[go: up one dir, main page]

NO331456B1 - Adamantylacetamider som 11-beta hydroksysteroid-dehydrogenaseinhibitorer - Google Patents

Adamantylacetamider som 11-beta hydroksysteroid-dehydrogenaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO331456B1
NO331456B1 NO20053596A NO20053596A NO331456B1 NO 331456 B1 NO331456 B1 NO 331456B1 NO 20053596 A NO20053596 A NO 20053596A NO 20053596 A NO20053596 A NO 20053596A NO 331456 B1 NO331456 B1 NO 331456B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
het
alkyl
substituents
substituted
halo
Prior art date
Application number
NO20053596A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20053596L (no
Inventor
Louis Jozef Elisabeth Van Der Veken
Joannes Theodorus Maria Linders
Gustaaf Henri Maria Willemsens
Ronaldus Arnodus Gilissen
Christophe Francis Robert Nestor Buyck
Greta Constantia Peter Vanhoof
Libuse Jsaroskova
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20053596L publication Critical patent/NO20053596L/no
Publication of NO331456B1 publication Critical patent/NO331456B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n representerer et heltall som er 1 eller 2; R1 og R2 representerer hver uavhengig hydrogen C1-4alkyl, NR9R10, C 1-4alkyloksy; eller R1 og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6sykloalkyl; og der n er 2, kan enten R1 eller R2 være fraværende for å danne en umettet binding; R3 representerer et C6-12sykloalkyl, fortrinnsvis valgt fra syklooktanyl og sykloheksyl eller R3 representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler hvori nevnte C6-12cykloalkyl eller monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-4alkyl, C1-4alkyloksy, halo eller hydroksy; Q representerer Het1 eller Ar2 hvori nevnte C3-8sykloalkyl, Het1 eller Ar2 eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, C1-4alkyl, C1-4alkyloksy, hydroksy, nitro, NR5R6, C1-4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het2 og NR7R8, og C1-4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter, fortrinnsvis trifluormetyl; R5 og R6 representerer hver uavhengig hydrogen, C1-4alkyl, eller C1-4alkyl substituert med fenyl; R7 og R8 representerer hver uavhengig hydrogen eller C1-4alkyl; R9 og R10 representerer hver uavhengig hydrogen, C1-4alkyl eller C1-4alkyloksykarbonyl; L representerer C1-4alkyl; Het1 representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl; Het2 representerer piperidinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl; Ar2 representerer fenyl, naftyl eller indenyl.

Description

Det metabolske syndrom er en sykdom med økende forekomst ikke bare i den vestlige verden, men også i Asia og utviklingsland. Det erkarakterisert vedobesitet, spesielt sentral eller visceral obesitet, type 2 diabetes, hyperlipidemi, hypertensjon, arterioskle-rose, koronare hjertesykdommer og til slutt kronisk renal svikt (C.T. Montague et al.
(2000), Diabetes, 49, 883-888).
Glukokortikoider og 1 ip-HSDl er kjent for å være viktige faktorer i differensiering av adipose stromalceller til fullt utviklede adipocytter. I de viscerale stromalceller hos overvektige pasienter er 1 lp-HSDl mRNA-nivået høynet sammenlignet med subkutane vev. Videre er adipose vev overekspresjon av 1 lp-HSDl i transgene mus assosiert med høynede kortikosteronnivåer i det adipose vev, visceral obesitet, insulinsensitivitet, Type 2 diabetes, hyperlipidemi og hyperfagi (H. Masuzaki et al (2001), Science, 294, 2166-2170). Derfor er 11J3-HSD1 mest sannsynlig involvert i utviklingen av visceral obesitet og det metabolske syndrom.
Hemming av 1 lp-HSDl resulterer i en minskning i differensiering og en økning i proli-ferasjon av adipose stromalceller. Dessuten øker glukokortikoidmangel (adrenalektomi) evnen til insulin og leptin til å fremme anorexia og vekttap, og denne effekt reverseres av glukokortikoidadministrasjon (P.M. Stewart et al (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Disse data antyder at forbedret kortisonreaktivering av 1 lp-HSDl kan for-verre obesitet og det kan være fordelaktig å hemme dette enzym i adipose vev hos overvektige pasienter.
Obesitet er også knyttet til kardiovaskulære risikoer. Det er en viktig sammenheng mellom kortisolekskresjonshastighet og HDL-kolesterol hos både menn og kvinner, som antyder at glukokortikoider regulerer nøkkelkomponenter i kardiovaskulær risiko. Analogt er også aortisk stivhet assosiert med visceral adipositet hos eldre voksne.
Glukokortikoider og glaukom
Glukokortikoider øker risikoen for glaukom ved å heve det intraokulære trykk når de administreres eksogent og i visse tilstander med økt produksjon som ved Cushings syndrom. Kortikosteroid-indusert heving av intraokulært trykk forårsakes av økt motstand mot vandig utstrømning som skyldes glukokortikoid-induserte endringer i det trabekulære nettverk og dets intracellulære matriks. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998) 1, 339-346) rapporterte også at kortikosteroider øker mengdene av fibronektin samt kollagen type I og type IV i det trabekulære nettverk i organ-dyrkede bovine anterior segmenter.
11J5-HSD1 uttrykkes i basalcellene i det korneale epitel og de ikke-pigmenterte epitelialceller. Glukokortikoidreseptor mRNA ble bare detektert i det trabekulære nettverk, mens i de ikke-pigmenterte epitelialceller var mRNA for glukokortikoid-, mine-ralokortikoidreseptoren og 1 ip-HSDl nærværende. Karbenoksolonadministrasjon til pasienter resulterte i en signifikant nedsettelse i intraokulært trykk (S. Rauz et al.
(2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), som antyder en rolle for HSD1-inhibitorer i behandling av glaukom.
Følgelig var det underliggende problem som skal løses av den foreliggende oppfinnelse å identifisere potente 11(}-HSD-inhibitorer, med en høy selektivitet for 11(}-HSD1, og anvendelsen derav i behandling av patologier forbundet med overskudd kortisoldannelse slik som obesitet, diabetes, obesitet relaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
n representerer et heltall som er 1;
m representerer et heltall som er 0 eller 1;
R<1>og R2 representerer Ci^alkyl; eller
R<1>og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.
6Cykloalkyl; R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci.4alkyloksy, halo, okso, karbonyl,
1,3-dioksolyl eller hydroksy;
R<4>representerer hydrogen;
Q representerer Het<1>eller Ar<2>, hvori nevnte Het<1>eller Ar2 eventuelt er substituert med én eller hvor mulig flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, nitro, Ci^alkyl-oksykarbonyl, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>eller NR<7>R<8>,
C2-4alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-Ci^alkyl-oksykarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, hydroksykarbonyl eller Het<5->karbonyl, og
Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, trimetylamin, amin, cyano, Het<6>, Het<7->karbonyl, Ci.
4alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl;
R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci^alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halogen-substituenter, eller R<5>og R<6>
representerer hver uavhengig Ci-4alkyl substituert med fenyl;
R<7>og R8 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl;
L representerer Ci^alkandiyl;
Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl; Het2 representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyL, pyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het<2>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller
flere Ci^alkyl;
Het<5>representerer morfolinyl;
Het<6>representerer piperazinyl eller morfolinyl, nevnte Het<6>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy,
eller Ci^alkyl;
Het<7>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra pyridazinyl, eller morfolinyl,
nevnte Het<7>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, karbonyl, Ci^alkyl eller Ci.4alkyloksy; Ar<2>representerer karbocykliske radikaler inneholdende én eller flere ringer valgt fra gruppen bestående av fenyl, eller bifenyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner og i det følgende, er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Cj^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fira 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; C3-6Cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; Ci^alkyloksy definerer rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler slik som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy og lignende.
Som anvendt heri tidligere, refererer begrepene okso eller karbonyl til (=0) som danner en karbonylenhet med karbonatomet til hvilket den er bundet.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle base-formen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpeter-syre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre,/»-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisyl-syre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike baseaddisjonssaltf ormer er, for eksempel, natrium-, kalium-, kalsiumsaltene, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer slik som, for eksempel, ammoniakk, alkylaminer, benzatin, 7V-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin.
Omvendt kan nevnte saltformer omdannes ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt i det foregående omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I), samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendt i det foregående definerer de mulige forskjellige isomere samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer, enantiomerer og/eller kon- formerer med den grunnleggende molekylstruktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), både i ren form eller i tilsetning med hverandre, er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
En interessant gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: (i) n representerer et heltall som er 1;
(ii)R<1>og R2 representerer Ci^alkyl; eller
R<1>og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6Cykloalkyl;
(iii) R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci.4alkyloksy, halo, karbonyl eller hydroksy; spesielt representerer R<3>et monovalent radikal med formel a) eller b) eventuelt substituert med én, eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo, karbonyl eller hydroksy; (iv) R<4>representerer hydrogen; (v) Q representerer Het<1>eller Ar<2>, hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, nitro, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>og NR<7>R<8>, og Ci.4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter; (vi) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl;
(vii) Ar representerer fenyl eller nafityl.
En annen interessant gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder:
(i) R<1>og R<2>representerer Ci^alkyl; eller
R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6cykloalkyl;
(ii) R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.4alkyl, Ci-4alkyloksy, halo, karbonyl, hydroksy, eller 1,3-dioksolyl; spesielt representerer R3 et monovalent radikal med formel a) eller b) eventuelt
substituert med én, eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo, karbonyl eller hydroksy; (iii) Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, Ci^alkyloksykarbonyl, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het2 ogNR<7>R8, C2-4alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-CMalkyl-oksykarbonyl eller Het<5->karbonyl og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, amin, cyano, Het, Het -karbonyl eller hydroksykarbonyl; (iv) R<5>og R<6>er hver uavhengig valgt fra CMalkyl, CMalkylkarbonyl, d-4alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter. (v) R9 ogR1<0>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; (vi) L representerer et Ci^alkandiyl, fortrinnsvis metylen; (vii) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl; (viii) Het<2>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere CMalkylsubstituenter;
(x) Het<5>representerer morfolinyl;
(xi) Het<6>representerer piperazinyl eller morfolinyl, nevnte Het<6>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere hydroksysubstituenter, fortrinnsvis med én hydroksysubstituent;
(xii) Het<7>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra morfolinyl;
(xiii) Ar<2>representerer karbocykliske radikaler inneholdende én eller flere ringer valgt
fra gruppen bestående av fenyl.
En spesiell gruppe forbindelser med formel (I) var de forbindelser vist å være høyst HSD1-spesifikke. For disse forbindelser med formel (I) gjelder én eller flere av de føl-gende begrensninger: (i) n representerer 1;
(ii)R<1>og R<2>representerer Ci^alkyl; eller
R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6cykloalkyl;
(iii) R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
, fortrinnsvis med formel (a) eller (b) over, hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, CMalkyloksy, halo eller hydroksy; fortrinnsvis med formel a) over eventuelt substituert med Ci^alkyl, CMalkyloksy, halo eller hydroksy; (iv) Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, CMalkyl, CMalkyloksy, hydroksy, NR<5>R6, CMalkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>eller NR<7>R<8>, C2-4alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-Ci^alkyl-oksykarbonyl eller Het<5->karbonyl og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra halo, Het<6>, Ci^alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; (v) R<5>og R<6>representerer hver uavhengig Ci^alkyl; (vii) L representerer Ci^alkandiyl; (viii) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl;
(ix) Het<2>representerer pyrrolidinyl eller morfolinyl;
(x) Het<6>representerer morfolinyl;
(xi) Ar<2>representerer fenyl.
En undergruppe av disse høyst HSDl-spesifikke inhibitorer ble vist å ha en utmerket cellulær aktivitet og består av forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de føl-gende begrensninger gjelder (i) n representerer 1;
(ii)R<1>og R<2>representerer Ci^alkyl; eller
R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6Cykloalkyl;
(iii) R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
, spesielt med formel (a) eller (b) over, hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo eller
hydroksy; fortrinnsvis med formel a) over eventuelt substituert med Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo eller hydroksy; (iv) Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, NR<5>R6,
Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het og NR R ,
C2-4alkenyl substituert med én Het<5->karbonyl
og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra halo, Het<6>, Ci^alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl;
(v) R<5>og R<6>representerer hver uavhengig Ci^alkyl; (vi) L representerer Ci^alkandiyl; (vii) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl; (viii) Het<2>representerer pyrrolidinyl eller morfolinyl;
(ix) Het<5>representerer morfolinyl;
(x) Het<6>representerer morfolinyl;
(xi) Het<7>representerer morfolinyl;
(ix) Ar<2>representerer fenyl.
Ytterligere interessante forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder (i) n representerer et heltall som er 1;
(ii)R<1>og R<2>representerer Ci^alkyl; eller
R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6Cykloalkyl;
(iii) R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.4alkyl, Ci^alkyloksy, halo eller hydroksy; spesielt med formel (a) eller (b) over, hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.4alkyl, Ci^alkyloksy, halo eller hydroksy; fortrinnsvis med formel a) over eventuelt substituert med Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo eller hydroksy; (iv) Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, CMalkyl, Ci.4alkyloksy, hydroksy, nitro, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>og NR<7>R<8>, og CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter, fortrinnsvis trifluormetyl; (v) R<5>og R<6>representerer hver uavhengig CMalkyl, eller CMalkyl substituert med fenyl; (vi) L representerer Ci^alkandiyl; (vii) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl eller tiofenyl; (viii) Het<2>representerer pyrrolidinyl eller morfolinyl;
(ix) Ar<2>representerer fenyl.
En spesiell gruppe forbindelser med formel (I) er de hvor én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: (i) n representerer 1;
(ii)R<1>og R<2>representerer Ci^alkyl; eller
R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6Cykloalkyl;
(iii) R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
fortrinnsvis med formel (a) over, hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo eller hydroksy; (iv) R<4>representerer hydrogen; (v) Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, d^alkyl, Ci.4alkyloksy, hydroksy, nitro, NR<5>R<6>,
Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>eller NR<7>R<8>,
C2-4alkenyl substituert med fenyl-Ci-4alkyl-oksykarbonyl
og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra, halo, Het<6>, Het<7->karbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; (vi) R<5>og R<6>representerer hver uavhengig Ci^alkyl, eller Ci^alkyl substituert med fenyl; (vii) L representerer CMalkandiyl; (viii) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl;
(ix) Het<2>representerer pyrrolidinyl eller morfolinyl;
(x) Het<6>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl eller
morfolinyl, fortrinnsvis morfolinyl;
(xi) Ar<2>representerer fenyl.
En foretrukket gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: (i) Q representerer fenyl, nevnte fenyl eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra halo, fortrinnsvis klor eller fluor, eller Ci-4alkyloksy fortrinnsvis metoksy; (ii) n er 1; (iii) m er 0;
(iv) R<1>og R<2>representerer Ci^alkyl, fortrinnsvis metyl; eller
R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopropyl; (v) R<4>representerer hydrogen;
(vi) R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra halo, karbonyl, hydroksy eller Ci^alkyloksy, fortrinnsvis metoksy, spesielt representerer R et monovalent radikal med formel (a) eller (b) over eventuelt substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halo, karbonyl, hydroksy eller Ci^alkyloksy; fortrinnsvis med formel a) over eventuelt substituert med hydroksy eller Ci^alkyloksy, fortrinnsvis metoksy. Også av interesse er de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder; (i) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl; (ii) Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci.4alkyloksy, hydroksy, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>og NR<7>R<8>, og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter; eller Q representerer fenyl, nevnte fenyl eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra halo, fortrinnsvis klor eller fluor, eller Ci.4alkyloksy fortrinnsvis metoksy; (iii) n representerer 1; (iv) m er 0;
(v) R<1>og R<2>representerer Ci^alkyl, spesielt metyl; eller
R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6Cykloalkyl, fortrinnsvis cyklopropyl;
(vi) R<4>representerer hydrogen; (vii) R •1 representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra halo, karbonyl, hydroksy eller Ci.4alkyloksy, fortrinnsvis metoksy; fortrinnsvis representerer R<3>et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra halo, karbonyl, hydroksy eller Ci-
4alkyloksy, fortrinnsvis en substituent valgt fra brom, fluor, klor, hydroksy eller metoksy; enda mer foretrukket de forbindelser hvori R<3->substituenten er 2-adamantyl eventuelt substituert med én, eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo, okso, karbonyl eller hydroksy, fortrinnsvis en substituent valgt fra brom, fluor, klor, hydroksy eller metoksy; (viii)R5 og R<6>representerer Ci^alkyl;
(x) L representerer Ci^alkandiyl;
(xi) Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl;
(xii) Het<2>representerer pyrrolidinyl eller morfolinyl;
(xiii) Ar<2>representerer fenyl.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R3 eventuelt er substituert 2-adamantyl og hvori Q representerer en eventuelt substituert fenyl, heretter referert til som forbindelsene med formel (F)
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav hvori
R<1>og R2 hver uavhengig representerer hydrogen, Ci^alkyl, NR<9>R<10>eller Ci^alkyloksy; fortrinnsvis Ci-4alkyl spesielt metyl; eller
R<1>og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6Cykloalkyl, spesielt cyklopropyl eller cyklobutyl;
R<4>representerer hydrogen;
U representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, fenyl, halo, okso, karbonyl eller hydroksy;
R<5>og R<6>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci.
4alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halo-substituenter, eller R<5>og R6 representerer hver uavhengig Ci-4alkyl substituert med fenyl;
R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller CMalkyl;
R<9>og R<10>er hydrogen;
R<n>og R<12>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, CMalkyl, Ci_4alkyloksy, hydroksy, nitro, Ci^alkyloksykarbonyl, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het 0 og NR 7 R R, C2^alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-Ci^alkyl-oksykarbonyl, Ci-4alkyloksykarbonyl, hydroksykarbonyl, Het<5->karbonyl, og Ci-4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, trimetylamin, amin, cyano, Het<6>, Het<7->karbonyl, Ci.4alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl;
Het<2>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl pyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra Ci-4alkyl;
Het<5>representerer morfolinyl;
Het<6>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl eller morfolinyl,
nevnte Het<6>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy eller CMalkyl;
Het<7>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra pyridazinyl eller morfolinyl,
nevnte Het<7>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, karbonyl, CMalkyl eller Ci.4alkyloksy.
Også av interesse er de forbindelser med formel (F) hvori én eller flere av de følgende
begrensninger gjelder;
(i) R<1>og R<2>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy; fortrinnsvis metyl eller metoksy; (ii) R<4>representerer hydrogen; (iii) U representerer hydrogen, hydroksy eller halo, spesielt hydrogen, hydroksy, fluor eller klor; (iv) R<5>og R<6>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, d^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, eller Ci-4alkylkarbonyl substituert med halo; (v) R<7>og R<8>representerer Ci^alkyl, fortrinnsvis metyl; (vi) R<n>og R<12>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, slik som spesielt metyl eller propyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, nitro, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>eller NR<7>R<8>, C2-4alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenylCi^alkyloksy-karbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, hydroksykarbonyl eller Het<5->karbonyl, og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, trimetylamin, amin, Het<6>, Het<7->karbonyl eller hydroksykarbonyl; (vii) Het<2>representerer piperazinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het<2>er eventuelt substituert med Ci^alkyl, spesielt metyl;
(ix) Het<5>representerer morfolinyl;
(x) Het<6>representerer piperazinyl eller morfolinyl, nevnte Het<6>er eventuelt
substituert med Ci-4alkyl.
Også av interesse er de forbindelser med formel (I")
-N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
R<4>representerer hydrogen;
U representerer hydrogen eller hydroksy
Q representerer Het<1>eller Ar<2>, hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, Ci^alkyloksy substituert med hydroksykarbonyl;
Het<1>representerer en bicyklisk heterocykel valgt fra indolyl, benzotiofenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinyl, 2H-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-benzopyranyl, 2H-benzotiopyranyl;
Ar2 representerer karbocykliske radikaler inneholdende to ringer valgt fra gruppen bestående av benzocyklobutanyl, benzocykloheptanyl, indenyl og 2,3-dihydroindenyl.
En ytterligere gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I") hvori én eller flere
av de følgende begrensninger gjelder;
(i) U representerer hydrogen eller hydroksy; (ii) Q representerer Het<1>eller Ar<2>, hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, Ci.4alkyloksy, CMalkyloksy substituert med hydroksykarbonyl; (iii) Het<1>representerer en bicyklisk heterocykel valgt fra benzotiofenyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinyl, 2H-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-benzopyranyl, eller 2H-benzotiopyranyl; (iv) Ar<2>representerer benzocyklobutanyl, benzocykloheptanyl, indenyl eller 2,3-dihydroindenyl.
Amidforbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved enhver av flere standard syntesefremgangsmåter vanligvis anvendt av fagmannen i organisk kjemi og beskrevet for eksempel i; "Introduction to organic chemistry" Streitweiser og Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - andre utgave - New York -Section 24.7 (partA) s. 753-756. Generelt kan amidene fremstilles gjennom en basekatalysert nukleofil addi-sjon mellom den passende karboksylsyre med det tilsvarende amin (skjema 1), eller via en nukleofil substitusjonsreaksjon hvori det passende amin reagerer med enten det tilsvarende acylhalid (skjema 2), anhydrid eller ester, for å gi det krevde amid.
Når syrene kobles til aminene, anvendes standard kjemiske koblingsreagenser slik som karbonyldiimidazol (CDI), 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller l-etyl-3-(3'-di-metylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (EDCI) i nærvær eller fravær av hydroksy-benzotriazol (HOBt). Generelt resulterer tilsetning av karboksylsyrene med formel (III) til aminene med formel (II) under basekatalyserte reaksjonsbetingelser i dannelsen av aminsaltet som er i likevekt med dens svake syre og base. For å tvinge likevekten til dannelsen av amidet med formel (I) tilsettes et dehydrogeneringsmiddel slik som karbo-diimider, for eksempel DCC og CDI til reaksjonsblandingen.
I en alternativ utførelsesform omdannes karboksylsyrene til de tilsvarende acylhalider ved reaksjon med, for eksempel, tionylklorid eller oksalylklorid. Deretter tilsettes nevnte acylhalid (V) til aminet med formel (II) for å gi amidet med formel (I) ved å anvende kjente reaksjonsprosedyrer slik som Schotten-Baumann-metoden.
Karboksylsyrene med formel (III) og aminene med formel (II) er lett tilgjengelige, eller kan fremstilles ved å anvende metoder som er velkjente i faget. Mange forbindelser er kommersielt tilgjengelige, for eksempel, fra Aldrich Chemicals, eller når forbindelsene ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de uten problemer fremstilles fra tilgjengelige forløpere ved å anvende enkle transformasjoner som er velkjente i faget.
For eksempel fremstilles karboksylsyrene som oftest ved hydrolyse av nitriler (skjema 3), karbonering av organometalliske forbindelser eller oksidasjon av primære alkoholer eller aldehyder, se for eksempel i; "Introduction to organic chemistry" Streitweiser og Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - andre utgave - New York - Section 19.6 s. 509-511. Spesielt fremstilles karboksylsyrene med formel (III) fra de tilsvarende
(hetero)arylacetonitriler (VI) ved omdannelse til dialkyl- eller spiroalkylderivatet (VII) ved å anvende f.eks., natriumheksametyldisilazan og metyljodid eller dibrombutan (se f.eks., Trivedi et al, J. Med. Chem. 1993, 36,3300), etterfulgt av hydrolyse under sure eller basiske betingelser til den ønskede karboksylsyre III. Passende syrer og baser i hydrolysen er for eksempel H2SO4 og KOH. Hydrolysereaksjonen kan beleilig utføres ved å anvende mikrobølgeoppvarming.
Mange av nitrilene med formel (VI) er kommersielt tilgjengelige, eller når de ikke er tilgjengelige kan de uten problemer fremstilles fra tilgjengelige (hetero)aryl-metylderi-vater (X) under kjente betingelser i faget, for eksempel ved bromering ved å anvende N-brom-succinamid (NBS) etterfulgt av substitusjon av brom med CN ved å anvende, for eksempel KCN.
I mange tilfeller ble karboksylsyrene hvori Q representerer en bromsubstituert aryl (III-A) ytterligere modifisert i henhold til reaksjonsskjema 4. I et første trinn ble brom-substituenten modifisert ved å anvende Heck-reaksjonen med akrylestere, amider eller akrylonitril for å oppnå forbindelser med formel (XII). Reduksjon av dobbeltbinding og funksjonelle grupper ga substituerte aminer med formel (XIV).
For de forbindelser med formel (I) hvor Q representerer karbocykliske radikaler inneholdende to ringer ble de passende bicykliske karboksylsyrer med formel (III-B) syntetisert, for eksempel, ved tilsetning av trimetylsilylcyanid til tilsvarende ketoner (XV) etterfulgt av sur eller basisk hydrolyse av nitrilforbindelser (XVI) ved å anvende stan-dardbetingelser. Ketoner, som ikke var tilgjengelige, ble syntetisert ved intramolekylær cyklisering av tilsvarende syrer (XVIII) (se skjema 5).
Aminene med formel (II) fremstilles generelt ved å anvende kjente teknikker i faget, se for eksempel i; "Introduction to organic chemistry" Streitweiser og Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - andre utgave - New York - Section 24.6 s. 742-753, og omfatter syntese gjennom indirekte alkylering av de passende (hetero)arylhalider spesielt av Gabriel-syntesen, gjennom reduksjon av de tilsvarende nitro- eller nitrilforbindelser, ved hjelp av reduktiv aminering ved å anvende for eksempel Eschweiler-Clarke-reaksjonen og spesielt ved hjelp av reduksjonen av oksimer (IX) som kan fremstilles fra aldehyder eller ketoner (VIII) ved reaksjon med hydroksylamin (skjema 6). I dette sistnevnte tilfellet reduseres oksimene med litiumaluminiumhydrid eller katalytisk hydrogenering ved å anvende en passende katalysator slik som Raney-nikkel, nevnte reduksjon utføres i et inert vannfritt løsningsmiddel slik som eter eller tetrahydrofuran
(THF).
Ytterligere eksempler på syntesen av forbindelser med formel (I) ved å anvende enhver av de ovennevnte syntesemetoder, er gitt i den eksperimentelle del i det følgende.
Der det er nødvendig eller ønsket kan et hvilket som helst eller flere av de følgende ytterligere trinn i enhver rekkefølge utføres: (i) fjerning av enhver gjenværende beskyttelsesgruppe(r); (ii) omdanning av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iii) omdanning av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et N-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iv) omdanning av et N-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (v) omdanning av et N-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et annet 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller et solvate av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (vi) der forbindelsen med formel (I) oppnås som en blanding av (R)- og (S)-enantiomerer oppløsning av blandingen for å oppnå den ønskede enantiomer; (vii) der forbindelsene med formel (I) hvori Q består av bromsubstituerte karbocykliske radikaler inneholdende én eller to ringer, er forskjellige omdanninger mulige, se for eksempel skjema 7, omfattende;
a) alkylering ved å anvende for eksempel alkyljodid
b) omdanning til et amin ved å anvende Buchwald-reaksjon
c) arylering ved å anvende Heck-reaksjonsbetingelser
d) alkylering ved å anvende Heck-reaksjonsbetingelser
e) omdanning til nitril ved å anvende for eksempel kaliumcyanid og mulig ytterligere omdanning av det således oppnådde nitril til et amin som kan alkyleres eller
acyleres under kjente betingelser i faget.
Det vil bli anerkjent av fagmannen at i prosessene beskrevet over kan de funksjonelle grupper av intermediatforbindelser trenge å bli blokkert av beskyttelsesgrupper. Funksjonelle grupper som det er ønskelig å beskytte inkluderer hydroksy, amino og karboksylsyre. Passende beskyttelsesgrupper for hydroksy inkluderer trialkylsilylgrup-per (f.eks. tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl eller trimetylsilyl), benzyl og tetrahydropyranyl. Passende beskyttelsesgrupper for amino inkluderer tert-butyloksy-karbonyl eller benzyloksykarbonyl. Passende beskyttelsesgrupper for karboksylsyre inkluderer C(i-6)alkyl eller benzylestere.
Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper kan skje før eller etter et reak-sjonstrinn.
Anvendelsen av beskyttelsesgrupper er fullstendig beskrevet i 'Protective Groups in Organic Chemistry', redigert av J W F McOmie, Plenum Press (1973), og 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2. utgave, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
I tillegg kan N-atomene i forbindelser med formel (I) metyleres ved kjente metoder i faget ved å anvende CH3-I i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel 2-propanon, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente prosedyrer i faget for funksjonell gruppe-transformasjon hvorav noen eksempler er nevnt i det foregående.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende 7V-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets 7V-oksidform.
Nevnte N-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin eller med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogen-peroksid, alkalimetall- eller jordalkalmetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kalium-peroksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkyl-hydroperoksider, f.eks. t-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. mot-strømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Noen av forbindelsene med formel (I), og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av nevnte forbindelser og nevnte intermediater kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. mot-strømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne nevnte racemiske blandinger med passende oppløsingsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; og deretter fysisk separere nevnte blandinger av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanne nevnte separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase.
En spesiell gruppe enantiomere intermediater for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse består av syn- og anti-isomer l-hydroksy-4-aminoadamantan, et intermediat anvendt i syntesen av disse forbindelser med formel (I) hvor R3 representerer et eventuelt substituert 2-adamantyl.
l-hydroksy-4-aminoadamantan fremstilles generelt ved hydroksylering av 2-aminoadamantan, for eksempel, ved å anvende en blanding av salpeter- og svovelsyre (Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986, 20, 810; Zhurnal Organichsekoi Khimii 1976,2369).
Reaksjonen gir to stereomerer av l-hydroksy-4-aminoadamantan i forhold 3:1 til 1:1 i favør av syn-isomer. Da det ble funnet at anti-isomerene har en forbedret HSD1-hemmende aktivitet, ville det være ønskelig å ha en syntesemetode som gir en bedre selektivitet i favør av anti-isomeren.
Alternativt kan l-hydroksy-4-aminoadamantan oppnås fra det tilsvarende keton etter reduktiv aminering, dvs. det cykliske keton kan omdannes til aminet via et imin av oksimdannelse og etterfølgende reduksjon av dobbeltbinding. Reduksjonen kan gjøres ved å anvende litiumaluminiumhydrid, Raney-nikkel eller edelmetaller som palladium, platina, ruthenium eller rhodium båret på karbon. Reduktiv aminering ved å anvende borhydrider er et ett-trinns alternativ (velkjent metode beskrevet for eksempel i Advanced of organic chemistry fra March 2003). Reduksjonens selektivitet avhenger av strukturen til substrat (keton) og den anvendte katalysator.
Gitt det faktum at de to isomerer av l-hydroksy-4-aminoadamantan oppnådd etter reduksjon av oksim eller etter reduktiv aminering med ammoniakk ikke er detekterbare i LCMC eller GCMS, er det svært vanskelig å separere dem. Koblingsreaksjonen med en syre med formel (III) gir en blanding av to koblingsprodukter med formel (I), som er separerbare ved å anvende kromatografi. For å redusere syntesekostnadene og for å forbedre utbyttet av anti-isomerene ville det imidlertid være ønskelig å avvike fra de enantiomert rene intermediater istedenfor.
Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en løsning på det ovennevnte problem, bestående av en fremgangsmåte for å fremstille l-hydroksy-4-aminoadamantan, nevnte fremgangsmåte omfatter den reduktive aminering av 5-hydroksy - adamantan-2-on med L(-)-l-fenyl-etylamin ved katalyse ved å anvende for eksempel ruthenium båret på karbon (skjema 8). Den gitte selektivitet var 3:1 i favør av anti-stereomer. De oppnådde isomerer er lette å separere og etterfølgende debenzylering av anti 4-(l-fenyl-etylamino)-adamantan-l-ol gir rent anti-l-hydroksy-4-aminoadamatan.
Spesielt ble l-hydroksy-4-aminoadamantan fremstilt av;
a) 4-( 1 -feny l-etylamino)-adamantan-1 -ol
Kommersielt tilgjengelig 5-hydroksyadamantan-2-on (0,1 mol), L(-)-alfa-metyl-benzyl-amin (0,105 mol), aluminiumisopropoksid (0,lmol) og rhodium på aktivt karbon (20 mol %) ble suspendert i 500 ml toluen, 20 ml 4 % tiofenløsningen ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 24 h.
Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet inneholdende to isomerer i forhold 3:1 trans: cis, ble renset ved kolonnekromatografi for å gi 12 g av intermediatet XVIII-A og 4 g av intermediatet XVIII-B.
b) l-hydroksy-4-aminoadamantan
Fremstilling av
Aminet XVIII-A (0,05 mol) ble løst i metanol (100 ml), palladium på aktivt karbon (0,002 mol) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur i 16 h. Katalysatoren ble filtrert fra, filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble triturert med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (II-A) (7,5 g).
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene som anvendt i reaksjonsprosedyrene nevnt i det foregående er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige fordi de har farmakologiske egenskaper. De kan derfor anvendes som medisiner, spesielt for å behandle patologier assosiert med overdreven kortisoldannelse slik som for eksempel, obesitet, diabetes, obesitetsrelaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom.
Som beskrevet i den eksperimentelle del heretter, har den hemmende effekt av de foreliggende forbindelser på 1 lb-HSDl-reduktaseaktiviteten (omdanning av kortison til kortisol) blitt demonstrert in vitro, i et enzymatisk assay ved å anvende det rekombi-nante 1 lb-HSDl-enzym, ved å måle omdanningen av kortison til kortisol ved å anvende HPLC-rensing og kvantifiseringsmetoder. 1 lb-HSDl-reduktasehemming ble også demonstrert in vitro, i et cellebasert assay omfattende å kontakte cellene, som uttrykker 1 lb-HSDl med forbindelsene som skal testes og vurdering av effekten av nevnte forbindelser på dannelsen av kortisol i det cellulære medium til disse celler. De fortrinnsvis anvendte celler i et assay av den foreliggende oppfinnelse velges fra gruppen bestående av muse fibroblast 3T3-L1-celler, HepG2-celler, grisenyrecelle, spesielt LCC-PK1-celler og rotte hepatocytter.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I), (F), (I") og deres farmasøytisk akseptable 7V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former for anvendelse i terapi. Mer spesielt i behandlingen eller forebyggingen av celleproliferasjonsmedierte sykdommer. Forbindelsene med formel (I), (F), (I") og deres farmasøytisk akseptable 7V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former kan i det følgende refereres til som forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I betraktning av anvendbarheten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for behandlingen av et dyr, for eksempel, et pattedyr inklusive men-nesker, som lider av en celleproliferativ forstyrrelse slik som aterosklerose, restinose og cancer, hvilken omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Fremgangsmåten omfatter den systemiske eller topiske administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, til varmblodige dyr, inklusive mennes-ker.
Det er således et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse
ifølge den foreliggende oppfinnelse for anvendelse som en medisin. Spesielt å anvende forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse i fremstillingen av et medikament for behandling av patologier assosiert med overskudd kortisoldannelse slik som for eksempel, obesitet, diabetes, obesitetsrelaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for behandling av enhver av de tidligere nevnte celleproliferative forstyrrelser eller indikasjoner.
Mengden av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, også referert til her
som den aktive ingrediens, som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt vil selv-følgelig variere med den spesielle forbindelse, administrasjonsruten, mottakerens alder og tilstand, og den spesielle forstyrrelse eller sykdom som behandles. En passende dag-lig dose ville være fra 0,001 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 0,005 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom ett og fire inntak per dag.
Selv om det er mulig for den aktive ingrediens å bli administrert alene, er det foretrukket å fremstille den som en farmasøytisk sammensetning. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse videre en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Bæreren eller fortynningsmidlet må være "akseptabelt" i betydning av å være kompatibelt med de andre ingredienser i sammensetningen og ikke skadelig for mottakeren derav.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan fremstilles ved alle metoder velkjente i farmasifaget, for eksempel, ved å anvende metoder slik som de beskrevet i Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). En terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i baseform eller addisjons-saltform, som den aktive ingrediens kombineres i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhets-doseringsform passende, fortrinnsvis, for systemisk administrasjon slik som oral, perkutan eller parenteral administrasjon; eller topisk administrasjon slik som via inhala-sjon, en nesespray, øyedråper eller via en krem, gel, sjampo eller lignende. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av den vanlige farmasøytisk medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger: eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bin-demidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres letthet i administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsfor-bedrende middel og/eller et passende fuktende middel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant skadelige effekter på huden. Nevnte additiver kan lette administra-sjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transder-malt plaster, som en "spot-on" eller som en salve. Som passende sammensetninger for topisk applikasjon kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for topisk administrering av legemidler f.eks. kremer, geleer, bandasjer, sjampoer, tinkturer, pas-taer, salver, balsamer, pulvere og lignende. Applikasjon av sammensetningene kan være ved aerosol, f.eks. med et drivmiddel slik som nitrogen, karbondioksid, et freon, eller uten et drivmiddel slik som en pumpespray, dråper, lotioner, eller et semifast slik som en tyktflytende sammensetning som kan appliseres med en vattpinne. Spesielt vil semifaste sammensetninger slik som balsamer, kremer, geleer, salver og lignende beleilig anvendes.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete en-heter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosia-sjon med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhets-former er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
For å forbedre løseligheten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I), (F), (I") i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, (5- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater. Også koløsningsmidler slik som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I), (F), (F') i farmasøytiske sammensetninger. I fremstillingen av vandige sammensetninger er addisjonssalter av de foreliggende forbindelser åpenbart mer passende på grunn av deres økte vannløselighet.
Eksperimentell del
I det følgende betyr begrepet "RT" romtemperatur, "THF" betyr tetrahydrofuran, "AcOH" betyr eddiksyre, "EtOH" betyr etanol, "DME" betyr dimetyleter, "DIPE" betyr diisopropyleter, "TFA" betyr trifluoreddiksyre, "EtOAc" betyr etylacetat, "iPrOH" betyr isopropanol, "HOBt" betyr 1-hydroksy-l//-benzotriazol, "DMA" betyr N, N- dime-tylacetamid, "DMF" betyr AyV-dimetylformamid, "NaHMDS" betyr N-natrium-heksmetyldisilazan, "DPPP" betyr l,3-propandiyl-bis[difenylfosfin], "EDCI" betyr 7V-(etylkarbonimidoyl)-A^7V-dimetyl-l ,3-propandiaminmonohydroklorid, "DAST" betyr (dietylamino)svoveltrifluorid og Extrelut er et produkt fra Merck KgaA (Darmstadt, Tyskland) og er en kort kolonne omfattende diatoméjord.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
Fremstilling av
intermediat 1 Fremstilling av
intermediat 2
Bicyklo[3,3,l]nonan-2-on-oksim [16473-10-2] (1,4 g) ble løst i vannfri THF (30 ml) og en løsning av litiumaluminumtetrahydrid (15 ml, 1 M i dietyleter) ble tilsatt. Løsningen ble kokt under refluks i 16 timer. Tilsetning av vann (0,6 ml), 15 % NaOH (0,6 ml) og vann (1,8 ml), etterfulgt av filtrering, tørking av filtratet (MgSC^) og inndamping ga de ubearbeidede aminer. Residuet ble løst i diklormetan og ekstrahert med 15 % sitronsyre. Det vandige sjikt ble gjort basisk med 1 M KOH og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket og dampet inn for å gi aminene 1:1 blanding (0,5 g) av intermediat (1) og intermediat (2); NMR (CDC13) 8 1,2-2,1 (m, CH), 2,45 (t, 1H), 2,9 (m, 1H).
Eksempel A2
a) Fremstilling av
intermediat 3
Kommersielt tilgjengelig spiro[ 1,3-dioksolan-2,2'-tricyklo[3,3,1,13,7]dekan]-6'-on
[50776-11-9] (2,3 g, 0,012 mol) (inneholdende ca 30 % av diketalet) ble løst i etanol og en løsning av hydroksylaminhydroklorid (1,7 g, 0,025 mol) og NaOH (1,0 g) i vann (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over. De flyktige bestanddeler ble dampet av in vacuo, og residuet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket og dampet inn for å gi oksimintermediatet (3) (2,4 g).
NMR (DMSO-d6) 8 1,3-2,3 (m, CH), 2,5 (bs, 1H), 3,5 (bs, 1H), 3,95 (s, 4H, CH2CH2)
b) Fremstilling av
intermediat 4
6-hydroksyimino-adamantan-2-yl-etylenketal (2,4 g) ble Løst 7 M NH3/MeOH (100 ml), Raney-nikkel (lg) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved 14 °C. Blandingen ble filtrert og dampet inn for å gi 2,0 g av intermediat (4).
NMR (DMSO-d6) 8 1,3-2,3 (m, CH),3,23 (bs, 2H, NH2), 3,95 (s, 4H, CH2CH2).
Eksempel A3
a) Fremstilling av
intermediat 5
En løsning av 3-metoksy-5-metylbenzenacetonitril (0,016 mol) i THF (20 ml) ble av-kjølt til -40 °C og deretter ble NaHMDS (0,0355 mol) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time ved -30 °C. En blanding av jodmetan (0,0355 mol) i THF (q.s.) ble tilsatt dråpevis ved < -30 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -40 °C, deretter ble blandingen tillatt å nå romtemperatur og omrørt natten over. Den resulterende blanding ble behandlet med 1 N HC1 og sjiktene ble separert. Det ubearbeidede ble ekstrahert og behandlet med CH2Cl2/heksan (3/2) for å isolere det ønskede produkt, hvilket ga 2,5 g (83 %) av intermediat (5).
b) Fremstilling av
intermediat 6
Kaliumhydroksid 6 N i vann (20 ml) ble satt til en løsning av intermediat (5) (0,013 mol) i etanol (40 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer under mikro-bølgebetingelser ved 160 °C. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med DIPE. Det vandige sjikt ble surgjort med kons. HC1 til pH:l og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og med saltløsning, deretter tørket og løsningsmidlet ble dampet inn. Det resulterende residu ble triturert under heksan og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga 1,69 g (61,5 %) av intermediat (6).
c) Fremstilling av
intermediat 7 En løsning av intermediat (6) (0,005 mol) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til -78 °C og deretter ble tribromboran (1 M) i diklormetan (10,5 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur og ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 6 N KOH (10 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med diklormetan, deretter surgjort med kons. HC1 til pH: 1 og ekstrahert med diklormetan (3 x 40 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med vann og med saltløsning, tørket og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,620 g av intermediat (7). d) Fremstilling av
intermediat 8
Klor(l,l-dimetyletyl)dimetylsilan (0,0048 mol), l#-imidazol (0,0048 mol) ogN, N-dimetyl-4-pyridinamin (0,020 g) ble satt til en løsning av intermediat (7) (0,0032 mol) i diklormetan (30 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet (1,6 g) ble triturert under DIPE og deretter ble det ønskede produkt samlet, hvilket ga 0,85 g av intermediat (8).
Eksempel A4
a) Fremstilling av
intermediat 9
En løsning av kaliumcyanid (0,09 mol) i vann (20 ml) ble satt til en løsning av 1-brom-3-(brommetyl)-5-metylbenzen [51719-69-8] (0,085 mol) i etanol (100 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter ble blandingen (18 g) renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHiCb/heptan 2/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 7,5 g (90 %) av intermediat (9).
b) Fremstilling av
intermediat 10 En løsning av intermediat (9) (0,036 mol) i THF (150 ml) ble avkjølt til -40 °C under nitrogen, NaHMDS (2 M) i THF (0,080 mol) ble tilsatt dråpevis ved < -25 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -30 °C. En blanding av jodmetan (0,080 ml) i THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved < -30 °C og den resulterende blanding ble tillatt å nå romtemperatur, deretter omrørt natten over. HC1 (1 N, 100 ml) ble tilsatt og sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger med EtOAc, deretter ble de organiske sjikt kombinert, vasket med en 5 % NaHC03-løsning, med vann, med saltløsning og tørket. Til slutt ble løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 8,2 g av intermediat (10). c) Fremstilling av intermediat 11 En blanding av kaliumhydroksid (10 g) i vann (60 ml) ble satt til en løsning av intermediat (10) (0,034 mol) i etanol (160 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert over helgen. Blandingen ble fortynnet med isvann og ekstrahert med diklormetan, for å gi ekstrakt (I) og vandig sjikt (I). Vandig sjikt (I) ble surgjort med HC1 og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 8 g residu (LCMS: 90 % P). Residuet ble triturert under heksan og to produktfraksjoner ble samlet, hvilket ga fraksjon 1: 2,8 g av intermediat (11). d) Fremstilling av
intermediat 12
iV-dietyletanamin (0,005 mol), 2-propensyre, fenylmetylester (0,002 mol), tris(4-metylfenyl)fosfin (0,0006 mol) og deretter Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,0002 mol) ble satt til en løsning av intermediat (11) (0,001 mol) i DMF (6 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C og ristet i 4 timer ved 90 °C. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og med DIPE, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fira og filtratet ble vasket 3 ganger med vann. Det vandige sjikt ble surgjort med 1 N HC1 og ekstrahert
med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 0,340 g av intermediat (12).
Eksempel A5
Fremstilling av
intermediat 13
3-brom-a,<x-dimetylbenzeneddiksyre [81606-47-5] (0,001 mol) ble løst i DMF (6 ml) og deretter ble 7V,7V-dietyletanamin (0,005 mol) tilsatt etterfulgt av 2-propensyre, fenyl-mety ester [2495-35-4] (0,002 mol). Tris(4-metylfenyl)-fosfin (0,0006 mol) og Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,0002 mol) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen ristet i 4 timer ved 90 °C. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann. De vandige sjikt ble samlet, surgjort med 1 N HC1 til pH: 1-2 og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og med saltløsning, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn (vac), hvilket ga 0,340 g av intermediat (13).
Eksempel A6
Fremstilling av
intermediat 14 3- brom-a,a-dimetylbenzeneddiksyre [81606-47-5] (0,001 mol) ble løst i N,.Y-dietyletanamin (q.s.) og løsningen ble avgasset og deretter ble N-dietyl-etanamin (0,005 mol), 4- (l-okso-2-propenyl)morfolin [5117-12-4] (0,002 mol), tris(4-metylfenyl)fosfin (0,0005 mol) og Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,00015 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet natten over ved 90 °C og fortynnet med EtOAc. Katalysatoren ble filtrert fra over dicalite og vasket med EtOAc, deretter ble vann tilsatt og det organiske sjikt ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc, surgjort med HC1 til pH: 1 og ekstrahert igjen med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med vann og med saltløsning, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,291 g av intermediat (14). Eksempel A7 a) Fremstilling av
intermediat 15 En blanding av 3-brom-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-etylester [81606-46-4] (0,0018 mol), 2-propennitril (1 g), eddiksyre, palladium(2+)salt (0,0006 mol), DPPP [6737-42-4] (0,0012 mol) og eddiksyre, kaliumsalt (1 g) i etanol (150 ml) ble reagert i 16 timer ved 100 °C og deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og den resulterende løsning ble vasket. Det ubearbeidede ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHiCVheptan 3/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,750 g av intermediat (15). b) Fremstilling av
intermediat 16
Intermediat (15) (0,0031 mol) ble redusert med palladium på aktivert karbon (kat. mengde) og deretter med Raney-nikkel (kat. mengde). Etter opptak av hydrogen (3 ekv.) ble katalysatorene filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 0,7 g av intermediat (16).
c) Fremstilling av
intermediat 17 l,l'-oksybis[2-kloretan] [111-44-4] (0,0025 mol) ble satt til en løsning av intermediat (16) (0,0012 mol) og kaliumkarbonat (0,006 mol) i DMF (15 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 22 timer ved 100 °C. Blandingen ble filtrert og filterresiduet ble fortynnet med EtOAc, deretter vasket med vann og tørket. Til slutt ble løsnings-midlet dampet inn, hvilket ga 0,6 g av intermediat (17). d) Fremstilling av
intermediat 18
Kaliumhydroksid (6 ml) ble satt til en løsning av intermediat (17) (0,0012 mol) i etanol (12 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med DIPE. Det vandige sjikt ble surgjort med kons. HC1 og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann og med saltløsning og deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Det vandige sjikt ble konsentrert (vac.) og det resulterende konsentrat ble vasket med metanol. Til slutt ble løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 0,400 g av intermediat (18).
Eksempel A8
Fremstilling av
intermediat 19
Kaliumhydroksid (6 N) (10 ml) ble satt til en løsning av 3,5-dimetoksy-a,a-dimetyl-benzenacetonitril [22972-63-0] (0,011 mol) i etanol (40 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 5 dager, deretter ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Det vandige sjikt ble surgjort med HC1 og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med vann og med saltløsning, deretter tørket og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,190 g av intermediat (19).
Eksempel A9
Fremstilling av
intermediat 20
A^dietyletanamin (0,005 mol), 4-(l-okso-2-propenyl)morfolin [5117-12-4] (0,002 mol), tris(4-metylfenyl)fosfin [1038-95-5] (0,0006 mol) og deretter Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,00016 mol) ble satt til en løsning av intermediat (11) (0,001 mol) i DMF (10 ml), deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved 90 °C og fortynnet med EtOAc (20 ml). Den resulterende blanding ble vasket med vann og deretter ble det vandige sjikt surgjort med 1 N HC1 til pH: 1 og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,500 g residu (LCMS: 69 % P). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,196 g (62 %) av intermediat (20).
Eksempel Al0
a) Fremstilling av
intermediat 21 2-fenoksybenzenacetonitril [25562-98-5] (0,010 mol) ble løst i THF (40 ml) under nitrogen og blandingen ble avkjølt tik -40 °C, deretter ble NaHMDS (2 M) i THF (0,025 mol) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En blanding av jodmetan (0,030 mol) i THF, p.a. (10 ml) ble tilsatt dråpevis og etter å ha nådd romtemperatur ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Blandingen ble filtrert fra over dicalite, deretter ble filterresiduet vasket med EtOAc og 0,1 M HC1 (60 ml) ble satt til filtratet. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert 2 ganger med EtOAc. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann og med saltløsning, deretter tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,7 g av intermediat (21). b) Fremstilling av
intermediat 22
En løsning av intermediat (21) (0002 mol) i kaliumhydroksid (6 M) i vann (10 ml) og etanol (20 ml) ble satt i en teflonbeholder i microwave labstation (Milestone Inc.) og løsningen ble omrørt i den lukkede beholder i 6 timer ved 170 °C. Den oppnådde blanding ble deretter avkjølt og vasket med EtOAc. Det vandige sjikt ble separert og surgjort med HC1. Til slutt ble det resulterende presipitat filtrert fra, hvilket ga intermediat (22).
Eksempel All
a) Fremstilling av
intermediat 23
3,5-difluorbenzenacetonitril [122376-76-5] (0,013 mol) ble løst i THF, p.a. (60 ml) under nitrogen og blandingen ble avkjølt til -30 °C, deretter ble NaHMDS (2M) i THF (0,029 mol) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time. En blanding av jodmetan (0,030 mol) i THF, p.a. (10 ml) ble tilsatt dråpevis og mens den nådde romtemperatur ble reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer. Blandingen ble filtrert over dicalite, deretter
ble filterresiduet vasket med EtOAc og filtratet ble behandlet med 1 N HC1. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og med saltløsning, deretter tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 2,4 g av intermediat (23).
b) Fremstilling av
intermediat 24
En løsning av intermediat (23) (0,013 mol) i kaliumhydroksid (6 M) i vann (20 ml) og etanol (40 ml) ble omrørt og refiuksert i 24 timer, etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med EtOAc. Det vandige sjikt ble surgjort med HC1 og det resulterende presipitat ble filtrert fra, hvilket ga 1,5 g (60 %) av intermediat (24).
Eksempel A12
a) Fremstilling av
intermediat 25 2,6-difluorbenzenacetonitril [654-01-3] (0,013 mol) ble løst i THF (25 ml) under nitrogen og blandingen ble avkjølt til -40 °C, deretter ble NaHMDS (2 M) i THF (0,028 mol) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Jodmetan (0,028 mol) ble tilsatt dråpevis og mens den nådde romtemperatur, ble reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer. Blandingen ble filtrert over dicalite, deretter ble filterresiduet ble vasket med EtOAc og filtratet ble behandlet med 1 N HC1. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og med saltløsning, deretter tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: diklormetan). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,4 g av intermediat (25). b) Fremstilling av
intermediat 26
Saltsyre (40 ml) ble satt til en løsning av intermediat (25) (0,006 mol) i iseddik (20 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refiuksert i 24 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn, deretter ble residuet løst i diklormetan og vasket med natriumkarbonat (1 M). Det vandige sjikt ble surgjort med kons. HC1 og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble samlet, tørket og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,6 g (72 %) av intermediat (26).
Eksempel Al3
Fremstilling av
intermediat 27
Tinn(II)klorid (0,068 mol) ble satt til 3,4-dihydro-4-[(trimetylsilyl)oksy]-2#-l-benzo-pyran-4-karbonitril [74187-63-6] (0,017 mol) under nitrogen, deretter ble eddiksyre (20 ml) og saltsyre (20 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refiuksert natten over under nitrogen. Blandingen ble avkjølt, helt ut i is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,4 g av residu (54 % P). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1 g av intermediat (27).
Eksempel A14
a) Fremstilling av
intermediat 28
En blanding av 2,3-dihydro-8-metoksy-4#-l-benzopyran-4-on [20351-79-5] (0,02 mol) og sinkjodid (0,125 g) i triklormetan (5 ml) ble omrørt på is under nitrogen. Trimetylsilankarbonitril [7677-24-9] (0,067 mol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Diklormetan (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket 2 ganger med et natriumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4 g av intermediat (28).
b) Fremstilling av
intermediat 29
En blanding av intermediat (28) (0,0072 mol) i eddiksyre (15 ml) og saltsyre (15 ml) ble omrørt og refiuksert natten over under nitrogen og deretter ble reaksjonsblandingen av- kjølt. Blandingen ble helt ut i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble ekstrahert med en fortynnet natriumhydroksidløsning, deretter ble det vandige sjikt surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1 g residu (56 % P). Residualfraksjonen ble renset ved Flash-40 kolonnekromatografi over Biotage (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,39 g (28 %) av intermediat (29).
Eksempel Al5
Fremstilling av
intermediat 30
En blanding av 3,4-dihydro-4-[(trimetylsilyl)oksy]-2//-l-benzotiopyran-4-karbonitril [74187-62-5] (0,021 mol) i eddiksyre (40 ml) og saltsyre (40 ml) ble omrørt og refiuksert natten over over en Dean-Starck-innstilling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med en Na2C03-løsning, deretter ble det vandige sjikt surgjort med HC1 til pH: 2 og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket (MgSC>4), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,7 g av intermediat (30).
Eksempel Al6
a) Fremstilling av
intermediat 31
En blanding av 3,4-dihydro-5,7-dimetyl-l(2#)-naftalenon [13621-25-5] (0,02 mol) og sinkjodid (0,125 g) i triklormetan (5 ml) ble omrørt på is og trimetylsilankarbonitril [7677-24-9] (0,075 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og vasket 2 ganger med en NaHCC>3-løsning. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5,7 g av intermediat (31).
b) Fremstilling av
intermediat 32
En blanding av intermediat (31) (0,02 mol) i eddiksyre (40 ml) og saltsyre (40 ml) ble omrørt og refiuksert i 3 dager under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble ekstrahert med en Na2C03-løsning, deretter ble det vandige sjikt surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,2 g (29 %) av intermediat (32).
Eksempel Al7
a) Fremstilling av
intermediat 33
En blanding av 5-hydroksytricyklo[3,3,l,13,7]dekanon [20098-14-0] (0,01 mol) og (aS)-a-metylbenzenmetanamin [2627-86-3] (0,01 mol) i etanol (20 ml) ble omrørt og refiuksert over helgen og deretter ble løsningsmidlet dampet inn (vacuo), hvilket ga 2,8 g av intermediat (33).
b) Fremstilling av
intermediat 34 og
intermediat 35
Intermediat (33) (0,001 mol) ble tatt opp i THF (vannfri) (5 ml) og blandingen ble avkjølt til 0 °C under nitrogen, deretter ble natriumtetrahydroborat (0,00115 mol) og trifluoreddiksyre (0,00344 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C. Diklormetan (10 ml) og en mettet NaHCC>3-løsning ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med NaHC03, tørket og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: C^Cb/EtOAc 95/5). To produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,130 g av intermediat (34) og 0,090 g av intermediat (35).
Eksempel Al8
Fremstilling av
intermediat 36
En blanding av 1,2,3,4-tetarhydro-l-isokinolinkarboksylsyre, hydroklorid [92932-74-6]
(0,00117 mol) og 7V-dietyletanamin (0,2 g) i 2-propanon (10 ml) og vann (10 ml) ble omrørt og deretter ble dikarbonsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester [24424-99-5] (0,0022 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen, deretter helt ut i diklormetan og vasket med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSCu), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,38 g av intermediat (36).
B. Fremstilling av forbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av
forbindelse 1
2,2-dimetyl-(4-klorfenyl)eddiksyre [6258-30-6] (2,0 g, 10 mmol) og 2-aminoadamantan-hydroklorid [13074-39-0] (1,9 g, 10 mmol) ble løst i diklormetan (50 ml), HOBt (2,7 g, 20 mol), N-dietyletanamin (2,1 g, 20 mmol) og EDCI (2,1 g, 11 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med 15 % sitronsyre, mettet NaHC03og saltløsning, tørket over MgS04og dampet inn in vacuo. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol, hvilket ga 2,0 (6 mmol, 60 %) av forbindelse 1.
NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,47 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,42 (d, 1H, NH), 7,38 (dd, Ar-H).
LC-MS: M+l 332,89, 334,89
Eksempel B2
Fremstilling av
forbindelse 2
Forbindelse 1 (1,7 g, 5 mmol) ble løst i metanol (100 ml), 0,5 g palladium på aktivert karbon (10 %) og CaO (lg) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 50 °C. Etter opptak av én ekvivalent hydrogen ble reaksjonen filtrert, dampet inn til tørrhet. Residuet ble løst i diklormetan, vasket med mettet NaHC03, tørket og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga 0,65 g (60 %) av forbindelse 2.
NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,49 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,21 (d, 1H, NH), 7,25-7,37 (m, 5H, Ar-H).
LC-MS: M+l 298,44
Eksempel B3
Fremstilling av
forbindelse 3
2,2-dimetylfenyleddiksyre [826-55-1] ble løst i tørr diklormetan, oksalylklorid ble tilsatt og én dråpe DMF. Etter omrøring i to timer ble løsningen dampet inn til tørrhet, løst igjen i 10 ml diklormetan, og satt til en løsning av 2-aminoadamantan [13074-39-0] og trietylamin i diklormetan. Blandingen ble omrørt natten over, ekstrahert med 15 % sitronsyre, mettet NAHCO3og saltløsning, tørket over MgS04og dampet inn in vacuo. Residuet ble omkrystallisert fra isopropyleter.
NMR: (CDC13) 8 1,3-1,8 (m, CH), 1,55 (s, 6H, (CH3)2), 2,31 (s, 6H, 2 x CH3), 3,96 (d, 1H, CH), 5,50 (d, 1H, NH), 6,91 (s, 1H, Ar-H), 6,99 (s, 2H, ArH).
Eksempel B4
a) Fremstilling av
forbindelse 4
2-metyl-2-(3-metoksyfenyl)propionsyre (2,0 g, 10 mmol) og 2-amino-adamantan-hydroklorid [13074-39-0] (1,9 g, 10 mmol) ble løst i diklormetan (50 ml), HOBt (2,7 g, 20 mol), #,#-dietyletanamin (2,1 g, 20 mmol) og EDCI (2,1 g, 11 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med 15 % sitronsyre, mettet NaHC03og saltløsning, tørket over MgS04, og dampet inn in vacuo. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol, hvilket ga 2,0 g (6 mmol, 60 %) av forbindelse 4.
NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,48 (s, 6H, (CH3)2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,79 (d, 1H, CH), 6,23 (d, 1H, NH), 6,8-7,3 (m, 3H, Ar-H).
b) Fremstilling av
forbindelse 5
Forbindelse 4 ble løst i tørr diklormetan, avkjølt til -78 °C og bortribromid ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, helt på vandig ammoniakk og ekstrahert med diklormetan. De organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket og dampet inn. Det faste residu ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga forbindelse 5. NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,44 (s, 6H, (CH3)2), 3,79 (d, 1H, CH), 6,18 (d, 1H, NH), 6,65-7,16 (dd, 4H, Ar-H), 9,35 (s, 1H, OH).
c) Fremstilling av
forbindelse 6
Forbindelse 4 ble løst i DMF og etylbromacetat ble tilsatt sammen med kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt ved 60 °C natten over, helt på is, og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med 1 M NaHC03, og saltløsning, og dampet inn. Residuet ble løst i etanol, 1 M kaliumhydroksid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningen ble surgjort med 1 M HC1, ekstrahert med EtOAc, det organiske sjikt ble tørket og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga forbindelse 6.
NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,47 (s, 6H, (CH3)2), 3,78 (d, 1H, CH), 4,67 (s, 2H, CH2COOH), 6,23 (d, 1H, NH), 6,77-7,3 (m, 4H, Ar-H).
Eksempel B5
Fremstilling av
forbindelse 7
Forbindelse 4 ble løst i DMF, og dimetylaminoetylklorid-hydroklorid ble tilsatt, etterfulgt av K2CO3. Blandingen ble omrørt ved 60 °C natten over, helt på is, og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med 1 M NaHC03, og saltløsning, og dampet inn. Residuet ble løst i iPrOH med oppvarming, oksalsyre ble tilsatt, og det krystallinske amin ble filtrert, hvilket ga forbindelse 7
NMR: (DMSO-d6) 8 1,4-1,8 (m, CH), 1,49 (s, 6H, (CH3)2), 2,78 (s, 6H, N(CH3)2), 3,43 (t, 2H, CH2), 3,79 (d, 1H, CH), 4,27 (t, 2H, CH2), 6,29 (d, 1H, NH), 6,85-7,35 (m, 4H, Ar-H).
Eksempel B6
Fremstilling av
forbindelse 8 Fremstilling av
forbindelse 9
a>a-2,2-dimetylfenyleddiksyre [826-55-1] (2,5 g, 15 mmol) ble løst i tørr diklormetan
(50 ml), oksalylklorid (1,5 ml, 0,017 mol) ble tilsatt og én dråpe DMF. Etter omrøring i to timer ble løsningen dampet inn til tørrhet, løst igjen i 50 ml diklormetan, og satt til en løsning av 2-amino-adamantan (CAS 13074-39-0) (2,5 g, 15 mmol) og 7V-dietyletanamin (3,0 g, 30 mmol) i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt natten over, ekstrahert med 15 % sitronsyre, mettet NaHC03og saltløsning, tørket over MgSCvog dampet inn in vacuo. Residuet ble kromatografert over silikagel (eluent 3-5 % MeOH i diklormetan), hvilket ga 1,8 g av forbindelse 8
NMR: (CDC13) 8 1,2-1,85 (m, CH), 1,59 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,00 (m, 2H, CH), 3,91 (dt, 1H, CH), 5,32 (d, 1H, NH), 7,25-7,47 (m, 5H, Ar-H).
og 1,8 g av forbindelse 9
NMR: (CDCI3) 8 1,2-1,7 (m, CH), 1,56 (s, 6H, (CH3)2), 2,05-2,10 (m, 2H, CH), 3,83 (dt, 1H, CH), 5,32 (d, 1H, NH), 7,25-7,50 (m, 5H, Ar-H).
Eksempel B7
Fremstilling av
forbindelse 10
Forbindelse 8 (80 mg) ble løst i diklormetan (2 ml) og avkjølt til -78 °C under nitrogen. DAST (0,1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og varmet til romtemperatur. Mettet NaHC03ble tilsatt og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCu) og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter for å gi 40 mg (50 %) av forbindelse 10
NMR: (CDC13) 8 1,2-1,85 (m, CH), 1,59 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,10 (m, 2H, CH), 3,93 (dt, 1H, CH), 5,27 (d, 1H, NH), 7,27-7,43 (m, 5H, Ar-H).
Eksempel B8
Fremstilling av
forbindelse 11
Forbindelse 8 (100 mg, 0,3 mmol) ble løst i diklormetan (2 ml), avkjølt til -78 °C og bortribromid (0,15 ml, 1,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur, fortynnet med diklormetan og helt på en blanding av is og kons. ammoniakk. Sjiktene ble separert, det organiske sjikt vasket med saltløsning, tørket (MgSCu) og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga forbindelse 11; LC-MS: M+l 393,34, 395,34;
NMR: (CDC13) 8 1,25-1,52 (m, CH), 1,57 (s, 6H, (CH3)2), 1,90-2,42 (m, CH), 3,97 (dt, 1H, CH), 5,37 (d, 1H, NH), 6,28-7,30 (m, 4H, Ar-H).
Eksempel B9
Fremstilling av
forbindelse 12
2,2-dimetylfenyleddiksyre [826-55-1] (0,5 g, 2,7 mmol) ble løst i tørr diklormetan, oksalylklorid (0,4 g) ble tilsatt og én dråpe DMF. Etter omrøring i to timer ble løsningen dampet inn til tørrhet, løst igjen i 10 ml diklormetan, og satt til en løsning av 6-okso-adamantan-2-ylamin-etylenketal (0,6 g, 2,7 mmol) og N-dietyletanamin (0,5 ml) i diklormetan. Blandingen ble omrørt natten over, ekstrahert med 15 % sitronsyre, mettet NAHCO3og saltløsning, tørket over MgSCuog dampet inn in vacuo. Residuet ble renset over silikagel (eluent 5 % MeOH i diklormetan), og forbindelse 12 ble omkrys-
tallisert fra isopropyleter, hvilket ga 600 mg (50 %).
NMR: (CDC13) 8 1,52-2,05 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 3,85 (dt, 1H, CH), 3,85-3,90 (m, 4H, CH2CH2), 5,45 (d, 1H, NH), 7,23-7,42 (m, 5H, Ar-H).
Eksempel B10
Fremstilling av
forbindelse 13
Ketalet fra eksempel B9 (450 mg) ble løst i aceton (10 ml), 1 M HC1 (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 45 °C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med diklormetan. De organiske sjikt ble vasket med mettet NaHC03og saltløsning, tørket og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra etanol, hvilket ga 300 mg av forbindelse 13.
NMR: (CDC13) 8 1,52-1,75 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 1,95-2,15 (m, 2H, CH), 2,30 (d, 2H, CH), 2,50 (s, 2H, CH), 4,12 (dt, 1H, CH), 5,45 (d, 1H, NH), 7,27-7,47 (m, 5H, Ar-H).
Eksempel Bil
Fremstilling av
forbindelse 14
Forbindelse 13 (50 mg) ble løst i MeOH og NaBH4(50 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. 1 M HC1 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert
med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket og dampet inn. Kromatografi over silikagel (5 % MeOH i diklormetan) ga 20 mg (40 % av forbindelse 14.
NMR: (CDC13) 8 1,52-2,00 (m, CH), 1,60 (s, 6H, (CH3)2), 3,85 (dt, 1H, CH), 5,45 (d, 1H, NH), 7,23-7,42 (m, 5H, Ar-H).
Eksempel B12
Fremstilling av
forbindelse 17
1-fenylcyklopropankarboksylsyre (0,00028 mol) ble satt til en blanding av polymerbåret N-cykloheksylkarbodiimid (0,0004 mol) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter. 2-metyl-2-propanamin (0,0002 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Resinet ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over ferdigpakket silikagel væskekromatografikolonne (14 ml; eluent: diklormetan). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse 17.
Eksempel B13
Fremstilling av
forbindelse 31
Polymerbåret karbodiimid (0,0004 mol) ble suspendert i diklormetan (5 ml). Deretter ble 1-fenylcyklopropankarboksylsyre (0,00028 mol) og A^7V-dimetyl-4-pyridinamin (0,00001mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Tricyklo[3,3,l,13,7]dekan-1-metanamin (0,0002 mol; 6 variabler) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert. Filterresiduet ble vasket med diklormetan og filtratets løsningsmiddel ble dampet inn. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på TRIKONEX FlashTube™ (eluent: heksan/EtOAc 9/2). Produktfraksjonene ble samlet og deretter ekstrahert og ekstraktene ble dampet inn, hvilket ga 0,037 av forbindelse 31
Eksempel B14
a) Fremstilling av
forbindelse 89
En blanding av m, a-dimetylhydratropinsyre (0,001 mol), 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,0011 mol) og 7V-(etylkarbonimidoyl)-A^7V-dimetyl-l,3-propandiamin-monohydroklo-rid (0,00105 mol) i diklormetan (5 ml) ble omrørt inntil fullstendig oppløsning (± 20 minutter) ved romtemperatur. En blanding av 2-adamantanamin-hydroklorid (0,0013 mol) i diklormetan (2 ml), trietylamin (1 ml) og DMF (0,5 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom Extrelut og filtratets løsningsmiddel ble dampet inn. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på TRIKONEX FlashTube™ (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og renset med HPLC. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (89).
b) Fremstilling av
forbindelse 270
En suspensjon av forbindelse (89) (0,005 mol), l-brom-2,5-pyrrolidindion, (0,0055 mol) og 2,2'-azobis(2-metylpropionitril [cas: 78-67-1] (0,030 g) i tetraklormetan (50 ml) ble omrørt og refiuksert i 1 time, deretter ble presipitatet filtrert fira og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og løsningen ble vasket med en 2 % NaHC03-løsning, med vann og med saltløsning. Blandingen ble tørket og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 2 g produkt. En del (0,100 g) av dette residu ble renset ved høyytelses væskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmid-let ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (270).
c) Fremstilling av
forbindelse 161
En suspensjon av forbindelse (270) (0,0013 mol), kaliumcyanid (0,0065 mol) og ka-liumjodid (0,00013 mol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og løsningen ble ekstrahert med H20. Blandingen ble filtrert over Extrelut TX/f og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: hek san/EtOAc 2/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,12 g (96 %) av forbindelse (161).
d) Fremstilling av
forbindelse 170
En blanding av forbindelse (161) (0,0009 mol) i en blanding av ammoniakk i metanol (50 ml) ble hydrogenert ved 14 °C med Raney-nikkel (kat. mengde) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 0,270 g (88 %) av forbindelse (170).
e) Fremstilling av
forbindelse 191
En suspensjon av forbindelse (170) (0,0006 mol) og kaliumkarbonat (0,0018 mol) i 7V,7V-dimetylformamid (8 ml) ble omrørt i 15 minutter og en blanding av l-klor-2-(klormetoksy)etan (0,00066 mol) i Af-dimetylformamid (q.s.) ble tilsatt dråpevis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt over helgen ved romtemperatur. Blandingen ble varmet natten over til 65 °C og ekstra l-klor-2-(klormetoksy)etan (0,030 g) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved 65 °C, deretter helt ut i vann og ekstrahert med diklormetan. Produktet ble renset ved høyytelses væskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet, løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble ristet med aktivt tjærekull, hvilket ga 0,021 g (8,5 %)) av forbindelse (191).
Eksempel B15
Fremstilling av
forbindelse 178
En blanding av jodmetan (0,001 mol) i A^TV-dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av forbindelse (170) (0,0003 mol) og kaliumkarbonat (0,001 mol) i 7V,7V-dimetylformamid (3 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter blandingen ble helt ut i vann og vasket med diklormetan. Den resulterende blanding ble filtrert over Extrelut og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga produkt (NMR: CTS, LCMS: 100 % MW 382). Residuet ble triturert under DIPE; det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,075 g (65 %) av forbindelse (178).
Eksempel B16
a) Fremstilling av
forbindelse 271
En blanding av 3-brom-a,<x-dimetylbenzeneddiksyre (0,0004 mol), 2-adamantanamin-hydroklorid (0,0006 mol) og 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,0008 mol) i diklormetan (5 ml), DMF (1 ml) og 7V-dietyletanamin (3 ml) ble omrørt, deretter ble 7V-(etylkarboni-midoyl)-A^A^-dimetyl-l,3-propandiamin-monohydroklorid (0,00045 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Vann (2 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 10 minutter og filtrert gjennom Extrelut TX/f. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på TRIKONEX FlashTube™ (eluent: CHiCyEtOAc 98/2). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble ytterligere renset ved høyytelses væskekromatografi. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og vasket med en Na2C03-løsning. Blandingen ble filtrert gjennom Extrelut TX/f og det organiske løsningsmiddel ble dampet inn, hvilket ga 0,0148 g av forbindelse (271).
b) Fremstilling av
forbindelse 180
En blanding av forbindelse (271) (0,00080 mol), 2-propensyre, etylester (1 g), palladium(II)acetat (0,0002 mol), l,3-propandiylbis[difenylfosfin (0,0004 mol) og trietylamin (1 ml) i THF (100 ml) ble reagert ved 125 °C i 16 timer og deretter ble løsnings-midlet dampet inn. Residuet (0,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: diklormetan). To produktfraksj oner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,120 g (97 %) av forbindelse (180).
c) Fremstilling av
forbindelse 193
En blanding av forbindelse (180) (0,0003 mol) i THF (40 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (10 %) (0,03 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: diklormetan). To produktfraksj oner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,045 g av forbindelse (193).
d) Fremstilling av
forbindelse 196
En blanding av forbindelse (193) (0,00015 mol) og 1,4-dioksan (0,5 ml) i saltsyre (2 ml) ble omrørt i 1 time ved 70 °C og deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og filtrert over en silikabane(diklormetan). Filtratet ble dampet inn og det resulterende residu ble tørket, hvilket ga 0,025 g (45 %) av forbindelse (196).
Eksempel B17
Fremstilling av
forbindelse 159
En blanding av forbindelse (271) (0,00013 mol), Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,026 g), l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen (0,033 g), Zn/Zn(CN)2(0,012 g/0,105 g), nat-riumazid (0,100 g) og ammoniumklorid (0,082 g) i DMA (50 ml) ble reagert i en mikrobølgeovn ved 150 °C i 45 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc/DIPE. Ekstraktene ble vasket med vann og filtrert over Extrelut TX/f, deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og filtrert over Extrelut TX/f. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved høyytelses omvendt fase væskekromatografi. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (159).
Eksempel Bl8
Fremstilling av
forbindelse 166
Butyllitium (0,0011 mol) ble tilsatt dråpevis under N2ved -78 °C til en løsning av forbindelse (271) (0,0005 mol) i THF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble en blanding av jodpropan (0,0006 mol) i THF (5 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C. Blandingen ble tillatt å varme natten over og deretter ble en mettet NH4Cl-løsning (5 ml) tilsatt. Det organiske sjikt ble sepa rert, vasket, filtrert over Extrelut TX/f og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,170 g) ble renset på en ferdigpakket silikagel væskekromatografikolonne (5 g) (eluent: heksan/EtOAc 10/1). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved høyytelses omvendt fase væskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (166).
Eksempel B19
a) Fremstilling av
forbindelse 272
En blanding av forbindelse (271) (0,00013 mol), Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,026 g), l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen (0,033 g) og Zn/Zn(CN)2(0,012 g/0,105 g) i DMA (50 ml) ble reagert i en mikrobølgeovn ved 150 °C i 15 minutter, deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc/DIPE. Ekstraktene ble vasket med vann og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved fastfase-ekstraksjon på en ferdigpakket silikagel væskekromatografikolonne (eluent: CH2CI2). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,055 g av forbindelse (272).
b) Fremstilling av
forbindelse 273
En blanding av forbindelse (272) (0,001 mol) i en løsning av ammoniakk i metanol (50 ml) ble hydrogenert ved 14 °C med Raney-nikkel (kat. mengde) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan, løsningen ble filtrert og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 0,270 g av forbindelse (273).
c) Fremstilling av
forbindelse 274
En løsning av forbindelse (273) (0,00015 mol) og #,#-dietyletanamin (0,0003 mol) i diklormetan (q.s.) ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble en blanding av 4-klorbutanoylklorid [4635-59-0] (0,000165 mol) i diklormetan (2,5 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med HC1 (1 N), med en 5 % NaHC03-løsning og med vann. Den resulterende blanding ble filtrert over Extrelut TX/f og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,072 g av forbindelse (274) (fargeløs olje).
d) Fremstilling av
forbindelse 160
7V,A^7V-trietylbenzenmetanaminiumklorid (0,00015 mol) og natriumhydroksid (50 %)
(0,5 ml) ble satt til en løsning av forbindelse(274) (0,00014 mol) i diklormetan (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble vasket 2 ganger med HC1 (1 N), med en 5 % NaHCC>3-løsning og med vann. Den resulterende blanding ble filtrert over Extrelut TX/f og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,050 g av en fargeløs olje. Residuet ble renset ved fastfase-ekstraksjon på en ferdigpakket silikagel væskekromatografikolonne (eluent: CH2C12/CH30H 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,024 g av forbindelse (160).
Eksempel B20
a) Fremstilling av
forbindelse 171 En blanding av intermediat (29) (0,0019 mol) i A^TV-dietyletanamin (2 ml) og diklormetan (15 ml) ble omrørt og 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,002 mol) ble tilsatt. Deretter ble 7V-(etylkarbonimidoyl)-A^7V-dimetyl-l ,3-propandiamin (0,002 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter. 2-adamantanamin-hydroklorid (0,0022 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. En sitronsyreløsning (2 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble filtrert gjennom Extrelut TX/f. Filtratet ble dampet inn og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på TRIKONEX FlashTube™ (eluent: CH^Cb/EtOAc 90/10). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Denne residuale fraksjon ble renset ved høyytelses væskekromatografi, deretter ble produktfraksj onene samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,155 g (25 %) av forbindelse (171). b) Fremstilling av
forbindelse 172
En blanding av forbindelse (171) (0,00044 mol) i metanol (50 ml) ble hydrogenert natten over med palladium på aktivert karbon (0,1 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, deretter residuet ble tørket (vac), hvilket ga 0,12 g av forbindelse (172).
Eksempel B21
Fremstilling av
forbindelse 192
En blanding av forbindelse (170) (0,0006 mol) og formaldehyd (0,2 g) i metanol (40 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med palladium på aktivert karbon (0,05 g) som en katalysator i nærvær av en tiofenløsning (0,1 ml). Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan, vasket med HC1 (IN), med en 5 % NaHC03-løsning og med saltløsning. Blandingen ble filtrert over Extrelut TX/f og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3(1 %)) 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse
(192).
Eksempel B22
a) Fremstilling av
forbindelse 198
En blanding av forbindelse (271) (0,0005 mol), 2-propensyre, fenylmetylester (0,002
mol), Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,0001 mol), tris(2-metylfenyl)fosfin [6163-58-2] (0,00025 mol) og W-dibutyl-l-butanamin (0,0025 mol) i DMF (5 ml) ble omrørt natten over ved 90 °C og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt. Vann (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolon-
nekromatografi over silikagel (eluent: diklormetan). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,167 g av forbindelse (198).
b) Fremstilling av
forbindelse 202
En blanding av forbindelse (198) (0,0003 mol) i eddiksyre (4 ml) og saltsyre (2 ml) ble omrørt natten over ved 60 °C, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket, filtrert fra og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved høyytelses væskekromatografi. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,045 g av forbindelse (202).
Eksempel B23
a) Fremstilling av
forbindelse 204
En blanding av intermediat (36) (0,0013 mol) i diklormetan (10 ml) og 7V-dietyletanamin (3 ml) ble omrørt og 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,002 mol) ble tilsatt. Deretter ble 7V-(etylkarbonimidoyl)-A^7V-dimetyl-1,3-propandiamin-monohydroklorid (0,002 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Etter tilsetning av DMF (2 ml) ble 2-adamantanamin-hydroklorid (0,0016 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble vasket med vann (2 ml), med en kaliumhydroksid-løsning og vasket igjen med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSCu), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Produktfraksj onene ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,176 g av forbindelse (204).
b) Fremstilling av
forbindelse 208
En blanding av forbindelse (204) (0,00036 mol) i en løsning av TFA i diklormetan (28 %) (3 ml) ble omrørt i 3 timer og deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og løsningen ble vasket med en NaiCCvløsning. Det organiske sjikt ble separert, filtrert gjennom Extrelut TX/f og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,116 g av forbindelse (208).
Eksempel B24
Fremstilling av
forbindelse 252
En blanding av l-[(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)karbonyl]-3-metyl-l//-imidazolium, jodid [548763-29-7] (0,0028 mol) og 2-adamantanamin-hydroklorid (0,0028 mol) i 7V,7V-dietyletanamin (2 ml) og en blanding av diklormetan, THF og DMF (1/1/0,5) (50 ml) ble omrørt over helgen, deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en løsning av sitronsyre (15 %) og det organiske sjikt ble tørket, deretter filtrert. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på TRIKONEX FlashTube™ (eluent: CHiCb/EtOAc 90/10). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,18 g av forbindelse (252).
Eksempel B25
Fremstilling av
forbindelse 200 2-isocyanato-tricyklo[3,3,l,13,7]dekan [71189-14-5] (0,0053 mol) ble satt til en løsning av 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,00586 mol) i EtOAc (10 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Til slutt ble det ønskede produkt samlet, hvilket ga 0,500 g forbindelse (200); smp. 163-165 °C. Eksempel B26 Fremstilling av forbindelse 219 og
forbindelse 218
l-[(3,4-dihydro-l(2//)-kinolinyl)karbonyl]-3-metyl-l//-imidazolium, jodid [213134-25-9] (0,01 mol) ble satt til en løsning av 4-amino-tricyklo[3,3,l,13,7]- dekan-l-ol [75375-89-2] (0,01 mol) og A^-dietyletanamin (0,01 mol) i en blanding av
diklormetan, THF og DMF (1/1/0,2) (100 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble vasket med 1 N HC1, med 2 N kaliumhydroksid og med natrium-klorid, deretter tørket og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: heksan/EtOAc 3/1 -> 1/1). To produktfraksj oner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,5 g (46 %) av forbindelse
(219); smp. 185-188 °C og 1,4 g (44 %) av forbindelse (218); smp. 170-172 °C.
Eksempel B27
Fremstilling av
forbindelse 231
1-metylpiperazin (0,0015 mol) ble tilsatt i én porsjon til en løsning av forbindelse (270)
(0,0003 mol) i diklormetan (5 ml) og deretter ble blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Natriumhydroksid (1 N) (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 30 minutter. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (231).
Eksempel B28
Fremstilling av
forbindelse 232
Morfolin (0,0012 mol) ble satt til en løsning av forbindelse (270) (0,00044 mol) i diklormetan (10 ml) og deretter ble blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Natriumhydroksid (1 N) (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 15 minutter. Det vandige sjikt ble separert og deretter ble det organiske sjikt vasket med vann og filtrert gjennom Extrelut TX/f. Filtratet ble dampet inn og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (232).
Eksempel B29
a) Fremstilling av
forbindelse 265
En blanding av 1-isokinolinkarboksylsyre (0,0056 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt og 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,0067 mol) ble tilsatt. Deretter ble 7V-(etylkarbon-imi-doyl)-A^7V-dimetyl-l,3-propandiamin-monohydroklorid (0,00067 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 minutter. 1-adamantanamin [768-94-5] (0,0067 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Den resulterende blanding ble helt ut i vann og ble deretter ekstrahert med EtOAc. Det separerte organiske sjikt ble vasket, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn. Den residuale fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: diklormetan). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,5 g av forbindelse
(265).
Fremstilling av
forbindelse 267
En blanding av forbindelse (265) (0,004 mol) og saltsyre (12 N) (1 ml) i metanol (50 ml) ble hydrogenert natten over med platina på aktivert karbon (lg) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble løst i diklormetan og vasket med en natriumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1 -> 95/5). To produktrfaksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,8 g av forbindelse (267).
Eksempel B30
a) Fremstilling av
forbindelse 278
Forbindelse 238 (0,0036 mol) ble løst i CH2C12(50 ml) og løsningen ble avkjølt til -70 °C, deretter ble DAST (0,0015 mol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. ved -70 °C. Etter fjerning av kuldebadet ble blandingen tillatt å nå romtemperatur på 1 time og deretter ble en mettet NaHC03-løsning tilsatt porsjonsvis. Det separerte organiske sjikt ble vasket med vann og med saltløsning, deretter tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1 g forbindelse (278)(LCMS: 94 % P).
b) Fremstilling av
forbindelse 279
En blanding av forbindelse (278) (0,002 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert med Pd/C 10 % (0,2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn (vac). Residuet ble triturert under DIPE og etter samling ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Produktfraksj onene ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet inn, hvilket ga forbindelse (279).
Eksempel B31
a) Fremstilling av
forbindelse 280
En suspensjon av intermediat 12 (0,0192 mol), 7V-(etylkarbonimidoyl)-A^iV-dimety 1-1,3-propandiamin (0,021 mol) og HOBt (0,021 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur, deretter ble 2-amino-adamantan-hydroklorid[62058-03-l] (0,0231 mol) i DMF (q.s.) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Det resulterende ubearbeidede ble triturert under DIPE og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga 7,8 g av forbindelse (280) (83 %).
b) Fremstilling av
forbindelse 281 En blanding av forbindelse (280)(0,0065 mol) i THF (150 ml) ble hydrogenert med B (1 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn (vac), hvilket ga 2,6 g av forbindelse (281) (100 %). c) Fremstilling av
forbindelse 277
En løsning av forbindelse (281)(0,00024 mol), AP-(etylkarbonimidoyl)-A^dimety 1-1,3-propandiamin (0,000275 mol) og HOBt (0,000275 mol) i DMF (10 ml) ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og deretter ble B (0,000325 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, vasket med vann og med en 5 % NaHCCv løsning og ble deretter filtrert gjennom Extrelut™. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet (0,200 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (2 g) (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). De rene produktfraksj oner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Til slutt ble det ønskede produkt tørket (vac), hvilket ga 0,106 g av forbindelse (277).
Tabell 1,2 og 3 lister forbindelser av den foreliggende oppfinnelse som fremstilt ifølge ett av eksemplene over.
Tabell 4 lister forbindelsene som ble fremstilt ifølge ett av eksemplene over. De føl-gende forkortelser ble anvendt i tabellene: .HC1 står for saltsyresaltet.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl : Enzymatisk assavs for å teste effekten av forbindelser på 1 lb-hydroksysteroid- dehvdrogenase type 1 og type 2
Effektene av forbindelser på 1 lb-HSDl avhengig konversjon av kortison til kortisol (reduktase-aktivitet) ble studert i en reaksjonsblanding inneholdende 30 mM Tris-HCl buffer pH 7,2,180 yM NADPH, 1 mM EDTA, 2^iM kortison, 1 \ il legemiddel og/eller løsningsmiddel og 11^ig rekombinant protein i et sluttvolum på 100 jxl.
Effektene på 1 lb-HSDl-dehydrogenase-aktiviteten (konversjon av kortisol til kortison) ble målt i en reaksjonsblanding inneholdende 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 9,0, 300 (iM NADP, 25 (iM kortisol, 1 (il legemiddel og/eller løsningsmiddel og 3,5 ug rekombinant protein i et sluttvolum på 100 (4.1.
Effektene på den 1 lb-HSD2-avhengige dehydrogenase-aktivitet ble studert i en reaksjonsblanding inneholdende 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 7,5,300 (iM NAD, 100 nM kortisol (hvorav 2 nM er 3H-radiomerket), 1 (il legemiddel og/eller løsningsmiddel og 2,5 (lg rekombinant protein i et sluttvolum på 100 (il.
Alle inkubasjoner ble utført i 45 min ved 37 C i et vannbad. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 100 (il acetonitril inneholdende 20 (lg kortikosteron som internstandard. Etter sentrifugering ble produktdannelsen analysert i supernatanten ved HPLC på en Hyper-syl BDS-C18-kolonne ved å anvende 0,05 mM ammoniumacetat / metanol (50/50) som løsningsmiddel. I alle de ovennevnte assayer ble legemidlene som skulle testes tatt fira en bruksløsning og testet ved en sluttkonsentrasjon som strakk seg fra - 10"<5>M til 3,IO"9 M. Fra de således oppnådde doseresponskurver ble pIC50-verdien beregnet og bedømt som følger; poeng 1 = pIC50-verdi < 5, poeng 2 = pIC50-verdi i området 5 til 6, poeng 3 = pIC50-verdi >6. Noen av de således oppnådde resultater er summert i tabellen under, (i denne tabell står NT for ikke testet).
Eksempel C2 : Cellulære assaver for å teste effekten av forbindelser på 1 lb- hvdroksv-steroid- dehydrogenase type 1 og type 2
Effektene på 1 lb-HSDl-aktivitet ble målt i differensierte 3T3-Ll-celler og hepatocytter fra rotte.
Mus fibroblast 3T3-Ll-celler (ATCC-CL-173) ble sådd med en tetthet på 16500 celler/ml i 12-brønns plater og dyrket i 7 dager i DMEM-medium (supplert med 10 % varmeinaktivert føtalt kalveserum, 2 mM glutamin og 25 mg gentamycin) ved 37 C i en fuktet 5 % C02-atmosfære. Medium ble fornyet to ganger i uken. Fibroblaster ble dif-ferensiert til adipocytter ved 37 C i en 5 % C02 fuktet atmosfære i vekstmedium inneholdende 2 (ig/ml insulin, 55 (ig/ml IBMX og 39,2 (ig/ml deksametason.
Primære hepatocytter fra hannrotter ble sådd på BD-Biocoat Matrigel matrix mul-tibrønns plater ved en tetthet på 250000 celler/brønn og inkubert i 10 dager ved 37 C i en 5 % C02 fuktet atmosfære i DMEM-HAM's F12-medium inneholdende 5 % Nu-serum, 100 U/ml penicillin, 100 (ig/ml streptomycin, 0,25 (ig/ml amfotericin B, 50
(ig/ml gentamycinsulfat, 5 (lg/ml insulin og 392 ng/ml deksametason. Medium ble fornyet 3 ganger i uken.
Etter en 4 timer preinkubering med testforbindelse ble 0,5 jxCi<3>H-kortison eller dehyd-rokortikosteron satt til kulturene. Én time senere ble mediumet ekstrahert på Extrelut3 - kolonner med 15 ml dietyleter og ekstraktet ble analysert ved HPLC som beskrevet over.
Effektene på 1 lb-HSD2-aktivitet ble studert i HepG2- og LCC-PKl-celler. HepG2-celler (ATCC HB-8065) ble sådd i 12-brønns plater ved en tetthet på 100.000 celler/ml og dyrket ved 37 C i en fuktet 5 % C02-atmosfære i MEM-Rega-3-medium supplert med 10 % varmeinaktivert føtalt kalveserum, 2 mM L-glutamin og natriumbikarbonat). Medium ble fornyet to ganger i uken.
Grisenyreceller (LCC-PK1, ATCC CRL-1392) ble sådd ved en tetthet på 150.000 celler/ml i 12-brønns plater og dyrket ved 37 C i en fuktet 5 % C02-atmosfære i Medium 199 supplert med Earls modifiserte saltløsning, 100 U/ml penicillin, 100 (lg/ml streptomycin og 10 % føtalt kalveserum. Medium ble fornyet to ganger i uken. Tjuefire timer før igangsettingen av eksperimentet ble medium skiftet med medium inneholdende 10 % tjærekull strippet føtalt kalveserum.
Etter en 4 timer preinkubering med testforbindelse ble 0,5 jxCi<3>H-kortisol eller kortikosteron satt til kulturene. Én time senere ble mediumet ekstrahert på Extrelut<3->kolon-ner med 15 ml dietyleter og ekstraktet ble analysert ved HPLC som beskrevet over.
Som for de enzymatiske assayer, ble forbindelsene som skulle testes tatt fra en bruks-løsning og testet ved en sluttkonsentrasjon som strakk seg fra - 10"5 M til 3,10"9M. Fra de således oppnådde doseresponskurver ble pIC50-verdien beregnet og bedømt som følger; poeng 1 = pIC50-verdi < 5, poeng 2 = pIC50-verdi i området 5 til 6, poeng 3 = pIC50-verdi >6. Noen av de således oppnådde resultater er summert i tabelle under, (i denne tabell står NT for ikke testet).
D. Sarnmensetningseksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske sammensetninger passende for systemisk eller topisk administrasjon til animalske og humane individer i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt tvers igjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l : filmbelagte tabletter
Fremstill^
En blanding av A.I. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodekylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon (10 g) i ca 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegetabilsk olje (15 g). Det hele ble blandet godt og sammentrykket til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens.
Belegg
Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) ble det tilsatt en løs-ning av etylcellulose (5 g) i CH2C12(150 ml). Deretter ble det tilsatt CH2C12(75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyetylenglykol (10 g) ble smeltet og løst i diklormetan (75 ml). Den sistnevnte løsning ble satt til den tidligere og deretter ble det tilsatt magnesiumoktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert fargesuspen-sjon (30 ml) og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i et beleggingsapparat.

Claims (19)

1. Forbindelse med formel
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n representerer et heltall som er 1; m representerer et heltall som er 0 eller 1; R<1>og R2 representerer Ci-4alkyl; eller R<1>og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3. 6cykloalkyl; R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci.4alkyloksy, halo, okso, karbonyl, 1,3-dioksolyl eller hydroksy; R<4>representerer hydrogen; Q representerer Het<1>eller Ar<2>, hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, nitro, Ci^alkyl-oksykarbonyl, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>eller NR<7>R8, C2-4alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-CMalkyl-oksykarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, hydroksykarbonyl eller Het<5->karbonyl, og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, trimetylamin, amin, cyano, Het ft , Het 7-karbonyl, Ci.4alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; R<5>og R<6>er hver uavhengig valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci^alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halogen-substituenter, eller R<5>og R<6>representerer hver uavhengig Ci^alkyl substituert med fenyl; R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; L representerer Ci^alkandiyl; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl eller 1,3-benzodioksolyl; Het<2>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinylipyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het<2>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere Ci^alkyl; Het<5>representerer morfolinyl; Het6 representerer piperazinyl eller morfolinyl, nevnte Het<6>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, eller Ci^alkyl; Het<7>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra pyridazinyl, eller morfolinyl, nevnte Het er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, karbonyl, Ci^alkyl eller Ci.4alkyloksy; Ar<2>representerer karbocykliske radikaler inneholdende én eller flere ringer valgt fra gruppen bestående av fenyl, eller bifenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, med formel
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n representerer et heltall som er 1; m representerer et heltall som er 0 eller 1; R<1>og R2 representerer Ci^alkyl; eller R<1>og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3. 6cykloalkyl; R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci.4alkyloksy, halo, okso, karbonyl, 1,3-dioksolyl eller hydroksy; R<4>representerer hydrogen eller Ci^alkyl; Q representerer Het<1>eller Ar<2>, hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, nitro, Ci^alkyloksykarbonyl, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>og NR<7>R<8>, og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter; R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fira hydrogen, Ci.4alkyl, Ci_4aLkyLkarbonyl, eller Ci. 4alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halo-substituenter, eller R<5>og R6 representerer hver uavhengig Ci^alkyl substituert med fenyl; R 7 og R 8 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^aLkyl; L representerer Ci^alkandiyl; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl, eller 1,3-benzodioksolyl; Het<2>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl pyrrolidinyl eller morfolinyl; Ar<1>representerer karbocykliske radikaler inneholdende én eller flere ringer valgt fra gruppen bestående av fenyl og bifenyl
3. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; R<1>ogR<2>representerer Ci^alkyl; eller R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.4aLkyl, Ci^alkyloksy, halo, karbonyl, hydroksy, eller 1,3-dioksolyl; Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, Ci.4alkyl, Ci.4alkyloksy, hydroksy, Ci.4alkyloksykarbonyl, NR<5>R<6>, d^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>og NR<7>R<8>, og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, amin, cyano, Het<6>, Het<7->karbonyl eller hydroksykarbonyl; R<5>og R<6>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.4alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci. 4alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter. L representerer et Ci^alkandiyl; Het<1>representerer en monosyklisk heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl, eller 1,3-benzodioksolyl; Het<2>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het<2>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere Ci^alkylsubstituenter; Het<6>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl eller morfolinyl, nevnte Het<6>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere hydroksysubstituenter,; Ar<2>representerer fenyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; R<1>og R2 representerer Ci^alkyl; eller R<1>og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3. 6cykloalkyl; R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
hvori nevnte C6-i2cykloalkyl eller monovalente radikal eventuelt kan være substitu ert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo, karbonyl, hydroksy, eller 1,3-dioksolyl; Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, Ci^alkyloksykarbonyl, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>og NR<7>R<8>, C2-4alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-Ci^alkyl-oksykarbonyl eller Het<5->karbonyl og Ci-4aLkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, amin, cyano, Het<6>, Het<7->karbonyl eller hydroksykarbonyl; R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci. 4alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter. L representerer et d^alkandiyl; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl, eller 1,3-benzodiok solyl; Het<2>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het<2>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere Ci^alkylsubstituenter; Het<5>representerer morfolinyl; Het<6>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl eller morfolinyl, nevnte Het<6>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere hydroksysubstituenter; Het7 representerer morfolinyl; Ar<2>representerer fenyl.
5. Forbindelse ifølge krav lhvori; R og R representerer Ci^alkyl; eller R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6cykloalkyl; R3 representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
, hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-4alkyl, Ci^alkyloksy, halo eller hydroksy; Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, Ci-4alkyl, Ci^alkyloksy, hydroksy, NR<5>R6, Ci-4aLkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>eller NR<7>R<8>, C2-4alkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-Ci^alkyl-oksykarbonyl eller Het<5->karbonyl og Ci-4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra halo, Het<6>, CMalkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; R<5>og R6 representerer hver uavhengig hydrogen eller d^alkyl; L representerer Ci^alkandiyl; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, eller 1,3-benzodioksol; Het<2>representerer pyridinyleller morfolinyl; Het<6>representerer morfolinyl; Ar representerer fenyl.
6. Forbindelsen ifølge krav 5, hvori R3 har formel (a) eller (b), og er valgfritt substituert.
7. Forbindelse ifølge krav 1 hvori n representerer et heltall som er 1; (R<1>og R2 representerer Ci^alkyl; eller R og R tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3_6cykloalkyl; R<3>representerer et monovalent radikal som har én av de følgende formler
, hvori nevnte monovalente radikal eventuelt kan være substituert med én, eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-4alkyl, C^alkyloksy, halo eller hydroksy; R<4>representerer hydrogen eller Ci^alkyl; Q representerer Het<1>eller Ar<2>hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyl, Ci_4alkyloksy, hydroksy, nitro, NR<5>R<6>, Ci_4aLkyloksy substituert med én eller hvor mulig to, tre eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het<2>eller NR<7>R<8>, C2-4alkenyl substituert med fenyl-Ci^alkyl-oksykarbonyl og Ci-4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra, halo, Het<6>, Het<7->karbonyl, Ci_4alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; R<5>og R6 representerer hver uavhengig hydrogen, Ci-4alkyl, eller Ci^alkyl substitu ert med fenyl; L representerer Ci_4alkandiyl; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra pyridinyl, tiofenyl, eller 1,3- benzodioksolyl; Het representerer pyrrolidinyl eller morfolinyl; Het<6>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl eller morfoli nyl; Ar<2>representerer fenyl.
8. Forbindelsen ifølge krav 7, hvori R3 har formel (a), og er valgfritt substituert.
9. Forbindelse ifølge krav 1 hvori forbindelsen er (1 a,2p,3P,5p,7p)-N-(5-hydroksytrisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-benzenacetamid; (la,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hydroksytrisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-3-metyl-benzenacetamid; (la,2p,3p,5pJp)-N-(5-hydroksytrisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-3-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-benzenacetamid; (la,2p,3p,5p,7p)-N-(5-fluorotrisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-benzenacetamid; (la,2a,3p,5p,7p)-N-(5-metoksytrisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-benzenacetamid; N-(trisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-benzenacetamid; N-(trisyklo[3.3.1.13J]dec-2-yl)-a,a-dittietyl-3-(karboksymetoksy)-benzenacetamid; N-(trisyklo[3.3.1.13J]dec-2-yl)-a,a-dirnetyl-3-metyl-benzenacetamid; N-(trisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-3-metoksy-benzenacetamid; N-(trisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzenacetamid; N-(trisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-3,5-dimetyl-benzenacetamid; N-(trisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-4-fluoro-benzenacetamid; N-(trisyklo[33.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-2-thiopheneacetamid; N-(5-hydroksy-2-adamantyl)-2-metyl-2-(5-metylpyridin-3-yl)propanamid; N-(5-hydroksy-2-adamantyl)-2-metyl-2-(6-metylpyridin-2-yl)propanarriid; 3- (3- {2-[(5-fluoro-2-adamantyl)amino]-1,1 -dimetyl-2-oksoetyl} -5-metylfenyl)propansyre; 4- (3- {2-[(5-hydroksy-2-adamantyl)amino]-1,1 -dimetyl-2-oksoetyl} -5-metylfenyl)butansyre; eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra (la,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hydroksytrisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-benzenacetamid; (la,2p,3p,5p,7p)-N-(5-hydroksytrisyklo[3.3.1.13,7]dec-2-yl)-a,a-dimetyl-3-metoksy-benzenacetamid; eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er
eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
12. Forbindelse med formel (F)
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav hvori R<1>og R<2>hver uavhengig representerer hydrogen, Ci^alkyl, NR<9>R<10>, eller Ci^alkyloksy; eller R<1>og R<2>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6cykloalkyl; R<4>representerer hydrogen; U representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, halo, okso, karbonyl eller hydroksy; R<5>og R<6>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.4alkyl, Ci^alkylkarbonyl, eller Ci. 4alkylkarbonyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halo-substituenter, eller R<5>og R6 representerer hver uavhengig Ci^alkyl substituert med fenyl; R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; R<9>og R<10>er hydrogen; R1<1>og R<12>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci-4alkyl, Ci^alkyloksy, hyd roksy, nitro, Ci^alkyloksykarbonyl, NR<5>R<6>, Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksykarbonyl, Het 9 og NR 7 R 8, C2^aLkenyl substituert med én substituent valgt fra fenyl-Ci^alkyl-oksykarbonyl, Q^aLkyloksykarbonyl, hydroksykarbonyl, Het<5->karbonyl, og Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halo, dimetylamin, trimetylamin, amin, cyano, Het<6>, Het<7->karbonyl, Ci.4alkyloksykarbonyl eller hydroksykarbonyl; Het<2>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl pyrrolidinyl eller morfolinyl, nevnte Het<2>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere Ci^alkyl-substituenter; Het<5>representerer morfolinyl; Het<6>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fra piperazinyl eller morfolinyl, nevnte Het6 er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, eller Ci^alkyl; Het<7>representerer en monocyklisk heterocykel valgt fira pyridazinyl eller morfolinyl, nevnte Het7 er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, karbonyl, Ci^alkyl eller Ci.4alkyloksy.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<1>og R<2>hver uavhengig representerer Ci^alkyl; eller R<1>og R2 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6cykloalkyl.
14. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<1>og R<2>hver uavhengig representerer Ci^alkyl.
15. Forbindelse med formel (F') -N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori R<4>representerer hydrogen; U representerer hydrogen eller hydroksy; Q representerer Het<1>eller Ar<2>, hvori nevnte Het<1>eller Ar<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkyloksy, Ci.4alkyloksy substituert med hydroksykarbonyl Het<1>representerer en bicyklisk heterocykel valgt fira indolyl, benzotiofenyl, 1,2,3,4- tetrahydro-kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinyl, 2H-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-benzopyranyl eller 2H-benzotiopyranyl; Ar representerer karbocykliske radikaler inneholdende to ringer valgt fra gruppen be stående av benzocyklobutanyl, benzocykloheptanyl, indenyl og 2,3-dihydroindenyl.
16. En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en forbindelse beskrevet i ethvert av kravene 1-15.
17. En fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 16,karakterisert vedat en farmasøytisk akseptabel bærer blir nært blandet sammen med en forbindelse som beskrevet i ethvert av kravene 1-15.
18. En forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-15 for bruk som en medisin.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-15, i fremstillingen av et medikament for behandling av fedme, diabetes, fedmerelaterte kardiovaskulære sykdommer, demens, kognisjon, osteoporose og glaukom.
NO20053596A 2002-12-23 2005-07-22 Adamantylacetamider som 11-beta hydroksysteroid-dehydrogenaseinhibitorer NO331456B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/014832 WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2002-12-23 Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PCT/EP2003/051021 WO2004056745A2 (en) 2002-12-23 2003-12-16 Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20053596L NO20053596L (no) 2005-07-22
NO331456B1 true NO331456B1 (no) 2012-01-09

Family

ID=32668699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20053596A NO331456B1 (no) 2002-12-23 2005-07-22 Adamantylacetamider som 11-beta hydroksysteroid-dehydrogenaseinhibitorer

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7332524B2 (no)
EP (1) EP1581476B1 (no)
JP (1) JP4919599B2 (no)
KR (1) KR101076751B1 (no)
CN (2) CN1729158B (no)
AU (1) AU2003299243B9 (no)
BR (1) BR0317716A (no)
CA (1) CA2508621C (no)
EA (1) EA009710B1 (no)
ES (1) ES2614627T3 (no)
HK (2) HK1103716A1 (no)
HR (1) HRP20050555B1 (no)
IL (1) IL169315A (no)
MX (1) MXPA05006852A (no)
NO (1) NO331456B1 (no)
NZ (1) NZ541037A (no)
PL (1) PL210615B1 (no)
UA (1) UA86755C2 (no)
WO (2) WO2004056744A1 (no)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ES2317029T3 (es) 2003-09-22 2009-04-16 ONEPHARM RESEARCH &amp; DEVELOPMENT GMBH Prevencion y tratamiento de la perdida osea inducida por inflamacion y/o mediada inmunologicamente.
KR20060101772A (ko) * 2003-12-19 2006-09-26 화이자 인코포레이티드 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한,11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 유형1(11-베타-ｈｓｄ-1)의 저해제로서의벤젠설폰일아미노-피리딘-2-일 유도체 및 관련 화합물
CA2554796A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20050245533A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenaseType 1 enzyme and their therapeutic application
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2565630C (en) 2004-05-07 2013-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
JP5208505B2 (ja) * 2004-08-30 2013-06-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのｎ−２アダマンタニル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体
ES2334246T3 (es) * 2004-08-30 2010-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados triciclos de adamantilamida como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
ATE419848T1 (de) * 2004-10-29 2009-01-15 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
JP2008518903A (ja) * 2004-11-02 2008-06-05 ファイザー・インク 置換および非置換アダマンチルアミドの新規化合物
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
AU2011253958B2 (en) * 2005-01-05 2013-06-27 Abbvie Inc. Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
JP5078621B2 (ja) 2005-01-05 2012-11-21 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体
NZ589929A (en) * 2005-01-05 2012-08-31 Abbott Lab Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP5133702B2 (ja) * 2005-01-05 2013-01-30 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006113261A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2006132197A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2009508963A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 インサイト・コーポレイション アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
JP2009513611A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
JP2009514818A (ja) * 2005-11-01 2009-04-09 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの製薬学的用途
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
EP1953145B1 (en) 2005-11-21 2015-11-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type i
AR057965A1 (es) 2005-12-05 2007-12-26 Incyte Corp Compuestos de lactama y metodos de uso de los mismos
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20100168083A1 (en) * 2006-03-21 2010-07-01 Soren Ebdrup Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
EP2006286A4 (en) 2006-03-30 2010-04-07 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AND ISOTHIAZONE DERIVATIVITY WITH ANTICIPATING EFFECT ON 11 TYPE I BETA HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE
WO2007114125A1 (ja) * 2006-03-31 2007-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 微生物によるアダマンタン水酸化体の製造方法
CN101448782A (zh) * 2006-04-07 2009-06-03 高点制药有限责任公司 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
SI3091011T1 (en) * 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP conveyor belt conveyors
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP5161869B2 (ja) 2006-04-21 2013-03-13 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としての、シクロヘキシルピラゾール−ラクタム誘導体
BRPI0710246A2 (pt) 2006-04-21 2011-08-09 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica.
CA2646678C (en) 2006-04-21 2014-02-11 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2007127688A2 (en) 2006-04-24 2007-11-08 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7816349B2 (en) 2006-04-24 2010-10-19 Eli Lilly And Company Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5118692B2 (ja) 2006-04-24 2013-01-16 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロヘキシル置換ピロリジノン
SI2021337T1 (sl) 2006-04-25 2010-05-31 Lilly Co Eli Inhibitorji beta hidroksisteroidne dehidrogenaze
US7968585B2 (en) 2006-04-25 2011-06-28 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2008013656A (es) 2006-04-25 2008-11-10 Lilly Co Eli Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
CA2650627C (en) 2006-04-28 2013-07-16 Eli Lilly And Company Pieridinyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20070293529A1 (en) 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JP2009537564A (ja) 2006-05-17 2009-10-29 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプＩの複素環阻害剤およびそれを用いる方法
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008024497A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
CN101578257A (zh) * 2006-11-02 2009-11-11 盐野义制药株式会社 羟基金刚烷胺的制造方法
EP1918285A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP1935420A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008087654A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cadila Healthcare Limited PIPERIDINES AS INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2010519240A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド
ZA200904916B (en) * 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2146952A1 (en) 2007-02-23 2010-01-27 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519242A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
EP2150109B1 (en) * 2007-04-24 2012-09-19 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted amides
DE502008000732D1 (de) 2007-05-08 2010-07-15 Symrise Gmbh & Co Kg Substituierte Cyclopropancarbonsäure(3-methyl-cyclohexyl)amide als Geschmacksstoffe
CN103288738B (zh) 2007-05-18 2016-03-16 盐野义制药株式会社 具有11β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制活性的含氮杂环衍生物
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
CN101743226B (zh) 2007-07-17 2012-10-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
EP2183228B1 (en) 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
CN101878306A (zh) 2007-09-27 2010-11-03 盐野义制药株式会社 使用细胞色素p450的金刚烷羟基化物的制备方法
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
FR2926817B1 (fr) * 2008-01-28 2010-02-26 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934858B1 (fr) * 2008-08-08 2010-08-27 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
CA2715290A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200946520A (en) 2008-05-01 2009-11-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
CN102105454A (zh) 2008-07-25 2011-06-22 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 合成1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂
KR20110050459A (ko) 2008-07-25 2011-05-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
BRPI0921299A2 (pt) * 2008-11-21 2015-08-25 High Point Pharmaceuticals Llc Compostos de benzamida adamantila
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2011011082A (es) * 2009-04-20 2011-11-04 Abbott Lab Derivados de amida y amidina novedosos y usos de los mismos.
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
CN101906056B (zh) * 2009-06-04 2013-10-30 中国科学院广州生物医药与健康研究院 作为m2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
JP5656986B2 (ja) 2009-06-11 2015-01-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサジナン−２−オン構造に基づく１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8497271B2 (en) 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8426414B2 (en) 2009-10-09 2013-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8304577B2 (en) * 2009-10-09 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
WO2011078101A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 アダマンタンアミン誘導体
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
US9035072B2 (en) 2010-04-22 2015-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN103221411B (zh) 2010-05-17 2016-05-11 富瑞姆制药公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
US8648192B2 (en) 2010-05-26 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012015715A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
JP5812295B2 (ja) 2010-08-09 2015-11-11 塩野義製薬株式会社 アミノアダマンタンカルバメート誘導体の製造方法
KR20130137628A (ko) 2010-11-02 2013-12-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 병용물
CN102584741A (zh) * 2011-01-06 2012-07-18 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CN102241678B (zh) 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8703953B2 (en) 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
WO2013169646A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
KR20130142801A (ko) * 2012-06-20 2013-12-30 안국약품 주식회사 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
JOP20130273B1 (ar) 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
WO2014130258A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1)
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US10253027B2 (en) 2013-07-08 2019-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
PT3925607T (pt) 2014-04-15 2023-09-26 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
US10174044B2 (en) 2015-04-10 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridines as kinase inhibitors
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
RU2704126C2 (ru) * 2016-11-28 2019-10-24 Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство обороны Российской Федерации Фармацевтическая композиция на основе хлорбензоиламиноадамантана, повышающая физическую работоспособность в условиях высоких и низких температур
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CA3066979A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as h-pgds inhibitors
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS
JP7269928B2 (ja) 2017-11-14 2023-05-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ｉｄｏ）阻害剤としての新規の置換ビアリール化合物
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
BR112022014553A2 (pt) 2020-02-03 2022-09-20 Genzyme Corp Métodos para tratamento de sintomas neurológicos associados a doenças do armazenamento lisossômic
US11566019B2 (en) 2020-04-02 2023-01-31 Southern Research Institute 2-pyrimidone analogs as potent antiviral agents against alphaviruses
CA3186766A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Danielle Combessis Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2510945A (en) * 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
FR1399615A (fr) * 1963-03-08 1965-05-21 Chemical Investors Sa Nouveaux composés chimiques et composition herbicide contenant ceux-ci
GB1006885A (en) * 1963-05-09 1965-10-06 Du Pont Improvements relating to derivatives of adamantane
US3352912A (en) * 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
DE1959898U (de) * 1966-01-03 1967-05-03 Christoph Gubbels Geraet zum magnetischen aufsammeln von verstreuten kleineisenteilen.
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives
US3622567A (en) * 1968-05-13 1971-11-23 Little Inc A Norcamphane derivatives
NL6917600A (no) * 1968-11-29 1970-06-02
US3919313A (en) * 1973-07-23 1975-11-11 Schering Corp Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes
HU177576B (en) * 1975-06-02 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds
SU740752A1 (ru) * 1977-12-29 1980-06-15 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Способ получени 1-окси-4-амино- или 4- -замещенных адамантана
EP0117462A3 (en) * 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
CH655103A5 (de) * 1983-03-11 1986-03-27 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
CA2017287A1 (en) 1989-05-23 1990-11-23 Shunji Naruto Substituted phenol derivatives and their use
JPH0386853A (ja) * 1989-05-23 1991-04-11 Sankyo Co Ltd 置換フェノール誘導体およびその用途
GB9312893D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
EA000992B1 (ru) 1995-12-14 2000-08-28 Мерк Энд Ко., Инк. Антагонисты гормона, высвобождающего гонадотропин
EP0927164A1 (en) * 1996-09-10 1999-07-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
WO1998052902A1 (fr) * 1997-05-23 1998-11-26 Daicel Chemical Industries, Ltd. Derives polymerisables de l'adamantane et leur procede de production
EP1037878A2 (en) * 1997-11-21 2000-09-27 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP4215858B2 (ja) * 1998-04-21 2009-01-28 ダイセル化学工業株式会社 アダマンタノール誘導体及びその製造法
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2508621C (en) 2013-05-28
EA200501045A1 (ru) 2005-12-29
AU2003299243B9 (en) 2010-07-29
HK1103716A1 (en) 2007-12-28
EA009710B1 (ru) 2008-02-28
IL169315A (en) 2012-10-31
MXPA05006852A (es) 2005-08-16
WO2004056744A1 (en) 2004-07-08
HRP20050555A2 (en) 2006-06-30
EP1581476A2 (en) 2005-10-05
CN100450994C (zh) 2009-01-14
HRP20050555B1 (hr) 2018-01-26
CN1915964A (zh) 2007-02-21
US20080096869A1 (en) 2008-04-24
AU2003299243B2 (en) 2009-06-25
PL210615B1 (pl) 2012-02-29
KR20050088170A (ko) 2005-09-02
HK1086552A1 (en) 2006-09-22
UA86755C2 (en) 2009-05-25
WO2004056745A3 (en) 2004-11-11
PL377501A1 (pl) 2006-02-06
CN1729158B (zh) 2010-12-22
IL169315A0 (en) 2007-07-04
CN1729158A (zh) 2006-02-01
KR101076751B1 (ko) 2011-10-26
NZ541037A (en) 2008-04-30
JP2006511570A (ja) 2006-04-06
WO2004056745A2 (en) 2004-07-08
BR0317716A (pt) 2005-11-22
US7332524B2 (en) 2008-02-19
AU2003299243A1 (en) 2004-07-14
US20060079506A1 (en) 2006-04-13
US7968601B2 (en) 2011-06-28
CA2508621A1 (en) 2004-07-08
JP4919599B2 (ja) 2012-04-18
NO20053596L (no) 2005-07-22
ES2614627T3 (es) 2017-06-01
EP1581476B1 (en) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331456B1 (no) Adamantylacetamider som 11-beta hydroksysteroid-dehydrogenaseinhibitorer
US9776965B2 (en) Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2576850C (en) Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2565632C (en) Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US9630921B2 (en) Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees