NO760328L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye triazolocycloalkylhydrothiadiazinderivater

i,

Foreliggende oppfinnelse angår nye triazolocycloalkylhydrothiadiaziner, en fremgangsmåte ved fremstilling av disse, komposisjoner derav og deres anvendbarhet som farmasøytiske midler.

Nærmere bestemt er de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen derivater av triazolocycloalkylhydrothiadiaziner som kan representeres ved følgende strukturformel:

hvori R-^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acetyl, N-carbamoyleddiksyre (ethylester), cinnamoyl og anilinocarbonyl, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med fra.l til 15 carbonatomer, trifluormethyl, cycloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer, fenyl, alkoxyalkyl med fra 2 til 8 carbonatomer, og fenoxyalkyl med fra 7

til 10 carbonatomer, A er en sigmabinding eller radikalet~^CH2^n~hvori n er et helt tall fra 1 til 7 og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Generelt fremstilles triazolocycloalkylhydrbthiadiazin-derivatene hvori R2er hydrogen ved reduksjon av de tilsvarende triazolocycloalkylthiadiazinér i løsning med enten natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid. Triazolocycloalkylthiadiazinene erholes i sin tur ved kondensering av en 4-amino-4H- 1,2,4-triazol-3-thiol med et a-halogenalicyclisk keton. Den komplette reaksjonsrekke kan skjematisk representeres som følger:

I den ovenfor angitte reaks jonsrekke har symbolene R-^, R^ og A

de tidligere angitte betydninger, og X er halogen valgt fra gruppen bestående av klor, brom og jod.

For å oppnå en antisekretorisk effekt eller en effekt på det sentrale nervesystem administreres en effektiv mengde av en forbindelse av fprmel I innvortes til et dyr som skal behandles . Forskjellige farmasøytiske komposisjoner innbefattende egnede enhetsdoseringsformer er også beskrevet i det etterføl-gende.

Behandlingen av tilstander forbundet med økt syreinn-hold i magen er like gammel som historien. Peptisk og gastroduo-denale sår er blitt forskjellig behandlet både i fortiden og i nutiden ved hjelp av milde diéter, utelukkelse av visse matvarer som er mekanisk eller-kjemisk irriterende og matvarer som ikke stimulerer matsekksekresjonen.

I tillegg har det vært anvendt nøytraliserende legemidler som buffere eller nøytraliserer magesekkinnholdet, anti-spasmodiske midler som reduserer økende gastroduodenal muskel-aktivitet, sedativer som anvendes for å fremkalle generell av— slappelse hos sårpasienter, enzyminhibitorer som inhiberer pepsin^det proteolytiske enzym som utskilles av magecellene, nærings-supplementer, slimhinnebeskyttende midler og histaminantagonis-ter. Hver av disse legemer er utilstrekkelige hvilket fremgår fra det store antall av anvendte legemidler.

Det mest slående trekk ved behandling av sår har vært forbundet med surhetsgraden i magesekken. Den logiske begrunnel-se for magesekretorisk undertrykkende terapi ligger i det håp at et middel kan finnes som vil nedsette eller .inhibere prosessen ved saltsyredannelse i magecellene uten medfølgende skade for disse celler.eller ubehag for verten. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anti-sekretoriske midler som.har en spe-sifik aktivitet overfor magesekksekresjon i dyr. Således er de anvendbare for reduksjon eller inhibering av magesaftsékresjon og for behandling av peptisk sårdannelse. Uttrykket "peptisk sårdannelse" anvendes i brede betydninger, hvilket er vanlig innen faget, for å innbefatte både magesekksårdannelse og sårdannelse på tolvfingertarmen.

Ytterligere er visse av disse forbindelser fysikolo-gisk anvendbare med hensyn til deres systemiske virkning på sentralnervesystemet hos hvirveldyr. Visse av de her omtalte forbindelser virker som sentralnervesystem-depressive midler og kan administreres enten oralt eller parenteralt til pattedyr for'lindring av økende angst og spenning. Andre forbindelser virker som stimulatorer på sentralnervesystemet og er derfor anvendbare som stemningshevere og psykiske energigivere ved behandling av depressive mentale helsetilstander.

Nærmest blandt kjente forbindelser er en serie av 5-alkyl-4-amino-s-triazol-3-thioler som er angitt å ha analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet, George et al., J. Med. Chem. 14, 335 (1971). I denne publikasjon er det angitt fire forbindelser som inneholder en triazolothiadiazinkjernedel. De tidligere kjente forbindelser mangler imidlertid cycloalkyldelen i kjernen som er nødvendig i forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Ennvidere utviser de kjente forbindelser fullstendig forskjellige farmakologiske egenskaper fra de egenskaper som er beskrevet for foreliggende forbindelser.

Som det fremgår fra generell formel I og den ovenfor angitte beskrivelse omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse derivater av triazolocycloalkylhhdrothiadiazin som er substituert i cycloalkyl, thiadiazin og triazoldelene i ring-kjernén. Cycloalkylringen kan være usubstituert eller kan være mono-substiturert•med.en lavere alkylgruppe som indikert ved symbolet R-j^. Uttrykket "lavere alkyl" henviser til en univalent, alifatisk carbonsidekjede omfattende slike radikaler som methyl, ethyl,. propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tertiær butyl.

Thiadiazinringen kan være usubstituert- som indikert når symbolet R2 er hydrogen. I tilletg er thiadiazinringen substituert ved 5-stillingen méd fire spesifike grupper, nemlig acetyl, N-carbamoyleddiksyre (ethylester), cinnamoyl og anilino-carbonylgrupper.

Senere kan triazolringen forbli usubstituert eller den kan være mono-substituert ved 3-stillingen med et utall substituenter som indikert ved symbolet R-^. Således kan R^ representere en alkylgruppe. I dette tilfelle inneholder imidlertid, alkylgruppen fra 1 til 15 carbonatomer. I tillegg til de spesifike lavere alkylgrupper som tidligere ér angitt, innbefatter symbolet R^også slike grupper som amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl og penta-decyl. I tillegg er de forskjellige forgrenede og stillings-isomerer innbefattet så lenge alkylgruppen er univalent og ikke overskrider et totalt antall på 15 carbonatomer i lengden.

Symbolet R^kan også representere en univalent cyclo-alkylgruppe med fra 3 til 6 carbonatomer. Illustrative eksempler på slike grupper er cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexylradikaler.

Visse univalente alkyletheré er også representert ved symbolet R3. Disse etherdeler kan være alifåtiske av natur slik som f.eks. når R^er alkoxyalkyl. Uttrykket "alkoxyalkyl" er begrenset til alkyletheré som. har et carbononnhold pa fra 2 til 8 carbonatomer. Illustrative deler av denne gruppe omfatter: methoxymethyl, methoxyisopropyl, methoxyheptyl, ethoxyethyl, ethoxyhexyl, propoxypropyl, propoxyisobutyl, isobutoxymethyl, amyloxymethyl, hexyloxyethyl og isoheptyloxymethyl. Etherdelen kan også væré aromatisk av natur som representert ved uttrykket fenoxyalkyl hvori carboninnholdet av den kombinerte fenoxyalkyl-gruppe varierer fra 7 til 10 carbonatomer. Illustrative medlem- mer av denne gruppe innbefatter: fenoxymethyl, fenoxyethyl, fenoxypropyl, fenoxyisopropyl, f enoxybutyl,. fenoxyisobutyl og fenoxy-t-butyl. Spesifike univalente radikaler som også omfattes av symbolet innbefatter trifluormethyl og fenylradikalene

Symbolet A representerer enten en sigmabinding eller radikalet -(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1 til 7 for å om-fatte de forskjellige cycloalkyldeler i triazolocycloalkylhydrothiadiazinkjernen. Uttrykket "sigmabinding" angir den ordinære enkelbindingskjede. mellom to tilstøtende carbonatomer resulterende fra overlappingen av deres tilsvarende orbitaler. Når

to

således a representerer en sigmabinding representeres underklas-sen av triazolocyclopentylhydrothiadiaziner. Når A representerer radikalet ~(CH2)n~°9n er det nele tal-1 1, representeres den tilsvarende klasse av triazolocyclohexylhydrothiadiaziner. Når n er det hele tall 2, representeres klassen av triazolocycloheptylhydrothiadiaziner etc. De forskjellige cycloalkyldeler av triazolocycloalkylhydrothiadiazinkjernen som omfattes av foreliggende oppfinnelse innbefatter cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundeeyl og cyclododecyldelene.

En' foretrukket underklasse av forbindelser erholdes når R2 er hydrogen. Disse forbindelser fremstilles direkte ved reduksjon av de tilsvarende triazolocycloalkylthiadiaziner som beskrevet i det etterfølgende.

En annen foretrukket underklasse av forbindelser erholdes når symbolet A er radikalet ""(CH2)n~°9n er det hele tall 1. Slike forbindelser betegnes som triazolocyclohexylhydrothiadiaziner og fremstilles lett fra kjente. 2-halogencyclo-hxanoner.

En annen foretrukket underklasse av forbindelser er-. holdes når symbolet A er radikalet ~(CH2^n~ °9 n er det hele tall 2. Sliké forbindelser betegnes som triazolocycloheptylhydrothiadiaziner og utviser glimrende s'entralnervesystem-stimulerende og depressive aktiviteter.

Illustrative eksempler på de spesifike baseforbindelser som omfattes av formel I er forbindelsene: 5-acetyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-6-methyl-3-propyl-s- triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclopentathiadiazin,

5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-3-pentadecyl-8-propyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclopentathiadiazin,

.5-cinnamoyl-3-cyclopropyl-7-ethyl-5,5a,6,7,8,8a-hexa-hydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclopentathiadiazin, 5 , 5a, 6 ,'7 , 8 , 8a-hexahydro-6-isobutyl-3-methoxyheptyl-s-triazo16[3,4-b][1,3,4]cyclopentathiadiazin,

5-anilinocarbonyl-3-decyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-6-isopropyl-5H-s-triazolo [ 3 , 4-b]' [1,3,4] cyclohexathiadiazin,

9-t-butyl-3-trifluormethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin,

5-[N-carbamoyleddiksyre (ethylester)]-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-methoxymethyl-8-propyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclohexathiadiazin,

5a, 6 , 7 , 8 , 9 , 9a-hexahy.dro-7-methyl-3-f enoxypropyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin,

5-acetyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-octyl-6-propyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin,

3-cyclopropyl-9-ethyl-5,5a,6,7,8,9,10,lOa-octahydrb-s-triazolo [ 3 , 4-b] [1, 3,4]cycloheptathiadiazin,

5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-isoamyloxy-.ethyl-7-isobutyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin,

5-cinnamoyl-5,5a,6,7,8,9,10,lOa-octanhdro-10-methyl-3-fenyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin,

5-anilinocarbonyl-6-butyl-5a,6,7,8,9,10,11,lla-octa-hy dro-3-isobutyl-5H-s-.tr iazo lo [3,4-b] [1,3,4] cyclooctathiadiazin,

3-ethyl-5a,6,7,8,9,10,11,lla-octahydro-10-methyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiazin,

5-N-carbamoyleddiksyre (ethylester)]-11-ethy1-3-tri-f luormethyl-Sa^^S^lO^l^la-octahydro-SH-s-triazolotS^-b] -

[1,3,4]cyclooctathiadiazin,

5a , 6,7,8,9,10,11,lla-octahydro-8-isopropyl-3-fenoxyisobutyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiazin,

5-acetyl-3-t-butyl-5a,6,7,8,9,10,ll,12,13,13a-deca-hydro-13-methyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclodecathiadiazin, 3-cyclopentyl-5a,6,7,8,9,10,11,12,13,13a-decahydro-8-isopropyl - 5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclodecathiadiazin,

5-cinnamoyl-ll-ethyl-5a, 6,7,8,9,10,11,12,13 ,.13a-deca-hydro-3-nonyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclodecathiadiazin,

6-butyl-3-hexyloxymethyl-5a76,7,8/9,10,11,12,13/iaa-decahydro-5H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4 ] -cyclodecathiadiazin,.

5a,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,l5a-dodecahydro-3-iso-dodecyl-15-methyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclododecathiadia-zin,

5-anilinocarbonyl-3-cyclohexyl-5a,6,7,8,9,10,11,12,13, 14,15,15a-dodecahydro-6-isobutyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclododecathiadiazin,

5-[N-carbamoyleddiksyre (ethylester)]-12-ethyl-5a,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-dodecahydro-3-fenyl-5H-s-tria-zolo[3,4-b][1,3,4]cyclododecathiadiazin og

5a,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-dodecahydro-3-fenoxymethyl-9-propyl-5H-s-triazolo [ 3 ,4-b] [1,3,4] cyclododecathiadia-zin.

Uttrykket "farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalter" angir hvilke som helst ikke-toksisk uorganisk eller organiske syreaddisjonssalter av disse baseforbindelser som er representert ved formel I. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrogenbromid, svovel og fosforsyre og sure metallsalter slik som natriummonohydrogen-orthofosfat og kaliumhydrogens.ulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono- di- og tri-carboxylsyrer. Slike syrer innbefatter f.eks. eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, druesyre, malonsyre, ravsyre,glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleiri-syre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, fenyleddiksyre, cinnamin-syre, salicylsyre, 2-fenoxybenzoesyre, og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. På grunn av det faktum at triazolocycloalkylhydrothiadiazinene er relativt svake organiske baser vil salter dannet ved tilsetning av sterke uorganiske syrer lettere isoleres og representerer de foretrukne salter ifølge oppfinnelsen. I tillegg til saltdannelse, kan de fri baseforbindelser ifølge oppfinnelsen foreligge i enten en. hydratisert eller hovedsakelig vannfri tilstand. Generelt ut-trykt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser krystallins-ke materialer som.er løselige i vann og forskjellige hydrofile organiske løsningsmidler og som i sammenligning med deres fri baser, generelt utviser et høyere smeltepunkt og en øket kjemisk stabilitet.

De anvendte utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles via standard-ener kjente spesifike prosedyrer. Således kan 4-amino-4H-l,2,4-triazolo-3-thioler av formel II fremstilles ved omsetning av thiocarbohydrazid (VI) med en egnet carboxylsyre eller substituert carboxylsyre (VII) ifølge følgende reaksjonsskjema:

hvor R 3 er fenyl, anvendes prosedyren ifølge eksempel 2.

Generelt oppvarmes disse reaktanter sammen til temperaturer varierende fra 100 til 160° C i nærvær eller fråvær av et løsningsmiddel i et tidsrom på fra 1 til 12 timer. Det resulterende triazol kan deretter gjenvinnes under anvendelse av standardmetoder kjent innen faget.

2-halogencycloalknanonene av formel (III) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles via halo-genering av deres tilsvarende cycloalkanoner. Egnede halogene-ringsmidler innbefatter brom, klor, kobberbromid og sulfurylklorid. 2-jodcycloalkanonene kan fremstilles via en halogen-utveksling innbefattende behandling av det tilsvarende 2-klor-eller 2-bromcycloalkanon med natrium eller kaliumjodid i en-acetonløsning.

Triazolocycloalkylthiadiazinene (IV) erholdes lett ved kondensering av 4-amino-4H-l,2,4-triazolo-3-thiolene (II) med de ovenfor beskrevne 2-ha,logencycloalkanoner (III). Hvor én eller begge av reaktantene er væskeformet av natur, kan kondensasjonen holdes ved enkel sammenblanding og oppvarming< Alternativt kan reaksjonen finne sted i et egnet inert løsningsmiddel. Egnede ikke-reaktive løsningsmidler innbefatter lavere alkanoler, kloroform, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, pentan,' hexan, heptan, benzen og toluen. Som løsningsmidler kan det også anvendes lavere alkanoler med fra 1 til 6.carbonatomer slik som methanol,- ethanol, isopropanol, amylalkohol og n-hexanol hvor ethanol representerer det foretrukne løsningsmiddel.

Den temperatur ved hvilken .kondensasjonen finner sted varierer fra romtemperatur til ca. 150° C. Fortrinnsvis utføres kondensasjonen ved temperaturer varierende fra 60 til 100° C for å oppnå maksimale utbytter. Hensiktsmessig anvendes tilbakeløps-temperaturen til reaksjonsblandingen.

Reaksjonstiden er delvis en funksjon av den anvendte temperatur og delvis en funksjon av graden av møtende, sterisk hindring. I tillegg kan arten av de forskjellige substituenter nødvendiggjøre justering av reaksjonsperioden. En reaksjonstid på fra 1 til 2 timer er generelt tilstrekkelig for at kondensasjonen skal finne sted. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i løpet av 1 til -12 timer for å minske eventuelt termisk nedbrytning som måtte finne sted.

Triazolocycloalkylthiadiazinene (IV) isoleres generelt ved konsentrering av reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av et oljeaktig eller fast residuum. Dette residuum kan deretter løses i et organisk løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklorid og ekstraheres med en vandig alkalisk løsning slik som en 5- 'eller 10 %-ig natriumhydro.xydløsning for å fjerne urenheter og uomsatt utgangsmateriale. De organiske ekstrakter vaskes, tørkes og konsentreres under dannelse av det ønskede produkt som et urent materiale. Disse urene produkter kan lett renses ved standardmetoder ved rekrystallisering fra vanlige løsningsmiddelblandinger innbefattet metanol, ethanol, ethylacetat, methylenklorid, hexan og pentan.

Triazolocycloalkylhydrothiadiazinene ifølge oppfinnelsen hvori R2er hydrogen (V) fremstilles ved reduksjon av de ovenfor beskrevne triazolocycloalkylthiadiaziner (IV). Generelt utføres reduksjonen i et egnet løsningsmiddel under anvendelse av enten natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid som et reduksjonsmiddel ved temperaturer som varierer fra -20 til

100° C i tidsrom som varierer fra 30 minutter til ca. 24 timer. Et utall løsningsmidler kan anvendes slik som f.eks. tetrahydrofuran, ether, dioxan, methanol, ethanol, isopropanol og vann.

Når vandig eller methanoliske løsninger av natriumborhydrid anvendes, anvendes en base slik som natriumhydroxyd for å ned sette hastigheten ved hvilken natriumborhydridreagenset spaltes. Fortrinnsvis utføres reduksjonen ved oppløsning av triazolocycloalkylthiadiazinene (IV) i tetrahydrofuran eller methanol og tilsetning av fast natriumborhydrid i små porsjoner under kontinuerlig omrøring. Isbadtemperaturer kan anvendes i begynnelsen med egnet omrøring, hvoretter temperaturen for reaksjonsblandingen gradvis økes og opprettholdes ved dens tilbakeløpstemperatur inntil reaksjonen er fullført.

Ved fullført reaksjon kan triazolocycloalkylhydrothiadiazinene (V) isoleres og renses enten som de fri baseforbindelser eller som deres hydrohalogenidsalter. Reaksjonsblandingen kan konsentreres' i vakuum under dannelse av et oljeaktig eller fast residuum som deretter løses i en fortynnet løsning av saltsyre, filtreres, nøytraliseres og oppløses på nytt i et organisk løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklorid. Det organiske løsningsmiddel fjernes i vakuum og residuet inneholdende det ønskede'produkt kan rekrystalliseres fra slike løsnings-midler som ether, tetrahydrofuran, hexan, methanol, ethanol, ethylacetat, kloroform eller blandinger og vandige blandinger derav. Metning av et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller methylenklorid med tørr hydrogenklo.rid, fører eksempelvis til at de ønskede triazolocycloalkylhydrothiadiaziner (V) erholdes som deres hydrokl.oridsalter.

Triazolocyeloalkylhydrothiadiazinene (V) kan også sub-stitueres ved 5-stillingen i thiadiazindelen av kjernen med enten en acetyl, N-carbamoyleddiksyre (ethylester), cinnamoyl eller anilinocarbonylgruppe.

5-acetylderivatene fremstilles ved omsetning av acetyl-klorid eller eddiksyreanhydrid og natriumacetat med det bestemte triazolocycloalkylhydrothiadiazin (V) som skal acyleres. Den resulterende blanding oppvarmes til dens.tilbakeløpstemperatur i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer.. De resulterende acetamider isoleres lett og renses via standardpr.osedyrer.

5-[N-carbåmoyleddiksyre (ethylester)]-derivatene fremstilles ved kondensering av carbethoxymethylisocyanat med et triazolocycloalkylhydrothiadiazin (V) som ovenfor beskrevet.. Kondensasjonen utføres lett ved omrøring av triazolocycloalkylhydrothiadiazin direkte inn i flytende carbethoxymethyliso-

cyanat ved forhøyede temperaturer og isolering av det ønskede produkt derfra.

5-cinnamoylderivatene fremstilles ved behandling av

det ønskede triazolocycloalkylhydrothiadiazin (V) med cinnamoylklorid ved forhøyede temperaturer i nærvær av pyridin i et egnet løsningsmiddel slik som benzen. Generelt fører fortynning av reaksjonsblandingen med et løsningsmiddel slik som hexan til ut-felling av det ønskede 5-cinnamoylderivat som deretter kan fra-skilles og renses, f.eks. ved omkrystallisering.

5-anilinocarbonylderivatene fremstilles ved behandling av et triazolocycloalkylhydfothiadiazin av formel (V) med et overskudd av fenylisocyanat. Generelt utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel slik som benzen ved forhøyede temperaturer eller tilbakeløpstemperatur. Det ønskede produkt som utfelles under reaksjonen kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel slik som f.eks. methanol.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres ikke-toksiske, farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter anvendbare farmakodynamiske egenskaper. Nærmere bestemt utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen effektiv magesårinhibering og magesaftsekresjon-inhiberende egenskaper i pattedyr innbefattet f.eks. slike arter som: mus, rotter, marsvin, ørkenrotter, hamstere, kaniner, fritter, hunder, katter, kuer, hester og men-nesker. Den inhiberende virkning av forbindelsene, på sekresjons-hastigheten av magesaft og mengden av totalt utskilt saltsyre er fastslått i laboratorierotter ved hjelp av en modifikasjon av den séandardtestmetode som er beskrevet av Shay et al., Gastroenterology 5 , 43-61 (1945) . I dette henseende er følgende triazolocycloheptylhydrothiadiaziner av særlig interesse., nemlig: 3-ethyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4] - cycloheptathiadiazin, 5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin, 5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-fenoxymethyl-s-triazolo[3,4-b]cycloheptathiadiazin og 5^-acetyl-3-ethyl-5 , 5a, 6 , 7 , 8 , 9 ,10 ,10a-octahydro-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin.

D-e sentralnervesystem depressive egenskaper for disse forbindelser er kjennetegnet som sedative depressive midler ved deres virkning på pernisiøs pussing hos mus ifølge den prosedyre

som er beskrevet av Knndel et al., Fed. Proe, 19 , 21 (1960).

Av særlig interesse er forbindelsene 5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin, og 5,5a,6,7,8,9,10, 10a-o.ctahydro-3-methyl-s-triazolo [3 , 4-b] [1,3,4] cycloheptathiadiazin .

Visse av forbindelsene remiterer også selektivt reserpin-indusert eks.trapyramidalt muskelunderskudd eller catalepsi fremkalt i forsøksdyr. Således er foreliggende forbindelser anvendbare som anti-d.epressiva, anti-Parkinson' s midler og er anvendbare for behandling av catalepsi og Parkinson-lignende effekter som er et resultat av administreringen av neuroleptiske midler til pattedyr. Illustrative eksempler på slike forbindelser er 5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin, 3-ethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexa-hydro-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin, 3^ethyl-5,5 a,.6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-tr iazolo [ 3 , 4-b] [1,3,4] cyclohepta-. thiadiazin, 3-ethyl-5a,6,7,8,9,10,11,lla-octahydro-5H-s-triazolo-[3,4-b]%1,3,4]cyclooctathiadiazin og 5-acetyl-3-ethyl-5,53,6,7,8,9,10,lOa-octahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin .

De basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen danner også thiocyansyreaddisjonssalter, som når de kondenseres med formal-dehyd, danner harpiksaktige materialer*som er anvendbare som smuldreinhiberende midler ifølge US patentskrifter 2 425 320 og 2606 155. I tillegg er fluosiliciumsyreaddisjonssalter av disse basiske forbindelser anvendbare som møllsikre midler iføl-ge US patentskrifter 1 915 334 og 2 075 359.

For. farmasøytiske formål kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til varmblodige dyr peroralt eller parenteralt som aktive bestanddeler i vanlige .enhetsdosesairimen-setninger. Disse sammensetninger består hovedsakelig av en énhetsdoseform inneholdende den aktive bestanddel og en inert farmasøytisk bærer. Énhetsdoseformer som taes i betraktning ifølge oppfinnelsen innbefatter tabletter, belagte piller, kapsler., dragéer, pastiller, tynne, kjeks, pulvere, eliksirer, klare væskeløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og parenterale komposisjoner slik som intramuskulære, intravenøse eller intra-dermale preparater. Mengden av aktiv bestanddel som administre res inri i slike doseringsformer kan variere over et. vidt område avhengig av administreringsmetode, størrelsen og vekten på det-spesielle pattedyr som behandles og hvorvidt arten av behandlingen skal være profylaktisk eller terapeutisk. Generelt vil én-hetsdosef ormer inneholde fra 5 mg til 2,0 g aktiv bestanddel, administrert fra 1 til 4 ganger daglig. En terapeutisk ef-ktiv mengde av aktiv bestanddel omfatter fra 1 til 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

De anvendte eksipienter for fremstilling av de farma-søytiske .komposisjoner kan være enten organiske eller uorganiske, faste eller flytende av natur. Egnede faste eksipienter innbefatter gelatin, lactose, stivelse, magriesiumstearat og petrolatum. Egnede væskeeksipienter innbefatter vann og alkoholer slik som ethanol, benzylalkohol og polyethylenglycol enten med eller.uten tilsetning av ét egnet overflateaktivt middel. Generelt innbefatter de foretrukne væskeeksipienter. som særlig er egnet for injiserbare preparater, vann, fysiologisk saltvannløsning, dextrose og glycolløsninger, slik som vandig propylenglycol eller en vandig løsning av polyethylenglycol. Flytende preparater som skal anvendes som sterile injiserbare lsøninger vil van-ligvis inneholde fra 0,5 til. 25 vekt%, og fortrinnsvis fra 1 til 10 vekt% av ak.tiv. bestanddel i løsning...

En foretrukket administreringsmetode for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er peroralt, enten i en fast doseringsform slik som en tablett eller kapsel, eller i en væskeform slik som en eliksir, suspensjon, emulsjon eller sirup. Tabletter inneholdende den aktive bestanddel fremstilles i en blanding av en inert fortynner slik som lactose i nærvær av et oppløsnende middel, f.eks. maisstivelse og smøremidler slik som magnesiumstearat. Slike tabletter kan om ønsket utstyres med "tarmbelegg" under anvendelse av kjente metoder innen faget, slik som f.eks. anvendelse av celluloseacetatfthalat. Tilsvarende kan enten harde eller myke gelatinkapsler inneholde en forbindelse av formel (I) med eller uten ytterligere eksipienter og kan fremstilles ved kjente metoder. Om ønsket kan videre slike kapsler utstyres

med tarmbelegg kjent innen faget. Tabletter og kapsler kan hensiktsmessig inneholde 25 - 500 mg aktiv bestanddel. Andre mindre foretrukne komposisjoner for oral administrering innbefatter vandige løsninger, suspensjoner, emulsjoner eller siruper. Van-

ligvis omfatter den aktive bestanddel fra 0,5 til 10 vekt% i slike komposisjoner. Den farmasøytiske bærer er generelt vandig av natur slik som f.eks. aromatisk vann, en sukker-basert sirup' eller et farmasøytisk plantelim. For uløselige forbindelser kan suspenderingsmidler også tilsettes såvel som midler for å kon-trollere viskositet slik som f.eks. magnesiumaluminiumsilicat eller carboxymethylcellulosé. Buffere, konserveringsmidler, emulgeringsmidler og andre eksipienter som er kjent innen faget kan også tilsettes.

For parenteral administrering slik som intramuskulær, intravenøs eller subcutan administrering varierer mengden av aktiv bestanddel fra 0,05 til 20 vekt%, og fortrinnsvis fra 0,1 til 10 vekt% av væskesammensetningen. For å minske eller elimi-nere irritering ved innsprøytningsstedet kan slike komposisjoner inneholde et ikke-ionisk overflateåktivt middel som har en hydro-' fil-lipofil balanse (HLB) på 12 til 17. Mengden av overflateåktivt middel i slike formuleringer varierer fra 5 til 15. vekt%. Det overflateaktive middel kan være et enkelt overflateåktivt middel med den ovenfor angitte HLB eller en blanding av to eller flere komponenter som har den ønskede HLB. Illustrative eksempler på overflateaktive midler som er anvendbare i parenterale formuleringer er klassen av polyoxyethylensorbitanfettsyreestere, slik som f.eks. sorbitanmonooleat og høymolekylære addukter av ethylenoxyd med en hydrofob base dannet ved kondensasjon av propylenoxyd med propylenglycol. Konsentrasjonen av aktiv bestanddel inneholdt i disse forskjellige parenterale enhetsdose-former varierer over ét bredt område og omfatter fra 0,05 til 20 vekti av den totale orrmulering, hvor den gjenværende kompo-nent eller komponenter består av de farmasøytiske væskeeksipienter som tidligere er angitt.

Melk.og faste melkeprodukter er.en verdifull komplet-terende terapi ved behandling av peptiske sår, og sammensetnin-gene ifølge .oppfinnelsen innbefatter flytende og faste komposisjoner, basert på melk og faste melkeprodukter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller komposisjonene derav kan om ønsket, kombineres med andre forenlige farmakologisk aktive bestanddeler. Således kan f.eks. antacider og syreadsorben-ter slik som alumi-niumhydroxyd og magnesiumtrisilikat også innbefattes i komposisjoner for oral administrering for å tilveiebringe en umiddelbar antacid effekt. Andre farmakologisk aktive bestanddeler som kan kombineres med forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter forbindelser som påvirker sentralnervesystemet, slik som f.eks. langsvirkende og kortvirkende sedativer slik som barbiturater, antihistaminmidler, antiemitiske midler slik som cyclizin og difenhydramin og anticholinerge midler som som atropin.

Oppfinnelsen beskrives nærmere i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1 4- amino- 5- methyl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- thiol • 50 g thiocarbohydrazid tilsettes til 600 ml eddiksyre og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 30 - 45 minutter i åpen kolbe. Løsningsmidlet fordampes inntil krystaller kommer til syne. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokning for å bevirke oppløsning, og tillates å.krystallisere ved avkjøling. Det således dannede triazol. oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes ved 60° C i en vakuumovn under dannelse av en forbindelse med et smeltepunkt på 209 - 211°.C (spaltning).

Ved å følge den samme prosedyre men anvende maursyre, hexansyre,.trifluoreddiksyre, cyclohexylcarboxylsyre, ethoxy-methyleddiksyre og fenoxypropyleddiksyre istedet for eddiksyre, erholdes følgende triazoler: 4-amino-4H-l,2,4-triazpl-3-thiol,

4-amino-5-hexyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-trifluor-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-cyclohexyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-ethoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-ethiol og 4-emino^5-fenoxypropyl-4H-l,2,4-triazol-5-thiol.

Eksempel 2

4- amino- 5- fenyl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- thiol

30,0 g benzoylhydrazid ble suspendert i 90 ml ethanol til hvilket det var tilsatt 22,3 g carbondisulfid og en løsning av 15 g kaliumhydroxyd i 20 ml vann under omrøring og avkjøling. Etter 3.0 minutter omrøring stivnet reaksjonsblandingen og 19 ml vann ble tilsatt.. 33,0 g methyljodid ble tilsatt dråpevis under kontinuerlig omrøring. Etter ca. 10 minutter krystalliserte

methylesteren og ble utfelt ved tilsetning av 200 ml vann. Det urene methyl-2-benzoyldithiocarbazinat ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 17 g av en forbindelse med smeltepunkt på 167 - 168° C.

20 ml av en 85 %-ig løsning av hydrazinhydrat,

20 g methyl-2-benzoyldithiocarbazinat, og 80 ml ethanol ble

kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 4 timer. Ved av-kjøling ble 200 ml vann tilsatt etterfulgt av 50 ml konsentrert saltsyre. Det ønskede 4-amino-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol . ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra en 50 %-ig vandig ethanolløsning under dannelse av en forbindelse med et smeltepunkt på 200 - 201° C.

Eksempel 3

. 2- brom- 3- methylcyclohexanon

22,4 g 3-methylcyclohexanon inneholdt i 250 ml kloroform og 50 ml ethylacetat ble oppvarmet til kokning. En blan-. ding av 98,3 g kobberbromid og 50 ml ethylacetat ble tilsatt og oppvarmet for å opprettholde eliminering av hydrogenbromid. Når alt av hydrogenbromidet var utviklet ble blandingen oppvarmet til dens tilbakeløpstemperatur i 15 minutter, filtrert hvoretter filtratet fordampet til et lite volum. Residuet ble plasert på en aluminiumoxydkolonne og eluert med methylenklorid. Fordampning av eluatet ga 35,5 g urent 2-brom-3-methylcyclohexanon egnet for kondensasjon med triazolene ifølge eksempler 1 eller 2.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 3-propylcyclopentanon,

5-methylcyclopentanon, 4- methylcyclohexanon, 5- ethylcycloheptanon, 4-ethylcyclooctanon,

cyclooctanon,

3-butylcyclodecanon,

cyclododecanon og

3-methylcyclododecanon

i stedet for 3-methylcyclohexanon erholdes

2^brom-3-propylcyclopentanon, 2-brom-5-methylcyclopentanon,

2-brom-4-methylcyclohexanon,

2-brom-5-ethylcycloheptanon, 2-brom-4-ethylcyclooctanon, 2-bromcyclooctanon,

2-brom-3-butylcyclodecanon,

2-bromcyclododecanon og

2- brom-3-methylcyclododecanon.

Eksempel 4

4- t- butyl- 2- klorcyclohexanon

154,3 g av forbindelsen 4-t-butylcyclohexanon ble opp-løst i 1 liter benzen til hvilken et spor av jernklorid var tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og 148,5 g sulfurylklorid ble dråpevis tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til dens tilbakeløpstemperatur og holdt ved denne temperatur inntil ingen ytterligere utvikling av saltsyre ble ob-

- servert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet løst

i en liten mengde heptan. Løsningen ble ført gjennom en aluminiumoxydkolonne og eluatet fjernet ved fordampning under redu-sert trykk under dannelse av 167,6 g urent 4-t-butyl-2-:klorcyclohexanon.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 3- butylcyclopentanon,

4- propylcyclohexanon,

3- ethylcyclohexanon,

4- isopropylcycloheptanon,

3-ethylcycloheptanon,

5- ethylcyclooctanon,

• 3-t-butylcyclooctanon,

5-isobutylcyclononanon og

3-ethylcycloundecanon

i stedet for 4-t-butylcyclohexanon ble følgende forbindelse fremstilt:

3-bu.ty l-2wklorcyclopentanon,

. 2-klor-4-propylcyclohexanon,

2-klor-3-ethylcy.clohexanon,

2-klor-4-isopropylcycloheptanon,

2-klor-3-éthylcycloheptanon,

2- klor-5-ethylcyclooctanon,

3- t-butyl-2-klor-cyclooctanon,

2-klor-5-isobutylcyclononanon og.

2- klor-3-ethylcycloundecanon.

Ved å koke under tilbakeløp de erholdte 2-klorcycloalkanoner med en løsning av natriumjodid i aceton erholdes de tilsvarende 2-jodcycloalkanoner.

Eksempel 5

3- ethyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-cyclopentathiadiazin '

17,8 g 2-klorcyclopentanon, 21,6 g 4-amino-5-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol og 250 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløp i ca. 3,5 timer. Noen.få milliliter methanolisk .hydrogenklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble løst i fortynnet saltsyre og ekstrahert med ether. Den vandige løsning ble gjort alkalisk med en fortynnet vandig løsning av hatriumhydroxyd og ekstrahert to . ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombi-nert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordamp pet til tørrhet. Det urene 3-ethyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-tria-zolo[3,4-b][1,3,4]cyclopentathiadiazin ble omkrystallisert to ganger fra pentan under dannelse av 16,4 g produkt med smeltepunkt 83 85° C.

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre men anvende de forskjellige 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thioler ifølge eksempel 1 og 2 og de forskjellige 2-klorcycloalkanoner ifølge eksempel 4 i stedet for 4-amino-5-ethy1-4H-1,2,4-triazol-3-thiol og 2-klorcyclopentanon, erholdes de.tilsvarende.s-triazolo-[3,4-b] [1,3,4]cycloalkathiadiaziner.

Eksempel °6

6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cycloheptathiadiazinhydroklorid

26,0 g 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

31,0 g 2-klorcycloheptanon og 500 ml absolutt ethanol ble omrørt ved deres tilbakeløpstemperatur i ca. 4 timer under vannfri betingelser (tilbakeløpskjøleren var utstyrt med et kalsium-kloridtørkerør), hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til en mørk olje. Oljen ble løst i 100 ml methanol og 600 ml ethylacetat ble tilsatt for å bevirke at den ønskede for-

bindelse utkrystalliserte. Omkrystallisering av det'urene produkt fra en løsning av methanol-ethylacetat førte til fremstilling av 22 ,6 g 6 , 7 , 8 , 9 ,10 ,10a-hexahydro-3-me-thyl-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazinhydroklorid med smeltepunkt 170 - .171° C.

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre men anvende

4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-ethiol,

4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazbl-3-thiol,

4-amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-fenoxymethy1-4H-1,2,4-triazol-3-thiol og 4-amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol istedenfor 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3^thiol erholdes følgende kloridsalter: 6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin (smeltepunkt 173 - 174° C),

3-ethyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo-heptathiaxiazin (sm.p. 143 - 144° C),

6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-propyl-s-triazolo[3,4-b] [1,3,41cycloheptathiadiazin (sm.p. 123 - 124° C),

3-hetpyl-6,7,8,9,10,lOa-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo-heptatiadiazin (sirup. 96 - 97° C) , 6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-fenoxymethyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4] cycloheptathiadiazin (sm.p. 155 - 157° C) og 6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-trifluormethyl-s-triazolo[3,4-b]-[ 1, 3 , 4]cycloheptathiadiazin.

Eksempel 7 7 , 8 , 9 , 9a-tetrahydro-3-methoxymethyl'i-6H-s-triazolo-[ 3, 4- b] [ 1, 3, 4] cyclohexathiadiazin

32,0 g 4-amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazolo-3-thiol, 28,0 g 2-klorcyclohexanon og 600 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4. timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til en brun olje. Denne olje ble løst i 400 ml methylenklorid, ekstrahert med to porsjoner hver på 100 ml av en 10 %^ig vandig NaOH-^løsning, vasket med en mettet NaCl-løsning, tørket over vannfritt MgSO^og fordampet til et oljeaktig residuum.

Tilsetning av 100 ml av én mettet NaCl-løsning førte til dannelse av urene oljeaktige krystaller av det ønskede produkt, som ble vasket og triturert med ether under dannelse av 31,0 g 7,8,9,9a-tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b)-[1,3,4]cyclohexathiadiazin. Omkrystallisering fra en methylenklorid-hexanløsning ga et produkt med smeltepunkt 62 - 63° C.

Under anvendelse,av den samme prosedyre men anvendelse av 4-amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-.aminb-5-trif luormethy 1-4H1, 2 , 4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,.

4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-cy.clopropyl-4H-l, 2 ,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-tridecyl-4H-l, 2 , 4-triazol-3-thiol', 4-amino-5-ethoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-f enoxymethy.l-4H-l, 2 ,4-triazol-3-thiol, 4-amino-5-ethoxyethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og

4-amino-5-butyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol

i stedet for 4-amino-5-methoxymethyl-4H-1,2,4-triazol^3-thiol førte til dannelse av følgende forbindelser: 7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathia-dizin (sm.p. 146 - 147,5° C),

7,8,9,9a-tetrahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin (sm.p. 103 - 104° C),

7,8,9,9a-tetrahydro-3-trifluormethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclohexathiadiazin (sm.p. 100 - 1.01° C) ,

3-ethy1-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin (sm.p. 69 - 70° C), 7,8,9,9a-tetrahydro-3-propyl-6H-s-triazolo[3,4-b],[1,3,4]cyclohexathiadiazin (sm.p. 73 - 74° C),

3-cy'clopropyl-7 , 8 , 9 , 9a-terrahydro-6H-s-triazol [ 3 , 4-b] [1,3,4]-cyclohexathiadiazin (sm.p. 118 - 119° C),

3heptyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin (sm.p. 66 - 67° C),

7,8,9,9a-tetrahydro-3-tridecyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin (sm.p. 84 - 85° C) , 7,8,9,9a-tetrahydro-3-ethoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclohexathiadiazin (sm.p. 78,5 - 79° C), 7,8,9,9a-tetrahydro-3-fenoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b] [ 1, 3 , 4]-cyclohexathiadiazin (sm.p. 116. - 116° C) ,

3-ethoxyethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-. cyclohexathiadiazin (sm.p. '78 - 79° C) , 7,8,9,9a-tetrahydro-3-fenyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin (sm.p. 187- 188° C) og

3-butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin som de fri baseforbindelser.

Anvendelse av 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol i stedet for 4-amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 2-klor-4-ethylcyclohexanon og 4-t-butyl-2-klorcyclohexanon istedenfor 2-klorcyclohexanon førte til fremstilling av: 3., 8-diethyl-7 ,8,9, 9a-tetrahydro-6H-s-triazolo [ 3 , 4-b] [ 1., 3 ,.4 ] - cyclohexathiadiazin (sm.p. 76 - 79° C) og

8-t-butyl-3-ethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-cyclohexathiadiazin (sm.p. 130 - 132°C).

Anvendelse av 4-amino-.5-methyl-4H-l, 2 , 4-triazol-3-thiol og 2-klor-3-methylcyclohexanon istedenfor 4-amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og 2-klorcyclohexanon førte til fremstilling av 7 , 8 , 9 , 9a-tetrahydro-3 , 7-dimethyl-.6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin med sm.p. 124 - 127° C.

De tilsvarende ■ 2-klorcycloheptanoner og 2-klorcyclo-octanoner kan anvendes istedenfor de forskjellige 2-kiorcyclo-hexanoner ifølge dette eksempel for fremstilling av de analoge, substituerte 6,7,8,9,10, lOa-hexf/.ydro-s-tr iazolo [ 3 , 4-b] [1,3,4]-cycloheptathiadiazinef og 7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-tri-zolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiaziner.

Eksempel 8

7,8,9,10,11,lla-hexahydro-3-methyi-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclooctathiadiazinhydroklorid

78 g 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 10,0 g 2-klorcyclooctanon og 3.00 ml absolutt ethanol ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. • Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet krystallisert fra en methanol,ethylacetat-blariding under dannelse av ca. 9 ,.3 g 7-, 8, 9 ,10 ,11, lla-hexahydro-3- methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiazinhydroklo-rid med et smeltepunkt på 187 - .189° C.

Ved å følge den samme prosedyre og anvende 4- amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol,

4-amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3- thiol,

4-amino-5-hetpyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol og

4-amino-5-ethoxyniethyl-4H-l, 2 , 4-triazol-3-thiol istedenfor 4-amino-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, ble det erholdt 3-ethyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclooctathiadiazin (sm.p. 94 - 95° C) som fri base, 7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-3-propyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclooctathiadiazin som hydrokloridsaltet (sm.p. 144-145° C), 3-heptyl-7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-■ cyclooctathiadiazin som hydrokloridsaltet (sm.p. 119 - 120w C) og 3-ethoxymethyl-7 , 8,9,10,11., lla-hexahydro-6H-s-triazolo [ 3 , 4-b] -

[1,3,4]cyclooctathiadiazin (sm.p. 93 - 94° C) som den fri base.

Eksempel 9

7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a-decagydro-3-methyl-6H-s-triazolo-[ 3 , 4- b] [ 1, 3, 4] cyclododecathiadiazin

21,0 g 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 40,0 g 2-bromcyclododecanon og 400 ml absolutt ethanol ble om-rørt ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble løst i 250 ml methylenklorid. Den organiske løsning ble ekstrahert to ganger med 100 ml's porsjoner av en vandig 10 %-ig NaOH-løsning, etterfulgt av 200 ml av en vandig mettet NaCl-løsning, ble tørket over vannfritt MgSO^, konsentrert til ca. 100 ml hvoretter hexan ble tilsatt under dannelse av et gult pulver. Omkrystallisering fra en methylenklorid-hexanløsning ga 7>8,9,10,11,12,13,14,15,15a-decahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclododecathia-diazin med. smeltepunkt på 138 - 139° C.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 4-amino-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol istedenfor 4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triaz.ol-3-thiol ble det erholdt 7,8,9,10,11,12,13,14,15, 15a-decahydro-3-ethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclododeca- thiadiazin sorti hydrokloridsaltet med smeltepunkt 155 - 157° C.

Eksempel 10

5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4j-cyclohexathiadiazin

10,1 g tO,3 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner på 500 milliliter isopropanol inneholdende 20,4 g (0,084 mol) 7,8,9, 9a-tetrahydro-6H-s-triazolo.[ 3,4-b] [1,3,4] cyclohexathiadiazin. Reaksjonsblandingen ble holdt ved tilbakeløpstemperatur i

17 timer, 200 ml methanol ble tilsatt og blandingen kokt under

tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, det halvfaste residuum ble surgjort med en løsning av 25 ml eddiksyre i 200 ml vann og blandingen ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra methanol under dannelse av 3,5 g av 5a,6,7,8,9,9a-héxahydro-5H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4] - cyclohexathiadiazin med smeltepunkt 238 - 240° C.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-fenoxymethyl-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4] - cycloheptathiadiazin og

3-ethyl-6,7,8,8a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]cyclo-pentathiadiazin istedenfor 7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin ble følgende forbindelser fremstilt: 5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-fenoxymethyl-s-triazolo[1,3-b]-[1,3,4]cycloheptathiadiazin (sm.p. 131,5 - 132,5° C) og.

3-ethyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclo--pentathiadiazin (sm.p. 92 - 94° C) .

Under anvendelse av samme prosedyre ble følgende forbindelser anvendt istedenfor 7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]cyckohexathiadiazin: 7,8,9,9a-tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4] - cyclohexathiadiazin,

3-ethyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin,

3-ethyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin,

3-éthyl-7,8,9,10,11,lla-hexahydro-6H-s-triåzolo[3,4-b] [1,3,4]-cyclooctathiadiazin,

6,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin og

7,8,9,9a-tetrahydro-3-fenyl-6H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin .

De følgende produkter ble erholdt som deres hydroklo-ridsalter når de ble omkrystallisert fra diethylether/tetrahydrofuran, methanol/ethylacetat eller kloroform/methanol-løs-ningsmiddelblandinger som var blitt mettet med tørr hydrogenklorid: 5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cyclohexathiadiazin-hydroklorid (sm.p. 151,5 - 152,5° C), 3-ethy l-5a ,6,7,8,9, 9a-hexahydro-5H-s-triazolo [ 3 , 4-b] [ 1., 3 ,4]-cyclohexåthiådiazin-hydroklorid (sm.p. 168 - 169° C) , 3-ethyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cycloheptathiadiazin-hydroklorid (sm.p. 172 - 175° C) , 3-ethyl-5a,6,7,8,9,10,ll,lla-octahydro-5H-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cyclooctathiadiazin-hydroklorid (sm^ p. 174 - 176° C), 5,5a,'6,7^8,9,10,10a-octahydro-3-methyl-s-triazolp[3,4-b] [1,3,4] - cycloheptathiadiazin-hydroklorid (sm.p. 193 - 194° C) og 5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-fenyl-5H-s-triazolo,[3,4-b] [1,3,4]-cyclohexathiadiazin-hydroklorid (sm.p. 205 - 297° C).

Eksempel 11

5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-[ 1, 3, 4] cyclohexathiadiazin- hydroklorid

1,4 4 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 50 ml tørr tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 10,4 g 7,8,9,9a-tetrahydrp-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin løst i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 3 timer ved romtemperatur og overskudd av lithiumaluminiumhydrid ble spaltet ved dråpevis tilsetning av 100 ml vann. Den resulterende reaksjonsblanding ble eksrrahert med methylenklorid og de kombinerte ekstrakter ble ekstrahert med en 10 %-ig løsning av saltsyre. Saltsyre-ekstraktet ble nøytralisert med fortynnet base og den resulterende olje som ble dannet ble ekstrahert med methylenklorid.

De kombinerte methylenkloridekstrakter ble fordampet til tørrhet og residuet ble krystallisert fra diethylether/tetrahydrofuran-blanding til hvilken etherisk hydrogenklorid var blitt tilsatt under dannelse av. 1,8 g 5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin-hydroklorid med smeltepunkt på 151,5 - 152,5° C.

Eksempel 12

5-acetyl-3-ethyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo-[ 3 , 4- b] [ 1, 3 , 4] cycloheptathiadiazin

25,Og (0,09 mol) 3-ethyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octa-hydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin-hydroklorid ble omrørt med methylenklorid og 5 %-ig vandig natriumhydroxyd-løsning. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til en gul olje.. Til denne olje ble tilsatt 125 ml eddiksyreanhydrid og 10,0 g natriumacétat. -Den resulterende suspensjon ble omrørt og oppvarmet til dets tilbakeløpstemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et brunt halvfast materiale som ble løst i et 2-fasesystem av vann og methylenklorid. Methylerikloridløsningen ble fraskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 23,8 g urent 5-acety l-3-ethyl-5>.5a, 6 , 7 ,8 , 9 ,10 , 10a-octahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin. Omkrystallisering fra en løsning av methylenklorid og heptan,

etterfulgt av én annen omkrystallisering fra ethylacetat ga det ønskede produkt med et smeltepunkt på 130 - 131° C.

Eksempel 13 5-[N-carbamoyleddiksyre (ethylester)]-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H- s- tr iazolo [ 3, 4- b] [ 1, 3, 4] cyclohexathiadiazin '

12,6 g (0,057 mol) 5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-tria-zolo[3,4-b] [ 1, 3 , 4 ].cyclohexathiadiazin og 13,0 ml carbethoxymethylisocyanat ble oppvarmet under omrøring til dampbadtempera-tur. Ved avkjøling stivnet reaksjonsblandingen og det faste materiale ble vasket med hexan, etterfulgt av vaskning med kald vandig 15 %-ig ethanol. Det således erholdte lysebrune faste materiale ble omkrystallisert fra 40 % ethanol/vannblanding under dannelse av 10,0 g 5-[N-carbamoyleddiksyre (ethylester)]-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazoio[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin med sm.p. 164 - 165,5° C.

Eksempel 14

5-cinnamoyl-3-ethyl-5a,6, 1,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo-[ 3 , 4- b] [ 1 y 3 , 4] cyclohexathiadiazin

En løsning av 4,0 g (0,0115 mol) 3-ethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b] [1,3,4]cyclohexathiadiazin, 2,6 g (0,0156 mol) cinnamoylklorid, 45 ml pyridin og 40 ml tørr benzen ble oppvarmet under omrøring til væreIsetemperatur i ca. 30 minutter. Fortynning av reaksjonsblandingen med hexan ved avkjøling ga et gyldent-brunt halvfast materiale. Dette halvfaste materiale ble krystallisert fra en blanding av methanol/vann under dannelse av 0,45 g 5-cinnamoyl-3-ethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclohexathiadiazin som gule nåler med sm.p. på 140 - 141°' C.

Eksempel 15

5-anirinocarbonyl-5,5a,.6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-methyl-s-triazolo [ 3 , 4- b] [ 1, 3, 4] cycloheptathiadiazin

En løsning av 5,0 g 5a,5a,6,7,8,9,10,lOa-octahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathidiazin (0,022 mol) og overskudd av fenylisocyanat løst i 200 ml benzen ble oppvarmet under omrøring til tilbakeløpstemperatur i 45 minutter. Det ønskede 5-anilinocarbonyl-5,53,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-methy1-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin fremkom som et hvitt bunnfall som når det ble filtrert, ble omkrystallisert to ganger fra methanol og ga 2,9 g av krystallinsk produkt med sm.p. 123 125° C.

Eksempel 16

Antisekretorisk aktivitet

Sprague-Dawléy-hanrotter som veiet 200 - 250 g hver ble fastet i 48 timer før testing. Vann ble gitt etter behag de første 24 timer hvoretter vannet ble erstattet med en vandig 10 %-ig dextrose og 0,5 %-ig natriumkloridløsning4 Seks rotter pr. forbindelsesgruppe ble behandlet som følger.

Under lett anestesi ble et bukmidtlinjesnitt på ca.

10 mm langt foretatt nedenfor brystbenet. Tolvfingertarmbubulus ble åpenbart og pylolys-ringmuskelen ble tett ombundet med kirurgisk silke for å forhindre ødeleggelse av omgivende blod-kar..

Den forbindelse som ble testet, 3-ethyl-5a, 6 ,7 , 8 , 9', 10,ll,lla-octahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclooctathiadiazin ble administrert som hydrokloridsaltet ved injeksjon inn i tolvfingertarmen ved et punkt lengst bort fra ombindingen ved en dose på 25 mg/kg kroppsvekt i en vandig suspensjon på 0,1 ml/ 100 g kroppsvekt, hvilken suspensjon, inneholdt 0,5. % hydroxy-ethylcellulose som suspenderingsmiddel. 4 ml vann ble injisert i magen nær pylorus-ringmuskelen for å tilveiebringe en jevn mengde av mågens utvidelse for å fremkalle magestrømning. Snit-tene lukkes og.rottene injiseres intraperiotenalt med 2 ml fysiologisk saltvann for å gjenopprette væsketapet som finner sted under det kirurgiske, inngrep.

Etter en 4-timers gjenvinningsperiode avlives rottene og deres mageinnhold samles. Mageinnholdet sentrifugeres ved 1500 omdr. pr. min i 10 minutter og volumet og pH opptegnes. Kontrollgrupper inneholdende et midlere volum på mindre enn

8,0 ml indikerer en utilstrekkelig test. Mageinnholdet i både kontroll- og testgruppene titreres mot en standardløsning av 0,1N natriumhydroxyd.

Under anvendelse av denne prosedyre i to separate for-søk utviste forbindelsen, 3-ethyl-5a,6,7,8,9,10,11,lla-octa-h.ydro-5H-s-triazolo [ 3 , 4-b] [ 1, 3 , 4] cyclooctathiadiazin, en reduksjon på 58 og 60 % av den totale magesurhet sammenlignet med kontrolldyrene.

Eksempel 1. 7

Tablettformulering

En illustrativ formulering for tabletter er som følger:

Granuleringen erholdt ved blanding av lactose, stivelse og granulert stivelsespasta tørkes, siktes og blandes med den aktive bestanddel og magnesiumstearat. Blandingen presses

til tabletter som hver veier 200 mg.

Eksempel 18

Kapselformulering

En illustrativ formulering for harde.gelatinkapsler er som følger:

Formuleringen fremstilles ved å føre de tørre pulvere av både (a) og (b) gjennom en fin sikt og blande dem godt. De blandede pulvere fylles deretter i harde gelatinkapsler nr. 0 til en netto oppfylling på 235 mg pr. kapsel.

Myke gelatinkapsler kan fremstilles på.lignende måte. Alternativt kan.talkum utelates og den aktive bestanddel fylles direkte som en granulering, kule eller sammenpresset tablett inn i rotasjonsdysen eller plateformen i hvilken de myke gelatinkapsler dannes.

Eksempel 19

Fremstilling av en parenteral formulering

En illustrativ sammensetning for en parenteral injeksjon er følgende emulsjon:

Den parenterale komposisjon fremstilles ved oppløsning av 0,64 g natriumklorid i 100 ml vann for injeksjon, hvoretter polyoxyethylensorbitanmonooleatet blandes med 5 , 5a, 6', 7, 8 , 9 ,10 , 10a-octahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cycloheptathiadiazin-hydroklorid, en tilstrekkelig løsning av natriumkloridet i vann tilsettes til den aktive .bestanddel og polyoxyethylensorbitanmonooleatet for å bringe volumet til 20 ml, hvoretter blandingen ristes og tilslutt autoklaveres i 20 minutter ved 110° C ved 1,05 kg/cm2 damptrykk. Komposisjonen kan utleveres enten i en enkel ampulle for etterfølgende bruk i multiple doser eller i grupper på 10 og 20 ampuller for en enkel doseadministre-ring.

Eksempel 20

Fremstilling av en sirup med oral administrering

En sirup på 2 vekt% pr. volum inneholdende 3-ethyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]cyclopentathia-diazin ble fremstilt under anvendelse av de vanlige farmasøytis-ke metoder etter følgende formulering:

Claims (7)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et triazolocyclo-alky lhydrothiadiazin av formelen:

hvori R-^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra 1 til 15 carbonatomer, trifluormethyl, cycloalkyl med fra 3 til 6 carbonatomer, fenyl, alkoxyalkyl med fra 2 til 8 carbonatomer og fenoxyalkyl med fra 7 til 10 carbonatomer, A er en sigmabinding eller radikalet~ ^CH2 ^n~ i hvilket n er et helt tall fra 1 til 7, eller farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et triazolocycloalkylthiadiazin av formelen:

hvori R-^ , R^ og A er som tidligere angitt, reduseres i oppløs-ning med natriumborhydrid eller' lithiumaluminiumhydrid, hvoretter triazolocycloalkylhydrothiadiazin gjenvinnes derfra.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R2 er hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor A er radikalet -(CH-,) - og n er det hele tall 1. zn J

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori A er radikalet~ (CH2 )n - oq n er det hele tall 2.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-ethyl-5a,6,7,8,9,10,11,lla-octahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cyclooctathiadiazin.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5a,6,7,8,9,10,ll,lla-octahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]-cycloheptathiadiazin.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-[1,3,4]cyclohexathiadiazin.