NO330338B1 - Indolylalkylaminderivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt anvendelse derav - Google Patents
Indolylalkylaminderivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO330338B1 NO330338B1 NO20043100A NO20043100A NO330338B1 NO 330338 B1 NO330338 B1 NO 330338B1 NO 20043100 A NO20043100 A NO 20043100A NO 20043100 A NO20043100 A NO 20043100A NO 330338 B1 NO330338 B1 NO 330338B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sulfonyl
- indol
- chloroimidazo
- thiazol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RBQGKSWYSQGVDV-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical group C1=CC=C2N3C=CN=C3SC2=C1 RBQGKSWYSQGVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- RYBOXBBYCVOYNO-UHFFFAOYSA-N way-181,187 Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 RYBOXBBYCVOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWQKKENICVJTCQ-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 YWQKKENICVJTCQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- YWQKKENICVJTCQ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 YWQKKENICVJTCQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- YWQKKENICVJTCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 YWQKKENICVJTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOLHSBHQHDKVKV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,6-dichloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=C(Cl)SC4=NC=3Cl)C2=C1 YOLHSBHQHDKVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNHFREBIWKCIRV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,6-dichloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=C(Cl)SC4=NC=3Cl)C2=C1 LNHFREBIWKCIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLTNDESBMHSTIP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-chloroimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)sulfonylindol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(S(=O)(=O)N4C=C(C5=CC=CC=C54)CCN(C)C)=C(Cl)N=C3SC2=C1 ZLTNDESBMHSTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKKDYQNRMHHVHU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-chloroimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)sulfonylindol-3-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(S(=O)(=O)N4C=C(C5=CC=CC=C54)CCNC)=C(Cl)N=C3SC2=C1 FKKDYQNRMHHVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJEPCOKSOCHYAL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-chloroimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)sulfonylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(S(=O)(=O)N4C=C(C5=CC=CC=C54)CCN)=C(Cl)N=C3SC2=C1 SJEPCOKSOCHYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEOFNCNSWIZMLD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-5-fluoroindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 YEOFNCNSWIZMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHHXSTNBBWLLLH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-5-methoxyindol-3-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=C2N(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C=C(CCN)C2=C1 QHHXSTNBBWLLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZQJOMYGEJVBJB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-5-methylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C2N(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C=C(CCN)C2=C1 IZQJOMYGEJVBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHHGZAWPOONRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-5-phenylmethoxyindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GHHGZAWPOONRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEQVUTVOBPGNKI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-6-fluoroindol-3-yl]ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 OEQVUTVOBPGNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDNIRYDNLLIRSX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-6-methylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 HDNIRYDNLLIRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBGSJMLHRXOGME-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-7-methylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N(S(=O)(=O)C=1N3C=CSC3=NC=1Cl)C=C2CCN XBGSJMLHRXOGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMICQOVIJQCBMW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 KMICQOVIJQCBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQZGKLOUZNZXFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-1-(2,6-dichloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=C(Cl)SC4=NC=3Cl)C2=C1 MQZGKLOUZNZXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPGBXJDVWTWTDV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-1-(2-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC=CN2C(S(=O)(=O)N3C=C(C4=CC(Cl)=CC=C43)CCN)=C(Cl)N=C21 JPGBXJDVWTWTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVUDBIUSXCCIEV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 BVUDBIUSXCCIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUTQWUFBUULQHO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-[3-(2-piperidin-1-ylethyl)indol-1-yl]sulfonylimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound ClC=1N=C2SC=CN2C=1S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C11)C=C1CCN1CCCCC1 OUTQWUFBUULQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMCRSJAWNVULFQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)indol-1-yl]sulfonylimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound ClC=1N=C2SC=CN2C=1S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C11)C=C1CCN1CCCC1 VMCRSJAWNVULFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFPQXYNYXZXPLY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-[3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]indol-1-yl]sulfonylimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1CN(C)CCN1CCC1=CN(S(=O)(=O)C=2N3C=CSC3=NC=2Cl)C2=CC=CC=C12 BFPQXYNYXZXPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- JOOLURAAQFWDBO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]ethyl]-2-phenylethanamine Chemical compound ClC=1N=C2SC=CN2C=1S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C11)C=C1CCNCCC1=CC=CC=C1 JOOLURAAQFWDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTZWBQSOZLMXHW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C=1N(S(=O)(=O)C=2N3C=CSC3=NC=2Cl)C2=CC=CC=C2C=1CCN(C)CC1=CC=CC=C1 OTZWBQSOZLMXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHCJQTWZVANFIS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound ClC=1N=C2SC=CN2C=1S(=O)(=O)N(C1=CC=CC=C11)C=C1CCNCC1=CC=CC=C1 LHCJQTWZVANFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims 2
- AEVBQHGOFSAUEV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]ethyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1CCC1=CN(S(=O)(=O)C=2N3C=CSC3=NC=2Cl)C2=CC=CC=C12 AEVBQHGOFSAUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNHQDMNCCBPTNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 XNHQDMNCCBPTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APRATEMYDZDYJD-UHFFFAOYSA-N 6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound S1C=CN2C(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)N=C21 APRATEMYDZDYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- QSQQQURBVYWZKJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C)=CNC2=C1 QSQQQURBVYWZKJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DNIWEFFCBVIOFS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-1-(1h-indol-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)[C@@H](N)C)=CNC2=C1 DNIWEFFCBVIOFS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KBOGURNBLDUDKK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-azidopropyl)-5-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NC=C(CCCN=[N+]=[N-])C2=C1 KBOGURNBLDUDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJNJOXXOZZFKCS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-5-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NC=C(CCCBr)C2=C1 ZJNJOXXOZZFKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- CUUMILCPESRWMR-UHFFFAOYSA-N bis(2-imino-1,3-thiazol-3-yl)methanone Chemical compound N=C1SC=CN1C(=O)N1C(=N)SC=C1 CUUMILCPESRWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTMRDGRXMMVCW-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CC(N)C)=CNC2=C1 LNTMRDGRXMMVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJSKICFXZFBLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-ylsulfonylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3)C2=C1 LTJSKICFXZFBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZFQKKKGOPZMG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CSC1=N UGZFQKKKGOPZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXLJRIJZMSVBY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfonylindol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(=S(=O)=O)C=C2C(CCN)=CN=C21 DRXLJRIJZMSVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTKTPFXNJKYFY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 IOTKTPFXNJKYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHOLLTVFWOGAI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 SBHOLLTVFWOGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXYKTBIDVQOER-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-1-(2-chloroimidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-1-yl)sulfonylindol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(S(=O)(=O)N4C=C(C5=CC(Cl)=CC=C54)CCN)=C(Cl)N=C3SC2=C1 WAXYKTBIDVQOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIOOWTZZSVEAE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-fluoroindol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CCCO)=CN(F)C2=C1 WVIOOWTZZSVEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNVVCPTZHQWFO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCO)=CNC2=C1 JXNVVCPTZHQWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZBIJJZUVNFMW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)sulfonyl-5-fluoroindol-3-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCN)=CN(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C2=C1 RAZBIJJZUVNFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIARSMEOXIZNV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(3-azidopropyl)-5-fluoroindol-1-yl]sulfonyl-6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC=C2N(S(=O)(=O)C=3N4C=CSC4=NC=3Cl)C=C(CCCN=[N+]=[N-])C2=C1 KEIARSMEOXIZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- WOZMDYAJHVHPMD-UHFFFAOYSA-N 6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC(Cl)=CN21 WOZMDYAJHVHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører indolylalkylamin-derivater som 5-hydroksy-tryptamin-6-ligander, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater som inneholder dem og deres anvendelse.
Forskjellige lidelser i sentralnervesystemet, så som angst, depresjon, motoriske forstyrrelser osv., antas å involvere en forstyrrelse av nevrotransmitteren 5-hydroksytryptamin (5-HT), eller serotonin. Serotonin er lokalisert i det sentrale og perifere nervesystemet og er kjent for å påvirke mange typer av tilstander, innbefattende psykiatriske lidelser, motorisk aktivitet, matinntaks-oppførsel, seksuell aktivitet og nevroendokrin regulering, blant annet. Virkningene av serotonin blir regulert av de forskjellige 5-HT-reseptor-undertypene. Kjente 5-HT-reseptorer innbefatter 5-HT1-familien (for eksempel 5-HT1 A), 5-HT2-familien (for eksempel 5-HT2A), 5-HT3-, 5-HT4-, 5-HT5-, 5-HT6- og 5-HT7-undertypene.
Den nylig identifiserte humant 5-hydroksytryptamin-6- (5-HT6) reseptor-undertypen er blitt klonet, og den omfattende fordelingen av dens mRNA er blitt rapportert. De høyeste nivåene av 5-HT6-reseptor-mRNA er blitt observert i den olfaktoriske tuberkel, striatum, nucleus accumbens, dentate gyrus og CA1-, CA2-og CA3-områdene i hippocampus. Lavere nivåer av 5-HT6-reseptor-mRNA sees i det granulære laget i cerebellum, flere diencefaliske nukleuser, amygdala og i cor-tex. Northern blots har avslørt at 5-HT6-reseptor-mRNA synes å være eksklusivt til stede i hjernen, med lite bevis for dets nærvær i perifere vev. Den høye affiniteten som flere antipsykotiske midler har til 5-HT6-reseptoren, i tillegg til dens mRNA-lokalisering i striatum, olfaktorisk tuberkel og nucleus accumbens, antyder at noen av de kliniske virkningene av disse forbindelsene kan være mediert via denne reseptoren. Derfor antas 5-HT6-reseptorligander å være av potensiell nytte ved behandling av visse SNS-lidelser, så som angst, depresjon, epilepsi, OCD, ADD, migrene, kognitiv hukommelses-bedring (for eksempel for behandling av Alzheimers sykdom), søvnforstyrrelser, matinntaks-forstyrrelser (for eksempel anoreksi eller bulimi), nevrodegenerative lidelser (for eksempel slag eller hode-traume), panikkanfall, avvenning fra medikamentmisbruk (for eksempel kokain, etanol, nikotin eller benzodiazepiner), schizofreni, eller lignende, eller ved behandling av visse gastrointestinale lidelser, så som irritabel tarm-syndrom.
Det er derfor et formål med denne oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som er nyttige som terapeutiske midler ved behandling av mange forskjellige lidelser i sentralnervesystemet som er relatert til, eller påvirket av, 5-HT6-reseptoren.
Det er et annet formål med denne oppfinnelsen å tilveiebringe farmasøytis-ke preparater som er nyttige for behandling av lidelser i sentralnervesystemet som er relatert til, eller påvirket av, 5-HT6-reseptoren.
Det er et trekk ved denne oppfinnelsen at forbindelsene tilveiebragt også kan anvendes til ytterligere å studere og belyse 5-HT6-reseptoren.
Disse og andre formål og trekk ved oppfinnelsen vil fremstå klarere fra den detaljerte beskrivelsen nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et indolylalkylamin-derivat med formel I
hvor
Q er S02,
n er et helt tall på 2 eller 3,
Ri og R2 er hver, uavhengig, H, halogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy, C1-C6-alkoksy eller Ci-C6-alkoksy substituert med fenyl;
R3 og R4 er hver, uavhengig, H eller d-C6-alkyl,
R5 og R6 er hver, uavhengig, H, Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-alkyl substituert med fenyl, eller R5og R6 kan, sammen med atomet som de er bundet til, danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl eller COOH;
R7 er H,
Ra er en imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolyl eller benzo[d]-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolringsystem eventuelt substituert med 0-3 substituenter valgt fra halogen og C1-C6 alkyl;
eller en stereoisomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av de ovennevne forbindelsene, og preparater som er nyttige ved den terapeutiske behandlingen av lidelser i sentralnervesystemet som er relatert til, eller påvirket av, 5-HT6-reseptoren.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av de ovennevnte forbindelsene.
5-hydroksytryptamin-6- (5-HT6) reseptoren er én av de siste reseptorene som er blitt identifisert ved molekylær kloning. Dens evne til å binde et stort antall terapeutiske forbindelser anvendt innen psykiatrien, koblet med dens interessante fordeling i hjernen, har stimulert betydelig interesse for nye forbindelser som er i stand til å interagere med, eller påvirke, den nevnte reseptoren. Det blir gjort be-tydelige anstrengelser for å forstå den mulige rollen som 5-HT6-reseptoren har innen psyikiatrien, kognitiv dysfunksjon, motorisk funksjon og kontroll, hukommel-se, sinnsstemning og lignende. For dette formål søkes det flittig etter forbindelser som oppviser bindingsaffinitet til 5-HT6-reseptoren, både som en hjelp i studien av 5-HT6-reseptoren og som potensielle terapeutiske midler ved behandling av lidelser i sentralnervesystemet, se f.eks. C. Reavill og D.C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1 ):104-109, Pharma Press Ltd.
Det er nå overraskende blitt funnet at indolylalkylamin-derivater med formel
I oppviser 5-HT6-affinitet. De nevnte aminderivatene kan fordelaktig anvendes som effektive terapeutiske midler for behandling av lidelser i sentralnervesystemet (SNS) som er forbundet med, eller påvirket av, 5-HT6-reseptoren. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse indolylalkylamin-derivater med formel I
hvor
Q er S02,
n er et helt tall på 2 eller 3,
Ri og R2er hver, uavhengig, H, halogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy, C1-C6-alkoksy eller Ci-C6-alkoksy substituert med fenyl;
R3og R4er hver, uavhengig, H eller Ci-C6-alkyl,
R5og R6er hver, uavhengig, H, CrC6-alkyl-, d-C6-alkyl substituert med fenyl, eller R5og R6kan, sammen med atomet som de er bundet til, danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl eller COOH;
R7er H,
R8er en imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolyl eller benzo[d]-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolringsystem eventuelt substituert med 0-3 substituenter valgt fra halogen og C1-C6alkyl;
eller en stereoisomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som anvendt i beskrivelsen og kravene, betyr betegnelsen halogen Br, Cl, I eller F.
Når en hvilken som helst av de foregående substituentene representerer eller inneholder en alkylsubstituentguppe, kan denne være lineær eller forgrenet, og kan inneholde opptil 6, mer foretrukket opptil 4, karbonatomer.
Eksempler på Ri og R2er, uavhengig, hydrogen, halogen (så som fluor, klor, brom), Ci-C6-alkyl (for eksempel metyl), hydroksy og Ci-C6-alkoksy (for eksempel metoksy), for eksempel når substitusjonen er i 5- og/eller 6- og/eller 7-posisjonen.
Et eksempel på n er 2.
Et eksempel på R8er 6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl.
Hver R3eller R4som er til stede kan være like eller forskjellige, for eksempel kan én R3være H, den andre CH3.
Farmasøytisk akseptable salter kan være et hvilket som helst syreaddisjonssalt dannet av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel syre, så som fosfor-, svovel, salt-, bromhydrogen-, sitron-, malein-, malon-, man-del-, rav-, fumar-, eddik-, melke-, salpeter-, sulfon-, p-toluensulfon-, metansulfon-syre, og lignende.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være i form av estere, karbamater eller andre konvensjonelle prodrugformer, som generelt er funksjonelle derivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og som lett kan omdannes til den aktive gruppen ifølge oppfinnelsen, in vivo. De forskjellige tilstandene som er beskrevet ovenfor kan behandles med en forbindelse med formel I, ifølge oppfinnelsen. Me-tabolitter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, definert som aktive typer produsert ved innføring av disse forbindelsene i et biologisk system, kan også nevnes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere som én eller flere stereoisomerer. De forskjellige stereoisomerene innbefatter enantiomerer, diastereome-rer, atropisomerer og geometriske isomerer. En fagperson på området vil vite at
én stereoisomer kan være mer aktiv eller oppvise fordelaktige effekter når anriket i forhold til den eller de andre stereoisomerene, eller når adskilt fra den eller de andre stereoisomerene. I tillegg vil personen med fagkunnskap vite hvordan de nevnte stereoisomerene skal skilles, anrikes eller selektivt fremstilles. Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I, stereoisomerene derav, og de farmasøytisk akseptable saltene derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være til stede som en blanding av stereoisomerer, individuelle stereoisomerer, eller som en optisk aktiv form.
Forbindelsene med formel I, hvor n er 2 er foretrukket. En annen gruppe av foretrukne forbindelser med formel I, er de forbindelsene hvor R8er 6-klor-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel I, hvor Q er S02, n er 2 og R7er H. Enda mer foretukne forbindelser er de forbindelsene med formel I hvor Q er SO2, n er 2, R7er H og Ra er 6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl.
Blant de foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er: 2-{1 -[(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-yl)sulfonyl]-1 H-indol-3-yl}etylamin, 2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-indol-3-yl}etylamin, {2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}dimetylamin, benzyl{2-[1 -(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}amin, 1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1H-indol, 1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl]-1H-indol, 1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-(2-piperidin-1 -yletyl)-1 H-indol, benzyl{2-[1 -(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}fenetylamin, 1 -{2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}pyrrolidin-2-karboksylsyre,
2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]-1 -metyletylamin, (R)-2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]-1 -metyletylamin, (S)- 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]-1 -metyletylamin, 2-[1 -(2-klorimidazo[2,1 -a]pyridin-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1-(2,6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1 -(2-klorbenzo[d]imidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin, {2-[1-(2-klorimidazo[2,1-a]pyridin-3-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1-(2,6-diklorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1 -(2-klorbenzo[d]imidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}metylamin,
{2-[1 -(2-klorimidazo[2,1 -a]pyridin-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}dimetylamin, {2-[1-(2,6-diklorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etyl}dimetylamin, {2-[1 -(2-klorbenzo[d]imidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}dimetyl-amin,
2-[5-klor-1 -[6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-klor-1 -(2-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-klor-1 -(2,6-diklorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-klor-1-(2-klorbenzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etyl-amin,
2-[1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-5-metoksy-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl-6-metoksy-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-brom-1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-benzyloksy-1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl-amin,
2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-5-metyl-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-6-metyl-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2- [1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-7-metyl-1 H-indol-3-yl]etylamin, 3- (2-aminoetyl)-1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)1 H-indol-5-ol, 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-5-fluor-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl]etylamin, 1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-(2-morfolin-4-yletyl)-1H-indol,
3-{1 -[(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-yl)sulfonyl]-5-fluor-1 H-indol-3-yl}propan-1 - amin,
stereoisomerene derav, eller de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, idet fremgangsmåtene omfatter én av de følgende:
a) å omsette en forbindelse med formel B
hvor n, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 og R7er som definert heri, med et passende sulfonyl-eringsmiddel, som inneholder gruppen:
R8-Q-
hvor R8er som definert ovenfor og Q er SO2; idet reaktantene er beskyttet på reaktive seter og/eller på reaktive substituentgrupper etter behov, og å fjerne even-tuelle beskyttelsesgrupper, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I; eller b) å fjerne en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med formel I, hvor R5er en beskyttelsesgruppe, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor
NR5R6er-NHR6;
eller
c) å omsette en forbindelse med formel (C):
hvor n, R-i, R2, R3, R4, R7, Rs og Q er som definert heri og L er en utgående gruppe, så som halogen, for eksempel Br, med et amin med formel HNR5R6, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I;
eller
d) å omdanne en forbindelse med formel I, som har en reaktiv substituent-gruppe, til en annen forbindelse med formel I;
eller
e) å omdanne en basisk forbindelse med formel I til et syreaddisjonssalt, eller vice versa;
eller
f) å isolere en isomer av en forbindelse med formel I fra en blanding av isomerer;
eller
g) å omdanne et azid med formel (D)
hvor n, Ri, R2, R3, R4, R7, Rs og Q er som definert heri,
til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R5og R6begge er H.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Id
hvor
n er et helt tall på 2 eller 3,
Ri og R2er hver, uavhengig, H, halogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy, Ci-C6-alkoksy, eller Ci-C6-alkoksy substituert med fenyl;
R3og R4er hver, uavhengig, H eller Ci-C6-alkyl,
R5og R6er hver, uavhengig, H, d-C6-alkyl-, Ci-C6-alkyl substituert med fenyl, eller R5og R6kan, bli tatt sammen med atomet som de er bundet til for å danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl eller COOH;
R7er H,
R8er en imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolyl eller benzo[d]-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolringsystem eventuelt substituert med 0-3 substituenter valgt fra halogen og C1-C6alkyl; som omfatter å omsette en forbindelse med formel XVIII
hvor n, R-i, R2, R3, R4, R5, R6 og R7er som definert ovenfor for formel Id, med et sulfonylklorid R8S02CI, i nærvær av en base, eventuelt i nærvær av et løsnings-middel.
Fremgangsmåter for å utføre reaksjonene beskrevet ovenfor er velkjente for fagpersoner på området og/eller er illustrert heri. I en hvilken som helst av reaksjonene beskrevet heri, kan reaktive substituentgrupper eller -seter i molekylet være beskyttet før omsetning, ved anvendelse av passende beskyttelsesgrupper som er inerte overfor reaksjonsbetingelsene og som blir fjernet etter omsetningen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan passende fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter for syntese og, om nødvendig, standard sepa-rasjons- og isoleringsteknikker. For eksempel kan forbindelser med formel I, hvor Q er S02, n er 2 og R3og R4er H (la), fremstilles ved sekvensielt å omsette et indolderivat med formel I med oksalylklorid og et amin, HNR5R6, hvilket gir mellomproduktet med formel III; å redusere karbonylgruppene med formel III med liti-umaluminiumhydrid, hvilket gir det tilsvarende 3-etylaminderivat med formel IV; og å omsette det nevnte formel IV-derivatet med en base, så som kalium-t-butoksyd eller natriumhydrid, etterfulgt av et sulfonylklorid, R8S02CI, hvilket gir det ønskede produkt med formel la. Reaksjonssekvensen er vist i flytdiagram I.
For mellomprodukter med formel IV, hvor R5eller R6er H, kan formel IV-aminet beskyttes med et konvensjonelt beskyttelsesreagens, så som di-t.butyl-karbonat, før de endelige sulfonyleringstrinnene. Den resulterende, N-beskyttede forbindelsen med formel I kan deretter avbeskyttes i nærvær av en syre.
Alternativt kan forbindelser med formel la fremstilles ved å omsette et 3-(2-brometyl)-derivat med formel V sekvensielt med en base og et sulfonylklorid, R8SO2CI, hvilket gir formel Vl-mellomproduktet, og omsette formel Vl-mellomproduktet med et amin, HNR5R6, hvilket gir det ønskede produkt med formel la. Reaksjonstrinnene er vist i flytdiagram II.
Forbindelser med formel I, hvor R3eller R4er forskjellig fra H og Q er S02(Ib), kan fremstilles ved sekvensielt å omsette mellomproduktet med formel II med et Grignard-reagens, så som etylmagnesiumbromid, og et aminosyreklorid med formel VII, hvilket gir den 3-acylerte forbindelsen med formel VIII; å redusere den nevnte formel Vlll-forbindelsen med et reduksjonsmiddel, så som litiumaluminium-hydrid, hvilket gir den tilsvarende 3-alkylamino-forbindelsen med formel IX, og å sulfonere formel IX-forbindelsen som beskrevet ovenfor i flytdiagrammer I og II, hvilket gir det ønskede formel lb-produktet. Reaksjonssekvensen er vist i flytdiagram III.
I det tilfelle hvor R5eller R6er H, er nitrogenatomet i aminosyrekloridet med formel VII beskyttet, og det tilsvarende, resulterende produktet kan avbeskyttes ved anvendelse av konvensjonelle hjelpemidler, hvilket gir den ønskede formel lb-forbindelsen, hvor R5eller R6er H.
Forbindelser med formel I, hvor Q er S02, n er 3 og R3, R4, R5, R6og R7er H (le) kan fremstilles ved sekvensielt å omsette et arylhydrazin-hydroklorid med formel X, med 3,4-dihydro-2H-pyran, hvilket gir indol-3-ylpropanol-1-ol med formel XI; å skifte ut hydroksygruppen med bromin, hvilket gir den tilsvarende bromfor-bindelsen med formel XII; å omsette forbindelsen med formel XII med natriumazid, hvilket gir azidet med formel XIII; å sulfonylere azidet med formel XIII, hvilket gir forbindelsen med formel XIV, og å omdanne forbindelsen med formel XIV til det ønskede aminet med formel le via omsetning med trifenylfosfin. Reaksjonssekvensen er vist i flytdiagram IV.
BeskytteIsesgrupper som er nyttige i reaksjonene beskrevet ovenfor, omfatter t-butylkarboksylat, benzyl, acetyl, benzyloksykarbonyl, eller en hvilken som helst konvensjonell gruppe som er kjent for å beskytte et basisk nitrogen i standard synteseprosedyrer.
Sulfonylklorider, RgSO^CI, kan oppnås kommersielt eller fremstilles ved konvensjonelle teknikker. For eksempel kan 6-substituert-imidazo[2,1-b][1,3]-tiazol-5-ylsulfonylklorider med formlene Xva og XVb, bli fremstilt ved å omsette 2-aminotiazol med kloreddiksyre eller et egnet klormetylketon, hvilket gir henholdsvis 2-imino-4-tiazolin-3-yleddiksyre (XVIa), eller 2-imino-4-tiazolin-3-ylketonet (XVIb); å omsette enten XVIa eller XVIb med POCI3, hvilket gir, i tilfellet med XVIa, 6-klorimidazo[2,1-b]tiazol (XVIIa), eller, i tilfellet med XVIb, 6-substituert-imidazo[2,1-b]tiazol (XVIIb); og sekvensielt å omsette henholdsvis forbindelsene med formel XVIIa og XVIIb med klorsulfonsyre og POCI3, hvilket gir de ønskede sulfonylkloridene med formlene XVa og XVb. Reaksjonene er illustrert i flytdiagram V, hvor R representerer en eventuell substituent som beskrevet ovenfor, med unntak av halogen.
Fordelaktig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor Q er SO2og R5og R6er forskjellig fra H (Id), som omfatter å omsette en forbindelse med formel XVIII med et sulfonylklorid, R8SO2CI, i nærvær av en base, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel. Fremgangsmåten er vist i flytdiagram VI.
Baser som er egnet for anvendelse i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er sterke baser, så som NaH, Kot-Bu, eller en hvilken som helst konvensjonell base som er i stand til å fjerne et proton fra et basisk indol- eller benzazol-nitrogenatom.
Fordelaktig kan forbindelsen med formel I ifølge oppfinnelsen, anvendes ved behandling av lidelser i sentralnervesystemet som er relatert til, eller påvirket av, 5-HT6-reseptoren, så som motoriske lidelser, sinnsstemningslidelser, psykiatriske lidelser, kognitive lidelser, nevrodegenerative lidelser eller lignende lidelser, for eksempel Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, ADD, angst, epilepsi, depresjon, OCD, migrene, søvnforstyrrelser, nevrodegenerative lidelser (så som ho-detraumer eller slag), matinntaks-forstyrrelser (så som anoreksi eller bulimi), schizofreni, hukommelsestap, lidelser forbundet med abstinens etter medikament- eller nikotinmisbruk, eller lignende, eller visse gastrointestinale lidelser, så som irria-tabel tarm-syndrom.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I eller en stereoisomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av en lidelse i sentralnervesystemet som er relatert til, eller påvirket av, 5-HT6-reseptoren i en pasient som trenger dette. Pasienten kan tilføres en terapetisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I. Forbindelsene kan gis ved oral eller parenteral administrering, eller på en hvilken som helst vanlig måte som er kjent for å være en effektiv administrering av et terapeutisk middel til en pasient som har behov for det.
Den terapeutisk effektive mengden som gis ved behandling av en spesifikk SNS-lidelse kan variere i henhold til den spesifikke tilstanden(e) som blir behandlet, størrelsen, alderen og responsmønsteret til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen, vurderingen til behandlende lege, og lignende. Generelt kan effektive mengder for daglig, oral administrering være omtrent 0,01 til 1.000 mg/kg, fortrinnsvis omtrent 0,5 til 500 mg/kg, og effektive mengder for parenteral administrering kan være omtrent 0,1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis omtrent 0,5 til 50 mg/kg.
Ved behandling blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen gitt ved å administrere forbindelsen, eller en forløper for denne, i fast eller flytende form, enten ren eller i kombinasjon med én eller flere konvensjonelle, farmasøytiske bærere eller eksi-pienter.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av en forbindelse formel formel I, som beskrevet ovenfor, eller en stereoisomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Bærere i faststoff-form som er egnet for anvendelse i preparatet ifølge oppfinnelsen, innbefatter én eller flere substanser som også kan tjene som smakssettende midler, smøremidler, solubiliseringsmidler, suspensjonsmidler, fyllstoffer, glidemidler, kompresjons-hjelpestoffer, bindemidler, tablett-desintegreringsmidler eller innkapslingsmaterialer. I pulvere kan bæreren være et findelt faststoff som er i blanding med en findelt forbindelse med formel 1.1 tabletter kan formel l-forbindelsen blandes med en bærer som har de nødvendige kompresjonsegenskaper i egnede andeler og kompaktert i den form og størrelse som er ønsket. De nevnte pulvere og tabletter kan inneholde opptil 99 vekt% av forbindelsen med formel I. Faststoff-bærere som er egnet for anvendelse i preparatet ifølge oppfinnelsen, innbefatter kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvi-nylpyrrolidin, lavtsmeltende vokstyper og ionebytterharpikser.
En hvilken som helst farmasøytisk akseptabel, flytende bærer som er egnet for fremstilling av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer kan anvendes i preparatet ifølge oppfinnelsen. Forbindelser med formel I kan oppløses eller suspenderes i en farmasøytisk akseptabel, flytende bærer, så som vann, et organisk løsningsmiddel, eller en farmasøytisk akseptabel olje eller fett, eller en blanding derav. Det nevnte, flytende preparatet kan inneholde andre egnede far- masøytiske additiver, så som solubiliseringsmidler, emulgatorer, buffere, konser-veringsmidler, søtningsmidler, smakssettende midler, suspensjonsmidler, fortyk-ningsmidler, fargesettende midler, viskositetsregulerende midler, stabiliseringsmid-ler, osmoregulerende midler, eller lignende. Eksempler på flytende bærere som er egnet for oral og parenteral administrering innbefatter vann (spesielt inneholdende additiver som ovenfor, for eksempel cellulosederivater, fortrinnsvis natriumkarbok-symetyl-celluloseløsning), alkoholer (innbefattende énverdige alkoholer og flerver-dige alkoholer, for eksempel glykoler), eller deres derivater, eller oljer (for eksempel fraksjonert kokosnøttolje og arachidis-olje). For parenteral administrering kan bæreren også være en oljeaktig ester, så som etyloleat eller isopropylmyristat.
Preparater ifølge oppfinnelsen som er sterile løsninger eller suspensjoner, er egnet for intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. Sterile løs-ninger kan også administreres intravenøst. Preparater ifølge oppfinnelsen som er egnet for oral administrering kan være i enten flytende eller faststoff-preparatform.
For en klarere forståelse, og for å illustrere oppfinnelsen klarere, er spesifikke eksempler på den fremsatt nedenfor.
Med mindre annet er angitt, er alle deler i vektdeler. Betegnelsene NMR og HPLC betyr henholdsvis kjernemagnetisk resonans og høy-ytelses-væskekroma-tografi. Betegnelsene THF og EtOAc betyr henholdsvis tetrahydrofuran og etyl acetat.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2 { 1- r( 6- klorimidazor2, 1- biri, 31tiazol- 5- vl) sulfonvn- 1H- indol- 3-vDetvlamin- hvdroklorid.
En løsning av tryptamin (4,2 g, 26,2 mmol) i en 1:1-blanding av aceton:vann blir behandlet med di-t.butylkarbonat (6,5 g, 27,8 mmol) og K2CO3(7,5 g, 54,4, mmol), omrørt ved romtemperatur i 16 timer, inndampet under vakuum til en vandig blanding og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over MgSCvog inndampet under vakuum. En blanding av den resulterende resten (5,6 g, 21 mmol) og 6-klorimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonylklorid (5,01 g, 19,5 mmol) i THF, blir behandlet porsjonsvis med kalium-t.butoksyd (4,3 g, 39 mmol (2 ekv.) ved romtemperatur, omrørt i 16 timer, hellet i en mettet NaHC03-løsning og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over MgS04og inndampet under vakuum. Denne resulterende resten blir kromatografert (silikagel, 10%-60% EtOAc i heksaner som gradient-elueringsmiddel), hvilket gir det beskyttede 5-sulfonyltryptamin-mellomproduktet som et gyllenbrunt faststoff, 5,6 g (60% utbytte). En løsning av det nevnte mellomproduktet (6,8 g, 14,2 mmol) i isopropanol blir behandlet med 4N HCI i dioksan (40 ml, 11 ekv.), omrørt i 4 timer og filtrert. Filterkaken blir vasket med eter og lufttørket, hvilket gir tittelproduktet som et el-fenbenshvitt faststoff, 3,2 g (55% utbytte), smp. 239-241 °C, identifisert ved hjelp av NM R og massespektral-analyse.
REFERANSEEKSEMPEL 2
Fremstilling av 3-( 2- brometvl)- 1-( 6- klorimidazor2, 1- b1tiazol- 5- sulfonvl) indol.
En blanding av 3-(2-brometyl)indol (1,0 g, 4,46 mmol) og 6-klorimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonylklorid (0,96 g, 1,1 ekv.) i THF, blir behandlet med kalium-t.butoksyd (0,48 g, 1,1 ekv.) ved romtemperatur, omrørt i 16 timer, behandlet med mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over MgS04og inndampet under vakuum, hvilket gir tittelproduktet som en brun olje, 1,2 g (58% utbytte), identifisert ved hjelp av HPLC og massespektral-analyse.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 12- M -( 6- klorimidazor2, 1 - b1tiazol- 5- sulfonvl)- 1 H- indol- 3- vll-etvllmetvlamin.
En løsning av 3-(2-brometyl)-1-(6-klorimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonyl)indol (92 mg, 0,20 mmol) i THF, blir behandlet med metylamin (2M i metanol, 0,4 ml, 2 ekv.), oppvarmet ved 50°C i 24 timer, avkjølt og inndampet under vakuum. Den resulterende resten blir renset ved HPLC<1>, hvilket gir tittelproduktet som et hvitt faststoff, 18,5 mg, identifisert ved hjelp av HPLC<2>og massespektral-analyse.
<1>HPLC-betingelser (preparative): Gilson Preparative HPLC-system; YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5 uM kolonne; 2 ml injeksjon; løsningsmiddel A: 0,02% TFA/vann; løsningsmiddel B: 0,02% TFA/acetonitril; gradient: tid 0: 95% A; 2 min.: 95% A; 14 min.: 10% A, 15 min.: 10% A, 16 min.: 95% A; strømningsrate 22,5 ml/min.; påvisning: 254 nm DAD.
<2>HPLC-betingelser (analytisk): Hewlett Packard 1100 HPLC-system; Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 uM kolonne; 5 ul injeksjon; løsningsmiddel A: 0,02% TFA/vann; løsningsmiddel B: 0,02% TFA/acetonitril; gradient: tid 0: 95% A; 0,2 min.: 95% A; 3 min.: 5% A; strømningsrate 1,2 ml/min.; påvisning: 254 nm DAD.
EKSEMPEL 4- 11
Fremstilling av N- substituert- 2-{ 1- r( 6- klorimidazor2, 1- bin , 31tiazol- 5- vD-sulfonvll- 1H- indol- 3- vl) etvlamin- derivater.
Ved anvendelse av vesentlig de samme prosedyrene som beskrevet ovenfor og ved anvendelse av det passende amin, blir forbindelsene vist i tabell I oppnådd og identifisert ved HPLC og massespektral-analyse.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 2ri-( 6- klorimidazor2, 1- bltiazol- 5- sulfonvl)- 1 H- indol- 3- vl1- 1 - metvletvlamin- hvdroklorid.
En løsning av a-metyltryptamin-metansulfonat (5,0 g, 18,5 mmol) i en 1:1-blanding av aceton:vann, blir behandlet med di-t.butyl-dikarbonat (7,7 g, 55,5 mmol, 3 ekv.), omrørt ved romtemperatur i 16 timer, inndampet til en vandig blanding og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over MgS04og inndampet under vakuum. En blanding av en porsjon av den resulterende resten (2,0 g, 7,3 mmol, 1,1 ekv.) og 6-klorimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonylklorid (1,7 g, 6,6 mmol, 1,0 ekv.) i THF, blir behandlet porsjonsvis med kalium-t.butoksyd (820 mg, 7,3 mmol, 1,1 ekv.) ved romtemperatur omrørt i 1 time, hellet i mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over Na2S04og inndampet under vakuum. Denne resulterende resten blir kromatografert (silikagel, 20%-50% EtOAc i heksaner som gradient-elueringsmiddel), hvilket gir den frie basen av tittelproduktet som en brun olje, 1,7 g (50% utbytte). Behandling med 4N HCI i dioksan og THF, fulgt av filtrering og omkrystallisering av filterkaken fra etanol, ga tittelproduktet som et lysebrunt faststoff, 1,0 g (40% utbytte), identifisert ved hjelp av NMR og massespektral-analyse.
REFERANSEEKSEMPEL 13
Fremstilling av ( S)- 2- amino- 1-( 1H- indol- 3- vl) propan- 1- on.
En løsning av indol (1,1 g, 9,3 mmol, 1,0 ekv.) i metylenklorid under N2ved 0°C, blir dråpevis behandlet med etylmagnesiumbromid (9 ml 3,OM i eter, 27 mmol, 3 ekv.), får oppvarmes til romtemperatur i 1 time, blir avkjølt til 0°C, dråpevis behandlet med en løsning av Fmoc-L-alaninsyreklorid (14,0 mmol, 1,5 ekv.) i metylenklorid, får oppvarmes til romtemperatur i 1 time, blir hellet over 50 ml vandig 1N HCI, avkjølt til 0°C og omrørt ved 0°C i 15 minutter. Fasene blir skilt. Den organiske fasen blir tørket over Na2S04og inndampet under vakuum, hvilket gir en rest. Resten blir fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen og inndampet under vakuum, hvilket gir en rest som blir oppløst i 10% piperidin i dimetylformamid og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den resulterende løsningen blir fortynnet med mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over MgS04og inndampet under vakuum, hvilket gir tittelproduktet som en brun olje, 0,8 g (47% utbytte), identifisert ved hjelp av HPLC og massespektral-analyse.
REFERANSEEKSEMPEL 14
Fremstilling av ( S)- 2-( 1 H- indol- 3- vl)- 1 - metyletylamin.
En løsning av (S)-2-amino-1-(1H-indol-3-yl)propan-1-on (0,47 g, 2,5 mmol, 1,0 ekv.) i acetonitril og isopropanol, blir behandlet porsjonsvis med NaBH4(285 mg, 7,49 mmol, 3,0 ekv.), oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer, omrørt ved romtemperatur under N2i 36 timer, behandlet med metanol, inndampet og delt mellom vann og EtOAc. EtOAc-fasen blir tørket over MgS04og inndampet under vakuum, hvilket gir tittelproduktet som en brun olje, identifisert ved hjelp av HPLC og massespektral-analyse.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av ( S)- 2- ri-( 6- klorimidazor2. 1- bltiazol- 5- sulfonvl)- 1 H- indol- 3- vll-1 - metyletvlamin- hvdroklorid.
En blanding av (S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletylamin (0,43 g, 2,5 mmol) og di-t.butyl-dikarbonat (0,60 g, 2,75 mmol) i aceton, blir dråpevis behandlet med vandig K2CO3(3,5 g, 25 mmol) ved 0°C, får oppvarmes til romtemperatur i 16 timer, blir inndampet til en vandig rest og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over MgS04og inndampet under vakuum til tørrhet. Denne resten blir kromatografert (silikagel, 10%-50% EtOAc i heksaner som gradient-elueringsmiddel), hvilket gir det beskyttede (R)-2-metyltryptamin. En blanding av det beskyttede tryptaminet (0,17 g, 0,62 mmol) og 6-klorimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonylklorid (0,16 g, 0,62 mmol) i THF, blir behandlet med kalium-t.butoksyd (77 mg, 0,68 mmol) ved romtemperatur, omrørt i 1 time, hellet i mettet NaHC03og ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen, tørket over Na2S04og inndampet under vakuum. Den resulterende resten blir dispergert i THF og 4N HCI i dioksan, omrørt i 16 timer, inndampet under vakuum og renset ved HPLC<1>, hvilket gir tittelproduktet som et beige faststoff, 0,62 mg (35% utbytte), identifisert ved hjelp av NM R og massespektral-analyse.
<1>HPLC-betingelser: Hewlett Packard 1100 HPLC-system; Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 uM kolonne; 5 ul injeksjon; løsningsmiddel A: 0,02% TFA/vann,
løsningsmiddel B: 0,02% TFA/acetonitril; gradient: tid 0: 95% A; 0,2 min.: 95% A; 3 min.: 5% A; strømningsrate 1,2 ml/min.; påvisning: 254 nm DAD.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av ( R)- 2- ri-( 6- klorimidazor2. 1- bltiazol- 5- sulfonvl)- 1 H- indol- 3- vll-1 - metvletvlamin- hvdroklorid.
Ved anvendelse av vesentlig de samme prosedyrene som beskrevet ovenfor, og ved anvendelse av F-moc-D-alanin som utgangsmateriale, blir tittelproduktet oppnådd og identifisert ved hjelp av HPLC og massespektral-analyse.
EKSEMPLER 17- 40
Fremstilling av indolylalkylamin- derivater.
Ved anvendelse av vesentlig de samme prosedyrene som beskrevet ovenfor, og ved anvendelse av det passende indol-substratet og sulfonylhalogenid, blir forbindelsene vist i tabell II oppnådd og identifisert ved hjelp av HPLC og massespektral-analyse.
REFERANSEEKSEMPEL 41
Fremstilling av 3-( fluor- 1H- indol- 3- vl) propan- 1- ol.
En omrørt suspensjon av4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid (8,13 g, 50 mmol) i en blanding av vann og dioksan, blir behandlet med en løsning av 3,4-dihydro-2H-pyran (4,6 ml, 50 mmol) i løpet av en periode på 5 min., oppvarmet ved 100°C i 18 timer, avkjølt, fortynnet med eter og filtrert. Filtratet blir tørket over NaSCvog inndampet under vakuum. Den resulterende resten blir renset ved flash-kromatografi (silikagel, 1:1 EtOAc/heksan), hvilket gir tittelproduktet som en olje, 8,31 g (86% utbytte), identifisert ved hjelp av NMR og massespektral-analyse.
REFERANSEEKSEMPEL 42
Fremstillling av 3-( 3- brompropyl)- 5- fluor- 1 H- indol.
En blanding av 3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)propan-1-ol (2,15 g, 11,2 mmol), karbontetrabromid (4,80 g, 14,5 mmol) og trifenylfosfin (4,40 g, 16,7 mmol) i metylenklorid, blir omrørt i 1 time og inndampet under vakuum. Den resulterende resten blir renset ved flash-kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan 3/7), hvilket gir tittelproduktet som en olje, 1,97 g (69% utbytte), identifisert ved hjelp av NMR og massespektral-analyse.
REFERANSEEKSEMPEL 43
Fremstilling av 3-( 3- azidopropyl)- 5- fluor- 1H- indol.
En løsning av 3-(3-brompropyl)-5-fluor-1H-indol (0,95 g, 3 mmol) og natriumazid (0,59 g, 9 mmol) i vannfritt dimetylformamid, blir omrørt ved 60°C i 18 timer, helt inn i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene blir slått sammen, vasket med vann, tørket over Na2SC*4 og inndampet under vakuum. Den resulterende resten blir renset ved flash-kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan: 3/7), hvilket gir tittelproduktet som en klar olje, 0,98 g (91% utbytte), identifisert ved hjelp av NMR og massespektral-analyse.
REFERANSEEKSEMPEL 44
Fremstilling av 3-( 3- azidopropvl)- 1- r( 6- klorimidazor2. 1- blH , 31tiazol- 5-yl) sulfonvn- 5- fluor- 1 H- indol.
En omrørt løsning av 3-(3-azidopropyl)-5-fluor-1 H-indol (150 mg, 0,53 mmol) i THF, blir behandlet med Kot-Bu (0,55 ml, 0,55 mmol, 1M i THF-løsning) under nitrogen ved romtemperatur, omrørt i 30 minutter, behandlet med 6-klorimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonylklorid (141 mg, 0,55 mmol), omrørt i 18 timer ved romtemperatur, behandlet med 1N HCI og vann og fortynnet med EtOAc. De to fasene blir skilt og den vandige fasen blir ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene blir slått sammen med den organiske fasen og tørket over MgS04og inndampet under vakuum. Den resulterende resten blir renset ved flash-kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan: 3/7), hvilket gir tittelproduktet som et gult faststoff, 203 mg (88% utbytte), smp. 84-86°C, identifisert ved hjelp av NMR og massespektral-analyse.
EKSEMPEL 45
Fremstilling av 3-{ 1- r( 6- klorimidazor2, 1- blM , 31tiazol- 5- vl) sulfonvl1- 5- fluor- 1 H-indol- 3- vl) propan- 1- amin.
En blanding av 3-(3-azidopropyl)-1-[(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl)-sulfonyl]-5-fluor-1 H-indol (180 mg, 0,41 mmol) og trifenylfosfin (161 mg, 0,62 mmol) i THF og vann, blir omrørt under nitrogen i 24 timer ved romtemperatur og inndampet under vakuum. Den resulterende resten blir renset ved flash-kromatografi (silikagel, EtOAc/2M NH3i MeOH: 98/2), hvilket gir tittelproduktet som et el-fenbenshvitt faststoff, 132 mg (78% utbytte), smp. 139-141°C, identifisert ved hjelp av NMR og massespektral-analyse.
EKSEMPEL 46
Sammenlignende vurdering av 5- HT6- bindingsaffinitet hos testforbindelser.
Affiniteten hos testforbindelsene til serotonin-5-HT6-reseptoren blir vurdert på følgende måte. Dyrkede Hela-celler som uttrykker humane klonede 5-HT6-reseptorer blir høstet og sentrifugert ved lav hastighet (1.000 x g) i 10,0 minutter for å fjerne dyrkningsmediet. De høstede cellene suspenderes i halvt volum av nylaget, fysiologisk, fosfatbufret saltoppløsning og igjen sentrifugert ved den sam me hastigheten. Denne operasjonen blir gjentatt. De oppsamlede cellene blir deretter homogenisert i ti volumdeler av 50 mM Tris.HCI (pH 7,4) og 0,5 mM EDTA. Homogenatet blir sentrifugert ved 40.000 x g i 30,0 minutter og presipitatet blir oppsamlet. Den oppnådde pelleten blir resuspendert i 10 volumdeler av Tris.HCI-buffer og igjen sentrifugert ved den samme hastigheten. Den endelige pelleten suspenderes i et lite volum av Tris.HCI-buffer og vevsprotein-innholdet blir bestemt i alikvoter på 10-25^l volumdeler. Bovint serumalbumin blir anvendt som standard ved proteinbestemmelsen, i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). Volumet av de suspen-derte cellemembranene blir justert for å gi en vevsprotein-konsentrasjon på 1,0 mg/ml av suspensjon. De fremstilte membran-suspensjoner (konsentrert 10 ganger) blir alikvotert i 1,0 ml volumdeler og lagret ved -70°C, inntil benyttet i på-følgende bindingsforsøk.
Bindingsforsøk blir utført i et 96-brønners mikrotiterplateformat, i et totalt volum på 200 Til hver brønn blir det tilsatt følgende blanding: 80,0^l inkuba-sjonsbuffer fremstilt i 50 mM Tris.HCI-buffer (pH 7,4) inneholdende 10,0 mM MgCfe og 0,5 mM EDTA og 20^il [<3>H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, tilgjengelig fra Amersham Life Science), 3,0 nM. Dissosiasjonskonstanten, Kdfor [<3>H]LSD ved humant serotonin-5-HT6-reseptoren, er 2,9 nM, som bestemt ved metningsbinding med øken-de konsentrasjoner av [<3>H]LSD. Reaksjonen blir igangsatt av den siste tilsetningen av 100,0 \ i\ av vevssuspensjon. Ikke-spesifikk binding blir målt i nærvær av 10,0 iiM methiothepin. Testforbindelsene blir tilsatt i et 20,0^l volum.
Reaksjonen får foregå i mørket i 120 minutter ved romtemperatur, på hvilket tidspunkt det bundne ligand-reseptor-komplekset blir filtrert fra på et 96-brønners unifilter med en Packard Filtermate<®>196 Harvester. Det bundne komplekset fanget på filterskiven får lufttørkes og radioaktiviteten blir målt med en Packard TopCount<®>utstyrt med seks fotomultiplikator-detektorer, etter tilsetningen av 40,0^l Microscint<®->20-scintillator til hver grunne brønn. Unifilterplaten blir varmeforseg-let og telt i en PackardTopCount<®>med en tritium-effektivitet på 31,0%.
Spesifikk binding til 5-HT6-reseptoren er definert som den totale radioaktiviteten bundet, minus den mengden som er bundet i nærvær av 10,0^M umerket methiothepin. Binding i nærvær av varierende konsentrasjoner av testforbindelse er uttrykt som en prosentandel spesifikk binding i fravær av testforbindelse. Re sultatene er plottet som log-% bundet mot log-konsentrasjon av testforbindelse. Ikke-lineær regresjonsanalyse av datapunkter med et datamaskin-assistert pro-gram, Prism®, ga både IC5o- og Krverdiene for testforbindelsene med 95% konfi-densgrenser. En lineær regresjonslinje av datapunkter er plottet, fra hvilke IC50-verdien blir bestemt og Krverdien blir bestemt, basert på følgende ligning:
hvor L er konsentrasjonen av den radioaktive liganden benyttet og KD er disos-siasjonskonstanten til liganden for reseptoren, begge uttrykt som nM.
Ved anvendelse av dette assayet, blir følgende Ki-verdier bestemt og sam-menlignet med verdiene oppnådd med representative forbindelser som er kjent for å oppvise binding til 5-HT6-reseptoren. Dataene er vist i tabell III nedenfor.
Som det kan sees fra resultatene fremsatt ovenfor, oppviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse betydelig affinititet til 5-HT6-reseptoren.
Claims (15)
1. Forbindelse,
karakterisert vedat den har formel I hvor
Q er S02,
n er et helt tall på 2 eller 3,
Ri og R2 er hver, uavhengig, H, halogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy, C1-C6-
alkoksy eller Ci-C6-alkoksy substituert med fenyl;
R3 og R4 er hver, uavhengig, H eller d-C6-alkyl,
R5 og R6 er hver, uavhengig, H, Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-alkyl substituert med fe
nyl, eller R5og R6 kan, sammen med atomet som de er bundet til, danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl eller COOH;
R7 er H,
R8 er en imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolyl eller benzo[d]-
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolringsystem eventuelt substituert med 0-3 substituenter valgt fra halogen og C1-C6 alkyl;
eller en stereoisomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor n er 2.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor R8 er 6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yi-
4. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor R3 og R4 er H.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor R5og R6hver er hydrogen.
6. Forbindelse i henhold til krav 1, valgt fra: 2-{1 -[(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-yl)sulfonyl]-1 H-indol-3-yl}etylamin, 2-{1-[(imidazo[2,1-b][1>3]tiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-indol-3-yl}etylamin>{2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}dimetylamin, benzyl{2-[1 -(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}amin, 1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1 H-indol, 1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl]-1H-indol, 1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-(2-piperidin-1 -yletyl)-1 H-indol, benzyl{2-[1 -(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}fenetylamin, 1- {2-[1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl) 1 H-indol-3-yl]etyl}pyrrolidin-2-karboksylsyre, 2- [1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]-1 -metyletylamin, (R)-2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]-1 -metyletylamin, (S)- 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]-1 -metyletylamin, 2-[1 -(2-klorimidazo[2,1 -a]pyridin-3-sulfonyl]-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1-(2,6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1 -(2-klorbenzo[d]imidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin, {2-[1-(2-klorimidazo[2,1-a]pyridin-3-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1-(2,6-diklorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1 -(2-klorbenzo[d]imidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}metylamin, {2-[1 -(2-klorimidazo[2,1 -a]pyridin-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}dimetylamin, {2-[1-(2,6-diklorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etyl}dimetylamin, {2-[1 -(2-klorbenzo[d]imidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}dimetyl-amin, 2-[5-klor-1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-klor-1 -(2-klorimidazo[1,2-a]pyridin-3-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-klor-1 -(2,6-diklorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin,
2-[5-klor-1-(2-klorbenzo[d]imi^ amin, 2-[1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-5-metoksy-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl-6-metoksy-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-brom-1-(6-klorimidazo[2>1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]etylamin, 2-[5-benzyloksy-1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-1 H-indol-3-yl]etyl-amin, 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-5-metyl-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-6-metyl-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2- [1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-7-metyl-1 H-indol-3-yl]etylamin, 3- (2-aminoetyl)-1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)1 H-indol-5-ol, 2-[1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-5-fluor-1 H-indol-3-yl]etylamin, 2- [1 -(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-6-fluor-1 H-indol-3-yl]etylamin, 1-(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonyl)-3-(2-morfolin-4-yletyl)-1 H-indol, 3- {1 -[(6-klorimidazo[2,1 -b][1,3]tiazol-5-yl)sulfonyl]-5-fluor-1 H-indol-3-yl}propan-1 - amin,
stereoisomerene derav, og
de farmasøytisk akseptable saltene derav.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel I, som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller en stereoisomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av en lidelse i sentralnervesystemet som er relatert til, eller påvirket av, 5-HT6-reseptoren i en pasient som trenger dette.
8. Anvendelse i henhold til krav 7, hvor den nevnte lidelsen er en motorisk lidelse, angstlidelse eller kognitiv lidelse.
9. Anvendelse i henhold til krav 7, hvor den nevnte lidelsen er schizofreni eller depresjon.
10. Anvendelse i henhold til krav 8, hvor den nevnte lidelsen er Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.
11. Anvendelse i henhold til krav 8, hvor den nevnte lidelsen er konsentrasjons-sviktforstyrrelse eller obsessiv tvangslidelse.
12. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse med formel I, som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller en stereoisomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel I som definert i krav 1,
karakterisert vedat den omfatter én av følgende: a) å omsette en forbindelse med formel B:
hvor n, R^ R2, R3, R4, R5, R6 og R7er som definert i krav 1, med et passende sul-fonyleringsmiddel som inneholder gruppen:
hvor R8er som definert i krav 1 og Q er S02; idet reaktantene er beskyttet på reaktive seter og/eller på reaktive substituentgrupper etter behov, og å fjerne eventuel-le beskyttelsesgrupper, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I;
eller b) å fjerne en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med formel I, hvor R5er en beskyttelsesgruppe, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor NR5Re er-NHR6;
eller c) å omsette en forbindelse med formel (C):
hvor Q, n, R1fR2, R3, R4, R7og R8er som definert i krav 1 og L er en utgående gruppe, så som halogen, med et amin med formel HNR5R6, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I;
eller d) å omdanne en forbindelse med formel I som har en reaktiv substituentgrup-pe til en annen forbindelse med formel I;
eller e) å omdanne en basisk forbindelse med formel I til et syreaddisjonssalt, eller vice versa;
eller f) å isolere en isomer av en forbindelse med formel I fra en blanding av isomerer;
eller g) å omdanne et azid med formel (D)
hvor Q, n, Ri, R2, R3, R4, R7og Rs er som definert heri, til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R5og R6begge er H.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Id
hvor
n er et helt tall på 2 eller 3,
Ri og R2er hver, uavhengig, H, halogen, Ci-C6-alkyl, hydroksy, C1-C6-
alkoksy, eller Ci-C6-alkoksy substituert med fenyl;
R3og R4er hver, uavhengig, H eller Ci-C6-alkyl,
R5og R6er hver, uavhengig, H, CrC6-alkyl-, CrC6-alkyl substituert med fe
nyl, eller R5og R6kan, bli tatt sammen med atomet som de er bundet til for å danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl eller COOH;
R7er H,
R8er en imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolyl eller benzo[d]-
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolringsystem eventuelt substituert med 0-3 substituenter valgt fra halogen og C1-C6alkyl;
karakterisert vedat den omfatter å omsette en forbindelse med formel XVIII
hvor n, R-i, R2, R3, R4, R5, R6og R7er som definert ovenfor for formel Id, med et sulfonylklorid R8SO2CI, i nærvær av en base, eventuelt i nærvær av et løsnings-middel.
15. Forbindelse ifølge krav 6, idet den er 2-{1-[(6-klorimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-indol-3-yl}etylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34290701P | 2001-12-20 | 2001-12-20 | |
| PCT/US2002/040217 WO2003053433A1 (en) | 2001-12-20 | 2002-12-17 | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043100L NO20043100L (no) | 2004-08-26 |
| NO330338B1 true NO330338B1 (no) | 2011-03-28 |
Family
ID=23343804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043100A NO330338B1 (no) | 2001-12-20 | 2004-07-19 | Indolylalkylaminderivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt anvendelse derav |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6770642B2 (no) |
| EP (1) | EP1455779B1 (no) |
| JP (1) | JP4335684B2 (no) |
| KR (1) | KR100985140B1 (no) |
| CN (1) | CN1309385C (no) |
| AR (1) | AR037906A1 (no) |
| AT (1) | ATE335477T1 (no) |
| AU (1) | AU2002357270B2 (no) |
| BR (1) | BR0215222A (no) |
| CA (1) | CA2470863C (no) |
| CO (1) | CO5590924A2 (no) |
| CY (1) | CY1105705T1 (no) |
| DE (1) | DE60213856T2 (no) |
| DK (1) | DK1455779T3 (no) |
| EC (1) | ECSP045156A (no) |
| ES (1) | ES2269827T3 (no) |
| HK (1) | HK1065949A1 (no) |
| HU (1) | HUP0402640A3 (no) |
| IL (1) | IL162243A0 (no) |
| MX (1) | MXPA04005889A (no) |
| NO (1) | NO330338B1 (no) |
| NZ (1) | NZ533666A (no) |
| PL (1) | PL210413B1 (no) |
| PT (1) | PT1455779E (no) |
| RU (1) | RU2309157C2 (no) |
| SI (1) | SI1455779T1 (no) |
| TW (1) | TWI254705B (no) |
| UA (1) | UA78536C2 (no) |
| WO (1) | WO2003053433A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200405731B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002038532A1 (fr) * | 2000-11-09 | 2002-05-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Derive d'amine optiquement actif et methode de synthese |
| TW200301251A (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-01 | Wyeth Corp | Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| AU2004259739A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Wyeth | Sulfonyldihydro- benzimidazolone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| US20050032873A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| DK1648904T3 (da) * | 2003-07-31 | 2007-10-22 | Wyeth Corp | N-sulfonylheterocyclopyrrolalkylaminforbindelser som 5-hydroxytryptamin-6-ligander |
| WO2005012288A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genelabs Technologies, Inc | Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae |
| PL1704154T3 (pl) | 2004-01-02 | 2009-10-30 | Suven Life Sciences Ltd | Nowe indeno[2,1a]indeny i izoindolo[2,1-a]indole |
| PE20060303A1 (es) * | 2004-06-23 | 2006-05-19 | Wyeth Corp | Metabolitos de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6 |
| JP2008523146A (ja) * | 2004-12-14 | 2008-07-03 | ワイス | 神経変性障害の処置および予防のための５−ｈｔ６アゴニストの使用 |
| ZA200705872B (en) * | 2005-01-14 | 2008-09-25 | Genelabs Tecnologies Inc | Indole derivatives for treating viral infections |
| EP1953153A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-06 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders |
| MX2009012471A (es) * | 2007-05-24 | 2010-02-24 | Memory Pharm Corp | Compuestos 4´sustituidos que tienen afinidad al receptor 5-hidroxitriptamina 6. |
| ATE499099T1 (de) * | 2007-07-19 | 2011-03-15 | Esteve Labor Dr | Substituierte tetrahydro- chinolinsulfonamidverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente |
| EP2053052A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-29 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide |
| EP2231160B1 (en) * | 2007-12-04 | 2013-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists |
| WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| US20100016297A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100022581A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-28 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100029629A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100056531A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| JP6454346B2 (ja) | 2013-12-20 | 2019-01-16 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用 |
| SG11201701580XA (en) | 2014-08-29 | 2017-03-30 | Chdi Foundation Inc | Probes for imaging huntingtin protein |
| PT3186233T (pt) | 2014-08-29 | 2021-12-02 | Chdi Foundation Inc | Sondas para imagem de proteína de huntingtina |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US6194410B1 (en) * | 1998-03-11 | 2001-02-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof |
| US6133287A (en) * | 1998-03-24 | 2000-10-17 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity |
| GB9820113D0 (en) * | 1998-09-15 | 1998-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6403808B1 (en) * | 1999-12-10 | 2002-06-11 | Virginia Commonwealth University | Selective 5-HT6 receptor ligands |
| WO2001012629A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Nps Allelix Corp. | Azaindoles having serotonin receptor affinity |
| AU1542201A (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-14 | Nps Allelix Corp. | Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity |
| WO2001034146A1 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel anti-infectives |
-
2002
- 2002-12-17 AT AT02805601T patent/ATE335477T1/de active
- 2002-12-17 EP EP02805601A patent/EP1455779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 PT PT02805601T patent/PT1455779E/pt unknown
- 2002-12-17 MX MXPA04005889A patent/MXPA04005889A/es active IP Right Grant
- 2002-12-17 DE DE60213856T patent/DE60213856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 UA UA20040705919A patent/UA78536C2/uk unknown
- 2002-12-17 JP JP2003554190A patent/JP4335684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 PL PL370711A patent/PL210413B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 IL IL16224302A patent/IL162243A0/xx unknown
- 2002-12-17 SI SI200230401T patent/SI1455779T1/sl unknown
- 2002-12-17 BR BR0215222-3A patent/BR0215222A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 DK DK02805601T patent/DK1455779T3/da active
- 2002-12-17 WO PCT/US2002/040217 patent/WO2003053433A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-17 HU HU0402640A patent/HUP0402640A3/hu unknown
- 2002-12-17 NZ NZ533666A patent/NZ533666A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 RU RU2004122129/04A patent/RU2309157C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 CA CA2470863A patent/CA2470863C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 KR KR1020047009606A patent/KR100985140B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 ES ES02805601T patent/ES2269827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 CN CNB028281721A patent/CN1309385C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 AU AU2002357270A patent/AU2002357270B2/en not_active Ceased
- 2002-12-18 TW TW091136490A patent/TWI254705B/zh active
- 2002-12-18 AR ARP020104951A patent/AR037906A1/es unknown
- 2002-12-19 US US10/323,369 patent/US6770642B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-20 US US10/828,014 patent/US7022701B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-15 CO CO04055771A patent/CO5590924A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 EC EC2004005156A patent/ECSP045156A/es unknown
- 2004-07-19 ZA ZA200405731A patent/ZA200405731B/en unknown
- 2004-07-19 NO NO20043100A patent/NO330338B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-10 HK HK04108844A patent/HK1065949A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-13 CY CY20061101474T patent/CY1105705T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330338B1 (no) | Indolylalkylaminderivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt anvendelse derav | |
| JP4307073B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロサイクルインダゾールおよびアザインダゾール化合物 | |
| EP1445252B1 (en) | Sulphonamide derivatives, the preparation thereof and the application of same as medicaments | |
| US6815456B2 (en) | Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| AU2003259158A1 (en) | 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| US7671079B2 (en) | Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| KR20030040566A (ko) | 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-아릴설포닐- 또는1-알킬설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸 | |
| CA2048027C (en) | 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives | |
| JP2004520325A (ja) | ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしてのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物 | |
| JP2006518385A (ja) | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルインダゾール | |
| JPH06211838A (ja) | ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用 | |
| JP2006528184A (ja) | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロイミダゾピリジノン化合物 | |
| CN101243075A (zh) | 新颖的2,3-二氢吲哚化合物 | |
| MX2007000182A (es) | Metabolitos de indolilalquilamina como ligandos 5-hidroxitriptamina-6. | |
| US20030225121A1 (en) | Heterocyclylalkylindole or-azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |