NO342336B1 - Diklofenakformuleringer og deres anvendelse - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåter og formuleringer er tilveiebrakt for behandling av migrene og andre akutte smerteepisoder ved bruk av diklofenak, og formuleringer av diklofenak som tilveiebringer både rask og vedvarende lindring fra akutt smerte. Fremgangsmåter og formuleringer er også tilveiebrakt for behandling av symptomer som ofte ledsager migrene og akutt smerte som fotofobi, fonofobi, kvalme og oppkast

Description

O P P FIN N E L S E N S O M RÅ D E

Foreliggende oppfinnelse angår formuleringer for behandling av migrene ved bruk av diklofenak, og formuleringer av diklofenak som gir både hurtig og vedvarende lindring fra akutt smerte. Oppfinnelsen angår videre formuleringer for behandling av symptomer som ofte ledsager migrene og akutt smerte som gjentatt hodepine, fotofobi, fonofobi, kvalme og oppkast.

O P P FIN N E L S E N S B A KGRUN N

Diklofenak er et ikke-steroid, anti-inflammatorisk medikament (“NSAID”) kjent kjemisk som [(2,6-diklor-anilino)-2-fenyl]-2-eddiksyre. Medikamentet ble utviklet i 1960-årene av forskere ved Ciba-Geigy og ble markedsført globalt av Novartis under forskjellige varemerker og handelsnavn, inkludert Cataflam<®>og Voltaren<®>i USA. En våtgranulert formulering av diklofenakkalium ble nylig utviklet for å gi en økt absorpsjonshastighet og de farmakokinetiske egenskaper testet mot kommersielt tilgjengelige diklofenakkaliumtabletter. (Reiner et al., Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulation containing its potassium salt.

Arzneim.Forsch./Drug Res. 2001; 51:885-890.) I henhold til forfatterne viste den granulære formulering en høyere Cmaxenn diklofenakkaliumtabletter, en kortere tmax(dvs. tiden til Cmax) og en tilsvarende AUC, sammenlignet med tablettformen.

På grunn av de utmerkede, analgesiske egenskaper benyttes diklofenak i utstrakt grad for å behandle forskjellige typer smerte, inkludert både kroniske og akutte, smertefulle episoder. Medikamentet administreres for behandling av muskuloskeletale og leddforstyrrelser som reumatoid artritt, osteoartritt og ankyloserende spondylitt; periartikulære forstyrrelser som bursitt og tendonitt; bløtvevforstyrrelser som forstuinger og påkjenninger, og andre smertefulle tilstander som renal kolikk, akutt ekte gikt (podagra), dysmenorea, og etter visse kirurgiske prosedyrer. (Martindale (2000) Diclofenac. I: Reynolds, The Extra Pharmacopoeia. London: The Pharmaceutical Press; s. 31-33.) Diklofenak er også studert for behandling av hodepine fra migreneangrep, ved bruk av forskjellige doser og doseringsformer, inkludert 75 mg intramuskulære injeksjoner (Del Bene et al., Intramuscular treatment of migraine attacks using diclofenac sodium: a cross-over trial. J. Int. Med. Res.1987; 1544-8), 100 mg suppositorier (Del Bene et al., Migraine attack treatment with diclofenac sodium.

Cephalalgia 1985; 5:144-5), og 50 mg enterisk belagte tabletter. (Massiou et al., Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double blind study versus placebo. Cephalalgia 1991; 1:59-63.)

Migreneangrep manifesterer et variert mønster av symptomer som må løses for at en behandling skal anses som virkelig effektiv mot migrene (i stedet for kun å behandle symptomene). Særlig må behandlingen være effektiv mot den smerte, fotofobi, fonofobi og kvalme som forårsakes av migrene, og den må være effektiv i løpet av de første to behandlingstimer for å kunne anses som en sann behandling for migrene. Ingen av de studier som er rapportert til i dag antyder at et 50 mg diklofenakprodukt skulle kunne behandle alle disse symptomer innen to timer etter behandling.

I 1993 undersøkte forskere 100 mg og 50 mg diklofenaktabletter i sammenligning med placebo og bestemte at begge styrker var effektive mot migrenesmerte innen to timer etter behandling, men at kun 100 mg styrke var effektiv mot fonofobi og fotofobi innen to timer. (Dahlöf et al., Diclofenac-K (50 and 100 mg) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13:117-123). I 1999 testet en separat gruppe forskere 50 mg og 100 mg sukkerbelagte tabletter av diklofenakkalium for å behandle migrene og bekreftet nok en gang evnen hos begge disse doser til å lindre migrenesmerte i løpet av to timer med behandling. (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group, Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19:232-40.) Forskerne konkluderte med at ingen av dosene var effektive mot fotofobi to timer etter behandling, at begge doser var effektive mot fotofobi åtte timer etter behandling, og at kun 100 mg dosen var effektiv mot fonofobi to timer etter behandling, og at 50 mg dosen var effektiv mot fotofobi åtte timer etter behandling.

I 1999 studerte forskere også effektiviteten av 100 mg og 50 mg diklofenak-K umiddelbar frigivingstabletter for å forhindre tilbakefall av hodepine innen 48 timer etter behandling. Forskerne konkluderte at pasienter behandlet med 50 mg og 100 mg diklofenak-K tabletter i realiteten hadde en høyere forekomst av hodepinetilbakefall enn pasienter behandlet med placebo (dvs. at diklofenak-K ga dårligere resultater enn placebo), selv om den statistiske signifikans av disse funn ikke er rapportert.

Dette sistnevnte funnet er konsistent med annen senere litteratur som anbefaler bruk av en “lengevirkende NSAID” for å redusere frekvensen av gjenopptredende hodepiner. For eksempel anbefaler Plachetka i US patent nr.6.586.458 at triptanterapi kan forbedres med en “lengevirkende NSAID” for å gi “en vesentlig reduksjon av frekvensen [av] relapsering av hodepiner.” Diklofenakkalium er ikke ansett som lengevirkende NSAID fordi den viser en midlere Cmaxi løpet av kun en time og en terminalhalveringstid på kun rundt 1,9 timer ved administrering i kommersielt tilgjengelige sukkerbelagte tabletter.

Diklofenak inntas generelt oralt i form av normale tabletter eller tabletter dekket med belegg som er resistente mot magesafter, eller rektalt, eller ved injeksjon eller topisk. I den senere tid foreslår imidlertid Reiner et al. i WO 97/44023 å administrere diklofenak i et antall mindre konvensjonelle doseringsformer, inkludert som en pulverpose for oral administrering etter oppløsning i vann, for hurtigere start av analgesisk lindring. Et av hovedhindrene ved fremstilling av pulverposer er fordelingen av medikamentet i pulveret og enhetligheten for innholdet i det ferdige produktet. Disse hindre forsterkes ved fremstilling av diklofenakposer på grunn av diklofenaks dårlige ettersmak, og behovet for å innarbeide ytterligere bestanddeler for å kompensere for denne dårlige smak.

For å sikre en tilstrekkelig homogen fordeling av medikamentprodukt i massen av pulver, beskriver Reiner et al. en våtgranuleringsprosess for fremstilling av pulverposer. I det første trinn av prosessen blir et våtgranulat fremstilt fra diklofenakkalium, kalium bikarbonat, sakkarin, aspartam og mannitol, ved bruk av 95% etanol som fuktemiddel. Granulatet blandes så med over et gram sukker (sakkarose) og forskjellige smaksstoffer for å forbedre preparatets smak.

Metoden som beskrives av Reiner et al. gir en utmerket, farmasøytisk doseringsform, men lider av et antall mangler som inkluderer størrelsen av posen (2 g) som gjør posen vanskeligere å oppløse, samt nærværet av sukker i formuleringen, noe som bør unngås i den diabetiske populasjon. I tillegg krever prosessen nøyaktig kontroll av den granulometriske prosess for å sikre enhetlig fordeling av medikament i granulatet og konsistente mengder av medikament i det ferdige produkt. Det som trengs er en alternativ metode for fremstilling av sukkerfrie pulver diklofenakposer og andre hurtigvirkende former av diklofenak.

McNeely et al., «Diclofenac-potassium in migraine: a review.”, Drugs, June 1999; 57 (6) 991-1003, gjennomgår den publiserte litteraturen forbundet med bruk av diklofenakkalium ved behandling av migrene, inkludert terapeutisk begrunnelse, farmakologi og terapeutisk effekt. Avsnitt 3.2.1 og 3.2.2 diskuterer resultatene av kliniske studier som evaluerer effekten av konvensjonelle diklofenakkaliumtabletter med umiddelbar frigivelse for lindring av kvalme, oppkast, fotofobi og fonofobi ved migrene.

O P P S UM M E RIN G A V O P P FIN N E L S E N

Foreliggende oppfinnelse er definert i patentkravene.

Oppfinnerne har uventet funnet at hurtig biotilgjengelige formuleringer av diklofenak er effektive ved behandling av migrene og andre akuttsmerteepisoder, og at de på tross av den hurtige start av virkningen, gir vedvarende lindring mot akutt smerte i opp til fireogtyve timer. I motsetning til den kjente teknikk som antyder at en lengevirkende NSAID skulle kunne benyttes for å forhindre gjenopptredende hodepine, og at en hurtig biotilgjengelig formulering av diklofenak, skulle kunne være effektiv mot gjenopptrende hodepine, har foreliggende oppfinnere funnet at en hurtig biotilgjengelig formulering av diklofenak, målt ved tmaxog Cmax, forhindrer tilbakefall av hodepine i minst fireogtyve timer etter behandling, i en signifikant populasjon som lider av migrene. I tillegg synes konsistensen av biotilgjengelighet å forbedres etterhvert som biotilgjengeligheten for molekylene blir hurtigere, noe som i tillegg bidrar til den kliniske effektivitet som observeres for disse formuleringer.

Oppfinnerne har også overraskende funnet at disse hurtig biotilgjengelige formuleringer lindrer symptomer som ofte er assosiert med migrene og annen akutt smerte, inkludert fotofobi og fonofobi, bedre enn konvensjonelle tabletter for umiddelbar frigivning. Disse resultater er helle overraskende, og som sett i betraktning av at diklofenak i disse formuleringer hurtigere elimineres fra blodstrømmen enn konvensjonelle umiddelbar frigivningstabletter av diklofenak, og selv om den totale mengden diklofenak som absorberes i blodstrømmen (målt som arealet under kurven (dvs. AUC0-∞)) er sammenlignbar for de to formuleringer. Formuleringene er således i stand til å tilfredsstille alle de primære kliniske sluttpunkter for evaluering av migrenebehandlinger og for fullstendig behandling av migrene.

Det beskrives en fremgangsmåte for behandling av migrene og som omfatter: (a) å tilveiebringe en flytende formulering omfattende 50 mg diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der formuleringen: (i) er tilveiebrakt som en enhetsdosepulverformulering og oppløst eller suspendert i vann umiddelbart før administrering, eller som en enhetsdose flytende formulering som inntas med eller uten ytterligere blanding; (ii) oppnår tmaxi løpet av fra rundt 10 til rundt 20 minutter; og (iii) eventuelt, men fortrinnsvis oppnår en Cmaxfra rund 1500 til rundt 2500 ng/ml; og (b) oralt å administrere formuleringen til en pasient som lider av migrene, der migrenen er definert som en sykdom manifestert i en populasjon av pasienter med periodiske angrep av hodepinesmerte, kvalme, fotofoto og fonofobi. Ifølge oppfinnelsen benyttes den flytende formuleringen for å behandle migrene som ledsages av fotofobi og/eller fonofobi. I en annen, spesiell utførelsesform, benyttes metoden for å behandle migrenepasienter som lider av tilbakevendende hodepine, og diagnostiseres til å kreve lindring fra tilbakevendende hopepine innen fireogtyve timer etter den første -behandlingen.

Det beskrives videre en alternativ metode for å fremstille pulverformige diklofenakposer som er basert hovedsakelig på den store andel av mannitol i formuleringen, som fortrinnsvis inkluderer en nøyaktig kontroll av partikkel størrelsen for diluentene i det ferdige produktet. Den store andel av mannitol gir overraskende hurtig biotilgjengelighet for formuleringen, mens kontrollen av partikkel størrelsen sikrer enhetlig fordeling av diklofenak i materialet som benyttes for å fylle posene og konsistente mengder medikament i hver pose uten bruk av sukker eller store mengder diluent som beskrevet i den kjente teknikk. Metoden og pulverne som fremstilles ved hjelp av denne karakteriseres blant andre variabler ved (1) forholdet mellom diluent og diklofenak i pulveret, (2) en kombinasjon av partikkelstørrelser for diluenten i sluttproduktet, og (3) sekvensen for blanding av diklofenak og de varierende partikkelstørrelser av diluent.

Det beskrives videre metoder for fremstilling av høykonsentrerte, flytende formuleringer av diklofenak som kan trekkes som dråper fra en flaske og administrering av diklofenak med en egnet bærer som vann. Det beskrives videre en fremgangsmåte for fremstilling av en flytende oppløsning av diklofenak, der diklofenak er til stede i væsken i en konsentrasjon fra rundt 10 til rundt 100 mg/ml, omfattende (a) oppløsning av diklofenak i etylalkohol for å gi en oppløsning, (b) blandingen av oppløsningen med glycerol for å gi en andre oppløsning, og (c) blanding av den andre oppløsning med vann.

Ytterligere fordeler ved oppfinnelsen vil angis i beskrivelsen som følger, og vil delvis være åpenbare fra beskrivelsen, eller kan læres ved utøvelse av oppfinnelsen. Fordelene ved oppfinnelsen vil realiseres og oppnås ved hjelp av de elementer og kombinasjoner som spesielt er påpekt i de vedlagte krav. Det skal være klart at bade den foregående generelle beskrivelsen og den følgende detaljerte beskrivelse er eksempler og skal ikke anses som begrensende for oppfinnelsen slik den er krevet.

D E TA L JE RT B E S KRIV L S E A V FIGURE N

Den vedlagte figuren som anses innarbeidet i, og som utgjør en del av beskrivelsen, viser flere utførelsesformer av oppfinnelsen og tjener sammen med beskrivelsen til å forklare oppfinnelsens prinsipper.

Fig. 1 er et flytskjema som viser en ikke-granulatmetode og blandesekvensen som benyttes for å fremstille 900 mg pulverposer ifølge oppfinnelsen som inneholder 50 mg diklofenakkalium.

D E TA L JE RT B E S KRIV E L S E A V O P P FIN N E L S E N

Foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås under henvisning til den følgende detaljerte beskrivelse av foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen og eksemplene som er inkludert i denne.

M etoderforbehandlingav migrene ogaku ttsmerte

Som diskutert ovenfor, beskrives det nye formuleringer av diklofenak, særlig diklofenakkalium, som har vist seg å være bemerkelsesverdig effektive mot migrenehodepine og andre former for akutt smerte. Formuleringene kan inneholde forskjellige mengder diklofenak, i forskjellige orale doseringsformer, som går fra rundt 12,5 mg til rundt 100 mg diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Således kan, for eksempel, formuleringen inneholde rundt 12,5, 25, 37,5, 50, 75 eller 100 mg diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en tablett, en kapsel, et pulver for oral oppløsning, en oral oppløsning eller suspensjon, en oralt oppløselig tablett, en mucoadhesiv film eller en hvilken som helst annen oralt inntakbar doseringsform.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen er til stede i en flytende form ved inntak og inneholder rundt 50 mg diklofenakkalium Formuleringene benyttes for å behandle migrenehodepine.

Det beskrives en fremgangsmåte for behandling av migrene omfattende: (a) å tilveiebringe en flytende formulering omfattende 50 mg diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der formuleringen: (i) er tilveiebrakt som en enhetsdosepulverformulering og oppløst eller suspendert i vann umiddelbart før administrering, eller som en enhetsdoseflytende formulering som inntas med eller uten ytterligere blanding; (ii) gir tmaxi løpet av fra rundt 10 til rundt 20 minutter; (iii) eventuelt, men fortrinnsvis gir en Cmaxfra rundt 1500 til rundt 2500 ng/ml; og (b) oralt å administrere formuleringen til en pasient som lider av migrene, hvorved migrenen er definert som en sykdom manifestert i en populasjon av pasienter ved periodiske angrep av hodepinesmerte, kvalme, fotofobi og fonofobi.

Ifølge oppfinnelsen blir den flytende formuleringen benyttet for å behandle noen av de migrenepasienter som er vanskeligst å behandle, dvs. de hvis hodepinesmerte sannsynligvis inntrer innen fireogtyve timer etter den første behandlingen, eller de som også lider av fotofobi eller fonofobi. Derfor beskrives det en fremgangsmåte for behandling av migrene i en human pasient som lider av migrene og som omfatter: (a) å tilveiebringe en flytende formulering omfattende rundt 50 mg diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der formuleringen: (i) er tilveiebrakt som en pulverformulering og oppløst eller suspendert i vann umiddelbart før administrering, eller som en flytende formulering som inntas med eller uten ytterligere blanding; (ii) gir tmaxi løpet av fra rundt 10 til rundt 20 minutter; (iii) eventuelt, men fortrinnsvis gir en Cmaxfra rundt 1500 til rundt 2500 ng/ml; og (b) diagnostisering av en pasient som lider av migrene som krever vedvarende migrene lindring i minst 24 timer (som for eksempel en pasient som er tilbøyelig til gjenopptredende eller tilbakevendende hodepiner); og (c) oralt å administrere nevnte formulering til pasienten.

Pasienter som er spesielt egnet for behandling ved oppfinnelsens metoder er de pasienter som tidligere har vært behandlet for migrenesmerte ved bruk av en akutt smertemedisinering, men som fortsatt lider av symptomer som fonofobi, fotofobia, kvalme og oppkast, særlig de individer som krever ytterligere medisinering når det gjelder disse symptomer. For eksempel er i en utførelsesform pasienten tidligere diagnostisert til å kreve lindring for fotofobi, fonofobia, kvalme eller oppkast i forbindelse med behandling for migrenesmerte. I en annen utførelsesform blir metoden gjennomført uten administrering av andre medikamenter for lindring av fotofobi, fonofobi, kvalme eller oppkast. I nok en utførelsesform gjennomføres metoden uten administrering av andre medikamenter for lindring av migrenesmerte.

Det beskrives en fremgangsmåte for behandling av migrene assosiert med fonofobi eller fotofobi hos en human pasient omfattende: (a) å tilveiebringe en flytende formulering omfattende 50 mg diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der formuleringen: (i) er tilveiebrakt som en pulverformulering og er oppløst eller suspendert in vann umiddelbart før administrering, eller som en flytende formulering som inntas med eller uten ytterligere blanding; (ii) gir tmaxi løpet av fra rundt 10 til rundt 20 minutter; (iii) eventuelt, men fortrinnsvis gir en Cmaxpå fra rundt 1500 til rundt 2500 ng/ml; og (b) oralt å administrere formuleringen til en pasient som lider av migrene assosiert med fotofobi eller fonofobi.

Som diskutert ovenfor, beskrives det metoder for behandling av akutt smerte ved bruk av diklofenak, og formuleringer av diklofenak som gir umiddelbar og vedvarende lindring mot enhver type akutt smerte. I tillegg til migrenehodepinesmerte kan smerten stamme fra et antall kilder, inkludert musculoskeletale og leddforstyrrelser som reumatoid artritt, osteoartritt og ankyloserende spondylitt, periartikulære forstyrrelser som bursitt og tendonitt, mykvevforstyrrelser som forstuinger og påkjenninger, og andre smertefulle tilstander som renal kolikk, akutt gikt (podagra), dysmenorroe og etter visse kirurgiske prosedyrer. I en foretrukket utførelsesform er den akutte smerten postoperativ smerte, som post-operativ dental smerte.

Formuleringene er spesielt godt egnet for å gi lindring fra vedvarende akutt smerte, heretter definert som akutt smerte som ellers ville vare i rundt 4, 6 eller 8 timer ut behandlingen som gis via foreliggende oppfinnelse. I en foretrukket utførelsesform er pasienten som behandles ved metoden tidligere diagnostisert til å kreve lindring fra vedvarende, akutt smerte. En pasient som krever vedvarende lindring mot akutt smerte er en pasient som enten tidligere er diagnostisert til å kreve nødmedisinering innen rundt 4, 6 eller 8 timer fra behandling mot akutt smerte, eller en pasient hvis akutt smerte er ventet å vare i 4, 6 eller 8 eller flere timer i fravær av behandling.

Det beskrives en fremgangsmåte for behandling akutt smerte i en human pasient som krever smertelindring i minst åtte timer, og som omfatter: (a) å tilveiebringe en oral formulering omfattende rundt 50 mg diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der formuleringen: (i) gir en Cmaxfra rundt 1400, 1450 eller 1500 til rundt 2500 ng/ml; og (ii) gir tmaxi løpet av rundt 10 til rundt 35, 30 eller 25 minutter; og (b) oralt å administrere formuleringen til en pasient som lider av akutt smerte, fortrinnsvis ikke mer enn 3 ganger totalt i løpet av en 24 timers periode.

Den vedvarende lindring som tilveiebringes ved hjelp av preparatene ifølge beskrivelsen gir tallrike fordeler ved behandling av akutt smerte, og fører til reduserte krav for smertemedisinering hos mange pasienter. Således kan metoden gjennomføres uten administrering av annen umiddelbar smertelindrings- eller nødmedisinering i løpet av de første 4, 6 eller 8 timer fra administrering av diklofenak formuleringen.

Formuleringen kan administreres ikke mer enn 3 ganger til sammen i en 24 timers periode. Formuleringen kan administreres etter behov mot smerter hver 2, 4, 6 eller 8 timer (eller hver 4-6, 4-8 eller 6-8 timer), etter behov, mot smerter, men fortrinnsvis ikke mer enn tre ganger per dag. Formuleringen kan administreres en gang hver åttende time.

Som diskutert ovenfor, blir formuleringene ifølge oppfinnelsen administrert som en væske for oralt intakt, og kan tilveiebringes i en hvilken som helst form som er egnet for slik administrering. I en spesielt foretrukket utførelsesform blir formuleringen tilveiebrakt i en enkel enhetsdose som en pulverpose, som så blandes med vann før administrering. I ytterligere utførelsesformer er formuleringen allerede oppløst i en væske, som i dråpeformuleringen ifølge oppfinnelsen og enhetsdoseampuller som diskutert annet steds her.

S tatistisksignifikantlindring

I visse utførelsesformer av oppfinnelsen blir medikamentet for administrering til et antall pasienter som lider av migrene, og statistisk signifikant lindring observeres basert på t eller flere primære eller sekundære, kliniske sluttpunkt, sammenlignet med placebo eller 50 mg umiddelbar frigivnings diklofenakkaliumtabletter (dvs. Cataflam), og som inkluderer:

● to timers smertelindring (dvs. en reduksjon i smerteintensiteten fra moderat/alvorlig til mild/ingen)

● smertefrihet i to timer

● vedvarende smertelindring i 6, 8 eller 24 timer

● lindring mot fonofobi i to timer

● lindring mot fotofobi i to timer

● lindring mot kvalme og oppkast i to timer

Som antydet ovenfor, blir evnen til å oppnå statistisk signifikant lindring ved formuleringene for bruk ifølge oppfinnelsen i vesentlig grad påvirket av variasjonskoeffisientene i Cmaxog tmaxsom observeres for oppfinnelsen, og som synes å synke når diklofenak i disse formuleringer blir mer biotilgjengelige.

Selvfølgelig vil ikke enhver pasient som behandles ved formuleringene for bruk ifølge oppfinnelsen kreve lindring fra ethvert klinisk sluttpunkt eller oppnå lindring fra hvert klinisk sluttpunkt. I tillegg behøver antallet pasienter som enhver individuell lege eller legegruppebehandling, ikke nødvendigvis komme til nivået “statistisk signifikans,” da dette uttrykk typisk benyttes i den farmasøytiske industrien (dvs. p < 0,05). Innen foreliggende oppfinnelses kontekst er uttrykket “statistisk signifikant” ikke basert kun på antallet pasienter behandles ved de definerte formuleringene for bruk, men tar i betraktning godt designerte, sammenlignende kliniske prøver versus placebo som tidligere har vært gjennomført for å bekrefte den statistisk signifikante lindring, i tillegg til de kliniske resultater som oppnås ved utøvelse av oppfinnelsen i forbindelse med individuelle pasienter, praktikere eller utøvende legegrupper.

Farmakokinetikk

Preparatet er karakterisert ved sin farmakokinetikk som Cmax(dvs. midlere konsentrasjon av aktivt kjemikalie i blodstrømmen etter oralt inntak, fortrinnsvis i fastet tilstand), og dens tmax(dvs. den midlere tid for å nå nevnte Cmax.i fastet tilstand).

Midlere Cmax.for et 50 mg diklofenakpreparat ligger i området fra rundt 1300, 1400, 1500, 1600 eller 1700 til rundt 2600, 2500, 2300, 2100, 2000 eller 1900 ng/ml. Et egnet område kan avledes fra et hvilket som helst av disse øvre og nedre områder, men formuleringen oppnår fortrinnsvis en Cmax.på fra rundt 1300, 1400 eller 1500 til rundt 2500 ng/ml; eller fra rundt 1500, 1600, eller 1700 til rundt 2100 ng/ml, for en 50 mg diklofenakformulering. Det vil imidlertid være klart at hvilke som helst av disse Cmax.verdier kan normaliseres basert på den administrerte dosen. Således kan for eksempel en 1500 ng/ml Cmaxsom observeres for en 50 mg dose kunne normaliseres til 30 ng/ml·g og applikeres i andre dosemengder. Formuleringene kan gi kun en toppkonsentrasjon når blodkonsentrasjonene plottes mot tid.

Median tmax(dvs. tiden for å nå Cmax) for formuleringene er fortrinnsvis fra rundt 5 eller 10 til rundt 40, 35, 30, 25 eller 20 minutter. Nok en gang kan et egnet område avledes fra hvilke som helst av disse øvre og nedre grenser, men tmaxfor formuleringen er fortrinnsvis fra rundt 10 til rundt 35 minutter, fra rundt 10 til rundt 30 minutter, fra rundt 10 til rundt 25 minutter eller fra rundt 10 til rundt 20 minutter.

Interindividkoeffisienten for variabilitet for nevnte Cmaxer fortrinnsvis mindre enn rundt 70, 65, 60, 55, 50, 40 eller 35%, og interindividkoeffisienten for variabilitet for nevnte tmaxer fortrinnsvis mindre enn rundt 70, 60, 50, 40 eller 35%.

Selvfølgelig vil det være klart at biotilgjengeligheten kan variere for forskjellige studieseter. Når en enkel formulering gir resultater som varierer signifikant blant forskjellige kliniske seter og forskere, kan resultatene normaliseres proporsjonalt mot biotilgjengeligheten for Cataflam-tabletter, basert på resultatene som er rapportert i eksemplene her. Hvis således, for eksempel, Cmaxsom et laboratorium observerer for Cataflam kun er 750 ng/ml, kan alle Cmaxresultater som rapporteres fra dette laboratorium justeres med en faktor (1037.124)/(750).

Formu leringsmetoder

Som angitt tidligere, beskrives det også metoder for å fremstille et partikkelformig, rislende diklofenakpreparat som kan defineres ved et antall karakteristika inkludert nærværet av en finpulverformig diluent, kombinasjonen av fin og grov diluent, den totale mengde diluent, størrelsesfordelingen for diklofenak partikler eller bruken av en ikke-hygroskopisk diluent. Disse forskjellige trekk er angitt i større detalj nedenfor.

D iklofenak

Den diklofenak som benyttes ifølge oppfinnelsen kan defineres ved forskjellige parametere. Råmaterialet kan være et pulver som viser ikke mer enn 0,5 vekt-% tap ved tørking. Ikke mindre enn 90% av diklofenakpartiklene kan være mindre enn 500 mikrometer i diameter, ikke mindre enn 40% og ikke mer enn 70% av partiklene kan være mindre enn 200 mikrometer i diameter, ikke mindre enn 35% og ikke mer enn 65% av partiklene kan være mindre enn 150 mikrometer i diameter, og ikke mindre enn 30% av partiklene kan være mindre enn 100 mikrometer i diameter. (Analyser gjennomført ved bruk av sikter i henhold til sikttest 2.9.12 Eur.Ph. -- Alpine Air Jet Sieve.) Den midlere partikkelstørrelsen for diklofenakpulveret er fortrinnsvis rundt 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 eller 240 mikrometer, og kan variere mellom hvilke som helst to av de foregående variabler (dvs. fra rundt 150 til rundt 230 mikrometer, eller fra rundt 170 til rundt 220 mikrometer).

Diklofenaken kan være til stede i syre- eller saltform selv om, på grunn av den dårlige oppløselighet i vann, diklofenak vanligvis benyttes i saltform. Saltene av diklofenak som vanligvis benyttes er salter av natrium, kalium eller andre alkali- og jordalkalimetaller, sammen med salter av organisk art, som saltene av basiske aminosyrer, som lysin, arginin og ornitin, eller andre farmakologisk akseptabelt organiske baser som har evnen til å gjøre det resulterende salt oppløselig i vann.

Diklofenakkalium benyttes ifølge oppfinnelsen på grunn av den hurtige virkningsstart.

Ifølge oppfinnelsen blir 50 mg diklofenakkalium benyttet i den endelige doseringsform.

B u ffermidler

Buffermidler benyttes for å gi en hurtig virkningsstart for det endelige, farmasøytiske produkt. Buffermidlet kan kontrollere pH-verdien for formuleringen når denne oppløses i vann, og gir fortrinnsvis en pH-verdi større enn rundt 6,8, 7,0, 7,2, eller 7,4, og mindre enn rundt 7,8, 7,7 eller 7,6, ved blanding med 50 ml eller 100 eller 200 ml vann ved en temperatur av 25 grader Celsius.

Buffermidler er alkalimetallkarbonater og bikarbonater og disse midler benyttes i et vektforhold til diklofenak på mer enn rundt 1:5, 2:5, 2:1, 3:1 eller 5:1.

E ndeligpu lverisertposeprodu kt

Pulverposene for bruk ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved forskjellige metoder inkludert tørrgranulering, våtgranulering og tørrblandeprosesser. Et egnet produkt som er fremstilt ved våtgranulering er for eksempel beskrevet av Reiner et al. i WO 97/44023.

I en klinisk prøve ble en representativ 50 mg diklofenakformulering som ble oppnådd ved metoden som beskrevet i eksemplene 3 og 4 påvist å oppvise følgende farmakokinetiske egenskaper:

Cmaxmidlere verdi 1620 ng/ml (CV= 53,8%)

tmaxmidlere verdi 13,98 min (CV=32,2%)

AUC0-tmidlere verdi 1010 (CV=42,4%)

I motsetning til dette beskriver en 50 mg formulering, fremstilt ved våtgranuleringsprosessen som beskrevet i WO 97/44023 vist å ha de følgende farmakokinetiske egenskaper:

Cmaxmidlere verdi 2213 ng/ml (CV= 33,57%)

tmaxmidlere verdi 13,68 min (CV=16,3%)

AUC0-tmidlere verdi 1332,99 (CV=26,86%)

Pulverposen kan fremstilles ved en tørrblandeprosess og karakteriseres ved nærværet av diklofenakpartikler med en av de partikkelstørrelsesfordeleringer som er beskrevet ovenfor. Produktet som kan karakteriseres ved den totale mengden av pulver som benyttes for å fylle en pose og som fortrinnsvis er større enn 500, 600, 700 eller 800 mg, og/eller mindre enn 1800, 1600, 1400, 1200, eller 1000 mg, basert på en 50 mg diklofenakpose. En foretrukket mengde pulver er 900 mg og mengden varierer fortrinnsvis ikke utenfor 855-945 mg/pose område per pakke.

Produktet kan karakteriseres ved oppløseligheten i vann, mengden vann som kreves for å oppløseliggjøre produktet samt den tid som kreves for å gjøre produktet oppløselig i en gitt mengde vann. En enhetsdose i posen kan være mer enn 75% eller 85% oppløselig eller kan være fullstendig oppløselig i 50 ml vann ved 25 grader Celsius. Enhetsdosen kan være mer enn 75% eller 85% oppløseliggjort eller er fullstendig oppløst i 50 ml vann med omrøring ved 25 grader Celsius i løpet av mindre enn 5 minutter. Dette optimaliserte oppløsningsmiddel synes å begrense absorpsjon til en kortere del av gastrointestinalkanalen, og bidrar mest sannsynlig til hurtigere absorpsjonshastigheter og den lavere variabilitet i absorpsjonen sammenlignet med diklofenakkaliumtabletter for umiddelbar frigivning.

Vanninnholdet for sluttproduktet er fortrinnsvis mindre enn rundt 1,5%. Sluttproduktet er fortrinnsvis også sukkerfritt (sakkarose), inkluderer fortrinnsvis, som søtningsmidler, aspartam og/eller sakkarin, og inkluderer fortrinnsvis smaksstoffer som anis og/eller mynte.

Praktisk talt kan enhver beholder som opprettholder hermetiske tilstander benyttes for pakking av pulverposer, selv om man foretrekker at beholderen består av en pose som hermetisk er tett i fire retninger for å opprettholde produktet under hermetiske betingelser under lagring. Posen er fortrinnsvis fremstilt fra en tresjikts koblet papir/-aluminium/polyetylenfolie, der vekten av papir er fra rundt 0,475 til rundt 0,525 g/100 cm<2>, vekten av aluminiumet er fra rundt 0,203 til rundt 0,229 g/100 cm<2>, og vekten av polyetylenet er fra rundt 0,295 til rundt 0,365 g/100 cm<2>.

D ilu enterforpu lverposer

Diluenter eller “fylleksipienter” tilsettes fortrinnsvis for å øke massen av den resulterende doseringsenhet, og for å forbedre blandingskarakteristika. Fritt oppløselige diluenter er spesielt foretrukket fordi de forbedrer oppløselighet for sluttproduktet. Diluenten har fortrinnsvis en oppløselighet i vann ved 25 grader Celsius på mer enn rundt 10, 15 eller 20 g/100 ml vann. En spesielt foretrukket diluent er mannitol, som i det vesentlige er ikke-hygroskopisk, og som har en oppløselighet i vann på 22 g/100 ml. Andre egnede diluenter inkluderer laktose, glukose, sukrose, xylitol og særlig laktilol monohydrat på grunn av de fordelaktige, ikke-hygroskopiske egenskapene.

Størrelsen av diluenten og rekkefølgen for tilsetning av diluenten under blandeprosessen, har også vist seg viktig. I en foretrukket tørrblandeprosess blir diklofenak blandet med et fint diluentpulver før enhver ytterligere prosessering for å fordele diklofenak og for å bevare risleevnene. I en foretrukket våtgranuleringsmetode blir diklofenak granulert sammen med grovt diluentpulver før enhver ytterligere prosessering.

Partikkelstørrelsene for to eksempler på fine diluentpulvere er angitt nedenfor: P u lver1 (foretru kket) P u lver2

Størrelsesfordeling (målt ved laser)

> 250 µm: ikke mer enn 5% > 500 µm: ikke mer enn 10% > 100 µm: ikke mer enn 25% > 315 µm: ikke mer enn 25% > 20 µm: ikke mindre enn 55% > 40 µm: ikke mindre enn 60%

Størrelsesfordeling (målt med sikter)

>150 µm ikke mer enn 2% >250 µm ikke mer enn 10% Gjennomsnittlig Partikkelstørrelse (målt ved laser) 50 mikrometer 160 mikrometer

Det fine diluentpulveret kan også karakteriseres ved den midlere partikkeldiameter, som kan variere fra mindre enn rundt 200, 180, 160, 140, 120, 100 eller 80 mikrometer, til mer enn rundt 1, 5, 10, 20, 30 eller 40 mikrometer, med områder definert mellom hvilke som helst to av de foregående verdier. Mest fortrinnsvis har det fine diluentpulver en midlere partikkelstørrelse rundt 50 ± 40, 30, 20 eller 10 mikrometer.

Som et ytterligere alternative kan den fine diluent karakteriseres ved sin partikkelstørrelse i forhold til diklofenakpulveret. Den fine diluent kan karakteriseres ved en midlere partikkelstørrelse mindre enn 100%, 80%, 60% eller 40% av den midlere partikkelstørrelse for diklofenakpulveret, og mer enn rundt 5%, 10% eller 20% av den midlere partikkelstørrelsen av diklofenakpulveret, nok en gang med områder definert mellom hvilke som helst to av de foregående verdier.

I en 50 mg diklofenakpose er vektforholdet mellom fin diluent og diklofenak i den endelige pulverblandingen fortrinnsvis større enn rundt 1:5, 1:2, 1:1 eller 1,2:1, og/eller mindre enn rundt 10:1, 6:1, 4:1, 3:1 eller 2:1, med områder definert mellom hvilke som helst to av de foregående verdier. Et foretrukket område for vektforhold er fra rundt 1:1 til rundt 2:1. En 50 mg diklofenakpose kan omfatte fra rundt 50 til rundt 100 mg av de fine diluentpartiklene, fra rundt 60 til rundt 85 mg av fine diluentpartikler, eller fra rundt 70 til rundt 75 mg fine diluentpartikler.

Når først utgangsblandingen av diklofenak og fint diluentpulver er fremstilt i den foretrukne tørrblandeprosessen, blir en grovere diluent fortrinnsvis benyttet for iblanding av de gjenværende komponenter, fortrinnsvis ved anvendelse av en trinnvis tilsetningsprosess, der suksessive mengder av den grovere diluent tilsettes mellom hver nytilsatt bestanddel. En foretrukket sekvens av blanding for tørrblanding og våtgranulering er angitt i eksemplene. Som med fin diluent, er den grovere diluent også fortrinnsvis ikke-hygroskopisk. I en foretrukket utførelsesform er den grovere diluent den samme kjemiske enhet som det fine diluentpulver, som fortrinnsvis er mannitol. Den grove diluent karakterisert ved en midlere partikkelstørrelse som er større enn den midlere partikkelstørrelse for den fine diluent, og fortrinnsvis har en midlere partikkelstørrelse over rundt 120%, 150% eller 200% av den midlere partikkel størrelsen for den fine diluent, og mindre enn rundt 1000%, 800% eller 600% av den midlere partikkelstørrelse av den fine diluent, med områder definert mellom hvilke som helst to av de foregående verdier.

Den grove diluent kan være definert ved sin partikkelstørrelse relativt partikkelstørrelsen for diklofenakpulveret. Den grove diluent kan fortrinnsvis ha en midlere partikkelstørrelse fra rundt 60, 80 eller 100% til rundt 1000, 800, 600, 400 eller 200% av den midlere partikkelstørrelsen for diklofenak pulveret, med områdene som definert mellom hvilke som helst av to av de foregående variabler.

I en ytterligere utførelsesform kan den grove diluent karakteriseres som å ha en midlere partikkeldiameter på mer enn rundt 75, 85, eller 100 mikrometer, og mindre enn rundt 300, 250, 200 eller 150 mikrometer. Det grove diluentpulveret kan ha følgende størrelsesfordeling:

● > 315 µm: ikke mer enn 10%

● > 75 µm: ikke mindre enn 90%

Mengden av den grove diluent er ikke kritisk selv om den typisk tilsettes i en mengde for å bringe den totale posevekt opp til rundt 900 mg i en 50 mg diklofenakformulering. Den totale doseringsform omfatter fortrinnsvis fra rundt 200 til rundt 1500 mg, fra rundt 400 til rundt 1000 mg, fra rundt 500 til rundt 800 mg, eller fra rundt 600 til rundt 750 mg grov diluent i en 50 mg diklofenakpose. Vektforholdet grov diluent : diklofenak i en 50 mg diklofenakpose kan være større enn rundt 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 eller 10:1, og mindre enn rundt 40:1, 30:1, 20:1 eller 15:1. Et foretrukket område for vektforhold for det grove diluentpulver : diklofenak i en 50 mg. diklofenak pose er fra rundt 10:1 til rundt 20:1.

Produktet kan også defineres ved den totale mengde ikke-hygroskopisk diluent (fin og grov) relativt mengden av diklofenak og, for en 50 mg diklofenakpose, kan vektforholdet være større enn rundt 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 eller 12:1, og mindre enn rundt 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 eller 20:1. Den totale vekt av den ikkehygroskopiske diluent kan være større enn rundt 40%, 50%, 60% eller 70 %, og mindre enn rundt 95%, 90% eller 85% av den totale vekt av preparatet i posen.

A lternative doserogdilu ent/diklofenakforhold

Som diskutert ovenfor, er de foregående vektforhold og relative mengder av diklofenak og fin diluent, grov diluent og total diluent gitt for en 50 mg diklofenakpose, fortrinnsvis i en 900 mg formulering. Det vil forstås at det totale volum av posen kan divideres eller økes ved forskjellige faktorer, som 1,5, 2 eller 4, mens man opprettholder de foregående vektforhold, for å redusere eller øke den totale mengde diklofenak i formuleringen. Således kan for eksempel en 900 mg pose som inneholder 50 mg diklofenakkalium, 648 mg grov diluent og 73 mg fin diluent, deles i to for å gi en 450 mg pose som inneholder 25 mg diklofenakkalium, 324 mg grov diluent, og 36,5 mg fin diluent, eller den kan divideres i fire for å gi en 225 mg pose som inneholder 12,5 mg diklofenak, 162 mg grov diluent og 18,25 mg fin diluent.

Det er også mulig ganske enkelt å dividere 50 mg diklofenak i posene som beskrevet ovenfor i to halvparter, og tilveiebringe 25 mg diklofenakposer, mens man holder mengdene av fine og grove diluenter i det vesentlige konstant ved for eksempel i prinsippet å fordoble forholdet mellom fin diluent og grov diluent og diklofenak som angitt ovenfor. For eksempel kan man fremstille 25 mg diklofenak i en 900 mg pose ved å benytte i det vesentlige de samme mengder fin og grov diluent som rapportert ovenfor, ganske enkelt ved å dividere den totale mengde diklofenak i formuleringen med to. Nok en gang kan det totale volum av en slik pose divideres eller økes med forskjellige faktorer som 1,5, 2 eller 4, mens man opprettholder de reviderte vektforhold, for å redusere eller øke den totale mengde diklofenak i formuleringen.

S møremidlerforpu lverposer

Mens bruken av smøremidler ikke er strengt nødvendig, kan slike bli satt til pulveret for å forhindre at dette kleber til doseringsmaskinen i sluttrinnet ved fylling av posene. Egnede lubrikanter eller smøremidler inkluderer magnesiumstearat, stearinsyre, hydrogenert kastorolje, talkum eller blandinger derav, men en foretrukket lubrikant er glyceroldibehenat. Lubrikanten er fortrinnsvis til stede i en mengde fra rundt 0,01 til rundt 2 vekt-%, og fortrinnsvis rundt 0,2 vekt-%, basert på vekten av pulverblandingen.

I metoden for fremstilling av produktet blir lubrikanten fortrinnsvis blandet med diklofenak/fin diluentblanding som en separat, på forhånd fremstilt premiks som også omfatter diluent, om enn i en grovere partikkelstørrelse.

P u lverposeprosessering

Pulverposene kan fremstilles ved en tørrblandeprosess der diklofenakpulveret og andre bestanddeler kan tilsettes sekvensielt til suksessive satser av diluent. Diklofenak kan først blandes med den fine diluenten fulgt av suksessiv tilsetning av grove, partikkelformige og ytterligere inaktive bestanddeler.

Diklofenakpreparatet kan være et partikkelformig diklofenakpreparat med risleevne, fremstilt ved en prosess som omfatter: (a) å blande pulverformig diklofenak med en finpulverisert diluent for å danne en første blanding; og (b) blanding av den første blanding med en grovpulverisert diluent for å danne en andre blanding. Den andre blanding oppnås fortrinnsvis ved tilsetning av den første blanding til et på forhånd definert volum av den grove diluent, som fortrinnsvis er forlastet inn i en blandemaskin. Fremgangsmåten for fremstilling av preparatet kan i tillegg omfatte:

a) å blande den andre blanding med et alkalimetallbikarbonat for å danne en tredje tørrblanding;

b) blanding av den tredje blanding med grov diluent for å danne en fjerde blanding;

c) blanding av grov diluent med et smøremiddel for å danne en femte blanding; og

d) blanding av nevnte fjerde og femte blandinger.

Mens den foretrukne metode for fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen er tørrblanding, kan også andre metoder benyttes som ikke avhenger av blanding av tørrpulveret inkludert våtgranulering. For våtgranulering kan bindemidlet tilsettes tørt til pulverblandingen eller som oppløsning i oppløsningsmidlet. Oppløsningsmidlet eller solventen er vanligvis etanol, vann eller en blanding av begge. Den virkelige granulering gjennomføres i enten en høyskjær- eller lavskjærtypeblandinger. Lavskjær granuleing krever rimeligere utstyr og gir et mer porøst granulat. Høyskjærgranulering er hurtigere og gir god kontroll over partikkelstørrelsen.

Virvelsjiktvåtgranulering er en variasjon av prosessen der granulering og tørking gjennomføres i samme beholder (en virvelsjiktgranulator). Pulverblandingen fluidiseres ved hjelp av tørr luft inn i et kammer. Bindemiddeloppløsningen sprayes på det fluidiserte pulveret for å danne agglomeratene. Luftfluidisering fortsetter inntil agglomeratene er tørre. Prosessen krever kostbart utstyr, men er enklere og gir et meget porøst lavdensitetsgranulat som kan resultere i hurtigere medikamentoppløsning.

Langsom medikamentoppløsning er noen ganger et problem i forbindelse med våtgranuleringen, da den aktive bestanddel er låst i granulen, og initialtablettdisintegrering setter fri granulene heller enn primærmedikamentpartiklene.

Ved tørrgranulering oppnås partikkelstørrelsesforstørrelse ved aggregering av pulver partiklene under høyt trykk (dvs. ved kompaktering) og så å oppmale det komprimerte materialet til ønsket størrelse. Finstoffer som genereres ved oppmalingen resirkuleres tilbake gjennom kompaktoren. Kompresjonstrinnet gjennomføres typisk i en valsekompaktor der pulveret komprimeres mellom to valser.

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av en våtgranulert pulverformulering av diklofenak omfattende: (a) våtgranulating av en blanding av diklofenak (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav), en første porsjon grov mannitol og et egnet bikarbonat for å gi et våtgranulat; og (b) blanding av våtgranulatet med en andre porsjon grov mannitol og fin mannitol. Det beskrives en fremgangsmåte for tildanning av en våtgranulert pulverformulering av diklofenak omfattende: (a) våt granulering av en blanding av diklofenak (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav), av en første andel mannitol og eventuelt et bikarbonat for å danne et våtgranulat; og (b) blanding av våtgranulatet med en andre andel mannitol, der vektforholdet mannitol og diklofenak i sluttformuleringen er større enn rundt 1,5:1.

Fremgangsmåtene/metodene og produktene for bruk diskutert over kan defineres ved en eller flere av de ytterligere parametere:

● våtgranuleringen gjennomføres i etanol;

● metoden omfatter videre blanding av nevnte våtgranulat med glyceryldibehenat;

● våtgranulatet omfatter fra rundt 8 til rundt 15 vektdeler diklofenak (fortrinnsvis 10 til 13 vektdeler), fra rundt 12 til rundt 20 vektdeler grov mannitol (fortrinnsvis 15 til 18 vektdeler); og fra rundt 3 til rundt 7 vektdeler bikarbonat (fortrinnsvis 4 til 6 vektdeler);

● våtgranulatet inkludert fra rundt 8 til rundt 15 vektdeler diklofenak (fortrinnsvis 10 til 13 vektdeler) blandes med: fra rundt 100 til rundt 160 vektdeler grov mannitol (fortrinnsvis 120 til 140 vektdeler); fra rundt 12 til rundt 20 vektdeler fin mannitol (fortrinnsvis 14 til 18 vektdeler); og fra rundt 0,2 til rundt 0,7 vektdeler glyceryldibehenat (fortrinnsvis 0,4 til 0,5 vektdeler), fortrinnsvis i sekvensiell rekkefølge under omrøring;

● formuleringen omfatter: fin mannitol og diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i et vektforhold fra rundt 1:2 til rundt 5:1, grov mannitol og diklofenak eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i et vektforhold fra rundt 2:1 til rundt 40:1, der: den fine diluent har en midlere partikkelstørrelse fra rundt 10 til rundt 180 mikrometer, nevnte grove diluent har en midlere partikkelstørrelse fra rundt 85 til rundt 250 mikrometer, og nevnte grove diluent har en midlere partikkelstørrelse større enn den midlere partikkelstørrelse for den fine diluent;

● nevnte mannitol omfatter fin mannitol og grov mannitol i et vektforhold fra rundt 1:5 til rundt 1:20; der nevnte fine mannitol har følgende partikkel størrelsesfordeling: 250 µm: ikke mer enn 5%; 100 µm: ikke mer enn 25%; 20 µm: ikke mindre enn 55%; og nevnte grove diluent har følgende partikkel størrelsesfordeling: 315 µm: ikke mer enn 10%; og > 75 µm: ikke mindre enn 90%.

● Et vektforhold mannitol : diklofenak større enn rundt 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1, eller 12:1, og mindre enn rundt 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 eller 20:1; ● Total mannitol prosentandel større enn rundt 40%, 50%, 60% eller 70 %, og mindre enn rundt 95%, 90% eller 85%, av vekten av det totale preparat i posen.

Flytende formu leringer

Oppfinnelsen tilveiebringer diklofenakpreparater for bruk som er tilveiebrakt som væsker med diklofenak allerede i oppløst tilstand. Praktisk talt en hvilken som helst type enkelt bruks “vial” kan benyttes for å inneholde en flytende doseringsform. For oppfinnelsens formal betyr “vial” en liten glassbeholder som er lukket med en egnet kork eller en forsegling, eller en hvilken som helst annen egnet beholder som knuselige og ikke-knuselige glass- og plastvialer, miniatyr skrukorkbeholdere og en hvilken som helst annen type beholder med en størrelse som er egnet for å holde en liten mengde diklofenakvæske. Når for eksempel, diklofenak er formulert i flytende oppløsninger som inneholder rundt 50 mg diklofenakkalium per ml væske, kan formuleringen pakkes i en dryppflaske som inneholder en hvilken som helst egnet mengde væske, typisk fra rundt 15 til rundt 100 ml oppløsning. Konsentrasjonen av diklofenak i disse formuleringer vil typisk være rundt 50 mg/ml, men kan ligge fra rundt 10 til rundt 100 mg/ml, inkludert 10, 25, 50, 75 og 100 mg/ml. Alternativt kan vialen være en éngangsvial, som vil inneholde en egnet mengde væske som for eksempel rundt 15 ml for en 50 mg dose av diklofenakkalium.

Som med de andre formuleringer ifølge oppfinnelsen, benyttes buffermidler i dråpeformuleringer, der en hurtig virkningsstart er ønsket for det endelige, farmasøytiske produkt. Buffermidlet kan mest foretrukket gi et pH-område fra rundt 7 til rundt 10,5, fra rundt 8 til rundt 10, fra rundt 8,5 til rundt 9,5, og mest fortrinnsvis rundt 9.

Dråpeformuleringer fremstilles fortrinnsvis i en tre-trinnsprosess omfattende (a) oppløsning av diklofenak i etylalkohol for å danne en oppløsning, (b) blanding av oppløsningen med glycerol for å danne en andre oppløsning, og (c) blanding av den andre oppløsning med vann for å gi en tredje oppløsning. En fjerde oppløsning kan tildannes ved å oppløse hvilke som helst av ønskede buffere i vann som så kan blandes med den tredje oppløsning for å tilveiebringe en siste oppløsning. Sluttoppløsningen omfatter fortrinnsvis fra rundt 35 til rundt 45 vekt-% vann, fra rundt 25 til rundt 35 vekt-% etylalkohol, og fra rundt 15 til rundt 25 vekt-% glycerol.

Den flytende oppløsningen kan karakteriseres ved sin farmakokinetikk, som Cmax(dvs. midlere konsentrasjon av aktivt kjemikalium i blodstrømmen etter oralt inntak), og dens tmax(dvs. midlere tid til å nå Cmax). En representativ 50 mg dråpe diklofenakformulering som er oppnådd ved metoden som beskrevet i eksemplene 6 og 7 her, viser de følgende farmakokinetiske egenskaper:

Cmaxmidlere verdi 1679 ng/ml (CV= 39,85%) Tmaxmidlere verdi 15,0 min (CV=56%) AUC0-tmidlere verdi 1383 (CV=30,59%) Kapsel-ogtablettformu leringer

Eksempler på faste, orale formuleringer som omfattes av oppfinnelsen er angitt i eksempel 12. Foretrukne Cmaxog tmaxområder for tablett- og kapseldoseringsformer ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor:

Midlere Cmax(ng/ml) Midlere tmax(min)

50 mg 1300-2300; 1400-2200; 5-35; 10-30; 12-diklofenaktablett 1500-2100; 1750-2000; 25; 15-20

eller kapsel 1600-1900

25 mg 700-1150; 750-950; 800-900; 5-35; 10-30; 15-diklofenaktablett 850-1050; 900-1000 30; 15-25

eller kapsel

12,5 mg 350-650; 400-600; 450-550 5-35; 10-30; 15-25 diklofenaktablett

eller kapsel

Disintegreringstider for tablett- og kapseldoseringsformene, testet i henhold til USP 28 ‹701›, er fortrinnsvis mindre enn rundt 20 minutter, 15 minutter, 10 minutter, 5 minutter eller sågar 4 minutter, og større enn rundt 1, 2 eller 3 minutter, mest fortrinnsvis fra rundt 3 til rundt 5 minutter. Doseringsformen kan være en tablett, og tabletten kan ha en disintegreringstid som øker når hardheten i tabletten synker. Tabletten kan ha en disintegreringstid som øker med fuktighetsabsorpsjonen i tabletten.

Oppløsningstider for tablett- og kapseldoseringsformene, testet i henhold til USP 28 ‹711›, basert på den tid det tar for å oppløse 90 eller 95 vekt-% av medikamentsubstansen, kan fortrinnsvis være mindre enn rundt 20 minutter, 15 minutter, 10 minutter, 5 minutter, eller sågar 3 minutter, og større enn rundt 1 eller 2 minutter. Oppløsningsprofilen for doseringsformene kan være som følger: ikke mindre enn 85, 90 eller 95% etter 15 minutter i simulert intestinalfluid (dvs. vann) ved pH=6,8.

E KS E M P L E R

De følgende eksempler er gitt for å gi den vanlige fagmannen på området en fullstendig beskrivelse om hvordan forbindelsene som her kreves, fremstilles og evalueres og er ment kun å være eksempler på oppfinnelsen, og ikke på noen måte ment å begrense rammen for det oppfinnerne anser som deres oppfinnelse. Forsøk er gjort for å sikre nøyaktighet med henblikk på tall (for eksempel mengder, temperatur etc.), men feil og avvik kan forekomme. Hvis ikke annet er sagt, er deler ment å være vektdeler, temperaturen er angitt i °C eller er romtemperatur, og trykket er ved eller nær det atmosfæriske.

E KS E M P E L 1 –S A M M E N L IGN E N D E S TUD IE A V D IKL O FE N A K-K P O S E , D IKL O FE N A K-K TA B L E TTE R O G P L A C E B O V E D B E H A N D L IN G A V M IGRE N E

En randomisert, dobbelt-blind, dobbel-dummy multi-senter, enkelt dose, placebo- og aktivkontrollert crossover studie, med en åtte timers evaluering ble foretatt med voksne migrenepasienter. 328 pasienter ble randomisert blant behandlingene og en sammenligning foretatt blant behandlingene med en 50 mg diklofenakkaliumpose formulering, 50 mg diklofenakkalium sukkerbelagt tablett, kommersielt tilgjengelig som Cataflam® og placebo. Resultatene er angitt i Tabell 1.

Tabell1. S merte på verbalskala

E KS E M P E L 2 –S A M M E N L IGN E N D E S TUD IE A V D IKL O FE N A K-K P O S E , D IKL O FE N A K-K TA B L E TTE R O G P L A C E B O V E D B E H A N D L IN G A V A KUTT D E N TA L S M E RTE (forreferanse)

En dobbelt-blind, randomisert, parallellgruppeprøve sammenlignet den analgesiske effekt av enkelt 50 mg doser av diklofenakkaliumposer og tabletter med placebo i 184 pasienter med moderat/alvorlig smerte etter ekstrahering av påvirket tredje molar(er). Primæreffektivitetsvariabler var den midlere smertereduksjon fra bunnlinjen i løpet av de første 2 timer etter inntaket av studiemedisineringen, bedømt ved bruk av en visuell analog skala (VAS). Under de første 2 timer viste post-doseposer og -tabletter signifikant mindre smerte (P < 0,05) versus placebo og poser var mer effektive enn tabletter (P < 0,05). Starten av analgesisk effekt (VAS) ble opprettholdt i 8 timer for poser og tabletter (P < 0,05). Færre pasienter ble remedisinert versus placebo og resultatene for smertelindring og intensitet bedømt på en verbal skala bekreftet funnene for VAS smerteintensiteten. Ingen sikkerhetsproblemer ble identifisert. Resultater er rapportert i Tabell 2.

Tabell2. M idlere V A S smertered u ksjon frabu nnlinjen u nderde første 2 Timer

(ITT P opu lasjon)

B ehandlingseffektogkontrast M idlere V A S smertered u ksjon Imm

N L S middel(S E ) 95% C I P verdi<a>Diklofenakpose 73 36,3 (2,4) 31,7 - < ,0001

41,0

Diklofenaktablett 71 29,1 (2,4) 24,4 - < ,0001

33,9

Placebo 39 11,7 (3,1) 5,5 - 17,8 ,0002

Diklofenakpose - Placebo - 24,7 (3,8) 17,3 - < ,0001

32,1 (1)

Diklofenakpose - Diklofenak - 7,2 (3,1) 1,0 - 13,4 < ,0001 tablett (2)

Diklofenaktablett - Placebo - 17,5 (3,8) 10,0 - < ,0001

24,9 (1)

LS = minste kvadrat, SE – standard avvik fra middel, CI - konfidensintervall. All statistikk for behandlingseffekter og behandlingskontraster er basert på analysen av kovariansemodellen: midlere smertereduksjon = behandling land bunnlinje VAS smerteintensitet.<a>P verdier er to-sidet for behandlingseffekter (differanse til 0), (1) ensidet P verdi for verum � placebo, (2) en-sidet P verdi for diklofenakkaliumpose < diklofenakkaliumtablett - 10 (ikke-inferioritetstest)

E KS E M P E L 3–RE P RE S E N TA TIV 900 M G P UL V E R

P O S E FO RM UL E RIN G

Tabell 3 beskriver sammensetningen for en representativ 900 mg pulverpose formulering som inneholder 50 g diklofenakkalium som er egnet for å utøve oppfinnelsen.

Tabell3

Komponentens navn E nhet(mg.) Fu nksjon Referansestandard Diklofenakkalium<1>50,0 Aktiv substans Ph. Eur.

Glyceroldibehenat 2,0 Lubrikant Ph. Eur.

Sakkarinnatrium 5,0 Søtningsmiddel, Ph. Eur.

Smaksforbedrer

Anissmak 15,0 Smaksmiddel In-house spesifikasjoner Kaliumhydrogen 22,0 Buffermiddel Ph. Eur.

karbonat

Myntsmak 35,0 smaksstoff In-house spesifikasjoner Aspartam 50,0 Søtningsmiddel Ph. Eur.

Smaksforsterker

Mannitol<2>721,0 Diluent Ph. Eur.

ytterligere spesifikasjon Total vekt 900.0

<1>Partikkelstørrelsesfordeling:

- Ikke mindre enn 90% ≤ 500 µm

- Ikke mindre enn 40% og ikke mer enn 70% ≤ 200 µm

- Ikke mindre enn 35% og ikke mer enn 65% ≤ 150 µm

- Ikke mindre enn 30% ≤ 100 µm

<2>som Mannitol “grov kvalitet” (648,0 mg) og Mannitol “fin kvalitet” (73,0 mg).

E KS E M P E L 4 –FRE M S TIL L IN GS P RO S E S S FO R 900 M G P UL V E RP O S E R

IN N E H O L D E N D E 50 M G D IKL O FE N A KKA L IUM

En representativ prosess for fremstilling av 900 mg pulverposer som inneholder 50 mg

diklofenakkalium er angitt nedenfor, ved bruk av utstyret som er vist i tabell 1.

Fremstillingen gjennomføres under kontrollert temperatur og relative fuktighet i

henhold til følgende prosess.

Trinn

<1>Sikting ved bruk av en vibrerende siktmaskin (typisk 850 μm) av 47,45 kg Mannitol “fin kvalitet” og 33,15 kg Diklofenakkalium. Det hele lastes inn i en høyskjærblander og blandes i rundt 6 minutter. Dette trinnet gjentas en gang. (forblanding 1)

<2>Sikting ved bruk av en vibrerende siktmaskin (typisk 850 μm), og fylling i en konveksjonsblander (I følgende rekkefølge) 120,0 kg mannitol “grov kvalitet,” forblandingen 1, 100,0 kg mannitol “grov kvalitet,” 28,6 kg kaliumhydrogenkarbonat, 100,0 kg mannitol “grov kvalitet,” 65,0 kg aspartam, 100,0 kg mannitol “grov kvalitet,” 6,5 kg sakkarinnatrium og 100,0 kg mannitol “grov kvalitet.” Det hele blandes i rundt 5 minutter (forblanding 2).

3 Sikting ved bruk av en oscillerende siktmaskin (typisk 850 μm), og fylling (sluttblanding)

i konveksjonsblanderen, i følgende rekkefølge, 72,4 kg mannitol “grov kvalitet,” 52,6 kg glidemiddel forblandingen bestående av 2,6 kg Glyceryldibehenat og 50,0 kg mannitol “grov kvalitet,” 45,5 kg mynt smak, 100,0 kg mannitol “grov kvalitet,” 19,5 kg anissmak og 100,0 kg of mannitol “grov kvalitet.”

Det hele blandes i 7 minutter for å oppnå den endelige, homogene blanding for fylling i poser.

4 Sluttblandingen fylles i poser til målvekt.

(fylling)

Tabell4. Fremstillingsu tstyr

E nhetsoperasjon Type u tstyr

Sikting Siktemølle, oscillerende stav Forblanding (forblanding 1) Høyskjærblander

Blanding (forblanding 2 og sluttblanding) Konveksjonsblander, planetblandere Fylling i pose Pulverfyller, volumetrisk fyllestasjon

EKSEMPEL 5 – VÅTGRANULERT PULVERPOSEFREMSTILLINGSPROSESS

Fremstillingen av 50 mg diklofenakkaliumposer med formuleringen som gitt i eksempel 3, via våtgranulering, er angitt i Tabellene 5 og 6.

Tabell5. S atsformel

Komponentenes navn M engde (kg) Diklofenakkalium 11,25 Glyceroldibehenat 0,450 Sakkarinnatrium 1,125 Anissmak 3,375 Kaliumhydrogenkarbonat 4,95 Myntsmak 7,875 Aspartam 11,25 Mannitol “fin kvalitet” 16,425 Mannitol “grov kvalitet” 145,845 Etylalkohol 3,88 * Total202,5

*Eliminert under tørkeprosessen av våtgranulatet.

Tabell6.Fremstillingsprosess

E KS E M P E L 6–RE P RE S E N TA TIV D RÅ P E FO RM UL E RIN G (50 M G

D IKL O FE N A KKA L IUM /M L O P P L Ø S N IN G)

Tabell 7 beskriver en representativ formulering for en dråpeformulering av

diklofenak der en milliliter oppløsning inneholder 50 mg diklofenakkalium.

Formuleringen administreres ved å sette dråpene til vann og oralt å innta blandingen.

Tabell7 D råpeoppløsningssammensetning

E nhet(g) Fu nksjon Referanse Bestanddelenes navn

S tandarder Aktive bestanddeler

Diklofenakkalium<5,0a Anti-inflammatorisk>Eur. Ph.

middel

Oppløsningseksipienter

Etylalkohol30,0 Oppløseliggjørende og Eur. Ph.

preserveringsmiddel

Glycerol20,0 Oppløsliggjørende Eur. Ph.

middel

Kaliumhydrogenkarbonat2,5 Buffermiddel Eur. Ph.

Sakkarinnatrium1,5 Søtningsmiddel Eur. Ph.

Caramel E 150a0,25 Fargestoff Int. standard<b>Renset vann42,9 Fortynningsmiddel Eur. Ph.

Total vekt<b 102,15>

<a>Denne mengde henviser til aktivt materiale med 100,0% analyse.<b>Vekt av 100,0 ml oppløsning (relativ densitet = 1,0215 g/ml).

Formuleringen inneholdes fortrinnsvis i en brunfarget glassbeholder utstyrt med drypper og skrulokk, inneholdende 20 eller 100 ml diklofenakkaliumoppløsning. Glassbeholderen (type III) er egnet for flytende preparater for parenteral bruk. Drypperen fremstilt fra polyetylen lavdensitets (PE-LD) material, i henhold til nærings- og farmasøytiske regelverk. Skrulokket er laget av polypropylen, hensiktsmessig som barnesikkert lukke.

E KS E M P E L 7 –FRE M S TIL L IN GS P RO S E S S FO R D RÅ P E FO RM UL E RIN G

Råmaterialene som er nødvendige for fremstilling av en pilot standard sats på 250 liter oppløsning (volum krevet for å fylle 12.500 eller 2.500 flasker med kapasitet 20 ml henholdsvis 100 ml) er oppsummert i Tabell 8.

Tabell8 .Fremstillingsformelforen pilotstandard sats for250 literoppløsning

<a>Analytiske spesifikasjoner for diklofenakkalium er den samme som benyttet for posene

<b>Vekt av 250 liter oppløsning (relativ densitet 1,0215 g/ml).

12,5 kg diklofenakkalium, 6,25 kg kaliumhydrogenkarbonat, 75 kg etylalkohol 96%, 50 kg glycerol, 3,75 kg sakkarinnatrium, 0,625 kg Caramel E 150a og to forskjellige mengder (76 kg og 31,25 kg) renset vann blir ført veid inn.

En første blanding prepareres så ved tilsetning av etylalkohol 96% til en blandebeholder og deretter, under omrøring, tilsetning av den aktive bestanddel diklofenakkalium. Etter omrøring i 10-15 minutter tilsettes glycerol og blandingen omrøres i ytterligere 10-15 minutter. Under omrøring blir 76 kg renset vann satt til blandingen og det hele omrørt inntil det oppnås en fullstendig klar oppløsning.

En andre blanding prepareres ved tilsetning av 31,25 kg renset vann til en separat blandebeholder, og så, under omrøring, tilsetning av de gjenværende eksipienter (kaliumhydrogenkarbonat, sakkarinnatrium og Caramel E 150a). Blandingen omrøres i 15-30 minutter.

Under omrøring blir den første blanding satt til den andre blanding og den resulterende blanding omrørt inntil det oppnås en fullstendig klar, brun oppløsning. Under blanding tilsettes vann til en vekt på 255,375 kg (250 liter oppløsning) er oppnådd. Oppløsningen blir filtrert partikkelfri.

E<KS E M P E L>8 –Y TTE RL IGE RE D RÅ P E FO RM UL E RIN GE R

(25<M G D IKL O FE N A KKA L IUM>/<M L>)

Tabellene 9 og 10 beskriver representative formuleringer for dråper inneholdende 25 mg diklofenakkalium per ml oppløsning.

Tabell9

B estanddelenes navn E nhet(g) Fu nksjon Referanse standard

Aktive bestanddeler

Diklofenakkalium 2,50 Anti-inflammatorisk Eur. Ph.

middel

Oppløsningseksipienter

Etylalkohol 96% 30,00 Oppløseliggjørende og Eur. Ph.

preserveringsmiddel

Glycerol 20,00 Oppløseliggjørende Eur. Ph.

middel

Kaliumhydrogenkarbonat 1,25 Buffermiddel Eur. Ph.

Sakkarinnatrium 1,50 Søtningsmiddel Eur. Ph.

Acesulfam 3,00 Søtningsmiddel Eur. Ph.

Caramel E 150a 0,25 Fargestoff Int. standard

Myntsmak 1,40 Smaksstoff Int. standard

Anissmak 0,60 Smaksstoff Int. standard

Renset vann Qs til 100 Fortynningsmiddel Eur. Ph.

ml

Totalt volum 100,00

Tabell10

B estanddelenes navn E nhet(g) Fu nksjon Referanse standard

Aktive bestanddeler

Diklofenakkalium 2,50 Anti-inflammatorisk Eur. Ph.

middel

Oppløsningeksipienter

Etylalkohol 96% 30,00 Oppløseliggjørende og Eur. Ph.

preserveringsmiddel

Glycerol 20,00 Oppløseliggjørende Eur. Ph.

middel

Kaliumhydrogenkarbonat 1,25 Buffermiddel Eur. Ph.

Sakkarinnatrium 1,50 Søtningsmiddel Eur. Ph.

Acesulfam 3,00 Søtningsmiddel Eur. Ph.

Caramel E 150a 0,25 Fargestoff Int. standard

Colasmak 2,00 Smaksmiddel Int. standard

Renset vann Qs til 100 ml Fortynningsmiddel Eur. Ph.

Totalt volum 100,00

E KS E M P E L 9 –900 M G P UL V E RP O S E FO RM UL E RIN G IN N E H O L D E N D E

25M G D IKL O FE N A KN A TRIUM (forreferanse)

Bestanddelene i produktet diklofenaknatrium 25 mg pulver for oral oppløsning (poser med vekt 900,0 mg) er oppsummert i Tabell 11 nedenfor.

Tabell11

B estanddelenes navn E nhet Fu nksjon Referanse (mg) standard Aktive bestanddeler

Diklofenaknatrium 25<a>mg Anti- Eur. Ph.

inflammatorisk

middel

Eksipienter

Kaliumhydrogenkarbonat 11,0 mg Buffermiddel Eur. Ph. Mannitol<b>698,0 mg Fortynnings middel Eur. Ph. Mannitol<c>74,00 g Fortynningsmiddel Eur. Ph. Acesulfamkalium 40,0 mg Søtningsmiddel Eur. Ph. Glyceroldibehenat 2,0 mg Smøremiddel Eur. Ph. (compritol 888 ATO)

Myntsmak 15,0 mg Smaksstoff Fremstiller Anissmak 35,0 mg Smaksstoff Fremstiller Total vekt 900,0 mg

<a>Denne mengde henviser til aktivt substansmateriale med 100,0% analyse. Diklofenaknatrium har følgende partikkelstørrelsesfordeling: ikke mindre enn 95% av partiklene er mindre enn 500 mikrometer i diameter, ikke mer enn 90% er mindre enn 250 mikrometer i diameter, ikke mer enn 60% er mindre enn 180 mikrometer i diameter, og ikke mer enn 30% er mindre enn 125 mikrometer.<b>Pearlitol SD 200, I overensstemmelse med Eur. Ph.

<c>Mannitol 35, I overensstemmelse med Eur. Ph..

E KS E M P E L 10 –M E TO D E FO R FRE M S TIL L IN G A V 900 M G

P UL V E RP O S E R IN N E H O L D E N D E 25M G D IKL O FE N A KN A TRIUM (forreferanse)

En representativ prosess for fremstilling av 900 mg pulverposer som inneholder 25 mg diklofenaknatrium er angitt nedenfor, ved bruk av utstyret som angitt i tabell 1.

Fremstillingen gjennomføres under kontrollert temperatur og relative fuktighet i henhold til følgende prosess.

Fremstilling av forblandingen

Alle bestanddeler som er nødvendig for fremstillingen av pulveret siktes, og så veies det inn 1,375 kg diklofenaknatrium, 0,605 kg kaliumhydrogenkarbonat, 38,390 kg mannitol (pearlitol SD 200), 4,070 kg mannitol 35, 2,200 kg acesulfam K, 0,825 kg myntsmak, 1,930 kg anissmak og 0,11 kg glyceryldibehenat. I blanderen fylles inn: diklofenaknatrium, kaliumhydrogenkarbonat, mannitol 35, acesulfam K, myntsmak og anissmak. Det hele blandes i 25 minutter.

Fremstilling av blandingen

Forblandingen overføres til en blander, det tilsettes mannitol SD 200 og glyceryldibehenat, det hele blandes i 30 minutter.

E KS E M P E L 11 –D IKL O FE N A K K P O S E B IO TIL GJE N GE L IGE H E TS -S A M M E N L IGN IN G

TestFormuleringer: Diklofenakkalium 50 mg pulver for oral oppløsning (Eksempel 4) Referanseformulering: Diklofenakkalium, 50 mg filmbelagte tabletter, Cataflam fra Novartis Pharma

Tabell12. Testformu leringfastende

Statistikk AUC(0-inf) AUC(0-t) Cmax Tmax Kel T1⁄2

(ng*t/ml) (ng*t/ml) (ng/ml) (t) (l/t) (t) N 32 33 33 33 32 32 Geometrisk 1201,001 1185,573 1505,296 0,264 0,54616 1,269 Middel

Middel 1232,925 1216,609 1586,502 0,277 0,56938 1,322 SD 283,9458 277,7587 513,3048 0,1035 0,167653 0,3803 CV % 23,03 22,83 32,35 37,32 29,45 28,76 Median 1177,67 1164,38 1528,20 0,25 0,5389 1,29 Minimum 686,48 668,10 800,58 0,17 0,3442 0,74 Maximum 1912,34 1896,02 2800,55 0,67 0,9352 2,01

Tabell13. C ataflam fastende

Statistikk AUC(0-inf) AUC(0-t) Cmax Tmax Kel T1⁄2

(ng*t/ml) (ng*t/ml) (ng/ml) (t) (l/t) (t) N 32 33 33 33 32 32 Geometrisk 1064,370 1045,187 1037,124 0,618 0,56098 1,236 Middel

Middel 1097,185 1077,596 1146,649 0,788 0,58669 1,290 SD 275,9971 272,7532 450,9879 0,7524 0,182630 0,3808 CV % 25,16 25,31 39,33 95,53 31,13 29,51 Median 1078,28 1059,80 1125,91 0,50 0,5843 1,19 Minimum 537,38 524,43 197,17 0,25 0,3378 0,63 Maximum 1975,32 1959,12 1972,74 4,00 1,1013 2,05 E KS E M P E L 12 --50 M G D IKL O FE N A K K TA B E L L S A M M E N L IGN IN G (forreferanse)

Testformuleringer: T1: Diklofenakkalium 50 mg filmbelagte tabletter, alkohol granulering

T2: Diklofenakkalium 50 mg filmbelagte tabletter, tørrgranulering

Referanseformulering: Diklofenakkalium, 50 mg filmbelagte tabletter, Voltarene<®>Rapid fra Novartis Pharma

Studiedesign: enkelt dose, 3-veis, crossover randomisert på 6 friske frivillige Blodprøver trukket: 0 (pre-dose), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12t

Analyse: LC-MS-MS //LOQ 5 ng/ml

Tabell14. Formu leringav sammenligningstabletter

Tabell15. Farmakokinetikkforsammenligningstabletter