[go: up one dir, main page]

NO742546L - - Google Patents

Info

Publication number
NO742546L
NO742546L NO742546A NO742546A NO742546L NO 742546 L NO742546 L NO 742546L NO 742546 A NO742546 A NO 742546A NO 742546 A NO742546 A NO 742546A NO 742546 L NO742546 L NO 742546L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
dstra
trien
dimethoxy
solution
Prior art date
Application number
NO742546A
Other languages
English (en)
Inventor
K Prezewowsky
H Laurent
H Hofmeister
R Wiechert
F Neumann
Y Nishino
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2336431A external-priority patent/DE2336431C2/de
Priority claimed from DE19742426777 external-priority patent/DE2426777A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO742546L publication Critical patent/NO742546L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling åv 1,3-oxygenerte 8a-bstratriener
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 1,3-oxygenerte 8a-ostratriener med den generelle formel: hvor X er oxygen eller gruppen
R 1 og R 3er hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl eller oxygenholdige mettede heterocycliske grupper,
2
R er lavere alkyl, og
R 4 er hydrogen eller en substituert eller usubs tituert, mettet eller umettet hydrocarbongruppe.
Som acylgrupper kommer de av fysiologisk godtagbare syrer på tale. Foretrukne syrer er organiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer med 1-15 carbonatomer, som tilhorer den alifatiske, cycloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske eller heterocycliske rekke. Disse syrer kan også være mettet og/eller flerbasiske og/eller substituert på vanlig vis. Som eksempler på disse substituen ter kan nevnes alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, oxo- eller aminogrupper eller halogenatomer.
Eksempelvis kan folgende carboxylsyrer nevnes: maursyre, eddiksyre, propionsyre, smorsyre, isosmorsyre, valeriansyre, iso-valeriansyre, capronsyre, onantsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprin-syre, undecylsyre, laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecyl-syre, trimethyleddiksyre, diethyleddiksyre, t-butyleddiksyre, cyclo-pentyleddiksyre, cyclohexyleddiksyre, cyclohexancarboxyisyre, fenyl-eddiksyre, fenoxyeddiksyre, mono-, di- og trikloreddiksyre, aminoeddik-syre, diethylaminoeddiksyre, piperidinoeddiksyre, morfolinoeddiksyre, melkesyre, ravsyre, adipinsyre, benzoesyre, nikotinsyre, isonikotin-syre, og furan-2-carboxylsyre.
Som sulfonsyrer kommer eksempelvis methansulfonsyre, ethan-sulfonsyre, fS-klor etbansulf onsy re, butansulf onsyre , cyclopentansul-fonsyre, cyclohexansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre, N,N-dimethylaminosulfonsyre, N,N-diethylamino-sulfonsyre, N,N-bis-( [5-klor ethyl) -aminosu lf ons yr e, N ,N-diisobuty 1-aminosulfonsyre, N,N-dibutylaminosulfonsyre, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-methylpiperazino- og morfolinosulfonsyre på tale.
1 3
Som alkylgruppene R eller R kommer fortrinnsvis lavere alkylgrupper med 1-5 carbonatomer i betraktning, som kan være substituert eller forgrenet på vanlig vis. Som eksempler på substitu-entene kan nevnes halogen eller lavere alkoxygrupper. Særlig fore-trukket er methyl- eller ethylgruppen.
Som cycloalkylgrupper kommer eksempelvis de med 3-8 carbonatomer i betraktning, og av disse foretrekkes cyclopentylgrup-pen.
Som mettede oxygenholdige heterocycliske grupper kommer de på tale som er avledet av heterocycliske forbindelser med minst ett oxygenatom i ringen og som er perhydrert i den oxygenholdige ring.
kan
Nevnes/tetrahydrof uryl- og tetrahydropyranylgruppen e, hvorav tetra-
hydropyranylgruppen foretrekkes.
Som substituenten R kommer lavere alkylgrupper i betraktning, hvorav eksempelvis kan nevnes methyl, ethyl, propyl og butyl. Foretrukne grupper er methyl- eller ethyIgruppen.
Som hydrocarbongruppen R<4>kommer alkyl-, alkenyl- eller alkynyIgruppen med inntil 6 carbonatomer i betraktning, eksempelvis kan nevnes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, vinyl, ethynyl, propenyl, butadienyl, butadiynyl. Gruppen kan også være substituert på vanlig vis, idet som substituenter blauit annet halogen, kommer på tale. Foretrukne hydrocarbongrupper R<4>er ethynyl, henholdsvis klor-ethynylgruppen.
Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, oppviser en gunstig dissosiert farmakologisk aktivitet. På grunn av den sterke vaginotrope og svake uterotrope virkning er de foretrukne for behandling av kvinner i postmenopausen. Således kan de anvendes ved behandling av dstrogen-mangeltilstander, ved hvilke en sentralt rettet virkning på uterus skal unngås, mens en virkning på vagina imidlertid er onskelig. Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, er dessuten anvendbare som utgangsmaterialer for fremstilling av farmakologisk verdifulle steroider.
Den gunstige ostrogene dissosiasjon lar seg f. eks. påvise
i sialinsyreproven på mus. Således oppviser forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, som det fremgår av Tabell 1 for de kjente ostrogener 17a-ethynyl-1,3,5(10)-dstratrien-3,17B-diol (I) og 1,3 ,5( 10)-6stratrien-3 ,17p-diol (II) og de nye steroider 1,3,17(3-triacetoxy-8a-6stra-l,3,5(IO)-trien (III), 1,3-diacetoxy-8a-dstra-1 ,3 ,5( 10) -trien-17[3-ol (IV) , 1,3-diacetoxy-8a-ostra-l ,3 ,5( 10) , tr i en-17-on (V), 1,3-dimethoxy-8a-ostra-l,3,5( 10)-trien-17-on (VI), 1,3-dicyclopentyloxy-8a-5Stra-l,3,5( 10)-trien-17-on (VII) , 1,3-dihydroxy-8a-6stra-l,3,5(IO)-trien-17-on (VIII), 1,3-dimethoxy-17a-ethyny1~8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17p-ol (IX), 1,3-diacetoxy-17a-ethynyl-8a-dst~a-1,3 ,5( 10)-trien-17(3-ol (X) og 1,3-dimethoxy-8a-6stra-l ,3 , 5( 10)-trien-17(3-ol (XI), en dissosiasjonskvotient som langt overtreffer standard-f orbindelsene.
Sialinsyr eproven utfores som folger:
Musene over ektomer es. Fra den'lo. dag etter kastreringen får musene en gang daglig i tre dager prdveforbindelsen. På den 4. dag avlives dyrene. Vagina og uterus blir straks tatt ut og innveiet til hydrolyse i et reagensglass. Bestemmelsen av sialinsyren skjer ifolge Svennerhold [Biochem. Biophys. Acta 24 (1957), 604]. Den dose-avhengige tiltagning i organvekt ay vagina og uterus såvel som av-tagelsen av sialinsyreinnholdet bestemmes, hvorav den relative virk-ningsstyrke av f orsdksf orbindelsen sammenlignet med standardforbindelsen ostradiol (II) bestemmes. De relative virksomheter settes i forhold og gir dissosiasjonsgraden Q. For standardforbindelsen ostradiol er Q = 1. Forbindelser med Q 1 er relativt vaginotrope, og med Q-< 1 er de relativt uterotrope.
De i Tabell I angitte terskelverdier ble bestemt ved den
vanlige Allen-Doisy-prove på rotter.
Fremstillingen av legemiddelpreparater med forbindelsene ifolge oppfinnelsen skjer på vanlig vis idet virkestoffet overfores til de dnskede administrasjonsformer som tabletter, dragéer, kapsler, opplosninger etc, med de i den galeniske farmasi brukte bæremidler, fortynningsmidler, smakskorrigenser, etc. Virkestoffkonsentrasjonen i de således fremstilte legemidler avhenger av adminis tras jonsf ormen, Således inneholder en tablett fortrinnsvis 0,01 - IO mg; opplosninger for parenteral administrasjon inneholder 0,1 - 20 mg/ml opplosning.
Doseringen av legemidler inneholdende fremgangsmåtefor-bindelsene kan variere med administrasjonsmåten og den i hvert til-felle valgte forbindelse. Dessuten kan den også variere med pasienten. I alminnelighet administreres forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, i en konsentrasjon som kan gi de virksomme resultater uten å forårsake noen uheldig eller skadelig bivirkning; således administreres de f. eks. i en dosestorr els e som ligger i området fra ca. 0,Q2 mg til ca. 20 mg, skjont endringer kan forekomme etter om-stendighetene, slik at en dos es torr el se på mer enn 20 mg, f.eks. inntil 50 mg kan anvendes. Imidlertid anvendes fortrinnsvis en dose-stdrrelse i området fra ca. 0,05 mg til ca. 5 mg.
Formel
Forbindelsen med den generellejl kan fremstilles ved at man på i og for seg kjent vis hydrerer et 6stra-oligo-en med den generelle
- formel:
12
hvor R , R og X er som ovenfor angitt, og A... B betegnes en enkelt-eller dobbeltbinding, og eventuelt derpå, alt etter den tilslutt onskede betydning av X og R , reduserer 17-ketogruppen og/eller avspalter ether- eller acrylgruppen, og/eller foresterer og/eller for-etherer frie hyd roxygrupper . '
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved at man oxyderer et 3-hydroxy-13-R 2-8a-ostra-1,3,5(10)-trien-17-on med bly- . tetraacylat, omleirer reaksjonsproduktet i nærvær av en sterk syre og eventuelt derpå, alt etter den onskede betydning av X og r\ reduserer 17-ketogruppen, og/eller avspalter ether- eller acylgrupper, og/eller forestrer og/eller forethrer frie hydroxygrupper .
Fremstillingen av de nye forbindelser skjer ved i og for
seg kjente fremgangsmåter.
Hydreringen av dstra-oligo-enene med formel II kan f. eks. skje ved katalytisk hydrering. Som katalysatorer kommer blant annet tungmetallkatalysatorer som palladium, eventuelt fordelt på bærere som calciumcarbonat, aktivkull eller bariumsulf at, eller Raney-Nickel, på tale. Ved hydreringen kan en eventuelt i molekylet tilstedeværende umettet hydrocarbonagruppe R 4delvis hydreres samtidig. Ef forbindelsene med R 4i betydningen en umettet hydrocarbongruppe i tilslutt onskede forbindelser, er det fordelaktig derpå å utfore hydreringen av forbindelsene med formel II hvor X er oxygen, og derpå utfore reduksjon med en meta.1 lorganisk forbindelse hvor den organiske gruppe R 4er en umettet hydrocarbongruppe.
Oxydasjonen med blytetraacetat og den påfolgende omleiring i nærvær av syre er kjent i litteraturen for 3-hydroxy-8S-dstra-l,3,5-(10)-triener, men kan imidlertid ikke overfores på de tilsvarende 3-hydroxy-8a-dstratriener [Ruf er et al., Liebigs Ann. Chem. 752 (1971), s}. I motsetning til Rufer et al. lykkes gjennomføringen av reaksjonen
når oxydasjonen med blytetraacylat gjennomfores på vanlig vis, idet reaksjonen imidlertid avbrytes allerede etter kort tid, f. eks. etter 3 minutter. Derpå folger opparbeidelsen og omleiringen.
En 17-ketogruppe kan derpå reduseres, til hvilket flere i og for seg kjente fremgangsmåter står ti 1, rådigh et. Reduksjonen kan skje ved omsetning med hydrogen i nærvær av en vanlig katalysator, f.eks. Raney-Nickel i benzen. Dessuten kan hydrogenet overfores fra metallhydrider til 17-ketogruppen. Som hydrogen-donatorer har særlig komplekse hydrider, som f.eks. natriumhydridborat, lithiumhydrido-aluraihat, natriumhydridotrimethoxoborat, lithiumhydridtri-t-butoxy-aluminat, etc. vist seg fordelaktig.
Reduksjonen kan også utfores ved kjente metoder med en metallorganisk forbindelse hvor den organiske gruppe er R 4, og ved hvilken det kan dreie seg om et alkylmagnesiumhalogenid, som f. eks. methylmagnesiumbromid eller -jodid, et alkenylmagnesium- og/eller alkenylsinkhalogenid, som f.eks. vinylmagnesiumbromid eller allyl-magnesiumbromid, et alkynylmagnesiumhalogenid, som ethyny1magnesium-. bromid, propinylmagnesiumbromid eller propinylsinkbromid, eller et alkalimetallacetylid, som kaliumacetylid. Den som reduksjonsmiddel anvendte metallorganiske forbindelse kan også dannes in situ og bringes til å reagere med 7-ketonet med formel II. Således lar man f.eks. for omsetning med metallorganiske alkynylforbindelser et alkyn, kloralkyn eller alkadiyn og et alkalimetall innvirke på ketonet, fortrinnsvis i nærvær av en tertiær alkohol eller ammoniakk, eventuelt under forhoyet trykk.
Frie hydroxygrupper kan derpå forestres eller forethres.
Forest rede eller forethrede hydroxygrupper kan overfores i hydroxygrupper .
Acyleringen i 1- og 3-stillingen skjer fortrinnsvis med pyridin/syreanhydrid, henholdsvis pyridin/syreklorid, ved værelsetemperatur. Til forethring i 1- og 3-stillingen tjener alkylerende forbindelser som fortrinnsvis diazomethan, dialkylsulfat, cycloalkyl-halogenider og dihydropyran.
Til forestring av 17B-hydroxygruppen i 1 ,3-diestere og 1,3-diethere lar man f.eks. syreanhydrider i nærvær av sterke syrer som p-toluensulfonsyre, HCIO^, eller pyridin/syreanhydrid innvirke på steroidet under varming. De sistnevnte metoder kan også brukes for å overfore den frie trihydroxyforbindelse umiddelbart til triacylatet. Fra triacylatene kan 1~og 3-hydroxygruppen frigjdres ved skånsom partiell forsåpning.
1,3-diester og 1,3-diether kan overfores til den tilsvarende 17-tetrahydropyranylether med dihydropyran i nærvær av en sterk
syre som p-toluensulfonsyre. Forethringen av 17-hydroxygruppen til 1,3-dietherne med en alkylgruppe utfores fortrinnsvis med alkylhaloge- ,
nider i flytende ammoniakk. De to sistnevnte metoder gjor det også mulig å forethre alle hydroxygrupper i hydroxyforbindelsene i et arbeids trinn .
Fra 1,3-diacyl-17-tetrahydropyrany1-derivater kan 1- og
3-hydroxygruppen frigjores ved alkalisk forsåpning.
Etherspaltningen utfores ved i og f or seg kjente metoder.
Som eksempel kan nevnes spaltningen med pyridinhydroklorid eller pyridin/konsentrert saltsyre ved forhoyet temperatur (180 - 220°C) eller med hydrogenhalog enidsyrer i nærvær av lavere carboxylsyrer ved temperaturer under 150°C, og spaltningen og tetrahydropyranyl-ethere skjer under milde betingelser med syretilsetning.
For å oke utbyttet kan det være hensiktsmessig å gå ut fra slike forbindelser hvor hydroxygruppene i 1- og 3-stillingene er forestret eller forethret. Når f.eks. ethergruppene bare skal innfores som forelopige beskyttelsesgrupper, er det fordelaktig å for-ethere med dihydropyran, da denne gruppe er særlig lett avspaltbar etter utfort omsetning.
Reduksjonen kan også utfores slik at estergrupper som er tilstede i utgangsmaterialet, bibeholdes. På den annen side kan hydroxygrupper i 1- og/eller 3-stillingen som er frigjort ved reduksjonen, reacyleres selektivt.
3-Hydroxy-8a-ostra-l,3,5( 10)-trien-17-oner er .kjent fra litteraturen» De andre utgangsforbindelser kan fremstilles som be-^skrevet i eksemplet på 1,3-dimethoxy-l,3,5 10),8,14-dstrapentaen-17-on (A), 1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-l,3,5( 10),8,14-ostrapentaen (B) og 1,3-dimethoxy-17S-acetoxy-l,3,5(10),8-ostratetraen (C)„
A: 1, 3- dimethoxv- l, 3 , 5 ( IO ), 8, 14- ostrapentaen- 17- on
Til en suspensjon av 17 g magnesiumspon i 15 ml abs. THF tilsettes et spor av jod og 2 ml ethylbromid, og etter oppvarming til 50°C innfores vinylklorid langsomt inntil temperaturen faller til værelsetemperatur. Under innforingen tildryppes 250 ml abs. THE I denne vinyl-grignardopplosning dryppes langsomt ved 20°C en opp-løsning av 52,4 g 6,8-dimethoxy-tetralon i 84 ml abs. THF og 82 ml abs. benzen, og reaksjonsblandingen hensettes over natten i kjole-rom under nitrogen. Etter oppvarming til værel setemperatur helles reaksjonsbl andi ngen i en blanding av 84 ml iseddik og 350 ml isvann, der rores i 30 minutter, vannfasen fraskilles og ekstraheres med benzen. De forenede organiske ekstrakter vaskes noytrafe med natriumbicarbonatoppldsning og vann, og torr es. I denne opplosning av vinolforbindelsen tilsettes 38 g 2-methyl-cyclopentan-dion-
(1,3) og 160 mg pulverisert kaliumhydroxyd, der inndampes til halv-parten, 170 ml methanol tildryppes forsiktig og der oppvarmes i 3 timer til kokning under nitrogen. Reaksjonsblandingen får av-kjøles, fortynnes med ether og overskuddet av 2 -methylcyclopentan-dion-(l,3) fjernes ved ekstraksjon med 10%-ig natronlut. Etter ndytralvaskning med vann, tdrring og inndampning omkrystalliseres fra ethanol. Man får 66 g 1,3-dimetboxy-8,14-seco-l,3,5(10),9(11)-dstratetraen-14,17-dion med smeltepunkt 87/88-89°C.
En oppldsning av 69 g 1,3-dimethoxy-8 ,14-s eco-1,3 , 5( 10) -,-9(11)-dstratetraen-14,17-dion i 940 ml destillert benzen tilsettes 3 g p-toluensulfonsyre og der oppvarmes til kokning i 20 minutter.
Etter avkjdling ekstraheres med kold natriumbicarbonatoppldsning, vaskes noytralt med vann og tdrres. Etter omkrys tallis as jon fra
aceton/hexan over kull får man 60 g ras . -1,3-dim ethoxy-1,3 , 5( 10) , 8,14-dstrapentaen-17-on med smeltepunkt 120 - 121°C.
B: 1T 3- dimethoxy- 178- acetoxy- 1, 3, 5( 10), 8, 14- ostrapentaen
En oppldsning av 60 g ras.-1,3-dimethoxy-1,3,5(10),8,14-ostrapentaen- 17-on i 2,4 1 methanol og 1,0 1 THF tilsettes ved
værelsetemperatur langsomt 6,0 g NaBH^ 0<3 der omrores i 30 minutter under nitrogen ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ndytraliseres med is eddik, inndampes, taes opp i ether, vaskes noytral med mettet natriumkloridopplosning, tdrres og inndampes. Residuet oppldses i 140 ml pyridin, oppldsningen tilsettes 80 ml
eddiksyreanhydrid og der omrores i en time ved 80°C under nitrogen. Etter avkjdling tilsettes isvann, bunnfallet frafiltreres og taes opp i ether. Den etheriske oppldsning vaskes noytral med mettet natriumkloridoppldsning, tdrres og inndampes. Omkrystallisasjon fra methanol over kull gir 61,0 g ras.-1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-1,3,5(10),8,14-ostrapentaen med smeltepunkt 122 - 124°C.
C: 1, 3- dimethoxy- 17B- acetoxy- 1, 3, 5( 10) , 8- ds tratetraen
700 mg ras. 1,3-dimethoxy-76-acetoxy-l,3,5(10),8,14-dstrapentaen i 10 ml destillert THF hydreres over 200 mg Pd/CaC03(5%-ig) ved værelsetemperatur under normalt trykk inntil opptagel-_ se av 46,6 ml H2• Etter frafiltrering av katalysatoren, tdrring og inndampning fikk man fra methanol 447 mg ras .-1, 3-dimethoxy-7B-acetoxy-l,3,5(10),8-dstratetraen med smeltepunkt 111/112-113°C.
Ved anvendelse av 2-ethyl-cyclopentan-dion-( 1,3) , henholdsvis 2-propylcyclopentan-dion-( 1,3) og videre opparbeidelse ifolge
A; B og C fåes 1,3-dimethoxy-18-methy1-1,3,5(10) ,8,14-dstrapentaen-17-on hhv. 1,3-dime thoxy-18-ethy 1-1,3 , 5( IO) , 8 ,14-os trapentaen-17- on og 1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-18-methyl-l,3,5( 10),8,14-dstra_
pentaen hhv. 1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-18-ethyl-l,3,5(10),8,14-'
dstrapentaen og 1,3-dimetboxy-17B-acetoxy-18-methyl-l ,3 ,5( 10) -8-dstratetraen hhv. 1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-18-ethyl-l,3,5(10)8-dstratetraen.
De fdlgende eksempler tjener til å belyse oppfinnelsen. Fr eragangsmåtef orbindel sene fåes såvel som racemat som ...enantiomer er . Det er for fagmannen åpenbart at racématene kan skilles i enantio-merene ved de kjente metoder for adskillelse av optiske antipoder.
Eksempel 1
rag.- 1, 3- dimethoxy- 8a- dstra- 1, 3, 5( 10)- tri en- 17- on
0,3 g ras:.-1,3 -di methoxy-1,3 , 5( 10) , 8 ,14-ds trapentaen-17-on
i 50 ml THF hydreres i nærvær av 0,15 g pal ladi um/CaC03 (5%-ig) i ldpet av 17 timer ved værelsetemperatur under 50 ato hydrogentrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra isopropylether. Man får 40 mg produkt med smeltepunkt 158 - 160°C.
Eks empel 2
rac.- 1, 3- dimethoxy- 176- acetoxy- 8g- dstra- l, 3, 5( 10)- tri en
a) 61 g ras.-1,3-dimethoxy-17S-acetoxy-1,3,5(IO),8,14-ostrapentaen i 400 ml benzen hydreres i nærvær av 14 g Raney-Nickel i ldpet av 17 timer ved værelsetemperatur under 50 ato hydrogentry kk. Deretter frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes cg residuet omkrystalliseres fra methanol over kull. Man får 50 g materiale med smeltepunkt 136 - 138°C.
b) lOO mg ras.-1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-1,3,5(10),8-dstratetraen hydreres i 1,4 ml destill ert. THF over 30 mg Pd/CaC03(5%-ig) under
normaltrykk ved værelsetemperatur inntil ikke mer hydrogen tae* opp. Etter filtrering og inndampning får man fra methanol 44 mg materiale med smeltepunkt 126/130-131°C.
Analogt fåes: ras.-1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-18-methyl-8a-ds tra-1,3,5(10)-tri en r as . -1, 3 -d i me t hoxy -17J3 - ac e t oxy -18 - e t h v 1 - 8.a ds t r a -1. 3 . 5 ( 10) -1 r i en.
Eks empel<_>3
ras .- 1, 3, 17B- triacetoxy- 8a- dstra- l. 3, 5( 10)- trien
En blanding av 1 g ras.-1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-8a-dstra- 1,3,5(10)-trien og 10 g pyridin-hydroklorid oppvarmes under nitrogen og omrdring i 3 timer ved 200°C. Etter avkjdling oppldses smeiten i 50 ml pyridin og omrores med 5 ml eddiksyreanhydrid i en time ved værelsetemperatur. Etter felling i isvann frafiltreres og opparbeides produktet. Råproduktet renses ved gradientkromatografi (methylenklorid/ aceton 9 + 1). Man får 930 ing materiale med smeltepunkt 146/147-148°C.
På analogt vis fåes: ras.-1,3,17B-triacetoxy-18-methyl-8a-dstra-l,3,5(10)-trien ras.-1,3,17B-triacetoxy-18-ethyl-8g-dstra-l,3,5(10)-trien.
Ved anvendelse av capronsyreanbydrid hhv. caprylsyreanhy-drid istedenfor eddiksyreanhydrid fåes: raso-1,3,17S-tris~hexanoyloxy-8a-ostra-l,3,5( 10)-trien ras.-1,3,17B-tris-octanoyloxy-8a-dstra-l,3,5(10)-tri en.
Eksempel 4
ras.- 1, 3- dimethoxy- 8g- dstra- l, 3. 5( 10)- trien- 17B^ ol
4,5 g ras.-1,3-dimethoxy-17B-acetoxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien forsåpes i 100 ml methanol med 13 ml vandig 10%-ig kalium-hydroxydoppldsning ved 1,5 timers oppvarmning under tilbakeldp under nitrogen. Etter avkjdling noytraliseres forsiktig med iseddik, der inndampes til halvt volum, helles i isvann/natriumklorid og opparbeides. Man får 4,1 g råprodukt. Ved omkrystallisasjon av 500 mg fra methanol får man 330 mg med smeltepunkt 153/153,5-154°C.
På analogt vis fåes: ras.-1,3-dimethoxy-18-methyl-8a-dstra-l,3,5(10)-tri en-17S-ol ras.-1,3-dimethoxy-18-ethyl-8a-dstra-1,3,5(10)-trien-17B-ol.
Eksempel 5
ras.- 1, 3- dimethoxy- 17B- acetoxy- 8a- dstra- l. 3, 5( IO)- tri en
En oppldsning av 60 mg ras.-1,3-dimethoxy-8g<->dstra-l,3,5-( IO) - trien-17-on i 3 ml methanol og 1,0 ml THF blir ved værelsetemperatur langsomt tilsatt 60 mg NaBH4og omrdrt i 30 minutter under nitrogen ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med iseddik, inndampes, taes opp i ether, vaskes noytral med mettet natriumkloridoppldsning, tdrres og inndampes. Residuet oppldses i 1 ml pyridin, opplosningen tilsettes 0,5 ml eddiksyr eanhyd rid og holdes i en time ved 80°C under nitrogen. Etter avkjdling helles i isvann, bunnfallet frafiltreres og taes opp i ether. Den etheriske oppldsning vaskes noytral med mettet natriumkloridoppldsning, tdrres og inndampes. Etter omkrystallisasjon fra methanol over kull fåes 42 mg produkt med smeltepunkt 131 - 134°C.
Eksempel 6
ras. - 1, 3- dimethoxy- 17a- ethyn yl- 8g- dstra- l , 3 , 5( 10) - trioen- 176- ol
Man anbringer 1,2 g kalium-t-butylat (IO mMol), 2,5 ml t-butanol og 20 ml abs. THF i en autoklav, spyler med nitrogen og fyller med acetylen til 4,5 ato. Etter 30 minutter tilsettes 740 mg ras.-1,3-dimethoxy-8a-dstra-l,3,5(IO)-trien-17-on i 5 ml abs. THF og lar det reagere i 45 minutter under acetylentrykk. Man feller i 40 ml fortynnet svovelsyre (20%-ig) og is, ekstraherer med methylenklorid og opparbeider. Råproduktet renses ved sdy1ekromatografi. Man får fra hexan/aceton 430 rng produkt med smeltepunkt 177/178-179°C..... i,
Analogt, men uten t-butanol som opplosningsmiddel under ethynyleringen, fåes: ras.-1,3-dimethoxy-18-methyl-17a-ethynyl-8a-dstra-l,3,5( 10)-trien-17B-ol ras.-1,3-dimethoxy~18-ethyl-17a-ethynyl-8a-dstra-l,3,5( 10)-trien-17B-ol.
Eksempel 7
ras.- 1, 3- diacetoxy- 8g- dstra- l, 3. 5( 10)- trien- 17- on
En blanding av 25 g pyridin-hydroklorid og 2,5 g 1,3-dimethoxy-8g<->dstra-l,3,5(10)-trien-17-on oppvarmes under nitrogen og omrdring i 3 timer ved 200°C. Etter avkjdling, tilsetning av 120 ml pyridin og 12 ml eddiksyreanhydrid og omrdring i en time ved værelsetemperatur helles opplosningen i isvann/natriumklorid, omrores i en halv time, produktet frafiltreres og opparbeides. Råproduktet (2,5 g) renses ved gradientkromatografi (60 g Si02>methylenklorid/10% aceton). Man får etter omkrystalli sas jon fra methanol 710 mg produkt med smeltepunkt 179 - 180,5°C.
Eksempel 8
ras . - 1 . 3- diacetoxy- 17g-ethyny l- 8a- dstra- l , 3 , 5( IO) - tri en- 17B-Q.1
En blanding av 8,3 g kalium-t-butylat, 2,5 ml t-butanol i 20 ml abs. THF blir etter spyling med nitrogen omrdrt i rullebomben i en time ved værelsetemperatur under acetylen. Derpå tilsettes 740 mg ras.-l,3-diacetoxy-8g<->dstra-l,3,5(10)-trien-17-on i 5 ml abs. THF og der rulles under acetylen ved våer els et erap er at ur i to timer. Reaksjonsblandingen helles i 40 ml fortynnet svovelsyre (20%-ig), det faste stoff frafiltreres og opparbeides. Råproduktet etteracetyleres i 5 ml pyridin i 2 ml eddiksyreanhydrid. Etter vannfeining og opparbeidelse renses råproduktet (850 mg) med gradientkromatografi (20 g Si0o, hexan/ 25% aceton). Man får 152 mg produkt med smeltepunkt 154-155°C.
Analogt, men uten t-butanol som oppldsningsmiddel ved ethynyleringen, fåes: ras.-1,3-diacetoxy-18-methyl-17a-ethynyl-8a-dstra-l,3,5(10)-tri en-' 17S-01 ras.-1,3-diacetoxy-18-ethyl-17a-ethynyl-8a-ostra-l,3,5(10)-trien-17B-ol.
Eks empel 9
1. 3- diacetoxy- 8g- ostra- l, 3, 5( 10)- trien- 17- on
Til en suspensjon av 42 g 3-hydroxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17-on i 500 ml iseddik tilsettes 120 g blytetraacetat, derpå omrores i 3 minutter ved værelsetemperatur under utelukkelse av fuk-tighet og derpå helles reaksjonsblåndingen i 600 ml isvann. Bunnfallet ble avsuget, vasket med vann og filterresten tatt opp i methylenklorid. Denne materialoppldsning ble vasket noytral med natriumbicarbonatoppldsning, tdrret og inndampet. Konsentratet ble filtrert med methylenklorid over 400 g silicagel ( + 10% vann). De materialholdige frak-sjoner ble forenet og befridd for oppldsningsmiddel. Man fikk 7 g 10S-acetoxy-8a-dstra-l,4-dien-3,17-dion som olje.
En suspensjon av 13,0 g 10B-acetoxy-8a-dstra-1,4-dien-3,17-dion i 125 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis 0,7 ml konsentrert svovelsyre og omrdrt ved værelsetemperatur i 3 timer, hvorved materi-alet langsomt gikk i oppldsning. Derpå ble reaksjonsblandingen helt i den ti-dobbelte mengde isvann, 7 g natriumcarbonat ble tilsatt, blandingen ble omrdrt i en time og derpå filtrert. Det vaskede og tdrrede residuum ble omkrystallisert fra methanol. Man fikk 7 g materiale med smeltepunkt 208-211°C. [a]<20>= +89° (CHC1: , c = 0,5).
D
Analogt fikk man:
1,3-diacetoxy-18-methyl-8a-ostra-l,3,5( 10)-trien-17-on.
Eksempel 10
1 . 3 . 3 7B- triacetoxy- 8a- ostra- l , 3 , 5( 10) - trien
En oppldsning av 6 g 1,3-diacetoxy-8a-dstra-1,3,5( IO)- tri en- i 240ml methanol og 100 ml THF ble ved værelsetemperatur langsomt tilsatt 600 mg NaBH4og omrdrt i 30 mi nu t-t er under nitrogen ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble ndytralisért i iseddik og acetylert ifolge Eksempel 5 og opparbeidet. Utbytte 4,8 g. Smeltepunkt: 149/50-l51°C. [ci]<2>° = +4,2° (CHC1 , c=0,5).
D 3
Analogt fikk man:
1,3,17B-triacetoxy-18-metbyl-8a-dstra-l,3,5(10)-trien.
Eks empel 11
1, 3- diacetoxy- 17a- ethynvl- 8a- dstra- l, 3, 5( 10)- trien- 17B- ol"
750 mg 1,3-diacetoxy-8a-dstra-1,3,5(10)-trien-17-on ble ethynylert ifolge Eksempel 8 og opparbeidet. Utbytte 230 mg av et ikke-krystallinsk skum. [a]<2>° = -33,8° (CHC1 , c =0,5).
D
Analogt fikk man: 1,3-diacetoxy-18-methyl-17a-ethynyl-8a-ostra-l,3,5( 10)-trien-17B-ol.
Eksempel 12
1, 3- bis- cvclopentyloxv- 8a- dstra- l, 3 , 5 ( 10 )- tri en- 17B- ol
En oppldsning av 850 mg 8a-dstra-l ,3 , 5( 10)-trien-1,3 , 517B-triol i 30 ml ethanol ble under nitrogen oppvarmet med 2,5 ml cyclo-pentylbromid og 2,5 g kaliumcarbonat i fem timer under kokning. Deretter ble blandingen helt i isvann, tatt opp i ether, den organiske fase ble vasket, tdrret og inndampet. Man fikk etter kromatografisk rensning på silicagel 365 mg.
Eksempel 13
1. 3- bis- butyloxv- 8g- dstra- l, 3 , 5( IO)- trien- 17B- ol
Analogt med Eksempel 12 ble 500 mg 8a-dstra-l ,3 ,5{ IO)-trien-1,3,17S-triol omsatt med 1,5 ml n-butylbromid og opparbeidet. Man fikk 230 mg.
Eksemgel 14
1, 3, 17B- tris- tetr ahydropyranyloxy- 8a- dstra- 1. 3, 5( 10)- tri en
Til en oppldsning av 800 mg 8a-dstra-l,3,5(10)-trien-1,3, 17B-triol i 40 ml abs. benzen ble tilsatt 1,4 ml dest. dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyre. Oppløsningen ble omrdrt i 1,5 timer ved værelsetemperatur, derpå vasket noytral med natriumbicarbonatoppl.ds-ning og vann, torret og inndampet. Man fikk 700 mg råprodukt.
Eksemgel _15
1, 3 . 17- tris- hexanoyloxy- 8g- dstr, a- l , 3 . 5( 10) - trien
En oppldsning av 450 mg 8g<->dstra-l,3,5(10)-trienTl,3,17B-triol i 3 ml pyridin ble tilsatt 1,5 ml capronsyreanhydrid og oppvarmet under nitrogen i fem timer ved 90°C. Blandingen ble derpå belt i isvann, tilsatt noe methanol og omrdrt i en time.for å spalte over-skudd av anhydrid. Det ble tatt opp i ether, den etheriske oppldsning ble vasket noytral med fortynnet svovelsyre, natriumbicarbonatoppldsning og vann, tdrret og inndampet. Man fikk etter kromatografisk rensning over silicagel 320 mg.
Eksempel 16
1 ^- dimethoxy- l^ g- klorethynyl- Sg- dstra- l , 3 , 5( 10) - trien- 17P- ol
Av 1,39 g lithium og 6,9 ml methyl jodid i 50 ml abs. ether ble der ved oppvarmning under tilbakeldp (45 minutter under nitrogen) fremstilt en methyl-lithium-oppldsning. Etter avkjdling til 0°C ble 3,75 ml diklorethylen i 15 ml abs. ether tildryppet. Etter 1,5 timers omrdring ved værelsetemperatur ble i ldpet av 30 minutter tilsatt en oppldsning av 1,3 g 1,3-dimethoxy-8g-dstra-l,3,5( 10)-trien-17^on i 50 ml THF, og blandingen ble oppvarmet til kokning i en time. Derpå ble under isavkjdling tilsatt mettet natriumkloridoppldsning, fortynnet med ether, vasket noytral, tdrret og inndampet. Etter rensning over silicagel fikk man 475 mg.
Eksempel 17
1, 3- diacetoxy- 8a-- dstra- l, 3, 5( IO)- trien- 17B- ol
En oppldsning av 1 g 1,3-diacetoxy-8g<->dstra-l,3,5(10)-trien-17-on i 30 ml abs. THF ble under isavkjdling omrdrt med 2 g lithium-tri-t-butoxy-alum.iniumhydrid i 45' minutter under isavkjdling. Derpå ble reaksjonsblåndingen helt i eddiksurt isvann/natriumklorid og ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket noytral, tdrret og inndampet. Residuet (1 g) ble renset ved sjiktkromatografi og man fikk etter omkrystallisasjon fra hexan/aceton 380 mg 1,3-diacetoxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17B~ol med smeltepunkt 210-211°C.
Eksempel _18
1. 3- dihvdroxy- 8g- dstra- 1, 3 , 5( 10)- tr ien- 17- on
En oppldsning av 3 g 1,3-diacetoxy-8g<->dstra-1,3,5(10)-trien-17-on i 9 ml methylenklorid og 18 ml methanol ble ved 0°C under nitro gen tilsatt 0,23 ml perklorsyre (70%-ig) i 1 ml methanol, og omrdrt i tre dager ved værelsetemperatur.
Deretter ble der fortynnet med eddiksyrees ter og vasket ndytralt med natriumkloridoppldsning. Etter tdrring og inndampning fikk man 2,9 g 1,3-dibydroxy-8a-dstra-1,3,5,(10)-trien-17-on som et oljeaktig materiale.
Eksempel 19
1. 3- bis- mesyloxy- 8a- dstra- 1, 3, 5 ( 10 )- trien- 17- on
En oppldsning av 1 g 1,3-dihydroxy-8a-dstra-1,3,5(10)-trien-17-on i 14 ml pyridin ble ved 0°C tilsatt 1,9 ml methansulfonsyreklorid og omrdrt i tre dager ved 0-10°C. Derpå ble blandingen helt i isvann (syret med saltsyre), filtrert og residuet ble opplost i methylenklorid. Etter kromatografi på kiselsyre fikk man 800 g 1,3-bis-mesyloxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17-on.
Eksempel 20
1 . 3- bis- mesyloxv- 8a- dstra- l, 3 , 5( 10) - trien- 17B- ol
Til en oppldsning av 400 mg 1,3-bis-mesyloxy-8a-dstra-1,3, 5(10)-trien-17-on i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt 800 mg lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid og der ble omrdrt i 60 minutter ved 0°C. Derpå ndytraliserte man med iseddik og ekstraherte med eddik-syreester. Den organiske fase ble vasket med vann, tdrret og inndampet. Det erholdte råprodukt (400 mg) ble renset ved sjiktkromatografi. Man fikk 320 mg 1,3-bis-mesyloxy-8a-dstra-1,3,5(10)-tri en-17p-ol.
Eksempel_21
1, 3- bis- mesvloxy- 17B- acetoxy- 8a- dstra- l, 3 , 5 ( 10 )- trien
En oppldsning av 200 mg 1,3-bis-mesyloxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17B-ol i 3 ml pyridin ble tilsatt 2 ml acetanhydrid og hensatt i tre dager ved værelsetemperatur. Derpå ble reaks jonsblanding en helt i isvann, ekstrahert med methylenklorid, vasket med vann, tdrret og inndampet. Residuet (180 mg) ble renset ved sjiktkromatografi. Man fikk 150 mg 1,3-bis-mesyloxy-17B-acetoxy-8a-dstra-l,3,5( 10)-trien.
Eksempel 22
1, 3, 17p- tris- mesyloxy- 17a- ethynyl- 8a- dstra- l, 3, 5( 10)- tri en
I en suspensjon av 1,2 g kalium-t-butylat i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ble ved -10°C innfort acetylen i 60 minutter. I den således erholdte suspensjon av kaliumacetylid helles oppldsningen av400mg 1,3-diacetoxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17-on i 8 ml absolutt tetrahydrofuran. Man innforer ved -10°C under omrdring ytterligere acetylen i 1,5 timer, ndytraliserer så reaksjonsblandingen ved tilsetning av iseddik, heller reaksjonsblandingen i isvann og ekstraherer med ether. Etheroppldsningen vaskes med vann, tdrres og inndampes. Det erholdte råprodukt (250 mg) oppldses i 5 ml pyridin, tilsettes 1 ml methansulfonsyreklorid ved 0°C og omrores ved 0-10°C i tre dager. Derpå heller man blandingen i isvann (syret med saltsyre), frafiltrerer og oppldser residuet i methylenklorid. Etter kromatografi på kiselsyre får man 250 mg 1,3,17B-tris-mesyloxy-17a-ethynyl-Ba-ds tra-1 , 3 , 5( 10) -trien .
Eksempel 23
1, 3- bis-( p- tosyloxy)- 8g- dstra- l, 3. 5( 10)- trien- 17- on
En oppldsning av 1 g 1,3-dihydroxy-8a-dstra-1,3,5(10)-trien-17-on i 14 ml pyridin tilsettes ved 0°C 2,5 g p-toluensulfonsyreklorid og omrores i tre dager ved 0-10°C. Derpå helles reaksjonsblandingen i isvann (syret med saltsyre), bunnfallet frafiltreres og oppldses i methylenklorid. Etter kromatografi på silicagel får man 820 mg 1,3-bis-(p-tosyloxy)-8a<->dstra-l,3,5(10)-trien-17-on.
Eksempel 24
1, 3- bis-( diethylamino- sulfonyloxy)- 8a- dstra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on
En oppldsning av 250 mg 1,3-dihydroxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17-on i 6,5 ml dimethylsulfoxyd ble under avkjdling under nitrogen tilsatt 250 mg natriumhydrid (50%-ig suspensjon i olje) og omrdrt i 30 minutter ved værelsetemperatur. Derpå tilsetter man en oppldsning av 1,05 g diethylaminosulfonylklorid i 2 ml dimethylsulfoxyd og rdrer i 25 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles i eddiksurt isvann (natriumklorid), det organiske materiale ekstraheres med ether og ekstraktet vaskes, tdrres og inndampes. Man får etter kromatografisk rensning 150 mg 1,3-bis-(diethylamino-sulfonyloxy)-8a-dstra-1,3,5(10)-trien-17-on.
Eksempel 2 5
1. 3 - bis-( piperidi no- sulfonyloxy)- 8a- dstra- l, 3, 5( IO)- tri en- 17- on
Den nevnte forbindelse fremstilles fra 1,3-dihydroxy-8a-dstra-l,3,5(10)-trien-17-on ved omsetning med piperidino-sulfonylklorid analogt med Eksempel 24.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-oxygenerte 8a-ostratriener med den generelle formel
hv or X er oxygen eller gruppen
R 1 , R 3 er hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl eller en oxygenholdig mettet heterocyclisk gruppe,
2 R er lavere alkyl, og R 4 er hydrogen eller en substituert eller usubstituert, mettet eller umettet hydrocarbongruppe, karakterisert ved at:(a) et dstra-oligo-en med den generelle formel:
12 hvor R , R og X er som ovenfor angitt, og A... B betegner en enkelt- eller dobbel tbinding, hydreres, eller , (b) et 3-hydroxy-13-R 2-8a-dstra-l ,3 ,5( 10)-trien-17-on oxyderes med blytetraacylat, og reaksjonsproduktet omleires i nærvær av en sterk syre, og at eventuelt derpå alt etter den tilslutt onskede betydning av X og R <1> , 17-ketogruppen reduseres og/eller ether- eller acylgruppene avspaltes og/eller frie hydroxygrupper foresteres og/eller foretheres.
NO742546A 1973-07-13 1974-07-12 NO742546L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2336431A DE2336431C2 (de) 1973-07-13 1973-07-13 1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19742426777 DE2426777A1 (de) 1974-05-31 1974-05-31 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO742546L true NO742546L (no) 1975-02-10

Family

ID=25765510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742546A NO742546L (no) 1973-07-13 1974-07-12

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5821639B2 (no)
AT (1) ATA575574A (no)
AU (1) AU477010B2 (no)
CA (1) CA1030951A (no)
CH (2) CH614217A5 (no)
CS (2) CS182260B2 (no)
DD (1) DD114066A5 (no)
DK (1) DK133051C (no)
ES (1) ES428226A1 (no)
FI (1) FI54131C (no)
FR (1) FR2236505B1 (no)
GB (1) GB1479934A (no)
HU (1) HU169791B (no)
IE (1) IE39872B1 (no)
IL (1) IL45259A (no)
NO (1) NO742546L (no)
SE (1) SE7409151L (no)
SU (1) SU626705A3 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2551214C2 (de) * 1975-11-12 1984-07-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygenierten 8&alpha;-Östratrienen
JPS5862734U (ja) * 1981-10-22 1983-04-27 日工株式会社 型枠支持サボ−ト
JPS59146759A (ja) * 1984-01-06 1984-08-22 株式会社日立製作所 自動ねじ込み装置
JPS60155376A (ja) * 1984-01-24 1985-08-15 松下電器産業株式会社 ナツト浮き検出装置
DE3710728A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US6011024A (en) 1991-08-28 2000-01-04 Imperial College Of Science Technology & Medicine Steroid sulphatase inhibitors
US6476011B1 (en) 1991-08-28 2002-11-05 Sterix Limited Methods for introducing an estrogenic compound
US6903084B2 (en) 1991-08-29 2005-06-07 Sterix Limited Steroid sulphatase inhibitors
US7335650B2 (en) 2000-01-14 2008-02-26 Sterix Limited Composition
GB0020498D0 (en) 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
RU2679625C1 (ru) * 2018-11-08 2019-02-12 Ильясов Шамиль Сионович ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-6-ОКСА-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-8α-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ-НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3436411A (en) * 1967-12-28 1969-04-01 American Home Prod Process for cleaving an a-ring ether group in 13-alkylgona (and 8-isogona)-1,3,5(10)-trienes and delta-7-,delta-8(9)-,and delta-8(9),14(15)-dehydro derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SU626705A3 (ru) 1978-09-30
IL45259A (en) 1977-10-31
DK368074A (no) 1975-03-17
IL45259A0 (en) 1974-10-22
IE39872B1 (en) 1979-01-17
DK133051B (da) 1976-03-15
CS182260B2 (en) 1978-04-28
JPS5032160A (no) 1975-03-28
CH609064A5 (en) 1979-02-15
SE7409151L (sv) 1975-01-14
FI54131C (fi) 1978-10-10
FR2236505B1 (no) 1977-07-08
DD114066A5 (no) 1975-07-12
IE39872L (en) 1975-01-13
CA1030951A (en) 1978-05-09
GB1479934A (en) 1977-07-13
ES428226A1 (es) 1976-07-16
AU477010B2 (en) 1976-10-14
FR2236505A1 (no) 1975-02-07
FI213974A (no) 1975-01-14
DK133051C (da) 1976-08-16
CS182300B2 (en) 1978-04-28
ATA575574A (de) 1978-05-15
HU169791B (en) 1977-01-28
FI54131B (fi) 1978-06-30
JPS5821639B2 (ja) 1983-05-02
CH614217A5 (en) 1979-11-15
AU7112374A (en) 1976-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Parker et al. Total synthesis of dl-avenaciolide
Marker et al. Sterols. LXXXVIII. Pregnanediols from sarsasapogenin
Colton et al. 17-Alkyl-19-nortestosterones
US3357973A (en) 7alpha-mono-and dihalomethyl steroids
NO742546L (no)
Marker et al. Sterols. CXV. Sapogenins. XLIV. The relation between diosgenin and cholesterol
NO131412B (no)
US3318926A (en) 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones
US4082780A (en) Estradiol derivatives
US3159543A (en) 3-cyclopentyl and cyclopentenyl ethers of estrone and derivatives thereof
NO742547L (no)
US3465010A (en) 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof
DE2336434A1 (de) 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene
US3951959A (en) 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes
US3076826A (en) 17 alpha-(lower-alkyl)-19-nor-5(10)-androstene-3, 17beta-diols
US3377366A (en) 17alpha-alkynyl/alkenyl-11, 13beta-dialkylgon-5(10)-en-3-ones and esters thereof
EHRENSTEIN et al. INVESTIGATIONS ON STEROIDS. XIII. TRANSFORMATION OF STROPHANTHIDIN INTO COMPOUNDS STRUCTURALLY RELATED TO STEROID HORMONES1
US3032552A (en) 1-methyl steroids of the androstane series
US3679716A (en) New 3, 16{60 , 17{60 -trihydroxy-{66 {11 {11 {11 {11 {11 {11 {11 {11 {11 -oestratriene
US3202684A (en) 17alpha-chlorethynyl steroids and process for their preparation
US3649621A (en) Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes
US3270007A (en) Process for cyclopentanophenanthrene compounds
US3818075A (en) 3{13 oxo{13 a{13 nor{13 b{13 homo{13 oestra{13 5(10),6{13 dienes
US3462426A (en) 3 - (3 - oxo - 11beta,13beta-dialkyl-17beta-hydroxygonen - 17alpha - yl) propionic acid gamma-lactones and intermediates
US3435056A (en) Halogenated cyclopropyl and cyclopropenyl steroids and process for their preparation