[go: up one dir, main page]

NO331805B1 - N-arylsulfonyl-3-aminoalkoksyindoler - Google Patents

N-arylsulfonyl-3-aminoalkoksyindoler Download PDF

Info

Publication number
NO331805B1
NO331805B1 NO20052825A NO20052825A NO331805B1 NO 331805 B1 NO331805 B1 NO 331805B1 NO 20052825 A NO20052825 A NO 20052825A NO 20052825 A NO20052825 A NO 20052825A NO 331805 B1 NO331805 B1 NO 331805B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indol
yloxy
ethyl
dimethylamine
bromo
Prior art date
Application number
NO20052825A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052825L (no
NO20052825D0 (no
Inventor
Venkata Satya Nirogi Ramakrishna
Vikas Shreekrishna Shirsath
Rama Sastri Kambhampati
Venkata Satya Veerabhadra Vadlamud Rao
Venkateswarlu Jasti
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of NO20052825D0 publication Critical patent/NO20052825D0/no
Publication of NO20052825L publication Critical patent/NO20052825L/no
Publication of NO331805B1 publication Critical patent/NO331805B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Det beskrives substituerte 3-aminoalkoksyindoler med den generelle formel (I), samt deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater, brukbare, bioaktive metabolitter og eventuelle kombinasjoner derav. Videre beskrives det fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel (I) og deres derivater som angitt. Det beskrives videre forskjellige metoder for administrering av disse forbindelser med den generelle formel (I), det vil si farmasøytisk akseptable doseringsformer, deres preparater og deres anvendelse i terapi eller diagnose.

Description

N-ARYLSULFONYL-3-AMINOALKOKSYINDOLER
Foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser som er beskrevet ved den generelle formel (I), deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater, samt deres brukbare, bioaktive metabolitter og enhver egnet kombinasjon av det ovenfor anførte.
Videre inkluderer foreliggende oppfinnelse også fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel (I), deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøy-tisk akseptable solvater, samt deres brukbare, bioaktive metabolitter og enhver egnet kombinasjon av det ovenfor anførte.
Oppfinnelsen beskriver også anvendelse av nevnte forbindelser i fremstilling av medikamenter for enten terapi eller diagnose.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er 5-HT(serotonin)-ligander, for eksempel agonister eller antagonister. Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen kan, på grunn av de kjemiske karakteristika, enten uav-hengig eller samtidig modulere melatoninreseptoren, det vil si at disse forbindelser er enten melatonergiske ligander, for eksempel agonister eller antagonister, eller de in-teragerer med både 5-HT- og/eller melatoninreseptorer.
Således er forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen brukbare for behandling av sykdommer der aktiviteten av enten 5-HT (serotonin) og/eller melatonin moduleres for å oppnå den ønskede, terapeutiske effekt. Spesifikt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare ved terapi og/eller profylakse av tilstander som psykose, parafreni, psykotisk depresjon, mani, schizofreni, schizofreniforme lidelser, angst, migrenehodepine, depresjon, medikamentaddiksjon, konvulsive lidelser, personalitetslidelser, hypertensjon, autisme, post-traumatisk stressyndrom, alkoholisme, paniske angrep, obsessive-kompulsive lidelser, kronobiologiske abnormaliteter, cirkadianrytmer, anxiolyse, osteoporose, iskemiske slag, reduksjon av risikoen for SIDS hos unge spedbarn med lave endogene melatoninnivåer, reproduksjon, glaukom og søvnlidelser.
Videre kan forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen også være brukbare ved terapi av psykotiske, affektive, vegetative og psykomotorsymptomer av schizofreni og de ekstrapyramidale motorbivirkninger av andre antipsykotiske medikamenter; neurodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom, Parkinsons og Huntingtons korea og kjemoterapiindusert oppkast; og ved modulering av spiseoppførsel og er således brukbare med henblikk på å redusere morbiditeten og mortaliteten assosiert med for høy vekt.
Mange sykdommer i sentralnervesystemet påvirkes av de adrenergiske, dopaminer-giske og serotonergiske neurotransmittersystemer. Serotonin har vært implisert i tallrike sykdommer og tilstander som stammer fra sentralnervesystemet. Listen inkluderer sykdommer og tilstander relatert med søvn, spising, smertefølelse, kontroll av kroppstemperaturen, kontroll av blodtrykket, depresjon, angst, schizofreni og andre kroppstilstander [referanser: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotoninergic Neuronal Systems, i "Biology of Serotoninergic Transmission", utg. av Osborne N. N., J. Wiley & Sons Inc. (1982), 221-247; Boullin D. J. et. al., i "Serotonin in Mental Abnormalities" International Association for The Scientific Study of Mental Deficiency, Wiley, Checes-ter, 1989, s. 1-340; Barchas J. et. al. i "Serotonin and Behavior", Academic Press, NY
(1973)]. Serotonin spiller også en viktig rolle i det perifere system som det gastro-intestinale system, der den er funnet å mediere et antall kontraktile, sekretoriske og elektrofysiologiske effekter.
På grunn av den brede fordeling av serotonin i kroppen er det stor interesse for bruk av medikamenter som påvirker serotoninergiske systemer. Spesielt fortrukket er forbindelsene som har reseptorspesifikk agonisme og/eller antagonisme for behandling av et vidt spektrum av lidelser inkludert angst, depresjon, hypertensjon, migrene, fedme, kompulsive lidelser, schizofreni, autisme, visse andre neurodegenerative lidelser som Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons chorea og kjemoterapiindusert oppkast [referanser: Gershon M. D. et. al., 5-Hydroxytryptamine and enteric neurons i: The Peripheral Actions of 5- Hydroxytryptamine, utgitt av J. R. Fozard. New York: Oxford, 1989, s. 247-273; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology
(1990), supplement 15, s. 17-34].
Hovedklassene av serotonin reseptorer (5-HTi-7) inneholder 14 til 18 separate reseptorer som formelt er klassifisert [referanser: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35; og Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203]. Nylig funnet informasjon med henblikk på subtypeidentitet, fordeling, struktur og funksjon, antyder at det er mulig å identifisere nye, subtypespesifikke midler med for-bedrede, terapeutiske profiler og med mindre bivirkninger. 5-HT6-reseptoren ble identifisert i 1993 [referanser: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 og Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276]. Flere anti-depressiva og atypiske antipsykotika binder til 5-HT6-reseptoren med høy affinitet og denne binding kan være en faktor i deres aktivitetsprofil [referanser: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Pat-ents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562]. I tillegg er 5-HT6-reseptoren forbundet med generaliserte stress- og angsttilstander [referanser: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18,
1473-1477]. Sammen antyder disse studier og observasjoner at forbindelsen som an-tagoniserer 5-HT6-reseptorer, vil være brukbare ved behandling av forskjellige lidelser i sentralnervesystemet.
Det er meget sterke tegn på at melatonin er viktig for regulering av et antall neurale og endokrine funksjoner, særlig de som viser cirkadian- og cirkannualrytmisitet. Stor interesse ligger derfor i muligheten for å gjøre tilgjengelig kliniske melatoninanaloger som er metabolsk mer stabile og som har en agonist- eller antagonistkarakter og for hvilke den terapeutiske effekt kan ventes å være overlegen den til hormonet per se. WO 00/72815 og US-patent nr. 6 465 660B1 gir utstrakt litteratur med henblikk på studier over melatonin og potensiell terapeutisk anvendelse av forskjellige ligander, rapportert til i dag.
Disse forskjellige effekter utøves via medvirkning av spesifikke melatoninreseptorer. Molekylærbiologiske studier har vist eksistensen av et antall reseptorsubtyper som er i stand til å binde dette hormon (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 16, s. 50; WO 97 04094). Melatonin virker på CNS og påvirker neuralmekanismer gjennom reseptorer som er lokalisert i hjernen. I tillegg indikerer et antall studier eksistensen av direkte effekter av melatonin i perifere organer via perifere melatoninreseptorer. Melatoninreseptorer er til stede i hjerte-, lunge-, prostatakjertel-, gonade-, hvite blodlegemer, retina-, pituitær-, tyroid-, nyre-, tarm- og blodkar (Withyachumnamkul et al., Life Sei, 12 65, 1986). Tre melatoninreseptorsubtyper er identifisert så langt, MT-1, MT-2 og Mel lc (Barreft et al., Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14).
Det er tegn som tyder på at både melatoninagonister og -antagonister vil være av potensiell terapeutisk nytte for et antall sykdommer og tilstander. WO 00/72815 og US-patent nr. 6 465 660B1 beskriver i dybde anvendelser og bruk av slike forbindelser og detaljer derfra anses som del av foreliggende beskrivelse. Videre diskuterer US 6 465 660 samt US-patent nr. 2003/0105087 noen trisykliske indol- og trisykliske azaindolderivater med meget verdifulle, farmakologiske karakteristika med henblikk på melatoninergiske reseptorer.
US-patent nr. 4 839 377 og US-patent nr. 4 855 314 henviser til 5-substituerte 3-aminoalkylindoler. Forbindelsene sies å være brukbare for behandling av migrene.
GB-patent 2 035 310 henviser til 3-aminoalkyl-lH-indol-5-tioamider og - karboksamider. Forbindelsene sies å være brukbare ved behandling av hypertensjon, Raymonds sykdom og migrene.
EP 303 506 beskriver 3-polyhydropyridyl-5-substituerte lH-indoler. Forbindelsene sies å ha 5-HTi-reseptoragonist- og -vasokonstriktoraktivitet og å være brukbare ved behandling av migrene. EP 354 777 henviser til N-piperidinylindolyletylalkansulfonamid-derivater. Forbindelsene sies å være 5-HTi-reseptoragonister og har vasokonstriktoraktivitet og er brukbare ved behandling av cefalisk smerte.
EP 438 230 henviser til indolsubstituerte, femleddede, heteroaromatiske forbindelser. Forbindelsene sies å ha "5-HTi-lignende" reseptoragonistaktivitet og å være brukbare ved behandling av migrene og andre lidelser for hvilke en selektiv agonist for disse reseptorer er indikert.
EP 313 397 henviser til 5-heterosykliske indolderivater. Forbindelsene sies å ha ut-merkede egenskaper for terapi og profylakse av migrene, clusterhodepine og hodepine assosiert med vaskulære lidelser. Disse forbindelser sies også å ha eksepsjonell "5-HTi-lignende" reseptoragonisme.
WO 91/18897 henviser til 5-heterosykliske indolderivater. Forbindelsene sies å ha ut-merkede egenskaper for behandling og profylakse av migrene, clusterhodepine og hodepine assosiert med vaskulære lidelser. Disse forbindelser sies også å ha eksepsjonell "5-HTi-lignende" reseptoragonisme.
EP 457 701 beskriver aryloksyaminderivater med høy affinitet for 5-HTiD-serotonin-reseptorer. Disse forbindelser sies å være brukbare for behandling av sykdommer relatert til serotoninreseptordysfunksjon, for eksempel migrene.
EP 497 512 A2 henviser til en klasse imidazol-, triazol- og tetrazolderivater som er selektive agonister for "5-HTi-lignende" reseptorer. Disse forbindelser sies å være brukbare for behandling av migrene og assosierte lidelser.
WO 93/00086 beskriver en serie tetrahydrokarbazolderivater, som 5-HTi-reseptoragonister, brukbare for behandling av migrene og relaterte tilstander.
WO 93/23396 henviser til fuserte imidazol- og triazolderivater som 5-HTi-reseptoragonister, for behandling av migrene og andre lidelser.
P. Schoeffter et al. henviser til metyl-4-{4-[4-(l,l,3-trioxo-2H-l,2-benzoisotiazol-2-yl)butyl]-l-piperazinyl}lH-indol-3-karboksylat som en selektiv antagonist for 5-HTiA-reseptoren i artikkelen "SDZ216-525, a selective and potent 5-HTiA-receptor antagonist", European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).
WO 94/06769 henviser til 2-substituerte-4-piperazinbenzotiofenderivater som er serotonin-5-HTiA- og 5-HTiD-reseptormidler som er brukbare ved behandling av angst, depresjon, migrene, slag, angina og hypertensjon.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel (I), deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksid, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater, deres brukbare, bioaktive metabolitter og enhver egnet kombinasjon av det ovenfor anførte.
Forbindelsene med den generelle formel (I) er som følger:
der Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, eller R9kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, rett eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, (d-C6)alkoksy;
Rio betyr hydrogen, rett eller forgrenet (Ci-C3)alkyl eller fenyl,
R13og R14betyr (Ci-C6)alkyl; og
Rn og R12er hydrogen;
"n" er et helt tall fra 1 til 4;
"m" er et helt tall fra 0 til 2;
deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksid, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater derav.
En partiell liste over forbindelser med den generelle formel (I) er som følger: [2-(l-(benzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylenzenesulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2^4'-dimetoks<y>benzensulfon<y>l)-2-met<y>l-lH-indol-3-yloks<y>)et<y>l]dirnetyl-amin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dirnetylamin;
[2-(l-(4,-isopropylbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2,-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2,-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-
metylamin;
[Z-fl-CZ^brom^^metoksybenzensulfonyO-S-brom-Z-fenyl-lH-indol-S-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2,,4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dinrietyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-brom-2-mety!-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[Z-Cl-CZ^brom^^metoksybenzensulfonylJ-e-klor-lH-indol-S-yloksyJetyndi-metylamin;
[2-(l-(2\4,-dimetoksybenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4,-brombenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylarnin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylarriin;
[2-(l-(4,-fluorbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylarnin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yl-
oksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-klor-lH-(indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylarnin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4,-dimetoksybenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2,-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dirnetyl-amin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2^4,-dimetoks<y>benzensulfon<y>l)-5-klo^-2-^netyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4,-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4,-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-C4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5#7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4,-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2^4,-dimetoks<y>benzensulfon<y>l)-5,7-diklo^-2-^netyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-broml4,-metylbenzensulfonyl)-5l7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-
metylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-rnetyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2^4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4,-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrorn-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-
metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2^4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom,4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2,-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-
amin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom,4,-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2,-brom,4'-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-7-brorn-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom,4,-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4,-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom,4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(benzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(2'-brom,4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylaminj
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin;
[2-(l-benzensulfonyl-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-benzensulfonyl-5-brom-2-feny!-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-benzensulfonyl-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-benzensulfonyl-5-fluor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-fluor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin;
[2-(l-benzensulfonyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-benzensulfonyl-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-benzensulfonyl-5-nitro-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
[2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin;
eller en stereoisomer eller en polymorf eller en hvilken som helst egnet kombinasjon av det ovenfor anførte, som et nitrogenoksid derav; et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen, eller nitrogenoksidet; eller et solvat eller hydrat av forbindelsen, nitrogenoksidet eller det farmasøytisk akseptable salt.
I en utførelse er "m" lik 2.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I), deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater, samt deres brukbare, bioaktive metabolitter og enhver egnet kombinasjon derav.
Når det gjelder forbindelser med den generelle formel (I) der tautomerisme kan foreligge, angår foreliggende oppfinnelse alle de mulige, tautomere former og de mulige blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også stereoisomerene som, som en regel, oppnås som racemater som kan separeres i optisk aktive isomerer på i og for seg kjent måte.
Foreliggende oppfinnelse angår også radiomerkede isotoper som er identiske med de som er definert i den generelle formel (I), bortsett fra det faktum at ett eller flere atomer er erstattet med et atom med en atommasse eller et atomnummer som skiller seg fra atommassen eller massetallet som finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan innarbeides i forbindelser ifølge oppfinnelsen, inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor, klor, jod, brom og mTecnitium, eksemplifisert ved<2>H,<3>H, nC,13C,14C,13N,15N,150, 18F,<9>9<m>Tc,<31>P, S,1<23>I og<125>I. Disse forbindelser med den generelle formel (I) som beskrevet tidligere, inneholdende de ovenfor nevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer, ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Når det gjelder forbindelser med den generelle formel (I) som inneholder geometrisk isomerisme, angår oppfinnelsen alle disse geometriske isomerer.
Uttrykket "nitrogenoksid" eller "N-oksid" henviser til oksidasjon av minst ett av de to nitrogener i forbindelsene med den generelle formel (I) (for eksempel mono- eller di-oksid). Nitrogenmonooksidene kan eksistere som en enkel, posisjonen isomer eller som en blanding av 2°-posisjonelle isomerer (for eksempel en blanding av 1-N-oksid-og 4-N-oksid-piperazin eller en blanding av 1-N-oksid- og 4-N-oksidpiperaziner). Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med den generelle formel (I) som kan fremstilles av de ovenfor nevnte baseforbindelser ifølge oppfinnelsen, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter og inkluderer salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, surt fosfat, acetat, laktat, citrat, surt citrat, tartrat, bi-tartrat, suksinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etan-sulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, palmoat og oksalat. Farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen, er ment å definere, men er ikke begrenset til, listen ovenfor.
Egnede, farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles fra de ovenfor nevnte sure forbindelser ifølge oppfinnelsen og er de som danner ikke-toksiske baseaddisjonssalter, og inkluderer salter inneholdende farmasøytisk akseptable kationer, som litium, natrium, kalium, kalsium og magnesium, salter av organiske baser som lysin, arginin, guanidin, dietanolamin, kolin, trometamin og lignende; ammonium eller substituerte ammoniumsalter.
Farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen, er ment å definere, men ikke være begrenset av, listen ovenfor.
I tillegg kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formel (I) oppnås ved å konvertere derivater som har tertiære aminogrupper, til de tilsvarende kvaternære ammoniumsalter ved metoder som kjent i litteraturen ved bruk av kvaterniseringsmidler. Mulige kvaterniseringsmidler er for eksempel alkylhalogenider som metyljodid, etylbromid og n-propylklorid, inkludert arylalkylhalogenider som benzylklorid eller 2-fenyletylbromid.
I tillegg til de farmasøytisk akseptable salter er andre salter inkludert innen oppfinnelsens ramme. Disse kan tjene som mellomprodukter ved rensing av forbindelsene, ved fremstilling av andre salter eller ved identifisering og karakterisering av forbindelsene eller mellomproduktene.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan eksistere som solvater, for eksempel med vann, metanol, etanol, dimetylformamid, etylacetat og lignende. Blandinger av slike solvater kan også fremstilles. Kilden for et slikt solvat kan være fra krystalliseringsoppløsningsmidlet, inherent i fremstillings- eller krystalli-seringsoppløsningsmidlet, eller tilsvarende. Slike solvater ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter et farmasøytisk preparat inneholdende minst én av forbindelsene med den generelle formel (I), deres derivater, deres analoger, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater som aktiv bestanddel, sammen med farmasøy-tisk benyttede bærere, hjelpestoffer og lignende.
En effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I) eller dens salt benyttes for å fremstille medikamenter ifølge oppfinnelsen sammen med konvensjonelle, farmasøytiske hjelpestoffer, bærere og additiver.
Foreliggende oppfinnelse angår også de farmasøytisk akseptable preparater som inneholder forbindelsene og bruken av disse forbindelser og preparater i medisin.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er brukbare ved terapi og/eller profylakse av en tilstand der modulering av 5-HT-aktiviteten er ønsket.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er brukbare ved terapi og/eller profylakse av en tilstand der modulering av melatoninaktiviteten er ønsket.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen er brukbare ved terapi og/eller profylakse av en tilstand der modulering av 5-HT- og melatoninaktivitetene gir ønsket effekt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av forbindelsene med den generelle formel (I) som ovenfor, for fremstilling av medikamenter for potensiell anvendelse ved terapi og/eller profylakse av visse CNS-lidelser som angst, depresjon, konvulsive lidelser, obsessiv-kompulsive lidelser, migrenehodepine, kognitive hukommelseslidelser som Alzheimers sykdom og aldersrelatert kognitiv reduksjon, ADHD (Attention Defi-cient Disorder/Hyperactivity Syndrome), personalitetslidelser, psykoser, parafreni, psykotisk depresjon, mani, schizofreni, schizofreniforme lidelser, tilbaketrekning fra medikament og drugmisbruk som kokain, etanol, nikotin og benzodiazepiner, paniske angrep, kronobiologiske abnormaliteter, cirkadianrytmer, anxiolyse, osteoporose, iskemiske slag, reduksjon av risikoen for SIDS hos unge spedbarn med lave endo-genmelatoninnivåer, reproduksjon, glaukom, søvnlidelser (inkludert forstyrrelser i cir-kadianrytmen) og også lidelser forbundet med spinaltrauma og/eller hodeskader som hydrocefalus. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er videre ventet å være nyttige ved terapi av mild, kognitiv forringelse og andre neurodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom, Parkinsonisme og Huntingtons chorea.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også ventet å være av nytte ved terapi av visse GI(gastrointestinal)-lidelser som IBS (irritabel tarmsyndrom) eller kjemoterapiindusert emesis.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også ventet å være av nytte ved modulering av spiseoppførsel, og disse forbindelser kan også benyttes for å redusere morbiditeten og mortaliteten assosiert med overvekt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for modulering av 5-HT- og/eller melatoninreseptorfunksjonen som er ønsket i visse tilfeller.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med andre farma-søytisk midler som apo-B/MTP-inhibitorer, MCR-4-agonister, CCK-A-agonister, mo-noamingjenopptaksinhibitorer, sympatomimetiske midler, adrenergiske reseptoragonister, dopaminagonister, melanocyttstimulerende hormonreseptoranaloger, kannabinoid 1-reseptorantagonister, melaninkonsentrerende hormonantagonister, leptiner, leptinanaloger, leptinreseptoragonister, galaninantagonister, lipaseinhibitorer, bombesinagonister, neuropeptid-Y-antagonister, tyromimetika, dehydroepiandrosteron eller analoger derav, glukokortikoidreseptoragonister eller -antagonister, orexin-reseptorantagonister, urokortinblndende proteinantagonister, glukagonlignende pep-tid-l-reseptoragonister, ciliær neurotrofiske faktorer, AGRP'er (human agouti-relaterte proteiner), ghrelinreseptorantagonister, histamin 3-reseptorantagonister eller reversagonister, neuromedin U-reseptoragonister og lignende, i en terapeutisk effektiv mengde via et egnet, farmasøytisk preparat, for å oppnå den ønskede effekt i pattedyr så vel som mennesker.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" antyder at substansen eller preparatet må være kompatibel kjemisk og/eller toksikologisk med de andre bestanddeler i en formulering og/eller pattedyret som behandles med denne.
Uttrykket "behandling" eller tilsvarende omfatter alle betydninger som preventiv, pro-fylaktisk og palliativ.
Uttrykket "forbindelser ifølge oppfinnelsen" (hvis ikke annet spesifikt er sagt) henviser til forbindelser med formel (I), nitrogenoksider derav, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene, nitrogenoksidene og hydrater eller solvater av forbindelsene, nitrogenoksidene og saltene, så vel som alle stereoisomerer (inkludert diastereoisomerer og enantiomerer), tautomerer og isotopisk merkede forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel (I), deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater, samt deres brukbare, bioaktive metabolitter og enhver egnet kombinasjon derav.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel (I), beskrevet som følger:
der Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, eller R9kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, rett eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy;
Rio betyr hydrogen, rett eller forgrenet (Ci-C3)alkyl eller fenyl,
R13og R14betyr (Ci-C6)alkyl; og
Rnog R12er hydrogen;
"n" er et helt tall fra 1 til 4;
"m" er et helt tall fra 0 til 2;
deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksid, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater derav.
Egnede, sykliske strukturer som dannes av to nabogrupper som Ri og R2eller R2og R3eller R3og R4eller R5og R6eller R6og R7eller R7og R8eller R8og R9eller Rnog Ri2sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, inneholder 5 til 6 ringatomer og kan eventuelt inneholde ett eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen eller svovel og eventuelt inneholde én eller flere dobbeltbindinger og eventuelt inneholde kombinasjoner av dobbeltbinding og heteroatomer som beskrevet tidligere. Ringstruk-turene kan være eventuelt substituert fenyl, naftyl, pyridyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og lignende. Egnede substituenter på den sykliske struktur som dannes av Ri og R2eller R2og R3eller R3og R4eller R5og R6eller R6og R7eller R7og R8eller R8og R9eller Ru og Ri2sammen med nabokarbonatomene hvortil de er bundet, inkluderer okso, hydroksy, halogenatomer som klor, brom og jod; nitro, cyano, amino, formyl, (Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, tioalkyl, alkyltiofenyl eller benzyl.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved synteseveier som inkluderer prosesser analoge de som er kjent i den kjemiske teknikk og særlig i lys av den her gitte beskrivelse. Utgangsstoffene er generelt tilgjengelige fra kommersielle kilder som Al-drich Chemicals (Milwaukee, WI) eller kan lett fremstilles ved bruk av metoder som er vel kjente for fagmannen på området (for eksempel fremstilt ved metoder som generelt beskrevet i Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) eller i Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, inkludert supplementer (også tilgjengelige via Beilstein online databasen).
For illustrative formål angir reaksjonsskjemaene nedenfor potensielle veier for synteti-sering av forbindelser ifølge oppfinnelsen, så vel som nøkkelmellomprodukter. For en mer detaljert beskrivelse av de individuelle reaksjonstrinn, vises det til eksempeldelen. Fagmannen på området vil erkjenne at andre synteseveier kan benyttes for å synteti-sere oppfinnelsens forbindelser. Selv om spesifikke utgangsmaterialer og reagenser er angitt i skjemaene og diskutert nedenfor, kan andre utgangsmaterialer og reagenser lett benyttes i stedet for å gi en varietet av derivater og/eller reaksjonsbetingelser. I tillegg kan mange av forbindelsene som fremstilles ved metodene som beskrevet nedenfor, modifiseres videre i lys av den foreliggende beskrivelse ved bruk av konvensjonell kjemi som vel kjent for fagfolk på området.
For eksempel kan en sulfidbinding (det vil si m = 0) lett oksideres til den tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylgruppe (det vil si m = 1 eller m = 2) ved bruk av vanlige oksida-sjonsprosedyrer (for eksempel oksidering med m-klorperbenzosyre). Egnede verdier for Lg er for eksempel et halogen, som klor, brom eller jod, eller aryl- eller alkylsulfo-nyloksygruppe som en metansulfonyloksy- eller toluen-4-sulfonyloksygruppe eller trifluoracetat.
Ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan beskyttelsen av fjerne funksjo-naliteter (for eksempel primært eller sekundært amin) i mellomprodukter være nød-vendig. Behovet for slik beskyttelse vil variere basert på arten av funksjonaliteten og betingelsene ved fremstillingsmetodene. Egnede aminbeskyttende grupper (NH-Pg) er trifluoracetyl, t-butoksykarbonyl (BOC), benzyloksykarbonyl (CBz) og fluorenyl-metylenoksykarbonyl (Fmoc). Behovet for slik beskyttelse bestemmes lett av fagmannen på området. For en generell beskrivelse av beskyttende grupper og deres anvendelse henvises det til T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. De beskyttende grupper kan fjernes på et hensiktsmessig, etterfølgende trinn ved bruk av i og for seg kjente metoder.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) som definert ovenfor, samt deres stereoisomerer, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater og nye mellomprodukter som er involvert deri slik det beskrives nedenfor. Det finnes alle-rede metoder i litteraturen inkludert GB 1 306 230 og US 3 509 163. Disse metoder og referanser anses som del av beskrivelsen.
I beskrivelsen og i reaksjonsskjemaene som følger er Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, Ru, R12, R13, R14, m og n som definert tidligere, mens Lg, R, Ra, Rbog Rcer som definert annensteds i beskrivelsen.
Skjema 1
Forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) nedenfor
der Ri, R2, R3, R4 og Ri0er som angitt i forbindelse med formel (I), der videre Ri0kan være i beskyttet form; R betyr enten en egnet N-beskyttende gruppe, eller en gruppe som der m, R5, R6, R7, R8og R9er som definert tidligere, med en forbindelse med formel (III) eller dens syreaddisjonssalt, der n, Rn, Ri2, R13og R14er som definert i forbindelse med formel (I) eller en forløper derav, og Lg er en avspaltbar gruppe; og deretter, hvis nødvendig: i) konvertering av en forbindelse med formel (I) til en annen gruppe med formel
(I)
ii) fjerning av tilstedeværende, beskyttende grupper; eller
iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat
eller prodrug derav.
I det tilfellet der R er en egnet, beskyttende gruppe, er et ytterligere trinn som beskrevet i skjema 2, nødvendig for å fremstille forbindelser med formel (I).
Reaksjonen ovenfor gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som THF, toluen, aceton, etylacetat, DMF, DMSO, DME, N-metylpyrrolidon, metanol, etanolpropanol og lignende og fortrinnsvis ved bruk av aceton eller DMF. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base som K2C03, NaOH, Na2C03, NaH og lignende, så vel som blandinger derav. Reaksjonsblandingen oppvarmes generelt til forhøyet temperatur eller til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur inntil reaksjonen er ferdig. En vid varietet av basiske midler kan benyttes ved kondenseringen. Imidlertid er de foretrukne basemid-ler aminer, som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin, piperidin, N-metylpiperidin, pyridin og 4-(IM,IM-dimetylamino)pyridin, der et spesielt foretrukket middel er K2C03. Reaksjonstider på rundt 30 min til rundt 72 timer er vanlig. Ved slut-ten av reaksjonen blir de flyktige komponenter fjernet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen kan eventuelt surgjøres før opparbeiding. Produktet kan isoleres ved presipitering, vaskes, tørkes og renses ytterligere ved standard metoder som omkrystallisering, kolonnekromatografi og så videre.
De eventuelle trinn (i) og (ii) kan gjennomføres ved bruk av konvensjonelle metoder. Disse vil avhenge av den nøyaktige art av substituentene Ru R2, R3, R4, R10, Rn, Ri2, R13og R14i hvert tilfelle. Eksempler på egnede reaksjoner er illustrert nedenfor.
Skjema 2
Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV) nedenfor
der n, RlfR2, R3, R4, Rn, Ri2, R13og Ri4er som angitt i forbindelse med formel (I), Ri0er som angitt annet sted i beskrivelsen av forbindelser med formel (IV), med en forbindelse med formel (V)
der m, R5, R6, R7, R8og R9er som beskrevet i forbindelse med formel (I) og X er et halogen, fortrinnsvis klor eller brom; og hvis ønskelig eller nødvendig, deretter å gjen-nomføre ytterligere trinn som beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel (IV) og (V) omsettes hensiktsmessig i et inert, organisk opp-løsningsmiddel som inkluderer aromatiske hydrokarboner som toluen, o-, m- eller p-xylen; halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og klorbenzen; etere som dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, dioksan, anisol og tetrahydrofuran; nitrilersom acetonitril og propionitril; ketoner som aceton, metyletylketon, dietyl-keton og tert-butylmetylketon; alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, tert-butanol og også DMF (N,N-dimetylformamid), DMSO (N,N-dimetylsulfoksid) og vann. Den foretrukne listen av oppløsningsmidler inkluderer DMSO, DMF, acetonitril og THF. Blandinger av disse i forskjellige forhold kan også benyttes. Egnede baser er generelt uorganiske forbindelser som alkali- eller jordalkalimetallhydroksider, som litium-, natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksid; alkali- eller jordalkalimetalloksider, som litium-, natrium-, magnesium- og kalsiumoksid; alkali- og jordalkalimetallhydrider som litium-, natrium-, kalium- og kalsiumhydrid; alkali- og jordalkalimetallamider som litium-, natrium-, kalium- og kalsiumamid; alkali- og jordalkalimetallkarbonater som litium- og kalsiumkarbonat; og også alkali- og jordalkalimetallhydrogenkarbonater som natriumhydrogenkarbonat; metallorganiske forbindelser, og særlig alkalimetallal-kyler som metyl-, butyl- eller fenyllitium; alkylmagnesiumhalogenider som metyl-magnesiumklorid, og alkali- og jordalkalimetallalkoksider som natriummetoksid eller -etoksid, kaliumetoksid og -tert-butoksid, samt dimetoksymagnesium, videre ytterligere organiske baser som trietylamin, triisopropylamin og IM-metylpiperidin, pyridin. Natriumhydroksid, -metoksid, -etoksid, kaliumhydroksid og -karbonat samt trietylamin er spesielt foretrukket. Hensiktsmessig kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en faseoverføringskatalysator som tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat og lignende. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som IM2, Ar eller He. Reaksjonstidene kan variere fra 1 til 24 timer og særlig fra 2 til 6 timer, hvoretter, hvis ønskelig, den resulterende forbindelse bringes videre til et salt derav.
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles som angitt i litteraturen eller ved metoder analoge det som er beskrevet i skjema 1, fra forbindelser med formel (II) og (III), der ringnitrogenet er beskyttet før reaksjonen.
Skjema 3
Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VI)
der Ri, R2, R3, R4og Ri0er som angitt under formel (I), der Ri0også kan være en beskyttet form; Ra er enten hydrogen, halogen (som klor eller brom), litio-, trimetylsilyl-, lavere alkoksy-, borsyre- eller trifluormetansulfonatgrupper; R er definert som en egnet, N-beskyttende gruppe eller en gruppe som der m, R5, R6, R7, R8og R9er som angitt tidligere for forbindelsen med formel (I), og med en forbindelse med formel (III) eller dennes syreaddisjonssalt
der n, Rn, Ri2, R13og R14er som angitt i forbindelse med formel (I) eller en forløper derav og Lg er en avspaltbar gruppe; eller dennes syreaddisjonssalt av forbindelse med formel (III) kan benyttes; og deretter hvis ønskelig eller nødvendig, å gjennom-føre de ytterligere trinn som beskrevet ovenfor.
Egnede substituenter for Lg er enten en hydroksy- eller sulfonyloksygruppe eller et halogen som definert tidligere og valget er basert på arten av substitueringen på Ra. Når R er acetyl er et ytterligere trinn som beskrevet i skjema 2, nødvendig for å fremstille forbindelser med den generelle formel (I).
Reaksjonen ovenfor gjennomføres helst i et oppløsningsmiddel som TH F, toluen, etylacetat, aceton, vann, DMF, DMSO, DME og lignende eller blandinger derav, og fortrinnsvis ved bruk av enten aceton eller DMF. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved å benytte inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en base, som K2C03, Na2C03, NaH eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 20 til 150 °C basert på valget av oppløsningsmiddel og ligger fortrinnsvis ved en temperatur i området 30 til 100 °C. Varigheten av reaksjonen kan være fra 1 til 24 timer og er fortrinnsvis fra 2 til 6 timer.
Skjema 4:
Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII) der n, RlfR2, R3, R4, Rio, Rnog R12er som definert i forbindelse med formel (I), Ri0er en gruppe R10som definert i forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; R er definert som en egnet, IM-beskyttende gruppe eller en gruppe som der m, R5, R6, R7, R8og Rg er som definert tidligere for forbindelsen med formel (I), med en forbindelse med formel (VIII)
der R13og Ri4er som angitt i forbindelse med forbindelsen med formel (I) eller en forløper derav eller med syreaddisjonssaltet derav; hvoretter hvis ønskelig eller nød-vendig, de ytterligere trinn som beskrevet ovenfor, kan gjennomføres.
Egnede muligheter for Lg er for eksempel en halogen- eller sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor-, brom-, jod-, metansulfonyloksy- eller toluen-4-sulfonyloksygruppe eller trifluoracetyl.
Skjema 5
Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduktiv alkylering av forbindelser med formel (IX)
der n, RlfR2, R3, R4, Ri0, Ru og Ri2er som definert i forbindelse med formel (I), der Rio også kan være en beskyttet form derav; R er definert som en egnet, N-beskyttende gruppe eller en gruppe som der m, R5, R6, R7, R8og Rg er som definert tidligere for forbindelsen med formel (I), med en forbindelse med formel (VIII)
der R13og Ri4er som definert i forbindelse med formel (I) eller en forløper for disse, eller med dets syreaddisjonssalt; deretter hvis ønskelig eller nødvendig, å gjennomfø-re de ytterligere trinn som beskrevet ovenfor.
Skjema 6:
Alternativt kan forbindelser med formel (I) der Ri3er lavere alkyl som Ci-6-alkyl, sykloalkyl med 3-8 karbonatomer eller en benzyl der fenylringen er substituert og Ri4er hydrogen, fremstilles fra en annen forbindelse med formel (X) der n, Ri, R2, R3, R4, Rio, Rnog Ri2er som definert i forbindelse med formel (I), Rio er en gruppe Ri0som definert i forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; og der Rbbetyr hydrogen eller en benzylgruppe der fenylringen er substituert og kan fjernes ved hydrogenolyse, og R er definert som en egnet IM-beskyttende gruppe eller en gruppe som der m, R5, R6, R7, R8og R9er som definert tidligere for forbindelsen med formel (I), med en forbindelse med formel (XI)
der R13og Ri4er som definert tidligere i forbindelse med en forbindelse med formel (I) eller en forløper derav eller med dens syreaddisjonssalt; og deretter hvis ønskelig eller nødvendig, de ytterligere trinn som beskrevet ovenfor, gjennomføres.
På tilsvarende måte og når Ri0, R13og Rw betyr hydrogenatomer, kan disse forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved hydrogenolysering av det tilsvarende indolderivat, hvori substituentene ovenfor representerer én eller flere benzylgrupper som kan fjernes ved hydrogenolyse.
Videre kan indolderivater med den generelle formel (I), der R^er benzyl eller en substituert benzylgruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse, og Rw er hydrogen, ifølge oppfinnelsen fremstilles ved partiell hydrogenolysering av det tilsvarende indolderivat der Ri4er identisk med substituenten Ri3ovenfor. Denne hydrogenolyse gjennomføres i et oppløsningsmiddel som etanol, i nærvær av en egnet katalysator som palladium på karbon. Reaksjonen gjennomføres i et oppløsningsmiddel, som metanol eller etanol, i nærvær av hydrogen og en egnet katalysator som palladium på karbon.
Nye mellomprodukter med den generelle formel (II) er representert som gitt nedenfor, der Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8og R9kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, perhaloalkyl, hydroksy, tio, amino, nitro, cyano, formyl, amidino, guanidino, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl, (C2-Ci2)alkenyl, (C2-Ci2)alkynyl, (C3-C7)sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkenyl, bi-sykloalkyl, bisykloalkenyl, (Ci-Ci2)alkoksy, syklo(C3-C7)alkoksy, aryl, aryloksy, aralkyl, aralkoksy, heterosyklyl, heteroaryl, heterosyklylalkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, heterosyklylalkyloksy, acyl, acyloksy, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, alkoksykarbonyl, aryl-oksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, heterosyklylalkoksykarbonyl, heteroaryloksy-karbonyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkok-syalkylarylalkyl, aralkoksyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoksykarbonylamino, aralkyloksy-karbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkylamidino, alkylguanidino, dialkylguanidino, hydrazino, hydroksylamino, karboksylsyre og deres derivater, sulfonsyrer og deres derivater, fosforsyre og dens derivater; eller nabogrupper som Ri og R2eller R2og R3eller R3og R4eller R5og R6eller R6og R7eller R7og R8eller R8og Rg sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, kan danne en fem- eller seksleddet ring, eventuelt inneholdende én eller flere dobbeltbindinger og
eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blant O, N, S og kombinasjoner av dobbeltbinding og heteroatomer; "m" er et helt tall fra 0 til 2 og er fortrinnsvis 1 eller 2; Ri0er hydrogen, halogen, perhaloalkyl, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-C3)alkyl og aryl; og stereoisomerer og salter derav.
Tallrike prosesser for å fremstille forbindelsene med formel (II) kan finnes i litteraturen. Noen av dem finnes i J. Heterocyclic Chemistry, 16, 221 (1979), JP patentpubli-kasjon 57200362 A, US-patent nr. 3 860 608 og DE 111890. Alternativt kan forbindel sene med formel (II) fremstilles hensiktsmessig ved konvensjonelle metoder for oksidering av indol-3-karboksaldehyder som beskrevet i litteraturen (Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 1843, der HM PA, mCPBA benyttes som oksidasjonsmiddel).
Nye mellomprodukter med den generelle formel (VI) representeres som gitt nedenfor:
der Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs og Rg kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, perhaloalkyl, hydroksy, tio, amino, nitro, cyano, formyl, amidino, guanidino, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl, (C2-Ci2)alkenyl, (C2-Ci2)alkynyl, (C3-C7)sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkenyl, bi-sykloalkyl, bisykloalkenyl, (Ci-Ci2)alkoksy, syklo(C3-C7)alkoksy, aryl, aryloksy, aralkyl, aralkoksy, heterosyklyl, heteroaryl, heterosyklylalkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, heterosyklylalkyloksy, acyl, acyloksy, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, alkoksykarbonyl, aryl-oksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, heterosyklylalkoksykarbonyl, heteroaryloksy-karbonyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkok-syalkylarylalkyl, aralkoksyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoksykarbonylamino, aralkyloksy-karbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkylamidino, alkylguanidino, dialkylguanidino, hydrazino, hydroksylamino, karboksylsyre og dens derivater, sulfonsyrer og deres derivater, fosforsyre og dens derivater; eller nabogrupper som Ri og R2eller R2og R3eller R3og R4eller R5og R6eller R6og R7eller R7og R8eller R8og R9sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, kan danne en fem- eller seksleddet ring, eventuelt inneholdende én eller flere dobbeltbindinger og eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blant O, N, S og kombinasjoner av dobbeltbinding og heteroatomer; og "m" er et helt tall fra 0 til 2 og er fort-
rinnsvis 1 eller 2; Ri0er hydrogen, halogen, perhaloalkyl, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-C3)alkyl og aryl;
Ra er definert som enten hydrogen, halogen (som klor eller brom), litio-, trimetylsilyl-, lavere alkoksy-, borsyre- eller trifluormetansulfonatgrupper; samt stereoisomerer og salter derav; under den forutsetning av når R er S02Ph og alle Ri, R2, R3, R4, R5, &6#R7, R8, Rg og Rio-substituenter er hydrogen, er Ra aldri en av brom-, litio-, trimetylsilyl-, borsyre- eller trifluormetansulfonatgrupper.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (VI) er som angitt i Heterocycles, vol. 30, nr. 1, 1990.
Nye mellomprodukter med den generelle formel (VII) er representert som gitt nedenfor:
der Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rnog Ri2kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, perhaloalkyl, hydroksy, tio, amino, nitro, cyano, formyl, amidino, guanidino, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl, (C2-Ci2)alkenyl, (C2-Ci2)alkynyl, (C3-C7)sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkenyl, bi-sykloalkyl, bisykloalkenyl, (Ci-Ci2)alkoksy, syklo(C3-C7)alkoksy, aryl, aryloksy, aralkyl, aralkoksy, heterosyklyl, heteroaryl, heterosyklylalkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, heterosyklylalkyloksy, acyl, acyloksy, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, alkoksykarbonyl, aryl-oksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, heterosyklylalkoksykarbonyl, heteroaryloksy-karbonyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkok-syalkylarylalkyl, aralkoksyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoksykarbonylamino, aralkyloksy-
karbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkylamidino, alkylguanidino, dialkylguanidino, hydrazino, hydroksylamino, karboksylsyre og dens derivater, sulfonsyrer og deres derivater, fosforsyre og dens derivater; eller nabogrupper som Ri og R2eller R2og R3eller R3og R4eller R5og R6eller R6og R7eller R7og R8eller R8og R9sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, kan danne en fem-eller seksleddet ring, eventuelt inneholdende én eller flere dobbeltbindinger og eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blant 0, N, S og kombinasjoner av dobbeltbinding og heteroatomer; eller Ru og Ri2sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, kan danne en tre- til seksleddet ring, eventuelt inneholdende én eller flere dobbeltbindinger og eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blant 0, N, S og kombinasjoner av dobbeltbinding og heteroatomer; Ri0betyr hydrogen, halogen, perhaloalkyl, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-C3)alkyl og aryl; "n" er et helt tall fra 1 til 8, og fortrinnsvis 1 til 4, der karbonkjedene som representeres av "n" kan være rette eller forgrenede; og "m" er et helt tall fra 0 til 2 og fortrinnsvis 1 eller 2; og Lg er en avspaltbar gruppe som definert tidligere, eller stereoisomerer eller salter derav.
Nye mellomprodukter med den generelle formel (IX) er representert som gitt nedenfor:
der Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rnog Ri2kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, perhaloalkyl, hydroksy, tio, amino, nitro, cyano, formyl, amidino, guanidino, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl, (C2-Ci2)alkenyl, (C2-Ci2)alkynyl, (C3-C7)sykloalkyl, (C3-C7)sykloalkenyl, bi-sykloalkyl, bisykloalkenyl, (Ci-Ci2)alkoksy, syklo(C3-C7)alkoksy, aryl, aryloksy, aralkyl, aralkoksy, heterosyklyl, heteroaryl, heterosyklylalkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy,
heteroaralkoksy, heterosyklylalkyloksy, acyl, acyloksy, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, aralkylamino, alkoksykarbonyl, aryl-oksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, heterosyklylalkoksykarbonyl, heteroaryloksy-karbonyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkok-syalkylarylalkyl, aralkoksyalkyl, alkyltio, tioalkyl, alkoksykarbonylamino, aralkyloksy-karbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkylamidino, alkylguanidino, dialkylguanidino, hydrazino, hydroksylamino, karboksylsyre og dens derivater, sulfonsyrer og deres derivater, fosforsyre og dens derivater; eller nabogrupper som Ri og R2eller R2og R3eller R3og R4eller R5og R6eller R6og R7eller R7og R8eller R8og R9sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, kan danne en fem- eller seksleddet ring, eventuelt inneholdende én eller flere dobbeltbindinger og eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blant O, N, S og kombinasjoner av dobbeltbinding og heteroatomer; Ri0betyr hydrogen, halogen, perhaloalkyl, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant rett eller forgrenet (Ci-C3)alkyl og aryl; "n" er et helt tall fra 1 til 8, og fortrinnsvis 1 til 4, der karbonkjedene som representeres av "n", kan være rette eller forgrenede; og "m" er et helt tall fra 0 til 2 og fortrinnsvis 1 eller 2 og stereoisomerer eller salter derav.
Stereoisomerene av forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved én eller flere metoder som presentert nedenfor:
i) Én eller flere av reagensene kan benyttes i optisk aktiv form.
ii) Optisk ren katalysator eller kirale ligander sammen med metallkatalysatoren kan benyttes i reduksjonsprosessen. Metallkatalysatorene kan benyttes i reduksjonsprosessen. Metallkatalysatoren kan være rhodium, ruthenium, indium og lignende. De kirale ligander kan fortrinnsvis være kirale fosfiner (Principles
of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316). iii) Blandingen av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som dannelse av diastereomere salter med kirale syrer eller kirale aminer, eller kirale aminoalkoholer, kirale aminosyrer. Den resulterende blanding av diaste-reomerer kan så separeres ved metoder som fraksjonen krystallisering, kromatografi og lignende, som følges av et ytterligere isoleringstrinn av det optisk aktive produkt ved hydrolysering av derivatet (Jacques et. al., "Enantiomers,
Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
iv) Blandingen av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som mikrobiell oppløsning, oppløsning av de dannede, diastereomere salter med kirale syrer
eller kirale baser.
Kirale syrer som kan benyttes, kan være vin-, mandel-, melke-, kamforsulfon-, aminosyrer og lignende. Kirale baser som kan benyttes, kan være cinchona-alkaloider, brucin eller en basisk aminogruppe som lysin, arginin og lignende.
Isotopisk merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen er brukbare i analyser med henblikk på medikament- og/eller substratvevfordeling og målokkupans. For eksempel blir isotopisk merkede forbindelser ansett som særlig nyttige ved SPECT (single photon emission computed tomography) og i PET (positronemissjonstomografi).
De farmasøytisk akseptable salter som er en del av oppfinnelsen, kan fremstilles ved behandling av forbindelsen med formel (I) med 1-6 ekvivalenter av en base som natriumhydrid, -metoksid, -etoksid, -hydroksid, kalium-t-butoksid, kalsiumhydroksid, - acetat, -klorid, magnesiumhydroksid, -klorid og lignende. Oppløsningsmidler som vann, aceton, eter, TH F, metanol, etanol, t-butanol, dioksan, isopropanol, isopropyl-eter eller blandinger derav, kan benyttes. Organiske baser som lysin, arginin, metyl-benzylamin, etanolamin, dietanolamin, trometamin, kolin, guanidin og deres derivater, kan benyttes. Syreaddisjonssalter der de kan foreligge, kan fremstilles ved behandling med syrer som vin-, mandel-, fumar-, malein-, melke-, salisyl-, sitron-, askorbin-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, hydroksynafto-, metansulfon-, eple-, eddik-, benzo-, rav-, palmitin-, oksal-, salt-, hydrobrom-, svovel- eller salpetersyre og lignende i opp-løsningsmidler som vann, alkoholer, etere, etylacetat, dioksan, DMF eller et lavere alkylketon som aceton, eller blandinger derav.
Forskjellige polymorfer kan fremstilles ved krystallisering av forbindelser med den generelle formel (I) under forskjellige betingelser som forskjellige oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger i varierende andeler for omkrystallisering, forskjellige krystalliseringsveier som langsom avkjøling, hurtig avkjøling eller meget hurtig avkjø-ling eller gradvis avkjøling under krystallisering. Også oppvarming av forbindelsen, smelting av forbindelsen og størkning ved gradvis eller hurtig avkjøling, oppvarming eller smelting under vakuum eller under inert atmosfære og avkjøling under enten vakuum eller inert atmosfære. Én eller flere av de følgende teknikker, som differen-sialskanderende kalorimetri, pulverrøntgendiffraksjon, IR-spektroskopi, fastprobe NMR-spektroskopi og termisk mikroskopi, kan identifisere de således fremstilte polymorfer.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan formuleres på konvensjonell måte ved bruk av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Således kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres for oral, buccal, intranasal, parental (for eksempel intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering eller en form egnet for administrering ved inhalering eller innsufflering.
"Terapeutisk effektiv'mengde" er definert som en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som
(i) behandler eller forhindrer en spesiell sykdom, tilstand eller lidelse,
(ii) svekker, forbedrer eller eliminerer ett eller flere symptomer av den spesielle sykdom, tilstand eller lidelse, eller
(Ni) forhindrer eller forsinker starten av ett eller flere symptomer på den spesielle sykdom, tilstand eller lidelse som beskrevet her.
Dosen av den aktive forbindelse kan variere avhengig av faktorer som administre-ringsvei, alder og vekt hos pasienten, art og alvor av sykdommen som skal behandles og tilsvarende faktorer. Enhver henvisning til en farmakologisk effektiv mengde av forbindelsene med generell formel (I), henviser derfor til de ovenfor angitte faktorer. En foreslått dose for den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen for enten oral, parenteral, nasal eller buccal administrering, til en midlere voksen person, for behandling av de tilstander det henvises til ovenfor, er 0,1 til 200 mg av den aktive bestanddel pr. enhetsdose som kan administreres for eksempel 1 til 4 ganger pr. dag.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparater ha form av for eksempel tabletter eller kapsler, fremstilt ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable eksipienter som bindemidler (for eksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyr-rolidon eller hydroksypropylmetylcelulose); fyllstoffer (for eksempel laktose, mikro-krystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (for eksempel magnesium-stearat, talkum eller silisiumdioksid); disintegranter (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelsesglykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablet-tene kan være belagt på i og for seg kjent måte. Flytende preparater for oral administrering kan for eksempel ha form av oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørrprodukt for konstituering med vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte med farmasøytisk akseptable additiver, som suspenderingsmidler (for eksempel sorbi-tolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spiselige fett); emulgeringsmidler (for eksempel lecitin eller akasie); ikke-vandige vehikler (for eksempel mandelolje, oljeestere eller etylalkohol); og preserveringsmidler (for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For buccal administrering kan preparatet ha form av tabletter eller lozenger som er formulert på i og for seg kjent måte.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, inkludert bruken av konvensjonelle kateriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dis-pergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform for re-konstituering med en egnet vehikkel, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som rektale preparater som suppositorier eller retensjonsenemaer, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalering blir de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig avgitt i form av en aerosolspray fra en trykksatt beholder eller en forstøver eller fra en kapsel ved bruk av en inhalator eller insufflator. Når det gjelder en trykksatt aerosol er egnede drivmidler for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller en annen egnet gass, og doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avgi en tilmålt mengde. Medikamentet for trykksatt beholder eller forstøver kan inneholde en oppløsning eller suspensjon av den aktive forbindelse, mens det for en kapsel fortrinnsvis benyttes pulver. Kapsler og patroner (for eksempel fremstilt av gelatin) for bruk i en inhalator eller insufflator, kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase som laktose eller stivelse.
Aerosolformuleringer for behandling av de tilstander som er henvist til ovenfor (for eksempel migrene) i det midlere voksne mennesket, er fortrinnsvis anordnet slik at hver tilmålte dose eller "puff" av aerosol inneholder 20 til 1 000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale, daglige dose med en aerosol vil ligge innen området 100 ug til 10 mg. Administreringen kan skje flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger daglig, gitt for eksempel i form av 1, 2 eller 3 doser hver gang.
Affinitetene for forbindelsen ifølge oppfinnelsen for de forskjellige serotonin reseptorer ble bedømt ved bruk av standard radioligandbindingsanalyser og er beskrevet her.
Radioligandbindingsanalyser for forskjellige 5-HT-reseptorsubtyper:
i) Analyse på SHTi^
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i HEK-293-celler
Radioligand: [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,5 nM]
Referanseforbindelse: 8-OH-DPAT
Positiv kontroll: 8-OH-DPAT
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgS04, 0,5 mM EDTA og 0,1 % askorbinsyre ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges i filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HTiA-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTiand 5-HT2Recogni tion Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT [3H]-8-OH-DPAT, [<125>I]-Iodocyanopindolol, [<3>H]-Mesulergine og[<3>H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) med modifikasjoner. Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Func- tional 5-HT1A, 5HTiB, 5-HTiCog 5-HTiDReceptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) med modifikasjoner.
ii) Analyse på 5HTir
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: rottestriatalmembraner
Radioligand: [125I]jodcyanopindolol (2 200 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,15 nM]
Ikke-spesifikk determinant: serotonin - [10 uM]
Referanseforbindelse: serotonin
Positiv kontroll: serotonin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 6o uM (-)isoproterenol ved 37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktivitet som er fanget på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HTiB-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTiand 5-HT2Recogni tion Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT [<3>H]-8-OH-DPAT, [<125>I]-Iodocyanopindolol,[<3>H]-Mesulergine og[<3>H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) med modifikasjoner.
Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Func-tional 5-HT1A, 5HTib, 5-HTicog 5-HTiReceptors. Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) med modifikasjoner.
iii) Analyse på 5HT1D
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: human cortex
Radioligand: [3H]-5-karboksamidotryptamin (20-70 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [2,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: 5-karboksamidotryptamin (5-CT) - [1,0 uM] Referanseforbindelse: 5-karboksamidotryptamin (5-CT)
Positiv kontroll: 5-karboksamidotryptamin (5-CT)
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,7) inneholdende 4 mM CaCI2, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM mesulergin, 10 uM pargylin og 0,1 % askorbinsyre ved 25 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HTiD-bindingssetet.
Litteraturreferanse:
Waeber C, Schoeffter, Palacios J. M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HTidRecognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601
(1988) med modifikasjoner.
iv) Analvse på 5HT2A
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: human cortex
Radioligand: [3H]ketanserin (60-90 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [2,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: ketanserin - [3,0 uM]
Referanseforbindelse: ketanserin
Positiv kontroll: ketanserin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,5) ved romtemperatur i 90 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HT2A-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M.
[<3>H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) med modifikasjoner.
Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).
v) Analyse på 5HT2C
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: svinekoroid plexusmembraner
Radioligand: [3H]Mesulergin (50-60 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [1,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: serotonin - [100 uM]
Referanseforbindelse: mianserin
Positiv kontroll: mianserin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,7) inneholdende 4 mM CaCI2og 0,1 % askorbinsyre ved 37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HT2C-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jml. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) med modifikasjoner. Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTiand 5-HT2Recogni tion Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [<125>I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) med modifikasjoner.
vi) Analyse på 5HT3
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: N1E-115 celler
Radioligand: [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,35 nM]
Ikke-spesifikk determinant: MDL-72222 - [1,0 uM]
Referanseforbindelse: MDL-72222
Positiv kontroll: MDL-72222
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 20 mM HEPES (pH 7,4) inneholdende 150 mM NaCI ved 25 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HT3-bindingssetet.
Litteraturreferanser:
Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jml. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) med
modifikasjoner.
• Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3Recognition Sites in Membranes of IM1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol.
Pharmacol. 33: 303 (1988).
• Tyers M. B. 5-HT3Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
vii) Analyse på 5HT4
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: marsvinstriatalmembraner
Radioligand: [3H]GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [0,2 nM]
Ikke-spesifikk determinant: serotonin (5-HT) - [30 uM]
Referanseforbindelse: serotonin (5-HT)
Positiv kontroll: serotonin (5-HT)
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM HEPES (pH 7,4) ved
37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HT4-bindingssetet.
Litteraturreferanse:
Grossman Kilpatrick, C, et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J. Phamaco. 109: 618-624
(1993).
viii) Analyse på 5HT5A
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i HEK-293-celler
Radioligand: [3H]LSD (60-87 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [1,0 nM]
Ikke-spesifikk determinant: metiotepinmesylat - [1,0 pm]
Referanseforbindelse: metiotepinmesylat
Positiv kontroll: metiotepinmesylat
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgS04OG 0,5 mM EDTA ved 37 °C i 60 min. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges i filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelse og 5HT5A-bindingssetet.
Litteraturreferanse:
Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) med modifikasjoner.
ix) Analyse på 5HT6
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i HEK-293-celler
Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [1,5 nM]
Ikke-spesifikk determinant: metiotepinmesylat - [0,1 pm]
Referanseforbindelse: metiotepinmesylat
Positiv kontroll: metiotepinmesylat
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCI2, 0,5 mM EDTA i 60 min ved 37 °C. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktivitet som er fanget på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelser med det klonede serotonin-5HT6-bindingssetet.
Litteratu rreferanse:
Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of IMovel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
x) Analyse på 5- HT7
Materialer og metoder:
Reseptorkilde: Human rekombinant uttrykt i CHO-celler
Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Sluttligandkonsentrasjon - [2,5 nM]
Ikke-spesifikk determinant: 5-karboksamidotryptamin (5-CT) - [0,1 pM] Referanseforbindelse: 5-karboksamidotryptamin
Positiv kontroll: 5-karboksamidotryptamin
Inkuberingsbetingelser: Reaksjonene gjennomføres i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCI2, 0,5 mM EDTA i 60 min ved 37 °C. Reaksjonen avsluttes ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiberfiltre. Radioaktiviteten som fanges på filtrene, bestemmes og sammenlignes med kontrollverdier for å fastslå enhver interaksjon mellom testforbindelser med det klonede serotonin-5HT7-bindingssetet.
Litteraturreferanse:
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M. Hamblin, D. Sibley, Molecular don-ing and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
Den følgende beskrivelse illustrerer metoden for fremstilling av forskjellige substituerte forbindelser med den generelle formel (I) ifølge de metoder som er beskrevet her. Disse er gitt som illustrasjon og skal ikke på noen måte tolkes begrensende.
Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. Romtemperatur henviser til 25-30 °C. Smeltepunktene er ukorrigerte. IR-spektra ble tatt opp ved bruk av KBr og i fast tilstand. Hvis ikke annet er sagt ble alle massespektra oppnådd ved bruk av ESI-betingelser.<1>H NMR-spektra ble tatt opp ved 200 MHz på et Bruker-instrument. Deuterert kloroform (99,8 % D) ble benyttet som oppløsningsmiddel. TMS ble benyttet som indre referansestandard. Kjemiske skiftverdier uttrykkes i ppm og rapporteres i 8-verdier. De følgende forkortelser benyttes for multiplisiteten for NMR-signalene: s = singlet, bs = bred singlet, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qui = kvintett, h = heptett, dd = dobbelt dublett, dt = dobbelt triplett, tt = triplett av triplet-ter, m = multiplett. NMR-masse ble korrigert for bakgrunnstopper. Spesifikk dreining ble målt ved romtemperatur ved bruk av natrium D (589 nm). Kromatografi henviser til kolonnekromatografi ved bruk av 60 til 120 mesh silikagel og ble utført under nitro-gentrykk(flashkromatografi)-betingelser.
Beskrivelse 1: Generell prosedyre for fremstilling av monoperftalsyre
(Dl)
Til en blanding inneholdende ftalsyreanhydrid (2,22g, 0,015 mol) og 25 ml dietyleter, ble det satt hydrogenperoksidoppløsning (3,4 g; 0,03 mol; som 30 % vandig oppløs-ning) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C for å oppløse anhydridet. Reaksjonsblandingen ble overført til en separasjonstrakt og etersjiktet separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 X 10 ml eter. De kombinerte eterekstrakter ble tørket over natriumsulfat og denne oppløsning av monoperftalsyre ble benyttet.
Beskrivelse 2: l-benzensulfonyl-2-fenyl-lH-indol (D2)
VEI I:
Til en trehalset rundbunnet kolbe med trykkutjevningstrakt ble det satt natriumhydrid som 50 % i mineralolje (0,6 g, 0,0125 mol) og 8 ml DMF, 0,01 mol 2-fenyl-lH-indol ble langsomt tilsatt ved 0 °C og reaksjonsblandingen omrørt godt. Deretter ble den oppvarmet til 25°C og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og benzensulfonylklorid (2,1 g; 0,012 mol i 5 ml) ble tilsatt langsomt fra trykkutjevningstrakten i løpet av 5 min og det hele så omrørt videre ved 25 °C i 3 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble reaksjonsblandingen helt i kald vann og produktet ekstrahert i 2 X 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann, fulgt av brine, tørket over vannfri natriumsulfat og produktet isolert ved destillasjon under redusert trykk. Produktet var vanligvis en oljeaktig forbindelse som ble benyttet som sådan for det neste trinn.
Den urene rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved bruk av 30 % metanol i etylacetat som en mobil fase for å oppnå tittelforbindelsen som så ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
VEI II:
Istedenfor natriumhydrid ble enten 0,03 mol natriumhydroksid eller 0,03 mol kaliumhydroksid benyttet mens samme prosedyre ble fulgt.
Forskjellige, substituerte indoler ble behandlet med substituert fenylsulfonylklorid som beskrevet ovenfor. Disse forbindelser ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. Nedenfor følger en delliste over slike forbindelser: +
Beskrivelse 26: l-benzensulfonyl-2-fenyl-lH-indol-3-ol (D26)
VEI 1:
0,01 mol l-benzensulfonyl-2-fenyl-lH-indol (Dl) ble oppløst i 15 ml iseddik og over-ført til en trehalset kolbe. Til denne blanding ble det satt 0,02 mol 50 % suspensjon av monoperftalatoppløsning i eter og det hele ble omrørt ved 25 °C i 3 timer. Etter ferdig reaksjon ble de flyktige stoffer fjernet under redusert trykk. Resten ble satt til etylacetat:vann (1:1), fulgt av natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med 3 X 20 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine og etylacetat ble destillert av for å oppnå det urene mel- lomprodukt. Mellomproduktet ble tatt som sådan til det neste trinn uten ytterligere rensing.
VEI 2:
Alternativt kan l-benzensulfonyl-lH-indol-3-ol-derivater også oppnådd som rapportert i the Heterocycles, Vol, 30, nr. 1, 1990, ved å omsette tilsvarende benzensulfonylindo-ler med magnesiummonoperftalat.
Forskjellige andre derivater med den generelle formel (II) ble fremstilt som beskrevet ovenfor. Disse ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. Nedenfor føl-ger en delliste over slike forbindelser:
Beskrivelse 50: l-(3-hydroksyindol-l-yl)etanon (D50)
I henhold til de metoder som er gitt i litteraturen ble de følgende N-acetylindoksyler fremstilt som oppsummert. Disse forbindelser ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser.
Beskrivelse 89: [2-(l-acetyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin (D89)
I henhold til metoder som gitt i litteraturen (US-patent nr. 3 860 608) ble de følgende derivater fremstilt som oppsummert nedenfor. Forbindelsene ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. Den følgende prosedyre beskriver også fremgangsmåten for syntese av disse.
0,015 mol l-acetyl-3-indoksyl ble satt til en trehalset kolbe sammen med 0,030 mol kaliumkarbonat, ca. 15 ml tetrahydrofuran og 0,015 mol ca. 15 % N,N-dimetyl-aminoetylkloridoppløsning i toluen, hvoretter blandingen ble brakt til tilbakeløp i 3
timer. En ytterligere lot på 0,015 mol ca. 15 % N,N-dimetylaminoetylkloridoppløsning i toluen ble tilsatt og reaksjonsblandingen brakt til tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25 °C og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og brine; tørket over natriumsulfat; organiske oppløsningsmidler ble fjernet under redusert
trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en heksan (100 %) -»trietylamin:etylacetat(2:98)-gradient som mobil fase, for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (I) som en tykk olje, som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. Den endelige, ønskede forbindelse med den generelle formel (X) kan renses videre ved fremstilling av syreaddisjonssaltene.
Beskrivelse 113: [2-(lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin (D113)
I henhold til metoder som gitt i litteraturen (US-patent nr. 3 860 608) ble de ovenfor angitte derivater deacetylert. Disse forbindelser ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. Den følgende prosedyre beskriver fremgangsmåten for syntese av forbindelsene.
0,015 mol [2-(l-acetyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin ble satt til en trehalset kolbe sammen med 0,022 mol natriumhydroksid, ca. 15 ml vann og ca. 15 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp i 30 min til 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25 °C og helt i iskaldt vann. Forbindelsen ble ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat, hvoretter de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og brine, tørket over natriumsulfat og organiske oppløsningsmidler fjernet under redusert trykk, hvoretter resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av heksan (100 %) - > trietylamin:etylacetat (2:98) som gradvis gradient som mobil fase, for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (I) som en tykk olje og som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. Den ønskede sluttforbindelse med den generelle formel (IV) kan renses videre ved fremstilling av de tilsvarende syreaddisjonssalter.
Eksempel 1: r2-( l-( 4'- brombenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin 16,5 mmol 60 % natriumhydrid i mineralolje ble omrørt med ca. 8 ml dimetylformamid i en isavkjølt, trehalset rundkoble. En oppløsning av 15 mmol [2(lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin i ca. 5 ml dimetylformamid ble så satt dråpevis til den avkjølte suspensjon av natriumhydrid. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen tillatt å vende tilbake til romtemperatur (25 °C). Etter ca. én times omrøring ved 25 °C ble en oppløsning av 18 mmol 4-brombenzensulfonylklorid dryppet til oppløs-ningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere ved 25 °C i de neste 3-4 timer. Etter ferdig reaksjon (TLC) ble reaksjonsblandingen helt på isavkjølt vann og ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med vann og brine, tørket over natriumsulfat og de flyktige stoffer fordampet under vakuum og man oppnådde produktet som en tykk, mørk olje. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksan (100 %) -» trietylamin:etylacetat (2:98) som gradvis gradient som mobile fase, for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (I) som en tykk olje og som ble identifisert ved IR-, NMR- og massespektralanalyser. Den ønskede sluttforbindelse med den generelle formel (I) kan renses videre ved fremstilling av syreaddisjonssaltene. Smelteområdet (°C): isolert som olje; Masse (m/z): 423, 425 (M+H)<+>. IR-spektrum (cm-<1>): 1150 (S02);
<1>H-NMR (ppm): 2,40 (s, 6H); 2,83-2,88 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,11-4,16 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,87 (s, 1H); 7,19-7,38 (m, 3H); 7,50-7,67 (m, 4H); 7,95-7,99 (d, 1H).
Eksempel 2: [ 2-( l-( 2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150 (S02), 2900 (C-H strekk); Masse (m/z): 437, 439 (M+H)<+>.
<X>H-NMR (ppm): 2,33 (s, 3H); 2,38 (s,6H); 2,80-2,85 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,12-4,17 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 7,13 (s, 1H); 7,20-7,26 (m, 3H); 7,47 (d, 1H); 7,57-7,58 (m, 1H); 7,77-7,81 (m, 2H).
Eksempel 3: r2-( l-( 2'- brombenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150 (S02), 2900 (C-H strekk); Masse (m/z): 423, 425 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (ppm): 2,36 (s, 6H); 2,77-2,83 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,11-4,16 (t, 2H, 3 = 5,4 Hz); 7,13 (s, 1H); 7,18-7,41 (m, 4H); 7,59-7,84 (m, 4H).
Eksempel 4: [ 2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksyettyl1dimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm): 1150 (S02), 2900 (C-H strekk); Masse (m/z): 363 (M+H)+.
<1>H-NMR (ppm): 2,38 (s, 6H); 2,80-2,86 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,09-4,15 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,88 (s, 1H); 7,01-7,10 (m, 2H); 7,22-738 (m, 2H); 7,51-7,55 (dd, 1H); 7,78-7,85 (m, 2H); 7,96-8,00 (dd, 1H).
Eksempel 5: r2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150 (S02), 2900 (C-H strekk); Masse (m/z): 379,1 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (ppm): 2,36 (s, 6H); 2,79-2,82 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,07-4,13 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,87 (s, 1H); 7,18-7,38 (m, 4H); 7,52-7,56 (dd,lH); 7,51-7,55 (dd,lH); 7,69-7,76 (d,2H); 7,95-7,99 (d,lH).
Eksempel 6: r2-( l- f4'- metylbenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150 (S02), 2900 (C-H strekk); Masse (m/z): 359,3 (M+H)<+>.
Eksempel 7: r2-( l-( 4'- isopropylbenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1155; Masse (m/z): 387 (M+H)<+>.
Eksempel 8: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metoksybenzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 453, 455 (M+H)<+>. Eksempel 9: r2-( l-( benzensulfonyl)- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1152; Masse (m/z): 345 (M+H)<+>.
Eksempel 10: r2- fl-( 3'. 4'- dimetoksybenzensulfonyn- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 405 (M+H)<+>.
Eksempel 11: r2-( l- benzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksyletyndimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 421,5 (M+H)<+>.
Eksempel 12: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyn- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksyletylldi-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 439,4 (M+H)<+>.
Eksempel 13: r2-( l-( 4'- brombenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 499, 501 (M+H)<+>.
Eksempel 14: r2-( l-( 4'- isopropylbenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1155; Masse (m/z): 463,4 (M+H)<+>.
Eksempel 15: r2-( l-( 3'. 4'- dimetoksybenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yl-oksytetylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1153; Masse (m/z): 481,3 (M+H)<+>.
Eksempel 16: f2- fl-( 4'- metylbenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1154; Masse (m/z): 435,3 (M+H)<+>.
Eksempel 17: r2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetyl-amin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 455, 457 (M+H)<+>.
Eksempel 18: r2- fl- r2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yl-oksytetylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1152; Masse (m/z): 513, 515 (M+H)<+>;
Eksempel 19: [ 2-( l-( 2'- brom- 4'- metoksybenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 529, 531 (M+H)<+>.
Eksempel 20: r2-( l-( 2'- brombenzensulfonyl)- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1154; Masse (m/z): 499, 501 (M+H)<+>. Eksempel 21: \ 2 -( l- benzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1155; Masse (m/z): 359,3 (M+H)<+>.
Eksempel 22: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm): 1150; Masse (m/z): 377,3 (M+H)<+>.
Eksempel 23: r2- fl-( 4'- brombenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm<1>): 1150; Masse (m/z): 437, 439 (M+H);
Eksempel 24: r2-( l- f4'- isopropylbenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1152; Masse (m/z): 401,4 (M+H)<+>.
Eksempel 25: [ 2- fl- f3'. 4'- dimetoksybenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1154; Masse (m/z): 419,5 (M+H)<+>.
Eksempel 26: [ 2- fl- f2'- brombenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1155; Masse (m/z): 437, 439 (M+H)<+>.
Eksempel 27: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yh oksy) etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm'<1>): 1150; Masse (m/z): 451, 453 (M+H)<+>.
Eksempel 28: f2- fl-( 2'- brom- 4'- metoksybenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 467, 469 (M+H)<+>.
Eksempel 29: r2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1154; Masse (m/z): 394, 396 (M+H)<+>.
Eksempel 30: r2-( l-( 4'- isopropylbenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): 105-107; IR-spektrum (cm 1): 1174,57 (S02), 2962, 2967 (C-H strekk); Masse (m/z): 465, 467,3 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (ppm): 1,17-1,2 (d, 6H,); 2,2 (s, 6H); 2,78 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 2,81 (septet, 1H); 4,06-4,11 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,918 (s, 1H); 7,22-7,26 (d, 2H); 7,39-7,44 (dd, 1H); 7,67-7,9 (m, 4H).
Eksempel 31: r2-( l-( 2'- brombenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1178,49 (S02); Masse (m/z): 501, 503, 505 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (ppm) 2,3 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 4,02-4,08 (t, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,29-7,35 (m, 3H); 7,52-7,81 (m, 4H).
Eksempel 32: 2-( l- benzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; 224-226 (HCI-salt); IR-spektrum (cm"<1>): 1176,32 (S02); Masse (m/z): 423, 425 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (ppm): 3,02 (s, 6H); 3,65-3,67 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,43-4,47 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 7,37 (s, 1H); 7,48-7,64, (m, 4H); 7,78-7,79 (d, 1H); 7,94-7,99 (m, 3H).
Eksempel 33: [ 2- f l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): 74-75; IR-spektrum (cm'<1>): 1180,57 (S02); Masse (m/z): 441, 443 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (ppm): 2,35 (s, 6H); 2,73-2,79 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,04-4,1 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,87 (s, 1H); 7,08-7,12 (d, 2H); 7,40-7,45 (dd, 1H); 7,68-7,83 (m, 4H).
Eksempel 34: [ 2-( l-( 2'- brom- 4'- metoksybenzensulfonylV5- brom- lH- indol- 3- yl-oksyletylldimetvlamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1150; Masse (m/z): 531, 533, 535
(M+H)<+>.
Eksempel 35: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yl-oksytetylldimetvlamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1154; Masse (m/z): 515, 517 (M+H)<+>.
Eksempel 36: r2-( l-( 3'. 4'- dimetoksybenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetvlamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1154; Masse (m/z): 483, 485 (M+H)<+>.
Eksempel 37: r2-ri-t4'-brornbenzensulfonvn-5-brom-lH-indol-3-vloksy,>etvl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1154; Masse (m/z): 501, 503, 505
(M+H)<+>.
Eksempel 38: r2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1155; Masse (m/z): 457, 459, 461
(M+H)<+>.
Eksempel 39: r2-( l-( 4'- metylbenzensulfonyl)- 5- brom- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 437, 439
(M+H)<+>.
<1>H-NMR (ppm): 2,35 (s, 3H); 3,01 (s, 6H); 3,65-3,70 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,42-4,47 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 7,33-7,34 (d, 2H); 7,47-7,81 (d, 5H); 7,91-7,96 (d, 1H).
Eksempel 40: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- 5- brom- 2- metyl- lH- indol- 3-vloksvletvlldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 329, 531, 533
(M+H)<+>.
Eksempel 41: r2-( l-( 2'- brombenzensulfonyl)- 5- brom- 2- metyl- lH- indol- 3- yl-oksvtetylldimetytamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 515, 517, 519
(M+H)<+>.
Eksempel 42: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonylV5- brom- 2- metyl- lH- indol- 3- yl-oksyjetylldimetvlamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 455, 457
(M+H)<+>.
Eksempel 43: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- brom- 2- fenyl- lH- indol- 3- yl-oksytetylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 517, 519
(M+H)<+>.
Eksempel 44: r2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 5- brom- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 533, 535, 537
(M+H)<+>.
Eksempel 45: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5. 7- dibrom- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm'<1>): 1160 (S02); Masse (m/z): 519, 521, 523
(M+H)<+>.
Eksempel 46: l" 2- f l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 5, 7- dibrom- lH- indol- 3- yloksy) etyl1, di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 535, 537, 539
(M+H)<+>.
Eksempel 47: ( 2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5, 7- dibrom- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etvl1dimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 595, 597, 599
(M+H)<+.>
Eksempel 48: r2-( l-( 4'- metylbenzensulfonyl)- 5. 7- dibrom- 2- metyl- lH- indol- 3- yl-oksytetylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1166 (S02); Masse (m/z): 529, 531, 533
(M+H)<+.>
Eksempel 49: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonylV6- klor- lH- indol- 3- vloksvtetyl1dimetvl-amin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1165; Masse (m/z): 397, 399 (M+H)<+>.
^-NMR (8 ppm): 2,37 (s,6H); 2,77-2,83 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,06-4,12 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,86 (s, 1H); 7,06-7,26 (m, 3H); 7,44-7,48 (d, 1H); 7,79-7,86 (m, 2H); 8,00-8,01 (d, 1H).
Eksempel 50: f2-( l-( 2'- brombenzensulfonyl)- 6- klor- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1160; Masse (m/z): 457, 459, 461
(M+H)<+.>
Eksempel 51: [ 2-( l-( 4'- metylbenzensulfonyl)- 6- klor- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1173,4 (S02); 812,786 (C-CI); Masse (m/z): 393, 395 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (8 ppm): 2,35,(s, 9H, CH3og NMe2); 2,74-2,8 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,05-4,10 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,88 (s, 1H); 7,15-7,26 (m, 3H); 7,42-7,46 (d, 1H); 7,66-7,71, (d, 2H); 8,01-8,02 (d, 1H).
Eksempel 52: 2-( l- benzensulfonyl)- 6- klor- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje. IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 379, 381 (M+H)<+>.
^-IMMR (8 ppm): 2,34 (s,6H); 2,72-2,78 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,01-4,10 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,89 (s, 1H); 7,16-7,26 (dd, 1H); 7,38-7,57 (m, 4H); 7,78-7,82 (m, 2H); 8,02-8,03 (d, 1H).
Eksempel 53: r2-( l-( 4'- isopropylbenzensulfonyl)- 6- klor- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 421, 423 (M+H)<+>.
Eksempel 54: r2-ri-f2'-brom-4'-metoksvbenzensulfonvlV6-kl or- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 487, 489, 491 (M+H)<+>.
Eksempel 55: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- 6- klor- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 471, 473, 475 (M+H)<+>.
Eksempel 56: r2-( l-( 3\ 4'- dimetoksybenzensulfonyl)- 6- klor- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde
(°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 439, 441 (M+H)<+>.
Eksempel 57: r2-( l-( 4'- brombenzensulfonyl)- 6- klor- lH- indol- 3- yloksyletylldimetyl-amin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 457, 459, 461 (M+H)<+>.
Eksempel 58; r2-fl-r4'-klorbenzensulfonvn-6-kl or- lH- indol- 3- yloksy^ etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 413, 415, 417 (M+H)<+>.
Eksempel 59: r2-( l-( 4' fluorbenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetyl-amin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1165; Masse (m/z): 397, 399 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (8 ppm): 2,37 (s, 6H); 2,77-2,83 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,06-4,12 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,86 (s, 1H); 7,06-7,26 (m, 3H); 7,44-7,48 (d, 1H); 7,79-7,86 (m, 2H); 8,00-8,01 (d, 1H).
Eksempel 60: r2-( l-( 2'- brombenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetyl-amin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1167; Masse (m/z): 457, 459, 461
(M+H)<+>.
Eksempel 61: r2-( l-( 4'- metylbenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde
(°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm<1>): 1173,4 (S02); 812,786 (C-CI); Masse (m/z): 393, 395 (M+H)<+>;
<1>H-NMR (8 ppm): 2,35 (s, 9H, CH3og NMe2); 2,74-2,8 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,05-4,10 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,88 (s, 1H); 7,15-7,26 (m, 3H); 7,42-7,46 (d, 1H); 7,66-7,71 (d, 2H); 8,01-8,02 (d, 1H).
Eksempel 62: r2-( l-( benzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 379, 381 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (8 ppm): 2,34 (s, 6H); 2,72-2,78 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 4,01-4,10 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,89 (s, 1H); 7,16-7,26 (dd, 1H); 7,38-7,57 (m, 4H); 7,78-7,82 (m, 2H); 8,02-8,03 (d, 1H).
Eksempel 63: r2- fl-( 4'- isopropylbenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etyl] di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 421, 423 (M+H)<+>.
Eksempel 64: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metoksybenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yl-oksv) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 487, 489, 491 (M+H)<+>.
Eksempel 65: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yl-oksvtetylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 471, 473, 475 (M+H)<+>.
Eksempel 66: r2-( l-( 3' f4'- dimetoksybenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etyl] dimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 439 (M+H)<+>.
Eksempel 67: r2-( l-( 4'- brombenzensulfonyn- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetyl-amin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 457, 459, 461 (M+H)<+>.
Eksempel 68: r2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 5- klor- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 413, 415, 417 (M+H)<+>.
Eksempel 69: r2-( l- benzensulfonylV5- klor- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 455, 457 (M+H)<+>.
Eksempel 70: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metylbenzensulfonyl)- 5- klor- 2- fenyl- lH- indol- 3- yl-oksytetylldimetvlamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 547, 549, 551 (M+H)<+>.
Eksempel 71: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- klor- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 473, 475 (M+H)<+>.
Eksempel 72: r2-( l-( benzensulfonyl)- 5- klor- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 393, 395 (M+H)<+>.
Eksempel 73: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- klor- 2- metyl- lH- indol- 3- yl-oksyjetylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815,787 (C-CI); Masse (m/z): 411, 413 (M+H)<+.>
Eksempel 74: \ 2 -( l-( 4'- fluorbenzensulfonylV5. 7- diklor- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 431, 433, 435 (M+H)<+>.
Eksempel 75: [ 2-( l-( 2'- brombenzensulfonyl)- 5. 7- diklor- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 491, 493, 495 (M+H)<+>.
Eksempel 76: r2-( l-( benzensulfonyl)- 5. 7- diklor- lH- indol- 3- yloksy) etyl1dimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde
(°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 413, 415, 417 (M+H)<+.>
Eksempel 77: [ 2-( l-( benzensulfonyl)- 5f7- diklor- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 427, 429, 431 (M+H)<+>.
Eksempel 78: r2-( l- benzensulfonyl)- 5. 7- diklor- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etyndimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 489, 491, 493 (M+H)<+.>
Eksempel 79: [ 2-( l-( 4'- metylbenzensulfonyn- 5. 7- diklor- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 503, 505, 507 (M+H)<+>.
Eksempel 80: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- klor- 7- brom- lH- indol- 3- yloksy^ etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 475, 477, 479 (M+H)<+>.
Eksempel 81: r2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 5- klor- 7- brom- lH- indol- 3- yloksy) etyl" ldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 491, 493, 495.
Eksempel 82: \ 2 -( l- benzensulfonyl)- 5- klor- 7- brom- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 471, 473, 475 (M+H)<+>.
Eksempel 83: r2-( l-( 2'- brom- 4'- metoksybenzensulfonylV5- klor- 7- brom- 2- fenyl-lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 641, 643, 645 (M+H)<+>.
Eksempel 84: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- klor- 7- brom- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 551, 553, 555 (M+H)<+.>
Eksempel 85: r2- fl- f4'- brombenzensulfonyl)- 5- klor- 7- brom- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy^ etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); 815, 787 (C-CI); Masse (m/z): 611, 613, 615 (M+H)<+.>
Eksempel 86: r2-( l- benzensulfonyl)- 5- metoksy- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); Masse (m/z): 375,4
(M+H)<+>.
Eksempel 87: r2-( l-( 4'- brombenzensulfonyl)- 5- metoksy- lH- indol- 3- yloksy) etylT, di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde
(°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); Masse (m/z): 453, 455
(M+H)<+>.
Eksempel 88: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonylV5- metoksy- lH- indol- 3- yloksy) etylT, di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); Masse (m/z): 393,4
(M+H)<+>.
Eksempel 89: [ 2-( l-( 4'- klorbenzensulfonyl)- 5- metoksy- lH- indol- 3- yloksy) etyl1di-metylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); Masse (m/z): 409, 411
(M+H)<+>.
Eksempel 90: [ 2 - 1 l- benzensulfonyl)- 5- metoksy- 2- metyl- lH- indol- 3- yloksy) etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); Masse (m/z): 389,4
(M+H)<+>.
Eksempel 91: r2- fl-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- metoksy- 2- metyl- lH- indol- 3- yl-oksvletvlldimetvlamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); Masse (m/z): 407,4
(M+H)<+>.
Eksempel 92: r2-( l-( 4'- fluorbenzensulfonyl)- 5- metoksy- 2- fenyl- lH- indol- 3- yloksy^ etylldimetylamin
Ved bruk av i det vesentlige samme generelle prosedyre som beskrevet i eksempel 1 med visse ikke vesentlige variasjoner, ble derivatet ovenfor fremstilt. Smelteområde (°C): isolert som olje; IR-spektrum (cm"<1>): 1176,21 (S02); Masse (m/z): 469,5
(M+H)<+>.

Claims (11)

1. Forbindelse,karakterisert vedden generelle formel (I)
der Ri, R2, R3, R4, R5, R6/R7, Rs, eller R9kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, rett eller forgrenet (d-C6)alkyl, (Ci-C6)-alkoksy; Rio betyr hydrogen, rett eller forgrenet (Ci-C3)alkyl eller fenyl, R13og R14betyr (Ci-C6)alkyl; og Rnog R12er hydrogen; "n" er et helt tall fra 1 til 4; "m" er et helt tall fra 0 til 2; deres stereoisomerer, radioisotoper, geometriske former, N-oksid, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra følgende liste: 2-(l-(benzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; 2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; t2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylarriin; [2-(l-(benzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-metylenzenesulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimety!amin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2l<->brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2^4'-dimetoksybenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2^4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2\4,-dimetoksybenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [Z-Cl-CZ^brom^^metylbenzensulfonylJ-S-brom-Z-fenyl-lH-indol-B-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; 2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4,-metylbenzensulfonyl)-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4I<->metylbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-brom-2-rnetyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-brom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyljdimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]-dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol- 3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-6-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-klor-lH-(indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; E^(l-(2'-brom-4'-rnetoksybenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(2'-brom-4'-rnetylbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)- etyl]dimetylamin; [Z-Cl-CZ^brom^^metoksybenzensulfonylJ-S-klor-Z-fenyl-lH-indol-S-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4'-metylbenzensulfony!)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]-dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4,-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yl oksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom,4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brombenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-diklor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrorn-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2,-brom-4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4,-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2^4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-rnetylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2^4,-dimetoksybenzensulfonyl)-5,7-dib^om-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom,4,-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH- indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5,7-dibrom-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2^4,-dimetoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2',4,-dimetoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom,4,-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom,4,-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brombenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-7-brom-5-klor-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom-4'-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yl oksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,,4I<->dimetoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(2'-brom,4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2^4'-dimetoks<y>benzensulfon<y>l)-5-rnetoksy-2-feny!-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2,-brom,4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(benzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-isopropylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom-4,-metoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2\4'-dimetoksybenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-brombenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brom,4,-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-rnetoksy-2-rnetyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-klorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-benzensulfonyl-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-benzensulfonyl-5-brom-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-benzensulfonyl-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-benzensulfonyl-5-fluor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetyl-amin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-fluor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(4'-metylbenzensulfonyl)-5-klor-2-fenyl-lH-indol-3-yloksy)-etyl]dimetylamin; [2-(l-benzensulfonyl-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-benzensulfonyl-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-benzensulfonyl-5-nitro-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-lH-indol-3-yloksy)etyl]dimetylamin; [2-(l-(2'-brombenzensulfonyl)-5-brom-lH-indol-3-yloksy)etyl]di-metylamin; eller en stereoisomer eller en polymorf eller en hvilken som helst egnet kombinasjon av det ovenfor anførte, som et nitrogenoksid derav; et farma-søytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller nitrogenoksidet; eller et solvat eller hydrat av forbindelsen, nitrogenoksidet eller det farmasøytisk akseptable salt.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat "m" er 2.
4. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, diluenter, eksi-pienser eller solvater sammen med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, deres stereoisomerer, geometriske former, IM-oksider, polymorfer, farmasøytisk akseptable salter eller solvater.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4,karakterisertv e d at det foreligger i form av en tablett, en kapsel, et pulver, lozenger, suppositorier, sirup, oppløsning, suspensjon eller injiserbar masse, administ-rerbar som enkelt dose eller som flere doseringsenheter.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1
karakterisert vedat den omfatter en av de føl-gende veier: vei i) omsetning av en forbindelse med formel (II) nedenfor
der alle symboler er som angitt ovenfor; R betyr enten en egnet N-beskyttende gruppe eller en gruppe som
der alle symboler er som angitt ovenfor; med en forbindelse med formel (III) eller dens syreaddisjonssalt
der alle symboler er som angitt ovenfor og Lg er en avspaltbar gruppe; vei ii): omsetning av en forbindelse med formel (IV) nedenfor
der alle symboler er som definert ovenfor; med en forbindelse med formel (V)
der alle symboler er som definert ovenfor og X er et halogen og særlig klor eller brom; vei iii): omsetning av en forbindelse med formel (VI)
der alle symboler er som definert ovenfor, Ra er definert som enten hydrogen, klor, brom, litio-, trimetylsilyl-, lavere alkoksy-, borsyre- eller trifluormetansulfonatgrupper; og R er definert som en egnet N-beskyttende gruppe eller en gruppe som
der alle symboler er som definert ovenfor; med en forbindelse med formel (III) eller dens syreaddisjonssalt
der alle symboler er som definert ovenfor, og Lg er en avspaltbar gruppe enten sulfonyloksy eller halogen; vei iv): omsetning av en forbindelse med formel (VII)
der alle symboler er som definert ovenfor og R er definert som en egnet N-beskyttende gruppe eller en gruppe som
der alle symboler er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (VIII)
der alle symboler er som definert ovenfor; vei v): omsetning av en forbindelse med formel (IX) der alle symboler er som definert ovenfor og R er definert som en egnet N- beskyttende gruppe eller som en gruppe som der alle symboler er som definert ovenfor; med en forbindelse med formel (VIII) der alle symboler er som definert ovenfor, fulgt av reduksjon; vei vi): omsetning av en forbindelse med formel (X)
der alle symboler er som definert ovenfor, Rbbetyr hydrogen eller en benzylrest og R er definert som en egnet N-beskyttende gruppe eller en gruppe som
der alle symboler er som definert ovenfor; med en forbindelse med formel (XI) eller en forløper for denne,
der alle symboler er som definert ovenfor; og vei vii): fortregning av hvilke som helst av substituentgruppene i forbindelsen med formel (I) med hydrogenatomer ved å gjennomføre fullstendig hydrogenolyse eller partiell hydrogenolyse.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at det gjennomføres ett eller flere av de ytterligere trinn: i) fjerning av eventuelle beskyttende grupper; (ii) oppløsning av en racemisk blanding i rene enantiomerer på i og for seg kjent måte; og/eller (iii) fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I).
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av, henholdsvis for å redusere, henholdsvis for fremstilling av et diagnostisk verktøy for behandling av mild, kognitiv forringelse og andre neurodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom, Parkinsonisme og Huntingtons chorea.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av, henholdsvis for å redusere, henholdsvis for fremstilling av et diagnostisk verktøy for behandling av visse GI(gastrointestinal)-lidelser som IBS (irritabel tarmsyndrom) eller kjemoterapiindusert emesis.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av, henholdsvis for å redusere, henholdsvis for fremstilling av et diagnostisk verktøy for å redusere morbiditet og mortalitet assosiert med overvekt.
11. Anvendelse av en radiomerket forbindelse som angitt i krav 1, for fremstilling av medikamenter for behandling av, henholdsvis for å redusere, henholdsvis for fremstilling av et diagnostisk verktøy for modulering av 5-HT- og/eller melatoninreseptorfunksjonen.
NO20052825A 2002-11-28 2005-06-10 N-arylsulfonyl-3-aminoalkoksyindoler NO331805B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN883MA2002 2002-11-28
PCT/IN2003/000370 WO2004048328A2 (en) 2002-11-28 2003-11-25 N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20052825D0 NO20052825D0 (no) 2005-06-10
NO20052825L NO20052825L (no) 2005-08-25
NO331805B1 true NO331805B1 (no) 2012-04-10

Family

ID=34362365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052825A NO331805B1 (no) 2002-11-28 2005-06-10 N-arylsulfonyl-3-aminoalkoksyindoler

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7507835B2 (no)
EP (1) EP1567492B1 (no)
JP (2) JP4782425B2 (no)
KR (1) KR100776118B1 (no)
CN (2) CN1720227A (no)
AU (1) AU2003285759B2 (no)
BR (1) BRPI0315958B8 (no)
CA (1) CA2507505C (no)
CY (1) CY1114241T1 (no)
EA (1) EA009193B1 (no)
ES (1) ES2425143T3 (no)
MX (1) MXPA05005700A (no)
NO (1) NO331805B1 (no)
NZ (1) NZ540842A (no)
PT (1) PT1567492E (no)
SI (1) SI1567492T1 (no)
WO (1) WO2004048328A2 (no)
ZA (1) ZA200504044B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009193B1 (ru) * 2002-11-28 2007-12-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы
DE60312226T2 (de) * 2002-12-18 2007-11-15 Suven Life Sciences Ltd. Tetrazyklische 3-substituierte indole mit serotoninrezeptoraffinität
PT1704154E (pt) 2004-01-02 2009-08-05 Suven Life Sciences Ltd Novos indeno[2,1a]indenos e isoindol[2,1-a]indóis
PL1919896T3 (pl) 2005-08-12 2010-05-31 Suven Life Sciences Ltd Pochodne aminoarylosulfonamidu jako funkcjonalne ligandy 5-HT6
WO2007020654A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Suven Life Sciences An improved process for the preparation of losartan
KR100724095B1 (ko) * 2005-10-21 2007-06-04 한국표준과학연구원 정밀 전류, 전압 및 전력 측정장치
PL2114878T3 (pl) 2007-01-08 2011-05-31 Suven Life Sciences Ltd Związki 5-(heterocyklilo)alkilo-N-(arylosulfonylo)indolowe i ich zastosowanie jako ligandy 5-HT6
EP1947085A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indole sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
WO2008136017A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
SI2200980T1 (sl) 2007-10-26 2011-12-30 Suven Life Sciences Ltd Aminoarilsufonamidne spojine in njihova uporaba kot 5-HT6 ligandi
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
EP2149573A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments
EA019496B1 (ru) 2008-09-17 2014-04-30 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Арилсульфонамидные аминосоединения и их применение в качестве лигандов 5-ht
WO2010032257A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
CN102869647B (zh) 2010-01-05 2015-06-24 苏文生命科学有限公司 作为5-ht6受体配体的砜化合物
CN104507404B (zh) * 2012-12-13 2016-09-28 奥林巴斯株式会社 处理器具
DE102013013602A1 (de) * 2013-08-19 2015-02-19 Trützschler GmbH + Co KG Textilmaschinenfabrik Vorrichtung an einer Karde oder Krempel für Baumwolle, Chemiefasern u. dgl. mit einer drehbaren Abstreifwalze
CN104725295B (zh) 2013-12-20 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE111890C (no)
US723550A (en) * 1902-09-15 1903-03-24 Eagle Lock Co Padlock.
CH489497A (de) 1967-01-25 1970-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3860608A (en) 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
GB1306230A (no) 1969-05-27 1973-02-07
US3860609A (en) 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
JPS57200362A (en) 1981-06-05 1982-12-08 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of indoxyl
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH01139564A (ja) * 1987-08-31 1989-06-01 Terumo Corp Ｎ−置換インドールエステル化合物、その製造法ならびに該化合物を用いた試験組成物および試験具
GB8724912D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
IL114690A (en) 1990-06-07 1997-02-18 Wellcome Found Antimigraine oxazolidinone substituted indole derivatives
CZ283018B6 (cs) 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB9113802D0 (en) 1991-06-26 1991-08-14 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR940007001A (ko) 1992-09-16 1994-04-26 최승주 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제
IL130169A (en) 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
FR2799757B1 (fr) 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2821843B1 (fr) 2001-03-12 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4473120B2 (ja) * 2002-06-21 2010-06-02 スベン ライフ サイエンシズ リミティド 治療薬剤として有用なセロトニン受容体親和性を有するアリールスルホニル・インドール、その製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物
CN1312998C (zh) * 2002-07-22 2007-05-02 巴斯福股份公司 协同增效作用的除草混合物
EA009193B1 (ru) * 2002-11-28 2007-12-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0315958B1 (pt) 2018-06-26
KR100776118B1 (ko) 2007-11-15
KR20050083963A (ko) 2005-08-26
CA2507505C (en) 2011-10-04
AU2003285759A1 (en) 2004-06-18
US7507835B2 (en) 2009-03-24
CY1114241T1 (el) 2016-08-31
PT1567492E (pt) 2013-07-22
JP4782425B2 (ja) 2011-09-28
CA2507505A1 (en) 2004-06-10
WO2004048328A2 (en) 2004-06-10
EA200500882A1 (ru) 2005-12-29
JP2006511506A (ja) 2006-04-06
NZ540842A (en) 2008-05-30
BRPI0315958B8 (pt) 2021-05-25
CN1720227A (zh) 2006-01-11
MXPA05005700A (es) 2005-08-16
US7718690B2 (en) 2010-05-18
US20090131507A1 (en) 2009-05-21
CN102249981A (zh) 2011-11-23
NO20052825L (no) 2005-08-25
AU2003285759B2 (en) 2010-01-28
EP1567492A2 (en) 2005-08-31
SI1567492T1 (sl) 2013-07-31
ES2425143T3 (es) 2013-10-11
JP2011116769A (ja) 2011-06-16
NO20052825D0 (no) 2005-06-10
US20060173193A1 (en) 2006-08-03
WO2004048328A3 (en) 2004-10-28
ZA200504044B (en) 2006-07-26
EP1567492B1 (en) 2013-05-22
EA009193B1 (ru) 2007-12-28
BR0315958A (pt) 2005-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7718690B2 (en) N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
CA2509982C (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
ZA200504042B (en) Tetracyclic-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity
WO2004048331A1 (en) N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
CA2490254C (en) Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006501175A (ja) 治療薬剤として有用なセロトニン受容体親和性を有するアリールアルキル・インドール、その製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物
AU2003249583B2 (en) Novel tetracyclic arylcarbonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees