PT2054051E

PT2054051E - Utilização de derivados 2,5-di-hidroxibenzeno para tratar ceratose actínica

Info

Publication number: PT2054051E
Application number: PT77884252T
Authority: PT
Inventors: Pedro Cuevas Sanchez; Javier Angulo Frutos; Antonio Romero Garrido; Guillermo Gimenez Gallego; Inigo Nz De Tejada Gorman; Serafin Valverde Lopez; Rosa Maria Lozano Puerto
Original assignee: Amderma Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-15
Publication date: 2013-04-03
Also published as: AR062400A1; US20180036265A1; US10434076B2; WO2008020025A1; WO2008020026A1; EP2056815B1; AR062401A1; ES2413855T3; US8815836B2; US20160008303A1; US20080114075A1; US9597303B2; EP2056815A1; AR062398A1; CL2007002389A1; EP2054051B1; US9192592B2; PT2056815E; US20120087947A1; CL2007002381A1

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,5-DI-HIDROXIBENZENO PARA TRATAR

CERATOSE ACTÍNICA

PEDIDOS RELACIONADOS

Esta aplicação reivindica o benefício de prioridade do pedido ES N° P200602219, depositado a 16 de Agosto de 2006 e do pedido ES N° P200701857, depositado em 2 de Julho de Julho de 2007 .

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno para o fabrico de medicamentos úteis para prevenir e/ou tratar patologias associadas ao fotoenvelhecimento de pele, tais como a ceratose actínica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A exposição crónica a raios ultravioleta B (UVB: 290-320 de comprimento de onda nm) , ou raios solares, em geral (que compreende, entre outros comprimentos de onda, o da radiação UVB) produz o envelhecimento da pele (fotoenvelhecimento), devido à acumulação de danos no ADN e nas proteínas estruturais da pele, manifestando-se na forma de rugas finas, flacidez com perda da elasticidade da pele, elastose, coloração amarelada com áreas localizadas na hiperpigmentação de melânica (transtorno lentigo ou, actínico, solar). Além disso, o fotoenvelhecimento da pele é associado ao aparecimento de comedões que são mais evidentes na "cútis romboidalis" na nuca. No exame histológico, uma atrofia epidérmica e alterações degenerativas das fibras elásticas da 1 derme podem ser observadas (Pearse AD, Gaskell SA, Marks R. J Invest Dermatol 1987; 88 83-87; Berton TR, Mitchell DL,

Fischer SM, Looniskar MF. J Invest Dermatol 1997; 109; 340- 347) . Além disso, a exposição crónica aos raios UVB é um fator de risco para o aparecimento de lesões benignas, tais como ceratose seborreica, e lesões pré-malignas, como ceratose actinica (Kripke ML. Câncer Res 1994; 54: 6102-6105). Actualmente, não há nenhum tratamento eficaz para o fotoenvelhecimento da pele (Dermatol Surg. Special Issue: Cosmeceuticals. Invited editors: Draelos ZD, Brody HJ. 2005). A WO 2006/029484 descreve a utilização de polifenóis fosforilados para tratar diferentes sinais de envelhecimento, tais como ceratoses. No entanto, este documento não menciona ceratose actinica entre todos os diferentes sinais de envelhecimento e falha na descrição do ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico e os seus derivados de acetiloxilo. A US 2005/0175559 descreve a utilização de idebenona e os seus ésteres para o tratamento de hiperpigmentação. A US 2007/149618, que foi publicada depois da data de prioridade da presente invenção, descreve o uso de compostos de ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico para o tratamento de cancro da pele, que podem ser seleccionados de ceratose actinica. A US 6.281.203 descreve composições que compreendem derivados do ácido salicilico para o tratamento de doenças de pele. A WO 96/17589 descreve derivados do ácido benzóico para remover rugas e estimular a sintese de colagénio. 2

Existe uma necessidade de encontrar tratamentos alternativos aos actuais para o fotoenvelhecimento da pele; quer a partir do ponto de vista estético quer terapêutico, com base na utilização de princípios ativos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, os inventores verificaram que os derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno, os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, bem como isómeros e pró-fármacos destes são úteis para prevenir e/ou tratar terapeuticamente o envelhecimento da pele devido a exposição a raios ultravioleta B (UVB) ou à exposição aos raios solares, em geral, para o tratamento de patologias associadas ao referido fotoenvelhecimento da pele, tais como ceratose actínica.

Por conseguinte, um primeiro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização de um composto seleccionado do grupo que consiste em ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (Dobesilato), ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzeno-sulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)benzosulfónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou isómero para preparar um medicamento para o tratamento profilático e/ou terapêutico de ceratose actínica.

Um segundo aspecto da presente invenção diz respeito a um composto seleccionado do ácido 2,5-dihidroxibenzeno sulfónico, ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzenosulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfonato, ácido 2,5-bis (acetiloxi)benzenosulfónico ou um sal farmaceuticamente 3 aceitável, solvato ou isómero, para o uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de ceratose actínica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1. Aparência da pele envelhecida antes do tratamento (A) e após o tratamento tópico durante três meses, com um creme contendo 5% de ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (B). As setas indicam a mesma área de lentigo actinico antes e depois do tratamento.

Figura 2. 0 tratamento tópico com um creme contendo 5% de ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (duas vezes por dia durante 11 dias) sobre a pele humana (condições basais mostradas na Figura 2A) produz uma redução da ceratose seborreica (círculo grande ), bem como das verrugas virais (círculo pequeno), como mostrado na Figura 2B.

Figure 3. Aspeto da face de um paciente com ceratose seborreica antes de ser tratada (A) e após o tratamento tópico da área da pele afectada com uma emulsão contendo 2,5% de ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico durante 4 semanas (B). Há uma redução da ceratose seborreica.

Figura 4. Desenvolvimento de ceratoses actínicas no couro cabeludo de um paciente antes de ser tratado (A, a) , após o tratamento tópico da área da pele afectada com uma emulsão contendo 2,5% de ácido 2,5- dihidroxibenzeno- sulfónico durante 2 semanas (B, b), e após estas 4 semanas de tratamento (C, c) . Há uma redução de ceratose actínica, após duas semanas de tratamento, e um alívio mais notório da lesão após 4 semanas de tratamento. 4

Figura 5. Aspeto de uma lesão diferente de ceratose actinica no mesmo paciente tal como na figura 4, antes de ser tratada (A, a) e após o tratamento da área da pele afetada com uma emulsão contendo 2,5% de ácido 2,5- dihidroxibenzenosulfónico durante 4 semanas (B, b). Nesta lesão, existe também uma clara recuperação como resultado do tratamento.

Figura 6. Aspeto de uma lesão de ceratose actinica na orelha de um paciente antes a ser tratada (A) , após 12 dias de tratamento tópico da área de pele lesada com creme contendo 5% de 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (B) e após 15 dias com este tratamento (C) . Há uma redução de ceratose actinica, após 12 dias de tratamento, e a lesão foi debelada após 15 dias de tratamento.

Figura 7. Aspeto de uma lesão de ceratose actinica no nariz de um paciente antes de ser tratado (A) , e após 30 dias de tratamento tópico da área da pele lesada com um creme contendo 5% de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (B). Há uma redução de ceratose actinica, após 30 dias de tratamento. O circulo delimita a área tratada.

Figura 8. Inibição da mitogênese induzida pelo factor-1 de crescimento fibroblástico em culturas quiescentes fibroblásticas Balb/c 3T3 por cálcio 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfonato (2A-5HBS) e potássio de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (DHBS).

Figura 9. Inibição da mitogênese induzida por factor-1 de crescimento fibrolástico em culturas quiescentes fibroblásticas Balb/c 3T3 por potássio de 5-acetoxi-hidroxibenzeno sulfonato (5A-2HBS) e potássio de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (DHBS). 5

Figura 10. Inibição da mitogênese induzida por factor-1 de crescimento fibroblástico em culturas quiescentes fibroblásticas Balb/c 3T3 por potássio de 2,5-diacetoxibenzenosulfonato (DABS) e de potássio de 2,5-di-hidroxibenzeno sulfonato (DHBS).

Figura 11. Mostra o efeito do tratamento com potássio 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfonato (5-mono dobesilato acetilado; 5A-2HBS) e o potássio 2-acetoxi-5- hidroxibenzeno sulfonato (2- mono dobesilato acetilado; 2A-5HBS) sobre a proliferação de células de glioma de rato C6. 5A-2HBS e 2A-5HBS foram administrados ou não (controlo) após a inoculação de células C6 em placas de 24 alvéolos (104 por alvéolo), até que foram fixados 48 horas mais tarde. Os dados são expressos como a média ± SEM da percentagem de absorvância em 595 nm obtida nas culturas de controlo, que é proporcional ao número de células de coloração violeta cristal. Os dados foram obtidos a partir de 3 culturas para cada tratamento e 6 culturas de controlo. A barra branca representa o valor das células de controlo, enquanto a barra preta mostra o valor na presença de 5A-2HBS (500 μΜ) , e a barra às riscas mostra o valor na presença de 2A-5HBS (500 μΜ). *** indica p <0,001 em relação ao controlo através de um fator de análise de variância (ANOVA), seguido pelo pós-teste Student-Newman-Keuls.

Figura 12. A co-cristalização de potássio de ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfónico com factor-1 de crescimento fibroblástico. A densidade de electrões do composto, contornada lo (painel C) , permite que a localização e o reconhecimento do composto de orientação em relação à proteína (painéis A e B) , bem como a confirmação de que o composto mantém o grupo acetoxi na posição 2 quando se liga à 6 proteína. 0 composto encontra-se localizado num local muito perto do local que, tal como descrito, é ocupado pelo ácido 2,5-dihidroxibenzeno-sulfónico, cujo anel aromático forma um catião-π de ligação com o grupo Νε de lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, sob a forma de malha, o volume de Van der Waals, do ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico, sobreposto à sua representação em forma de hastes. Nos painéis A e B, a superfície da proteína é colorida de acordo com o seu potencial electrostático (cinzento claro: carga negativa; cinza escuro: carga positiva, branco: ausência de carga).

Figura 13. Co-cristalização de potássio de ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfónico com factor-1 de crescimento fibroblástico. A densidade de electrão do composto, contornad lo (painel C) , permite a localização e o reconhecimento da orientação do composto em relação à proteína (painéis A e B), bem como a confirmação de que o composto mantém o grupo acetoxi na posição 5, quando se liga à proteína. 0 composto encontra-se num local muito perto do local que, tal como descrito, é ocupado pelo ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, cujo anel aromático forma um catião-π de ligação com o grupo Νε de lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, sob a forma de malha, o volume de Van der Waals, do ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico, sobreposto à sua representação em forma de hastes. Nos painéis A e B, a superfície da proteína é colorida de acordo com o seu potencial electrostático (cinzento claro: carga negativa; cinza escuro: carga positiva, branco: ausência de carga).

Figura 14. Co-cristalizaçao de ácido 2,5-diacetoxibenzeno-

sulfónico com factor-1 de crescimento fibroblástico. A 7 densidade de electrão do composto, contornado lo (painel C) , permite a localização e o reconhecimento da orientação do composto em relação à proteína (painéis A e B) , bem como a confirmação de que o composto mantém os grupos acetoxi na posição 2 e 5, quando se ligam à proteína. 0 composto encontra-se num local muito perto do local que, tal como descrito, é ocupado pelo ácido 2,5- dihidroxibenzenosulfónico, cujo anel aromático forma um catião-π de ligação com o grupo Νε de lisina 132, marcado no painel A como referência. 0 painel B mostra, sob a forma de malha, o volume de Van der Waals, do ácido 2,5- diacetoxibenzenosulfónico, sobreposto à sua representação em forma de hastes. Nos painéis A e B, a superfície da proteína é colorida de acordo com o seu potencial electrostático (cinzento claro: carga negativa; cinza escuro: carga positiva, branco: ausência de carga).

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

As definições dos termos e os grupos químicos compreendidos nas fórmulas neste documento são como se segue: 0 termo "paciente" refere-se a animais, de preferência mamíferos, e mais preferencialmente seres humanos, e inclui homens e mulheres, crianças e adultos. A expressão "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de composto e/ou composição efetiva para atingir o objectivo desejado.

Os termos, "tratar" ou "tratamento" referem-se ao profilático uso de compostos ou composições da presente invenção, para evitar os sintomas da doença ou condição, ou da utilização terapêutica para melhorar uma condição existente. 0 termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que rapidamente se transformam in vivo em compostos farmacologicamente activos. A concepção do pró-fármaco é geralmente estudada em Hardma et all. (eds.), Goodman e Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pages 11-16 (1996). Um cuidadoso estudo é apresentado em Higuchi et al., Prodrugs as NoveL Delivery Systems, vol. 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).

Os compostos utilizados na invenção, possuindo um ou mais átomos de carbono assimétricos, podem existir como enantiómeros opticamente puros, diastereómeros puros, misturas de enantiómeros, misturas de diastereómeros, misturas racêmicas de enantiómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. Deve ser claramente entendido que o invento contempla e inclui estes isómeros e misturas dos mesmos dentro de seu âmbito. 0 termo "tópica" refere-se à administração de um composto, aplicando-o sobre a superfície do corpo e inclui, mas não está limitado a, administração transdérmica e administração através da mucosa. 0 termo "transdérmica" refere-se ao fornecimento de um composto que entra na corrente sanguínea através da pele. A expressão "através da mucosa" refere-se ao fornecimento de um composto que entra na corrente sanguínea através dos tecidos da mucosa. 9 0 termo "parentérica" refere-se à administração de um composto por meio de injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intracardiaca, intradérmica, intra-peritoneal, intratecal ou intracisternal; e também inclui técnicas de infusão sistémica ou local. A expressão "melhoramento de penetração" ou "melhoramento de permeação" refere-se ao aumento da permeabilidade da pele ou tecido mucoso a um composto farmacologicamente activo seleccionado de tal forma que aumenta a taxa de penetração através da pele ou tecido mucoso. "Excipientes" ou "veículos" refere-se aos materiais e veículos adequados para administração do composto e incluem qualquer material conhecido na técnica, tais como, por exemplo, qualquer líquido, gel, solvente, diluente líquido, solubilizante, ou outros semelhantes, que é não-tóxico e que não mostra interacção nociva com qualquer componente da composição. A expressão "libertação prolongada" refere-se à libertação de um composto activo e/ou composição de tal forma que os níveis de sangue do composto activo são mantidos dentro de um intervalo terapêutico desejável ao longo de um período de tempo. A formulação da libertação prolongada pode ser preparada utilizando qualquer método convencional conhecido por um especialista na técnica, a fim de obter as características de libertação desejadas. "Ceratose actínica" refere-se a secar, lesões escamosas com textura arenosa formada na camada externa da pele, após anos de exposição à luz ultravioleta, tais como os raios solares. 10 "Ceratose seborreica" refere-se a crescimento não-canceroso da camada externa da pele. "Fotoenvelhecimento da pele" refere-se a uma alteração na pele causada pela exposição solar. A expressão “agente terapêutico" compreende qualquer agente activo que pode ser usado para tratar ou prevenir uma doença descrita neste documento. "Agentes terapêuticos" incluem, mas não estão limitados a tratamentos imunomoduladores, tais como uma pomada de tacrolimus ou um creme de pimecrolimus e semelhantes; corticosteróides tópicos (creme, unguentos, pomadas ou geles) ou corticosteróides sistémicos; imunossupressores sistémicos ou tópicos; tais como, por exemplo, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, e semelhantes; fototerapia; emolientes tais como, por exemplo, vaselina branca, eucerina, creme de ureia, óleo mineral, acetato de alumínio, e semelhantes; cremes de barreira, tais como, por exemplo, pasta de óxido de zinco, e semelhantes; agentes hidratantes, tais como, por exemplo, mentol, campor, e semelhantes; anestésicos locais, tais como, por exemplo, lidocaína, e semelhantes; corticoides tópicos, tais como, por exemplo, acetato de triameinolone, e semelhantes; corticosteróides sistémicos, tais como, por exemplo, prednisona, e similares; anti-histamínicos, tais como, por exemplo, difenidramina, hidroxizina, e semelhantes; resina de podofilina, aplicada localmente; cantaridina, somente combinada com podofilina; ácido salicilico, aplicado localmente; imiquimod; bleomicina; agentes esfoliantes, tais como, por exemplo, ácidos alfa-hidroxi (ácido glicólico, ácido salicilico, ácido láctico), tricloroacético, fenóis (ácido carbólico, óleo de cróton, e semelhantes; gel diclofenaco; 5-fluorouracil, agentes de branqueamento e fotoprotetores, e semelhantes. Um agente terapêutico inclui 11 sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados farmacêuticos.

Um primeiro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização de um composto seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (Dobesilato), ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzeno-sulfónico, ácido 5- (acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico; ácido 2,5-bis (acetiloxi)benzenosulfónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou seu isómero para preparar um medicamento para a terapêutica e/ou tratamento profilático de ceratose actinica.

Derivados de 2,5- dihidroxibenzeno são utilizados para preparar um medicamento para o tratamento profilático e/ou terapêutico, cosmético de ceratose actinica. Mais particularmente, a ceratose actinica é seleccionada de um grupo de que consiste em ceratose acantolitica e bowenóide atrófica, hipertrófica.

Neste caso, quando o medicamento é para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico de ceratose actinica, derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno da invenção podem ser utilizados, opcionalmente, e em conjunto com pelo menos um dos seguintes agentes terapêuticos: imiquimod, diclofenaco, ácido glicidico, ácido tricloroacético, colchicina, endonuclease T4, 5-fluorouracil, isotretinoina, acitretina, cidofovir, ácido 5-aminolevulinico, aminolevulinato de metilo, hipericina, agente quimioterapeutico, um corticosteroide, um antibiótico, um analgésico, um imunomodulador, um imunossupressor, um agente anti-angiogénico (incluindo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF e anti-HGF), um modificador de leucotrieno, um aminossalicilato, um anestésico, um não-esteróidal anti-inflamatório, uma terapia de receptor 12 interleucina solubilizada de, um inibidor citotóxico de receptores de tirosina quinase de receptores, inibidores de proteína quinase C, e combinações de dois ou mais destes.

Numa forma de realização particular, o agente terapêutico é seleccionado do grupo que consiste em 5-aminolevulínico, aminolevulinato de metilo e hipericina.

Noutra forma de realização particular, o tratamento profilático e/ou terapêutico de ceratose actínica compreende ainda a terapia fotodinâmica, crioterapia, curetagem e cirurgia como uma terapia coadjuvante.

Derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno podem ser, opcionalmente, usados combinados uns com os outros, na mesma ou numa proporção diferente. As referidas combinações podem ser na mesma formulação que podem ser usadas sequencialmente.

Numa forma de realização preferida, os compostos utilizados na presente invenção são seleccionados do grupo que consiste em: cálcio 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de cálcio); potássio de 2,5- dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de potássio); magnésio 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de magnésio); dietilamina 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (etamsilato).

Particularmente preferidos são o cálcio de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (dobesilato de cálcio) e o potássio de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de potássio). 13

Os compostos utilizados na invenção podem ser sintetizados por um perito na técnica utilizando métodos convencionais e comercialmente disponíveis. A síntese dos compostos é descrita, por exemplo, na Patente EUA n° 5,082,941; and The Merck índex" 13th edition, Merck & Co., R. Railway, NJ, USA, 2001; Patentes EUA N°s 5,082,841, 4,814,110, 4,613,332 e 4, 115,648 .

Compostos usados na invenção também podem estar sob a forma de solvatos, nomeadamente sob a forma de hidratos. A preparação dos compostos da Fórmula (1), bem como os solvatos dos mesmos podem ser efectuadas por um perito na técnica utilizando métodos convencionais e reagentes comercialmente disponíveis. O âmbito da presente invenção abrange qualquer sal dos compostos, especialmente qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos compostos. A frase "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais de metal ou os sais de adição que podem ser utilizados em formas farmacêuticas. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui providenciados podem ser sais de adição ácidos, sais de adição base ou sais de metais podendo ser sintetizados a partir dos compostos parentéricas contendo uma base ou um resíduo ácido, utilizando processos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados, por exemplo, pela reacção da base livre ou formas ácidas destes compostos com uma quantidade estequiometrica de base ou ácida apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura de ambos. Geralmente, meios não aquosos, tais como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos. Os exemplos de sais de adição de ácidos inclui adição de sais de ácidos minerais, tais como, por exemplo, hidroclorido, 14 bromidrato, hidrato de iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, sais de adição de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Os exemplos de sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de amónio e sais orgânicos alcalinos, tais como, por exemplo, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, N,N- dialquiletanolamina, trietanolamina, glutamina e sais aminoácidos básicos. Os exemplos de sais de metal incluem, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, e lítio.

Em algumas formas de realização, a invenção fornece uma composição compreendendo um éster de dobesilato, tal como ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenzenossulfónico, ácido 5-acetiloxi-2-hidroxibenzenossulfónico, ou ácido 2,5-bis- acetiloxibenzenossulfónico. Em alguns formas de realização, será desejável formular uma composição da invenção com um agente activo tal como um éster de dobesilato, por exemplo, onde o éster demonstra uma maior eficácia terapêutica do que o composto original no tratamento ou prevenção de uma condição aqui descrita. Noutras formas de realização, a invenção abrange a utilização de um éster de dobesilato como um pró-fármaco, por exemplo, para o tratamento de uma condição aqui descrita, em que o éster é metabolizado para o composto de origem num paciente para atingir o efeito terapêutico no paciente. A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a composições e entidade moleculares fisiologicamente toleráveis que não produzem normalmente uma reacção alérgica ou adversa similar, tal como perturbações gástricas, tonturas e similares, 15 quando administrada a um ser humano. De preferência, como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que foi aprovado por um agente regulador Federal ou de um governo estadual ou listado na Farmacopéia U.S. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida como adequados para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos. Seria óbvio para os peritos na técnica que o âmbito da presente invenção também abrange os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis como meios possíveis para obter os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a qualquer forma do composto activo de acordo com a invenção, que apresenta uma outra molécula (mais provavelmente, um solvente polar) ligado a ele por meio de uma ligação não-covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos, de preferência, Ci-C6 alcoolatos, por exemplo, metanolato.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases por métodos convencionais através da reacção do ácido apropriado base com o composto.

Um medicamento compreendendo um composto utilizado na invenção pode ser apresentado em qualquer forma adequada para administração, por exemplo, para administração sistémica, transdérmica, oral, parentérica, bucal, nasal (por exemplo, por inalação), tópica, rectal ou intra-vaginal , por isso, um medicamento da invenção pode incluir os excipientes farmacêuticos aceitáveis ou veículos necessários para serem formulados na forma desejada de administração. Numa forma de 16 realizaçao preferida, a composição farmacêutica é administrada por via tópica. A aplicação dos compostos de 2,5-di-hidroxibenzeno pode ser feita independentemente ou, num aspecto preferido, simultaneamente com a utilização de equivalentes ou diferentes combinações de outros compostos 2,5-dihidroxibenzeno (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres) e estes compostos podem estar na mesma formulação ou em formulações independentes que seriam administradas simultaneamente ou sequencialmente.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se à utilização de ácido 2,5-dihidroxibenzenossulfónico (dobesilato) ou os seus sais ou ésteres, para preparar um medicamento destinado ao tratamento terapêutico de ceratose actinica.

Do mesmo modo, como previamente explicado, na descrição, a presente invenção refere-se à utilização dos derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou os seus sais para preparar um medicamento ou composição destinado ao tratamento de ceratose actínica. Noutro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de 2 2,5- dihidroxibenzenossulfónico (dobesilato) ou os ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou sais dos mesmos para preparar um remédio, medicamento ou composição destinada ao tratamento de ceratose actínica. A duração do tratamento dependerá tipicamente da condição particular, a sua gravidade, a condição do paciente, e outros semelhantes, e será facilmente determinada por um dos peritos na técnica. Ilustrativos métodos de terapia incluem 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 17 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 30 3,5 meses, 4 meses, 4,5 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses, um ano, ou o tempo necessário.

No tratamento de um sujeito que padeça de uma doença aqui descrita, o tratamento pode ser continuado até que pelo menos uma melhoria de 10% seja comprovada num sintoma associado à condição. Noutras formas de realização, o tratamento é continuado até que o indivíduo com necessidade de tal tratamento experimente uma melhoria de pelo menos cerca de 20%, e pelo menos cerca de 30%, e pelo menos cerca de 40%, de preferência pelo menos cerca de 50%, de preferência pelo menos cerca de 60%, mais de preferência pelo menos cerca de 70%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80%, e ainda mais de preferência 90% ou superior num sintoma associado a uma desordem aqui descrita.

Numa forma de realização particular da invenção, os compostos utilizados na invenção são administrados pelo menos uma vez por semana. Noutras formas de realização, os referidos compostos são administrados pelo menos uma vez por dia. Ainda noutras formas de realização, os referidos compostos são administrados duas vezes por dia. Numa outra forma de realização particular, os referidos compostos são administrados ao longo de um período de pelo menos cerca de uma semana. Noutras formas de realização, os compostos referidos são administrados durante um período de pelo menos cerca de quatro semanas.

Quantidades terapêuticas podem ser determinadas empiricamente e irão variar de acordo com a condição em particular a ser tratada, o indivíduo, os componentes da formulação em particular, forma de dosagem, e outros semelhantes. 18

Numa forma de realização particular, os compostos utilizados na invenção estão presentes numa composição farmacêutica numa quantidade de pelo menos cerca de 1% w/w. Noutras formas de realização, os referidos compostos estão presentes numa composição farmacêutica numa quantidade, de pelo menos cerca de 2,5% w/w, pelo menos cerca de 5% w/w, pelo menos cerca de 10% w/w ou pelo menos cerca de 15% w/w.

Num aspecto da invenção, os compostos utilizados na invenção podem ser administrados por via tópica em uma formulação que compreende cerca de 0,001% até cerca de 30% (w/w) dos compostos. Num aspecto preferido da invenção, os compostos utilizados na invenção podem ser administrados por via tópica numa formulação que compreende cerca de 0,01% até cerca de 20% (w/w) dos compostos. Noutro aspecto preferido da invenção, os compostos utilizados na invenção podem ser administrados topicamente numa formulação que compreende cerca de 0,1% a cerca de 15% (w/w) dos compostos. Num aspecto preferido da invenção, os compostos utilizados na invenção podem ser administrados por via tópica numa formulação que compreende cerca de 0,5% a cerca de 10% (w/w) dos compostos. Noutro aspecto preferido da invenção, os compostos utilizados na presente invenção podem ser administrados por via tópica numa formulação compreendendo desde cerca de 1% a cerca de 5% (w/w) dos compostos. Noutro aspecto preferido da invenção, os compostos utilizados na presente invenção podem ser administrados topicamente numa formulação compreendendo cerca de 2,5% a cerca de 4% (w/w) dos compostos. A formulação tópica dos compostos pode ser administrada como uma dose única uma vez por dia ou em doses múltiplas várias vezes ao dia. Num aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos, é administrada quatro vezes por dia. 19

Noutro aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende cerca de 30%, 20%, 15%, 10 %, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos, é administrada três vezes por dia. Noutro aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende cerca de 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos é administrada duas vezes por dia. Noutro aspecto preferido da invenção, a formulação tópica que compreende cerca de 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2,5%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,001% dos compostos, é administrada uma vez por dia.

As composições tópicas O produto da presente invenção é útil para aplicação tópica na pele. As composições compreendem uma quantidade eficaz dos compostos utilizados na invenção, de preferência de cerca de 0,001 a 30%. Além disso, a composição compreende um veiculo farmacêutico aceitável. Os veículos apropriados permanecem no local de aplicação na pele, formando uma película contínua resistente à imersão em água e à transpiração. Em geral, o veículo é orgânico e capaz de conter a formulação da invenção, em formas diluídas ou dispersas. Loções, cremes, soluções, geles e sólidos são as formas físicas usuais da composição. A aplicação tópica significa colocar ou espalhar o composto e as composições sobre o tecido epidérmico (incluindo a pele e por via oral, gengival, nasal, etc. tecidos).

Loções 20

Loções contêm entre cerca de 0,001% a cerca de 30% de os compostos utilizados na invenção, a partir de 1% a 25% de um emoliente e a quantidade adequada de água.

Os exemplos de emolientes são os seguintes: I. As ceras de hidrocarbonetos e óleos tais como óleos minerais, petrolato, parafina, ceresina, cera microcristalina, polietileno e peridroesqualeno. como, e cool e II. Os óleos de silicone, tais dimetilpolisiloxanos metilfenilpolisiloxanos copolímeros de glicol silicone solúveis em ál solúveis em água. III. Triglicéridos, tais como gorduras animais e vegetais e óleos. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, óleo de rícino, óleo de fígado de bacalhau, óleo de milho, azeite, óleo de amêndoa, óleo de palma, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão e óleo de so ja. IV. Ésteres acetoglicerídeos, tais como monoglicerídeos acetilados. V. Glicéridos etoxilados, tais como monoestearato de glicerol etoxilado. VI. Alquil ésteres de ácidos gordos com 10 a 20 átomos de carbono. Metilo, isopropilo e butil ésteres de ácidos gordos são úteis na presente invenção. Exemplos incluem mas não estão limitados a laurato de hexilo, laurato de iso-hexilo, palmitato de iso-hexilo, palmitato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, 21 estearato de hexadecilo, estearato de decilo, isoestearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, diisopropil sebacato, lactato, lacato de lauril, lacato de miristoil e lactato cetílico. VII. Ésteres de alcenilo de ácidos gordos com 10 a 20 átomos de carbono. Exemplos desses incluem, mas não estão limitados a, miristato de oleilo, estearato de oleilo e oleato de oleilo. VIII . Ácidos gordos possuindo 10 a 20 átomos de carbono. Os exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, pelargónico, láurico, miristico, palmitico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, e ácidos araquidónico, beénico e erúcico IX. Álcoois gordos possuindo 10 a 20 átomos de carbono. Laurilo, miristoil, palmitoil, estearilico, isoestearilico, hidroxiestearil, oleílico, ricinoleil, beenilico, erucilo e 2-octildodecanol são exemplos de álcoois adequados de álcoois gordos X. Éteres de álcoois gordos. Álcoois gordos etoxilados com 10 a 20 átomos de carbono incluindo, mas não estão limitados a, laurilo, cetilo, estearilo, isoestearilo, oleilo e colesterol álcoois tendo anexados entre 1 a 50 grupos de óxido etileno ou 1 a 50 grupos de óxido de propileno. XI. Éter-ésteres, tais como ésteres de ácidos gordos de álcoois gordos etoxilados. 22 XII. Lanolina e seus derivados. Lanolina, óleo de lanolina, cera de lanolina, álcoois de lanolina, ácidos gordos de lanolina, lanolato de isopropilo, lanolina etoxilada, álcoois de lanolina etoxilada, colesterol etoxilado, álcoois de lanolina propoxilada, lanolina acetilada, álcoois de lanolina acetilada, álcoois de lanolina linoleatos, álcoois de lanolina ricinoleato, acetato de ricinoleato de álcoois de lanolina, hidrogenólise de lanolina, e bases de absorção de lanolina liquidas ou semi-sólidas, são exemplos ilustrativos de emolientes derivados de lanolina. XIII. Álcoois poli-hidricos e derivados de poliéter. Propilenoglicol, dipropilenoglicol, polipropileno glicol 2000 e 4000, polioxietileno polipropileno glicóis, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, sorbitol hidroxipropilo, polietileno glicóis 200-6000, metoxi polietileno glicóis 350, 550, 750, 2000, 5000, poli(óxido de etileno)homopolímeros 100,000-5,000,000), polialquileno glicol e derivados, hexilenoglicol (2-metil-2,4-pentanodiol), 1,3-butilenoglicol, 1,2,6-hexanotriol, etoexadiol USP (2-etil-l,3-hexanodiol), e derivados de polioxi-propileno de trimetilolpropano são exemplos adequados. XIV. Ésteres de álcoois poliídricos. Mono- e di-acil ésteres de etilenoglicol, mono- e di-acil ésteres de dietilenoglicol, mono- e di-acilo ésteres de polietilenoglicol (200-6000), mono- e di-acilo ésteres de propilenoglicol, monoleato de polipropilenoglicol 2000, monoestearato de polipropilenoglicol 2000, monoestearato de propilenoglicol etoxilado, mono- e di- 23 acilo ésteres de glicerol, poli-acil ésteres de poliglicerol, monoestearato de glicerol etoxilado, monoestearato de 1,3-butileno glicol, di-estearato de 1,3-butileno glicol, éster de acilo de polioxietileno poliol, ésteres de acilo de sorbitano e ésteres de acilo de polioxietileno sorbitano são exemplos adequados. XV. Ceras, tais como cera de abelha, espermacete, miristil miristato de estearilo estearato. XVI. Derivados de cera de abelha, tais como cera de abelhas de polioxietileno sorbitol. Estes são produtos da reacção de cera de abelha com sorbitol etoxilado de conteúdo variável de óxido de etileno que formam uma mistura de éter-ésteres. XVII. Ceras vegetais, incluindo, mas não limitado a, cera de carnaúba e candelilla. XVIII. Fosfolipidios, tais como lecitina e derivados. XIX. Esteróis. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, colesterol e ésteres de acilo de colesterol. XX. Amidas, tais como amidas de ácidos gordos, acilo amidas etoxiladas e alcanolamidas de ácidos gordos sólidos.

As loções da presente invenção poderiam ainda conter entre 1% e 30% de emulsionante. Os emulsionantes podem ser aniónicos, catiónicos ou não-iónicos. Exemplos de emulsionantes não-iónicos incluem, mas não estão limitados a, álcoois gordos com 10 a 20 átomos de carbono, álcoois gordos com 10 a 20 átomos de carbono condensados com 2 a 20 moles de óxido de etileno ou óxido de propileno, alquilfenóis com 6 a 12 carbonos na cadeia alquílica condensados com 2 a 20 moles de óxido de etileno, mono- e di-acilo ésteres de etilenoglicol, em que o ácido gordo contém 10-20 carbonos, monoglicéridos em que os ácidos gordos contém entre 10 e 20 carbonos, dietilenoglicol, polietilenoglicóis de peso molecular entre 200 a 6000, polipropileno-glicol de peso molecular entre 200 até 3000, glicerol, sorbitol, sorbitano e polioxietileno sorbitol, polioxietileno sorbitano, e ésteres de cera hidrofílicas. Emulsionantes aniónicos apropriados incluem, mas não estão limitados a, ácidos graxos saponifiçados (sabões) com potássio, sódio ou trietanolamina, em que o ácido gordo contém 10 a 20 carbonos. Outros emulsionantes aniónicos apropriados incluem, mas não estão limitados a, metais alcalinos, sulfato amónio ou sulfato amónio substituído, com sulfatos de alquilo, arilsulfonatos de alquilo e sulfonatos de éter etoxi alquilo com 10 a 30 carbonos, na cadeia de alquilo e de 1 a 50 unidades de óxido de etileno. Emulsionantes catiónicos apropriados incluem amónio quaternários e compostos de morfolinio e piridínio.

Alguns emolientes anteriormente descritos também têm propriedades emulsionantes. Quando uma loção contém um destes emolientes, um emulsionante adicional não é necessário, embora ele possa ser incluído na formulação. A composição equilibra-se com água. As loções são formuladas por simplesmente misturando todos os componentes em conjunto. De preferência, os compostos da Fórmula I são dissolvidos no emoliente e a mistura resultante é adicionada à água. Componentes opcionais, tais como emulsionantes ou aditivos comuns podem ser incluídos na composição. Um aditivo comum é 25 um agente espessante que constitui 1% a 30% em peso da composição. Exemplos de agentes espessantes adequados são: polímeros de carboxipolimetileno reticulados, metilo celulose, polietileno glicóis, gomas e bentonita.

Cremes

As composições da presente invenção podem também ser formuladas sob a forma de um creme. Os cremes contêm desde 0,001% até 30% dos compostos utilizados na invenção, de 5% a 50% de um emoliente e o restante é água. Os emolientes, como descritos acima, podem também ser usados na formulação de creme. Opcionalmente, o creme pode conter um emulsionante a um patamar de 3% a 50%. Os emulsionantes descritos anteriormente também seriam adequados neste caso.

Soluções

As composições da presente invenção também podem ser formuladas sob a forma de uma solução. As soluções contêm entre 0,001% e 30% dos compostos utilizados na invenção, e a quantidade adequada de um solvente orgânico. Substâncias orgânicas úteis como o solvente ou uma parte do sistema de solvente são como se segue: propilenoglicol, polietilenoglicol (200-600), polipropilenoglicol (425-2025), glicerina, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol, tartarato de dietilo, butanodiol, e misturas dos mesmos. Tais sistemas solventes também podem conter água. Estas composições são aplicadas sobre a pele sob a forma de uma solução, ou soluções são formuladas sob a forma de aerossol e aplicadas na pele como um spray. As composições sob a forma de aerossol, adicionalmente contêm de 25% a 80% de um propulsor adequado. Os exemplos de propulsores incluem, mas não estão limitados a: clorados, fluorados e 26 hidrocarbonetos de baixo peso molecular fluorclorados. 0 óxido nitroso e dióxido de carbono são também utilizados como gases propulsores. É usada a quantidade suficiente para expelir o conteúdo do cartucho.

Geles A composição sob a forma de gel pode ser simplesmente obtida pela adição de um agente espessante apropriado à composição sob a forma de uma solução, tal como descrito acima. Os agentes espessantes adequados foram descritos no capitulo referente às loções.

As formulações de gel contêm de cerca de 0,001% até cerca de 30% dos compostos utilizados na presente invenção, de 5% a 75% de um solvente orgânico adequado, de 0,5% a 20% de uma adequada agente espessante e a quantidade necessária de água. Sólidos

As composições da presente invenção podem também ser formuladas na forma sólida. Tais formas têm a forma de uma barra destinada à aplicação nos lábios ou outras partes do corpo. Estas composições contêm entre cerca de 0,001% até cerca de 30% dos compostos utilizados na invenção, e de cerca de 50% a cerca de 98% de um emoliente tal como o já descrito. A composição pode ainda conter desde cerca e 1% a cerca de 20% de um agente espessante apropriado, tal como os já descritos, e, opcionalmente, emulsionantes e água.

Aditivos normalmente encontrados em composições tópicas, tais como conservantes (por exemplo, metilo e etil parabeno), 27 corantes e perfumes podem ser incluidos em qualquer uma das formulações aqui descritas. Método de Aplicação A quantidade efetiva dos compostos utilizados topicamente variará de acordo com as circunstâncias específicas de aplicação, o tempo de exposição e semelhantes considerações. Geralmente, a quantidade irá variar entre 0,01 microqrama e 50 miligramas dos compostos utilizados na presente invenção, por centímetro quadrado de área da epiderme. A quantidade de composição tópica (os compostos usados na invenção e o veículo) aplicada na área afectada, pode ser facilmente determinado de acordo com a quantidade dos compostos nele contido. "Kits"

Ainda noutras formas de realização, a invenção proporciona um kit ou embalagem que compreende um composto tal como os utilizados na presente invenção, na forma de embalagem, acompanhada de instruções de utilização. O composto utilizado na presente invenção pode ser embalado em qualquer forma adequada para administração, desde que a embalagem, quando considerada juntamente com as instruções para a administração, indique a maneira da qual o composto deve ser administrado.

Por exemplo, um kit pode compreender um composto, tal como os utilizados na invenção na forma de unidade de dosagem, em conjunto com instruções de utilização. Por exemplo, tais instruções indicam que a administração do composto é útil no tratamento da actínica ceratose. O composto pode ser embalado 28 de qualquer forma adequada para administração. Por exemplo, quando o composto se encontra na forma de dosagem oral, por exemplo, na forma de um comprimido revestido, e em seguida, o kit pode compreender um recipiente selado de comprimidos revestidos, as lamelas contendo os comprimidos, ou semelhantes. Várias formas de realização de acordo com o anterior pode ser facilmente previsto, e iria depender da forma de dose em particular, dosagem recomendada, paciente alvo, e semelhantes. A embalagem pode ser de qualquer forma geralmente empregue para a embalagem de produtos farmacêuticos, e pode utilizar qualquer uma das inúmeras caracteristicas tais como cores diferentes, acondicionamento, embalagem inviolável, lamelas, e semelhantes.

Os seguintes exemplos não limitativos descrevem e permitem um vulgar perito na técnica fazer e utilizar a presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Ensaio de ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico em pele fotoenvelhecida

No presente estudo, foi usado sal de potássio de ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, formulado como 5% em peso, sob a forma de creme, uma vez que este tipo de formulação é procedimento habitual para tratamentos tópicos da pele. Água destilada foi usada como a fase aquosa do creme. A fase de óleo do mesmo pode compreender o álcool cetílico, álcool estearílico ou vaselina. Span (monooleato de sorbitano) é um emulsionante eficaz para fazer o creme. 29 0 seguinte exemplo ilustra a formulação de um creme eficaz para o tratamento tópico de fotoenvelhecimento da pele, e não deve ser interpretado como uma limitação do âmbito da invenção.

Principio activo: sal de potássio de ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, 5%, em peso.

Excipientes: álcool cetilico (2,5%), álcool estearilico (2,5%), vaselina liquida (30%), vaselina suave branca (20%), o monooleato de sorbitano (5%) e água destilada (q.s. para 100 g).

Tratamento tópico continuo de pele fotoenvelhecida humana com este creme (duas vezes por dia durante 3 meses) (Figura IA) resulta numa redução das rugas e do desaparecimento de áreas lentigo actinicas, como mostrado na Figura 1B. Clareamento da hiperpigmentação da pele após a aplicação de ácido 2,5-dihidroxibenzeno-sulfónico pode justificar a sua utilização para o tratamento de discromias melânicas com hiperpigmentação tal como ocorre entre outras patologias, na mancha Mongólica, o nevo de Ota, o nevo de Ito, o nevos de Becker, efélides (sardas), o lentigo maligno melanoma, máculas "café-au-lait" ou o melasma (cloasma)

Exemplo 2: Efeito de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato em ceratose seborreica, ceratose actinica e verrugas virais. O tratamento tópico com o creme acima descrito (duas vezes por dia durante 11 dias) de pele humana (condições basais mostradas na Figura 2A) resulta numa redução de ceratose seborreica (grande circulo) , bem como de verrugas virais (pequeno circulo), como mostrado na Figura 2B. 30

Outro exemplo do efeito de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato em ceratose seborreica é mostrado na Figura 3, em que a ceratose seborreica é reduzida devido ao tratamento tópico da área afectada, por 4 semanas, duas vezes por dia, com uma emulsão contendo o ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, 2,5% em peso. A emulsão contendo 2,5% em peso de ácido 2,5- dihidroxibenzenosulfónico também utilizado para tratar duas lesões de ceratose actinica no mesmo paciente, como mostrado nas Figuras 4 e 5. Após 15 dias de tratamento com a referida emulsão (duas vezes por dia), a actinica ceratose foi claramente reduzida, e o efeito foi ainda mais evidente ao fim de 4 semanas de tratamento.

Exemplo 3: Efeito de uma emulsão de 2,5% de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato em ceratose actinica.

Uma emulsão contendo 2,5% em peso de ácido 2,5- dihidroxibenzenosulfónico foi usado para tratar duas lesões de ceratose actinica no mesmo paciente, como mostrado nas

Figuras 4 e 5. Após 15 dias de tratamento com a referida emulsão (duas vezes por dia), a actinica ceratose foi claramente reduzida, e o efeito foi ainda mais evidente após 4 semanas de tratamento. Sal de cálcio do ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfonato foi usado.

Exemplo 4: Efeito de um creme de 5% de 2,5- dihidroxibenzenosulfonato actinica ceratose.

Neste estudo, ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, sal de potássio, formulado como 5%, em peso, sob a forma de creme foi usado, uma vez que este tipo de formulação é 31 uma procedimento habitual tratamentos tópicos da pele. A água destilada foi usada como a fase aquosa do creme. A fase de óleo da mesma pode compreender o álcool cetílico, álcool estearilico ou vaselina. Span (monooleato de sorbitano) é um emulsionante eficaz para fazer o creme. 0 seguinte exemplo ilustra a formulação de um creme eficaz para o tratamento tópico de fotoenvelhecimento da pele, e não deve ser interpretado como uma limitação do âmbito da presente invenção.

Princípio activo: sal de potássio de ácido de 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, 5%, em peso.

Excipientes: álcool cetílico (2,5%), álcool estearilico (2,5%), vaselina líquida (30%), vaselina branca macia (20%), o monooleato de sorbitano (5%) e água destilada (q.s. para 100 g). A formulação mencionada foi aplicada topicamente para lesões de ceratose actínica em dois pacientes diferentes, demonstrando a eficácia do creme contendo 5% de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato para o tratamento de ceratose actínica (Figuras 6 e 7).

Exemplo 5: Inibição da mitogênese fibroblástica induzida pelo fator-1 de crescimento fibroblástico (FGF-1). em culturas 2-acetoxi-5-5-acetoxi-2-e 2,5-

Inibição de mitogênese FGF-1 foi observada quiescentes de Balb/c 3T3 fibroblastos por hidroxibenzenosulfonato (Figura 8), de hidroxibenzenosulfonato (Figura 9) diacetoxibenzenosulfonato (Figura 10). Os compostos avaliados foram utilizados sob a forma de sal de potássio, excepto no 32 primeiro caso em que o sal de cálcio foi utilizado. As experiências foram realizadas como descrito em Fernández-Tornero-C et al. J Biol Chem, 2003.

Exemplo 6: Efeito de monoésteres de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato na proliferação células de glioma de rato C6. 0 exemplo que se segue mostra a eficácia dos monoésteres de potássio 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfonato (2A5HBS) e de potássio 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfonato (5A-2HBS) para reduzir a capacidade de proliferação de células de glioma e suporta a utilização dos compostos no tratamento de gliomas. A linha de célula utilizada foi a de células de glioma de rato C6. Uma vez ligadas, as células foram tratadas ou não tratadas (controlos) com (5A-2HBS) (500) μΜ) ou (2A-5HBS) (500 μΜ) e foram autorizados a proliferarem durante 48 horas. Depois disso, a proliferação de células de glioma foi avaliada por coloração das células fixadas com violeta de cristal. O número de células é proporcional à quantidade de corante retido, que foi espectrofoto-metricamente determinada medindo a absorvância a 595 nm após a remoção do corante das células. Ambos os monoésteres de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato, (5A-2HBS) e (2A-5HBS) causou a inibição da proliferação de células de glioma de rato (Figura 11)

Exemplo 7: Análise da interacção estrutural dos ésteres de 2,5—dihidroxibenzenosulfonato com o factor—1 de crescimento fibroblástico (FGF-1). 33

Tal como a difracção de cristais complexos de FGF-1: ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico, FGF-1: ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfónico e FGF-1: ácido 2,5-diacetoxibenzenosulfónico, as estruturas complexas foram calculadas e representadas. Nas Figuras 12, 13 e 14, que representam a superfície da proteína colorido de acordo com o seu potencial eletrostático (vermelho: carga negativa, azul: carga positiva, branco: áreas sem carga), a forma de interacção do ácido 2-acetoxi-5-hidroxibenzenosulfónico, ácido 5-acetoxi-2-hidroxibenzenosulfónico e ácido 2,5-diacetoxibenzenosulfonato, respectivamente, com o FGF-1 pode ser observado. A densidade electrónica do composto, contornada lo (Figuras 12-14, painéis C) , permitiu a localização e determinação das orientações dos compostos em relação à proteína (Figuras 12-14, painéis A e B), bem como a confirmação de que os compostos mantém os grupos acetoxi em posições 2, 5 e, 2 e 5, respectivamente, quando eles se ligam à proteína. Os compostos encontram-se num local muito próximo do local que, tal como descrito, é ocupado pelo ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico, cujo anel aromático forma um catião-π ligado ao grupo Νε de lisina 132, marcado nas Figuras 12-14, painéis A, conforme referência.

Enquanto formas de realização específicas da presente invenção têm sido discutidos, a descrição acima é ilustrativa e não restritiva. Um perito na técnica apreciará que numerosas alterações e modificações podem ser feitas à invenção, e que estas alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e âmbito da presente invenção. 0 âmbito da invenção deve ser determinado pelas reivindicações. 26-03-2013 34

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto selecionado do grupo que consiste no ácido 2,5-dihidroxibenzenosulfónico (Dobesilato), ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibenzeno-sulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico, ácido 2,5-bis(ace- tiloxi)benzenosulfónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou isómero do mesmo para preparar um medicamento para a terapêutica e/ou tratamento profilático de ceratose actinica.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado do grupo que consiste em: cálcio 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de cálcio); potássio de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de potássio); magnésio 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de magnésio); dietilamina 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (etamsilato)
3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a ceratose actinica é seleccionada de entre o grupo que consiste em hipertrófica, atrófica, bowenóide e ceratose acantolitica.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o medicamento é administrado de modo tópico, por via oral, bucal, parentérica, por inalação, rectal, intra-vaginal ou transdérmico. 1
5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o medicamento compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que pelo menos um agente terapêutico adicional é seleccionado do grupo consistindo em imiquimod, diclofenac, ácido glicídico, ácido tricloroacético, colchicina, T4 endonuclease, 5-fluorouracil, isotretinoína, acitretina, cidofoir, ácido 5-aminolevulínico, aminolevulinato de metilo, hipericina, um agente quimoterapêutico, um corticosteróide, um antibiótico, um analgésico, um imunomodulador, um immunosuppressor, um agente antiangiogênico (incluindo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF e anti-HGF), um modificador de leucotrieno, um aminossalicilato, um anestésico, um anti-inflamatório não esteróide, uma terapia do receptor de interleucina solubilizado, um citotóxico, inibidores de receptores de tirosina quinase, inibidores de proteína quinase C, e combinações de dois ou mais dos mesmos.
7. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o tratamento profilático e/ou terapêutico está associado à terapia fotodinâmica, crioterapia, curetagem, e cirurgia como terapia coadjuvante.
8. Composto seleccionado de ácido 2,5- dihidroxibenzeno-sulfónico, ácido 2-(acetiloxi)ácido hidroxibenzenosulfónico ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenosulfónico, ácido 2,5-bis (acetiloxi)benzenosulfónico único ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou ísomero do mesmo, para uso no tratamento profilático e/ou terapêutico de ceratose actínica.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, que é seleccionado de: ácido 2-(acetiloxi)-5- hidroxibenzeno- 2 sulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibenzenossulfónico, ácido 2,5 bis)acetiloxi) benzenossulfónico, cálcio 2,5 dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de cálcio), potássio de 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de potássio), magnésio 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Dobesilato de magnésio) e dietilamina 2,5-dihidroxibenzenosulfonato (Etamsilato), para utilização no tratamento terapêutico e/ou tratamento profilático de ceratose actinica. 26-03-2013 3