[go: up one dir, main page]

NO336486B1 - Nye 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater, sammensetninger som inneholder slike derivater, og slike derivater for behandling av diverse sykdommer - Google Patents

Nye 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater, sammensetninger som inneholder slike derivater, og slike derivater for behandling av diverse sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO336486B1
NO336486B1 NO20063255A NO20063255A NO336486B1 NO 336486 B1 NO336486 B1 NO 336486B1 NO 20063255 A NO20063255 A NO 20063255A NO 20063255 A NO20063255 A NO 20063255A NO 336486 B1 NO336486 B1 NO 336486B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trifluoromethyl
amino
pyrrolidin
pyridin
oxoethyl
Prior art date
Application number
NO20063255A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063255L (no
Inventor
Chu-Biao Xue
Brian Metcalf
Darius J Robinson
Amy Qi Han
Changsheng Zheng
Anlai Wang
Yingxin Zhang
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of NO20063255L publication Critical patent/NO20063255L/no
Publication of NO336486B1 publication Critical patent/NO336486B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater med formel I (hvori R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7 , X, Y og Z er som definert heri) som er anvendelige som modulatorer av kjemokinreseptoraktivitet. Særlig er disse forbindelsene anvendelige som modulatorer av kjemokinreseptorer og mer spesifikt som modulatorer av CCR2 og/eller CCR5 reseptor. Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan binde til kjemokinreseptorer, f eks CCR2 og/eller CCR5 kjemokinreseptorer, og er anvendelige for behandling av sykdommer assosiert med kjemokin, f eks CCR2 og/eller CCR5 aktivitet, slik som aterosklerose, restenose, lupus, organtransplantatrejeksjon og reumatoid artritt.

Description

Foreliggende oppfinnelsen angår nye forbindelser (kjemokinreseptormodulatorer, f.eks. antagonister), sammensetninger som inneholder slike forbindelser, og slike forbindelser for behandling av inflammasjon og andre forstyrrelser, særlig de assosiert med lymfocytt eller monocyttakkumulering slik som rematoidartritt, lupus, graft versus vertsykdommer og/eller transplantatrejeksjon. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater og deres anvendelse som modulatorer av kjemokinreseptorer.
Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse ny anti-inlfammasjon og immunmodulerende bioaktive forbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav som virker via antagonistene av CCR2 reseptoren (også kjent som MCP1 reseptoren) og som derfor fører til inhibering av monocyttkjemoattraktantprotein-1 (MCP-1). De nye forbindelsene er 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater. Foreliggende oppfinnelse angår videre nye forbindelser for anvendelse i sammensetningene og deres anvendelse som terapeutiske midler. Fremgangsmåter for deres fremstilling og intermediater anvendelig ved deres fremstilling er også beskrevet.
Kjemokinreseptormodulatorer/antagonister ifølge oppfinnelsen kan være effektive som terapeutiske midler og/eller hindrende midler for sykdommer slike som aterosklerose, astma, lungefibrose, myokarditt, ulkerativ kolitt, psoriasis, astma, ulkerativ kolitt, nefritt (nefropati), multippel sklerose, lupus, systemisk lupuserytematose, hepatitt, pnkreatitt, sarkoidose, organtransplantasjon, Crohn's sykdom, endometriose, kongestiv hjertesvikt, viral meningititt, cerebral infarkt, neuropati, Kawasaki sykdom og sepsis hvori vevsinfiltrasjon av blodleykocytter, slik som monocytter og lymfocytter, spiller en viktig rolle ved initiering, progresjon eller opprettholdelse av sykdommen.
Foreliggende oppfinnelse beskriver også immunomodulerende bioaktive forbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav som virker via antagonistene av CCR5 reseptoren.
Migrering og transport av leuykocytter fra blodkar inn i sykdomsvev synes å være en kritisk komponent ved initiering av normale sykdomsbekjempende inflammasjonsresponser. Prosessen, også kjent som leukocyttrekruttering, er også relatert til utbrudd og progresjon av livstruende inflammasjon, så vel som svekkende autoimmune sykdommer. Den resulterende patalogien til disse sykdommer stammer fra angrep fra kroppens immunsystemforsvar på normale vev. Følgelig vil hindring og blokkering av leukocyttrekruttering til målvev ved inflammasjons og autoimmun sykdom være en svært effektiv tilnærming når det gjelder terapeutisk intervenering.
De forskjellige klassene leykocyttceller som er involvert i cellulær immunresponser inkluderer monocytter, lymfocytter, neutrofiler, eosinofiler og basofiler. I de fleste tilfeller er lymfocytter lymfocyttklassen som initierer, koordinerer og opprettholder kroniske inflammasjonsresponer, og er således generelt den viktigste klassen av celler når det gjelder blokkering fra innkommende inflammasjonsseter. Lymfocytter trekker monocytter til vevsseter, som, kollektivt med lymfocytter, er ansvarlig for det meste av virkelig vevsskade som opptrer ved inflammasjonssykdom. Infiltrasjon av lymfocytter og/eller monocytter er å føre til et bredt spekter av kroniske, autoimmune sykdommer, og også organtransplantatrejeksjon. Disse sykdommene inkluderer, men er ikke begrenset til, reumatoidartritt, kronisk kontaktdermatitt, inflammasjonstarmsykdom, lupus, systemisk lupuserytematose, multippel sklerose, aterosklerose, psoriasis, sarkoidose, idiopatisk lungefibrose, dermatomysititt, hudpenfigoid og relaterte sykdommer (f.eks. penfigus vulgaris, p. foliacious, p. erytematosis), glomerulone-fritides, vaskulitides, hepatitt, diabetes, allograftrejeksjon og graft-versus vertsykdom.
Prosessen hvorved leukocytter forlater blodstrømmen og akkumulerer ved inflammasjonsseter, og starter en sykdom, har minst tre trinn som har blitt beskrevet som (1) rulling, (2) aktivering/forsiktig adhesjon og (3) transendotel migrering [Springer, T.A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65:859-973
(1991); Butcher, E.C., Cell 67:1033-1036 (1991)]. Det andre trinnet medieres ved molekylærnivået av kjemoattraktantreseptorer. Kjemoattraktantreseptorer på overflaten til leukocytter binder deretter kjemoattraktantcytokiner som skilles ut av celler ved skade eller infeksjonssetet. Reseptorbinding aktiverer leukocytter, øker graden av adhesjonsmolekyler som regjerer transendotel migrering og fremmer direkte migrering av cellene mot kjemoattraktantcytokinkilden.
Kjemotaktiske cytokiner (leukocyttkjemoattraktant/aktiveringsfaktorer) også kjent som kjemokiner, også kjent som integriner og SIS-cytokiner, er en gruppe inflammasjons/immunomodulerende polypeptidfaktorer med molekylvekt 6-16 kDa, som frigis av et bredt spekter av celler slike som makrofager, monocytter, eosinofiler, neurofiler, fibroblaster, vaskulære endotelceller, glattmuskelceller og mastceller, ved inflammasjonsseter (gjennomgang i Luster, New Eng. J. Med., 338,436-445 (1998) og Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). I tillegg har kjemokiner blitt beskrevet i Oppenhim, J. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall and Bacon, Curr.
Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., og Adv. Immunol., 55:97-179
(1994). Kjemokiner har evnen til å stimulere direkte cellemigrering, en prosess kjent som kjemotaksi. Hver kjemokin inneholder fire cysteinresidier (C) og to interne disulfidbindinger. Kjemokiner kan grupperes i to underfamilier, basert på om de to aminoterminale cysteinresidiene er umiddelbart tilstøtende (CC-familie) eller separert med en aminosyre (CXC-familie). Disse forskjeller korrelerer med organisering av de to underfamiliene i separate genklustere. Innenfor hver genkluster viser kjemokinene typisk sekvenslikheter på mellom 25 til 60 %. CXC kjemokiner, slik slik som interleukin-8 (IL-8), neurofilaktiverende protein-2 (NAP-2) og melanomvekst-stimulerende aktivitetprotein (MGSA) er kjemotaktisk primært for neutrofiler og T-lymfocytter, mens CC kjemokiner, slik som RANTES, MIP-la, MIP-ip, monocyttkjemotaktiske proteiner (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 og MCP-5) og eotaksiner (-1 og -2) er kjemotaktiske for, blant andre celletyper, makrofager, T-lymfocytter, eosinofiler, dendritceller og basofiler. Det eksisterer også kjemokiner lymfotaktin-1, lymfotaktin-2 (begge C kjemokiner) og fraktalkin (et CXXXC kjemokin) som ikke faller innenfor noen av hovedkjemokinunderfamiliene.
MCP-1 (også kjent som MCAF (forkortelse for makrofagkjemotaktisk og aktiveringsfaktor) eller JE) er en CC kjemokin produsert av monocytter/makrofager, glattmuskelceller, fibroblaster og vaskulære endotelceller og forårsaker cellemigrering og celleadhesjon av monocytter (se for eksempel Valten, AJ., et al., Biochemistry, 1988,27,4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med. 1989,169,1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989,142,1956; Rollins, B. J., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78,1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992,148,2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994,153,4721), hukommelses T-lymfocytter (se for eksempel Carr, M. W., et al., Proe. Nati. Acad, Sei. USA, 1994, 91, 3652), T-lymfocytter (se for eksempel Oetscher, P., et. al., FASEB J., 1994, 8,1055) og naturlige avlivningsceller (se for eksempel Loetsche, P., et al., J. Immunool., 1996, 156, 322; Allavena, P.-, et al., Eur.J. Immunol., 1994,24,3233), så vel som medierer histaminfirgivelse med basofiler (se for eksempel Alam, R., et al., J. Clin. Invest, 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., et al., J. Exp. Med., 1992,175,1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992,175,489). I tillegg har høy ekspresjon av MCP-1 blitt rapporter i sykdommer hvor akkumulering av monocytt/makrofag og/eller T-celler antas å være viktig ved initiering eller produksjon av sykdommer, slik som aterosklerose (se for eksempel Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998,18, 397; Takeya, M., et al., Hum Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88,1121), reumatoid artritt (se for eksempel Koch, A. E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90,772; Akahoshi, T-, et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398) nefritt (se for eksempel Noris, M., et al., Lab, Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., et al., Kidney Int., 1996,49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51,155), nefropati (se for eksempel Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998,12, 1; Yokohama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63,493), pulmonær fibrose, pulmonær sarkoidose (se for eksempel Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), astma (se for eksempel Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997,156,1377; Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994,10,142), multippel sklerose (se for eksempel McManus, C, et al., J. Neuroimmunol, 1998, 86,20), psoriasis (se for eksempel Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993,101,127), inflammasjonstarmsykdom (se for eksempel Grimm, M. C, et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C, et al., Gastroenterology, 1995,106,40) myokarditt (se for eksempel Seino, Y., et al., Cytokine, 1995,7,301), endometriosis (se for eksempel Jolicoeur, C, et al., An. J. Pathol., 1998,152,125), intraperitoneal adhesjon (se for eksempel Zeyneloglu, H. B., et al., Human Reproduction, 1998,13, 1194), kongestiv hjertesvikt (se for eksempel Aurast, P., et al., Circulation, 1998, 97.1136), kronisk leversykdom (se for eksempel Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998,152,423), viral meningititt (se for eksempel Lahrtz, F., et al., EurJ. Immunol., 1997,27,2484), Kawasaki sykdom (se for eksempel Wong, M., et al., J. Rheumatol., 1997,24,1179) og sepsis (se for eksempel Salkowski, C. A., et al., Infect. Immun., 1998, 66,3569). Videre har anti-MCP-1 antistoff blitt rapportert å vise en inhiberingseffekt eller en terapeutisk effekt i dyremodeller for reumatoid artritt (se for eksempel Schimmer, R.C., et al., J. Immunol., 1998,160,1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997 182, 106), multippel sklerose (se for eksempel Karpus, W. J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62,681), nefritt (se for eksempel Lloyd, C. M., et al., J. Exp. Med., 1997,185,1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996,10,1418), astma (se for eksempel Gonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med., 1998,188,157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997,158,4398), aterosklerose (se for eksempel Guzman, L. A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), I-371), forsinket type hypersensitivitet (se for eksempel Rand, M. L., et al., Am. J. Pathol., 1996,148, 855), pulmonær hypertensjon (se for eksempel Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571) og intraperitoneal adhesjon (se for eksempel Zeyneloglu, H. B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998,179,438). En peptidantagonist av en MCP-1, MCP-1 (9-76), har også blitt rapportert å inhibere artritt i musemodell (se for eksempel Gong, J.-H. Exp. 4ed., 1997,186,131), så vel som studier i MCP-1 underskuddsmus har vist at MCP-1 er essensiell for monocyttrekruttering in vivo (se Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998,187,601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998,2,275).
Publisert litteratur indikerer at kjemokiner slik som MCP-1 og MIP-la trekker til seg monocytter og lymfocytter til sykdomsseter og medierer deres aktivitet og antas således å være i stor grad involvert når det gjelder initiering, progresjon og opprettholdelse av sykdommer som på en avgjørende måte involverer monocytter og lymfocytter, slike som aterosklerose, restenose, reumatoid artritt, psoriasis, astma, ulkerativ kolitt, nefritt (nefropati), multippel sklerose, pulmonær fibrose, myokarditt, hepatitt, pankreatitt, sarkoidose, Crohn's sykdom, endometreose, kongestiv hjertesvikt, viral meningititt, cerebral infarkt, neuropati, Kawasaki sykdom og sepesis, (se for eksempel Rovin, B. H., et al., An. J. Kidney. Dis., 1998, 31,1065; Lloyd, C, et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7,281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proe, 1998,19,121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; Mac Dermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998,4, 54).
Kjemokinene binder til spesifikke celleoverflatereseptorer som tilhører familien av G-proteinkoplede syv-transmembrandomeneproteiner (gjennomgang i Horuk, Trends Pharm. Sei., 15,159-165 (1994)) som angir "kjemokinreseptorer". Etter binding av deres kognate ligander, omformer de kjemokine reseptorene et intracellulært signal gjennom assosierte trimeriske G-proteiner, som blant annet resulterer i responser, rask økning i intracellulær kalsiumkonsentrasjon, forandringer i celleform, økt ekspresjon av cellulære adhesjonsmolekyler, degranulering og fremming av cellemigrering.
Gener som koder reseptorer av spesifikke kjemokiner har blitt klonet og det er nå kjent at disse reseptorene er G-proteinkoplede syv-transmembranreseptorer tilstede på forskjellige leykocyttpopulasjoner. Så langt har minst fem CXC kjemokinreseptorer (CXCR-1CXR5) og åtte CC kjemokinreseptorer (CCR1-CCR8) har blitt identifisert. For eksempel er IL-8 en ligand for CXCR1 og CXCR2, MIP-la er den for CCR1 og CCR5, og MCP-1 er den for CCR2A og CCR2B (for referanse se for eksempel Holmes, W. E., et al., Science 1991,253,1278-1280; Murphy P. M., et al., Science, 253,1280-1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72,415-425; Charo, I. F., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1994, 91,2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res.Commun., 1994,202,1156-1162; Combadier, C, et al., Th Journal of Biological Chemistry, 1995, 270,1649-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995,270,19495-19500; Samson. M., et al., Biochemistry, 1996, 35,3362-3367; Murpy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994,12, 592-633). Det har blitt rapportert at lungeinflammasjon og granuromdannelse undertrykkes i CCR1 -underskuddsmus (se Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997,185,1959; Gerard. C, et al., J. Clin. Invest., 1997,100,2022) og rekruttering av makrofager og dannelse av aterosklerosisk lesjon reduseres i CCR2-underskuddsmus (se Boring, L., et al., Nature, 1998,394, 894; Kuziel, W. A., et al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 1997, 94,12053; Kurhara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186,1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100,2552).
Følgelig kan legemidler som inhiberer binding av kjemokiner slik som MCP-1 og/eller MCP-la til disse reseptorene f.eks. kjemokinreseptorantagonister, være anvendelige som farmasøytiske midler som inhiberer virkningen til kjemokiner slik som MCP-1 og/eller MIP-la på målceller, men litteraturen sier ingenting om 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater som har slike farmakologiske effekter. Identifikasjon av forbindelser som modulerer funksjonene til CCR2 og/eller CCR5 representerer en svært god legemiddeldesigntilnærming når det gjelder utvikling av farmakologiske midler for behandling av inflammasjonstilstander og sykdommer assosiert med CCR2 og/eller CCR5 aktivering, slik som reumatoid artritt, lupus og andre inflammasjonssykdommer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer løsninger på et lengre følt behov innenfor feltet kjemokinreseptormodulatorer og antagonister.
Med det foregående i mente er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe kjemokinreseptorantagonister og kjemokinreseptormodulatorer for behandling av reumatoid artritt.
Et annet viktig formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe kjemokinreseptorantagonister og deres anvendelse som medisinske midler.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe kjemokinreseptormodulatorer og deres anvendelse som medisinske midler.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser og medisinske fremgangsmåter for behandling av inflammasjon.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye anti-ainflammasjons og immunomodulerende bioaktive forbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav som virker via antagonistene av CCR2-reseptoren.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen tilveiebringer 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater og deres anvendelse som modulatorer av kjemokinreseptorer.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen tilveiebringer 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater og deres anvendelse ved behandling og hindring av aterosklerose og restenose.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen tilveiebringer 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater og deres anvendelse som modulatorer av CCR5 reseptoren.
Et annet viktig formål med oppfinnelsen tilveiebringer 3-cykloalkylaminopyrrolidin-bioaktive forbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav som virker via antagonistene av CCR5 reseptoren.
Andre formål og utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil bli diskutert nedenfor. Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser valgt fra gruppen som består av: N-(2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-fenylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)- 3-(trifluorometyl)benzamid, N-(2- {(35)-3-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-pyirdin-2-ylcykloheksyl)(metyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyirdin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2- {(35)-3-[(4- {5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl} -4-Hydroksycykloheksyl)-amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(4-metylfenyl)cykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl) -2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2- {(3S)-3 -[(4-Hydroksy-4-pyridin-3 -ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-metylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl] -3 -(tirfluorometyl)benzamid, N- [2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(6-metylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl]-3-(tirfluorometyl)benzamid, N-[2-((3S)-3-{[4-Hydroksy-4-(6-metoksypyirdin-2-yl)cykloheksyl]amino}pyrrolidinyl)-2-oksoetyl]-3-(tirfluorometyl)benzamid, N- [2-((3iS)-3 - {[4-Hydroksy-4-(6-metoksypyirdin-3 -yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl] -3 -(tirfluorometyl)benzamid,
3-(Trifluorometyl)-N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-metyl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]-amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]benzamid,
3-(Trifluorometyl)-N- {2- [(35)-3-( {4-Hydroksy-4- [5-(l -Hydroksy-1 -metylethyl)-1,3-thiazol-2-yl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} benzamid,
3-(Trifluorometyl)-N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)-l,3-thiazol-2-yl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} benzamid,
N-Ethyl-2-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({[3-(trifluorometyl)benzoyl] amino} acetyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksyl)-1,3 -thiazole-5-carboxamide,
N- {2-[(3S)-3-( {4-Hydroksy-4- [5-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl] cykloheksyl} -amino)pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trilfuorometyl)benzamid,
N-[2-(35)-(3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyridin-3-yl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]metyl}-pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid,
N-[2-({(3S)-l-[4-Hydroksy-4-(5-pyridin-2-yl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]pyrrolidin-3-yl} amino)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(3 S)-3 - [(4-Hydroksy-4-pyrazin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-pyrimidin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
6-( 1 -Hydroksy-4- {[(3<S)-1 -({[3 -(trifluorometyl)benzoyl] amino } acetyl)pyrrolidin-3 - yl] amino} cykloheksyl)-N,N-dimetylnikotinamid,
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}-amino)pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-[2-((35)-3-[4-(5-bromopyridin-2-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]aminopyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N- {2-[(35)-3 -( {4-[5-(2-formylfenyl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl} amino)-pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-(35)-3-[(4-Hydroksy-4-5-[2-(HyoVoksymetyl)fenyl]pyridin-2-ylcykloheksyl)-amino]pyrrolidin-l-yl-2-oksoetyl)-3-(trifm^
N-[2-((3S)-3-[4-Hydroksy-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)cykloheksyl]aminopyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid bis(tirfluoroacetate),
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N- [2-((3<S)-3 - {[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl] amino} - pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(35)-3-[(4-{5-[3-(Aminokarbonyl)fenyl]pyridin-2-yl}-4-Hydroksycykloheksyl)-amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(35)-3-[(4-{5-[2-(Aminokarbonyl)fenyl]pyridin-2-yl}-4-Hydroksycykloheksyl)-amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-Acetylfenytø pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
3-[6-(l-Hydroksy-4-{[(3S)-l-({[3-(trifluorometyl)benzoyl]amino}acetyl)pyrrolid^ yl] amino} cykloheksyl)pyridin-3-yl]benzosyre,
N-(2- {(35)-3-[(4-Hydroksy-4- {5-[3-(Hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-yl} cykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N- [2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-5-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl] amino} - pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-[2-((35)-3 - {[4-(3,3 '-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]amino}pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid,
N-[2-((35)-3-{[4-(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl] -3 -(trilfuorometyl)benzamid,
N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid,
N- {2-[(35)-3-( {4-Hydroksy-4-[4-(l H-imidazol-1 -
yl)fenyl]cykloheksyl}amino)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid,
N-[2-((35)-3- {[4-(2'-Formylbifenyl-4-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]amino}pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl] -3 -(tirfluorometyl)benzamid,
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[2,-(Hydroksymetyl)bifenyl-4-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-{2-[(35)-3-({4-[5-(3,5-Dimetylisoksazol-4-yl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl} -amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trilfuorometyl)benzamid,
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2Æ,4S)-4-[(4-Hydroksy-4-py^ yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-{2-[(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(2S,4S)-2-(Etoksymetyl)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(25,45)-2-(l-Hya^oksy-l-metylemyl)-4-[(trans-4-Hy(lroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)-amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(Mfluorometyl)benzainid,
N-(2-{(25,45)-2-[l-Hydroksyemyl]-4-[(4-Hy(koksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-{2-[(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-(l-metoksy-l-metyl-ethyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)aniino]-2-[(lS)-l-metoksyethyl] -pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-isopropylpyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-{2-[(25,4S)-4-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(Mfluorometyl)benzamid,
N- {2-[(25,45)-4-[(4- {5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl} -4-Hydroksycykloheksyl)-amino]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(tirfluorometyl)benzam og
N-{2-[(25,,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-(isopropoksymetyl)-pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid,
N-{2-[(25,4^-4-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl]amino}-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2-{(3S)-3-[[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl](metyl)amino]pyrro^
N-(2- {(35)-3-[ {4-Hydroksy-4-[5-(l ,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}(metyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(Mfiuorometyl)ben^
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-1 -({1 - [3 -(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(5-pyrimidin-2-ylpyirdin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -({1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]pyrrolidin-3-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-1 -( {1 -[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol, l-Pyridin-2-yl-4-{[(35)-l-({l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -t4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -[5-(l ,3-Oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-l -({1 -[4-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -(5-Pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(5-Metylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(3,3'-Bipyirdin-6-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4- {[(35)-l -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(5-Metoksypyirdin-2-yl)-4- {[( 3S)-1 -( {1 - [4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -[5-(Metoksymetyl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 6-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksyl)nikotinamid, 6-(l -Hydroksy-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksyl)-N-metylnikotinamid, 1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3 -yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[5-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3 -yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, 1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]pyrrolidin-3-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(3 S)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]azetidin-3-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino} cykloheksanol, og 1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -( {[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]metoksy} acetyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol.
Foreliggende oppfinnelse angår også sammensetninger som inneholder en av de ovennevnte forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre angår foreliggende oppfinnelse de ovenevnte forbindelser for behandling av inflammasjon, reumatoid artritt, aterosklerose, neuropatisk smerte, lupus, systemisk lupus erytematose, restenose, immunforstyrrelser, transplantatrejeksjon, multippel sklerose, diabetes, fedme, kreft og virale infeksjoner.
Nedenfor er det beskrevet en forbindelse med formel I:
som inkluderer dens enantiomerisk, diastereomerisk, enantiomerisk anrikete blandinger, racemiske blandinger derav, prodrug, krystallinske former, ikke-krystallinske former, amorfe former derav, solvater derav, metabolitter derav og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori
X er valgt fra gruppen som består av binding, aryl, mono eller polysubstituert aryl, heterocykel, mono eller polysubstituert heterocykel, heteroaryl, mono eller polysubstituert heteroaryl, karbocykel, mono eller polysubstituert karbocykel og (CR<8>R<9>)«, hvori/2=0-5;
Y er en binding, eller valgt fra gruppen som består av oksygen, svovel, nitrogen, amidbinding, tioamidbinding, sulfonamid, keton, -CHOH-, -CHO-alkyl, -alkyl-O-alkyl, oksim og en ureaforbindelse;
Z er valgt fra gruppen som består av karbocykel, aryl, heterocykel og heteroaryl, som hver har 0-3 R<10>s<u>bstituenter, hvori R<10>er uavhengig valgt fra gruppen som består av: halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cyklisk alkoksy, heterocyklisk alkoksy, alkoksyalkyl, cyklisk alkoksyalkyl, heterocyklisk alkoksyalkyl, alkyltioalkyl, cyklisk alkyltioalkyl, heterocyklisk alkyltioalkyl, tioalkyl, mono-, di- eller tri-haloalkyl, mono-, di- eller haloalkoksy, nitro, amino, mono- eller di-substituert amino, mono- eller di-substituert aminoalkyl, karboksyl, forestret karboksyl, karboksamido, mono- eller di-substituert karboksamido, karbamat, mono- eller di-substituert karbamat, sulfonamid, mono- eller di-substituert sulfonamid, alkylsulfonyl, cyklisk alkylsulfonyl, heterocyklisk alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylkarbonyl, cyklisk alkylkarbonyl, heterocyklisk alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, tiokarboksamid, cyano, R<10a->karbocykel, R<10a->heterocykel, R<10a->aryl og R<10a->heteroaryl er H, halogen, OH, amino, mono- eller di-substituert amino, mono-, di- eller tri-haloalkyl, alkoksy, mono-, di- eller tri-haloalkoksy, karboksamid, sulfonamid, karbamat, urea eller cyano;
R<1>er uavhengig valgt fra gruppen som består av karbocykel, heterocykel, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkynyl, arylaminokarbonyl, heteroarylaminokarboksyl, arylkarboksamido, heteroarylkarboksamido, arylureido, heteroarylureido, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkoksy, heteroarylalkoksy, arylamino og heteroarylamino, hvori nevnte karbocykel, heterocykel, aryl eller heteroaryl er substituert med 0-3 R<la>, hvori R<la>er uavhengig valgt fra gruppen som består av: halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cyklisk alkoksy, heterocyklisk alkoksy, alkoksyalkyl, cyklisk alkoksyalkyl, heterocyklisk alkoksyalkyl, alkyltioalkyl, cyklisk alkyltioalkyl, heterocyklisk alkyltioalkyl, hydroksyalkyl, mono-, di- eller tri-haloalkyl, mono-, di- eller tri-haloalkoksy, nitro, amino, mono- eller di-substituert amino, ono- eller di-substituert aminoalkyl, aminokarbonyl, mono- eller di-substituert aminokarbonyl, cyklisk aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- eller di-substituert aminosulfonyl, alkylkarbonyl, cyklisk alkylkarbonyl, heterocyklisk alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, formyl, alkylsulfonyl, cyklisk alkylsulfonyl, heterocyklisk alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, karboksylsyre, forestret karboksylsyre, alkylkarbonylamino, cyklisk alkylkarbonylamino, heterocyklisk alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, hetyeroarylkarbonylamino, cyano, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryloksyalkyl, heteroaryloksyalkyl, aryltioalkyl, heteroaryltioalkyl, karbamat, mono- eller di-substituert karbamat, R<lb->karbocykel, Rlb-heterocykel, R<lb->aryl og R<lb->heteroaryl, hvori R<lb>er H, halogen, OH, amino, mono- eller di-substituert amino, mono-, di- eller tri-haloalkyl, alkoksy, mono-, di- eller tri-haloalkoksy, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, mono- eller di-substituert aminoalkyl, karboksamid, sulfonamid, karbamat, urea eller cyano;
R<2>er uavhengig valgt fra gruppen som består av: H, amino, mono- eller di-substituert amino, OH, karboksyl, forestret karboksyl, karboksamid, N-monosubstituert karboksamid og N,N-disubstituert karboksamid, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoksy, tioalkyl, mono-, di- eller tri-haloalkyl, halogen, aryl og heteroaryl;
eventuelt kan R<1>og R<2>bindes til hverandre for å danne et spirocykel;
R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra gruppen som består av: H, amino, OH, alkyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl arylalkyl, heteroarylalkyl, alkoksy og tioalkyl;
eventuelt kan R<3>og R<4>okkupere multiple posisjoner på cykloalkylringen;
eventuelt kan R 1 og R 1 sykliseres for å danne et karbocykel eller heterocykel som har 0-3 Ra substituenter, hvori Ra er valgt fra gruppen som består av halogen, alkyl, alkoksy, tioalkyl, mono-, di- eller tri-haloalkyl, mono-, di- eller tri-haloalkoksy, nitro, amino, karboksyl, forestret karboksyl, karboksamido, tiokarboksamido, cyano, mono-, di- eller poly-substituert aryl eller mono-, di- eller poly-substituert heterocykel eventuelt, hvori nevnte substituerte aryl og substituerte heterocykel er substituert med 0-3 R<b>, hvori R<b>er valgt fra gruppen som består av halogen, alkyl, alkoksy, tioalkyl, mono-, di eller tri-haloalkyl, mono-, di eller tri-haloalkoksy, nitro, amino, karboksyl, forestret karboksyl, karboksamido, tiokarboksamido og cyano;
eventuelt kan R<3>og R<4>sykliseres for å danne et brodannet bicyklisk system som har en metylengruppe eller en etylengrupp eller et heteroatom valgt fra gruppen som består av N, O og S;
eventuelt kan R<3>og R<4>sykliseres for å danne et spirocykel;
R<5>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl og formyl; og når R<5>er alkyl kan nitrogenet eventuelt være i N-oksidert form;
R og R er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av H; Ci-Cioalkyl, hvori nevnte Ci-Cioalkyl eventuelt kan være avbrutt av oksygen (O), nitrogen (NH), eller svovel (S); karbocykel; heterocykel; alkoksy; cykloalkoksy; heterocykloalkoksy; mono-, di eller tri-haloalkyl; mono-, di eller tri-haloalkoksy; aryloksy; heteroaryloksy; arylalkoksy; heteroarylalkoksy; aryloksyalkyl; heteroaryloksyalkyl; arylalkoksyalkyl; heteroarylalkoksyalkyl; aryl; heteroaryl; arylalkyl; heteroarylalkyl; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl, cykloalkyloksyalkyl; heterocykloalkyloksyalkyl; aminoalkyl; mono- eller di-substituert aminoalkyl; arylaminoalkyl; heteroarylaminoalkyl; alkyltioalkyl; cykloalkyltioalkyl; heterocykloalkyltioalkyl; aryltioalkyl; heteroaryltioalkyl; alkylsulfonylalkyl; cykloalkylsulfonylalkyl; heterocykloalkylsulfonylalkyl, arylsulfonylalkyl; heteroarylsulfonylalkyl; aminokarbonyl; mono- eller di-substituert aminokarbonyl; aminokarbonylalkyl; mono- eller di-substituert aminokarbonylalkyl; alkylkarbonylalkyl; cykloalkylkarbonylalkyl; heterocykloalkylkarbonylalkyl; alkylkarbonylaminoalkyl; cykloalkylkarbonylaminoalkyl; heterocykloalkylkarbonylaminoalkyl; arylkarbonylaminoalkyl; heteroarylkarbonylaminoalkyl; arylsulfonylaminoalkyl; og heteroarylsulfonylaminoalkyl;
eventuelt kan R<6>og R7 sykliseres for å danne et karbocykel eller heterocykel, eller spirocykel eller spiroheterocykel;
R<8>og R<9>er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, OH, amino, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, alkoksyalkyl, mono- eller di-substituert amino, et karbocykel og et heterocykel;
Eventuelt kan R<8>og R<9>sykliseres for å danne et 3-7 leddet karbocykel eller heterocykel; og
r=0- 3.
Viderer er det beskrevet en forbindelse med formel II:
som inkluderer dens enantiomerer, diastereomerer, enantiomerisk anrikete blandinger, racemiske blandinger derav, prodrug, krystallinske former, ikke-krystallinske former, amorfe former derav, solvater derav, metabolitter derav og farmasøytisk akseptable salter, hvori de utgjørende variablene er tilveiebrakt ovenfor.
I noen utførelsesformer kan X være valgt fra aryl, mono- eller poly-substituert aryl, heterocykel, heteroaryl, mono- eller poly-substituert heteroaryl, karbocykel, mono- eller poly-substituert karbocykel og (CR R )„ hvori n=0- 5 ( f. eks. n er 0,1,2, 3,4 eller 5).
I noen utførelsesformer er X en binding, heterocykel, mono- eller poly-substituert heterocykel, heteroaryl, mono- eller poly-substituert heteroaryl eller (CR<8>R<9>)„ hvori n=0- 3.
I noen utførelsesformer er X et heterocykel, mono- eller poly-substituert heterocykel, heteroaryl eller mono- eller poly-substituert heteroaryl.
I noen utførelsesformer er X (CR O R Q)„ hvori «=0-3.
I noen utførelsesformer er X CH2.
I noen utførelsesformer er Y en binding eller -alkyl-O-alkyl-.
I noen utførelsesformer er -X-Y- -(CR<8>R<9>)„-NH-CO-, -alkyl-O-alkyl-, heterocykel eller heteroaryl.
I noen utførelsesformer er -X-Y- -CH2-NH-CO-, -CH2-O-CH2-, azetidin, pyrrolidin, piperidin, imidazol eller 4,5-dihydroisokazol.
I noen utførelsesformer er -X-Y- -CH2-NH-CO-.
I noen utførelsesformer er Z aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-3 R<10>substituenter.
I noen utførelsesformer er Z 6-leddet aryl eller 6-leddet heteroaryl, hver substituert med 0-3 R<10>substituenter.
I noen utførelsesformer er Z fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hver substituert med 0-3R<10>s<u>bstituenter.
I noen utførelsesformer er Z fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hver substituert med minst et mono-, di- eller tri-haloalkyl.
I noen utførelsesformer er Z:
I noen utførelsesformer er Z:
I noen utførelsesformer er karbocykelsubstituenten til Ri tiltenkt å inkludere for eksempel cykloalkyl med 3-10 karbonatomer, og bicykliske og multicykliske brosystemer slik som norbornanyl, adamantyl og bicyklo [2.2.2]oktyl. Karbocykelet til R<1>kan så ytterligere substitueres med en heterocykel eller heteroarylring slik som pyridyl, pyrrolidinyl, og alle de som er definert under X ovenfor.
Spesifikke eksempler på R<1>substituenter inkluderer fenyl, pyridin-2-yl, 4-metylfenyl, 3-metyl-fenyl, 2-metylfenyl, 4-bromofenyl, 3-bromofenyl, 4-klorfenyl, 3-klor-fenyl, 4-trifluorometylfenyl, 3-trifluorometylfenyl, 2-trifluorometylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-metoksy-5-pyridyl, 2-etoksy-5-pyridyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 4-fluorfenyl, 3-trifluorometyl-lH-pyrazol-l-yl, 3-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, 5-metylpyridin-2-yl, 6-metylpyridin-2-yl, kvinolin-4-yl, 3-metyl-lH-pyrazol-l-yl, 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-yl, 4-trifluorometylfenyl, 3-trifluorometylfenyl, 3,4-metylen-dioksyfenyl, 4-cyanofenyl, 4-(metylaminokarbonyl)fenyl, l-oksidpyridin-4-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 4-metylpyridin-2-yl, 5-metyl-pyridin-2-yl, 6-metylpyridin-2-yl, 6-metoksypyridin-2-yl, 6-metoksypyirdin-3-yl, 6-metylpyridin-3-yl, 6-etylpyirdin-3-yl, 6-isopropylpyridin-3-yl, 6-cyklopropylpyridin-3-yl, l-oksidpyirdin-3-yl, l-oksidpyirdin-2-yl, 3-cyanofenyl, 3-(metylaminokarbonyl)-fenyl, 4-(morfolin-4-ylkarbonyl)-fenyl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyl)pyridin-2-yl, 6-(morfolin-4-ylkarbonyl)pyridin-3 -yl, 4-(4-metylpiperazin-1 - yl-karbonyl)fenyl, 6-(azetin-l-yl)pyridin-3-71, 5-cyanopyridin-2-yl, 6-cyanopyridin-3-yl, 5-(metoksy-metyl)pyridin-2-yl, 5-(l-hydroksy-l-metyletyl)pyridin-2-yl, 5-dimetylaminometyl, 4-etylaminokarbonylfenyl, 4-isopropylaminokarbonylfenyl, A- tert-butylamino-karbonylfenyl, 4-dimetylaminokarbonyl-fenyl, 4-(azetidin-l- yl)karbonylfenyl, 4-(pyrrolidin-l-yl)karbonylfenyl, 4-(morfolin-4-yl)karbonylfenyl, 4-(dimetyl-aminokarbonyl)-2-metylfenyl, 2-metyl-4-(metylamino-karbonyl)fenyl, 3-metyl-4-(metylaminokarbonyl)fenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)-3 -metylfenyl, 3 -metyl-4- pyttolidin-l-ylkarbonyl)fenyl, 4-(dimetylaminokarbonyl)-3-lfuorfenyl, 4-[(2,2,2-trifiuoretyl)aminokarbonyl] fenyl, 3 -fluor-4-metylaminokarbonyl-fenyl, 4-etyl-aminokarbonyl-3-fluorfenyl, 3-metylaminokarbonylfenyl, 3-dimetyl-aminokarbonylfenyl, 5-dimetylaminokarbonyl-2-metoksyfenyl, 2-metoksy-5-metylaminokarbonylfenyl, 3-(metylaminokarbonylamino)fenyl, 6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-dimetylaminopryidin-3-yl, 6-isopropylaminopyrid-3-yl, 6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl, 6-cyklopropylaminopyridin-3-yl, 6-etoksypyridin-3-yl, 6-(2-fluoroetoksy)pyridin-3-yl, 6-(2,2-difluoretoksy)pyridin-3-yl, 6-(2,2,2-trifluoroetoksy)-pyirdin-3-yl, 4-jodfenyl, 5-(pyrrilidin-l-ylkarbonyl)-2-pyridyl, 5-(morfolin-4-yl-karbonyl)-2-pyridyl, 5-dimetylaminokarbonyl-2 -pyridyl, 4-metylaminokarbonyl-aminofenyl, 6-(l -hydroksy-1 - metyletyl)pyridin-3-yl, 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-fenyl, 4-(metoksymetyl)fenyl, 3-fluor-4-(metoksymetyl)fenyl, 4-(dimetyl-amino)fenyl, 4-(dimetylamino)-3 -fluorfenyl, lH-indazol-5-yl, 1-metyl-lH-indazol-5-yl, 2-metyl-lH-indazol-5-yl, l,3-tiazol-2-yl, 5-etyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-(metyl-aminokarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl, l,3-tiazol-5-yl, 2-(metoksykarbonylamino)-l,3-tiazol-5-yl, 2-isopropyl-l,3-tiazol-5-yl, 5-(pyridin-3-yl)-l,3-tiazol-2-yl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl, 5-aminokarbonyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-dimetylaminokarbonyl-l,3-tiazol-2-yl,5-(pyiTolidin-l-ylkarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl, 5-allyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-propyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-etylaminokarbonyl-l,3-tiazol-2-yl, 5- fenyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-metyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-hydroksymetyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l,3-tiazol-2-yl, 5-metoksy-metyl-l,3-tiazol-2-yl, 5-(2-pyridyl)-l,3-tiazol-2-yl, 2-(pyrrilidin-l-yl-l,3-tiazol-4-yl, 2-(morfolin-4-yl)-l,3-tiazol-4-yl, 2-metyl-1,3-tiazol-5-yl, 2-( 1 -hydroksy-1 -metyletyl)-1,3-tiazol-5-yl, 2-(pyrrolidin-1 -yl)-l,3-tiazol-5-yl, 2-etoksy-l,3-tiazol-5-yl, 2-etoksy-l,3-tiazol-5-yl, 2-etyl-l,3-tiazol-5-yl, 2-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-l,3-tiazol-5-yl, 2-(morfolin-4-yl)-l,3-tiazol-5-yl, 2-metoksy-metyl-l,3-tiazol-5-yl, 2-isobutyl-l,3-tiazol-5-yl, 2-etylaminokarbonyl-l,3-tiazol-5-yl, 2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l,3-tiazol-5-yl, 2-(morfolin-4-ylkarbonyl)-l,3-tiazol-5-yl, 2-(3-pyridyl)-1,3 -tiazol-5-yl, 2-(2-pyridyl)-1,3-tiazol-5-yl, 4-metyl-1,3-tiazol-2-yl, 1,3-benzo-tiazol-2-yl, pyrimidin-5-tl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, 2-metoksypyirmidin-5-yl, 2-etoksypyrimidin-5-yl, 2-(2-fluoroetoksy)pyrimidin-5-yl, 2-metylpyrimidin-5-yl, 2-etylpyrimidin-5-yl, 2-isopropylpyrimidin-5-yl, 2-cyklopropylpyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, 4-(pyrimidin-5-yl)fenyl, 4-(l,3-oksazol-2-yl)fenyl, 4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl, 4-(morfolin-4-yl)fenyl, 5-(pyrazin-2-yl)pyridin-2-yl, 4-(l -metyl-lH-imidazol-5-yl)fenyl, 4-(4,6-dimetylpyrimidin-5-yl)fenyl, 6-bromopyridin-3-yl, 5-bromopyridin-2-yl, 4'-
(metylsulfonyl)bifenyl-4-yl, 3' -(metylsulfonyl)bifenyl-4-yl, 3' -(metoksy-karbonyl)-bifenyl-4-yl, 4-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioksin-6-yl)fenyl, 4'-(dimetyl-amino)-bifenyl-4-yl, 4-(pyridin-3-yl)fenyl, 4-(lH-pyrazol-4-yl)fenyl, 4-(3,3'bipyirdin-6-yl, 4-(3,4'bipyridin-6-yl, 5-(3-acetylfenyl)pyridin-2-yl, 5-[3-(dimetyl-amino)fenyl]pyridin-2-yl, 5-[3-(tri8fluormetyl)fenyl]pyridin-2-yl, 5-[4-(metyl-sulfonyl)fenyl]pyirdin-2-yl, 5-(4-metoksy-fenyl)pyridin-2-yl, 5-[3-metoksy-fenyl)-pyridin-2-yl, 5-[3-(aminokarbonyl)-fenyl]pyridin-2-yl, 5-(4-fluor-fenyl)pyridin-2-yl, 5-(3,4-difluorfenyl)pyridin-2-yl, 5-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)pyirdin-2-yl, 5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl, 5-(lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl, 5-(l-benzofuran-2-yl)pyridin-2-yl, 5-(l ,3-benzodioksol-5-yl)pyridin-2-yl, 5-(2-formyl-fenyl(pyridin-2-yl, 4-(2'-formylbifenyl-4-yl, 5-(l ,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl, 6-(l ,3-oksazol-2-yl)pyridin-3-yl, 4-(l,3-tiazol-2-yl)fenyl, 5-(l,3-tiazol-2-yl)pyridin-2-yl, 6-(l,3-tiazol-2-yl)pyridin-3-yl, 6-(lH-imidazol-l-yl)pyridin-3-yl], 5-(lH-imidazol-l-yl)pyridin-2-yl, 6-fenylpyridin-3-yl, 5-(pyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl, 5-(pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl, 5-(3-aminokaronylfenyl(pyridin-2-yl, 4-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)fenyl, 4-( 1 H-imidazol-4-yl)fenyl], 5-[2-(hydroksymetyl)fenyl]pyirdin-2-yl, 2'-(hydroksymetyl)bifenyl-4-yl, 5-{2-[(dimetylamino)metyl]fenyl}pyridin-2-yl, 2'-[(dimetylamino)metyl]bifenyl-4-yl, 5-fluorometylpyrazin-2-yl, 5-difluoro-metyl-pyrazin-2-yl, 5-metylpyrazin-2-yl, 2-metyl-pyrimidin-5-yl, 2-fluorometyl-pyrimidin-5-yl, 2-difluormetylpyrimidin-5-yl, 2-trifluor-metylpyrimidin-5-yl, 2-cyklopropylpyrimidin-5-yl, isotiazol-5-yl, 3-metylisotiaxol-5-yl, 3 -fluoroetyl-isotiazol-5 -yl, 4-(dimetylamino-karbonyl)fenyl, 4-(metylaminokarbonyl)-fenyl, 4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl, 4-(piperidin-l-ylkarbonyl)fenyl, 3-fluoro-4-(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)fenyl, 5-(pyrrolidin-1 -yl-karbonyl)pyridin-2-yl, 5-(dimetylaminokarbonyl)pyridin-2-yl, 5-(morfolin-4-yl-karbonyl)-pyridin-2-yl, kvinolin-4-yl, 6-metoksypyridin-3-yl, 6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl, 4-(dimetyl-aminometyl)fenyl, 5-(dimetylaminometyl)pyridin-2-yl, 5-(dimetyl-aminokarbonyl)-pyridin-2-yl, 4-[hydroksyl-(pyridin-3 -yl)metyl]fenyl, 6-[(hydroksy-(pyridin-3-yl)metyl]pyridin-3-yl, 6-(dimetyl-aminokarbonyl)pyridin-3 -yl, 4-(4-hydroksypiperidin-1 -ylkarbonyl)fenyl, 4-(4-metoksy-piperidin-1 -ylkarbonyl)fenyl, 5-(4-metoksypiperidin-1 -ylkarbonyl)-pyridin-2-yl, 6-(4-metoksy-piperidin-l-ylkarbonyl(pyridin-3-yl, fenoksy, benzyloksy, 2-tienyl, 5-(metoksy-metyl)-l,3-tiazol-2-yl, 5-(morfolin-4-ylkarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl, 2-isopropyl-l,3-tiazol-5-yl, 2-(metoksymetyl)-l,3-tiazol-5-yl, 5-(metoksymetyl)-l,3-tiazol-2-yl, 4-(pyrimidin-2-yl)fenyl, 4-(pyrimidin-4-yl)fenyl, og 5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl.
I noen utførelsesformer er R<1>aryl eller heteroaryl, hver substituent med 0-3 R<la>.
I noen utførelsesformer er R<1>fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl eller tiazolyl, hver substituert med 0-3 R<la>.
I noen utførelsesformer er R<1>aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-3 R<la>alkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, hydroksylakyl, mono- eller di-substituert aminoalkyl, aminokarbonyl, mono- eller di-substituert aminokarbonyl, cyklisk aminokarbonyl, alkylkarbonyl, formyl, karboksylsyre, karbamat, mono- eller di-substituert karbamat,R<lb->ar<y>l eller R<lb->heteroaryl.
I noen utførelsesformer er R<1>aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-1Rlb-aryl ellerRlb-heteroaryl.
I noen utførelsesformer er R<1>aryl eller heteroaryl, hver substituert med fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl.
I noen utførelsesformer er R<1>heteroaryl substituert med fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl.
I noen utførelsesformer kan R gruppen være valgt fra H, amino, mono- eller di-substituert amino, OH, karboksyl, forestret karboksyl, karboksamid, N(Ci-Cs)-monosubstituert karboksamin, og N(Ci-C5),N(Ci-Cs)-disubstituert karboksamid, cyano, (C1-C8)alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)alkynyl, (C5-C7)-cykloalkyl, (C5-C7)-cykloalkenyl, alkoksy, alkoksyalkyl, tioalkyl, mono-, di- eller trihaloalkyl, halogen, aryl eller heteroaryl.
I noen utførelsesformer er R H eller OH.
I noen utførelsesformer er R OH.
I noen utførelsesformer er R<1>aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-1 Rlb-aryl eller R<lb->heteroaryl; og R<2>er OH.
I noen utførelsesformer kan R<3>og R<4>gruppesubstituentene være uavhengig valgt fra gruppen som består av: H, amino, OH, (Ci-Cs(alkyl, halo(Ci-Cs)alkyl, dihalo(Ci-Cs)alkyl, trihalo(Ci-Cs)alkyl, C2-Cg)alkenyl, C2-Cg)alkynyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, (Ci-Cs)alkoksy og tio(Ci-Cs)alkyl.
I noen utførelsesformer er R<3>og R<4>begge H.
I noen utførelsesformer kan R<5>substituenten være uavhengig valgt fra hydrogen, (Ci-C8)alkyl, formyl; og når R<5>er alkyl kan nitrogenet eventuelt være i N-oksidformen.
I noen utførelsesformer er R<5>H.
I noen utførelsesformer er R<6>og R<7>substituentene hver uavengig valgt fra gruppen som består av H, Ci-Cioalkyl, eventuelt kan Ci-Cioalkyl være avbrutt av et oksygen, nitrogen eller svovel, karbocykel, heterocykel, alkoksy, mono-, di- eller tri-haloalkyl, mono-, di- eller tri-haloalkoksy, cykloalkoksy, heterocykloalkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, arylalkoksy, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, heteroaryloksyalkyl, arylalkoksyalkyl eller heteroarylalkoksyalkyl; aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, cykloalkyloksyalkyl, heterocykloalkyloksyalkyl, aminoalkyl, mono- eller di-substituert aminoalkyl, arylaminoalkyl, heteroarylaminoalkyl, alkyltioalkyl, cykloalkyltioalkyl, heterocykloalkyltioalkyl, aryltioalkyl, heteroaryltioalkyl, alkylsulfonylalkyl, cykloalkylsulfonylalkyl, heterocykloalkylsulfonylalkyl, arylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonylalkyl, aminokarbonyl, mono- eller di-substituert aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, mono- eller di-substituert aminokarbonylalkyl, alkylkarbonylalkyl, cykloalkylkarbonylalkyl, heterocykloalkylkarbonylalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, cykloalkylkarbonylaminoalkyl, heterocykloalkylkarbonylaminoalkyl, arylkarbonylaminoalkyl, heteroarylkarbonylaminoalkyl, arylsulfonylaminoalkyl, og heteroarylsulfonylamimoalkyl. Spesifikke eksempler på R (\ og R 7 substituenter er de samme som de som er definert for R<1>ovenfor.
I noen utførelsesformer er R ft og R 7 uavhengig valgt fra H, Ci-Cioalkyl, hydroksyalkyl og alkoksyalkyl.
I noen utførelsesformer er en av R (\ og R 7 H og den andre er H, Q-Cio alkyl, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl.
I noen utførelsesformer er R (\ og R 7 begge H.
I noen utførelsesformer er R og R substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av H, OH, amino, (Ci-C8)-alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl, (Ci-C8)-alkoksy, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkynyl, (Ci-C8)alkoksyalkyl, mono(Ci-C8)- eller di(Ci-Cg)-substituert amino, karbocykel og et heterocykel. Når R<8>og R<9>er syklisert for å danne et 3-7 leddet karbocykel eller heterocykel kan slike grupper for eksempel være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentyl, isoksazolyl tiazolyl, dihydrooksazolyl, pyridyl, pyrimidyl eller imidazolyl.
I noen utførelsesformer er R a og R q begge H.
I noen utførelsesformer er r 0,1,2 eller 3.1 ytterligere utførelsesformer er r 1.
I noen utførelsesformer:
Er X en binding, heterocykel, mono eller poly substituert heterocykel, heteroaryl, mono eller poly substituert heteroaryl eller (CR R )„, hvori «=0-3;
Y er en binding eller -alkyl-O-alkyl-;
Z er aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-3 R<10>substituenter;
R<1>er aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-3 R<la>;
R<2>erHellerOH;
R<3>og R<4>er begge H;
R<5>er hydrogen, alkyl eller formyl;
R og R er H, Ci-Cioalkyl, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl;
R og R er begge H; og
r er 1.
I noen utførelsesformer er:
-X-Y- er-(CR<8->CR<9>)„-NH-CO-, -alkyl-O-alkyl-, heterocykel eller heteroaryl;
Z er aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-3 R<10>substituenter;
R<1>er aryl eller heteroaryl, hver substituert med 0-3 R<Ia>;
R2 er Heller OH;
R<3>og R<4>er begge H;
R<5>er hydrogen;
R<6>og R<7>er begge H;
R8 og R<9>er begge H; og
r er 1.
I noen utførelsesformer er:
-X-Y- -CH2-NH-CO-;
Z er fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, hver substituert med minst ett mono-, di- eller tri-haloalkyl;
R<1>er aryl eller heteroaryl, hver substituert med fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl;
R<2>erOH;
R<3>og R<4>er begge H;
R<5>er hydrogen;
R<6>og R<7>er begge H;
R O og R Q er begge H; og
r er 1.
I noen utførelsesformer er:
-X-Y- -CH2-NH-CO-;
Z er fenyl substituert med minst ett mono-, di- eller tri-haloalkyl;
R<1>er heteroaryl substituert med pyridyl, pyrimidinyl, oksazolyl, tiazolyl eller imidazolyl;
R<2>erOH;
R3 og R<4>er begge H;
R<5>er hydrogen;
R6 og R<7>er begge H;
R og R er begge H; og
r er 1.
Forskjellige steder i foreliggende beskrivelse er substituenter på forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrevet i grupper eller områder. Det er spesifikt tiltenkt at beskrivelsen inkluderer hver enkel individuell underkombinasjon av medlemmer av slike grupper og områder. For eksempel er begrepet "Ci_6alkyl" spesifikt tiltenkt individuelt å beskrive metyl, etyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl og C6alkyl.
For forbindelser i beskrivelsen hvori en variabel synes mer enn en gang kan hver variabel være en forskjellig bestanddel valgt fra Markush-gruppen som definerer variabelen. For eksempel, der en struktur er beskrevet å ha to R grupper som er samtidig tilstede på samme forbindelse kan de to R gruppene representere forskjellige bestanddeler valgt fra Markush-gruppen definert for R.
Det er videre å forstå at visse trekk i beskrivelsen som er for klargjøring, beskrevet i sammenheng med separate utførelsesformer, også kan bli tilveiebrakt i kombinasjon i en enkel utførelsesform. I motsatt tilfelle kan forskjellige trekk i beskrivelsen som er, for korthet beskrevet i sammenheng med en utførelsesform, også bli tilveiebrakt separat eller i en hvilken som helst egnet underkombinasjon.
Begrepet arylgrupper er tiltenkt å inkludere aromatiske karbocykliske grupper slike som fenyl, bifenylyl, indenyl, naftyl så vel som aromatiske karbocykler sammensmeltet til et heterocykel slik som benzotienyl, benzofuranyl, indolyl, kvinolinyl, benzotiazol, benzooksazol, benzimidazol, isokvinolinyl, isoindolyl, benzotriazol, indazol og akridinyl.
Begrepet heteroaryl er tiltenkt å inkludere mono- og poly-cykliske aromatiske ringer som inneholder fra 3 til 20, foretrukket fra 4 til 10 ringatomer, hvor minst en er et heteroatom slik som oksygen, svovel, fosfor eller nitrogen. Eksempler på slike grupper inkluderer furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, kvinolinyl, isokvinolinyl, kvinoksalinyl, benztiazolyl, benzooksazolyl, benzotienyl eller benzofuryl.
Begrepene "cyklisk alkyl", "cykloalkyl" og "karbocykel" anvendes innbyrdes utbyttbart heri og refererer til ikke-aromatiske sykliserte hydrokarboner (mono og polycykler)
slike som cyklisert alkyl, alkenyl eller alkynylgrupper. I noen utførelsesformer er cykloalkylgruppen C3.14, C3.8, C3.7, C3.6eller C3.5.1 noen utførelsesformer har cykloalkylbestanddelene hver fra 3 til 14, fra 3 til 10 eller fra 3 til 7 ringformede karbonatomer. I noen utførelsesformer har cykloalkylgruppen 0,1 eller 2 dobbel eller trippelbindinger. Eksempler på cykloalkylgrupper inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, etc. I foreliggende søknad er cykloalkyl tiltenkt også å inkludere brodannede cykliske hydrokarbongrupper slike som adamantylgrupper og lignende.
Heterocykler er ikke-aromatiske karbocykliske ringer (mono eller polycykliske) som inkluderer ett eller flere heteroatomer slike som nitrogen, oksygen eller svovel i ringen. 1 noen utførelsesformer kan ringen være tre, fire, fem, seks, syv eller åtte-leddet. I noen utførelsesformer inneholder heterocykelen 1,2 eller 3 heteroatomer. Heterocykler kan være mettede eller umettede. I noen utførelsesformer inneholder heterocykler 0,1 eller 2 dobbelbindinger eller trippebindinger. Ringdannende karbonatomer og heteroatomer kan også bære okso eller sulfidsubstituenter (f.eks. CO, CS, SO, SO2, NO, etc.). Eksempler på heterocykler inkluderer tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, morfolino, tiomorfolino, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyran, dioksan og tiosolidinyl.
I tillegg, når heteroaryl eller heterocykliske grupper er nitrogeninneholdende heterocykler kan nitrogenet modifiseres til å eksistere i form av N— >0 (N oksider) og slik oksider er tiltenkt å være inkludert innenfor omfanget av beskrivelsen. I tilfeller svovelinneholdende heterocykler er svoveloksider også tiltenkt å være inkludert innenfor omfanget avbeskrivelsen.
Monosubstituert aryl refererer til en arylgruppe som har en substituent. Polysubstituert aryl refererer til aryl som har 2 eller flere substituenter (slik som 2-4 substituenter). Monosubstituert heteroaryl refererer til en heteroarylgruppe som har en substituent. Polysubstituert heteroaryl refererer til heteroaryl som har 2 eller flere substituenter (slik som 2-4 substituenter). Monosubstituert cykloalkyl (eller karbocykel) refererer til en cykloalkylgruppe som har en substituent. Polysubstituert cykloalkyl (eller karbocykel) refererer til cykloalkyl som har 2 eller flere substituenter (slik som 2-4 substituenter). Monosubstituert heterocykel refererer til et heterocykel som har en substituent. Polysubstituert heterocykel refererer til heterocykel som har 2 eller flere substituenter (slik som 2-4 substituenter).
Substituentene på arylgruppene, arylalkylgruppene, heteroarylgruppene, heteroarylalkylgruppene, karbocykel (cykloalkyl) gruppene og de heterocykliske gruppene ifølge beskrivelsen kan velges fra gruppen som består av halogen, alkyl, alkoksy, monohaloalkoksy, dihaloalkoksy, trihaloalkoksy, tioalkyl og monohaloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, nitro, amino, karboksyl, forestret karboksyl, karboksamid, tiokarboksamido og cyano. Mer spesielt kan substituentene også velges fra gruppen som består av trifluorometyl, Cm alkyl, halo, trifluorometoksy, fluorometoksy, difluorometoksy, C1.5alkoksy, C1.5alkanoyl, C1.5alkanoyloksy, C1.5alkylamino, di(Ci_salkyl)-amino, C1.5alkanoylamino, nitro, karboksy, karbamoyl, C1.5alkoksykarbonyl, tiol, C1.5sulfon-amido, karbamoyl C1.5alkyl, N-(Ci-s alkyl)karbamoyl C1.5alkyl, N-(Ci.5alkyl)2karbamoyl- C1.5alkyl, hydroksy C1.5alkyl, og C1.5alkoksy Cm alkyl.
Begrepene halo eller halogen, alene eller som del av en annen substituent, betyr, med mindre annet er angitt, fluor, klor, brom eller jod. Tilsvarende er begreper slik som haloalkyl ment å inkludere monohaloalkyl og polyhaloalkyl. For eksempel er begrepet haloalkyl, slik som halo(CM)alkyl, ment å inkludere trifluorometyl, 2,2,2-trilfuoroetyl, 4-klorobutyl, 3-bromopropyl, og lignende.
Begrepet alkyl, når det anvendes enten alene eller som et suffiks, inkluderer rettkjedede og forgrenede strukturer slik som primære alkylgrupper, sekundære alkylgrupper og tertiære alkylgrupper. Disse gruppene kan inneholde opptil 15, foretrukket opp til 8 og mer foretrakkede opp til 4 karbonatomer. I noen utførelsesformer er alkylgruppen Cmo, Ci-8, Ci-6, Q-s, Cm eller C1.3. Eksempler på alkylradikaler inkluderer grupper slike som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl og sec-butyl. Tilsvarende refererer begrepene alkenyl og alkynyl til umettede rette eller forgrenede strukturer som for eksempel inneholder 2 til 12, foretrukket 2 til 6 karbonatomer. I noen utførelsesformer er alkenyl eller alkynylgrappen C2-10, C2-8, C2-6, C2-5, C2A eller C2-3. Eksempler på alkenyl og alkynylgrupper inkluderer vinyl, 2-propenyl, krotyl, 2-isopenetyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(l,4-påentadienyl), etynyl, 1- og 3-propynyl, 3-butynyl og høyere homologer og isomerer.
Aralkyl eller arylalkyl er ment å referere til en alkylgruppe substituert med en arylgruppe. Eksempel på arylalkylgruppen er benzyl. Arylalkenyl refererer til en alkenylgruppe substituert med aryl. Arylalkynyl refererer til en alkynylgruppe substituert med en arylgruppe. Heteroarylalkyl er ment å referere til en alkylgruppe substituert med heteroaryl. Heteroarylalkenyl refererer til en alkenylgruppe substituert med et heteroaryl. Heteroarylalkynyl refererer til en alkynylgruppe substituert med heteroaryl. Heterocykloalkyl eller heterocyklisk alkyl er ment å referere til en alkylgruppe substituert med et heterocykel. Cykloalkylalkyl eller cyklisk alkylalkyl er ment å referere til en alkylgruppe substituert med en cykloalkylgrappe. Eksempler på cykloalkylalkylgrapper inkluderer (cykloheksyl)metyl, cyklopropylmetyl og lignende.
Begrepene alkoksy, alkylamino og alkyltio (eller tioalkoksy) anvendes i deres vanlige betydning, og refererer til de alkylgruppene som er bundet til resten av molekylet via et oksygenatom. En aminogruppe eller et svovelatom, respektivt. Derfor innbefatter begreper slike som alkoksy og tioalkyl alkylbestanddeler som definert ovenfor, bundet til passende funksjonalitet.
Andre egnede substituenter som kan anvendes i mange av karbonringene i beskrivelsen slik som cykloalifatisk, aromatisk, ikke-aromatisk heterocyklisk ring eller benzylgruppe inkluderer for eksempel, -OH, halogen (-Br, -Cl, 1 og -F) -0(alifatisk, substituert alifatisk, benzyl, substituert benzyl, fenyl, substituert fenyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, -NH(alifatisk gruppe, substituert alifatisk, benzyl, substituert benzyl, fenyl, substituert fenyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe). -N(alifatisk gruppe, substituert alifatisk, benzyl, substituert benzyl, fenyl, substituert fenyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe-, -COO(alifatisk gruppe, substituert alifatisk, benzyl, substituert benzyl, fenyl, substituert fenyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe); -CONH2, -CONH(alifatisk, substituert alifatisk gruppe, benzyl, substituert benzyl, fenyl, substituert fenyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe)), -SH, -S(alifatisk, substituert alifatisk, benzyl, substituert benzyl, fenyl, substituert fenyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe) og -NH— C=NH)-NH2. En substituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring, benzylgruppe eller aromatisk gruppe kan også ha en alifatisk eller substituert alifatisk gruppe som en substituent. En substituert alkyl eller alifatisk gruppe kan også ha en ikke-aromatisk heterocyklisk ring, benzyl, substituert benzyl, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe som en substituent. En substituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring kan ha =0, =S, =NH eller =N(alifatisk, aromatisk eller substituert aromatisk gruppe) som substituent. En substituert alifatisk, substituert aromatisk, substituert ikke-aromatisk heterocyklisk ring eller substituert benzylgruppe kan ha mer enn en substituent.
For bivalente bestanddeler slike som X og Y refererer begrepet "amidbinding" til - NHCO-; begrepet "tiamidbinding" refererer til -NHCS-; og begrepet "sulfonamid" refererer til -NHSO2-; begrepet "keton" referer til -OC-; begrepet "oksim" refererer til
-C(=N-OH)-; og begrepet "urea" refererer til -NHCONH-.
"Cyklisk alkoksy" refererer til -O-(cykloalkyl), "Heterocyklisk alkoksy" refererer til - 0-(heterocykel). "Alkoksyalkyl" refererer til alkyl substituert med alkoksy. "Cyklisk alkoksalkyl" refererert til substituert med —(cykloalkyl). "Heterocyklisk alkoksy alkyl" refererer til alkyl substituert med -0-(heterocykel). "Alkyltioalkyl" refererer til alkyl substituert med tioalkyl. "Cyklisk alkyl tioalkyl" refererer til alkyl substituert med -S-(cykloalkyl).- "Heterocyklisk alkyl tioalkyl" refererer til alkyl substituert med - S(heterocykel). "Mono- eller di-substituert amino" refererer til -NH2hvori enten ett (f.eks. mono) eller begge (f.eks. di) hydrogener er erstattet med en substituent slik som d-s alkyl, Ohm CO-(Cm alkyl), etc. "Mono- eller di-substituert aminoalkyl" refererer til alkyl substituert med mono- eller di-substituert amino. "Forestret karboksyl" refererer til COOH hvor hydrogen atomet er erstattet med en substituent slik som Ci_8alkyl, karbocykel, heterocykel, aryl eller heteroaryl. "Karboksamido" refererer til
-CONH2. "Mono- eller di-substituert karboksamid" refererer til -CONH2 hvori enten en (f.eks. mono) eller begge (f.eks. di) hydrogener er erstattet med en substituent slik som
Ci-g alkyl, OH, CO-(CM alkyl), etc. "Karbamat" refererer til -OCONH2 og "mono- eller di-substituert karbamat" refererer til -OCONH2 hvor enten en (f.eks. mono) eller begge (f.eks. di) hydrogener er erstattet med en substituent slik som d-s alkyl, OH, CO-(Cm alkyl) etc. "Sulfonamid" refererer til -SO2NH2og "mono- eller di-substituert sulfonamid" refererer til -SO2NH2 hvori enten en (f.eks. mono) eller begge (f.eks. di) hydrogener er erstattet med en substituent slik som Ci.8alkyl, OH, CO-(Cm alkyl), etc. "Alkylsulfonyl" refererer til -S02-(alkyl). "Cyklisk alkylsulfonyl" refererer til -S02-(karbocykel). "Heterocyklisk sulfonyl" refererer til -S02-(heterocykel). "Aryl sulfonyl" -S02-(aryl).- "Heteroaryl sulfonyl" refererert til -S02-(heteroaryl). "Alkylkarbonyl" refererer til -CO-(alkyl). "Cyklisk alkylkarbonyl" refererer til -CO-(cykloalkyl). "Heteroarylkarbonyl" refererer til -CO-(heteroaryl). "Arylkarbonyl" refererer til -CO-(aryl). "Heteroarylkaronyl" refererer til -CO-(heteroaryl). "Tiokarboksamido" refererer til -CSNH2. "Arylaminokarbonyl" refererer til -CO-NH-(aryl).
"Heteroarylaminokarbonyl" refererer til -CO-NH-(heteroaryl). "Arylkarboksamido" refererer til -CO-NH-(aryl). "Heteroarylkarboksamido" refererer til -CO-NH-(heteroaryl). "Arylureido" refererer til ureido substituert med aryl. "Heteroarylureideo" refererer til ureido substituert med heteroaryl. "Aryloksy" referer til -O-(aryl). "Heteroaryloksy" refererer til -0-(heteroaryl). "Arylalkoksy" referer til alkoksy substituert med aryl. "Heteroarylalkoksy" refererer til alkoksy substituert med heteroaryl. "Arylamino" refererer til -NH-(aryl). "Heteroarylamino" refererer til -NH-(heteroaryl). "Hydroksylalkyl" refererer til alkyl substituert med hydroksyl (OH). "Aminokarbonylalkyl" refererer til alkyl substituert med aminokarbonyl. "Mono- eller di-substituert aminokarbonylalkyl" refererer til alkyl substituert med mono- eller di-substituert aminokarbonyl. "Alkylkarbonylalkyl" refererer til alkyl substituert med alkylkarbonyl. "Cykloalkylkarbonylalkyl" refererer til alkyl substituert med -CO-(cykloalkyl). "Heterocykloalkylkarbonylalkyl" refererer til alkyl substituert med -CO-(heterocykel). "Alkylkarbonylaminoalkyl" refererer til alkyl substituert med -NH-CO-(alkyl). "Cykloalkylkarbonylaminoalkyl" refererer til alkyl substituert med -NH-CO-(cykloalkyl). "Heterocykloalkylkarbonylaminoalkyl" refererer til alkyl substituert med - NH-CO-(heterocykel). "Arylkarbonylaminoalkyl" refererer til alkyl substituert med - NH-CO-(aryl). "Heteroarylkarbonylaminoalkyl" refererer til alkyl substituert med -NH-CO-(heteroaryl). "Arylsulfonylaminoalkyl" refererer til alkyl substituert med -NH-SO2-(aryl). "Heteroarylsulfonylaminoalkyl" refererer til alkyl substituert med -NH-S02-(heteroaryl).
"Spirocykel" refererer til en cykloalkylgruppe som deler en av dens ringdannende atomer med en annen cykloalkyl eller heterocyklylgruppe. "Spiroheterocykel" refererer
til en heterocykelgruppe som deler en av sine ringdannende atomer med en annen cykloalkyl eller heterocyklylgruppe.
Uttrykket "eventuelt kan R<3>og R<4>sykliseres for å danne et brobicyklisk system som har en metylengruppe eller en etylengruppe eller et heteroatom valgt fra gruppen som består av N, O og S" refererer til når R<3>og R<4>, festet til forskjellige atomer, sammen danner en divalent brobestanddel slik som for eksempel metylen, etylen, NH, O, S, metylen-O,
metylen-S eller metylen-NH.
Med mindre annet er indikert er forbindelsene tilveiebrakt i formen ovenfor ment å inkludere farmasøytiske akseptable salter, prodruger derav, enantiomerer, diastereomerer, racemiske blandinger derav, krystallinske former, ikke-krystallinske former, amorfe former derav og solvater derav.
Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" er ment å inkludere salter av de aktive forbindelsene som fremstilles med relativt ikke-toksiske syrer eller baser, avhengig av de bestemte substituentene som finnes på forbindelsene beskrevet heri. Når forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholder relativt sure funksjonaliteter kan baseaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale formen av slike forbindelser i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket base, enten ren eller i et passende inert løsemiddel. Eksempler på farmasøytiske akseptable baseaddisjonssalter inkluderer natrium, kalium, kalsium, ammonium, organisk amino eller magnesiumsalt, eller et tilsvarende salt. Når forbindelsene ifølge forbindelsen inneholder relativt basiske funksjonaliteter kan syreaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale formen av slike forbindelser i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket syre, enten ren eller i et passende inert løsemiddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de som er avledet fra uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, karbonsyre, fosforsyre, delvis nøytraliserte fosforsyrer, svovelsyrer, delvis nøytralisert svovelsyre, hydrojodsyre eller fosforsyrer og lignende, så vel som salter avledet fra relativt ikke-toksiske organiske syrer slike som eddiksyre, proppionsyre, isosmørsyre, maleinsyre, malonsyre, benzosyre, ravsyre, suberinsyre, fumarsyre, mandelsyre, ftalsyre, benzensulfonsyre, p-tolylsulfonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre og lignende. Også inkludert er salter av aminosyrer slike som arginat og lignende, og salter av organiske syrer slike som glukuronsyre og galaktunorsyre og lignende. Visse spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde både basiske og sure funksjonaliteter som muliggjør at forbindelsene omdannes til enten base eller syreaddisjonssalter. Lister på passende salter finnes i " Remington ' s Pharmaceutical Sciences", 17. utg. Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, s. 1418 og " Journal of PharmaceuticalScience", 66,2 (1977.
De nøytrale formene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan regenereres ved å bringe saltet i kontakt med en base eller syre og isolere morforbindelsen på vanlig måte. Morformen av forbindelsen er forskjellige fra de forskjellige saltformene når det gjelder visse egenskaper, slik som løselighet i polare løsemidler, men ellers er saltene ekvivalente med morformen av forbindelsen i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
Slik det er angitt ovenfor fremviser noen av forbindelsene i beskrivelsen kirale eller asymmetriske karbonatomer (optiske sentere) eller dobbelbindinger; racematene, diastereomerene, geometriske isomerer og individuelle optiske isomererer er alle tiltenkt å være omfattet av omfanget av beskrivelsen.
Noen av forbindelsene med formel I eller II kan eksistere i ikke-solvatiserte former så vel som solvatiserte former, som inkluderer hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene ekvivalente med de ikke-solvatiserte formene og er tiltenkt å være omfattet av omfanget av foreliggende oppfinnelse. Visse forbindelse ifølge oppfinnelsen kan eksistere i multiple krystallinske eller amorfe former. Generelt er alle fysiske former i det vesentlige ekvivalente for anvendelsene tiltenkt i beskrivelsen og er tiltenkt å være innenfor omfanget avbeskrivelsen.
I tillegg til saltformene tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser som kan være i prodrugform. Prodrug av forbindelsene beskrevet heri er de forbindelsene som lett gjennomgår kjemiske forandringer under fysiologiske betingelser for å gi forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I tillegg kan prodrug omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen ved kjemiske eller biokjemiske metoder i et ex-vivo-miljø. For eksempel kan prodrug sakte omdannes til forbindelsene ifølge oppfinnelsen når de plasseres i et transdermalt plasterreservoir med et passende enzym eller kjemisk reagens. Prodrug kan fremstilles ved å modifisere funksjonelle grupper tilstede i forbindelsene på en slik måte at modifikasjonene spaltes, enten ved rutinemanipulering eller in vivo, til morforbindelsene. Prodrug inkluderer forbindelser hvori hydroksyl, amino, sulfhydryl eller karboksylgrupper er bundet til en hvilken som helst gruppe som, når administrer til et pattedyrsubjekt, spaltes for å danne en fri hydroksyl, amino, sulfhydryl eller karboksylgruppe, respektivt. Eksempler på prodrug inkluderer, men er ikke begrenset til, acetat, format og benzoat derivater av alkohol og aminfunksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fremstilling og anvendelse av prodrug er diskutert i T. Higuchi og V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 i "A.C.S. Symposium Series", og i " Bioreversible Carriers in Drug Design" ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Assosiation and Pergamon Press, 1987.
Forbindelsene i beskrivelsen som inkluderer salter, hydrater og solvater derav, kan fremstilles ved anvendelse av kjente organiske synteseteknikker og kan syntetiseres i henhold til et antall mulige synteseruter.
Reaksjonene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utføres i passende løsemidler som lett kan velges av fagmannen. Egnede løsemidler kan være i det vesentlige ikke-reaktive med utgangsmaterialene (reaktantene), intermediatene eller produktene ved temperaturene hvorved reaksjonene utføres, f.eks. temperaturer som kan variere fra løsemiddelets frysetemperatur til løsemiddelets koketemperatur. En gitt reaksjon kan utføres i et løsemiddel eller en blanding av mer enn ett løsemiddel. Avhengig av det bestemte reaksjonstrinnet kan egnede løsemidler for et bestemt reaksjonstrinn velges.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan involvere beskyttelse og avbeskyttelse av forskjellige kjemiske grupper. Behov for beskyttelse og avbeskyttelse, og valg av passende beskyttende grupper kan lett bestemmes av fagmannen. Kjemien til beskyttende grupper kan for eksempel finnes i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg. Wiley & Sons, Inc., New York
(1999).
Reaksjoner kan overvåkes i henhold til en hvilken som helst egnet fremgangsmåte kjent i litteraturen. For eksempel kan produktdannelse overvåkes ved spektroskopiske metoder, slik som kjernemagnetisk resonansspektroskopi (f.eks.<X>H eller<13>C), infrarød spektroskopi, spektrofotometri (f.eks. UV-midler) eller massespektrometri eller ved kromatografi slik som høyytelsesvæskekromatografi (HPLC) eller tynnsjiktskromatografi.
Et antall 4,4-disubstituert cykloheksanonderivater kan syntetiseres ved anvendelse av protokollene beskrevet i skjema 1. Forbindelser med formel 1-2 kan fremstilles ved tilsetting av arylMgX eller ArX/BuLi til 1,4-cyklohekandion 1-1. Alternativt kan forbindelser med formel 1-2 fremstilles ved behandling av 1,4-cykloheksandion mono-etylenketal 1-3 med arylMgX, ArX/BuLi eller heteroarylH/litium tetrametylpiperidin fulgt av omdanning av ketal i 1-4 til et keton ved anvendelse av en syre slik som HC1 i vanlig løsning. 4-Arylcykloheksanonderivater med formel 2-3 kan syntetiseres ved å følge fremgangsmåten vist i skjema 2. Intermediate 1-4 blir behandlet med et dehydreringsmiddel slik som tionylkloird/pyridin fulgt av reduksjon av det resulterende olefinet ved hydrogenering ved anvendelse av en katalysator slik som Pd-C eller PtO?. Omdanneing av ketalet i 2-2 ved behndling med en syre i ketonene med formel 2-3.
Alternativt kan forbindelser med formel 2-3 syntetiseres i henhold til skjema 3. Reduksjon av keton 1-3 ved anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som natroumborhydrid gir alkoholen 3-1 som omdannes til et mesylat 3-2 ved behandling med metansulfonylklorid. Substitusjon av mesylatet 3-2 med et heterocykel slik som pyrazol, imidazol, triazol eller tetrazol gir intermediatet 2-2 som omdannes til forbindelser med formel 2-3 ved behandling med en syre slik som HC1. Introduksjon av en substituent på den aromatiske ringen til ketoner med formel 1-2 eller 2-3 kan utføres med utgangspunkt i ketalintermediatet 1-4 eller 2-2 ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i skjema 4-8. Når den aromatiske ringen i 1-4 eller 2-2 bærer en cyanogruppe blir ketalet 4-1 hydrolysert ved anvendelse av en base slik som natrium eller kaliumhydroksid for å gi karboksylsyren 4-2. Kopling av 4-2 , med et amin ved anvendelse av et koplingsmiddel slik som BOP gir amidet 4-3. Behandling av 4-3 med en syre slik som HC1 gir ketoner med formel 4-4.
Når den aromatiske ringen i ketalintermediatet 1-4 eller 2-2 bærer et halid slik som bromo eller jodo kan halidet omdannes til en substituent ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i skjema 5. Behandling av 5-1 med butyllitium fulgt av stopping av reaksjon med en elektrofil slik som alkylhalid, aldehyd, keton, kloroformat eller karbonat gir det R-substituerte ketalet 5-2. Suzuki-kopling 5-1 med borsyre ArB(OH)2(Ar=aryl eller heteroaryl) eller kopling av 5-1 med ArZnCl som kan genereres in situ ved behandling av ArX (X=Br, I) med butyllitium fulgt av stopping av reaksjon med zinkklorid eller behandling av 5-1 med iPrMgCl fulgt av kopling med ArX (X=Br, I) under nærvær av en katalysator slik som Ni(CH3COCH(OH)CH3)2-l,2-bis(difenylfosfino)etan gir det Ar-substituerte ketalintermediatet 5-4. Behandling av 5-2 og 5-4 med en syre gir deres korresponderende ketoner 5-3 og 5-5.
Alternativt kan ketoner med formel 5-5 oppnås ved anvendelse av protokollen angitt i skjema 6. Etterfølgende omdanning av 5-1 til en borsyreester blir den resulterende borsyreesteren 6-1 koplet med ArX (X=Br, I) ved anvendelse av palladiumkatalysator slik somPd(PPli3)4 for å gi det Ar-substituerte ketalet 5-4 fra hvilket ketoner med formel 5-5 oppnås ved behandling med en syre slik som HC1.
Når Ar-gruppen i ketonene med formel 1-2 eller 2-3 er et 2-tiazolresidu kan introduksjon av en substituent i 5-posisjon på tiazolet utføres ved anvendelse av sekvensen angitt i skjema 7. Behandling av tiazol 7-1 med butyllitium fulgt av stopping av reaksjonen med 1,4-cykloheksandion mo/zo-etyleketal 1-3 gir opphav til den tertiære alkoholen 7-2. Behandling av 7-2 med butyllitium fulgt av stopping av reaksjonen med anionet 7-3 med en elektrofil slik som elektrofil slik som alkyl, halid, aldehyd, keton, kloroformat eller karbonat gir ketalet 7-4 med en R-substituent i 5-posisjon på tiazolet. Alternativt kan anionet 7-3 reageres med zinkklorid og det resulterende intermediatet koples med ArX (X=Br, I) ved anvendelse av en palladiumkatalysator slik som PdCl2(ppH3)2for å gi ketalet 7-6 med et Ar-residu i 5-posisjon på tiazolet. Ketaler 7-4 og 7-6 blir deretter omdannet til deres korresponderende ketoner med formel 7-5 og 7-7 ved behandling med en syre slik som HC1.
Når Ar-gruppen i ketonene med formel 1-2 eller 2-3 er et 5-tiazolresidu kan introduksjon av en substituent i 2-posisjon på tiasolet utføres ved anvendelse av sekvensen angitt i skjema 7. Litiering av 2-trimetylsilylbeskyttet tiazol 8-1 fulgt av stopping av reaksjonen med 1-3 gir opphav til intermediatet 8-2. Etterfølgende fjerning av trimetylsilylgruppen ved anvendelse av TBAF gir litiering av 8-3 fulgt av stopping av reaksjonen med en elektrofil slik som alkylhalid, aldehyd, keton, isocyanat, klorformat eller karbonat ved 5-R-substituert tiazolderivatet 8-4. Behandling av 8-4 med en syre slik som HC1 gir ketonene med formel 8-5.
Et antall 3-aminopyrrolidinintermediater kan fremstilles som vist i skjema 6-17. Kopling av en karboksylsyre med formel 9-1 et kommersielt tilgjengelig pyrrolidinderivat med formel 9-2 ved anvendelse av et koplingsmiddel slik som BOP gir amidet 9-3. Fjerning av den beskyttende gruppen P (P=Boc, benzyl eller Cbz) ved anvendelse av en syre slik som TFA eller HC1 eller ved hydrogenering ved anvendelse av palladiumkatalysator gir pyrrolidinintermediater med formel 9-4.
4-Amino-2-metylpyrrolidinderivater med formel 10-8 kan fremstilles ved anvendelse av sekvensen beskrevet i skjema 10. Etterfølgende Boc-beskytting ved aminet og TBS-beskytting av hydroksylgruppen til/ra/M-4-hydroksy-L-prolinmetylester 10-lblir esteren 10-2 redusert til en alkohol og den resulterende alkoholen omdannet til et tosylat. Detosylering i 10-3 kan oppnås ved reduksjon ved anvendelse av litiumtrietylborhydrid (LiEtaBH). Det resulterende intermediatet 10-4 blir avbeskyttet ved anvendelse av en syre slik som HC1 for å fjerne Boe og TBS gruppene. Etterfølgende kopling av det resulterende aminet 10-5 med en karboksylsyre med formel 9-1 ved anvendelse av et koplingsmiddel slik som EDC blir omdanning av hydroksylet til et mesylat fulgt av substitusjon med natriumazid. Den resulterende azidgruppen blir deretter redusert til et amin ved hydrogenering for å gi pyrrolidinintermediatene med formel 10-8. 4-Aminopyrrolidinderivater med formel 11-6 kan fremstilles i henhold til skjema 11. Alkylering av intermediatet 10-2 med et alkylhalid (RX) ved anvendelse av LHMDS gir R-substituert intermediat 11-1. Etterfølgende reduksjon av esteren til en alkohol ved anvendelse av de isobutylaluminiumhydrid (DIB AL) blir alkoholen omdannet til et tosylat og det resulterende tosylatet reduseres ved anvendelse av LiEtaBH for å gi 11-2. Intermediat 11-2 blir deretter omdannet til forbindelser med formel 11-6 på en måte tilsvarende den som er beskrevet i skjema 10. 4-Aminopyrrolidinderivater med formel 12-5 kan syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåten vist i skjema 12. Intermediatet 10-2 reduseres til en alkohol ved anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som DIB AL og den resulterende alkoholen alkyleres med et alkylhalid (RX) ved anvendelse av natriumhydrid for å gi intermediat 12-1. Ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i skjema 10 blir forbindelser med formel 12-5 oppnådd fra intermediatet 12-1. 4-Aminopyrrolidinderivater med formel 13-7 kan genereres i henhold til skjema 13. Intermediat 10-2 reduseres til en alkohol ved anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som DIBAL og den resulterende alkoholen oksideres til et aldehyd ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel slik som Swern-oksidasjon. Tilsetting av et Grignard-reagens RMgX til aldehydet 13-1 følges av alkylering av den resulterende alkoholen med et alkylhalid (RX) ved anvendelse av natriumhydrid. Etter fjerning av Boe og TBS beksyttende grupper i 3-2 og 13-3 ved anvendelse av en syre slik som HC1 blir det resulterende aminet 13-4 kodensert med en karboksylsyre med formel 9-1. Mesylering av 4-hydroksygruppen på pyrrolidint fulgt av substitusjon av det resulterende msylatet med natriumazid og reduksjon av azidogruppen ved hydrogenering gir forbindelser med formel 13-7. 4-Aminopyrrolidinderivater med formel 14-6 kan syntetiseres ved anvendelse av en protokoll angitt i skjema 14. Etter dobbel tilsetting av en Grignard-reagens RMgX til intermediatet 10-2 blir den resulterende tertiære alkoholen 14-1 alkylert med en alkylhalid (R'X) for å gi 14-2. Intermediater 14-1 og 14-2blir deretter omdannet til forbindelser med 14-6 på en måte tilsvarende den som er beskrevet i skjema 13.
Syntese av 4-aminopyrrolidinderivater med formel 15-5 er gitt i skjema 15. Etter dehydrering av intermediatet 14-1 fulgt av reduksjon av olefinet ved hydrogenering blir det resulterende intermediatet 15-1 omdannet til forbindelser med formel 15-5 på en måte tilsvarende den som er beskrevet i skjema 10.
Forbindelser i formel I kan oppnås ved å sette sammen aminopyrrolidinderivatet med formel 16-1 med et keton med formel 16-2 ved reduktiv aminering ved anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborhydrid eller ved hydrogenering fulgt av behandling av det resulterende sekundære aminet 16-3 via reduktiv aminering med et aldehyd eller ved alkylering med et alkylhalid (RX).
Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles ved anvendelse av en sekvens angitt i skjema 17. Reduktiv aminering av aminopyrrolidinderivatet med formel 17-1 med et keton med formel 16-2 gir det sekundære aminet 17-2. Etter fjerning av den beskyttende gruppen P (P=Boc, benzyl eller Cbz) ved anvendelse av en syre eller ved hydrogenering ved anvendelse av enkatalysator slik som Pd-C, blir det resulterende aminet 17-3 kondensert med en karboksylsyre med formel 9-1 for å gi forbindelser med formel 17-4.
Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles ved anvendelse av en sekvens angitt i skjema 18. Reduksjon av cykloheksanon 1-2 med et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid gir cis diolet 18-1. Etter omdanning av den sekundære alkoholen til et mesylat blir det resulterende mesylatet 18-2 erstattet med et aminopyrrolidinderivat med formel 17-1 for å gi trans 4-amino-l-cykloheksanolderivåtet med formel 18-3. Fjerning av den beskyttende gruppen ved anvendelse av en syre eller ved hydrogenering fulgt av kopling av det resulterende aminet med en karboksylsyre med formel 9-1 gir forbindelser med formel 18-5. Alternativt kan forbindelser med formel I syntetiseres i henhold til skjema 19. Erstatning av mesylatet 18-2 med natriumazid gir azidointermediatet 19-1 som reduseres til et amin ved hydrogenering ved anvendelse av en katalysator slik som Pd-C. Substitusjon av mesylatet med formel 19-3 med det resulterende aminet 19-2 eller reduktiv aminering av 19-2 med et keton med formel 19-4 gir forbindelser med formel 19-5.
Forbindelsene i beskrivelsen er MCP-1 reseptormodulatorer, f.eks. antagonister, og er i stand til å inhibere binding av MCP-1 til dens reseptor. Overraskende blokkerer forbindelsene T-cellemigrering in vitro og har dramatiske effekter på rekruttering av inflammasjonsceller i multiple modeller med inflammasjonssykdommer. Derfor er forbindelsene med formel I anvendelige som midler for behandling av inflammasjonssykdommer, særlig de som er assosiert med lymfocytt og/eller monocyttakkumulering, slik som artritt, reumatoid artritt, multippel sklerose, neuropatisk smerte, aterosklerose og transplantatrejeksjon. I tillegg kan disse forbindelsene anvendes ved behandling av allergiske hypersensitive forstyrrelser slik som astma og allergisk rinitt kjennetegnet ved basofil aktivering og eosinofil rekruttering, så vel som for behandling av restenose og kroniske eller akutte immunforstyrrelser.
Modulering av kjemokinreseptoraktivitet, slik det anvendes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, er tiltenkt å omfatte antagonisme, agonisme, delvis antagonisme og/eller delvis agonisme av aktiviteten assosiert med en bestemt kjemokinreseptor, foretrukket CCR2 reseptoren. Begrepet sammensetning slik det anvendes heri er tiltenkt å inkludere et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene i spesifiserte mengder, så vel som eventuelt produkt som kommer som resultat, direkte eller indirekte, av å kombinere de spesifiserte ingrediensene i spesifiserte mengder. Med farmasøytisk akseptabel er det ment at bæreren, fortynningsmiddelet eller eksipienten må være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for mottakeren.
Forbindelsene med formel I i beskrivelsen og sammensetninger derav er anvendelige når det gjelder å modulere kjemokinreseptoraktivitet, særlig CCR2. Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen de som inhiberer minst en funksjon eller karakteristikk til et pattedyr CCR2 protein, for eksempel et humant CCR2 protein. Evnen en forbindelse har til å inhibere en slik funksjon kan demonstreres i en bindingsundersøkelse (f.eks. ligandbinding eller promotorbinding), en signaliseringsundersøkelse (f.eks. aktivering av pattedyr G protein, induksjon av cytosolisk fri kalsium) og/eller cellulære responsfunksjon (f.eks. stimulering av kjemotaksi, eksosytose eller inflammasjonsmediert frigivelse av leukocytter).
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved følgende eksempler som ikke er tiltenkt å begrense oppfinnelsen på noen måte.
EKSEMPLER
Reagenser og løsemidler som anvendt nedenfor oppnås fra kommersielle kilder slik som Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Massespektrometriresultater er rapportert som andel masse delt ladning, fulgt av den relative tilstedeværelsen av hvert jon (i parentes). I tabeller er en enkel m/e verdi rapportert for M+H (eller som angitt M-H) jonet som inneholder den mest vanlige av atomisotopene. Isotopmønstre korresponderer der til den forventede formelen i alle tilfeller.
Eksempel 1
Trinn A
(3-Trifluorometyl-benzoylamino)eddiksyre. Til en raskt rørt løsning av glysin (15.014 g, 0.20 mol) i MeCN (400 ml) og 2M NaOH (250 ml) ble det ved 0°C sakte tilsatt en løsning av 3-(trifluorometyl)-benzoylklorid (41.714 g, 0.20 mol) i 75 ml MeCM i løpet av 30 min. Den blakkede gule løsningen ble rørt ved 0°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 3 M HC1 til pH = 3, fulgt av gjerning av MeCN
på rotasjonsfordamper. Den resulterende blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc (400 ml x 3). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket, filtrert og konsentrert som ga et lys gult faststoff (48.53 g) som ble trituert med toluen (500 ml). Etter filtrering ble det faste produktet vasket med kald toluen til filtratet var farveløst. Etter tørking under høyvakuum over weekenden ble det oppnådd et hvitt pulverprodukt: 44.60 g (90%). MS (M+H<+>) = 248.1.
<J>H NMR (DMSO-d6) 8 12.70 (br s, 1 H), 9.17 (m, 1H), 8.20 (dd, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 3.97 (d, 2H).
Trinn B
ferf-Butyl [(35)-l-({[3-(Trilfuorometyl)benzoyl]amino}acetyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat. Til en løsning av karboksylsyren (2.7 g, 11 mmol) fra trinn A og tert-butyl (35)-pyrrolidin-3-ylkarbamat (2.0 g, 11 mmol) i DMF (30 ml) avkjølt på isbad ble
det tilsatt BOP (5 g, 11 mmol) fulgt av trietylamin (3 ml, 22 mmol). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Etylacetat (150 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble vasket med NaHCC>3 og saltvann tre ganger hver, tørket over MgSC«4 og konsentrert. Kromatografi på silikagel eluert med EtOAc ga 4.4 g (95%) av ønsket produkt. MS (M-Boc+H)<+>316.
Trinn C
N-{2-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyI}-3-(trifluorometyl)benzainid. Produktet ovenfor (4.2 g) ble løst 14 N HCl/dioksan (30 ml). Etter røring i 1 time ved romtemperatur ble løsningen konsentrert som ga 4,0 g av tittelforbindelsen. MS (M+H)<+>316.
Trinn D
8-Fenyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-og lignende. Til en løsning av 1,4-cykloheksanon moHo-etylenketal (.1 g, 50 mmol) i THF (20 ml) ble det ved 10°C tilsatt en 1 M løsning av fenylmagnesiumbromid i THF (70 ml, 70 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer før reaksjonene ble stoppet med mettet NH4CI løsning. Løsningen ble ekstrahert ved EtPAc 3 ganger. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket over MgSC«4 og konsentrert. Kromatografi på silikagel eluert med 40% EtOAc/heksan ga 9.5 g (81%) av ønsket produkt. MS (M+H)<+>234.
Trinn E
4-Hydroksy-4-fenylcykloheksanon. Produktet ovenfor ble løst i THF (50 ml). Det ble deretter tilsatt 10% HCI/H2O (50 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten og ekstrahert med EtOAc tre ganger. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MS (M+H)<+>191. Trinn F
N-(2-{(3S)-3-[(4-Hydroksy-4-fenyIcy^ 3-(trifluorometyl)benzamid. Til en løsning av pyrrolidinintermediatet fra trinn C (0.3 g, 0.85 mmol) og ketonet fra trinn E (0.16 g, 0.85 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt Na(OAc)3BH (0.35 g, 2.5 mmol) fulgt av trietylamin (0.2 ml, 1.5 mmol). Reaksjonen fortsatte ved romtemperatur over natten og reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av en mettet NaHC03løsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc og EtOAc sjiktet ble tørket over MgS04og konsentrert. Separasjon på silikagel eluert med 10% til 30% MeOH/EtOAc ga cis (raskest bevegende flekk) og trans (saktest bevegende flekk) isomerene av tittelforbindelsen. MS (M+H) 490.0.
Eksempel 2
Trinn A
8-Pyridin-2-yl-l,4-dioksaspirol[4.5]dekan-8-ol. Til en løsning av 2-bromopyridin (14 g, 88.6 mmol) i vannfri eter (300 ml) avkjølt til -78°C ble det sakte tilsatt en løsning av 2.5 M n-butyllitium (36 ml). Etter tilsettingen fortsatte røring ved -78°C i 1 time. Blandingen ble sakte tilsatt til en løsning av 1,4-cykloheksandion mono-etylenketal (15 g, 96 mmol) i vannfri eter (300 ml). Etter fullstendig tilsetting ble blandingen varmet opp til 0°C og røring fortsatte i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av vandig løsning (100 ml) av ammoniumklorid (4.5 g). Den organiske fasen ble separert og
vannfasen ekstrahert med metylenklorid 4 ganger. De kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04, og konsentrert. Krystallisasjon fra EtOAc ga 7 g av ønsket produkt. Morluten ble renset med silikagel eluert med 10% MeOH/EtOAc som ga 3 g av ønsket produkt. MS (M+H)<+>236.0.
Trinn B
4-Hydroksy-4-(pyridin-2-yI)cykloheksanon. Produktet ovenfor ble løst i THF (30 ml) og en 3 N løsning av HC1 i vann (30 ml). Blandingen ble rørt ved 50°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble NaHCC>3 tilsatt til løsningen ved røring til ikke lenger bobling fant sted. Den organiske fasen ble separert og vannsjiktet ekstrahert med EtOAc tre ganger. Den kombinerte organiske fasen ble tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble triturert med EtOAc som ga 5.5 g av tittelforbindelsen. MS (M+H)<+>192.
Trinn C
N-(2-{(35^-3-[4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyI)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyI)-3-(trifluorometyI)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reduktiv aminering av ketonet oppnådd ovenfor med pyrrolidinderivatet oppnådd fra trinn C i eksempel 1 ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i trinn F, eksempel 1. MS (M+H)<+>491.
Eksempel 3
N-(2-7(35)-3-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)(metyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Til en løsning av N-(2-{(35)-3-[(4-hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -
(trifluorometyl)benzamid (49 mg, 0.1 mmol) og formaldehyd (0.3 ml, 37%
vannløsning) i THF (2 ml) ble det tilsatt Na(OAc)3BH (64 mg, 0.3 mmol). Etter røring ved romtemperatur over natten ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av mettet NaHC03løsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc og EtOAc sjiktet tørket
(MgSCvOog konsentrert. Rensing ved prep HPLC ga tittelforbindelsen som et TFA salt. MS (M+H)<+>505.
Eksempel 4
Trinn A
2-Bromo-5-bromometylpyridin. 2-Bromo-5-metylpyridin (5.00 g, 29.1 mmol) og N-bromsuccinimid (5.22 g, 20.3 mmol) ble løst i karbontetraklorid (40 ml) under nitrogen. Benzoylperoksid (0.35 g, 1.4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved refluks i
fire timer. Blandingen ble avkjølt i romtemperatur, filtrert og vasket med NaHCOs/EkO. Blandingen ble adsorbert på silikagel og deretter kromatografert, eluert med en gradient av heksan til 10% etylacetat/heksan. Rene fraksjoner ble kombinert og konsentrert som ga ønsket mono-bromert produkt som et matt gult faststoff, 3.60 g (49%). LC/MS (M+H)<+>m/z = 249.8,251.8,253.8.
Trinn B
2-Bromo-5-(metoksymetyl)pyridin. 2-Bromo-5-bromometyl-pyridin, 4 (3.58 g, 14.3 mmol) ble løst i metanol (20 ml) under nitrogen. Natriummetoksid (0.89 g, 15.7 mmol, 95%) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 3 timer ble metanolet fordampet av med rotasjonsfordamper og residuet løst i diklorometan og basket med vann. Det organiske ekstraktet ble adsorbert på silikagel og kromatografert. Kolonnen ble eluert ved en gradient av heksan til 20% etylacetat/heksan. Rene fraksjoner ble kombinert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en farveløs olje, 2.62 g (90%). LC/MS (M+H)<+>m/z = 202.0.
Trinn C
4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksanon. En løsning av 2-bromo-5-(metoksymetyl)pyridin (2.61 g, 12.9 mmol) ble løst i tørr THF (40 ml) under nitrogen og avkjølt til -78°C. n-Butyllitium (6.20 ml, 15.5 mmol), 2.5 M i heksan) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter for å danne en svart løsning. Etter 15 minutter ble en løsning av l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8.on (2.21 g, 14.1 mmol) i THF tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter og blandingen ble gradvis varmet til en temperatur i løpet av 3 timer. TIC (50% etylacetat/heksan) og LC/MS indikerte fullstendig omdanning. Vandig HC1 (14 ml, 6.0 M) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter nøytralisert med NaHCOaÆkO. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat og de kombinerte ekstraktene ble adsorbert på silikagel og kromatografert. Kolonnen ble eluert med en gradient avheksan til 40% etylacetat/heksan. Rene fraksjoner ble kombinert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et matt gult faststoff, 1.00 g (33%). LC/MS (M+H)<+>m/z = 236.1.
Trinn D
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl(pyridin-2-yl]cykloheksyl}ainino)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzainid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ketonet i trinn C ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for eksempel 1. MS (M+H)<+>535.
Eksempel 5
Trinn A
6-Bromo-pyridin-3-karbaldehyd. 2,5-Dibromopyridin 9.48 g (40 mmol) ble løst i 60 ml THF og 150 ml vannfri eter. Etter avkjøling av løsningen til -78°C ble 16 ml n-butyllitium (2.5 M, 40 mmol) sakte tildryppet via sprøyte i løpet av 30 min. Etter røringen ved -78°C i 30 minutter ble N,N-dimetylformamid (3.5 g, 48 mmol) tilsatt. Reaksjonsblanding ble varmet opp til romtemperatur i løpet av totimer og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av 10 ml vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble tørket og konsentrert. Etter flash kolonnekromatografi ved anvendelse av 30-40% EtOAc i heksan ble 2.80 g av et hvitt faststoff oppnådd (28% utbytte), MS: (M+H)<+>186.0,188.0.
Trinn B
l-(6-Bromopyridin-3-yl)-N,N-dimetylmetanamin. Til en løsning av titantetraisopropoksid (6.4 g, 22 mmol) og 2.0 M dimetylamin i metanol (22 ml, 44 mmol), 6-bromo-pyridin-3-karbaldehyd (2.10 g, 11 mmol) i 20 ml metanoltilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 5 timer ble natriumborhydrid (0.43 g, 11 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av 10 ml vann og ekstrahert to ganger ved anvendelse av EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble tørket og konsentrert. Etter flashkolonnekromatografering ved anvendelse av 20-40% metanol i EtOAc og 0.5% NH4OH ble 1.15 g av en olje oppnådd (47% utbytte), MS: (M+H)<+>224.0,216.0.
Trinn C
8-{5-[(Dimetylamino)inetyl]pyridin-2-yl}-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-ol. l-(6-Bromopyridin-3-yl)-N,N-dimetylmetanamin( (1.15 g, 5.4 mmol) ble løst i 30 ml THF og vannfri eter. Etter avkjøling av løsningen til -78°C ble 2.60 ml n-butyllitium (2.5 M, 6.40 mmol) sakte tildryppet gjennom sprøyte i løpet avlO min. Etter røring ved -78°C i 30 minutter ble 1,4-cyklohekandion mono-etylenketal (1.01 g, 6.4 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur i løpet av to timer og deretter
ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av 10 ml vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble tørket og konsentrert. Etter flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 20-40% metanol i EtOAc og 0.5% NH4OH ble 0.85 g olje oppnådd (54% utbytte), MS: (M+H)<+>293.2.0.
Trinn D
4-{5-[Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl}-4-hydroksycykloheksanon. 8-{5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl}-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-ol (0.85 g, 2.9 mmol) ble løst i 10 ml THF og 10 ml 2 N HC1 løsning ble tilsatt. Etter røring i to timer ble reaksjonsblandingen nøytralisert til pH~8-9 ved tilsetting av en mettet NaHC03vånding løsning og blandingen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble tørket og konsentrert som ga 0.37 g av et hvitt faststoff (51% utbytte), MS: (M+H)<+>249.2. Trinn E
N-(-2-{(3iS- [(4-{5- [(Dimetylamino)metyl] pyridin-2-yl}-4-hydroksy cykloheksyl) amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl) benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ketonet ovenfor ved å følge fremgangsmåten beskrevet fra eksempel 1. MS (M+H)<+>548.
Følgende eksempler 6-13 ble fremstilt på en måte tilsvarende foregående 5 eksempler.
N-[2-((35)-3-{[4-H<y>droksy-4-(4-met<y>lfen<y>l)c<y>kloheks<y>l]ammo}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trinuorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>504.
Eksempel 7
N-(2-{(360-3-[(4-H<y>droksy-4-pvridm-3-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>491.
Eksempel 8
N-(2-{(35)-[(4-Hydroksy-4-pyridm-4-ylcyWoheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>491.
Eksempel 9
N-[2-((3S)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-metylpyri yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>505.
Eksempel 10 (referanseeksempel)
N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(4-metylpyridin-2-yl)cyldoheksyl]aniino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(triiluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>505.
Eksempel 11
N-[2-((3iS)-3-{[4-Hydroksy-4-(6-metylpyridin-2-yl)cyldoheksyl]aiiiino}pyrroUdin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluoromctyl)benzamid. MS (M+H)<+>505.
Eksempel 12
N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(6-metoksypyridin-2-yl)cykloheksyl] amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>521.
Eksempel 13
N- [2-((3S)-3- {[4-Hydroksy-4-(6-metoksypridin-3-yl)cykloheksyl] amino}pyrrolidin-l-yl)-2oksoeryl]-3-(trifluorometyll benzamid. MS (M+H)<+>521.
Eksempel 14
Trinn A
8-(l,3-Tiazol-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol. En løsning av n-butyllitium (.1 ml av 1.6 M løsning i heksan, 12.92 mmol) ble tilsatt til tiazol (1.0 g, 11.75 mmol) i THF (10 ml) ved -78°C med røring under N2. Etter røring ved -78°C i 1 time ble en løsning av 1,4-cykloheksandion mono-etylenketal (1.84 g, 11.75 mmol) i THF (10 ml) tilsatt til den litierte forbindelsesløsningen via sprøyte og blandingen ble rørt i 3 timer ved -78°C. Vann (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og ekstrahert ved anvendelse av EtOAc (3 x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert, konsentrert i vakuum og kromatografert som ga 2,531 g av 8-(l,3-tiazol-2-yl)-l,4 dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol i 89% utbytte. MS (EI) (M+H)<+>= 242.2.
Trinn B
8-(5-MetyI-l,3-tiazol-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol. En løsning av n-butyllitium (5.70 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 9.12 mmol) ble tilsatt til 8-(l,3-tiazol-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (1.00 g, 4.14 mmol) i THF (10 ml) ved - 78°C med røring under N2. Etter røring ved -78°C i 1 time ble metyljodid (0.71 ml, 9.12 mmol) tilsatt til den litierte forbindelsesløsning via sprøyte ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur sakte og rørt over natten. Vann og EtOAc ble tilsatt. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgS04), konsentrert og flashkromatografert ved anvendelse av 20% EtOAc/heksan som ga 0.77 g av tittelforbindelsen i 71% utbytte. MS (EI) (M+H)<+>= 256.1.
Trinn C
4-Hydroksy-4-(5-metyl-l,3-tiazol-2-yl)cykloheksanon. En løsning av 8-(5-Metyl-l,3-tiazol-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (1.0 g, 4-14 mmol) i to ml THF(3N HC1 (1:1) ble rørt i 1 time ved 50°C. Etter avkjøling ved romtemperatur ble blandingen behandlet med Na2C03til pH 8 og ekstrahert med EtOAc (3 x). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med NaCl løsning, tørket (MgS04) og konsentrert som ga 0.82 g av 4-hydroksy-4-(5-metyl-l,3-tiazol-2-yl)cykloheksanon i 99% utbytte. MSA (EI) (M+H)<+>= 212.2.
Trinn D
3-(Trinuoromet<y>l)-N-[2-((3S)-3-{[4-hydroksy-4-(5-metyl-l,3-tiazol-2-yl)cykloheksyI]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]benzamid. Tittelforbindelse ble fremstilt fra ketonet i trinn C ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1. MS (EI): (M+H)<+>511.1.
Følgende eksempler 15-16 ble fremstilt på en måte tilsvarende eksempel 14.
Eksempel 15
3-(Trinuorometyl)-N-{2-[(3S)-3-({4-hydroksy-4-[5-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l,3-tiazol-2-yl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-l-yl] 2-oksoetyl}benzamid. MS (EI): (M+H)<+>555.2.
Eksempel 16
3-(Trifluorometyl)-N-{2-[(3S)-3-({4-hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)-l,3-tiazol-2-yl]cykloheksyl}aniino)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}benzamid. MS (EI) (M+H)<+>541.1.
Eksempel 17 (referanseeksempel)
Trinn A
2-(8-Hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)-l,3-tiazol-4-karboksylsyre. En løsning av w-butyllitium (17.1 ml av 1.6 M løsning i heksan, 27.35 mmol) ble tilsatt til 8-(l,3-tiazol-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (3.00 g, 12.43 mmol) i THF (50 ml) ved - 78°C med røring under N2. Etter røring ved -78°C i 1 time ble tørris (10 g, 227 mmol) tilsatt til den litierte forbindelsesløsningen og blandingen rørt i 2 timer ved -78°C. Vann ble tilsatt og løsningen ble varmet opp til romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med IN HC1 til pH 3 til 4 og ekstrahert med EtOAc (3 x). De kombinerte
organiske sjiktene ble vasket med mettet NaCl løsning, tørket (MgS04) og konsentrert og kromatografert (EtOAc til 1% AcOH/EtOAc) som ga 3.23 g av 2-(8-hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)-l,3-tiazol-4-karboksylsyre. MS (EI) (M+H)<+>= 286.0.
Trinn B
2-(8-Hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)-N-metyl-l,3-tiazol-4-karboksamid. Til en rørt løsning av 2-(8-hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)-l,3-tiazol-4-karboksylsyre (0.30 g, 1.05 mmol) og metylamin (2M i THF, 2 ml, 4 mmol) i CH2C12(10 ml) ble det tilsatt Et3N (0.5 ml, 3.6 mmol) fulgt av EDC (0.242 g, 1.262 mmol) og HOBt (0.193 g, 1.26 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vasket med mettet Na2C03og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), konsentrert og flashkromatorafert (50% EtOAc/heksan) som ga 0.16 g av tittelforbindelsen i 50% utbytte. MS (EI) (M+H)<+>= 299.0. Trinn C
2-(l-Hydroksy-4-oksocykloheksyl)-N-metyl-l,3-tiazoI-4-karboksamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omdanning av ketalet i trinn B til et keton ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i trinn C i eksempel 14. MS (EI) (M+H)<+>= 255.0
Trinn D
2-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({[3-(trifluorometyl)benzoyl]amino}acetyl)pyrrolidin-3-yI]amino}cykloheksyl)-N-metyI-l,3-tiazol-5-karboksamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ketonet i trinn C ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel l.MS (EI) (M+H)+553.
Følgende eksempler 18-19 ble fremstilt på en måte tilsvarende eksempel 17.
Eksempel 18
N-Etyl-2-(l-hydroksy-4-{ [(35)-l-({ [3-(trifluorometyl)benzoyl] amino} acetyl) pyrrolidin-3-yI]amino}cykloheksyl)-l,3-tiazol-5-karboksamid. ME (EI): (M+H)<+>567.1.
Eksempel 19
N-{2-[(3S)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(pyrrohdin-l-ylkarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl]cyUoheksyl}ammo)pyrroUdin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (EI): (M+H)<+>594.1
Eksempel 20 (referanseeksempel)
Trinn A
8-(l,3-Tiazol-5-yl)-l,4-dioksaspiro|4.5|dekan-8-ol. 2-TMS-tiazol (2.5 g, 15.89 mmol)ble tilsatt til en løsning av n-butyllitium (11.9 ml av 1.6 M løsning i heksan, 19.07 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C med røring under N2. Røring ved -78°C i 0.5 timer ble en løsning av 1,4-cykloheksandion mono-etylenketal (2.48 g, 15.89 mmol) i THF (20 ml) tilsatt til den litierte forbindelsesløsningen via sprøyte og blandingen ble rørt i 1 time ved -78°C. Vann (5 ml) og EtOAc ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble vannet opp til romtemperatur og ekstrahert ved anvendelse av EtOAc (3 x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert og krystallisert fra EtOAc som ga 3.4 g av 8.(l,3-tiazol-5-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol i 90% utbytte. MS (EI) (M+H)<+>= 242.1. Trinn B
4-Hydroksy-4-[2-(morfolin-4-ylkarbonyl)-l,3-tiazol-5-yl]cykloheksanon. En løsning av n-butyllitium (2.90 ml av 1.6 M i heksan,, 4.64 mmol) ble tilsatt til 8-(l,3-tiazol-5-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (1.00 g, 4.10 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C under N2. Etter røring ved -78°C i 1 time ved 4-morfolinkarbonylklorid (0.93 g, 6.15 mmol) ble tilsatt til den litierte forbindelsesløsningen via sprøyte og blandingen ble rørt i 2 timer ved -78°C. Vann (5 ml)ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og EtOAc. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert som ga ketalintermediatet. Deretter ble dette intermediatet behandlet med 20 ml THF/IN HC1 (1:1) over natten ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble justert til pH 10 med Na2C03og ekstrahert med EtOAc (3 x). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), konsentrert og flashkromatografert ved anvendelse av 20% EtOAc/heksan som ga 309 mg av tittelforbindelsen. MS (EI) (M+H)<+>= 311.0.
Trinn C
3-(Trifluorometyl)-N-{2-[(35)-3-({4-hydroksy-4-[2-(metoksymetyl)-l,3-tiazol-5-yl]cyWoheksyl}amino)pyrrolidiii-l-yl]-2-oksoetyl}benzainid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ketonet i trinn B ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de for eksempel 14. MS (EI) (M+H)<+>541.1.
De følgende eksempler 21-23 ble fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 20.
Eksempel 21 (referanseeksempel)
3-(Trinuorometyl)-N-[2-((35)-3-{[4-hydroksy-4-(2-metyl-l,3-tiazol-5-yl)cyldoheksyl]-ainino}pyrrolidin-l-yl)-2oksoetyl}benzamid. MS (EI) (M+H)<+>511.1. Eksempel 22 (referanseeksempel)
3-(Trifluorometyl)-N-[2-((35)-{[4-(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl)-4-hydroksycykloheksyl]-amino}pyrroUdin-l-yl)-2-oksoetyl|benzamid. MS (EI) (M+H)<+>525.2.
Eksempel 23 (referanseeksempel)
N-[2-((3S)-3-{[4-Hydroksy-4-(2-isopropyl-l,3-tiazol-5-yl)cykloheksyl]ainino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trilfuorometyl)benzamid. MS (EI): (M+H)<+>539.2.
Eksempel 24
Trinn A
8-(5-Pyridin-3-yl-l,3-tiazol-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol. En løsning av n-butyllitium (7.8 ml av 1.6 M løsning i heksan, 12.45 mmol) ble tilsatt til 8-(l,3-tiazol-5-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (1.0 g, 4.15 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C med røring under N2. Etter røring ved -78°C i 0,5 timer ble 12.5 ml av 0.5 M løsning av ZnCl2(6.23 mmol) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 0,5 timer og en blanding av 3-bromopyridin (0.40 ml, 4.15 mmol) og PdCl2(PPh3)2(0.11 g, 0.16 mmol) i 5 ml THF ble tilsatt via sprøyte. Eter refluksering over natten ble reaksjonen stoppet med 10 ml mettet NH4CI løsning. Vannsjiktet ble ekstrahert ved anvendelse av EtOAc (3 x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum og kromatografert som ga 0.68 g av tittelforbindelsen i 52% utbytte. MS (EI) beregnet: (M+H)<+>= 319.1; funnet 319.1.
Trinn B
N[2-(35)-(3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyridin-3-yl-l,3-tiazol-2-yl)cykloheksyl]metyl}-pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ketalet i trinn A ved å følge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 13. MS (EI): (M+H)<+>574.2.
Eksempel 25
N-[2-({(3S)-l-[4-Hydroksy-4-[5-pyridin-2-yl-l,3-tiazol-2-yl)cykloheksyl]pyrroUdin-3-yl}amino)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 34. MS (EI): (M+H)<+>574.2.
Eksempel 26 (referanseeksempel)
Trinn A
8-Pyridazin-3-yl-l,4-dioskaspiro[4.5]dekan-8-ol. Til en løsning av pyridazin (17.7 mmol, 1.28 ml) i THF (60 ml) ble det tilsatt litium 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (71 mmol, 10 g) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 6 min og 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-on (71 mmol, 11 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer ved -78°C hvorved reaksjonen ble stoppet ved anvendelse av en løsning av etanol, saltsyre og THF (30 ml, 1:1:1). Den resulterende blandingen ble ekstrahert ved anvendelse av EtOAc. De organiske sjiktene ble kombinerte, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved anvendelse av flashkromatografi som ga ønsket alkohol (44%, 1.84 g). MS (M+H)+237.1.
Trinn B
4-Hydroksy-4-pyridazin-3-ylcykloheksanon. Tilproduktet fra trinn A (7.79 mmol, 1.84 g) i THF (15 ml) ble det tilsatt HC1 (45 mmol, 15 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og deretter ble reaksjonen stoppet ved anvendelse av Na2CC>3. Løsningen ble deretter ekstrahert ved anvendelse av EtOAc (3 x 100 ml). De organiske sjiktene ble kombinert, tørket og konsentrert i vakuum som ga ønsket keton (780 mg, 52%). MS (M+H)+193.1.
Trinn C
N-(2-{(3S)-3-[(4-Hydroksy-4-pyridazin-3-ylcykloheksyl)ainino]pyrrolidin-l-yl}-2-okoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ketonet fra trinn B ved anvendelse av en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1. MS (M+H)<+>492.2.
Eksempel 27
N-(2-{(3S)-3-[(4-hydroksy-4-pyrazin-2-ylcyldoheksyl)ainino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte tilsvarende den for eksempel 26. MS (M+H)<+>492.2.
Eksempel 28
Trinn A
8-Pyrimidin-2-yl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ol (la). Til en løsning av 2-bromopyrimidin (0.20 g, 1.258 mmol) i tørr metylenklorid (3.0 ml) ble det dråpevis
tilsatt 1.6 M «-butyllitium i heksan (0.86 ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 29 min ved -78°C og l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-on (0.196 g, 1.26 mmol) i CH2C12(3 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 50 min og reaksjonen stoppet med en vandig løsning av NH4CI. Etter oppvarming til romtemperatur ble
blandingen ekstrahert med CH2CI2tre ganger. De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgSC«4, filtrert og konsentrert1vakuum som ga 0.50 g av urent produkt. Rensing med kolonnekromatografi på silikagel eluert med 0 -> 50% EtOAc i heksan ga 0.159 g (54%) av ønsket produkt som et lyst brun-gult faststoff. MS (M+H)<+>237.2.
Trinn B
4-Hydroksy-4-pyrimidi-2-ylcykloheksanon. Produktet fra trinn A (190 mmol, 44 g) i THF (200 ml) ble tilsatt HC1 løsningen (300 mmol, 100 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 dager hvoretter reaksjonsblandingen ble vasket ved anvendelse av dietyleter.
Vannsjiktet ble deretter omsatt med NaOH (50%) for å gi en pH på 11. Vannsjiktet ble ekstrahert ved anvendelse av EtoAc (6 x 300 ml). De organiske sjiktene ble kombinert og tørket over MgS04og konsentrert i vakuum. Reaksjonsblandingen ble renset med flashkromatografi som ga ønsket keton (18 g, 49%) MS (M+H)<+>193.1.
Trinn C
N-2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-pyriniidm-2-ylcykloheksyl)aniino]pyrroh'din-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra ketonet i trinn B ved en fremgangsmåte tilsvarende den i eksempel 1. MS (M+H)<+>492.2.
Eksempel 29 (referanseeksempel)
Trinn A
6-Bromonikotinonitril. 6-Kloronikotinonitril (13.8 g, 100 mmol) ble varmet opp til 145°C i fosfortribromid (150 ml) i 32 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. Til residuet ble det tilsatt fosfortribromid (150 ml) og blandingen ble varmet til 145°C i ytterligere 32 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum og isvann blanding (500 ml) ble tilsatt. Natriumbikarbonat ble tilsatt for å nøytralisere blandingen og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og residuet ble kromatografert (heksan-etylacetat) som ga 14.9 g (81%) av 6-bromonikotinonitril som et hvitt faststoff:<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7-66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.1,11.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H); MS (M+H)<+>/w/z=183.0, 185.0.
Trinn B
6-(8-hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)nikotinonitril. En løsning av 6-bromonikotinonitril (2 g, 11 mmol) 50 ml tørr THF og 15 ml tørr heksan ble under karbon avkjølt til -100°C i et flytende nitrogen-Et20-bad. n-Butyllitium (7.5 ml, 11 mmol, 1.6 M løsning i heksan) ble dråpevis tilsatt slik at den indre temperaturen ikke overskred -95°C. Den oransje løsningen ble rørt i ytterligere 10 min ved -100°C til -95°C og deretter dråpevis behandlet i løpet av 10 min med en løsning av 1,4-cykloheksandion monoetylenketal (1.8 g, 11 mmol) i 55 ml tørr THF og ble igjen forsiktig holdt ved tempertur under -95°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 min ved - 100°C til -95°C og varmet opp til 20°C og helt over i isvann (400 ml). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert to ganger med Et20 (200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgSC<4 og fordampet som ga 2.8 g av et hvitt krystallinsk faststoff. Triturering med Et20 ga 1.9 g (67% utbytte) av hvite krystaller: MS: (M+H)<+>261. Trinn C
t-(8-hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yI)nikotinsyre. En blanding av 6-)8-hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)nikotinonitril (1.9 g, 7.3 mmol) i 50 ml 2-metoksyetanol og 50 ml 2.5 N NaOH ble varmet opp på et dampbad i 15 timer. Løsningen ble avkjølt på isbad, justert til pH 7-8 med konsentrert HC1 og fordampet i tørrhet. Vann (375 ml) ble tilsatt og pH ble justert til 2 med HC1. Et gyllenbrunt faststoff ble filtrert fra og vasket med vann som ga 1.92 g (6.9 mmol, 94% utbytte) av 6-(8-hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)nikotinsyre: MS: (M+H)<+>280.
Trinn D
6-(8-Hydroksy-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)-N-metylnikotinamid. 6-(8-Hydroksyl,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)nikotinsyre (560 mg, 2mmol), metylamin (1.2 ml, 2.0 M THF løsning), BOP reagens (1.07 g, 2.4 mmol) og 0.8 ml (6 mmol) trietylamin ble løst i 15 ml DMF ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Direktekromatografi på silikagel (flashkromatografikvalitet) med 50% etylacetat-heksan ga 410 mg (70%) av ønsket produkt, 6-(8-hydroksy-l,4-dioksaspiro[4-5]dek-8-yl)-N-metylnikotinamid: MS: (M+H)<+>293.
Trinn E
6-(l-Hydroksy-4-oksocykloheksyl)-N-metyInikotinainid. 6-(8-Hydroksy-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)-N-metylnikotinamid (410 mg, 1.4 mmol) ble løst i et blandet løsemiddel av 7 ml THF og 7 ml 1 N HC1 vandig løsning ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 60°C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, justert til pH 7-8 med mettet NaHCOavandig løsning. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ble ekstrahert to ganger med EA (20 ml x 2). De
kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgSCUog fordampet som ga et oljeresidue. Kromatografi på silikagel (flashkromatograflkvalitet) med 50% etylacetat-heksan ga 410 mg (90%) av ønsket produkt, 6-(l-hydroksy-4-oksocykloheksyl)-N-metylnikotinamid: MS: (M+H)<+>249.
Trimi F
6-(l-Hydroksy-4-{[(3>S)-l-({[3-(trifluorometyl)beiizoyl]amino}acetyl)pyrrolidin-3-yl] amino} cykloheksyl)-N-metylnikotinamid. 6-( 1 -Hydroksy-4-oksocykloheksyl)-N-metylnikotinamid (100 mg, 0.4 mmol) og 126 mg (0.4 mmol) av N-[2-[(35)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid ble løst i 10.0 ml metylenklorid. Til løsningen ble det tilsatt 170 mg (0.8 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Direktekromatografi på silikagel ga 48 mg (23%) av ønsket sluttprodukt (øverste flekk på TLC og første topp på HPLC). MS: (M+H)<+>547.
Følgende eksempler 30-31 ble fremstilt på måte tilsvarende eksempel 29.
Eksempel 30
6-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({[3-(trifluoromeryl)benzoyl]amino}acetyl)pyrrolidin-3-y]amino}cykloheksyl)-N,N-dimetylnikotinamid. MS (M+H)<+>562.
Eksempel 31
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5purrolidm-l-ylkarbonyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}-amino)pyrroUdin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>588.
Eksempel 32
Trinn A
8-(5-Bromopyridin-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol. Til en løsning av 2,5-dibromopyridin (4.10 g, 17 mmol) i vannfri toluen (250 ml) ble det ved -78°C dråpevis tilsatt n-BuLi (1.6 M, 12 ml). Etter røring ved -78°C i 2,5 timer ble en løsning av 1,4-dioksaspiro[4.5]-dekan-8-on (2.73 g, 17 mmol) i metylenklorid (25 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen ble den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere en time og ble sakte varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vandig NaHC03(200 ml) og deretter ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvannsløsning (2 x 50 ml), tørket om MgS04og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble triturert med eter og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Eterløsningen ble konsentrert og det faste stoffet ble kromatografert på silikagel eluert med heksan/etylacetat (2 til 1) som ga et matt gult faststoff. Vekt av kombinerte faste stoffer: 4.26 g. LCMS: 316.10/314.10 (M+H)<+>, 100%).<*>H NMR: 8 8.6 (s, 1 H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (d, 1 H), 4.6 (s, 1 H), 4.0 (j, 4 H), 2.2 (m,4H), 1.7 (m, 4 H).
Trinn B
4-(Bromopyridin-2-yl)-4-hydroksycykloheksanon. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av ketalet I trinn A med HC11 vann fulgt av fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 2. MS (M+H)<+>271. Trinn C
N-[2-((35)-3-[4-(5-bromopyridin-2-yl)-4-hydrolcsycyldoheksyl]aininopyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. Til en 1-halset rundkolbe ble det tilsatt isopropanol (6 ml) ble det tilsatt 4-(5-bromopyridin-2-yl)-4-hydroksycykloheksanon (497.6 mg, 1.85 mmol), N-2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl-3-(trifluorometyl)-benzamidhydroklorid (651 mg, 1.85 mol), og trietylamin (0.851 ml, 6.11 mol). Den resulterende blandingen ble rørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (619 mg, 2.78 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet kromatografert på SiC>2, eluert med aceton/metanol (100% til 90%/10%) som ga to fraksjoner, Fl (404 mg) og F2 (368 mg) i totalt 73% utbytte. LCMS: (M+H)<+>571.1/569.1 for begge isomerer. Isomer 1<*>H NMR (CD3OD) 8 8.65 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 1.80 (m,4H).
Eksempel 33
N-{2-[(35)-3-({4-[5-(2-formylfenyl)pyridin-2-yl]-4-hydroksycykloheksyl}-amino)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. En løsning av N-[2-((35)-3-[4-(5-bromopyridin-2-yl)-4-hydroksycykloheksyl]aminopyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid (30.0 mg, 0.0527 mmol) og (2-formylfenyl)borsyre (8.6 mg, 0.052 mmol) i DMF (0.60 ml) og vandig natriumkarbonat (2M, 0.198 ml) ble avgasset med N2i 5 minutter. Deretter ble [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrosen]-dikloropalladium(II), kompleks med diklorometan (1:1) (2.2 mg, 0.0026 mmol) ble tilsatt under N2strøm. Reaksjonsblandingen ble avgasset med N2i ytterligere 5 minutter og deretter ble røret forseglet. Reaksjonsblandingen ble varmet opp under mikrobølgebetingelser ved 130°C i 5 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en kort silikagelpute og vasket med CH3CN. Den resulterende løsningen ble surgjort med TF A til pH 1~2, og deretter renset på Prep-HPLC. Passende fraksjoner ble lyofilisert som ga produktet (23 mg, 53%) som et hvitt pulver. MS: (M+H)<+>595. Eksempel 34
N-(2-(3S)-3-[4-Hydroksy-4-5-[2-hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-yl cyMoheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid bis(trifluoroacetat). Til en løsning av N-2-[(35)-3-(4-[5-(2-formylfenyl)pyirdin-2-yl]-4-hydroksycykloheksylamino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl-3 -(tirfluorometyl)benzamid bis(trifluoroacetat) (salt) (3.3 mg, 0.004 mmol) i metanol (0.50 ml) ble det ved 0°C tilsatt natriumborhydrid (0.455 mg, 0.0120 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved romtemperatur og rørt ved romtemperatur i 60 minutter og deretter ved 60°C i 60 minutter. Blandingen ble renset med prep-HPLC som ga produktet som et TFA salt (1.1 mg, 33%). LCMS: (M+H)<+>597.2.
Eksempel 35
Trinn A
8-(4-Iodo-fenyl)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ol. Til en løsning av 1,4-diiodobenzen (16.5 g, 50 mmol) i THF (350 ml) ble det ved -78°C tilsatt w-BuLi (2.5 M, 24 ml) i løpet av 1 time. Etter røring i ytterligere 30 minutter ble en løsning av 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on (7.8 g, 50 mmol) i THF (30 ml) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt i 3 timer. Til blandingen ble det tilsatt TMSC1 (5.4 g, 50 mmol) og den resulterende blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH 6.0 og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvannsløsning (2 x 50 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel, eluert med heksan/ETYLACETAT (95/5 TIL 100/0). Passende fraksjoner ble kombinert som ga 8-(4-Iodo-fenyl)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ol (12 g, 66.6%) med LCMS: 361.2 (M+H<+>, 100%) og {[8-(4-iodofenyl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-yl)oksy}(trimetyl)silan (6 g, 27%) med LCMS: 433.1 (M+H)<+>, 100%).
Trinn B
8-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol. Til en løsning av 8-(4-iofo-fenyl)-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-ol (450.0 mg, 1.249 mmol) i THF (1.0 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt dråpevis isopropylmagnesiumklorid (2.0 M i THF, 1.37 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til en annen kolbe tilsatt nikkelacetylacetonat (20 mg, 0.06 mmol) og l,3-bis(difenylfosfino)-propan (26 mg, 0.062 mmol) suspendert i THF (3 ml) ble det under N2tilsatt 2-bromopyrimidin (199 mg, 1.25 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur tilklar løsning. Denne blandingen ble overført til den avgassede Grignard-løsningen fremstilt ovenfor. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, reaksjonen stoppet med vann, reaksjonsblandingen vasket med saltvann, tørket over Na2S04og konsentrert. Residuet ble kolonnekromatografert på silikagel eluert med heksan/EtOAc (2/1) som ga ønsket forbindelse (270 mg, 69%) som et hvis faststoff. LCMS: 313.1, (M+H, 100%). 'H NMR
(CDC13): 8 8.86 (d, 2H), 8.46 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.05 (d, 4H), 2.30 (dt, 2H), 2.18 (dt, 2H), 1.90 8m, 2H), 1.78 (m, 2H).
Trinn C
4-Hydroksy-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)cykloheksanon. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av ketalet i trinn B med HC1 i vann fulgt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 2. MS (M+H)<+>269. Trinn D
N-[2-((3S)-3-[4-hydroksy-4-(4-pyriinidin-2-ylfenyl)cykloheksyl]aminopyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid bis(trifluoroacetat) (salt). Til en 1-halset rundkoble tilsatt metylenklorid (1 ml) ble det tilsatt 4-hydroksy-4-(4-pyrimidin-2-ylfenyl)cykloheksanon (50.0 mg, 0.186 mmol), N-2-[3S)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl-3-(trifluorometyl)benzamid hydroklorid (65.5 mg, 0.186 mmol) og trietylamin (85.7 ul,0.615 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved 25°C i 30 minutter og det ble deretter tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (62.4 mg, 0.28 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og konsentrert. Residuet ble kromatografert på Si02, eluert med aceton/metano (100% til 90%/10%) for å gi to fraksjoner, som ble ytterligere renset på prep-LCMS separat for å gi Fl (24.2 mg) og F2 (25.9 mg) som hvitt pulver i totalt 34% utbytte. LCMS: 568.2 (M+H, 100%) for begge isomerer.
Følgende eksempler 36-37 ble fremstilt på tilsvarende måte.
Eksempel 36 (referanseeksempel)
N- [2-((3S)-3- {[4-Hydroksy-4-(5-fenylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino}pyrrolidin-l-yI)-2-oksoetyl|-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>567.
Eksempel 37
N-{2-[(3S)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-tiazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}aniino)pyrrolidiii-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzaniid. MS (M+H)<+>574.
Eksempel 38
Trinn A
8-(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol.
En løsning av 8-(5.bromopyirdin-2-yl)-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (168.5 g, 0.5363 mol) i THF (2000 ml) ble avgasset med nitrogen i 30 minutter. En 2.0 M løsning av isopropylmagnesiumklorid i THF (563 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 70 minutter ved romtemperatur til løsningen ovenfor. Reaksjonsblandingen (lys brunaktig farve) ble rørt i 180 minutter ved 25°C.
Til en annen kolbe tilsatt THF (500 ml) som var avgasset med nitrogen i 10 minutter ble det tilsatt nikkel-acetylacetonat (6.9 g, 0.027 mol) og l,2-bis)difenylfosfino)-etan (11 g, 0.027 mol) under nitrogenstrøm og 10 minutter senere 2-iodopyrimidin (113 g, 0.536 mol). Etter røring i 30 minutter ved 25°C ble den resulterende grønne suspensjon overført til løsningen ovenfor. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og reaksjonen ble funnet å være fullstendig med HPLC. LC-MS: funnet (M+H) 314.20 for ønsket produkt. Reaksjonsblandingen ble direkte anvendt til neste reaksjon.
Trinn B
4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksanon.
Ca halve THF-mengden av reaksjonsblandingen fra trinn A ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Til den gjenværende reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4.00 M løsning av HC1 i vann (900 ml). Etter røring i 1 time ble blandingen fortynnet med 1000 ml vann og nøytralisert med fast Na2CC>3 til pH 8~9. Stor mengde gult faststoff ble presipitert ut. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med etylacetat som inneholder 1% vandig NH4OH (ca 2000 ml) til ikke lenger ønsket produkt ble detektert med TLC. Filtratet ble fordelt og vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1200 ml x 3). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til halve volumet. Det faste stoffet som ble presipitert ut ble filtrert ut og løst i diklorometan (600 ml). Den resulterende løsningen ble varmet til refluks i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble avkjølt i isbad. Det faste stoffet ble presipitert ut ble samlet opp ved filtrering som ga 30 g rent produkt. Moderniten fra de to krystallisasjonene ble kombinert og fordampet. Residuet ble tatt opp i acetonitril (500 ml). Den resulterende løsningen ble varmet til refluks til alt faststoff var løst opp. Etter at uløselige forbindelser var filtrert fra ble filtratet stående ved romtemperatur og faststoff presipitert ut. Det faste stoffet ble filtrert og suspendert i diklorometan (700 ml). Eter vanning til refluks ble løsningen filtrert, fordampet til halve volum og avkjølt på isbad. Det lyse brunaktige faste stoffet som ble presipitert ut ble samlet opp ved filtrering som ga en andre batch faststoff (58 g). MS (M+H) 270.2.
Trinn C
N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyI]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trilfuorometyl)benzamid.
Til en løsning av N-{2-[(35)-3-aminopyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid hydroklorid (22.10 g, 47.1.mmol) og 4-hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksanon (12.7 g, 47.1 mmol) i isobutylalkohol (80.0 ml) ble det tilsatt trietylamin (19.7 ml, 141 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt på isbad og rørt i 30 minutter. Det ble tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (11.0 g, 51.8 mmol) i porsjoner. Etter røring ved romtemperatur i 4 timer ble løsemiddelet fjernet ved fordampning under redusert trykk. Mettet vandig NaHCC>3 løsning ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (150 ml x 3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2SC>4), filtret og konsentrert. Residuet ble kolonnekromatografert på silikagel eluert med etylacetat (1% NH40H vandig løsning)/metanol (95/5 til 80/20). Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (17.77 g), MS (M+H) 569.
Følgende eksempler ble fremstilt på tilsvarende måte.
Eksempel 39
N-(2-{(3S)-[(4-{5-[3-(Ammokarbonyl)fenyl]pyridin-2-yl}-4-hydroksycykloheksyl)-ainino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>610.
Eksempel 40
N-(2-{(35)-3-[4-{S-[2-(Aininokarbonyl)fenyl]pyridin-2-yl}-4-hydroksycykloheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyI) benzamid.
Eksempel 41
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-Acetylfenyl)pyridin-2-yl|-4-hydroksycyklohcksyl}amino)-pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>609.
Eksempel 42
3- [6-(l-Hydroksy-4-{ [(3»S)-l-({ [3-(trifluorometyl)benzoyl] amino} acetyl)-pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksyI)pyridin-3-yl]benzosyre. MS (M+H)<+>611. Eksempel 43
N-(2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-{5-[3-(hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-yl}cykloheksyl)anuno]pyrroMin-l-yl}2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>597.
Eksempel 44
N-[2-((3iS^-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyriiiudin-5-ylpyridm-2-yl)cyIdoheksyl]ainino}-pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>569.
Eksempel 45
N-[2-((35)-3-{[4-(33,-Bipyridm-6-yl)-4-hydroksycykloheksyllamino}pyrroUdin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(triflurometyl)benzamid. MS (M+H)<+>568.
Eksempel 46
N-[2-((35)-3-{[4-(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4-hydroksycykloheksyl]ammo}pyrrolidiii-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>568.
Eksempel 47
N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridm-2-yl)cyldoheksyl]ainiiio} pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>569.
Eksempel 48 (referanseeksempel)
N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(4-isoksazol-4-ylfenyl)cykloheksyl]aiiiino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>557.
Eksempel 49
N-{2-[(3S)-3-({4-Hydroksy-4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]cykIoheksyl}amino)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl) benzamid. MS (M+H)<+>556.
Eksempel 50 (referanseeksempel)
4'-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({[3-(trifluorometyl)benzoyl]amino}acetyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksyl)bifenyl-2-karboksamid. MS (M+H)<+>609.
Eksempel 51
N-|2-((35)-3-{[4-(2'-Formylbifenyl-4-yl)-4-hydroksycykloheksyl]amino}-pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>594.
Eksempel 52
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[2'-(hydroksymetyl)bifenyl-4-yl]cyUoheksyl}amino)-pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(triflurometyl)benzamid. MS (M+H)<+>596.
Eksempel 53
N-{2-[(35)-3-({4-[5-(3,5-DimetyUsoksazol-4-yl)pyridin-2-yl]-4-hydroksycykloheksyl}-amino)pyrrolidin-l-yI]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)bcnzamid. MS (M+H)<+>586..
Eksempel 54
N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}ammo)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>574.
Eksempel 55 (referanseeksempel)
Trinn A
3-(Trifluorometyl)benzaldehydoksim. Til en kolbe som inneholder 3-trifluorobenzaldehyd (1.74 g, 10 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (0.76 g, 11 mmol) i metanol (25 ml) ble det tilsatt TEA (0.65 g, 11 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet i refluks i 3 timer, nøytralisert til pH 6.0 og ekstrahert med etylacetat (x 20 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvannsløsning (20 ml),
tørket over natriumsulfat og konsentrert / vakuum som ga oksimet (1.9 g) som er farveløs olje. LCMS: (M+H)<+>190.2.
Trinn B
3-Trifluorometyl)benzaldehydoksim. Til en tørket kolbe som inneholder 3-(trifluorometyl)benzaldehydoksim (1.89 g, 10 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble det tilsatt N-klorosuccinimid (1.40 g, 10.5 mmol) sakte ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 45°C i 2 timer, helt over i is, fortynnet med H2O (20 ml) og ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2 x 25 ml) og saltvannsløsning (25 ml), tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum som ga oksimet (2 g, 90%). LCMS: (M+H) 224.4.
Trinn C
Metyl 3-[3-(Trifluorometyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-karboksylat. Til en kolbe som inneholder N-hydroksy-3-(trifluorometyl)benzenkarboksimidoylklorid (2.0 g, 8.9 mmol) og metylakrylat (0.7 g, 8 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble det ved 0°C under inert atmosfære tilsatt TEA (0.90 g, 8.8 mmol). Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til omgivelsestemperatur, rørt i 20 timer, reaksjonen stoppet med vann (30 ml) og blandingen ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvannsløsning (50 ml), tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel, eluert med metylenklorid/metanol (100/1 til 95/5). Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (2.3 g, 100%): LCMS: (M+H)<+>274.2.<!>H NMR: (CDC13) 8 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 5.28 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H).
Trinn D
3-[3-(Trifluorometyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-karboksylsyre. Til en løsning av metyl 3-[3-(trifiuorometyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-karboksylat (2.3 g, 8.4 mmol) I THF (10 ml) ble det tilsatt en 2 M løsning av natriumhydroksid I vann (10 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til omgivelsestempertur, rørt i 2 timer, nøytralisert med 2 N HC1 til pH 7 og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvannsløsning (50 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel, eluert med metylenkloird/metanol (95/5 til 80/20). Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (2.18 g, 100%) som et hvitt krystallinsk faststoff. LCMS: (M-H)" 258.2.
Trinn E
ferf-Butyl [(35)-l-(3-[3-(Trifluorometyl)fenyl]-4,5—dihydroisoksazol-5-ylkarbonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat. Til en løsning av 3-[3-(trifluorometyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-karboksylsyre (259 mg, 1 mmol) og terf-butyl (35)-pyrrolidin-3-ylkarbamat (186 mg, 1 mmol) i DMF (0.5 ml) og metylenklorid (5 ml) ble det ved 0°C tilsatt trietylamin (120 mg, 1.2 mmol) og benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorofosfat (442 mg, 1 mmol). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 1 time og rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert på silikagel eluert med 1% NH4OH i etylacetat som ga ønsket koplingsintermediat (410 mg) som et hvitt faststoff. LCMS: (M+H)<+>428.4. Trinn F
(3S)-l-(3-[3-Trifluorometyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-ylkarbonyl)-pyrrolidin-3-aminhydrokIorid. Til en løsning av intermediatet i trinn E i metylenklorid (5 ml) ble det tilsatt 4 M HC1 i dioksan (5 ml). Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble den resulterende løsningen konsentrert i vakuum som ga HC1 saltet (350 mg) av aminet som et hvitt faststoff. LCMS: (M+H)<+>364.4. Trinn G l-Pyridm-2-yl-4-[(35)-l-(3-[3-(trifluorometyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-ylkarbonyl)pyrroUdin-3-yl]aminocykloheksanol. Til en løsning av (3S)-l-(3-[3-(Irifluorometyl)fenyl]-4,5-dihyclroisok (178 mg, 0.489 mmol) og 4-hydroksy-4-pyridin-2-yl-cykloheksanon )95.1 mg, 0.498 mmol) i metylenklorid (6 ml) ble det tilsatt trietylamin (50.3 mg, 0.498 mmol) og deretter NaBH(OAc)3(120 mg, 0.54 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 1 N NaOH til pH 7 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvannsløsning (20 ml), tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel eluert med 1% NH4OH i etylacetat/metanol (95/5 til 80/20). Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga to fraksjoner av de ønskede forbindelsene: topp 1 (100 mg) og topp 2 (85 mg). Begge fraksjonene ble renset med HPLC på en Cl8 kolonne eluert med 1% NH4OH i vann/acetonitril som ga topp 1 (68 mg) og topp 2 (65 mg) som hvite faste stoffer. Begge forbindelsene hadde LCMS: (M+H)<+>503.3. Topp 1 viser to topper i et 1 til 1 forhold i en kiral analytisk kolonne. Topp 2 viser to topper i et 1 til 10 forhold i en kiral analytisk kolonne.
Følgende eksempler 56-58 ble fremstilt på en måte tilsvarende eksempel 55.
Eksempel 56 (referanseeksempel) l-(5-Pyrimidm-2-ylpyridm-2-yl)-4-{[(3^-l-({3-[3-(trifluorometyI)feny dihydroisoksazol-5-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl] amino}cykloheksanol. MS (M+H)<+>581.
Eksempel 57 (referanseeksempel)
l-{5-[(Dimetylanimo)metyl]pyridm-2-yl}-4-{[(35)-l-({3-[3-(Mfluorometyl)fenyl]-4,5-dmydroisoksazol-5-yl}karbonyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H)<+>560.
Eksempel 58 (referanseeksempel)
l-[5-(l,3-Oksazol-2-yl)pyridm-2-yl]-4-{[(35)-l-({3-[3-(trinuorometyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl] amino}cykloheksanol. MS (M+H) 570.3.
Eksempel 59
Trinn A
Metyl (25,4/f)-N-tert-Butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylat. L-fra/w-4-hydroksyprolinmetylesterhydroklorid (25.00 g, 138.0 mmol) ble løst i diklorometan (300 ml) og trietylamin (58.0 ml, 413 mmol). Løsningen ble avkjølt til 0°C og deretter ble di-terf-butyldikarbonat (33.00 g, 151.0 mmol) tilsatt i små porsjoner. Etter røring ved romtemperatur over natten ble blandingen konsentrert til en tykk hvit oppslemming. Residuet ble øst i etylacetat og de organiske sjiktet vasket suksessivt med NH4CI/H2O, NaHC03/H20 og saltvann. De organiske ekstraktene ble tørket over MgSCU. filtrert og konsentrert som ga 33.0 g (99%) og ønsket produkt som en farveløs olje. LC/MS (M+Na)<+>m/z = 267.9.<!>H NMR (CDC13) 8 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.68 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.42 og 1.45 (s, 9H).
Trinn B
l-te^Butyl2-Metyl(2^,4^)-4-{[tei^-butyl(dimetyl)sUyl]oksy}pyrrou^in-l,2-dikarboksylat. Metyl (25,4/?)-N-etrt-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylat (22.1 g, 82.6 mmol) ble løst i tørr DMF (100 ml) under nitrogen. Imidazol (16.8 g, 248 mmol) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C. tert-Butyldimetylsilylklorid (13.1 g. 86.7 mmol) ble tilsatt i små porsjoner og deretter ble blandingen varmet opp til romtemperatur. Etter røring over natten ble blandingen fortynnet med 300 ml etylacetat og vasket med vann tre ganger (500 ml, 200 ml, 200 ml). De organiske ekstraktene ble vasket en siste gang med saltvann og deretter tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert so ga 29.5 g (99%) av ønsket produkt som en farveløs olje. LC/MS (M-Boc+H)<+>m/z = 260.2. lK NMR (CDC13) 8 4.30-4.47 (m, 2h), 3.73 og 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, lh), 3.28-3.45 (m, lh), 2.18 (m, 1H), 2.03 8m, lh), 1.42 og 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). Trinn C
ferf-Butyl ( 2S, 4K)- 4-{ [tert-Butyl(Dimetyl)silyl] oksy}-2-(hydroksymetyl)-pyrrolidin-l-karboksylat. 1-terf-Butyl 2-metyl (2S,4Æ)-4-{[tert-butyl(dimetyl]silyl]-oksy}pyrrolidin-1,2-dikarboksylat (5.00 g, 13.91 mmol) løses i tørr THF (50 ml) under nitrogen og avkjøles til -78°C. Diisobutylaluminiumhydridløsning (31.0 ml, 31.0 mmol, 1.0 M i toluen) tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter røring i 10 minutter blir blandingen sakte varmet opp til romtemperatur hvorved TLC indikerer fullstendig omdanning. Blandingen fortynnes med etylacetat (200 ml) og mettet vandig natriumgaliumtartrat (200 ml). Blandingen røres kraftig i 30 minutter til to faser kommer til syne. Vannsjiktet blir deretter ekstrahert to ganger med etylacetat og vasket med saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over MgSC>4, filtreres og konsentreres for å gi 4.91 g av den urene alkoholen som en matt gul olje. LC/MS (M-Boc+H)<+>m/z = 232.2.<!>H NMR (CDC13) 8 4.88 (d, 1H), 4.17 (bs, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.34 (dd, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Trinn D
ferf-Butyl (2.S,4J?)-4-{ [terf-Butyl(dimetyl)silyl}oksy}-2-({ [(4-metylfcnyl)-sulfonyl]-oks}metyl)pyrrolidin-l-karboksylat. tert-Butyl ( 2S, 4R)- 4-{[ tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-karboksylat (4.91 g, 14.8 mmol) løses i diklorometan (70 ml) under nitrogen. Trietylamin (5.8 ml, 41.7 mmol) tilsettes fulgt av^-toluensulfonylklorid (2.8 g, 16.7 mmol) og blandingen røres ved romtemperatur over natten. TLC avdekker ca halvveis omdanning. Pyridin (3.4 ml, 41 mmol) tilsettes til blandingen som forandrer farve til mørk oransje etter 20 minutter. Etter ytterligere to dager blir blandingen fortynnet med etylacetat og det organiske
sjiktet vaskes suksessivt med NaHCCV^O, NH4CI/H2O, vann og saltvann. Det organiske ekstraktet tørkes over MgSC«4, filtreres og konsentreres til en rød olje som kromatograferes på silikagel (10% til 20% etylacetat/heksan). Rene fraksjoner kombineres for å gi tosylatet som en gul olje, 6.32 g (93%, 2 trinn).<*>H NMR (CDC13) 8 7.77 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.41 og 1.37 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Trinn E
^rt-Butyl(2if,4JR)-4-{[^-Butyl(dinietyl)silyl]oksy}-2-metylpyrrolidin-l-karboksylat. terf-Butyl (2£,4Æ)-4- {[te^-butyl(dimetyl)silyl]oksy} -2-( {[4-metylfenyl)-sulfonyl]-oksy}metyl)pyrrolidin-l-karboksylat (6.32 g, 13.01 mmol) løses i THF (50 ml) under nitrogen og avkjøles til 0°C. Litiumtrietylborhydridløsning (Super Hydrid, 14.3 ml, 1.0 M i THF) tilsettes dråpevis og blandingen blir deretter sakte varmet opp til romtemperatur. Etter 2 timer avdekker TLC halv omdanning. Mer litiumtrietyl-borhydridløsning (12.0 ml) tilsettes og løsningen røres ved romtemperatur over natten. Blandingen fortynnes med NaHC03/H20 og ekstraheres to ganger med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med NH4CI/H2O og saltvann. De organiske ekstraktene tørkes over MgSC>4, filtreres og konsentreres for å gi en farveløs olje. Kromatografi på silikagel eluert med 10% etylacetat/heksan følger. Rene fraksjoner kombineres for å gi ønsket produkt som en farveløs olje, 3.74 g (91%). LC/MS (M+Na)<+>m/z = 338.2.<!>H NMR (CDCI3) 8 4.34 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (bs, 3H), 0,87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Trinn F
(3Æ,5Æ)-5-Metylpyrrolidn-3-ol hydroklorid. terf-Butyl ( 2R, 4R)- 4-{[ tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-2-metylpyrrolidin-l-karboksylat (3.74 g, 11.85 mmol) løses i tørr THF (20 ml) under nitrogen. Hydrogenkloridløsning (40 ml, 4.0 M løsning i 1,4-
dioksan) tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen konsentreres på rotasjonsfordamper til en olje som behandles aseotropisk med toluen og pumpes under vakuum for å gi hydrokloridsaltet som et offwhite faststoff, 1.80 g (100%) som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.<!>H NMR (CD3OD) 8 4.54 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.19 (dd, lh), 1.76 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
Trinn G
N-{2-[(2Æ,4Æ)-4-Hydroksy-2-metylpyrroUdin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. (3R,5R)-5-Metylpyrrolidin-3-ol hydroklorid (1.80 g, 13 mmol) ble løst i diklorometan (50 ml) og diisopropyletylamin (2.1 ml, 12.0 mmol) under nitrogen. (3-Trifluorometyl-benzoylamino)-eddiksyre (2.93 g, 11.85 mmol) ble tilsatt fulgt av EDC (3.41 g, 17.8 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med NH4CI/H2O og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med NaHC03/H20 og saltvann, tørket over MgSC-4, filtrert og konsentrert for å gi mørk oransje olje. Kromatografi på silikagel eluert med etylacetat til 5% metanol/etylacetat ga det koplede produktet som et matt oransje faststoff, 3.19 g (81%, 2 trinn). LC/MS (M+H)<+>m/z = 331.1.<!>H NMR (CDC13, hovedrotamer) 8 8.12 (s, 1H), 8.01 8d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.81 (m, lh), 1.32 (d, 3H).
Trinn H
(3i?,5if)-5-Metyl-l-({[3-trlfuorometyl)benzoyl]ainino}acetyI)pyrrolidin-3-yl metansulfonat. Til en løsning av N-{2-[(2i2,4i?)-4-hydroksy-2-metylpyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid (1.50 g, 4.54 mmol) i diklorometan (30 ml) og pyridin (1.83 ml, 22.7 mmol) ble det under nitrogen ved 0°C tilsatt metansulfonylklorid (0,42 ml, 5.45 mmol) dråpevis. Etter røring ved 0°C i to timer ble reaksjonsblandingen
sakte varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble fortynnet med NaHCCVP^O og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med NH4CI/H2O og saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert og konsentrert som ga mesylatet som en brun olje, 1.87 g (100%). LC/MS (M+H)<+>m/z = 409.0. 'H NMR (CDC13, hovedrotamer) 8 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.29 (bs, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.37 (m. 1H), 4.18 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, 3H).
Trinn I
N-{2-[(2^,4S)-4-Azido-2-metylpyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. Til en løsning av det urene mesylatet (1,87 g) i tørr DMF (20 ml) ble det tilsatt natriumazid (1.50 g, 22.7 mmol). Blandingen ble rørt ved 60-65°C i fem timer og deretter ved 50°C i tyve timer. Etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert, vasket to ganger med vann og deretter med saltvann, tørket over MgSC«4, filtrert og konsentrert til en oransje olje. Kromatografi på silikagel eluert med 80% etylacetat/heksan ga azidet som et gul olje, 1.33 g (82%). LC/MS (M+H)<+>m/z = 356.1.<!>H NMR (CDCI3, hovedrotamer) 8 8.12 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (bs, lH(m 4,35 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.43 (d,3H).
Trinn J
N-{2-[(2J?,45)-4-Amino-2-met<y>Ip<y>rroUdin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid.. N- {2-[(2i?,45)-4-Azido-2-metylpyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid (1.33 g, 3.74 mmol) ble løst I etanol (50 ml) og deretter ble 10% Pd-C (130 mg) tilsatt til løsningen. Kolben ble overstrømmet med hydrogen og deretter rørt under hydrogenatmosfære ved anvendelse av en ballong i fire timer hvorved TLC indikerte fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble deretter overstrømmet med nitrogen og filtrert gjennom celitt på en glassfrit og vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert som ga ønsket amin som en mørk brun olje, 1.21 g/ 98%). 'H NMR (CDC13) 8 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (bs, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 3H), 1.43 (d, 3H);19F NMR (CDCI3) 8 -63.12 (s).
Trinn K
N-(2-{(2y?,4S)-4-|(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino|-2-metyl-pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. N-{2-[(2/?,45)-4-Amino-2-metylpyrrolidin-l-yl]-2-oksoethyl}-3-(trifluorometyl)benzamid (200 mg, 0.607 mmol) og 4-hydroksy-4-pyridin-2-yl-cykloheksanone (116 mg, 0.607 mmol) ble løst i 2-propanol (10 ml). Etter røring i 30 minutter ble natriumtriacetoksyborhydrid (257 mg; 1.21 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. TLC indikerte fullstendig omdanning til ønskede produkter i et 1:1 forhold av to isomerer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på silikagel eluert med diklorometan til 10% metanol(diklorometan/0.5% ammoniumhydroksid for å gi 229 mg (75%) av en blanding av isomerer.. 'H NMR (CDC13, blanding av isomerer) 8 8.53 (m, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.05-4.38 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 7H), 1.43 (d, 3H). LCMS (M+H)<+>: Høyere Rf isomer m/z = 505.2; Lavere Rf isomer m/z = 505.2.
Eksempel 60
Trinn A
te^ButyI(25,4i?)-4-{[ferf-Butyl(dimetyl)sUyl]oksy}-2-(metoksymetyl)-pyrroUdiii-l-karboksylat. Iodometane (0.85 ml, 13.6 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl ( 2S, 4R)- 4- {[terf-butyl(dimetyl)silyl] oksy} -2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -karboksylat
(1.50 g, 4.52 mmol) i tørr DMF (15 ml) under nitrogen. Natriumhydrid (0.22 g, 5.42 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt i porsjoner og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat. Det organiske
sjiktet ble separert, vasket to ganger med vann og deretter saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert som ga 1.51 g (96%) av metyleter som en gul olje.. LC/MS (M-Boc+H)<+>m/z = 246.2.<*>H NMR (CDC13) 8 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.87-2.06 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Trinn B
N-{2- [( 2S, 4S)- 4- [(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra intermediatet i trinn A ved å følge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 59. Høyere Rf isomer: LCMS m/z = 535.2 (M+H);<!>H NMR (CDC13) 8 8.53 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.12-4.47 (m, 4H), 3.89 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 2H);19F NMR (CDCI3) 8 - 63.11 (s). Lavere Rf isomer: LCMS (M+H)<+>m/z = 535.2;<!>H NMR (CDC13) 8 8.53 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.12-4.48 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 10H);<19>F NMR (CDCI3) 8 -63.12 (s).
Eksempel 61
N-(2-{(2£,4S)-2-(Etoksymetyl)-4^ ammo]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 60. Høyere Rf isomer: LCMS (M+H)<+>m/z = 549.1;<!>H NMR (CDC13) 8 8.51 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.32-7.60 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.03-4.47 (m, 3H), 3.22-3.91 (m, 5H), 3.04 (m, 1H), 1.70-2.47 (m, 7H), 1.51 (m, 4H), 1.21 (m, 4H).
Lavere Rf isomer: LCMS (M+H)<+>m/z = 549.1;<*>H NMR (CDC13) 8 8.52 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 4.11-4.48 (m, 3H), 3.46-3.88 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.55-1.98 (m, 10H), 1.20 (m, 3H).
Eksempel 62
Trinn A
terr-ButyI(25,4i;)-4-{[terr-ButyI(dimetyl)silyl]oksy}-2-(l-hydroksy-l-metyletyl)pyrrolidin-l-karboksylat. Til en løsning av 1-terf-butyl 2-metyl (25,4i?)-4-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}pyrrolidin-1,2-dicarboxylate (1.00 g, 2.78 mmol) i tørr THF (20 ml) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt metylmagnesiumbromidløsning (2.0 ml, 6.0 mmol), 3.0 M i eter) i løpet av 5 minutter. Etter røring i 4 timer ble blandingen varmet opp til romtemperatur og reaksjonen stoppet med NH4CI/H2O og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert som ga 1.00 g (100%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.. !H NMR (CDCI3) 8 5.85 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Trinn B
N-(2-{(25,45)-2-(l-Hydroksy-l-metyletyl)-4-[(trans-4-hydroksy-4-pyridiii-2-ylcyWoheks<y>l)amino]pyrrolidin-l-yI}-2-oksoet<y>l)-3-(trifluoromet<y>l)benzainid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra alkoholen i trinn A ved å følge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 59. Høyere Rf isomer: LCMS (M+H)<+>m/z = 549.3; 'H NMR (CDCI3) 8 8.53 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 3H), 3.98 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.10-2.45 (m, 8H), 1.71 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);<19>F NMR (CDCI3) 8 □ -63.12 (s). Lavere Rf isomer: LCMS (M+H)<+>m/z = 549.3;<!>H NMR (CDC13) 8 8.52 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.70-2.35 (m, 12H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);<19>F NMR (CDC13) 80 -63.12 (s).
Eksempel 63
N-(2-{(2S,45)-2-[l-Hydroksyetyl]-4-[(4-hydrokay-4-pyridiii-2-ylcykloheksyl)-amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoeryl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte tilsvarende den i eksempel 62. MS (M+H)<+>535.
Eksempel 64
N-{2-[(25<*>,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridm-2-ylc<y>kloheks<y>I)aniino]-2-(l-metoksy-l-metyletyl)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt med utgangspunkt i terf-butyl ( 2S, 4R)- 4-{[ tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy} -2-(l -hydroksy-1 -metyletyl)pyrrolidin-1 -karboksylat ved å følge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 60. Høyere Rf isomer: LC/MS (M+H)<+>m/z = 563.3;<!>H NMR (CDC13) 8D8.55 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.38-7.63 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 5.42-5.80 (bs, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.15-4.43 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 1.89-2.34 (m, 6H), 1.46-1.67 (m, 4H), 1.22 (m, 6H). Lavere Rf isomer: LC/MS (M+H)<+>m/z = 563.3; 'H NMR (CDC13) 8 8.53 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.35-7.61 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 3.87-4.43 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.67-1.98 (m, 9H), 1.22 (m, 6H).
Eksempel 65
N-(2-{(25,,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-[(lS)-l-metoksyetyl]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte tilsvarende den i eksempel 64. MS (M+H)<+>549.
Eksempel 66 (referanseeksempel)
Trinn A
l-ferNButyl2-Meryl (4^)-4-{[terf-butyl(dimet>l)silyl]oksy}-2-metylpyrrolidin-l,2-dikarboksylat. Til en løsning av 1-tert-butyl 2-metyl ( 2S, 4R)- 4-{[ tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}pyrrolidin-l,2-dikarboksylat (5.11 g, 14.2 mmol) i tørr THF (60 ml) ble det ved -78°C dråpevis tilsatt litiumbistrimetylsilylamid (17.0 ml, 17.0 mmol, 1.0 M i THF). Etter røring i 30 minutter ble iodometan (1.77 ml, 28.4 mmol) deretter tilsatt. Blandingen ble rørt ved -78°C i en time, varmet opp til 0°C i en time og til slutt ble reaksjonen stoppet med NaHCCh/^O. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med heksan til 5% etylacetat/heksan som ga 2.66 g (50%) av en blanding av produktisomerer som en farveløs olje. LC/MS (M-Boc+H)<+>m/z = 274.1,'H NMR (CDC13) 8 4.38 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 1.84-2.35 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.44 (m, 9H), 0.88 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).
Trinn B
N-(2-{(45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyI)amino]-2,2-dimetyl-pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-terf-butyl 2-metyl (4/?)-4-{[etrt-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-2-metylpyrrolidin-l,2-dikarboksylat ved å følge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 59. Høyere Rf isomer: LC/MS (M+H)<+>m/z = 519.2;<!>H NMR (CD3OD, bis-trifluoroacetatsalt) 8 □ D8.51 (m, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.63-7.90 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.96-2.20 (m, 3H), 1.50-1.79 (m, 7H), 1.42 (s, 3H). Lavere Rf isomer: LC/MS (M+H)<+>m/z = 519.2;<*>H NMR (CD3OD, bis-trifluoroacetat) 8D 8.49 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.65-7.90 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
Eksempel 67
Trinn A
1-Benzyl 2-Metyl (2S,4J?)-4-hydroksypyrrolidin-l,2-dikarboksylat. Lrtrans- 4-Hydroksyprolinmetylesterhydroklorid (9.70 g, 54.0 mmol) ble løst i tørr THF (180 ml) og trietylamin (7.53 ml, 54.0 mmol). N-(Benzyloksykarbonyloksy)sukkinimid (13.5 g, 54.0 mmol) løst i THF (70 ml) ble sakte tilsatt til løsningen. Etter røring ved romtemperatur over natten ble blandingen fortynnet med etylacetat og det organiske sjiktet vasket suksessivt med vann og saltvann. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel (30% til 70% etylacetat/heksan) som ga 12.8 g (85%) av ønsket produkt som en farveløs olje. LC/MS
(M+H)<+>m/z = 280.0; 'H NMR (CDC13) 8 7.33 (m, 5H), 5.00-5.25 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.56 and 3.78 (s, 3H), 2.05-2.40 (m, 2H).
Trinn B
1-Benzyl 2-Metyl (25,4Æ)-4-(benzyloksy)pyrrolidin-l,2-dikarboksylat. 1-Benzyl 2-metyl (2iS',4i?)-4-hydroksypyrrolidin-l,2-dikarboksylat (6.60 g, 23.6 mmol) ble løst i
tørr THF (100 ml) og avkjølt til 0°C under nitrogen. Natriumhydrid (1.04 g, 26.0 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt i porsjoner og blandingen ble rørt i 15 minutter. Tetra-«-butylammoniumiodid (0.40g, 1.0 mmol) og benzylbromid (3.15 ml, 26.0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i en time ved 0°C og deretter i en time ved
romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter saltvann og tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel (20% til 50% etylacetat/heksan) som ga 4.12 g (48%) av benzyleter. LC/MS (M+H)<+>m/z = 370.2;<*>H NMR (CDC13) 8 □ D7.34 (m, 10H), 5.13 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.54 and 3.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.11 (m, 1H).
Trinn C
Benzyl (2<<y>,4if)-4-(Benzyloksy)-2-(l-hydroksy-l-nietyletyl)pyrrolidin-l-karboksylat. 1-Benzyl 2-metyl (25,4i?)-4-(benzyloksy)pyrrolidin-l,2-dikarboksylat (4.21 g, 11.4 mmol) ble løst i tørr THF (20 ml) under nitrogen og avkjølt til 0°C. Metylmagnesiumbromidløsning (8.4 ml, 25 mmol, 3.0 M i eter) ble dråpevis tilsatt. Eter røring i tolv timer ved 0°C ble blandingen varmet opp til romtemperatur og reaksjonen stoppet med NH4CI/H2O og blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel (20% til 30% etylacetat/heksan) som ga 2.47 g (59%) av alkoholen som en viskuøs olje. LC/MS (M+H)<+>m/z = 370.1;
'H NMR (CDCI3) 8D □ 7.33 (m, 10H), 5.55 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.19
(m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
Trinn D
Benzyl (2£,4Æ)-4-(Benzyloksy)-2-isopropenylpyrrolidin-l-karboksylat. Benzyl (2S,4Æ)-4-(benzyloksy)-2-(l -hydroksy-1 -metyletyl)pyrrolidin-1 -karboksylat (2.22 g, 6.01 mmol) ble løst i toluen (40 ml) og trietylamin (10.0 ml, 72 mmol) under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til -50°C og tionylklorid (0.44 g, 6.0 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter røring i tre timer ved -30°C ble reaksjonen stoppet etter tilsetting av vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel (10% til 20% etylacetat/heksan) som ga 1.10 g (52%) av olefinet som en matt gul olje.. LC/MS (M+H)+ m/z = 352.2; 'H NMR (CDC13) 8D □ 7.35 (m, 10H), 5.16 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.52 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 3H).
Trinn E
(2£,4Æ)-4-(Benzyloksy)-2-isopropylpyrrolidin. Benzyl (2S,4Æ)-4-(benzyloksy)-2-isopropenylpyrrolidin-1-karboksylat (1.00 g, 2.84 mmol) ble løst i etanol (40 ml) og deretter ble 5% pD-C (100 mg) tilsatt til løsningen. Kolben ble overstrømmet med hydrogen og ristet deretter på en Parr under 53 psi atmosfære av hydrogen i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter overstrømmet med nitrogen og filtrert gjennom celitt på en glassfrit og vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (1% trietylamin/10% metanol/89% etylacetat) som ga aminet som en matt gul olje, 0.53 g (85%). LC/MS (M+H)<+>m/z = 220.2;<!>H NMR (CDC13) SD □ 7.33 (m, 5H), 4.49 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.00 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). Trinn F
N-{2-[(25,4^)-4-Benzyloksy-2-isopropylpyrroIidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. (2£,4Æ)-4-(Benzyloksy)-2-isopropylpyrrolidin (0.410 g, 1.90 mmol) ble løst i diklorometan (30 ml) under nitrogen (3-trifluorometyl-benzoylamino)-eddiksyre (0,462 g, 1.90 mmol) ble tilsatt fulgt av EDC (0.394 g, 2.06 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. LC/MS avdekket at reaksjonen ikke var fullstendig. Mer (3-trifluorometyl-benzoylamino)-eddiksyre (0.12 g, 0.48 mmol) og mer DC (0.30 g, 1.6 mmol) ble tilsatt og røring fortsatte i 3 timer ved romtemperatur og deretter til refluks i 1.5 timer. Blandingen ble kromatografert på silikagel eluert med 30% etylacetat/heksan som ga 0.66 g (79%) av det koplede produktet som en farveløs olje. LC/MS (M+H)<+>m/z = 449.2; 'H NMR (CDC13) 8 8.03 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 4.03-4.34 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 0.92 (d, 3H), 0.77 (d, 3H).
Trinn G
N-{2-[(2S',4J?)-4-Hydroksy-2-isopropylpyrroUdin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. N- {2-[(2S,4i?)-4-Benzyloksy-2-isopropylpyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid (0.630 g, 1.40 mmol) ble løst i metanol (60 ml) og deretter palladiumhydroksid (90 ml) og deretter ble palladiumhydroksid (90 mg) tilsatt til løsningen. Kolben ble overstrømmet med hydrogen og deretter rørt under en hydrogenatmosfære ved anvendelse av en ballong. Etter tre timer indikerte TLC fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble deretter overstrømmet med nitrogen og filtrert gjennom celitt på en glassfrit og vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert som ga ønsket alkohol som et hvitt faststoff, 0.52 g
(100%). LC/MS (M+H)<+>m/z = 359.2;<*>H NMR (CDC13) 8 8.11 (m, 2H), 7.53-7.82 (m, 3H), 4.04-4.52 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.86-2.25 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
Trinn H
N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-isopropyl-pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra intermediatet ovenfor ved å følge fremgangsmåtene beskrevet for eksempel 59. Høyere Rf isomer: LC/MS (M+H)<+>m/z = 533.3;<]>H NMR (CD3OD, bis-trifluoroacetatsalt) 8D 8.66 (m, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06-4.27 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 1.76-2.05 (m, 5H), 0.96 (d, 3H), 0.93 (d, 3H); Lavere Rf isomer: LC/MS (M+H)<+>m/z = 533.2;<*>H NMR (CD3OD, bis-trifluoroacetatsalt) 8 8.66 (m, 1H), 8.24 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 4.00-4.42 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 4H), 1.95 (m, 5H), 0.96 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
Følgende eksempler 68-71 ble fremstilt på en tilsvarende måte som eksempel 67.
Eksempel 68
N-{2-[(2^,45)-4-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}-amino)-2-(metoksymetyl)pyrroUdin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trilfuorometyl)benzamid. MS(M+H)<+>579.
Eksempel 69
N-{2-[(25',4^-4-[(4-{5-[(Dimety]amino)mctyl]pyridin-2-yl}-4-hydroksy-cykloheksyl)amino]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>592.
Eksempel 70
-{2-[(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridm-2-ylcyUoheksyl)amino]-2-(isopropoksy-metyl)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H)<+>563.
Eksempel 71
N-{2-|(25',45)-4-{[4-Hydroksy-4-(5-pyriimdui-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyllamino}-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid. MS (M+H) 613.3.
Eksempel 72
N-(2-{(35)-3-[[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl) cykloheksyl] (metyl) amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid (29.0 mg, 0.051 mmol) og 37% vandig formaldehyd (21 ul. 0.26 mmol) ble løst i THF (1.0 ml). Blandingen ble fordampet til tørrhet. Deretter ble residuet tatt opp i THF (1 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (24 mg, 0.11 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur over natten ble blandingen renset med HPLC som ga tittelforbindelsen (5.9 mg). MS (M+H) 583.3.
Eksempel 73
N-(2-{(350-3-[{4-Hydroksy-4-[5-(l,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}(metyl) ammo]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid. N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5 -(1,3 -oksazol-2-yl)pyridin-2-yl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid (45 mg, 0.081 mmol) og 37% vandig formaldehyd (30 mg, 1.0 mmol) ble løst i metylenklorid (5.6 ml). Blandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble deretter tatt opp i THF (1 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (38 mg, 0.18 mmol) ble tilsatt. Etter røring ved romtemperatur over natten ble blandingen renset med HPLC som ga tittelforbindelsen (28 mg). MS (M+H) 572.3.
Eksempel 74
Trinn A
Metyl 1- [3-(Trifluorometyl)fenyl] piperidin-4-karboksylate. Metylpiperidin-4-karboksylat (2.0 g, 14 mmol), l-bromo-3-(trifluorometyl)benzen (1.5 g, 6.8 mmol), og kalium tert-butoksid (0.76 g, 6.8 mmol) i et blandet løsemiddel av toluen (20 ml) og DMF (4 ml) ble tilsatt [l,l'-bis(difenyl)ferrocen] dikloropalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (0.3 g, 0.4 mmol) under nitrogen. Blandingen ble varmet opp til 130°C på oljebad over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom celitt og fortynnet med EtOAc. Den resulterende løsningen ble vasket med mettet NaHCOa. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc to ganger. De kombinerte organiske sjiktene med tørket (MgS04), konsentrert og flashkromatografert med EtOAc/heksan (20% til 40%) som ga 0.90 g av produktet. MS (M+H) 288.2.
Trinn B
l-[3-(Trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-karboksylsyre. Metyl l-[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-karboksylat (0.9 g, 3 mmol) ble behandlet med blanding av 2 M natriumhydroksid i vann (10 ml), THF (10 ml) og metanol (10 ml) ved 50°C i 1 time. Etter nøytralisering med konsentrert HC1 (pH=3) ble løsningen konsentrert. Det resulterende residuet ble aseotropisk behandlet med benzen 3 ganger for å gi tittelforbindelsen som ble anvendt i nevnte reaksjon uten rensing. MS (M+H) 274.1.
Trinn C tert-Butyl [(35)-l-({l-[3-(Trilfuorometyl)fenyl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat. tert-Butyl (35)-pyrrolidin-3-ylkarbamat (0.65 g, 3.5 mmol), l-[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-karboksylsyre (0.80 g, 2.9 mmol), trietylamin (0.82 ml, 5.8 mmol) og benzoMazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorofosfat (1.4 g, 3.2 mmol) ble blandet i tørr metylenklorid (10 ml). Etter røring over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vasket med mettet NaHC03. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc tre ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket ved (MgS04), konsentrert og flashkromatografert (20% EtOAc/heksan til 40% EtOAc/heksan) som ga 0.975 g av ønsket produkt. MS (M+H) 442.1.
Trinn D
(3.S)-l-({l-[3-(Trilfuorometyl)fenyl]piperidm-4-yl}karbonyl)pyrroUdm-3-aniin bis(trifluoroacetat). tert-Butyl [(35)-1 -({1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat (0.975 g, 2.21 mmol) ble behandlet med trifiuoreddiksyre (5 ml) og metylenklorid (5 ml) i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert som ga 1.75 g av produkt som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn E
l-Pyridin-2-yl-4-{[(35)-l-({l-[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl}karbonyI)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. (3S)-1 -({1 -[3-(Trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -amin bis(trifluoroacetat) (110 mg, 0.20 mmol), 4-hydroksy-4-pyridin-2-yl-cykloheksanon (45 mg, 0.24 mmol), trietylamin (0.082 ml, 0.59 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (83 mg, 0.39 mmol) ble blandet i metylenklorid (6 ml). Etter røring over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vasket med mettet Na2C03. Vannsjiktet ble ekstrahert md EtOAc tre gnager. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), konsentrert og renset med silikagel (EtOAc til l%Et3N/EtOAc til 5%Et3N/EtOAc) som ga tittelforbindelsen. LCMS (M+H) = 517.2. Eksempel 75 l-(5-pyriim^-2-ylpyridin-2-yl)-4-{[(35)-l-({l-[3-(trifluorometyl)fenyl] piperidin-4-yI}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanoL Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte analog med den som er beskrevet for eksempel 74. MS (M+H) 595.2.
Eksempel 76
l-(5-Pyriim\lm-2-yIpyridm-2-yl)-4-{[@^ 3-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte analog med den som er beskrevet for eksempel 74. MS (M+H) 581.2.
Eksempel 77 (referanseeksempel)
l-(5-Pyriimdm-2-ylpyridm-2-yl)-4-{K^ azetidin-3-yl}karbonyI)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte analog med den som er beskrevet for eksempel 74. MS (M+H) 567.2.
Eksempel 78
Trinn A
l-[(Benzyloksy)karbonyl]piperidin-4-karboksylsyre. Trietylamin (8.1 ml, 58 mmol) ble tilsatt til en løsning av piperidin-4-karboksylsyre (5 g, 40 mmol) og benzylkloroformat (7.9 g, 46 mmol) I diklorometan (100 ml) på is-vannbad. Etter røring over natten ble løsningen vasket med konsentrert HC1 og saltvann, tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Kromatografi på silikagel ga tittelforbindelsen (10 g) som en olje. MS (M+H) 264.2.
Trinn B
Benzyl 4-({(3>^-3-[(tert-Butoksykarbonyl)amino]pyrrolidin-l-yl}karbonyl)piperidin-l-karboksyIat. En blanding av l-[(benzyloksy)karbonyl] piperidin-4-karboksylsyre (5 g, 20 mmol), tert-butyl (3S)-pyrrolidin-3-ylkarbamat (3.9 g, 21 mmol), benzoMazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorofosfat (9.2 g, 21 mmol) og trietylamin (3.8 g, 38 mmol) i diklorometan (100 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann, tørket over NaaSCvtog konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel som ga 7.5 g av produkt. MS (M+H) 432.2.
Trinn C
tert-Butyl [(55^-l-(Piperidin-4-ylkarbonyl)pyrrolidin-3-yI] karbamat. En blanding av benzyl 4-({(35)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]pyrrolidin-l-yl}karbonyl)piperidin-1-karboksylat (7.5 g, 17 mmol) og palladium på karbon (800 mg, 8 mmol) i metanol (100 ml) ble ristet under hydrogen ved 50 psi over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet konsentrert som ga 5.1 g av produkt som et hvitt faststoff. MS (M+H) 298.2. Trinn D tert-Butyl [(350-l-({l-[6-(Trifluorometyl)pyridm-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat. En løsning av 2-kloro-6-(trifluorometyl)pyridin (1.8 g, 9.9 mmol), tert-butyl [(3S)-l-(piperidin-4-ylkarbonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat (2.97 g, 10.0 mmol) og trietylamin (4.1 ml, 30 mmol) in DMF (50 ml) ble varmet opp ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt. Den resulterende løsning ble vasket med saltvann flere ganger, tørket over NaaSCU og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel som ga tittelforbindelsen (1.3 g) som et gult faststoff. MS (M+H) 443.2. Trinn E (35)-l-({l-[6-(Trilfuorometyl)pyridin-2-yl]piperidm-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-amin. tert-Butyl [(35)-l-({l-[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat (1.3 g, 2.9 mmol) ble løst i en 4 M løsning av HC1 i 1,4 -dioksan (10 ml). Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble løsningen konsentrert som ga ønsket produkt som HC1 salt (0.6 g). MS (M+H) 343.1. Trinn F l-(5-Pyriim^ui-2-ylpyridm-2-yl)-4-{[(350-l-({l-[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. En løsning av (3iS)-l -({1 -[6-(trilfuorometyl)pyridm^
(40 mg, 0.1 mmol), 4-hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksanon (47 mg, 0.18 mmol), natrium triacetoksyborhydrid (50 mg, 0.23 mmol), og trietylamin (35 mg, 0.35 mmol) i diklorometan (10 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble plassert gjennom en silikagelpute. Filtratet ble konsentrert og renset med HPLC som ga cis- og trans-isomerene. MS (M+H) 596.2 for begge isomerer.
Følgende eksempler ble fremstilt på en måte analog med den for eksempel 78.
Eksempel 79
l-Pyridm-2-yl-4-{[(35)-l-({l-[6-(trifluorometyl)pyridm-2-yl]piperidm-4-yl}karbonyl)pyrroUdin-3-yI]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 518.2. Eksempel 80 (referanseeksempel) l-(6-Pyriimdin-2-ylpyridm-3-yl)-4-tø^ yl]piperidin-4-yl}karbonyI)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 597.3.
Eksempel 81 (referanseeksempel)
l-Pyridm-2-yl-4-{[(35)-l-({l-[6-(trilfuorometyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yI}karbonyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) Sl9.2. Eksempel 82 l-Pyridin-2-yl-4-{[(3lS)-l-({l-|4-(trifluorometyl)pyridin-2-yllpiperidin-4-yl}karbonyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 518.2. Eksempel 83 l-(5-Pyriimdin-2-ylpyridm-2-y^ yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) S96.2. Eksempel 84 l-[S-(13-Oksazol-2-yl)pyridm-2-yl]-4-{[(3^-l-({l-[4-(trinuorometyl)pyridin-2-yl]piperidm-4-yl}karbonyl)pyrroUdm-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) S84.2.
Eksempel 85 l-(5-Pyrazm-2-ylpyridm-2-yI)-4-{[(3^-l-({l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2 yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykIoheksanol. MS (M+H) 596.2.
Eksempel 86
l-(5-Metylpyridm-2-yl)-4-{[(3S)-H yl}karbonyl)pyrroUdm-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 532.2.
Eksempel 87
l-(3,3'-Bipyridm-6-yl)-4-{[(3^-l-({l-[4-(M^ yl}karbonyl)pyrroUdm-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 595.3. Eksempel 88 l-(3,4'-Bipyridm-6-yl)-4-{[(3^ yl}karbonyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) S9S.3. Eksempel 89 l-(5-Metoksypyridm-2-yl)-4-{[(55>l-({l-[4-(trifluorometyl)pyridm-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 548.2. Eksempel 90 l-[5-(Metoksymetyl)pyridm-2-yl]-4-{[(35)-l-({l-[4-(trifluorometyl)pyridiii-2-yl]piperidm-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 562.2.
Eksempel 91
6-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({l-[4-(trinuorometyl)pyridm-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrroUdm-3-yl]ammo}cykloheksyl)nikotinamid. MS (M+H) 561.3. Eksempel 92 6-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({l-[4-(trilfuorometyl)pyridm-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrroh'dm-3-yl]ammo}cyMoheksyl)-N-metymikotinamid. MS (M+H) 575.3. Eksempel 93 l-(5-Pyriinidin-2-ylpyridm-2-yl)-4-{[(35)-l-({l-[4-(trifluorometyl)p^ yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 597.4.
Eksempel 94
l-(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4-{[(3^-l-({l-[6-(trinuorometyl)pyridin-2-yI]pyrroUdin-3-yl}karbonyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 582.2. Eksempel 95 l-(5-Pyrimidm-2-ylpyridm-2-yl)-4^ yl]pyrrolidin-3-yl}karbonyI)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 582.3. Eksempel 96 l-(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4-{[(35)-l-({l-[4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]pyrrolidin-3-yl}karbonyl)pyrroh'din-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 583.3.
Eksempel 97 (referanseeksempel)
l-(5-Pyrimdin-2-ylpyridM yl]piperidin-3-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol. MS (M+H) 596.4. Eksempel 98 (referanseeksempel) l-(5-Pyriimdin-2-ylpyridm-2-yl)-4^ yl]piperidin-3-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanoI. MS (M+H) 596.4. Eksempel 99 l-(5-Pyriimdm-2-ylpyridm-2-yl)-4-{[@^^ yl]azetidm-3-yl}karbonyl)pyrroUdm-3-yl]aniino}cykloheksanol. MS (M+H) 568.1.
Eksempel 100 (referanseeksempel)
Trinn A
Etyl l-[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yl]-lH-iinidazol-4-karboksylate. Til en løsning av lH-imidazol-4-karboksylat (417 mg, 3.3 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt
natriumhydrid (130 mg, 3.3 mml). Etter røring i 1 time ved romtemperatur ble 2-kloro-4-(trifluorometyl)pyridin (500 mg, 2.8 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat tilsatt. Løsningen ble vasket med saltvann flere ganger, tørket (MgSC^) og konsentrert. Kromatografi på silikagel eluert med EtOAc/heksan (1:1) ga tittelforbindelsen (120 mg). MS (M+H) 272.1.
Trinn B
l-[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yl]-lH-imidazol-4-karboksylsyre. Til en løsning av metyl l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]-l-H-imidazol-4-karboksylat (120 mg,0.44 mmol) i metanol (2.5 ml) ble det tilsatt en 5 M løsning av natriumhydroksid i vann (2.5 ml) og blandingen ble rørt ved romtempertur i 1 time. Etter fjerning av metanol under vakuum ble den resulterende løsningen surgjort med konsentrert HC1 (pH=5) og konsentrert. Residuet ble tatt opp i aceton og uløselige materialer ble filtrert fra. Filtratene ble fordampet som ga tittelforbindelsen (120 mg). MS (M+H) 258.2.
Trinn C
teit-Butyl[(35)-l-({l-[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yI]-lH-imidazol-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl] karbamat. Til en løsning av l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2- yl]-lH-imidazol-4-karboksylsyre (120 mg, 0.47 mmol) og tert-butyl (3<S)-pyrrolidin-3- ylkarbamat (87 mg, 0.47 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorofosfat (210 mg, 0.47 mmol) fulgt av trietylamin (0.20 ml, 1.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og renset med HPLC for å gi tittelforbindelsen. MS (M+H) 426.3. Trinn D l-({(35)-l-[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yl]-lH-imidazol-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-amin. Til en løsning av tert-butyl [(3S)-l-({l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]-lH-imidazol-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat (120 mg, 0.28 mmol) i metanol (2 ml) ble det tilsatt en 4.0 M løsning av HC1 i 1,4-dioksan (3.0 ml). Etter røring i 0.5 timer ble løsningen konsentrert under vakuum som ga tittelforbindelsen. MS (M+H) 326.2.
Trinn E
l-(6-Pyriimdm-2-ylpyridin-3-yl)-4-{[(3^ iniidazol-4-yl}karbonyl)pyrroUdm-3-yl]aiiiino}cykloheksanol. Til en løsning av (35)-l -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]-l H-imidazol-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-amin (50 mg, 0.15 mmol) og 4-hydroksy-4-(6-pyrimidin-2-ylpyridin-3-yl)cykloheksanon (41 mg, 0.15 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble det tilsatt triacetoksyborhydrid (36 mg, 0.17 mmol) fulgt av trietylamin (0,086 ml, 0.61 mmol). Etter røring ved romtempertur i 2 timer ble EtOAc (50 ml) tilsatt. Løsningen ble vasket med NaHC03løsning og vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing med HPLC ga to isomerer. MS (M+H) 579.3 for begge isomerene.
Eksempel 101
Trinn A
2-Metyl-4-(trifluorometyi)pyridin 1-Oksid. Til en løsning av 2-metyl-4-(trifluorometyl)pyridin (3.9 g, 24 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt m-kloroperbenzosyre (7.0 g, 31 mmol). Etter røring ved romtemperatur over natten ble løsningen vasket med 50 ml 1 N NaOH. Vannfasen ble tilbakeekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SC«4 og konsentrert under vakuum som ga tittelforbindelsen. MS (M+H) 178.1.
Trinn B
[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yl] metyl Acetat. 2-Metyl-4-(trifluorometyl)pyridin 1-oksid (4.0 g, 22 mmol) ble tilsatt til eddiksyreanhydrid (12 ml) ved 120°C. Blandingen ble refiuksert i 1 time. Til blandingen ble det forsiktig tilsatt 10 ml etanol. Refluksering fortsatte i 10 minutter. Blandingen ble helt over i is, nøytralisert med NaHCC<3 og ekstrahert med Et20. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCU) og konsentrert. Kromatografi på silikagel (5:2 heksan/EtOAc) ga produktet (3.4 g) som en brun olje. MS (M+H) 220.1.
Trinn C
[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yl] metanol. Til en løsning av [4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]metylacetat (1.0 g, 3.2 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 1.0 M løsning av natriumhydroksid vann (10 ml). Etter røring ved romtemperatur over natten ble løsningen fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med EtOAc to ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Kromatografi på silikagel eluert med heksan/EtOAc (1:1) ga tittelforbindelsen (0.34 g) som en klar olje. MS (M+H) 178.1.
Trinn D
{[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yI]metoksy}eddiksyre. Til en løsning av [4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]metanol (340 mg, 1.9 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (150 mg, 3.8 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 5 minutter ble 1,1-dimetyletylbromoacetat (0,28 ml, 1.9 mmol) tilsatt. Røring fortsatte ved romtemperatur i 1 time. Vann (20 ml) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble ekstrahert med EtOAc. Vannsjiktet ble nøytralisert i pH=5 med HC1 og ekstrahert med EtOAc to ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum som ga tittelforbindelsen som ble anvendt i neste reaksjon uten rensing. MS (M+H) 292.2.
Trinn E
tert-Butyl [(3£)-l-({ [4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yl] metoksy} acetyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat. Til en løsning av {[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]metoksy}eddiksyre (450 mg, 1.9 mmol) og tert-butyl (3S)-pyrrolidin-2-ylkarbamat (360 mg, 1.9 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino) fosfoniumheksafluorofosfat (880 mg, 2.0 mmol) fulgt av trietylamin (0.80 ml, 5.7 mmol). Etter røring ved romtempertur over natten ble etylacetat tilsatt. Løsningen ble vasket med 1 N NaOH og vann. Rensing på silikagelkolonne eluert med EtOAc ga tittelforbindelsen (300 mg) som en klar olje. MS (M+H) 404.3.
Trinn F
l-({[4-(Trifluorometyl)pyridin-2-yl]metoksy}acetyl)pyrrolidin-3-amine. Til en løsning av tert-butyl [(3S)-l({[4-trifluorometyl)pyridin-2-yl]metoksy}acetyl)pyrrolidin-3-yl]karbamat (300 mg, 0.74 mmol) i metanol (3 ml) ble det tilsatt en 4.0 M løsning av
HC1 i 1,4-dioksan (6 ml). Etter røring i 0.5 timer ved romtemperatur ble løsningen konsentrert under vakuum som ga tittelforbindelsen. MS (M+H) 304.2.
Trinn G
l-(5-Pyriimdm-2-ylpyrid^^ yl]metoksy}acetyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. Til en løsning av (3S)-1-({[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]metoksy}acetyl)pyrrolidin-3-amin (47 mg, 0.15 mmol) og 4-hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksanon (41 mg, 0.15 mmol) i metanol (2 ml) og isopropanol (2 ml) ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (36 mg, 0.17 mmol). Etter røring ved romtemperatur over naten ble EtOAc tilsatt. Løsningen ble vasket med NaHC03 løsning og vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing med HPLC ga to isomerer av tittelforbindelsen. MS (M+H) 557.2 for begge isomerene. Eksempel 102 (referanseeksempel) l-(5-IVriimdin-2-ylpyridin-2-yl)-4-{[(35)-l-({[4-(trifluorometyl)2-fenyl]metoksy}acetyl)pyrroUdin-3-yl]amino}cykloheksanol. Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte analog med den i eksempel 101. MS (M+H) 556.3.
Kapasiteten til de nye forbindelsen ifølge oppfinnelsen til å antagonisere CCR2 funksjon kan bestemmes ved anvendelse av en passende screening (f.eks. høy gjennom-strømningsundersøkelse). For eksempel kan et middel festes i en ekstracellulær surgjøringsundersøkelse, kalsiumfluksundersøkelse, ligandbindingsundersøkelse eller kjemotaksiundersøkelse (se for eksempel Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); WO 00/05265 og WO 98/02151).
I en praktisk undersøkelse blir et CCR2 protein som kan isoleres eller rekombinant avledes anvendt som har i det minste en egenskap, aktivitet eller funksjonell karakteristikk til et pattedyr CCR2 protein. Den spesifikke egenskapen kan være en bindingsegenskap (til for eksempel et ligand eller inhibitor), en signalaktivitet (f.eks. aktivering av et pattedyr G protein, som inkluderer en rask og forbigående økning i konsentrasjon av cytosolisk fritt kalsium [Ca^Ji, cellulær responsfunksjon (f.eks. stimulering av kjemotaksi eller inflammasjonsmediatorfrigivelse av leukocytter), og lignende.
I en utførelsesform blir en sammensetning som inneholder et CCR2 protein eller variant derav holdt under betingelser egnet for binding. CCR2 reseptoren bringes i kontakt med en forbindelse som skal testes og binding blir detektert eller målt.
I alternative utførelsesformer er undersøkelsen en cellebasert undersøkelse og celler anvendes som er stabilt eller forbigående transfektert med en vektor eller ekspresjonskassett som har en nukleinsyresekvens som koder CCR2 reseptoren. Cellene holdes under betingelser passende for ekspresjon av reseptoren og bringes i kontakt med et middel under betingelser passende for at binding skal skje. Binding kan detekteres ved anvendelse av standardteknikker. For eksempel kan omfang av binding bestemmes relativt til en passende kontroll. I tillegg kan en cellulærfraksjon, slik som en membranfraksjon, som inneholder reseptoren, anvendes istedenfor hele celler.
Deteksjon av binding eller kompleksdannelse kan detekteres direkte eller indirekte. For eksempel kan middelet merkes med et passende merke (f.eks. fluorescentmerke, merke, isotopmerke, enzymmerke og lignende) og binding kan bestemmes ved detektering av merket. Spesifikk og/eller konkurrerende binding kan bestemmes ved konkurranse eller fortrengningsstudier, ved anvendelse av ikke-merket middel eller en ligand som en konkurrent.
CCR2 antagonistaktiviteten til testmidlene (f.eks. 3-cykloalkylaminopyrrolidin-forbindelsene med formel I eller II) kan rapporteres som inhibitorkonsentrasjonen som kreves for 50% inhibering (IC50verdier) for spesifikk binding i
reseptorbindingsundersøkelser ved anvendelse av<125>I-merket MCP-1, som ligand, og
periferale blodmononukleære celler (PBMCer) fremstilt fra normalt humant helblod via tetthetsgradientsentrifugering. Spesifikk binding er foretrukket definert som totalbindingen (f.eks. total cpm på filtere) minus ikke-spesifikk binding. Ikke-spesifikk binding er definert som mengden av cpm fremdeles detektert under nærvær av overskudd ikke-merket konkurrent (f.eks. MCP-1).
De humane PMBCer beskrevet ovenfor kan anvendes i en passende bindings-undersøkelse. For eksempel kan 200.000 til 500.000 celler inkuberes med 0.1 til 0.2 nM<125>I-merked MCP-1, med eller uten ikke-merket konkurrent (10nM MCP-1) eller forskjellige konsentrasjoner av forbindelser som skal testes. i ryeI-merket MCP-1 kan fremstilles ved passende fremgangsmåter eller leveres fra kommersielle leverandører (Perkin Eimer, Boston MA). Bindingsreaksjonene kan utføres i 50 til 250 ul av en bindingsbuffer bestående 1 M HEPES pH 7.2 og 0.1% BSA (bovinserumalbumin) i 30 min ved romtemperatur. Bindingsreaksjonene kan termineres ved høsting av membranene ved rask filtrering gjennom glassfiberfiltere (Perkin Eimer) som kan forhåndsfuktes i 0.3% polyetylenimin eller fosfatbufret saltvann (PBS). Filtrene kan renses med ca 600 ul bindingsbuffer som inneholder 0.5 M NaCl eller PBS og deretter tørkes og mengden av bundet radioaktivitet kan bestemmes ved telling på en gammateller (Perkin Eimer).
Kapasiteten til forbindelsene når det gjelder å antagonisere CCR2 funksjon kan også bestemmes i en leukocyttkjemotaksiundersøkelse ved anvendelse av passende celler. Passende celler inkluderer for eksempel cellelinjer, rekombinante celler eller isolerte celler som uttrykkes i CCR2 og gjennomgår CCR2 ligandindusert (f.eks. MCP-1) kjemotaksi. Undersøkelsene som anvendes anvender human periferale blodmononukleære celler, i et modifisert Boyden-kammer (Neuro Probe). 500.000 celler i serumfritt DMEM media (In Vitrogen) inkuberes med eller uten inhibitorene og varmes opp til 37°C. Kjemotaksikammeret (Neuro Probe) er også forhåndsoppvarmet. 200 ul av oppvarmet 10nM MCP-1 tilsettes til bunnkammeret i alle brønnene unntatt den negative kontrollen som har DMEM tilsatt. Et 8 mikron membranfilter (Neuro Probe) plasseres på toppen og kammerdekselet lukkes. Cellene blir deretter tilsatt til hullene i kammerdekselet som er assosiert med kammerbrønnene under filtermembranen. Hele kammeret inkuberes ved 37°C, 5% C02 i 30 minutter. Cellene blir deretter luftet, kammerlokket åpnet og filteret forsiktig fjernet. Toppen av filteret vaskes 3 ganger med PBS og bunnen holdes urørt. Filteret blir lufttørket og beiset med Wright Geimsa beis (Sigma). Filtrene blir talt mikroskopisk. De negative kontrollene tjener som bakgrunn og substraheres fra alle verdiene. Antagonistpotensialet kan bestemmes ved å sammenligne antall celler som migrerer til bunnkammeret i brønner som inneholder antagonist med antallet celler som migrerer til toppkammeret i MCP-1 kontrollbrønner.
Når bindingsundersøkelsesprotokollen anvendes har forbindelsene ifølge oppfinnelsen IC50 i området fra ca 0.01 til ca 500 (nM). I kjemotaksiundersøkelser har forbindelsene ifølge oppfinnelsen IC50 verdier i området fra ca 1 til ca 3000 (nM).
En fremgangsmåte for å kontrollere aktiviteten til en kjemokinreseptor innbefatter å bringe nevnte kjemokinreseptor i kontakt med en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Kjemokinreseptorer til hvilke foreliggende forbindelse binder og/eller modulerer inkluderer en hvilken som helst kjemokinreseptor. I noen utførelsesformer tilhører kjemokinreseptoren CC familien av kjemokinreseptorer som for eksempel inkluderer CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 og CCR8.1 noen utførelsesformer er kjemokinreseptoren CCR2.1 noen utførelsesformer er kjemokinreseptoren CCR5.1 noen utførelsesformer binder og/eller modulerer kjemokinreseptoren både CCR2 og CCR5.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "å bringe i kontakt med" til å bringe sammen indikerte bestanddeler i et in vitro system eller et in vivo system. For eksempel inkluderer "å bringe i kontakt med" kjemokinreseptoren med en forbindelse ifølge oppfinnelsen administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et individ eller pasient, slik som et menneske, som har en kjemokinreseptor, så vel som for eksempel introduksjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til en prøve som inneholder et cellulært eller renset preparat som inneholder kjemokinreseptoren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være selektive. Ved "selektive" er det ment at en forbindelse binder til eller inhiberer en kjemokinreseptor med større affinitet eller potens, respektivt, sammenlignet med minst en annen kjemokinreseptor, eller foretrukket sammenlignet med alle andre kjemokinreseptorer av samme klasse (f.eks. alle andre CC-type reseptorer). I noen utførelsesformer har forbindelser ifølge oppfinnelsen binding eller inhiberingsselektivitet for CCR2 eller CCR5 over en hvilken som helst annen kjemokinreseptor. Selektiviteten kan være minst ca 10-ganger, minst ca 20-ganger, minst ca 50-ganger, minst ca 100-ganger, minst ca 200-ganger, minst ca 500-ganger eller minst ca 1000-ganger. Bindingsaffinitet og inhibitorpotens kan måles i henhold til rutinefremgangsmåter i litteraturen, slik som i henhold til undersøkelser tilveiebrakt heri.
Det beskrives videre behandling av en kjemokinreseptorassosiert sykdom eller forstyrrelse hos et individ (f.eks. pasient) ved å administrere til individet som trenger slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde eller dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en terapeutisk sammensetning derav. En kjemokinreseptorassosiert sykdom kan inkludere en hvilken som helst sykdom, forstyrrelse eller tilstand som er direkte eller indirekte knyttet til ekspresjon eller aktivitet av kjemokinreseptoren. En kjemokinreseptorassosiert sykdom kan også inkludere en hvilken som helst sykdom, forstyrrelse eller tilstand som kan hindres, lindres eller helbredes ved å modulere kjemokinreseptoraktivitet. En kjemokinreseptorassosiert sykdom kan ytterligere inkludere en hvilken som helst sykdom, forstyrrelse eller tilstand som er kjennetegnet ved binding av et infeksjonsmiddel slik som et virus eller viralt protein med en kjemokinreseptor. I noen utførelsesformer er den kjemokinreseptorassosierte sykdommen en CCR5-assosiert sykdom slik som HIV-infeksjon.
Slik det anvendes heri anvendes begrepet "individ" eller "pasient" innbyrdes utbyttbart og refererer til et hvilket som helst dyr, som inkluderer pattedyr, foretrukket mus, rotter, andre gnagere, kaniner, hunder, katter, svin, kveg, sauer, hester eller primater, og mest foretrukket mennesker. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til et pattedyr, slik som et menneske, men kan også være andre pattedyr slik som dyr som trenger veterinærbehandling, f.eks. ledsagerdyr (f.eks. hunder, katter og lignende), bondegårddyr (f.eks. kuer, sauer, griser, hester og lignende) og laboratoriedyr (f.eks. rotter, mus, marsvin og lignende). Pattedyret som behandles i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er et pattedyr, hankjønn eller hunkjønn, hvor modulering av kjemokinreseptoraktivitet er ønsket. Begrepet modulering er tiltenkt å omfatte antagonistene (f.eks. inhibering), agonisme, delvis antagonisme og/eller delvis agonisme. I noen utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen antagonister (f.eks. inhibitorer) av kjemokinreseptorer.
I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "terapeutisk effektiv mengde" den mengden av subjektforbindelsen som vil fremvise den biologiske eller medisinske responsen til et vev, system, dyr eller menneske som ettersøkes av forskeren, veterinæren, den medisinske doktoren eller annet klinisk personale.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i terapeutisk effektive mengder for å behandle en sykdom, for eksempel slik som reumatoid artritt. Den terapeutiske effektive mengden av en forbindelse er den mengden som resulterer i inhibering av en eller flere av prosessene mediert av binding av et kjemokin til en reseptor slik som CCR2 hos et subjekt med en sykdom assosiert med aberrant leukocyttrekruttering og/eller aktivering. Typiske eksempler på slike prosesser inkluderer leykocyttmigrering, integrinaktivering, forbigående økning i konsentrasjon av intracellulært fritt kalsium [Ca<2+>]i og granulfrigivelse av proinflammasjonsmediatorer. Alternativt er en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse den mengden som kreves for å oppnå en ønsket terapeutisk og/eller profylaktisk effekt, slik som en mengde som resulterer i hindring av eller en reduksjon i symptomene assosiert med en sykdom assosiert med aberrant leukocyttrekruttering og/eller aktivering.
Ytterligere sykdommer eller tilstander for mennesker eller andre arter som behandles med inhibitorer eller modulatorer av kjemokinreseptorfunksjon ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til: inflammasjons eller allergiske sykdommer og tilstander, som inkluderer respirasjonsallergiske sykdommer slik som astma, allergisk rinitt, hypersensitive lungesykdommer, hypersensitiv pneumonitt, eosinofil cellulitt (f.eks. Well's syndrom), eosinofil pneumoni (f.eks. Loeffler's syndrom, kronisk eosinofil pneumoni), eosinofil faskiititt (f.eks. Shulman's syndrom), forsinket-type hypersensitivitet, interstitiale lungesykdommer (ILD) (f.eks. idiopatisk lungefibrose eller ILD assosiert med reumatoid artritt, systemisk lupus erytematose, ankylosing spondylititt, systemisk sklerose, Sjøgren's syndrom, polymyosititt eller dermatomyosititt); systemisk anafylakse eller hypersensitive responser, legemiddelallergier (f.eks. for penicillin, kefalosporiner), eosinofili-myalgisyndrom på grunn av inntak av kontaminert trytofan, insektstikkallergi; autoimmune sykdommer, slike som reumatoid artritt, psoriatisk artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erytematose, myasteni gravis, juvenil utbruddsdiabetes; glomerulonefritt, autoimmun tyroiditt, Behcefs sykdom; graft rejeksjon (f.eks. ved transplantasjon), som inkluderer allograftrejeksjon eller graft-versus-vertsykdom; inflammasjonstarmsykdommer, slik som Crohn's sykdom og ulkerativ kolitt; spondyloartropatier; skleroderm; psoriasis (som inkluderer T-cellemediert psoriasis) og inflammasjonsdermatoser slik som dermatitt, eksem, atopisk dermatitt, allergisk kontaktdermatitt, urtikaria; vaskulititt (f.eks. nekrotiserende, kutant og hypersensitiv vaskulititt); eosinofilisk mysosititt, eosinofilisk faskiititt; kreft ed leukocyttinfiltrasjon av hud eller organer. Andre sykdommer eller tilstander hvori uønskede inflammasjonsresponser skal inhiberes kan behandles, som inkluderer, men ikke begrenset til, reperfusjonsskade, aterosklerose, restenose, visse hematologiske malignanser, cytokinindusert toksisitet (f.eks. septisk sjokk, endotoksisk sjokk), polymyosititt, dermatomyosititt.
I noen utførelsesformer inkluderer kjemokinreseptorassosierte sykdommer, forstyrrelser og tilstander inflammasjon og inflammasjonssykdommer, immunforstyrrelser, kreft og virale infeksjoner. Eksempler på inflammasjonssykommer inkluderer sykdommer som har en inflammasjonskomponent slik som astma, allergisk rinitt, restenose, aterosklerose, multippel sklerose, Crohn's sykdom, ulkerativ kolitt, hypersensitivitet lungesykdommer, neuropatisk smerte, hypersensitivitet pneumonititt, eosinofili pneumoni, forsinket-type hypersensitivitet, astma, interstitial lungesykdom (ILD) (f.eks. idiopatisk lungefibrose eller ILD assosiert med reumatoid artritt, systemisk lupus erytematose, ankylosing spondylititt, systemisk sklerose, Sjøgren's syndrom, polymyosititt eller dermatomyosititt), øyeforstyrrelser (f.eks. retinal neurodegenerering, koroidal neovaskulærisering, etc.), fedme og lignende. Eksempler på immunforstyrrelser inkluderer reumatoid artritt, psoriatisk artrititt, systemisk lupus erytematose, myastenia gravis, diabetes (f.eks. juvenil utbruddsdiabetes), insulinresistens; glomerulonefritt, eutoimmun troiditt, organtransplantatrejeksjon som inkluderer allograftrejeksjon og graft-versus-vertsykdom. Eksempler på kreftformer inkluderer kreft slik som brystkreft, eggstokk-kreft, multippel myelom og lignende som er kjennetegnet ved infiltrasjon av makrofager (f.eks. tumorassosierte makrofager, TAMer) inn i tumorer eller sykt vev. Eksempler på viralinfeksjon inkluderer HIV-infeksjon.
Ett eller flere ytterligere farmasøytiske midler slik som for eksempel antistoffer, anti-inflammasjonsmidler, immunosuppressanter, kjemoterapeutiske midler kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av kjemokinreseptorassosierte sykdommer, forstyrrelser eller tilstander. Midlene kan kombineres med foreliggende forbindelser i en enkel doseringsform eller midlene kan administreres simultant eller sekvensielt som separate doseringsformer.
Ett eller flere ytterligere farmasøytiske midler slike som for eksempel anti-virale midler, antistoffer, anti-inflammasjonsmidler og/eller immunosuppressanter kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av kjemokinreseptor-assosierte sykdommer, forstyrrelser eller tilstander. Midlene kan kombineres med foreliggende forbindelser i en enkel doseringsform, eller midlene kan administreres simultant eller sekvensielt som separate doseringsformer.
Egnede antivirale midler tiltenkt for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan innbefatte nukleosid og nukleotid reverstranskriptaseinhibitorer
(NRTIer), ikke-nukleosid reverstranskriptaseinhibitorer (NNRTIer), proteaseinhibitorer og andre antivirale legemidler.
Eksempler på egnede NRTIer inkluderer zidovudin (AZT); didanosin (ddl); zalkitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitrikitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (også kalt beta-L-D4C og betegnet beta-L-2', 3'-dikleoksy-5-fluoro-cytidin): DAPD, ((-)-beta-D-2,6-diamino-purin dioksolan), og lodenosin (FddA).
Typiske egnede NNRTIer inkluderer nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 )l-(etoksy-metyl)-5-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(lH,3H)-pyrimidindione); og (+)-kalanolid A (NSC-675451) og B.
Typiske egnede proteaseinhibitorer inluderer sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfhavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; og AG-1 549.
Andre antivirale midler inkluderer hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project No. 11607.
I noen utførelsesformer kan anti-inflammasjon eller analgesimidlene tiltenkt for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatte for eksempel en opiatagonist, en lipooksygenaseinhibitor slik som en inhibitor av 5-lipoksygenase, en cyklooksygenaseinhibitor slik som cyklooksygenase-2-inhibitor, en interleukininhibitor slik som en interleukin-1-inhibitor, en NNMA-antagonist, en inhibitor av nitrogenoksid eller en inhibitor av syntese av nitrogenoksid, et ikke-steroidalt antiinflammasjonsmiddel, eller et cytokinundertrykkende antiinflammasjonsmiddel, for eksempel slik som acetaminofen, asprin, kodein, fentanyl, ibuprofen, indometacin, ketorolak, morfin, naproksen, fenacetin, prioksikam, et steroidalt analgesimiddel, sufentanyl, sunlindak, tendap og lignende. Tilsvarende kan foreliggende forbindelser administreres med et smertestillende middel; en potensiator slik som koffein, en H2-antagonist, simetikon, aluminium eller magnesiumhydroksid; en dekongestant slik som fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudofedrin, oksymetazolin, efinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylheksedfin eller levo-deoksyefedrin; et antfitussivt middel slik som kodein, hydrokodon, karamifen, karbetapentan eller dekstrametorfan; et diuretisk middel; og et sedativt eller ikke-sedativt antihistamin.
I noen utførelsesformer kan de farmasøytiske midlene tiltenkt for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatte (a) VLA-4 antagonister slike som er beskrevet i US 5,510.332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897, WO 98/426567, W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207 og W098/58902; (b) steroider slike som beklornetason, metylpi-ednisolon, betarnetason, prednison, deksametason og hydrokortison; (c) immunosuppressanter slike som cyklosporin, takrolimus, raparnycin og andre FK506 type immunosuppressanter; (d) antihistaminer (HI-histaminantagonister) slik som bromofeniramin, klorfeniramin, deksklorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhydamin, difenylpyralin, tripelennamin, hydroksyzin, metdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, cyproheptadin, antazolin, feniramin pyrilanin, asternizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, feksofenadin, desearboetoksyloratadin og lignende; (e) ikke-steroidale anti-astmatiske midler slike som terbutalin, metaproterenol, fenoterol, isoetaiin, albuterol, bitolterol, pirbuterol, teofyllin, kromolyn natrium, atropin, ipratropium bromid, leukotrienantagonister (f.eks. zafirlukast, montelukast, planlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), leukotrien biosynteseinhibitorer (f.eks. zileuton, BAY-1005); (f) ikke-steroidale antiinfiammasjonsmidler (NSAIDer) slik som propionsyrederivater (f.eks. alminoprofen, benoksaprofen, buklokssyre, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbioprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre og tioksaprofen), eddiksyrederivater (f.eks. indometacin, acernetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinsyre, fentiazak, furofenak, ibufenak, isokepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin og zomepriak), fenarnsyrederivater (flufenamsyre, meklofenamsyre, rnefenamsyre, niflumsyre og tolfenarnsyre), bifenylkarboksylsyrederivater (diflunisal og flufenisal), oksikarner (isokikarn, pirokikaam, sudokikam og tenoksikan), salisylater (acetylsalisylsyre, sulfasalazin) og pyurazoloner (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyfenbutazon, fenylbutazon); (g) cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer; (h) inhibitorer av fosfodiestarase type IV (PDE-IV); (i) ande antagonister av kjemokinreseptorer, særlig CXCR-4, CCRI, CCR2, CCR3 og CCR5; (j) kolesterolreduserende midler slike som HMG-CoA reduktaseinhibitorer (lovastatin, sirrivastatin og pravastatin, fluvastatin, atorvastatin og andre statiner), sekvestranter (kolestyramin og kolestipol), nikotinsyre, fenofbrinsyrederivater (gemfibrozil, klofirbrat, fenofibrat og benzafibrat), og probukol; (k) anti-diabetiske midler slike som insylin, sulfonylureaser, biguanider (metformin), U.-glukosidaseinhibitorer (akarbose) og orlitazoner (troglitazon og pioglitazon); (1) preparater av interferon-beta (interferon beta-lo, interferon beta-1 P); (m) andre forbindelser slike som aminosalisylsyre, antimetabolitter slike som azatioprin og 6-merkaptopurin; og cytotoksiske kreftkjemoterapeutiske midler. Vektforholdet mellom forbindelsen ifølge oppfinnelsen og den andre aktive ingrediensen kan varieres og vil avhenge av den effektive dosen av hver ingrediens.
Reumatoid artritt (RA) pasienter, behandles aggressivt med sykdomsmodifiserte midler (metotrekat, antimalariamidler, gull, penicillamin, sulfasalazin, dapson, leflunamid eller biologiske midler), kan oppnå forskjellig grad av sykdomskontroll, som inkluderer fullstendig tilbakegang. Disse kliniske responsene er assosiert med forbedringer i standardiserte score når det gjelder sykdomsaktivitet, særlig ACR-kriterier som inkluderer, smerte, funksjon, antall ømme ledd, antall svellende ledd, pasientens globale bestemmelse, legens globale bestemmelse, laboratoriemålinger når det gjelder inflammasjon (CRP og ESR) og radiologisk bestemmelse av leddstrukturskade. Verserende sykdomsmodifiserende legemidler (DMARDer) krever kontinuerlig administrasjon for opprettholdelse av optimal fordel. Kronisk dosering av disse midlene er assosiert med signifikant toksisitet og vertforsvar blir kompromisert. I tillegg blir pasienter ofte motstandsdyktige overfor en bestemt behandling og krever et alternativt regime. Av disse grunner vil en ny effektiv behandling som muliggjør behandling uten standard DMARDer være et klinisk viktig fremskritt.
Pasienter med signifikant respons overfor anti-TNF-behandlinger (inflikimab, etanersept, adalimumab), anti- IL-1-terapi (kinaret) og andre sykdomsmodifiserende anti-reumatiske legemidler (DMARDer) inkluderer, men er ikke begrenset til, metotrekat, cyklosporin, gullsalter, antimalairamidler, penicillamin eller leflunamid, som har oppnådd klinisk tilbakegang av sykdom, kan behandles med en substans som inhiberer ekspresjon og/eller aktivitet av CCR2 som inkluderer for eksempel nukleinsyrer (f.eks. antisense eller siRNA molekyler), proteiner (f.eks. anti-CCR2 antistoffer), småmolekylinhibitorer (f.eks. forbindelser beskrevet heri og andre kjemokinreseptorer kjente i litteraturen).
I noen utførelsesformer er substansen som inhiberer ekspresjon og/eller aktivitet av CCR2 en liten molekyl CCR2 inhibitor (eller antagonist). CCR2 antagonisten kan doseres oralt q.d. eller b.i.d ved en dose ikke overskridende ca 500 mg pr dag. Pasientene kan fjernes fra eller ha en reduksjon i dosering av deres verserende behandling og vil fortsette behandling med CCR2 antagonisten. Behandling av pasienter med en kombinasjon av CCR2 antagonist og deres verserende behandling kan for eksempel utføres i ca en til ca to dager, før avslutning eller doseredusering av DMARD og fortsetting med CCR2 antagonisten.
Fordeler med å erstatte tradisjonelle DMARDer med CCR2 antagonister er flere. Tradisjonelle DMARDer har seriøse kumulative dosebegrensende bivirkninger, hvor den mest vanlige er skade på lever, så vel som immunsuppressive virkninger. CCR2 antagonisme forventes å ha en forbedret langtidssikkerhetsprofil og vil ikke ha tilsvarende immunosuppressive tilbøyligheter assosiert med tradisjonelle DMARDer. I tillegg er halveringstiden til de biologiske midlene typisk dager eller uker, som er et poeng med hensyn til uheldige reaksjoner. Halveringstiden til en oralt biotilgjengelig CCR2 antagonist forventes å være i størrelsesorden timer, slik at risikoen for fortsatt eksponering av legemiddelet etter en uheldig hendelse er svært minimal sammenlignet med de biologiske midlene. I tillegg blir verserende biologiske midler (inflikimab, etanersept, adalimumab, kinaret) typiske gitt enten i.v. eller s.c, som krever doktoradministrasjon eller pasient-selv-injeksjon. Dette fører til mulighet for infusjonsreaksjon eller injeksjonssetereaksjoner. Dette unngås ved anvendelse av oralt administrerte CCR2 antagonister.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i slike orale doseringsformer som
tabletter, kapsler (hvor hver inkluderer vedvarende frigivelse eller tidsfrigivelses-formuleringer), piller, pulvere, granuler, eliksirer, tinkturer, suspensjoner, siruper og emulsjoner. De kan også administreres intravenøst (bolus eller infusjon), intrapeirtonealt, subkutant eller intramuskulært, hvor alle doseringsformene er godt kjente innen farmasøytisk litteratur. De kan administreres alene, men vil generelt administreres med en farmasøytisk bærer valgt på basis av valgt administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis.
Doseringsregimet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil selvfølgelig variere avhengig av kjente faktorer, slike som den farmakodynamiske karakteristikken til det bestemte middelet og administrasjonsrute og måte; metabolittiske stabilitet, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon og virkningslengde for forbindelsen, art, alder, kjønn, helse, medisinsk tilstand og vekt til mottakeren; type og omfang av symptomer; type av samtidig behandling; frekvens av behandling; den spesifikke administrasjonsruten, den renale eller hepatiske funksjonen til pasienten, og ønsket effekt. Lege eller veterinær kan bestemme og forskrive den effektive mengden av legemiddelet som kreves for å hindre, motvirke eller arrestere progresjon av den spesifikke forstyrrelsen for hvilken behandling er nødvendig.
Generelt vil den daglige orale dosen av hver effektive ingrediens, når administrert for indikerte effekter, variere fra mellom ca 0.0001 til 1000 mg/kg kroppsvekt, foretrukket mellom ca 0.001 til 100 mg/kg kroppsvekt pr dag, mest foretrukket mellom ca 0.1 til 20 mg/kg/dag. For intravenøs anvendelse vil de mest foretrukne dosene være fra ca 0.1 til ca 10 mg/kg/minutt i løpet av en konstant hastighetinfusjon. For oral administrasjon blir sammensetningene foretrukket tilveiebrakt i form av tabletter som inneholder 1.0 til 1000 milligram av den aktive ingrediensen, særlig 1.0, 5.0,10.0,15.0,20.0,25.0, 50.0, 75.0, 100.0,150.0,200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 700.0, 800.0, 900.0 og 1000.0 milligram av den aktive ingrediensen for symptomatisk justering av doseringen i forhold til pasienten som behandles. Forbindelsene kan administreres på et regime 1 til 4 ganger daglig, foretrukket en eller to ganger daglig.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasal behikler, eller via transdermale ruter, f.eks. ved anvendelse av transdermale hudplastere. Når administrert i form av et transdermalt leveringssystem kan doseringsadministrasjonen være kontinuerlig snarere enn periodevis i løpet av doseringsregimet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan typisk administreres sammenblandet med egnede farmasøytiske fortynningsmidler, eksipienter eller bærere (kollektivt referert til heri som farmasøytiske bærere) passende valgt med hensyn til tiltenkt administrasjonsform, dvs orale tabletter, kapsler, eliksirer, siruper og lignende og i henhold til vanlig farmasøytisk praksis.
For eksempel kan, for oral administrasjon i form av en tablett eller kapsel, den aktive legemiddelkomponenten kombineres med en oral ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer slik som laktose, stivelse, sukrose, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mannitol, sorbitol og lignende. For oral administrasjon i væskeform kan de orale legemiddelkomponentene kombineres med en hvilken som helst oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som etanol, glyserol, vann og lignende. I tillegg, hvis ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler og farvestoffer også inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer stivelse, gelatin, naturlig sukker slik som glukose eller P-laktose, maissøtningsstoffer, naturlig og syntetiske gummier slike som akasia, gragakant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende. Smøremidler som anvendes i disse doseringsformene inkludere natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegratorer inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, entonitt, xantangummi og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli tilveiebrakt for en pasient i form av liposome leveringssystemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra et antall fosfolipider, slik som kolesterol, sterylamin eller fosfatidylkoliner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også koples med løselige polymerer som målrettede legemiddelbærere. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksyetylaspartamid-fenol eller poly-etylenoksid-polylysin substituert med palmitoylresiduer. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen koples til en klasse bionedbrytbare polymerer anvendelige for å oppnå kontrollert frigivelse av et legemiddel, for eksempel polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilonkarolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyasealer, polydihydropyraner og tverrbundede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler.
Doseringsformer for forbindelsene ifølge oppfinnelsen for administrasjon kan inneholde fra ca 0.1 milligram til ca 100 milligram aktiv ingrediens pr doseringsenhet. I disse farmasøytiske sammensetningene vil den aktive ingrediensen vanligvis være tilstede i en mengde på fra ca 0.5-95 vekt% basert på totalvekten av sammensetningen.
Gelatinkapsler kan også anvendes som doseringsformer og kan inneholde den aktive ingrediensen og pulveriserte bærere, slike som laktose, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Tilsvarende fortynningsmidler kan anvendes for fremstilling av sammenpressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som vedvarende frigivelsesprodukter for å gi kontinuerlig frigivelse av medisineringen over en tidsperiode på timer. Sammenpressede tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten fra atmosfære, eller enterisk belagt for selektiv desintegrasjon i gastrointestinaltrakten.
Ved anvendelse av flytende doseringsformer for oral administrasjon kan de inneholde farve og smak for å øke pasientakseptans.
Generelt er vann, en passende olje, saltvann, vandig dekstrose (glukose) og relaterte sukkerløsninger og glykoler slik som propylenglykol eller polyetylenglykoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrasjon inneholder foretrukket et vannløselig salt av den aktive ingrediensen, egnede stabiliseringsmidler, og hvis nødvendig, buffersubstanser. Antioksidasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller askorbinsyre, enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er sitronsyre og dens salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler, slike som benzakoniumklorid, metyl- eller propylparaben og klorobutanol. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, en standardreferansetekst innenfor feltet farmakologi.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, for eksempel flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummi, for eksempel gummiakasia eller gummitragakant, naturlig forekommende fosfatider, for eksempel sojabønne, lekitin og estere eller delvise estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel sorbitanmonooleat og kondensasjonsprodukter av nevnte delvis estere med etylenoksid, for eksempel polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksstoffer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon av legemiddelet. Disse sammensetningene kan fremstilles ved å blande sammen legemiddelet med en passende ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og vil derfor smelte i rektum for å frigi legemiddelet. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk anvendelse blir kremer, salver, geléer, løsninger eller suspensjoner, etc, som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes. Slik det anvendes heri er topisk anvendelse også ment å inkludere anvendelse av munnvaskinger og gurgleløsninger.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan ytterligere innbefatte andre terapeutisk aktive forbindelser som vanligvis anvendes ved behandling av de ovenfor nevnte patologiske tilstandene.
Representative anvendelige farmasøytiske doseringsformer for administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler kan fremstilles ved å fylle standard to-dels harde gelatinkapsler hver med 50 milligram pulverisert aktiv ingrediens, 100 milligram laktose, 25 milligram cellulose og 3 milligram magnesiumstearat.
Myke gelatinkapsler
En blanding av aktiv ingrediens i en digesterbar olje slik som sojabønneolje, bomullsfrøolje eller olivenolje kan fremstilles og injiseres ved anvendelse av en positiv fortrengningspumpe inn i gelatin for å danne myke gelatinkapsler som inneholder 75 milligram av den aktive ingrediensen. Kapslene bør vaskes og tørkes.
Tabletter
Tabletter kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter slik at doseringsenheten er 75 milligram aktiv ingrediens, 0.15 milligram koloidal silisiumdioksid, 4 milligram magnesiumstearat, 250 milligram mikrokrystallinsk cellulose, 9 milligram stivelse og 75 milligram laktose. Passende belegg kjente i litteraturen kan anvendes for å øke akseptansen eller forsinke absorpsjonen.
Injiserbare løsninger
En parenteral sammensetning egnet for administrasjon ved injeksjon kan fremstilles ved å røre 1.0 vekt% aktiv ingrediens i 8 volum% propylenglykol og vann. Løsningen bør være isotonisk med natriumklorid og steriliseres.
Suspensjon
En vandig suspensjon kan fremstilles for oral administrasjon slik at hver 5 ml inneholder 75 mg fint oppdelt aktiv ingrediens, 150 mg natriumkarboksymetylcellulose, 3.75 mg natriumbenzoat, 0.75 g sorbitolløsning, U.S.P. og 0.015 ml vanillin.
Eksempel A
Dette eksemplet beskriver en fremgangsmåte for å evaluere effektiviteten til CCR2 antagonister for behandling av reumatoid artritt.
En dyremodell for reumatoid artritt kan induseres hos gnagere ved injeksjon av type II kollagen i utvalgte adjuvanser. Tre serier gnagergrupper som består av 15 genetisk tilbøyelige mus eller rotter pr gruppe injiseres subkutant eller intradermalt type II kollagen emulgert i fullstendig Freund's adjuvans på dag 0 og 21. En serie gnagere mottar i tillegg fosfatbufret saltvann (PBS) og Tween 0.5% i.p. ved initiell sensitisering, og ved forskjellige doseringsprogrammer deretter. En andre serie består av grupper av gnagere som mottar forskjellige doser av CCR2 antagonister gitt enten intrapeirtonealt, intravenøst, subkutant, intramuskulært, oralt eller via en hvilken som helst annen administrasjonsmåle ved initiell sensitisering, og ved forskjellige doseringsprotokoller deretter. En tredje serie gnagere, som tjener som positiv kontroll, består av grupper behandlet enten med muse IL-10 i.p. eller anti-TNF antistoffer i.p. ved initiell sensitisering, og ved forskjellige doseringsprotokoller deretter.
Dyrene overvåkes fra uke 3 til 8 for utvikling av svellede ledd eller poter, og graderes på en standard sykdomsalvorlighetsskala. Sykdomsalvorlighet bekreftes ved histologisk analyse av leddene.
Det beskrives videre heri at radiomerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen som vil være anvendelige ikke bare ved radioavbildning, men også i undersøkelser, både in vitro og in vivo, for å lokalisere og kvantifisere kjemokinreseptor i vevsprøver, som inkluderer mennesker, og for å identifisere kjemokinreseptorligander ved å inhibere binding av en radiomerket forbindelse.
Det kan inkluderes ytterligere isotopisk merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen. En "isotopisk" eller "radiomerket" forbindelse eller forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor ett eller flere atomer er erstattet eller substituert med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som typisk finnes i naturen (dvs naturlig forekommende). Egnede radionuklider som kan inkorporeres i forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til,<2>H (også skrevet som De for deuterium),<3>H (også skrevet som T for tritium),<n>C,13C,14C, 13N, 15N, ,50,170,180,<18>F,<3>5S, 3<6>S,<36>C1,82Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,1231,12<4>1,<125>I og<131>I. Radionuklidet som inkorporeres i foreliggende radiomerkede forbindelser vil avhenge av den spesifikke anvendelsen av den radiomerkede forbindelsen. For eksempel vil, for in vitro kjemokinreseptormerking og konkurreringsundersøkelser, forbindelser som inkorporerer H, C, Br, I, I, S eller generelt være mest anvendelige. For radioavbildningsanvendelser vil HC,18F,1251,12<3>I,l241,1311,7<5>Br,<76>Br eller<77>Br generelt være mest anvendelige.
Det er å forstå at en "radiomerket" eller "merket forbindelse" er en forbindelse som har inkorporert minst ett radionuklid. I noen utførelsesformer er radionuklidet valgt fra gruppen som består av<3>H,<1>4C,125I,35S og<82>Br.
Syntesefremgangsmåter for inkorporering av radioisotoper i organiske forbindelser er anvendbare for forbindelser ifølge oppfinnelsen og er godt kjente i litteraturen.
En radiomerket forbindelse ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en screening-undersøkelse for å identifisere/evaluere forbindelsen. Generelt kan en nylig syntetisert eller identifisert forbindelse (dvs testforbindelse) evalueres for dens evne til å redusere binding mellom den radiomerkede forbindelsen ifølge oppfinnelsen og kjemokinreseptor. Følgelig korrolerer evnen til en testforbindelse når det gjelder å konkurrere med den radiomerkede forbindelsen for binding til kjemokinreseptoren direkte med bindingsaffiniteten.
Det beskrives her også farmasøytiske kit anvendelige for eksempel ved behandling eller hindring av kjemokinassosierte sykdommer som inkluderer en eller flere beholdere som inneholder en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I. Slike kit skal ytterligere inkludere, hvis ønskelig, en eller flere forskjellige vanlige farmasøytiske kit-komponenter, slik som for eksempel beholdere med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, ytterligere beholdere, etc, som vil være nærliggende for fagmannen. Instruksjoner, enten som innsetninger eller som merker, som indikerer mengder av forbindelsene som administreres, retningslinjer for administrasjon og/eller retningslinjer for sammenblanding av komponentene, kan også inkluderes i kitet.

Claims (21)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: N-(2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-fenylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)- 3-(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[(4-Hyd"roksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)(metyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyirdin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3-[(4- {5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl} -4-Hydroksycykloheksyl)-amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3- {[4-Hydroksy-4-(4-metylfenyl)cykloheksyl]amino}pyrrolidin-l -yl) -2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3 - [(4-Hydroksy-4-pyridin-3 -ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N- [2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(5-metylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-HydVoksy-4-(6-metylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(6-metoksypyirdin-2-yl)cykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(6-metoksypyridin-3-yty^ yl)-2-oksoetyl]-3-(tirfluorometyl)benzamid, 3-(Trifluorometyl)-N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-metyl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]-amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]benzamid, 3-(Trifluorometyl)-N- {2-[(3S)-3-( {4-Hydroksy-4-[5-(l -Hydroksy-1 -metylethyl)-l,3-thiazol-2-yl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl }benzamid, 3-(Trifluorometyl)-N-{2-[(3S)-3-({4-H^ yl]cykloheksyl}amino)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}benzamid, N-Ethyl-2-(l-Hydroksy-4-{[(35)-l-({[3-(trifluorometyl)benzoyl] amino} acetyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksyl)-1,3 -thiazole-5- carboxamide, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l,3-thiazol-2-yl] cykloheksyl} -amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-(35)-(3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyridin-3-yl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]metyl}-pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-({(35)-l-[4-Hydroksy-4-(5-pyridin-2-yl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]pyrrolidin-3-yl} amino)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(3 S)-3 - [(4-Hydroksy-4-pyrazin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3 - [(4-Hydroksy-4-pyrimidin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
6- ( 1 -Hydroksy-4- {[(35)-1 -( {[3 -(tirfluorometyl)benzoyl]amino } acetyl)pyrrolidin-3 - yl] amino } cykloheksyl)-N,N-dimetylnikotinamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}-amino)pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifiuorometyl)benzamid, N- [2-((35)-3 - [4-(5-bromopyridin-2-yl)-4-Hydroksycykloheksyl] aminopyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-[5-(2-formylfenyl)pyridm^^ pyrrolidin-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid, N-(2-(35)-3-[(4-Hydroksy-4-5-[2-(Hy(lroksymety0^ amino]pyrrolidin-1 -yl-2-oksoetyl)-3 -(trifiuorometyl)benzamid bis(trifluoroacetate), N-[2-((3S)-3-[4-Hydroksy-4-(4-pyrimidin-2-ylfen^ yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamidbis(tirfiuoroacetate), N-{2-[(3S)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-miazol-2-yl)pyirdin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl ]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((3iS)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl]amino}-pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[(4-{5-[3-(Aminokarbonyl)fenyl]pyridin-2-yl}-4-Hydroksycykloheksyl)-amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3-[(4- {5-[2-(Aminokarbonyl)fenyl]pyridin-2-yl} -4-Hydroksycykloheksyl)-amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid, N- {2-[(35)-3-( {4-[5-(3-Acetylfenyl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl} amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
3 -[6-( 1 -Hydroksy-4- {[(35)-1 -({[3 -(trifiuorometyl)benzoyl]amino} acetyl)pyrrolidin-3 - yl]amino}cykloheksyl)pyridin-3-yl]benzosyre,
N-(2- {(35)-3-[(4-Hydroksy-4- {5-[3-(Hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-yl} cykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trilfuorometyl)benzamid, N- [2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-5-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl] amino} - pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3 - {[4-(3,3 '-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3-(trilfuorometyl)benzamid, N-[2-((3S)-3 - {[4-(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]amino}pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trilfuorometyl)benzamid, N- {2-[(3S)-3-( {4-Hydroksy-4-[4-(l H-imidazol-1 - yl)fenyl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N- [2-((3 <S)-3 - { [4-(2'-Formylbifenyl-4-yl)-4-Hydroksycykloheksyl] amino} pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[2,-(Hydroksymetyl)bifenyl-4-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N- {2-[(35)-3-( {4-[5-(3,5-Dimetylisoksazol-4-yl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl}-amino)pyrrolid4n-l-yl]-2-oksoetyl}-3-(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2i?,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-metylpyrrolidin-l-yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2S,4S)-2-(Etoksymetyl)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-2-(l-Hydroksy-l-metyle%l)-4-[(trans-4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)-amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2S,4S)-2-[ 1-Hydroksye^ pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-(l-metoksy-l-metyl-ethyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-[(lS)-l-metoksyem<y>l]-pyrrolidin-l-yl}-2-oksoet<y>l)-3-(trifluoromet<y>l)benzarnid, N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-isopropylpyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,4^-4-[(4-{5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl}-4-Hydroksycykloheksyl)-amino] -2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, og N-{2-[(25,4,S)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-(isopropoksymetyl)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}-2-(metoksymetyl)pyiTolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl] (metyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[{4-Hydroksy-4-[5-(l,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl] cykloheksyl} (metyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-1 -( {1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -( {1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]pyrrolidin-3-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[6-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-1 -({1 - [6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol,
1 -[5-(l ,3-Oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol,
1 -(5-Metylpyirdin-2-yl)-4- {[(35)-l -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl]amino} cykloheksanol,
1 -(3,3'-Bipyridin-6-yl)-4- {[(35)-l -({l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4- {[(35)-l -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Metoksypyirdin-2-yl)-4- {[( 3S)-\-({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -[5-(Metoksymetyl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 6-(l -Hydroksy-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksyl)nikotinamid, 6-(l -Hydroksy-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksyl)-N-metylnikotinamid,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[6-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3 -yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -( {1 -[5-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3 -yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 - [4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]pyrrolidin-3 -yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(3 S)-1 -( {1 - [4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl] azetidin-3 -yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, og
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -({[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]metoksy} acetyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: N-(2-{(35)-3-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3 - [(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)(metyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} - 2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[(4-{5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl}-4-Hya^oksyc amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N- [2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(5-metylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(6-metoksypyridin-2-yl)cykloheksyl]amino }pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, 3-(Trifluorometyl)-N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-metyl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]-amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]benzamid, 3-(Trifluorometyl)-N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)-l,3-thiazol-2-yl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl }benzamid, N-[2-(35)-(3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyridin-3-yl-l,3-thiazol-2-yl)cykloheksyl]metyl}-pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-({(35)-l-[4-Hydroksy-4-(5-pyridin-2-yl-l,3-miazol-2-yl)cykloheksyl]pyrrolidin-3-yl} amino)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, 6-(l -Hydroksy-4- {[(35)-1 -({[3-(tirfluorometyl)benzoyl]amino}acetyl)pyrrolidin-3-yl] amino } cykloheksyl)-N,N-dimetylnikotinamid, N-[2-((35)-3-[4-(5-bromopyridin-2-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]aminopyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-[5-(2-formylfenyl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-(35)-3-[(4-Hydroksy-4-5-[2-(Hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-ylcykloheksyl)-amino]pyrrolidin-1 -yl-2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid bis(trifluoroacetate), N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-miazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N- [2-((35)-3 - {[4-Hy(iroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl] amino } - pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[(4-{5-[3-(Aminokarbonyl)fenyl]pyridin-2-yl}-4-Hydroksycykloheksyl)-amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N- {2-[(3S>3-( {4-[5-(3-Acetylfenyl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl} amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3-[(4-Hydroksy-4- {5-[3-(Hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-yl} cykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-5-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}-pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid, N- [2-((3iS)-3 - {[4-(3,3 '-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl] amino } pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3-(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3 - {[4-(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl] amino} pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trilfuorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N- {2-[(35)-3-( {4-Hydroksy-4-[4-(l H-imidazol-1 - yl)fenyl] cykloheksyl} amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N- {2-[(35)-3-( {4-[5-(3,5-Dimetylisoksazol-4-yl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl} -amino)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2/?,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-metylpyrrolidin-l-yl} -2-oksoetyl)-3 -(tirfluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amm^ pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3-(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2S,4S)-2-(Etoksymetyl)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-2-[l-Hydroksyethyl]-4-[(4-Hy(koksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-[(lS)-l-metoksyethyl]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-isopropylpyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,4iS)-4-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-[(4-{5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl}-4-Hydroksycykloheksyl)-amino] -2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl](metyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3-[ {4-Hydroksy-4-[5-(l ,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl] cykloheksyl} (metyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid,
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-l -({1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol,
1 -(5-pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -( {1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]pyrrolidin-3-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1-( {1 -[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol,
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-l -({1 -[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol,
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -[5-(l ,3-Oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Metylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, 1-(3,3'-Bipyridin-6-yl)-4-{[(35)-1-( {1-[4<^ yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Metoksypyridin-2-yl)-4- {[( 3S)- 1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyirdin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -[5-(Metoksymetyl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol,
6-( 1 -Hydroksy-4- {[(35)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksyl)-N-metylnikotinamid, 1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]pyrrolidin-3 -yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, og
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(3S)-1 -({l-[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl] azetidin-3 -yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N- [2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(5-metylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 - yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-(35)-3-[(4-Hydroksy-4-5-[2-(Hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-ylcykloheksyl)-amino]pyrrolidin-1 -yl-2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid bis(trifluoroacetate), N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}-pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl]-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-[5-(3-Acetylfenyl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid,
N-(2- {(35)-3-[(4-Hydroksy-4- {5-[3-(Hydroksymetyl)fenyl]pyridin-2-yl} cykloheksyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-5-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}-pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]amino}pyn 2-oksoetyl] -3 -(trilfuorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-Hydroksy-4-[5-(l,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl}amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2S,4S)-2-(Etoksymetyl)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-2-[l-Hydroksyemyl]-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-[(lS)-l-metoksyethyl] -pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N- {2-[(25,45)-4-( {4-Hydroksy-4-[5-(metoksymetyl)pyridin-2-yl]cykloheksyl} amino)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-[(4-{5-[(Dimetylamino)metyl]pyridin-2-yl}-4-Hydroksycykloheksyl)-amino] -2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,4S)-4-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(35)-3-[[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl](metyl)amino]pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid,
1 -(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(3»S)-1-({1 - [3 -(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -( {1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]pyrrolidin-3-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-l -({1 -[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol,
1 -Pyridin-2-yl-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -[5-(l ,3-Oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino }cykloheksanol,
1 -(5-Pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Metylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl]amino} cykloheksanol,
1 -(3,3'-Bipyridin-6-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(3,4'-Bipyridin-6-yl)-4- {[(35)-1 -({1 - [4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Metoksypyirdin-2-yl)-4- {[( 3S)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -[5-(Metoksymetyl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-l -({1 -[4-(trilfuorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol, og
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyirmidin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-3,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: N-[2-((35)-3 - {[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl]amino} - pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(35)-3-({4-[5-(3-Acetylfenyl)pyridin-2-yl]-4-Hydroksycykloheksyl}amin^ pyrrolidin-1 -yl]-2-oksoetyl} -3 -(trifluorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-(3,4,-Bipyridin-6-yl)-4-Hydroksycykloheksyl]amino}pyrrolidin-l-yl)-2-oksoetyl]-3-(trifiuorometyl)benzamid, N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrazin-2-ylpyridin-2- yl)cykloheksyl] amino }pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid, N- {2-[(35)-3-( {4-Hydroksy-4-[5-(l ,3-oksazol-2-yl)pyridin-2-yl]cykloheksyl} amino)-pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3-(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(2S,4S)-2-(Etoksymetyl)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-2-[l-Hydroksye%l]-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-pyrrolidin-1 -yl} -2-oksoetyl)-3 -(trifluorometyl)benzamid, N-(2-{(25,45)-4-[(4-Hydroksy-4-pyridin-2-ylcykloheksyl)amino]-2-[(lS)-l-metoksyemyl]-pyrrolidin-l-yl}-2-oksoetyl)-3-(trifluorometyl)benzamid, N-{2-[(25,45)-4-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)cykloheksyl]amino}-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1 -yl] -2-oksoetyl} -3-(trifluorometyl)benzamid,
1 -(5-pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[3-(trifluorometyl)fenyl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol, l-(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4-{[(35)-l-({H^ yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol,
1 -(5-Pyrimidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[6-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino } cykloheksanol,
1 -(5-Pyrazin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -( {1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol,
1 -(5-Metylpyirdin-2-yl)-4- {[(35)-l -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl }karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(3,3 '-Bipyirdin-6-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -(5-Metoksypyirdin-2-yl)-4- {[( 3S)-1 -({1 - [4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl} karbonyl)pyrrolidin-3 -yl] amino} cykloheksanol,
1 -[5-(Metoksymetyl)pyridin-2-yl]-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino} cykloheksanol, og
1 -(5-Pyirmidin-2-ylpyridin-2-yl)-4- {[(35)-1 -({1 -[4-(trifluorometyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl}karbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino}cykloheksanol.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-4,karakterisert vedat den er: N-[2-((35)-3-{[4-Hydroksy-4-(5-pyrimidin-2-ylpyirdin-2-yl)cykloheksyl]amino}-pyrrolidin-1 -yl)-2-oksoetyl] -3 -(trifluorometyl)benzamid.
6. Sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Sammensetning ifølge krav 6,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge krav 2 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Sammensetning ifølge krav 6 eller 7,karakterisertv e d at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 3 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 6-8,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge krav 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 6-9,karakterisert vedat den innbefatter forbindelsen ifølge krav 5 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av inflammasjon, reumatoid artritt, aterosklerose, neuropatisk smerte, lupus, systemisk lupus erytematose, restenose, immunforstyrrelser og transplantatrejeksjon.
12. Forbindelse ifølge krav 11, der nevnte sykdom er en inflammasjonssykdom.
13. Forbindelse ifølge krav 11, nevnte sykdom er en immunforstyrrelse.
14. Forbindelse ifølge krav 11, der nevnte sykdom er reumatoid artritt, aterosklerose, lupus, neuropatisk smerte eller transplantatrejeksjon.
15 Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av multippel sklerose, diabetes eller fedme.
16. Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av kreft.
17. Forbindelse ifølge krav 16, der nevnte kreftform er kjennetegnet ved tumorassosierte makrofager.
18. Forbindelse ifølge krav 16, der nevnte kreftform er brystkreft, eggstokk-kreft eller multippel myelom.
19. Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av en viralinfeksjon.
20. Forbindelse ifølge krav 19, der nevnte viralinfeksjon er HlV-infeksjon.
21. Forbindelse ifølge krav 20, som ytterligere innbefatter simultan eller sekvensiell administrasjon av minst ett anti-viralt middel.
NO20063255A 2003-12-18 2006-07-13 Nye 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater, sammensetninger som inneholder slike derivater, og slike derivater for behandling av diverse sykdommer NO336486B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53127003P 2003-12-18 2003-12-18
PCT/US2004/042321 WO2005060665A2 (en) 2003-12-18 2004-12-16 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063255L NO20063255L (no) 2006-09-14
NO336486B1 true NO336486B1 (no) 2015-09-07

Family

ID=34710216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063255A NO336486B1 (no) 2003-12-18 2006-07-13 Nye 3-cykloalkylaminopyrrolidinderivater, sammensetninger som inneholder slike derivater, og slike derivater for behandling av diverse sykdommer

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7576089B2 (no)
EP (1) EP1696919B1 (no)
JP (1) JP4740151B2 (no)
KR (2) KR100859027B1 (no)
CN (2) CN1893945A (no)
AP (1) AP2439A (no)
AU (1) AU2004305079B2 (no)
BR (1) BRPI0417605B8 (no)
CA (1) CA2550596C (no)
CR (1) CR8455A (no)
DK (1) DK1696919T3 (no)
EA (1) EA013631B1 (no)
EC (1) ECSP066615A (no)
ES (1) ES2439894T3 (no)
GE (1) GEP20084505B (no)
HK (1) HK1166321A1 (no)
IL (1) IL175953A (no)
IS (1) IS2956B (no)
MA (1) MA28391B1 (no)
MX (1) MXPA06007000A (no)
NI (1) NI200600136A (no)
NO (1) NO336486B1 (no)
NZ (1) NZ547316A (no)
OA (1) OA13338A (no)
TN (1) TNSN06188A1 (no)
UA (1) UA82917C2 (no)
WO (1) WO2005060665A2 (no)
ZA (1) ZA200604875B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4828829B2 (ja) 2002-11-27 2011-11-30 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
ES2431524T3 (es) 2004-04-13 2013-11-26 Incyte Corporation Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas
CN1950085A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 因赛特公司 作为趋化因子受体调节剂的3－(4－杂芳基环己基氨基)环戊烷羧酰胺
GEP20094843B (en) 2004-06-28 2009-11-25 Incyte Corp 3-aminocyclopentane carboxamides as modulators of chemokine receptors
UA83311C2 (en) 2004-06-28 2008-06-25 Инсайт Корпорейшн 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
CA2575612A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Pfizer Products Inc. Methods of treating ccr2 mediated diseases or disorders
JP2008512463A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 ボーイズ タウン ナショナル リサーチ ホスピタル マトリックスメタロプロテイナーゼ−１２に関連する糸球体基底膜疾患の治療
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
US8937184B2 (en) * 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
EP2029138A1 (en) 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
CA2669917A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Dawn M. George Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
PE20081785A1 (es) * 2007-02-19 2009-01-12 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida del acido aril carboxilico
WO2008145681A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
CA2697580A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Dawn M. George Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists
CA2725657A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl carboxamide derivatives
US8524656B2 (en) 2008-07-08 2013-09-03 Jacques Galipeau GM-CSF and truncated CCL2 conjugates and methods and uses thereof
PE20110831A1 (es) 2008-11-26 2011-11-20 Pfizer 3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores del receptor de quimiocina
MX2011006226A (es) 2008-12-10 2011-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexanol del receptor 2 de citocina quimioatrayente.
WO2010070032A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
MX2011010964A (es) 2009-04-17 2011-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente de 4- azetidinil-1-fenil-ciclohexano.
KR101151415B1 (ko) * 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
SI2513093T1 (sl) 2009-12-17 2014-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novi CCR2 receptorski antagonisti in njihove uporabe
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
JP5936608B2 (ja) 2010-06-17 2016-06-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｃｃｒ２のシクロヘキシル−アゼチジニルアンタゴニスト
CN104086528A (zh) 2010-07-15 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的新杂环化合物
WO2012075115A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv 4-substituted-cyclohexylamino-4-piperidinyl-acetamide antagonists of ccr2
WO2012114223A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Pfizer Limited A method of treating liver fibrosis
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
EP3490873A1 (en) * 2016-08-01 2019-06-05 All Day Designs Ltd Transportation apparatus
CN114072407A (zh) 2019-04-02 2022-02-18 阿里戈斯治疗公司 靶向prmt5的化合物

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3882145A (en) * 1972-12-22 1975-05-06 Ppg Industries Inc Halogenated N-substituted thiocarboxy maleimides
HU175454B (hu) 1977-07-25 1980-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh predel'nykh i chastichno predel'nykh n-acil-pirrol-2,5-dionov
DE4029054A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-19 Bayer Ag N-acylpyrrolidin-derivate
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
HUP0004200A3 (en) 1997-11-18 2001-04-28 Dupont Pharmaceuticals Res Lab Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6372764B1 (en) * 1999-03-02 2002-04-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051608A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU4796700A (en) 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
ES2250132T3 (es) 1999-05-18 2006-04-16 Teijin Limited Remedios preventivos para enfermedades asociadas a quimioquinas.
US6432981B1 (en) * 1999-06-11 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2001010439A1 (fr) 1999-08-04 2001-02-15 Teijin Limited Antagonistes d'amine cyclique ccr3
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
JP4029960B2 (ja) * 2001-10-05 2008-01-09 独立行政法人理化学研究所 アブシジン酸生合成阻害剤
JO2479B1 (en) 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
SI1501507T1 (sl) 2002-04-29 2008-12-31 Merck & Co Inc Tetrahidropiranil ciklopentil tetrahidropiridopiridin modulatorji s kemokinsko receptorsko aktivnostjo
DE60322877D1 (de) * 2002-04-29 2008-09-25 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranylcyclopentyltetrahydroisochino-linmodulatoren der chemokinrezeptoraktivität
CA2502178A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Heteroarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
EP1558243A4 (en) 2002-10-30 2006-11-02 Merck & Co Inc MODULATORS OF ACTIVITY OF TETRAHYDROPYRANYL-CYCLOPENTYL-BENZYLAMIDE-BASED CHEMOKINE RECEPTORS
US7247725B2 (en) 2002-10-30 2007-07-24 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
EP1558576A4 (en) 2002-10-30 2008-04-16 Merck & Co Inc PIPERIDINYLCYCLOPENTYLARYLBENZYLAMIDE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORACTIVITY
CA2503844A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
JP4828829B2 (ja) 2002-11-27 2011-11-30 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
AR045875A1 (es) 2003-10-27 2005-11-16 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion del antagonista ccr-2
CA2543201C (en) 2003-10-27 2010-12-21 Merck & Co., Inc. ((ir, 3s)-3-isopropyl-3-{ [3-(trifluoromethyl)-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-6 (5h)-yl] carbonyl} cyclopentyl) [(3s, 4s)-3-methoxytetrahydro-2h-pyran-4-yl] amine succinate salt, composition thereof, and its use in the treatment of inflammatory diseases
CA2545644C (en) * 2003-11-12 2011-11-01 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
EP1701724A4 (en) 2004-01-02 2007-11-14 Merck & Co Inc CYCLOPENTYL AMIDE MODULATORS OF ALKYLAMINO, ARYLAMINO AND SULFONAMIDO OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU2005206791A1 (en) 2004-01-20 2005-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
EP1742919A4 (en) 2004-04-26 2010-04-28 Merck Sharp & Dohme TETRAHYDROPYRANYL-CYCLOPENTYL-1-SUBSTITUTED AND 1,1-DISUBSTITUTED TETRAHYDROISOCHINOLINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTOR ACTIVITY
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin

Also Published As

Publication number Publication date
CN102344398B (zh) 2015-02-25
IS8466A (is) 2006-05-15
MXPA06007000A (es) 2006-08-31
IL175953A (en) 2015-09-24
ES2439894T3 (es) 2014-01-27
CA2550596A1 (en) 2005-07-07
AU2004305079B2 (en) 2011-05-12
WO2005060665A2 (en) 2005-07-07
US20150231114A1 (en) 2015-08-20
BRPI0417605B1 (pt) 2020-05-12
CR8455A (es) 2007-03-02
DK1696919T3 (da) 2013-12-09
CN1893945A (zh) 2007-01-10
NZ547316A (en) 2011-01-28
GEP20084505B (en) 2008-10-10
EA013631B1 (ru) 2010-06-30
BRPI0417605A (pt) 2007-03-27
NO20063255L (no) 2006-09-14
CN102344398A (zh) 2012-02-08
KR100859027B1 (ko) 2008-09-17
EP1696919B1 (en) 2013-10-02
US8697870B2 (en) 2014-04-15
WO2005060665A3 (en) 2005-12-15
KR20070008536A (ko) 2007-01-17
ZA200604875B (en) 2007-11-28
ECSP066615A (es) 2006-10-25
AP2439A (en) 2012-08-31
IS2956B (is) 2016-12-15
EA200600991A1 (ru) 2006-10-27
NI200600136A (es) 2008-04-24
CA2550596C (en) 2011-03-15
AU2004305079A1 (en) 2005-07-07
JP4740151B2 (ja) 2011-08-03
US20140155377A1 (en) 2014-06-05
KR20080052683A (ko) 2008-06-11
AP2006003629A0 (en) 2006-06-30
HK1166321A1 (en) 2012-10-26
MA28391B1 (fr) 2007-01-02
EP1696919A2 (en) 2006-09-06
IL175953A0 (en) 2006-10-05
EP1696919A4 (en) 2009-07-01
US20050192302A1 (en) 2005-09-01
US20090286792A1 (en) 2009-11-19
TNSN06188A1 (fr) 2007-11-15
BRPI0417605B8 (pt) 2021-05-25
UA82917C2 (en) 2008-05-26
US20170050942A1 (en) 2017-02-23
US7576089B2 (en) 2009-08-18
OA13338A (en) 2007-04-13
WO2005060665A8 (en) 2006-05-04
JP2007514751A (ja) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2550596C (en) 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
CA2507501C (en) 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
WO2012114223A1 (en) A method of treating liver fibrosis
ZA200504322B (en) 3-Aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees