[go: up one dir, main page]

NO332782B1 - Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer - Google Patents

Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO332782B1
NO332782B1 NO20054672A NO20054672A NO332782B1 NO 332782 B1 NO332782 B1 NO 332782B1 NO 20054672 A NO20054672 A NO 20054672A NO 20054672 A NO20054672 A NO 20054672A NO 332782 B1 NO332782 B1 NO 332782B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
sulfonamide
ethene
ethane
isobutylphenyl
Prior art date
Application number
NO20054672A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054672L (no
NO20054672D0 (no
Inventor
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Francesco Colotta
Andrea Aramini
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa filed Critical Dompe Pha R Ma Spa
Publication of NO20054672D0 publication Critical patent/NO20054672D0/no
Publication of NO20054672L publication Critical patent/NO20054672L/no
Publication of NO332782B1 publication Critical patent/NO332782B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/35—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Utvalgte sulfonsyrer, deres derivater og farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser er anvendbare for inhibering av aktivering av kjemotaksis av nøytrofile celler (PMN-leukocytter) indusert ved interaksjonen mellom interleukin-8 (IL-8) og membranreseptorene CXCRI og CXCR2. Forbindelsene anvendes for forebygging og behandling av sykdomstilstander som skyldes denne aktiveringen. De utvalgte sulfonsyrene og deres derivater er bemerkelsesverdig nok frie for syklooksygenaseinhiberende aktivitet og er spesielt anvendbare ved behandling av sykdomstilstander som avhenger av nøytrofile celler, f.eks. psoriasis, ulcerøs, kolitt, melanom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), pemfigus med blæredannelse, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt og for forebygging og behandling av skader grunnet iskemi og reperfusjon.

Description

Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse gjelder sulfonsyrer og derivater derav, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem, som anvendes for forebyggelse og behandling av vevsskade grunnet forhøyet rekruttering av polymorfonukleære nøytrofile celler (PMN-leukocytter) til betennelsesseter.
Teknikkens stand
Spesielle blodceller (makrofager, granulocytter, nøytrofile celler, polymorfonukleære celler) responderer på et kjemisk stimulus (når de stimuleres av forbindelser som kalles kjemokiner) ved å migrere langs konsentrasjonsgradienten av det stimulerende middel via en prosess som kalles kjemotaksis. De viktigste kjente stimulerende midlene eller kjemokinene er representert ved nedbrytningsproduktene av komplement C5a, noen N-formylpeptider som dannes ved lysis av bakterieoverflaten eller peptider av syntetisk opphav, f.eks. formyl-metionyl-leucyl-fenylalanin (f-MLP), og hovedsakelig ved en rekke cytokiner, innbefattet interleukin-8 (IL-8, også betegnet CXCL8). Interleukin-8 er en endogen kjemotaktisk faktor som dannes av de fleste celler med kjerne, f.eks. fibroblaster og makrofager.
I noen patologiske tilstander som særpreges ved forhøyet rekruttering av nøytrofile celler er en mer alvorlig vevsskade på setet forbundet med infiltrasjon av nøytrofile celler. Nylig ble rollen av nøytrofil aktiviering når det gjelder omfanget av skade forbundet med post iskemisk reperfusjon og pulmonal hyperoksi påvist.
Den biologiske aktivitet av IL-8 formidles ved interaksjonen mellom interleukinet og CXCR1- og CXCR2-membranreseptorer, som tilhører sju-transmembran-reseptorfamilien og som uttrykkes på overflaten av humane nøytrofile celler og på visse typer av T-celler. (L- Xu et al, J. Leukocyte Biol, 57, 335, 1995). Man kjenner selektive ligander som kan skille mellom CXCR1 og CXCR2: GRO-a er et eksempel på en CXCR2-selektiv kjemotaktisk faktor.
Selv om CXCR1-aktivering er kjent for å spille en avgjørende rolle i IL-8-formidlet kjemotakse har det nylig blitt foreslått at CXCR2-aktivering kan spille en patofysio logisk rolle i kroniske betennelsessykdommer som psoriasis. Faktisk understøttes den patofysio logiske rolle av IL-8 i psoriasis også av virkningene av IL-8 på keratinocyttfunksjoner. IL-8 har faktisk blitt vist å være en kraftig stimulator av epidermcelleproliferasjon, så vel som av angiogenese, som begge er viktige sider ved patogenesen av psoriasis (A. Tuschil et al. J Invest Dermatol, 99, 294, 1992; Koch AE et al, Science, 258, 1798, 1992).
I tillegg foreligger det stadig mer materiale som viser at den patofysiologiske rolle til IL-8 i progresjon og metastase av melanom kan formidles ved CXCR2-aktivering (L.R. Bryan et al, Am J Surg, 174, 507, 1997).
Den mulige patogene rolle for IL-8 i lungesykdommer (lungeskade, akutt respiratorisk stressyndrom, astma, kronisk lungebetennelse og cystisk fibrose), og særlig i patogenesen av COPD (kronisk obstruktiv lungesykdom), via CXCR2-reseptorveien er omfattende beskrevet (D. WP Hay og H.M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Undersøkelser vedrørende bidraget av de enkelte (S)- og (R)-enantiomerer av ketoprofen når det gjelder racematets antiinflammatoriske aktivitet og deres rolle i modulering av kjemokinet har vist (P. Ghezzi et al, J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) at de to enantiomerene og deres salter med kirale og ikke-kirale organiske baser kan på en doseavhengig måte inhibere kjemotakse og den økte intracellulære konsentrasjon av Ca2+ -ioner som induseres av IL-8 i humane PMN-leukocytter (US patentsøknad nr. 6 069 172). Det har senere blitt vist (C. Bizzarri et al, Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) at ketoprofen har evnen til å inhibere den biologiske aktivitet av IL-8 til felles med andre molekyler som tilhører klassen av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID), f.eks. furbiprofen, ibuprofen og indometacin. Den syklooksygenaseenzym (COX)-inhiberende aktivitet som er typisk for NSAID begrenser den terapeutiske anvendelse av disse forbindelsene i forbindelse med behandling av nøytrofilavhengige sykdomstilstander og betennelsestilstander som psoriasis, idiopatisk pulmonalfibrose, akutt respirasjonssvikt, reperfusjonsskader og glomerulonefritt. Inhibering av prostaglandinsyntesen grunnet virkningen av syklooksygenaseenzymene fører til økt cytokinproduksjon, noe som i likhet med TNF-a spiller en rolle når det gjelder å forsterke de uønskede proinflammatoriske virkningene av nøytrofile celler.
Nye klasser av kraftige og selektive inhibitorer av de biologiske aktiviteter til IL-8 som er egnede for tilførsel in vivo har blitt oppdaget. R-2-arylpropionsyreamider og N-acylsulfonamider har blitt beskrevet som effektive inhibitorer av IL-8-indusert kjemotakse og degranulering av nøytrofile celler (WO 01/58852, WO 00/24710). Videre har nye R- og S-2-fenylpropionsyrer nylig blitt beskrevet som kraftige IL-8-inhibitorer som fullstendig mangler den uønskede COX-inhiberende virkning (PCT/EP02/12939).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Vi har nå funnet at en klasse av sulfonsyrer og derivater av disse viser evnen til effektivt å inhibere IL-8-indusert kjemotakse og degranulering av nøytrofile celler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelse av sulfonsyrer og derivater derav med formel (I):
og farmasøytisk aksepterbare salter derav,
hvori
Ar er en fenylgruppe, ikke-substituert eller substituert med fra 1-3 substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci-C4-alkyl, fenylsulfonyloksy, CF3-sufonyloksy, benzoyl;
X står for enten -CH2- eller enn -CH(CH3)-gruppe eller en etylengruppe med formel
(II)
i E-konfigurasjonen,
hvori R' er H eller CH3,
Y er utvalgt blant O (oksygen) og NH; og
når Y er O (oksygen), er R lik H (hydrogen);
når Y er NH, er R valgt fra H, Ci-C5-alkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-C5-alkenyl, C1-C5-acyl; en rest med formelen -CH2-CH2-Z-(CH2-CH20)nR" hvori R" er H eller Ci-Cs-alkyl, n er et heltall fra 0 til 2 og Z er oksygen eller svovel, en rest med formel -
(CH2)n-NRaRb hvori n er et heltall fra 0 til 5 og hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, er Ci-C6-alkyl, samt forbindelsene med formlene
for fremstillingen av et medikament for inhibering av IL-8-indusert kjemotaksis av humane PMN, for behandlingen av psoriasis, ulcerøs kolitt, melanom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), pemfigus med blæredannelse, reumatoid
artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt, og for forebyggingen og behandlingen av skader som er forårsaket av iskemi og reperfusjon..
Begrepet "substituert" i definisjonen ovenfor betyr substituert med en gruppe utvalgt blant Ci-C5-alkyl, halogen, hydroksy, Ci-C5-alkoksy, amino, C1-C5-alkylamino, nitro eller en cyanoguppe.
Ar er en fenylgruppe, ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt fra Ci-C4-alkyl, fenylsulfonyloksy, CF3-sulfonyloksy, benzoyl.
Dersom Y er NH, er foretrukne R-grupper
- H, Ci-C5-alkyl, Ci-C5-acyl; - en rest med formel -CH2-CH2-0-(CH2-CH20)R" hvori R" er H eller Ci-Cj-alkyl; - en rest med formel -(CH2)n-NRaRb hvori n er et heltall fra 2 til 3, fortrinnsvis 3, og gruppen NRaRb er N,N-dimetylamin, N,N-dietylamin, 1-piperidyl, 4-morfolyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl, l-(4-metyl)piperazinyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre nye sulfonsyrer og derivater valgt blant:
l-(4-isobutylfenyl)etansulfonsyre
1- (4-isobutylfenyl)etansulfonsyre 1 - [4-( 1 -okso-2 -iso indo liny l)feny 1] etansulfonsyre 1 - [4-( 1 -okso-2 -iso indo liny l)f eny 1] etansulfonsyre
2- (4-fenylsulfonyloksy)etansulfonsyre
2-(4-fenylsulfonyloksy)etansulfonsyre
(1 -metyl-5 -acetylpyrroly 1)-1 -metansulfonsyre
2-(3-benzoylfenyl)etansulfonsyre
2-(3-isopropylfenyl)etansulfonsyre
E-2-(4-isobutylfenyl)etensulfonsyre
E-2-(3-benzoylfenyl)etensulfonsyre
E-2-[4-metansulfonylaminofenyl)etensulfonsyre
E-2-[4-isobutylfenyl)etensulfonamid
E-2-(3-benzoylfenyl)etensulfonamid
E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etensulfonamid
E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etensulfonamid
E-2-[4-isobutylfenyl)eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid
E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid E-2-(4-isobutylfenyl)eten-N-metylsulfonamid
E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-metylsulfonamid
E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-metylsulfonamid
E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-metylsulfonamid
E-2-(4-isobutylfenyl)eten-N-(2"-metoksyetyl)sulfonamid
E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-(2"-metoksyetyl)sulfonamid
E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-(2''-metoksyetyl)sulfonamid E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-(2"-metoksyetyl)sulfonamid
(1 -metyl-5 -isobutirrylpyrroly 1)-1 -metansulfonamid
(1 -metyl-5 -acetylpyrro ly 1)-1 -metansulfonamid
l-(4-isobutylfenyl)etansulfonamid
l-(4-isobutylfenyl)etansulfonamid
l-(3-isopropylfenyl)etansulfonamid l-(4-isobutylfenyl)etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-(3-benzoylfenyl)etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-(4-isobutylfenyl)etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-(3-benzoylfenyl)etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-(4-isobutylfenyl)etan-N-metylsulfonamid l-(3-benzoylfenyl)etan-N-metylsulfonamid l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-metylsulfonamid l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-metylsulfonamid l-[4-isobutylfenyl]etan-N-acetylsulfonamid
E-2-(3-benzoylfenyl)-2-metyletensulfonamid
E-2-(3-isopropylfenyl)-2-metyletensulfonamid
E-2-(4-isobutylfenyl)-2-metyletensulfonamid
og farmasøytisk aksepterbare salter derav.
Saltet er fortrinnsvis et natriumsalt.
Etansulfonamidene som er beskrevet ovenfor er kirale forbindelser, og oppfinnelsen tilveiebringer både den racemiske forbindelse og de enkeltvise (+)- og (-)-enantiomerer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I), isoleres dersom de bærer sure eller basiske grupper generelt i form av addisjonssalter med både organiske og uorganiske, farmasøytisk aksepterbare syrer eller baser.
Eksempler på slike syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, fumarsyre og sitronsyre.
Eksempler på slike baser er natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, (D,L)-lysin, L-lysin og trometamin.
Forbindelser med formel (I) hvori YR er OH erholdes ved å la de tilsvarende forbindelser med formel (IV), hvori J er H eller COCH3, reagere med et egnet oksidasjonsmiddel, f.eks. H2O2, HCIO og peroksysyrer, fortrinnsvis m-klorperbenzosyre. Omfattet av oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for å fremstille de nye forbindelsene i følge oppfinnelsen, der Y er NH og X er -CH(CH3)-, hvori fremgangsmåten omfatter reaksjonen mellom en intermediær forbindelse med formel (IV),
hvori J er H eller COCH3, og et egnet N-bromimid, og påfølgende oksidasjon av svovelatomet, etterfulgt av avbeskyttelse av sulfonamidderivatet. I følge en utførelsesform er N-bromimidet N-bromftalimid.
Forbindelser med formel (I) hvori Y er NH og X er -CH2- erholdes ved å la de tilsvarende sulfonylhalider, f.eks. sulfonylklorider, reagere med én eller to ekvivalenter av et amin med formel NH2R, om nødvendig i nærvær av en egnet organisk eller uorganisk base.
Forbindelser med formel (I) hvori Y er NH og X er -CH(CH)3- erholdes ved å la de tilsvarende tioler med formel (IV) reagere med et egnet N-bromimid, f.eks. N-bromftalimid, fulgt av oksidasjon av svovelatomet og avbeskyttelse av sulfonamidderivatet, som beskrevet spesifikt i detalj i eksemplene.
Forbindelser med formel (I) hvori Y er NH og X er en gruppe med formel (II) erholdes ved å la de tilsvarende sulfonylhalider, f.eks. sulfonylklorider, reagere med aminet med formel NH2R.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt godt egnede som inhibitorer av IL-8-indusert kjemotakse av humane PMN.
Det er videre et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe de nye sulfonsyrene og derivatene derav nevnt ovenfor for anvendelse som medikamenter. Forbindelsene med formel (I) ble evaluert in vitro for evne til å inhibere kjemotaksis av polymorfonukleære leukocytter (i det påfølgende betegnet PMN) og monocytter indusert ved preparater av IL-8 og GRO-a. For isolering av PMN fra heparinisert humant blod fra friske, voksne frivillige ble for dette formål mononukleære celler fjernet ved sedimentering på dekstran (ifølge fremgangsmåten som beskrives av W.J. Ming et al, J. Immunol., 138, 1469, 1987) og røde blodceller ved en hypoton løsning. Cellevitaliteten ble beregnet ut fra eksklusjon av trypanblått, mens andelen av polymorfonukleære celler i sirkulasjonen ble beregnet i cytosentrifugatet etter farging med DiffQuick.
Humant rekombinant IL-8 (Pepro Tech) ble anvendt som stimuleringsmidler i kjemotakseeksperimentene og ga praktisk talt identiske resultater: det frysetørkede protein ble løst i et volum av HBSS inneholdende 0,2 % bovint serumalbumin (BSA) for å oppnå en lagerløsning med en konsentrasjon på IO"<5>M, som ble fortynnet med HBSS til en konsentrasjon på IO"<9>M for kjemotakseanalysene.
I kjemotakseanalysene (ifølge W. Falket et al, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PVP-frie filtre med porestørrelse 5 u,m og mikrokamre egnet for replikasjon benyttet.
Forbindelsene med formel (I) ble evaluert ved en konsentrasjon i området mellom IO"<6>og 10"<10>M; for dette formål ble de tilsatt i samme konsentrasjon til mikrokammerets nedre porer og øvre porer. Evaluering av evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I til å inhibere IL-8-indusert kjemotakse av humane monocytter ble utført ifølge fremgangsmåten som beskrives av Van Damme J. et al.
(Eur. J. Immunol, 19, 2367, 1989).
Biologiske resultater for noen representative forbindelser i den IL-8-induserte PMN-kjemotaksisanalysen gis i tabell II (inhiberingsresultater, C = 10"<8>M).
Spesielt foretrekkes anvendelse av forbindelser med formel (I) hvori Ar-grupper er 3'-benzoylfenyl, 4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl, og 4'-benzensulfonyloksyfenyl, som i tillegg viser evnen til effektivt å inhibere GROa-indusert PMN-kjemotaksis; denne aktiviteten tillater terapeutisk anvendelse av disse forbindelsene i IL-8-relaterte sykdomstilstander hvori CXCR2-reaksjonsveien spesifikt inngår, eller i forbindelse med CXCRl-signalisering.
Disse dobbelte inhibitorene av IL-8- og GRO-a-induserte biologiske aktiviteter foretrekkes i stor grad, grunnet de terapeutiske anvendelsene av interesse, men de beskrevne forbindelsene som selektivt virker på IL-8-reseptoren CXCR1 eller GRO-a/IL-8-reseptoren CXCR2 kan vise seg å være terapeutisk anvendbare for behandling av forskjellige sykdomstilstander, som beskrevet nedenfor. Forbindelsene med formel (I), ble ved evaluering ex vivo i totalblod ifølge fremgangsmåten beskrevet av Patrignani et al, i J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. funnet å være fullstendig inaktive som inhibitorer av syklooksygenase (COX)-enzymer. I de fleste tilfeller interfererer forbindelsene med formel (I) ikke med dannelsen av PGE2, indusert i musemakrofager ved stimulering med lipopolysakkarider (LPS, 1 u,g/ml) i en konsentrasjon i området mellom IO"<5>og IO"<7>M. Inhibering av dannelsen av PGE2som kan påvises er hovedsakelig nær grensen for statistisk signifikans, og oftere under 15-20 % av basalnivået. Den reduserte effektivitet når det gjelder inhibering av CO utgjør en fordel for terapeutisk anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, siden inhibering av prostaglandinsyntesen utgjør et stimulus for makrofagcellene til å amplifisere syntesen av TNF-a (indusert ved LPS eller hydrogenperoksid), som er en viktig formidler av nøytrofil aktivering og et stimulus for dannelse av cytokinet interleukin-8.
I lys av det eksperimentelle bevismaterialet som diskuteres ovenfor og rollen til interleukin-8 (IL-8) og tilsvarende forbindelser i prosessene som omfatter aktivering og infiltrasjon av nøytrofile celler er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt anvendbare ved behandling av en sykdom som psoriasis (R. J. Nicholoff et al, Am. J. Pathol, 138, 129, 1991). Andre sykdommer som kan behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kroniske tarmbetennelser, f.eks. ulcerøs kolitt (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992) og melanom, kronisk obstruktiv pulmonalsykdom (COPD), pemfigus med blæredannelse, reumatoid artritt (M. Selz et al, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981). idiopatisk fibrose (E. J. Miller, tidligere sitert, og P. C. Carré et al, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991.). glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994). og forhindring og behandling av skader grunnet ischemi og reperfusjon.
Inhibitorer av CXCR1- og CXCR2-aktivering finner som beskrevet i detalj ovenfor spesielt anvendelse ved behandling av kroniske betennelsestilstander (f.eks. psoriasis) hvori aktivering av begge IL-8-reseptorene antas å spille en avgjørende patofysio logisk rolle for utvikling av sykdommen.
Faktisk er det kjent at aktivering av CXCR1 er nødvendig for IL-8-formidlet PMN-kjemotaksis (Hammond M. et al., J Immunol, 155, 1428, 1995). Aktivering av CXCR2 antas derimot å være avgjørende for IL-8-formidlet proliferasjon av epidermale celler og angiogenese hos psoriasispasienter (Kulke R. et al, J. Invest Dermatol, 110, 90, 1998).
I tillegg finner CXCR2-selektive antagonister spesielt terapeutisk anvendelse ved behandling av viktige pulmonale sykdommer, f.eks. kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, COPD (D. WP Hay et H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Det er derfor et videre formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelse av forbindelser med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis, ulcerøs kolitt, melanom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), pemfigus med blæredannelse, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt og for forebyggelse og behandling av skader grunnet iskemi og reperfusjon, så vel som anvendelse av slike forbindelser.
Videre tilveiebringes anvendelse av forbindelsene i følge oppfinnelsen som et medikament, her under anvendelse for fremstilling av et medikament for behandlingen av psoriasis, ulcerøs kolitt, melanom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), pemfigus med blæredannelse, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt, og for forebyggingen og behandlingen av skader som er forårsaket av iskemi og reperfusjon.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et egnet bærestoff.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammen med en vanlig benyttet adjuvans, et bærestoff, et fortynningsmiddel eller en eksipient utformes til farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og i denne form kan de anvendes som faste stoffer, f.eks. som tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker, f.eks. løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alle for oral anvendelse, eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral (innbefattet subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan omfatte bestanddeler i konvensjonelle mengder, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel som er forenlig med det påtenkte daglige doseringsområdet.
Anvendt som farmasøytiske midler tilføres syrene ifølge foreliggende oppfinnelse typisk i form av et farmasøytisk preparat. Slike preparater kan fremstilles på en måte som er velkjent innen farmasien og omfatter minst én aktiv forbindelse. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres generelt i en farmasøytisk effektiv mengde. Mengden av forbindelsen som faktisk tilføres vil typisk avgjøres av en lege i lys av de relevante omstendigheter, innbefattet tilstanden som skal behandles, den valgte tilførselsvei, hvilken forbindelse som tilføres, pasientens alder, vekt og respons, omfanget av pasientens symptomer og lignende.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan tilføres via en rekke tilførselsveier, innbefattet oralt, rektalt, transdermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulært og intranasalt. Avhengig av den valgte tilførselsvei utformes forbindelsene fortrinnsvis som enten injiserbare eller orale preparater. Preparatene for oral tilførsel kan foreligge i form av større mengder flytende løsninger eller suspensjoner eller som større mengder pulver. Mer vanlig foreligger imidlertid preparatene i enhetsdoseform for å lette en nøyaktig dosering. Begrepet "enhetsdoseformer" viser til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale, beregnet på å gi den ønskede terapeutiske virkning, sammen med en egnet farmasøytisk eksipient. Typiske enhetsdoseformer omfatter ferdigfylte, ferdig oppmalte ampuller eller sprøyter med de flytende preparatene, eller piller, tabletter, kapsler eller lignende når det gjelder faste preparater. I slike preparater utgjør den sure forbindelsen vanligvis en mindre andel (fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 50 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra tilnærmet 1 til tilnærmet 40 %
(vekt/vekt)) mens resten utgjøres av forskjellige bærere eller bærestoffer og prosesseringshjelpemidler som er nyttige for utforming av den ønskede doseringsformen.
Flytende former som er egnet for oral tilførsel kan omfatte et egnet vandig eller ikke-vandig bærestoff med buffere, suspensjons- og dispersjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og lignende. Flytende former, innbefattet de injiserbare preparatene som beskrives nedenfor, lagres alltid i fravær av lys for å unngå eventuelle katalytiske virkninger av lys, f.eks. dannelse av hydroperoksid eller peroksid. Faste former kan f.eks. omfatte hvilke som helst av følgende bestanddeler eller tilsvarende forbindelser: et bindemiddel, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragakantgummi eller gelatin, en eksipient, f.eks. stivelse eller laktose, et disintegrasjonsmiddel, f.eks. alginsyre, Primogel eller maisstivelse, et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, et glidemiddel, f.eks. kolloidalt silisiumdioksid, et søtningsmiddel, f.eks. sukrose eller sakkarin, eller et smaksstoff, f.eks. peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak.
Injiserbare preparater er typisk basert på injiserbart, sterilt saltvann eller fosfatbufret saltvann, eller andre injiserbare bærestoffer som er kjente innen faget. Som nevnt ovenfor utgjør syrederivatet med formel I i slike preparater typisk en mindre andel, ofte i området mellom 0,05 og 10 % (vekt/vekt), mens resten utgjøres av det injiserbare bærestoff og lignende. Den gjennomsnittelige daglige dose vil variere av forskjellige faktorer, f.eks. omfanget av sykdommen og pasientens tilstand (alder, kjønn og vekt). Dosen vil generelt variere fra 1 mg eller noen få mg opptil 1500 mg av forbindelsene med formel (I) pr. dag, om ønskelig oppdelt i flere gangers tilførsel. Høyere doser kan også tilføres, takket være den lave toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen over lange tidsrom. De ovenfor beskrevne bestanddeler for oralt tilførte eller injiserbare preparater er kun representative. Ytterligere materialer, så vel som prosesseringsteknikker og lignende er beskrevet i del 8 av "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18. utgave, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, som inkorporeres heri ved referanse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også tilføres i former for vedvarende frigjøring eller fra medikamenttilførselssystemer for vedvarende frigjøring. En beskrivelse av representative materialer for vedvarende frigjøring kan også finnes i de inkorporerte deler av Remington's Handbook, se ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse vil nå illustreres ved hjelp av de påfølgende eksempler, som ikke skal oppfattes som begrensende for oppfinnelsens område.
Eksempel 1
Generell fremgangsmåte for syntese av arylmetansulfonsvrer. 1- aryletansulfonsyrer med formel R- Ar- CYCHQH- SOjH og beslektede enantiomerer En avkjølt (0-4°C) løsning av det substituerte benzen (17 mmol) og acetylklorid (18 mmol) i vannfri CH2CI2(25 ml) tilsettes AICI3(18 mmol) porsjonsvis under kraftig omrøring. Isbadet fjernes så, og løsningen reflukseres inntil det kan vises at alt utgangsmaterialet er oppbrukt (2-3 timer). Etter avkjøling til romtemperatur helles blandingen ut i avkjølt 2N HC1 og omrøres i 30 min. Den sure løsningen overføres så til en skilletrakt og ekstraheres med CH2CI2(3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med mettet NaCl-løsning (2 x 25 ml), tørkes over Na2SC«4 og inndampes under vakuum for å oppnå det rene arylacetofenon (14,45-16,15 mmol) i høyt utbytte (85-95 %).
En omrørt løsning av arylacetofenon (11,5 mmol) i metanol (40 ml) tilsettes porsjonsvis natriumborhydrid (17,2 mmol). Blandingen reflukseres inntil utgangsmaterialet er fullstendig oppbrukt (3 timer). Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes IM HC1 til blandingen, og alkoholen avdestilleres. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat (3x15 ml), og de sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med en mettet NaCl-løsning (2x15 ml), tørkes over Na2SC>4og inndampes under vakuum for å oppnå den rene 1-aryletylalkohol (utbytte tilnærmet 75 %).
En omrørt løsning av 1-aryletylalkohol (4,5 mmol) i vannfri CHCI3(10 ml) tilsettes tioeddiksyre (5,39 mmol) og sinkjodid (2,24 mmol). Reaksjonsblandingen
reflukseres i 3 timer, og etter avkjøling til romtemperatur fortynnes blandingen med vann (15 ml) og overføres til en skilletrakt. De to fasene omrystes og separeres. Den organiske fase vaskes med mettet NaHCC«3-løsning (3 x 20 ml) og så med en mettet NaCl-løsning, tørkes over Na2SC«4 og inndampes under vakuum for å oppnå det rene 1-aryletyltioacetat (utbytte tilnærmet 80 %).
En løsning av 1-aryletyltioacetat (0,91 mmol) i iseddik (2 ml) omrøres ved 60°C og behandles dråpevis med 30 % H2O2(4,56 mmol), og den resulterende løsning omrøres ved 60°C i 24 timer, hvoretter eddiksyren fjernes azeotropisk med to luen. Restmaterialet fortynnes med vann (5 ml), nøytraliseres med IN NaOH, vaskes med dietyleter (2x15 ml) og frysetørkes for å oppnå 1-aryletansulfonsyrenatriumsalt som en racemisk blanding og som et hvitt fast stoff (utbytte tilnærmet 90 %).
Optisk resolusjon
Racemisk 1-aryletansulfonsyrenatriumsalt filtreres gjennom en kolonne pakket med Amberlite IR-120-resin (H+<->form) eluert med vann for å oppnå av produktet som en grøtaktig olje. Separasjon av de to isomerene oppnås ved krystallisering av de tilsvarende (+)- eller (-)-a-fenyletylammoniumsaltene i etanolholdig løsning, som beskrevet for den optiske resolusjonen av arylpropionsyrer i Akgun H. et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res., 46(11), nr. 9, 891-894 (1996). De rene enantiomerene isoleres som natriumsalter.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor har følgende forbindelser blitt fremstilt:
(-)-1 -(4-isobutylfenyl)etansulfonsyrenatriumsalt (1)
Forbindelsen ble syntetisert med utgangspunkt i kommersiell isobutylbenzen.
[a]D = -35 (c=l;H20)
<]>H-NMR (DMSO-de): 5 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 7,05 (d, 2H, J=7Hz); 3,62 (m, 1H); 2,37 (d, 2H, J=7Hz); 1,86 (m, 1H); 1,40 (d, 3H, J=7Hz); 0,91 (d, 6H, J=7Hz).
(+)-1 -(4-isobutylfenyl)etansulfonsyrenatriumsalt (2)
Forbindelsen ble syntetisert med utgangspunkt i kommersiell isobutylbenzen.
[a]D= +34.5 (c=l;H20)
<!>H-NMR (DMSO-de): 5 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 7,08 (d, 2H, J=7Hz); 3,62 (m, 1H); 2,37 (d, 2H, J=7Hz); 1,86 (m, 1H); 1,42 (d, 3H, J=7Hz); 0,90 (d, 6H, J=7Hz).
(-)-l-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]etansulfonsyrenatriumsalt (3)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor med utgangspunkt i blandingsproduktet 4-(l-okso-2-isoindolinyl)acetofenon. Dette blandingsprodukt ble fremstilt fra de kommersielt tilgjengelige reagensene ftalaldehyd og 4-aminoacetofenon, basert på fremgangsmåten som beskrives i Ichiro, T. et al, Heterocycles 43: 11, 2343-2346 (1996).
[a]D= -52,4 (c=l;H20)
<!>H-NMR (DMSO-de): 5 7,68 (m, 3H); 7,35 (m, 3H); 7,15 (d, 2H, J=7Hz); 4,68 (s, 2H); 3,65 (q, 1H, Jl=7Hz, J2=3 Hz); 1,28 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-l-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]etansulfonsyrenatriumsalt (4)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor med utgangspunkt i blandingsproduktet 4-(l-okso-2-isoindolinyl)acetofenon. Dette blandingsprodukt ble fremstilt fra de kommersielt tilgjengelige reagensene ftalaldehyd og 4-aminoacetofenon, basert på fremgangsmåten som beskrives i Ichiro, T. et al, Heterocycles 43: 11, 2343-2346 (1996).
[a]D = +50(c=l;H2O)
<]>H-NMR (DMSO-d6): 5 7,708 (m, 3H); 7,35 (m, 3H); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 4,68 (s, 2H); 3,65 (q, 1H, Jl=7Hz, J2=3 Hz); 1,30 (d, 3H, J=7Hz).
(-)-2-(4-fenylsulfonyloksy)etansulfonsyrenatriumsalt (5)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor med utgangspunkt i blandingsproduktet 4-benzensulfonyloksyacetofenon, erholdt fra kommersielt 4-hydroksyacetofenon ifølge de eksperimentelle fremgangsmåter.
[<x]D = -47,5 (c=1;H20)
<]>H-NMR (D20): 5 7,90 (d, 2H, J=7Hz); 7,70 (t, 1H, J=7 Hz); 7,55 (t, 2H, J=7Hz); 7,32 (d, 2H, J=7Hz); 6,95 (d, 2H, J=7Hz); 3,64 (m, 1H); 1,41 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-2-(4-fenylsulfonyloksy)etansulfonsyrenatriumsalt (6)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor med utgangspunkt i blandingsproduktet 4-benzensulfonyloksyacetofenon, erholdt fra kommersielt 4-hydroksyacetofenon ifølge kjente eksperimentelle fremgangsmåter.
[a]D = +49 (c=l;H20)
<]>H-NMR (D20): 8 7,93 (d, 2H, J=7Hz); 7,70 (t, 1H, J=7 Hz); 7,55 (t, 2H, J=7Hz); 7,32 (d, 2H, J=7Hz); 6,91 (d, 2H, J=7Hz); 3,67 (m, 1H); 1,41 (d, 3H, J=7Hz).
(1 -metyl-5-acetylpyrroly 1)-1 -metansulfonsyrenatriumsalt (7)
Syntesen av (7) ble utført med utgangspunkt i det kommersielle reagens metyl-1-metyl-2-pyrrolacetat, som ved Friedl Craft-acylering med acetylklorid ga (1-metyl-5-acetylpyrrolyl)-l-metanacetat. Estergruppen ble så hydrolysert. Ifølge den eksperimentelle fremgangsmåte som er beskrevet i WO 02/0704095 ble det tilsvarende (1 -mety 1-5-acetylpyrrolyl)-1 -metansulfonsyrenatriumsalt erholdt.
<]>H-NMR (DMSO-d6): 5 7,5 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 2,10 (s, 3H).
(+)-2-(3-benzoylfenyl)etansulfonsyrenatriumsalt (8)
Syntesen av (8) ble utført med utgangspunkt i det kommersielle reagens 3-(l-cyanoetyl)benzosyre, som ved Friedel Craft-acylering i benzen ga 2-(3'-benzoylfenyl)propionitril. Ifølge den eksperimentelle fremgangsmåte som er beskrevet i WO 02/0704095 ble det tilsvarende 2-(3'-benzoylfenyl)etansulfonsyrenatriumsalt erholdt.
<]>H-NMR (D20): 8 7,80 (d, 2H, J=7Hz); 7,70 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=7Hz); 7,51 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 3,62 (m, 1H); lj40 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-2-(3-isopropylfenyl)etansulfonsyrenatriumsalt (9)
Syntesen av (9) ble utført med utgangspunkt i det tilgjengelige reagens 3-(l-cyanoetyl)acetofenon, som ved Wittig-reaksjon og reduksjon av metylengruppen ifølge velkjente fremgangsmåter ga 2-(3-isopropylfenyl)propionitril. Ifølge den eksperimentelle fremgangsmåte som er beskrevet i WO 02/0704095 ble det tilsvarende 2-(3-isopropylfenyl)etansulfonsyrenatriumsalt erholdt.
<!>H-NMR (D20): 5 7,30 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 1,42 (d, 3H, J=7Hz); 1,25 (d, 6H, J=8Hz).
Eksempel 2
Fremstilling av E- aryletensulfonsyrer ( natriumsalter)
Aryletansulfonsyren løses i tionylklorid (5 ml), og løsningen reflukseres over natten. Etter avkjøling til romtemperatur avdampes tionylklorid under vakuum, og det urene aryletansulfonylklorid fortynnes med vannfri THF (5 ml) og avkjøles til 0°C i et is-vannbad. IN vandig NaOH (0,64 mmol) tilsettes ved 4°C, is-vannbadet fjernes og reaksjonsblandingen inkuberes uten omrøring til den når romtemperatur i løpet av tilnærmet 1 time, mens et hvitt fast stoff utfelles. Det organiske natriumsalt frafiltreres under vakuum, vaskes med THF og tørkes i en ovn under vakuum ved 40°C for å oppnå det rene E-aryletensulfonsyre-natriumsalt (0,32-0,51 mmol)
(utbytte 50-80 %) som et hvitt pulver.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt:
E-2-(4-isobutylfenyl)etensulfonsyre-natriumsalt (10)
<]>H-NMR (D20): 5 7,60 (d, 1H, J=8Hz); 7,55-7,32 (m, 4H); 7,05 (d, 1H, J=14 Hz); 2,62 (m, 2H); 1,90 (m, 1H); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
E-2-(3-benzoylfenyl)etensulfonsyre-natriumsalt (11)
<]>H-NMR (D20): 5 7,80 (d, 2H, J=7Hz); 7,70 (s, 1H); 7,65 (d, 1H, J=8Hz); 7,62 (d, 1H, J=7Hz); 7,51 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,00 (d, 1H, J=14 Hz).
E-2-(4-metansulfonylaminofenyl)etensulfonsyre-natriumsalt (12)
<]>H-NMR (DMSO-de): 5 7,60 (d, 1H, J=8Hz); 7,35 (d, 2H, J=8Hz); 7,20 (d, 2H, J=8Hz); 7,07 (d, 1H, J=14 Hz); 6,51 (bs, 1H, S02NH); 3,00 (s, 3H).
E-2-(4-trifluormetansulfonyloksyfenyl)etensulfonsyre-natriumsalt (13)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,62 (d, 1H, J=8Hz); 7,50 (d, 2H, J=7Hz); 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 7,05 (d, 1H, J=14 Hz).
Eksempel 3
Generell fremgangsmåte for syntese av E- aryletensulfonamider
En løsning av aryletansulfonsyren (0,64 mmol) løses i tionylklorid (5 ml), og løsningen reflukseres over natten. Etter avkjøling til romtemperatur avdampes tionylklorid under vakuum, og det urene aryletansulfonylklorid fortynnes med vannfri THF (5 ml) og avkjøles til 0°C i et is-vannbad, hvoretter det valgte amin (1,28 mmol) tilsettes dråpevis. Isvannbadet fjernes, og reaksjonsblandingen inkuberes til den når romtemperatur. Etter at utgangsreagenset er fullstendig oppbrukt avdampes løsemidlene under vakuum, og CHCI3(10 ml) og vann (10 ml) tilsettes til restmaterialet. De to fasene omrystes og separeres, og den organiske fase vaskes med vann (3x15 ml), tørkes over Na2SC>4og inndampes under vakuum for å oppnå et ubearbeidet produkt, som renses ved "flash"-kromatografi. Rene E/Z-aryletensulfonamider (0,32-0,51 mmol) (utbytte 50-80 %) isoleres som fargeløse oljer.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor og ved anvendelse av ammoniakk (0,5 M i 1,4-dioksan) som amin ble følgende forbindelser fremstilt:
E-2-(4-isobutylfenyl)etensulfonamid (14)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,55 (d, 1H, J=14 Hz); 7,38 (d, 2H, J=7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 6,88 (d, 1H, J=14 Hz); 4,75 (bs, 2H, S02NH2); 2,55 (d, 2H, J=7Hz); 1,94 (m, 1H); 1,02 (d, 6H, J=7Hz).
E-2-(3-benzoylfenyl)etensulfonamid (15)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,80 (d, 2H, J=7Hz); 7,72 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=8Hz); 7,52 (d, 1H, J=14 Hz); 7,50 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 6,88 (d, 1H, J=14Hz); 4,75 (bs, 2H, SO2NH2).
E-2-[4-trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etensulfonamid (16)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,60 (d, 1H, J=8Hz); 7,52 (d, 2H, J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 7,10 (d, 1H, J=14 Hz); 4,85 (bs, 2H, S02NH2).
E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etensulfonamid (17)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,55 (d, 1H, J=14Hz); 7,37 (d, 2H, J=8Hz); 7,22 (d, 2H, J=8Hz); 6,90 (d, 1H, J=14 Hz); 6,45 (bs, 1H, S02NH); 4,80 (bs, 2H, S02NH2); 2,98 (s, 3H).
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor og ved anvendelse av 3-(dimetylamino)propylamin som aminet ble følgende forbindelser fremstilt:
E-2-(4-isobutylfenyl)eten-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid (18)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,45 (m, 3H); 7,20 (d, 2H, J=7Hz); 6,70 (d, 1H, J=14 Hz); 6,40 (bs, 1H, SO2NH); 3,18 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,30 (s, 6H); 1,92 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
E-2-(3-benzoylfenyl)etenN-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid (19)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,82 (d, 2H, J=7Hz); 7,74 (s, 1H); 7,60 (d, 1H, J=8Hz); 7,50 (d, 1H, J=14 Hz); 7,45 (m, 2H); 7,26 (m, 3H); 6,70 (d, 1H, J=14Hz); 6,45 (bs, 1H, SO2NH); 3,15 (m., 2H); 2,50 (m, 4H); 2,35 (s, 6H).
E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid
(20)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,62 (d, 1H, J=14Hz); 7,48 (d, 2H, J=7Hz); 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 7,00 (d, 1H, J=14 Hz); 6,50 (bs, 1H, S02NH); 3,17 (m., 2H); 2,48 (m, 4H); 2,35 (s, 6H).
E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid (21)
'H-NMR (CDCI3): 5 7,57 (d, 1H, J=14Hz); 7,37 (d, 2H, J=8Hz); 7,22 (d, 2H, J=8Hz); 6,75 (d, 1H, J=14 Hz); 6,50 (bs, 2H, S02NH); 3,15 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,40 (s, 6H).
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor og ved anvendelse av metylamin (2M i THF) som aminet ble følgende forbindelser fremstilt:
E-2-(4-isobutylfenyl)eten-N-metylsulfonamid (22)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,55 (d, 1H, J=14 Hz); 7,38 (d, 2H, J=7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 6,88 (d, 1H, J=14 Hz); 4,80 (bs, 1H, S02NH); 2,75 (d, 3H, J=4Hz); 2,55 (d, 2H, J=7Hz); 1,95 (m, 1H); 1,04 (d, 6H, J=7Hz).
E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-metylsulfonamid (23)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,81 (d, 2H, J=7Hz); 7,70 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=8Hz); 7,55 (d, 1H, J=14 Hz); 7,45 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 6,90 (d, 1H, J=14Hz); 4,60 (bs, 1H, S02NH); 2,70 (d, 3H, J=4Hz).
E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-metylsulfonamid (24)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,60 (d, 1H, J=8Hz); 7,52 (d, 2H, J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 7,10 (d, 1H, J=14 Hz); 4,85 (bs, 1H, S02NH); 2,70 (d, 3H, J=4Hz).
E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-metylsulfonamid (25)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,56 (d, 1H, J=14Hz); 7,35 (d, 2H, J=8Hz); 7,20 (d, 2H, J=8Hz); 6,92 (d, 1H, J=14 Hz); 6,50 (bs, 1H, S02NH); 4,70 (bs, 1H, S02NH); 3,00 (s, 3H), 2,75 (d, 3H, J=4Hz).
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor og ved anvendelse av 2-metoksyetylamin som aminet ble følgende forbindelser fremstilt:
E-2-(4-isobutylfenyl)eten-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (26)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,57 (d, 1H, J=14 Hz); 7,38 (d, 2H, J=7Hz); 7,20 (d, 2H, J=7Hz); 6,90 (d, 1H, J=14 Hz); 4,80 (bs, 1H, S02NH); 3,74 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,45 (s, 3H); 2,52 (d, 2H, J=7Hz); 1,95 (m, 1H); 1,05 (d, 6H, J=7Hz).
E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (27)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,80 (d, 2H, J=7Hz); 7,72 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=8Hz); 7,55 (d, 1H, J=14 Hz); 7,40 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 6,95 (d, 1H, J=14Hz); 4,62 (bs, 1H, S02NH); 3,75 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,40 (s, 3H).
E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (28)
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,62 (d, 1H, J=8Hz); 7,50 (d, 2H, J=7Hz); 7,30 (d, 2H, J=7Hz); 7,15 (d, 1H, J=14 Hz); 4,80 (bs, 1H, S02NH); 3,77 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,40 (s, 3H).
E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (29)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,58 (d, 1H, J=14Hz); 7,35 (d, 2H, J=8Hz); 7,25 (d, 2H, J=8Hz); 6,90 (d, 1H, J=14 Hz); 6,52 (bs, 1H, S02NH); 4,75 (bs, 1H, S02NH); 3,70 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H).
Eksempel 4
Generell fremgangsmåte for syntese av arvlmetansulfonamider (l-metyl-5-isobutirrylpyrrolyl)-l-metansulfonamid (30)
Syntesen av (30) ble utført med utgangspunkt i det kommersielle reagens metyl-1-metyl-2-pyrrolacetat, som ved Friedel Craft-acylering med isobuturylklorid ga (1-metyl-5-isobutirrylpyrrolyl)-l-metanacetat. Estergruppen ble så hydrolysert. Ifølge den eksperimentelle fremgangsmåte som beskrives i WO 02/0704095 ble det tilsvarende (l-metyl-5-isobutirrylpyrrolyl)-l-metansulfonsyrenatriumsalt erholdt.
En løsning av (l-metyl-5-isobutirrylpyrrolyl)-l-metansulfonsyrenatriumsalt (0,65 mmol) løses i tionylklorid (5 ml), og løsningen reflukseres over natten. Etter avkjøling til romtemperatur avdampes tionylklorid under vakuum, og det urene (1- metyl-5-isobutirrylpyrrolyl)-l-metansulfonylklorid fortynnes med vannfri THF (5 ml) og avkjøles til 0°C i et isvannbad, hvoretter ammoniakkløsningen (1,28 mmol) tilsettes dråpevis. Isvannbadet fjernes, og reaksjonsblandingen inkluderes til den når romtemperatur. Etter at utgangsreagenset er fullstendig oppbrukt avdampes løsemidlene under vakuum, og CHCI3(10 ml) og vann (10 ml) tilsettes til restmaterialet. De to fasene omrystes og separeres, og den organiske fase vaskes med vann (3x15 ml), tørkes over Na2SC«4 og inndampes under vakuum for å oppnå et ubearbeidet produkt, som renses ved „flash"-kromatografi. Rent (l-metyl-5-isobutyrylpyrrolyl)-l-metansulfonamid (0,60 mmol) (utbytte 93 %) isoleres som en gul olje.
<]>H-NMR (DMSO-de): 5 7,5 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,65 (bs, 2H, S02NH2); 3,60 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 3,38 (m, 1H); 1,25 (d, 6H, J=8Hz).
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor og ved anvendelse av (l-metyl-5-acetylpyrrolyl)-l -metansulfonsyrenatriumsalt (7) (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor som den generelle fremgangsmåte for syntese av arylmetansulfonsyrer) ble følgende forbindelse fremstilt:
(1 -metyl-5-acetylpyrroly 1)-1 -metansulfonamid (31)
<]>H-NMR (DMSO-de): 5 7,5 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,40 (bs, 2H, S02NH2); 3,60 (s, 3H); 3,51 (s, 2H);2,10(s, 3H).
Enantioselektiv syntese av (+)- og (-)- enantiomerer av forbindelser 32 og 33 Enantioselektiv syntese av (+)- og (-)-enantiomerer av l-(4-isobutylfenyl)etansulfonamid ble utfelt som beskrevet i Davis F.A. et al, J. Org. Chem., 58, 4890-4896, (1993). Fremgangsmåten omfatter diastereoselektiv C-metylering av N-sulfonylkamferimin, fremstilt fra 4-isobutylbenzylsulfonamid (27) og N,N-diisopropyl-(lS)-(+)-10-kamfersulfonamid eller N,N-diisopropyl-(lR)-(-)-10-kamfersulfonamid. Sur hydrolyse av diastereoisomerene gir de ønskede forbindelser, begge som gjennomsiktige oljer.
(-)-1 -(4-isobutylfenyl)etansulfonamid (32)
[a]D= -8,5 (c=l,2; CHC13)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,30 (d, 2H, J=7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 4,25 (m, 1H + bs SONH2); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 4H); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
(+)-1 -(4-isobutylfenyl)etansulfonamid (33)
[a]D= +15 (c=l; CHCI3)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,30 (d, 2H, J=7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 4,25 (m, 1H + bs SONH2); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 4H); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 5
Alternativ syntese av aryletansulfonamider
Syntese av (+ M-( 3- iso<p>rop<y>lfenvDetansulfonamid ( 34)
Den ønskede forbindelse ble fremstilt med utgangspunkt i det kommersielle reagens 3-(l-cyanoetyl)benzosyre, som ifølge de eksperimentelle fremgangsmåtene som er beskrevet i Kindler K. et al., Chem. Ber., 99, 266 (1966) og i Kindler K. et al, Liebigs Ann. Chem., 26, 707 (1967), ga blandingsproduktet 3-isopropylbenzosyre. Reduksjon til benzylalkoholderivatet med LiAlH4og påfølgende behandling av alkoholen med tioeddiksyre ga blandingsproduktet etyltioacetat. Påfølgende hydrolyse til tiolderivatet ble utført som beskrevet i Corey E.J. et al, Tet. Lett., 33, 4099 (1992).
En suspensjon av 3-isopropylbenzyltiol (3,85 g, 23,2 mmol) og kalium-ter-butoksid (2,6 g, 23,2 mmol) i CH2C12(15 ml) ble tilsatt 18-Crown-6 (0,6 g, 2,3 mmol). Etter omrøring i 15 min. ved 0-4°C tilsettes N-Br-ftalimid (5,24 g, 23,2 mmol). Etter tilsetningen fjernes is-vannbadet, og løsningen omrøres ved romtemperatur i 1 time, hvoretter den organiske fase vasket med vann (3x15 ml), tørkes over Na2SC>4og inndampes under vakuum for å oppnået oljeaktig restmateriale, som renses ved "flash"-kromatografi for å oppnå3-isopropylbenzyltioftalimid (6,05 g, 18,56 mmol) som en lysegul olje (utbytte 80 %). Påfølgende metylering for å oppnåracemisk 1-(3-isopropylfenyl)etyltioftalimid ble utført som beskrevet i Davis F.A. et al, J. Org. Chem., 58, 4890-4896, (1993). Den endelige forbindelse, l-(3-isopropylfenyl)etansulfonamid (31) ble erholdt ved oksidasjon med 3-klorperbenzosyre (2 ekvivalenter) og avspalting av ftalimidogruppen ved behandling med hydrazin ifølge fremgangsmåter som er velkjente innen faget.
<!>H-NMR (CDC13): 5 7,28 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 4,40 (bs, 2H, S02NH2); 3,90 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 1,35 (d, 3H, J=7Hz); 1,20 (d, 6H, J=8Hz).
Alkylering av de tilsvarende 1-aryletansulfonamider (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor) med 3-dimetylaminopropylklorid som alkyleringsmiddel ble utført under faseoverføringsbetingelser som beskrevet i Gajda T. et al, Synthesis, 1005 (1981) og Bruke P.O. et al, Synthesis, 935 (1985). Følgende forbindelser ble fremstilt:
(+)-1 -(4-isobutylfenyl)etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid (35)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,32 (d, 2H, J=7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 4,26 (m, 1H); 4,10 (bs, 1H, SONH); 3,18 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 2,40 (s, 6H); 1,85 (m, 4H); 1,00 (d, 6H, J=7Hz).
(+)-1 -(3-benzoylfenyl)etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid (36)
<]>H-NMR (CDCU): 5 7,80 (d, 2H, J=7Hz); 7,70 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=7Hz); 7,51 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 4,35 (bs, 1H, S02NH); 3,62 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,40 (s, 6H); 1,30 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid (37)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,50 (d, 2H, J=7Hz); 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 4,30 (bs, 1H, SO2NH); 3,85 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,60 (m, 4H); 2,45 (s, 6H); 1,25 (d, 3H, J=7Hz).
(j3-l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid
(38)
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,37 (d, 2H, J=8Hz); 7,22 (d, 2H, J=8Hz); 6,45 (bs, 1H, S02NH); 4,80 (bs, 1H, S02NH); 3,82 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,65 (m, 4H); 2,45 (s, 6H); 1,05 (d, 3H, J=7Hz).
Alkylering av de tilsvarende 1-aryletansulfonamider (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor) med 2-brometylmetyleter som alkyleringsmiddel ble utført under faseoverføringsbetingelser som beskrevet i Gajda T. et al, Synthesis, 1005 (1981) og Bruke P.O. et al, Synthesis, 935 (1985). Følgende forbindelser ble fremstilt:
(+)-1 -(4-isobutylfenyl)etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (39)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,30 (d, 2H, J=7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 4,25 (m, 1H); 4,80 (bs, 1H, SO2NH); 3,74 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,45 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
(+)-1 -(3-benzoylfenyl)etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (40)
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,82 (d, 2H, J=7Hz); 7,75 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=7Hz); 7,55 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 4,25 (bs, 1H, S02NH); 3,75 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,48 (s, 3H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (41)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,50 (d, 2H, J=7Hz); 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 4,30 (bs, 1H, SO2NH); 3,85 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,48 (s, 3H); 1,35 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid (42)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,52 (d, 2H, J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 6,45 (bs, 1H, SO2NH); 4,32 (bs, 1H, SO2NH); 3,85 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,48 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 1,35 (d, 3H, J=7Hz).
Monometylering av de tilsvarende 1-aryletansulfonamider (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor) med diazometan ble utført som beskrevet i Muller E. et al., Liebigs Ann. Chem., 623, 34 (1959) og Saegusa T. et al, Tet. Lett., 6131 (1966). Følgende forbindelser ble fremstilt:
(+)-1 -(4-isobutylfenyl)etan-N-metylsulfonamid (43)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7Hz); 4,80 (bs, 1H, SO2NH); 4,20 (m, 1H); 2,70 (d, 3H, J=4Hz); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,87 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
(+)-1 -(3-benzoylfenyl)etan-N-metylsulfonamid (44)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,82 (d, 2H, J=7Hz); 7,75 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=7Hz); 7,55 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 4,25 (bs, 1H, S02NH); 4,15 (m, 1H); 2,70 (d, 3H, J=4Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-1 -[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-metylsulfonamid (45)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,52 (d, 2H, J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 4,10 (bs, 1H, SO2NH); 3,80 (m, 1H); 2,75 (d, 3H, J=4Hz); 1,20 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-metylsulfonamid (46)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,50 (d, 2H, J=7Hz); 7,27 (d, 2H, J=7Hz); 6,50 (bs, 1H, SO2NH); 4,30 (bs, 1H, SO2NH); 3,90 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,70 (d, 3H, J=4Hz); 1,32 (d, 3H, J=7Hz).
(+)-1 -(4-isobutylfenyl)etan-N-acetylsulfonamid (47)
Forbindelsen ble syntetisert som beskrevet ovenfor ved acylering med acetylklorid av det tilsvarende l-(4-isobutylfenyl)etansulfonamid.
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 7,20 (d, 2H, J=7Hz); 4,82 (bs, 1H, SO2NH); 4,30 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 6
Generell fremgangsmåte for syntese av E/ Z- 2- aryl- 2- metyletensulfonamider En løsning av det tilsvarende arylacetofenon (20 mmol) (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor for generell syntese av 1-aryletansulfonsyrer) i 10 ml t-butylalkohol tilsettes dråpevis i et tidsrom på 20 min. til et kommersielt ylid, jodmetylentrifenylfosforan (25 mmol), mens reaksjonstemperaturen holdes under 25°C, og den resulterende blanding omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Ved avsluttet reaksjon rystes blandingen med 50 ml pentan og 50 ml vann og filtreres, og sjiktene separeres. Det vandige sjikt ekstraheres med 3x50 ml pentan og tørkes over natriumsulfat for etter rensing ved "flash"-kromatografi erholdelse av det rene 2-(aryl)-propenjodid (E/Z-isomerblanding) (utbytte tilnærmet 70 %). Wittig-olefiniseringen ovenfor av en karbonylforbindelse ble benyttet som beskrevet i Sotaro Miyano et al, Bull. Chem. Soc. J., 1197, 52 (1979).
2-(aryl)-propenjodidet (2 mmol) løses i acetonitril (5 ml) og tilsettes til en løsning av kaliumtioacetat (4 mmol) i acetonitril (2 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer. Blandingen tilsettes vann og ekstraheres med EtOAc, og de separerte organiske sjikt tørkes, filtreres og oppkonsentreres for å oppnå 2-arylpropentioacetat (E/Z-isomerblanding) (nesten kvantitativt utbytte).
En løsning av 2-aryl-2-metyletentioacetat (1,00 mmol) i iseddik (2 ml) omrøres ved 60°C og behandles dråpevis med 30 % H2O2(4,56 mmol). Den resulterende løsning omrøres ved 60°C i 24 timer, hvoretter eddiksyren fjernes azeotropisk med to luen. Restmaterialet fortynnes med vann (5 ml), nøytraliseres med IN NaOH, vaskes med dietyleter (2x15 ml) og frysetørkes for å oppnå 2-aryl-2-metyletensulfonsyre-natriumsaltet som en E/Z-isomerblanding, som et hvitt fast stoff (utbytte tilnærmet 90 %).
E/Z-2-aryl-2-metyletensulfonamidene fremstilles ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for generell syntese av E-aryletensulfonamider for å oppnå E/Z-2-areyl-2-metyl-etensulfonamider (0,75-0,85 mmol) (utbytte 85-95 %) som fargeløse oljer.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble følgende forbindelser syntetisert:
E-2-(3-benzoylfenyl)-2-metyl-etensulfonamid (48)
1H-NMR (CDCI3): 5 7,75 (m, 3H); 7,62 (m, 2H); 7,53 (m, 4H); 6,15 (d, 1H, J=l,4
Hz), 5,96 (d, 1H, J=l,3 Hz); 4,38 (bs, 2H, SONH2); 2,10 (d, 3H, J=l,4 Hz); 2,0 (d,
3H, J=l,3Hz).
E-2-(3-isopropylfenyl)-2-metyl-etensulfonamid (49)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 6,15 (d, 1H, J=l,4 Hz), 5,96 (d, 1H, J=l,3 Hz); 4,38 (bs, 2H, SONH2); 3,15 (m, 1H); 2,10 (d, 3H, J=l,4 Hz); 2,0 (d, 3H, J=l,3Hz); 1,25 (d, 6H, J=7Hz).
E-2-(4-isobutylfenyl)-2-metyl-etensulfonamid (50)
<]>H-NMR (CDCU): 5 7,32 (d, 2H, J=7Hz); 7,23 (d, 2H, J=7Hz); 6,15 (q, 1H, J=l,4 Hz); 5,96 (q, 1H, J=l,3 Hz); 4,35 (bs, 2H, SONH2); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 2,10 (d, 3H, J=l,4 Hz); 2,0 (d, 3H, J=l,3Hz); 1,88 (m, 1H); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
En liste over kjemiske navn og strukturer av forbindelsene i eksemplene 1-6 er gitt i tabell I.

Claims (11)

1. Anvendelse av sulfonsyrer og derivater derav med formel (I):
og farmasøytisk aksepterbare salter derav, hvori Ar er en fenylgruppe, ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt fra Ci-C4-alkyl, fenylsulfonyloksy, CF3-sulfonyloksy, benzoyl; X står for enten -CH2- eller en -CH(CH3)-gruppe eller en etylengruppe med formel (II)
i E-konfigurasjonen, hvori R' er H eller CH3, Y er utvalgt blant O (oksygen) og NH; og når Y er O (oksygen), er R lik H (hydrogen); når Y er NH, er R valgt fra H, Ci-C5-alkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-C5-alkenyl, C1-C5-acyl; en rest med formelen -CH2-CH2-Z-(CH2-CH20)nR" hvori R" er H eller Ci-Cs-alkyl, n er et heltall fra 0 til 2 og Z er oksygen eller svovel, en rest med formel - (CH2)n-NRaRb hvori n er et heltall fra 0 til 5 og hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, er Ci-C6-alkyl, samt forbindelsene med formlene for fremstillingen av et medikament for inhibering av IL-8-indusert kjemotaksis av humane PMN, for behandlingen av psoriasis, ulcerøs kolitt, melanom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), pemfigus med blæredannelse, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt, og for forebyggingen og behandlingen av skader som er forårsaket av iskemi og reperfusjon.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori Ar er en substituert fenylgruppe valgt fra 3'-benzoylfenyl, 4'-trifluormetansulfonyloksy-fenyl, 4'-benzensulfonyloksyfenyl.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori YR er OH.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori Y er NH og R er: - H, Ci-Cs-alkyl, Ci-C5-acyl; - en rest med formel -CH2-CH2-0-(CH2-CH2-0)R" hvori R" er H eller Ci-C5-alkyl; - en rest med formel -(CH2)n-NRaRb hvori n er heltallet 2 eller 3, fortrinnsvis 3, og gruppen NRaRb er N,N-dimetylamin, N,N-dietylamin.
5. Sulfonsyre eller sulfonsyrederivat, karakterisert vedat den er utvalgt blant: l-(4-isobutylfenyl)etansulfonsyre
1- [4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]etansulfonsyre
2 - [(4- feny lsulfony loksy)feny 1] etansulfonsyre
(1 -metyl-5 -acetylpyrro ly 1)-1 -metansulfonsyre
2- (3-benzoylfenyl)etansulfonsyre
2 - (3 - isopropy lfeny 1) etansulfo nsy re E-2-(4-isobutylfenyl)etensulfonsyre E-2-(3-benzoylfenyl)etensulfonsyre E-2-(4-metansulfonylaminofenyl)etensulfonsyre E-2-(4-trifluormetansulfonyloksyfenyl)etensulfonsyre E-2-(4-isobutylfenyl)etensulfonamid E-2-(3-benzofenyl)etensulfonamid E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etensulfonamid E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etensulfonamid E-2-(4-isobutylfenyl)eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid E-2-(4-isobutylfenyl)eten-N-metylsulfonamid E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-metylsulfonamid E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-metylsulfonamid E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-metylsulfonamid E-2-(4-isobutylfenyl)eten-N-(2"-metoksyetyl)sulfonamid E-2-(3-benzoylfenyl)eten-N-(2"-metoksyetyl)sulfonamid E-2-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]eten-N-(2''-metoksyetyl)sulfonamid E-2-[4-(metansulfonylamino)fenyl]eten-N-(2''-metoksyetyl)sulfonamid (1-metyl-5-isobutirrylpylrrolyl)-l -metansulfonamid
(1 -metyl-5 -acetylpyrro ly 1)-1 -metansulfonamid l-(4-isobutylfenyl)etansulfonamid l-(3-isopropylfenyl)etansulfonamid l-(4-isobutylfenyl)etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-(3-benzoylfenyl)etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)sulfonamid l-(4-isobutylfenyl)etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-(3-benzoylfenyl)etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-[4-(metansulfonylamino)fenyl]etan-N-(2-metoksyetyl)sulfonamid l-(4-isobutylfenyl)etan-N-metylsulfonamid l-(3-benzoylfenyl)etan-N-metylsulfonamid l-[4-(trifluormetansulfonyloksy)fenyl]etan-N-metylsulfonamid l-[4-metansulfonylamino)fenyl]etan-N-metylsulfonamid
1 - [4-isobuty lfeny 1] etan-N-ac etylsulfonamid E-2-(3-benzoylfenyl)-2-metyletensulfonamid E-2-(3-isopropylfenyl)-2-metyletensulfonamid E-2-(4-isobutylfenyl)-2-metyletensulfonamid og farmasøytisk aksepterbare salter derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat den er et etansulfonamid i form av en enkeltvis (-)-eller (+)-enantiomer.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 5, hvori Y er NH og X er -CH(CH3)-, karakterisert vedat den omfatter reaksjonen mellom en intermediær forbindelse med formel (IV),
hvori J er H eller COCH3, og et egnet N-bromimid, og påfølgende oksidasjon av svovelatomet, etterfulgt av avbeskyttelse av sulfonamidderivatet.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert vedat N-bromimidet er N-bromftalimid.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge krav 5 eller 6, i blanding med et egnet bærestoff.
10. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6 for anvendelse som et medikament.
11. Anvendelse av en forbindelse i følge krav 5 for fremstilling av et medikament for behandlingen av psoriasis, ulcerøs kolitt, melanom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), pemfigus med blæredannelse, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt, og for forebyggingen og behandlingen av skader som er forårsaket av iskemi og reperfusjon.
NO20054672A 2003-03-14 2005-10-11 Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer NO332782B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03005783A EP1457485A1 (en) 2003-03-14 2003-03-14 Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PCT/EP2004/050293 WO2004080951A2 (en) 2003-03-14 2004-03-11 Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054672D0 NO20054672D0 (no) 2005-10-11
NO20054672L NO20054672L (no) 2005-12-13
NO332782B1 true NO332782B1 (no) 2013-01-14

Family

ID=32748883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054672A NO332782B1 (no) 2003-03-14 2005-10-11 Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7737139B2 (no)
EP (2) EP1457485A1 (no)
JP (1) JP4578466B2 (no)
CN (1) CN100372831C (no)
AT (1) ATE547397T1 (no)
AU (1) AU2004220360B2 (no)
CA (1) CA2514988C (no)
DK (1) DK1606248T3 (no)
ES (1) ES2386811T3 (no)
HK (1) HK1089431A1 (no)
NO (1) NO332782B1 (no)
PT (1) PT1606248E (no)
RU (1) RU2345063C2 (no)
WO (1) WO2004080951A2 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
ES2238924B1 (es) * 2004-02-17 2006-12-01 Investread Europa, S.L. Uso del acido 2,5-dihidroxibencenosulfonico, en la fabricacion de medicamentos de aplicacion en el tratamiento de enfermedades angiodependientes.
US20080125485A1 (en) 2004-02-17 2008-05-29 Action Medicines Use of 2,5-Dihydroxybenzene Derivatives for Treating Actinic Keratosis
US20070149618A1 (en) * 2004-02-17 2007-06-28 Action Medicines, S.L. Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
KR20070083484A (ko) 2004-07-14 2007-08-24 피티씨 테라퓨틱스, 인크. Ｃ형 간염 치료 방법
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
TWI331523B (en) * 2005-12-08 2010-10-11 Nat Health Research Institutes Vinylsulfonate compounds
ZA200808907B (en) * 2006-05-18 2010-03-31 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg (2R)-2-[4-Sulfonyl)aminophenyl]propanamides and pharmaceutical compositions containing them
PT2054051E (pt) 2006-08-16 2013-04-03 Amderma Pharmaceuticals Llc Utilização de derivados 2,5-di-hidroxibenzeno para tratar ceratose actínica
PT2056813E (pt) * 2006-08-16 2013-08-23 Amderma Pharmaceuticals Llc Compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno para o tratamento da rosácea
WO2009020579A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
AU2017221193B2 (en) * 2016-02-16 2019-03-14 Zoetis Services Llc Process for preparing 7H-pyrrolo (2, 3-d) pyrimidine compounds
CN111747838B (zh) * 2020-07-29 2023-04-07 深圳大学 一种电催化合成氘代布洛芬的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33051A (en) 1968-10-11 1974-05-16 Ciba Geigy Ag Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture
JPS4918875A (no) 1972-06-17 1974-02-19
NL7407668A (no) * 1973-06-11 1974-12-13
JPS5277030A (en) * 1975-12-23 1977-06-29 Toyo Pharma Kk Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives
IT1193955B (it) 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
US5216026A (en) * 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
JP3012339B2 (ja) * 1994-10-13 2000-02-21 ファイザー・インコーポレーテッド ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
PE20001566A1 (es) * 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
CA2390349A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
IT1318466B1 (it) 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ITMI20012434A1 (it) * 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
DK1606248T3 (da) 2012-06-18
CA2514988A1 (en) 2004-09-23
PT1606248E (pt) 2012-06-01
AU2004220360A1 (en) 2004-09-23
US7737139B2 (en) 2010-06-15
US20060258730A1 (en) 2006-11-16
AU2004220360B2 (en) 2010-10-28
WO2004080951A3 (en) 2004-11-04
ES2386811T3 (es) 2012-08-31
WO2004080951A2 (en) 2004-09-23
RU2005131846A (ru) 2006-03-27
CA2514988C (en) 2013-07-16
JP2006520367A (ja) 2006-09-07
HK1089431A1 (en) 2006-12-01
EP1606248B1 (en) 2012-02-29
EP1606248A2 (en) 2005-12-21
ATE547397T1 (de) 2012-03-15
CN100372831C (zh) 2008-03-05
EP1457485A1 (en) 2004-09-15
CN1761645A (zh) 2006-04-19
NO20054672L (no) 2005-12-13
RU2345063C2 (ru) 2009-01-27
JP4578466B2 (ja) 2010-11-10
NO20054672D0 (no) 2005-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332782B1 (no) Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer
JP4871257B2 (ja) ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2011201305B2 (en) 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO167283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider.
US7868046B2 (en) (2R)-2-[(4-sulfonyl) aminophenyl] propanamides and pharmaceutical compositions containing them
PT1455773E (pt) Ácidos 2-aril-propiónicos e composições farmacêuticas que os contêm
NO336732B1 (no) Amider og fremstilling derav, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte amider og anvendelse derav for fremstilling av legemiddel

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

MM1K Lapsed by not paying the annual fees