NO327260B1

NO327260B1 - Optisk rene camptothecin-analoger, medikament og farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO327260B1
Application number: NO20014117A
Authority: NO
Inventors: Alain Rolland; Olivier Lavergne; Christophe Lanco; Dennis C H Bigg
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2001-08-24
Publication date: 2009-05-25
Also published as: HK1045514A1; NZ514153A; CN1345321A; ES2200829T3; JP2002537399A; EP1338599A1; DE60033447D1; CN1195757C; ZA200107738B; MY127819A; DE60033447T2; HRP20010622A2; AU772632B2; BR0008526A; AU2921000A; CA2364705C; IL144987A0; KR20010108270A; RU2230745C2; AR022740A1

Description

Camptothecin er en naturlig forekommende forbindelse som er isolert for første gang fra bladene og barken til den kinesiske planten betegnet camptotheca acuminata (se Wall et al. J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). Camptothecin er en pentacyklisk forbindelse bestående av et indolizino[l,2-b]kinolin-fragment kondensert med et a-hydroksylakton med seks bindinger. Karbonet i stilling 20 som bærer a-hydroksygruppen er asymmetrisk og gir molekylet optisk dreiningsevne. Den naturlige form av camptothecin har en absolutt "S" konfigurasjon med hensyn til karbonet 20 og svarer til den følgende formel:

Camptothecin har en anti-proliferativ aktivitet i mange kreft-cellelinjer, omfattende cellelinjene til humane tumorer i kolon, lunge og bryst (Suffness, M et al: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A., ed., Vol. 25, p. 73 (Academic Press, 1985)). Det er foreslått at den anti-proliferative aktivitet av camptothecin er relatert til dens hemmende aktivitet på DNA-topoisomerase I.

Det har vært angitt at a-hydroksylakton var et absolutt krav både for in vivo og in vitro aktiviteten til camptothecin (Camptothecins : New Anticancer Agents, Putmesil, M et al, ed., p. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. et al, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et al,

J. Med. Chem. 32:715 (1982) og Crow et al, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). Mer nylig har søkeren funnet en ny klasse analoger av camptothecin hvor et P-hydroksylakton erstatter det naturlige p-hydroksylakton i camptothecin (jf. Patentsøknader WO 97/00876, WO 98/28304 og WO 98/28305).

En gjenstand for foreliggende søknad er (3-hydroksylacton-analoger av camptothecin, hvis biologiske aktivitet, uttrykt for eksempel i betegnelser av hemmende konsentrasjoner på proliferasjonen av tumorcellekolonier, er uventet bedre enn aktiviteten av forbindelser som allerede er kjent. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også forbindelsene tidligere nevnt som medikamenter, farmasøytiske preparater inneholdende dem så vel som anvendlse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.

Oppfinnelsen angår først forbindelsene med den generelle formel (I) karakterisert ved at de har formel Ia

hvor

Ri representerer en lavere-alkylrest;

R2, R3, R4 og R5 uavhengig representerer H, halogen eller -OSO2R10;

Ré representerer H, en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 12 karbonatomer eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er indentiske eller forskjellige, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, en C3-C7 cykloalkyl, lavere-C3-C7 cykloalkyl-alkyl, nitro, halogen, -(CH2)mSiR7R8R9 rest eller substituert eller usubstituert fenyl eller lavere-fenylalkylrest, substituert eller usubstituert på fenylgruppen, idet substituentene på fenylgruppene er like eller forskjellige og valgt fra: lavere-alkyl,

halogen, lavere-alkylamino, di(lavere-alkyl)amino, CF3 eller OCF3; R7, R8 og R9 uavhengig representerer en lavere-alkylrest;

RlO representerer en lavere-alkylrest eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er like eller forskjellige;

m er et helt tall omfattende mellom 0 og 6;

idet det skal forstås at når betegnelsen «lavere » angir en alkylrest, betyr det en rest på opptil 6 karbonatomer;

og når R2 representerer H

så representerer R$ en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 7 til 12 karbonatomer, -(CH2)mSiR7RgR9 eller en fenylgruppe substituert med én eller flere substituenter som er indentiske eller forskjellige og valgt fra di(lavere-alkyl)amino ogOCF3 og/ellef

minst én av restene R3, R4 og R5 representerer -OSO2R10 ;

eller addisjonssaltene derav.

Med halogen menes i foreliggende søknad, fluor, klor, brom eller jod og fortrinnsvis klor, fluor eller brom. Med lavere-alkylrest menes en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 6 karbonatomer karbon slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl eller isoheksyl. Blant alkylrestener inneholdende 1 til 12 karbonatomer, kan de lavere-alkylrestene ovenfor angis så vel som heptyl-, oktyl-, nonyl- eller decylrester. De lavere alkoksyrester kan svare til de lavere-alkylrestene som er nevnt ovenfor så som metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy eller lineær, sek- eller tert-butoksy.

Betegnelsen cykloalkyl angir en ring med 3 til 7 karbonatomer, så som for eksempel cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylgrupper. Betegnelsen lavere cykloalkyl-alkyl angir rester cykloalkyl og lavere-alkyl som nevnt ovenfor så som for eksempel cykloheksylmetyl, cykloheksyletyl. Betegnelsen lavere-fenylalkyl angir rester hvor lavere-alkyl er som definert ovenfor så som for eksempel benzyl.

Betegnelsen lavere-hydroksyalkyl angir rester hvor alkylkjeden kan være lineær eller forgrenet med 1 til 6 karbonatomer. Betegnelsene lavere-alkylamino og di(lavere-alkyl)amino betegner fortrinnsvis restene hvor alkylrestene er som definert ovenfor, så som for eksempel metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino eller (metyl)(etyl)amino.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelsene med den generelle formel (Ha)

hvor

R] representerer en lavere-alkylrest;

R2, R3, R4 og R5 uavhengig representerer H, et halogenatom eller -OSO2R10 '■ >

R6 representerer H, en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 12 karbonatomer eventuelt substituert med én eller flere halogenrester indentiske eller forskjellige, en lavere-hydroksyalkyl-, lavere-alkoksy-lavere-alkyl-, C3-C7 cykloalkyl-, lavere- C3-C7 cykloalkylalkyl-, nitro-, halogen-, -(CH2)mSiR7RgR9-rest eller en substituert eller usubstituert fenyl , eller lavere-fenylalkylrest substituert eller usubstituert på fenylgruppen, idet substituentene på fenylgruppene er like eller forskjellige og valgt fra: en lavere-alkyl,

halogen, lavere-alkylamino, di(lavere-alkyl)amino, CF3 eller OCF3 ; R7, R8 og R9 uavhengig representerer en lavere-alkylrest;

RlO representerer en lavere-alkylrest eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er like eller forskjellige eller en aryl eventuelt substitutert med én eller flere lavere-alkylrester som er like eller

forskjellige;

m er et helt tall 0 til 6 ;

og karakterisert ved at

. minst én av restene R2, R3, R4 eller R5 representerer -OSO2R10 og/eller

. R6 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 7 å 12 karbonatomer, -(CH2)mSiR7RgR9 eller en fenylgruppe substituert med én eller flere substituenter som er indentiske eller forskjellige og valgt fra di(lavere-alkyl)amino ogOCF3 og/eller

. R2 representerer halogen,

eller saltene derav.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvori Ri representerer en etylrest, så vel som de hvori R3 representerer halogen og spesielt fluor.

De foretrukne forbindelser med formel IIA svarer til de følgende formlene : (5/?)-5-etyl-8-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l//,3//-oksepino[3',4,:6,7] indolizino[ 1,2-fe]kinolein-3,15-dion; (5/?)-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-12-(2-trimetylsilyletyl)-4,5,13,15-tetrahydro-l//,3//- oksepino [3',4':6,7]indolizino[l,2-fe]kinolein-3,15-dion; (5/?)-5-etyl-5-hydroksy-12-(2-trimetylsilyletyl)-4,5,13,15-tetrahydro- l//,3#-oksepino [3',4':6,7] indolizino[l,2-fc]kinolein-3,15-dion; ( 5R)-12-decyl-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro- l#,3#-oksepino [3',4':6,7]indolizino [l,2-fe]kinolein-3,l5-dion; (5/?)-12-decyl-5-etyl-9,l 0-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-1 ,3#-oksepino [3',4':6,7]indolizino [l,2-ft]kinolein-3,l5-dion; ( 5R)-12-decyl-5-etyl-9,1 l-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro- IH, 3 #-oksepino [3',4':6,7]indolizino [l,2-fc]kinolein-3,l 5-dion; (5/?)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-12-(4-trifluormetoksyfenyl)-4,5,13,15-tetrahydro- 1#,3#-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-fe]kinolein-3,15-dion; ( 5R)- 12-(4-dimetylaminofenyl)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro- 1H, 3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-fc]kinolein-3,15-dion ; (5/2)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahydro- l//,3//-oksepino [3',4':6,7]indolizino[l,2-fe]kinolein-10-yl trifluormetansulfonat, eller saltene derav og spesielt til de følgende formlene : (5/?)-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-12-(2-trimetylsilyletyl)-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[l,2-fe]kinolein-3,15-dion;

(5Æ)-5-etyl-5-hydroksy-12-(2-trimetylsilyletyl)-4,5,13,15-tetrahydro- l#,3ft-oksepino [3',4':6,7] indolizino[ 1,2-fc]kinolein-3,15-dion.

Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles på den følgende måte :

- forbindelsen med formel M

hvor Ri har betydningen angitt ovenfor, blir koblet med en forbindelse med formelen N hvor R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningen angitt ovenfor, for å gi forbindelsen med formel

hvor R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningene angitt ovenfor,

- forbindelse O blir deretter cyklisert for å gi forbindelsen med formel (I).

Dannelsen av forbindelser O ved å starte fra forbindelsene med de generelle formlene M og N blir utført ved en behandling som er kjent for fagfolk på området under navnet av Mitsunobu's reaksjon (refererer til Mitsunobu, O. et al. Synthesis, s.l (1981)). Hydroksylfunksjonen i forbindelse N blir fortrengt av en nukleofil så som forbindelse M eller et deprotonert derivat derav ved en behandling med et fosfin, for eksempel trifenylfosfin og et azodikarboksylatderivat, for eksempel dietyl- eller diisopropyl-azodikarboksylat, i et aprotisk løsningsmiddel så som for eksempel tetrahydrofuran eller tyAf-dimetylformamid. Cykliseringen av forbindelser O for å gi forbindelsene med formel (I) blir fortrinnsvis utført i nærvær av en palladium-katalysator (for eksempel palladium-diacetat) under basiske betingelser (som for eksempel med et alkalisk acetat eventuelt kombinert med et faseoverføringsmiddel, så som for eksempel tetrabutylammoniumbromid), i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril eller N, N-dimetylformamid, ved en temperatur omfattende mellom 50° C og 120° C (R. Grigg et al., Tetrahedron 46, side 4003 (1990)).

En forbindelse med den generelle formel M som definert tidligere anvendes i fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis representerer Ri en etylrest. Dette produktet M kan anvendes for fremstilling av medikamenter.

Forbindelsen med formel M blir fremstilt i henhold til en ny prosess som er en del av foreliggende oppfinnelse og omfatter de følgende suksessive trinn :

- en racemisk ester representert nedenfor

hvor Ri har betydningen angitt ovenfor, R er en lavere-alkyl og Z en beskyttende gruppe med alkoholfunksjonen (for dens fremstilling se spesielt patentsøknad WO 97/00876) blir omdannet til den tilsvarende karboksylsyre ; - denne forbindelsen blir deretter underkastet en operasjon som skiller enantiomerene, kjent for fagfolk på området under betegnelsen spaltning (jf. Jacques, et al., " Enantiomers, Racemates og Resolution", 2nd edition, Wiley, New-York, 1991) og som muliggjør oppnåesle av en enantiomert anriket forbindelse med den generelle formel hvor Ri og Z har betydningen angitt ovenfor ; - alkoholfunksjonen i forbindelsen med den generelle formel A blir deretter avbeskyttet for å gi produktet med den generelle formel

hvor Ri har betydningen angitt ovenfor,

- forbindelsen med den generelle formel B blir cyklisert for å oppnå forbindelsen med den generelle formel

hvor R] har betydningen angitt ovenfor,

- til slutt blir metoksygruppen i forbindelsen med den generelle formel C omdannet til karbonyl for å oppnå en forbindelse med den generelle formel

hvor Ri har betydningen angitt ovenfor.

I det spesielle tilfellet hvor Rj representerer en etylgruppe, representerer R en terf-butyl-og Z representerer en benzylgruppe, forbindelsen med formel M blir syntetisert i henhold til fremgangsmåten bestående i de følgende suksessive trinn: - den racemiske f-butylester representert nedenfor (for dens fremstilling vises spesielt til patentsøknad WO 97/00876)

blir behandlet med trifluoreddiksyre i 18 timer ved omgivelsestemperatur for å oppnå den tilsvarende karboksylsyre;

- kinidinsaltet av 3-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-3-hydroksy-pentansyre blir oppvarmet ved en temperatur høyere enn 30° C og fortrinnsvis omtrent 50° C i

isopropylalkohol, før reaksjonsmediet får avkjøles ned til omgivelsestemperatur, slik at (+) enantiomersaltet av 3-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-3-hydroksy-pentansyre krystalliserer, mens (-) isomersaltet, hvorav anionet er representert nedenfor, forblir i løsning

- løsningen i isopropylalkohol av (-) enantiomersaltet av 3-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-3-hydroksy-pentansyre blir konsentrert og behandlet med saltsyre for å oppnå forbindelsen med formel - forbindelse A' blir deretter brakt i kontakt med palladium i nærvær av en hydrogen- kilde for å oppnå det debenzylaterte produkt med formel B' - forbindelsen med formel B' blir deretter cyklisert for å oppnå forbindelsen med formel C<*>- til slutt blir metoksygruppen i forbindelsen med formel C omdannet til karbonyl for å oppnå (+)-5-etyl-5-hydroksy-l,3,4,5,8,9-heksahydrooksepino [3,4-c]pyridin-3,9-dion (eller (+)-EHHOPD) representert nedenfor.

(+)-EHHOPD

For fremgangsmåten beskrevet ovenfor finner reaksjonen som fører fra forbindelsen med formel A' til forbindelsen med formel B' fortrinnsvis sted i metanol og fortrinnsvis ved oppvarmning av reaksjonsmediet til ca. 40° C etter tilsetningen av ammonium- formiat. Cykliseringen av forbindelsen med formel B' for å oppnå forbindelsen C kan utføres i THF, fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 50° C, mens reaksjonen vil fortrinnsvis utføres ved omgivelsestemperatur med acetonitril som løsningsmiddel i reaksjonen som fører fra forbindelsen med formel C til (+)-EHHOPD.

Forbindelsene med formel (I) hvor minst én av restene R2, R3, R4 eller R5 representerer et sulfonat (så som mesylat, triflat eller tosylat), kan oppnås i henhold til en fremgangsmåte karakterisert ved at de tilsvarende hydroksy forbindelse blir behandlet i et vannfritt, aprotisk løsningsmiddel med en sulfonyleringsmiddel i nærvær av en base. Det aprotiske løsningsmidlet kan være diklormetan eller N,N-dimetylformamid, sulfonyleringsmiddelet metansulfonylklorid, triflinsyre-anhydrid, N-fenyltriflimid eller p-toluensulfonylklorid og basen trietylamin, pyridin eller natriumhydrid. Sulfonatgruppen kan også innføres i mellomproduktforbindelsene.

Forbindelsene med formel N, hvor og R6 er et hydrogenatom og R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor, kan oppnås fra aniliner med formel

hvor R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor i henhold til den følgende prosess: et anilin med formel P blir Af-acetylert ved behandling med et acetyleringsmiddel så som for eksempel eddiksyreanhydrid. Acetanilidet således oppnådd blir behandlet ved en

temperatur omfattende mellom 50° C og 100° C, fortrinnsvis ca. 75° C, med et reagens kjent for fagfolk på området under navnet Vilsmeyer's reagens (oppnådd ved innvirkningen av fosforyloksyklorid på A/^dimetylformamid ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 10° C) for å oppnå det tilsvarende 2-klor-3-kinolinkarbaldehyd (for eksempel refereres til Meth-Cohn et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. Is. 1520 (1981); Meth-Cohn et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I s. 2509 (1981); og Nakasimhan et al. J. Am. Chem. Soc, 112 s. 4431 (1990)). Dette mellomproduktet blir lett redusert til den tilsvarende kinolylmetanol med formel N under standardbetingelser kjent for fagfolk på området, så som behandling i et alkoholisk løsningsmiddel (for eksempel metanol) med natrium-borhydrid ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 40° C.

Forbindelsene med formel N hvor R.2, R3, R4, R5 og R6 har betydningen angitt ovenfor, kan også oppnås fra karboksylerte kinoloner med formel

hvor R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningen angitt ovenfor, i henhold til den følgende prosess: et kinolon med formel Q blir klorert for å oppnå det tilsvarende klorkinolin, idet karboksylfunksjonen blir redusert for å oppnå forbindelsen med den generelle formel N. Kloreringen kan utføres med et klorfosfinoksyd så som fosforoksyklorid eller klordifenylfosfinoksyd, rent eller i nærvær av et inert aprotisk medløsningsmiddel så som toluen eller kloroform, ved en temperatur omfattende mellom 50° C og 120° C. Kloreringen blir fortrinnsvis utført med et overskudd av fosforoksyklorid ved 80° C. Reduksjonen kan utføres med et aluminiumhydrid i et aprotisk løsningsmiddel så som dietyleter, te/t-butylmetyloksyd, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, trikloretan eller toluen, ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 50° C. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført med diisobutylaluminiumhydrid i diklormetan ved omgivelsestemperatur.

Forbindelsene med formel Q, hvor R& er et hydrogenatom og R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor, kan oppnås fra antranilsyrer med formel hvor R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor, i henhold til den følgende prosess: en syre med formel R blir redusert for å oppnå den tilsvarende benzylalkohol. Alkoholfunksjonen i det således oppnådde mellomproduktet blir beskyttet selektivt for å levne aminfunksjonen intakt. Det resulterende anilin blir acylert med et derivat av malonsyre. Den tidligere beskyttete alkoholfunksjon blir avbeskyttet, deretter oksydert for å oppnå den tilsvarende karbonylfunksjon, og det således oppnådde mellomproduktet blir underkastet en intermolekylær prosess i henhold til en reaksjon kjent for fagfolk på området under navnet Knovenagel's kondensering, for å oppnå karboksylerte kinoloner med formel Q, hvor R$ er et hydrogenatom og R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor. Reduksjonen av syren til alkohol kan utføres med et metallhydrid i et inert aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 50° C og fortrinnsvis med et blandet hydrid av litium og aluminium i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur. Beskyttelsen av mellomprodukt- benzylalkoholen kan utføres i henhold til de generelle metoder kjent for fagfolk på området (Green T, et al., " Protective groups in organic synthesis", 2ndre utgave, Wiley, New-York, 1991) eller også med en silylklorid i nærvær av en base i et aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 50° C og fortrinnsvis med terf-butyldifenylsilylklorid i nærvær av imidazol i dimetylformamid ved omgivelsestemperatur. Acylering kan utføres med et malonsyrederivat så som etylmalonylklorid eller metylmalonat i nærvær av en base så som trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril, tetrahydrofuran eller toluen ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 110° C, og fortrinnsvis med etylmalonylklorid i acetonitril ved omgivelsestemperatur i nærvær av trietylamin. Avbeskyttelse kan utføres avhengig av den beskyttende gruppen med benzylalkoholen som er tidligere valgt (Green, T.) og i tilfellet silyleter med en fluoridionkilde så som cesium- eller kaliumfluorid i nærvær av et faseoverføringsmiddel eller også tetrabutylammoniumfluorid i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 50° C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Oksydasjonen kan utføres i nærvær av krom(VI)salter som bærer pyridyl-ligander, med Swern's reagens eller også med pyridin-svoveltrioksyd-kompleks i dimetylsulfoksyd i nærvær av trietylamin og fortrinnsvis med pyridiniumdikromat i diklormetan ved omgivelsestemperatur. Knoevenagel's intermolekylære kondensering kan utføres spontant eller i løsning i nærvær av en base og fortrinnsvis i diklormetan i nærvær av trietylamin ved omgivelsestemperatur.

Forbindelsene med formel Q, hvor R2, R3, R4, R5 og R6 som har betydningen angitt ovenfor, kan oppnås fra aminoketoner med formel

hvor R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningen angitt ovenfor i henhold til den følgende prosess : et aminoketon S blir acylert med et derivat av malonsyre, og det således oppnådde mellomproduktet blir underkastet en intermolekylær prosess i henhold til en reaksjon kjent for fagfolk på området under navnet Knovenagel's kondensering for å oppnå karboksylerte kinoloner med formel Q. Acylering kan utføres med et malonsyrederivat så som etylmalonylklorid eller metylmalonat i nærvær av en base så som trietylamin eller 4-dimetylamino-pyridin i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril, tetrahydrofuran eller toluen ved en temperatur omfattende mellom 0° C og 110° C og fortrinnsvis med etylmalonylklorid i acetonitril ved omgivelsestemperatur i nærvær av trietylamin. Knovenagel's intermolekylære kondensering kan utføres spontant eller i løsning i nærvær av en base og fortrinnsvis i acetonitril i nærvær av natriumetylat ved omgivelsestemperatur. Aminoketonene med formel S, hvor R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningen angitt ovenfor, kan oppnås fra orto-aminerte benzonitriler med formel

hvor R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor ved behandling med et Grignard's reagens med formel R6-MgX, hvor X er et halogen og R6 har betydningen ovenfor i henhold til metoder kjent for fagfolk på området.

Aminoketonene med formel S, hvor R6 er en arylrest og R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor, kan oppnås fra antranilsyrer med formel R beskrevet ovenfor, ved behandling med benzoylklorid under tilbakeløp for å oppnå et benzoksazon som kan omdannes i nærvær av Grignard's reagens med formel Ré-MgX, hvor X er et halogen og R6 er en arylrest til det tilsvarende orto-aminerte benzofenon, som kan være debenzoyleres med reagenser så som for eksempel hydrogenbromid i løsning i vann eller i iseddik.

Aminoketonene med formel S, hvor R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningen angitt ovenfor, kan oppnås fra aniliner med formel P hvor R2, R3, R4 og R5 har betydningen angitt ovenfor, i henhold til den følgende prosess : nitrogenatomet i et anilin med formel P blir acylert med et middel som gir en orto-dirigerende karakter i arylmetallisererings-reaksjonen, og forbindelsen således oppnådd er metallisert, og blir deretter behandlet med et aldehyd med formel R6-CHO hvor Ré har betydningen ovenfor. Fremgangsmåten blir deretter fullført ved oksydasjon av det alkoholiske mellomprodukt oppnådd således, deretter ved frigjøring av nitrogenfunksjonen for å oppnå et aminoketon med formel S. For denne prosessen kan overføring til den orto-dirigerende funksjon oppnås ved behandling av et anilin P med et "bocant" middel og fortrinnsvis med di-te/?-butyl-dikarbonat i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan ved tilbakeløpstemperatur. Metallisering kan oppnås ved behandling med et litiert reagens så som te/t-butyllitium, røfc-butyllitium, mesityllitium, eller i nærvær av tetrametyl-etylendiamin, w-butyllitium og fortrinnsvis n-butyllitium i nærvær av tetrametyl-etylendiamin, i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, ved en temperatur omfattende mellom -80° C og 0° C. Oksydasjon kan utføres i nærvær av krom(VI)- salter som bærer pyridylligander, med Swern's reagens eller også med pyridin-svoveltrioksyd-kompleks i dimetylsulfoksyd i nærvær av trietylamin og fortrinnsvis med pyridiniumdikromat i diklormetan under tilbakeløp. Nitrogenfunksjonen kan oppnås ved behandling i syremedium og fortrinnsvis med trifluoreddiksyre i diklormetan ved omgivelsestemperatur.

Analoger av mellomproduktforbindelser av type N er beskrevet tidligere og spesielt i PCT-søknad WO 95/05427.

Forbindelsene med formel (III)

hvor

Ri representerer en lavere-alkylrest;

R2, R3, R4 og R5 uavhengig representerer H, et halogenatom eller -OSO2R10;

R6 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 12 karbonatomer eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er indentiske eller forskjellige, lavere hydroksyalkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere- C3-C7 cykloalkyl-alkyl,

-(CH2)mSiR7RgR9 rest eller lavere-fenylalkylrest substituert eller usubstituert på fenylgruppen, idet substituentene er like eller forskjellige og valgt fra : en lavere-alkyl, halogen, lavere-alkylamino, di(lavere-alkyl)amino, CF3 eller OCF3; R7, R8 og R9 uavhengig representerer en lavere-alkylrest; RlO representerer en lavere-alkylrest eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er like eller forskjellige, eller en aryl eventuelt substituert med én eller flere lavere-alkylrester som er like eller forskjellige; m er et helt tall omfattende mellom 0 og 6 ; kan også oppnås ved en ny prosess, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvori Ri, R2, R3, R4 og R5 har betydningene angitt ovenfor, blir behandlet i en sterkt surt medium i nærvær av et jern(III)salt og en forløper for den fri rest R6<*>, med en løsning inneholdende hydroksyd- eller alkoksydrester.

Selv om tidligere teknikk nevner anvendelse av en lignende reaksjon for analogene av camptotheciner inneholdende et a-hydroksylakton (Sawada, S., et al., Chem Pharm. Bull.,

(1991), vol. 39, p. 2574); PCT Application WO 98/35940), er dens anvendelse for analogene av camptotheciner så som forbindelsene med formel (IV) inneholdende et (3-hydroksylakton ikke å forutse og er uventet, fordi i sterkt surt medium, er en tertiær og benzylisk hydroksylfunksjon i stilling P med hensyn til en karboksylsyrefunksjon generelt begrenset til å oppnå det tilsvarende olefin (Nagasawa, et al. Heterocyclic groups 1989, vol. 28, p. 703 ; Kimura, H. et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, vol. 30, s. 552 ; Fujita, T. et al., /. Appl Chem Biotechnol. 1982, vol. 32, s. 421 ; Miller, R. E., et al., J. Org. Chem. 1950, vol. 15, s. 89 ; Fieser, L. F., et al., J. Am. Chem. Soc. 1948, vol. 70, s. 3209).

I fremgangsmåten ovenfor kan det sterkt sure medium være syrer så som vandig eller ikke-vandig trifluoreddiksyre eller svovelsyre og fortrinnsvis vandig svovelsyre, jern- (Ill)saltet vil fortrinnsvis være heptahydratisert jern(III)sulfat, den fri radikalforløper vil være et aldehyd med formel Rg-CHO hvor R6 representerer en alkylrest inneholdende 1 til 12 karbonatomer eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er like eller forskjellige, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl- alkyl, -(CH2)mSiR7RgR9 rest eller lavere-arylalkylrest substituert eller usubstituert på arylgruppen med én eller flere substituenter som er like eller forskjellige og valgt fra: lavere-alkyl, hydroksy, halogen, amino, lavere-alkylamino, di(lavere-alkyl)amino, CF3 eller OCF3. Løsningen inneholdende hydroksyd- eller alkoksydrester kan være hydrogenperoksyd eller terf-butyl hydroperoksyd og fortrinnsvis hydrogenperoksyd i 30 volumdeler.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har anvendelige farmakologiske egenskaper. Derav følger det at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en hemmende aktivitet på topoisomerase I og/eller II og en anti-tumoraktivitet. Teknikkens stand tyder på at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en anti-parasittisk og/eller anti-viral aktivitet. Forbindelsene over kan således anvendes i forskjellige terapeutiske applikasjoner.

En illustrasjon av de farmakologiske egenskapene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være å finne i den følgene eksperimentell del.

Forbindelsene kan hemme topoisomerase, for eksempel av type I og/eller II, hos en pasient, for eksempel et pattedyr så som mennesker, ved administrering til denne pasient av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene over har en anti-tumoraktivitet. De kan anvendes for for fremstilling av medikamenter for behandling av tumorer, for eksempel tumorer som uttrykker en topoisomerase hos en pasient. Eksempler på tumorer eller kreft omfatter kreft i spiserøret, maven, tarmene, rektum, munnhulen, svelget, strupehodet, lunge, kolon, brystet, cervix uteri, corpus endometrium, eggstokkene, prostata, testiklene, blæren, nyrene, leveren, bukspyttkjertelen, benet, bindevevet, huden, for eksempel melanomas, øynene, hjernen og sentralnervesystemet, så vel som kreft i skjoldbruskkjertelen, leukemi, HodgkuVs sykdom, lymfomer forskjellig fra de relatert til Hodgkin, multiple myelomer og andre.

Disse egenskaper gjør forbindelsene over egnet for farmasøytisk anvendelse. En gjenstand for foreliggende søknad er også forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og spesielt produktene med de generelle formlene (I), (Ha) eller (III) som definert ovenfor som medikamenter. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende minst ett av medikamentene som definert ovenfor som aktiv bestanddel.

Derfor angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et addisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre av den i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer i henhold til den valgte administreirngsmetode (for eksempel oral, intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, transdermal eller subcutan). Det farmasøytiske preparatet (for eksempel terapeutisk) kan foreligge i form av et fast stoff, væske, liposome eller lipid micella.

Det farmasøytiske preparatet kan foreligge i fast form, så som for eksempel pulvere, piller, granuler, tabletter, liposomer, gelatinkapsler eller suppositorier. Pillen, tabletten eller gelatinkapselen kan være dekket med en substans som kan beskytte preparatet mot virkningen av mavesyre eller enzymer i maven av gjenstanden i en tilstrekkelig tid til å la dette preparatet passere i en ikke-fordøyet form til tynntarmen. Forbindelsen kan også administreres lokalt, for eksempel på samme sted som tumoren. Forbindelsen kan også administreres i henhold til en forsinket frigjøringsprosess (for eksempel et preparat med forsinket frigjøring eller en infusjonspumpe). De passende faste bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, magnesiumkarbonat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin og voks. De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også presenteres i væskeform så som for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller et preparat med forsinket frigjøring. De passende flytende bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glycerol eller glykoler så som polyetylenglykol, tilsvarende deres blandinger, i varierende forhold, i vann.

Dosen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse planlagt for behandling av sykdommene eller lidelser nevnt ovenfor, varierer i henhold til administreringsmetoden, alderen og kroppsvekt til individet så vel som dettes tilstand og vil bestemmes til slutt av den behandlende lege eller veterinær. En slik mengde bestemt av behandlende lege eller veterinær er her betegnet "effektiv terapeutisk mengde".

Hvis det ikke er definert på en annen måte, har alle de tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt her samme betydning som det som vanlig forstås av en vanlig spesialist på området hvortil oppfinnelsen hører.

De følgende eksempler er presentert for å illustrere prosedyrene ovenfor.

EKSPERIMENTELL DEL:

Eksempel 1: (5/f)-5-etyl-ll-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro- lff,3^-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-Z>]kinolin-3,15-dion

Trinn la.: Kinidinium(3J?)- 3-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-3-hydroksy-pentanoat

7erf-butyl 3-(3-benzyloksymetyl-2-metoksy-4-pyridyl)-3-hydroksy-pentanoat (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Patentsøknad WO 97/00876 ; 40 g ; 100 mmol) blir behandlet med trifluoreddiksyre (150 ml) og reaksjonsmediet blir rørt i 18 timer ved 20° C og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet, tatt opp i en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat (200 ml), blir vasket med diklormetan (2 x 100 ml), og den resulterende løsning blir surgjort til pH = 1 med 6 N saltsyre, deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). De samlede ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Løsningen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den racemiske syre oppnådd således (31,1 g ; 90 mmol), tatt opp i isopropylalkohol (30 ml), blir behandlet med en kinidin-løsning (29,2 g ; 90 mmol) i isopropylalkohol (30 ml), og den resulterende blanding blir rørt ved 50° C for å fullføre oppløsning. Temperaturen får falle til 40° C, røringen blir stanset og reaksjonsmediet får avkjøles ned til omgivelsestemperatur. Mediet blir bragt til 0° C uten røring og deretter holdt ved denne temperatur i 16 timer. Deretter får temperaturen stige til 20° C og røring forsetter inntil krystallisering. Mediet blir fortynnet

med isopropylalkohol og deretter filtrert. Fellingen blir skyllet med isopropylalkohol. Det høyredreiende salt felles ut mens det venstredreiende salt forblir i løsning i isopropylalkohol. Filtratet blir utvunnet og blir konsentrert for å oppnå det forventede produkt. Analyse med HPLC (kolonne CHIRAL-AGP 5u (10 cm x 4 mm) eluert med en isopropylalkohol/vann/fosfatbuffer-blanding pH 6,5 30/920/50, ved en strømningshastighet på 1,2 ml/min, UV deteksjon ved 280 nm) viser retensjonstider på 6,4 min for det venstredreiende salt og 2,8 min for det høyredreiende salt og et diastereoisomer-forhold på 83/17.

Trinn lb: (5/?)-5-etyl-5-hydroksy-l,3,4^,8,9-heksahydrooksepino[3,4-c]pyridin-3,9-dion eller (+)-EHHOPD

Det oppnådde residuet i Trinn la blir rørt i 16 timer ved 20° C i en blanding av diklormetan (270 ml) og IN saltsyre (270 ml). Etter dekantering blir den organiske fasen inndampet, og residuet blir tatt opp i metanol (87 ml) som skal anvendes i den følgende fase. Denne løsningen blir hellet under nitrogen på Palladium ved 10 % på fuktig karbon ved 50 % (27,7 g ; 13 mmol). Reaksjonsmediet blir rørt i 5 min, deretter hellet i en løsning av ammoniumformiat (11,5 g ; 183 mmol) i metanol (135 ml). Reaksjonsmediet blir rørt i 30 min mens temperaturen får stige, deretter det blir oppvarmet ved 40° C i 30 min. Mediet blir deretter filtrert på et sjikt av Clarcel og inndampet. Toluen (40 ml) blir hellet på, fulgt av inndampning, og denne operasjon blir gjentatt for å fjerne spor av metanol. Residuet, tatt opp i tetrahydrofuran (45 ml), blir behandlet med en løsning av dicykloheksylkarbodiimid (7,18 g ; 34,5 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml). Reaksjonsmediet blir oppvarmet ved 50° C i 1 time, deretter bragt til 20° C, og dicykloheksylurea blir filtrert. Filtratet blir inndampet til tørrhet, og residuet, tatt opp i acetonitril (46 ml), blir behandlet med natriumjodid (6,0 g ; 40,5 mmol) og trimetylsilylklorid (5,13 ml;

40,5 mmol). Reaksjonsmediet blir holdt under røring ved omgivelsestemperatur i 5 timer, deretter blir acetonitril (28 ml) og vann (5,6 ml) tilsatt. Fellingen som oppnåes blir oppsamlet ved filtrering, deretter tatt opp i vann (10 ml) og blandingen oppnådd blir nøytralisert ved anvendelse av en løsning av ammoniumhydroksyd. Fellingen blir oppsamlet ved filtrering og deretter tatt opp i aceton (40 ml) hvortil vann (150 ml) blir tilsatt. Krystallene som blir dannet blir oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå 3 g (+)-EHHOPD med er enantiomert forhold på 99,4/0,6.

NMR <!>h (DMSO-d6, 8): 0,8 (t, 3H); 1,65 (m, 2H); 3,00-3,35 (q, 2H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 11,7 (s, 1H).

Trinn lc: 2-amino-6-fluorfenylmetanol

En løsning under argon av 2-amino-6-fluorbenzosyre (5 g; 32 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) blir behandlet med litium-aluminiumhydrid (IM i

tetrahydrofuran ; 64 ml; 64 mmol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsmediet blir rørt i 3 timer, deretter hydrolysert ved 0° C med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid (100 ml). Den resulterende blanding blir ekstrahert med etylacetat (2 x 70 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gir 3,8 g av det ønskede produkt, et hvitt, fast stoff (sm.p.: 93° C).

IR (KBr): 784,1001,1471,1591,1621 cm'<1>.

NMR <!>h (DMSO-d6, 8): 4,44 (dd, 2H); 4,93 (t, 1H); 5,27 (s, 2H); 6,27 (t, 1H); 6,45 (d, lH);6,96(q, 1H).

Trinn ld : Etyl-2-(3-lfuor-2-hydroksymetylfenylkarbamoyl) acetat

En løsning av aminobenzylalkohol (oppnådd i Trinn lc ; 3,8 g ; 27 mmol) og imidazol (4,3 g ; 64 mmol) i tyN-dimetylformamid (52 ml) blir behandlet med terf-butyldifenylsilylklorid (8,37 ml; 32 mmol). Den resulterende blanding blir rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, deretter blir vann (100 ml) tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat (2 x 60 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det silylerte mellomprodukt oppnådd således (10 g) blir tatt opp i acetonitril (52 ml), og deretter blir trietylamin (4,5 ml; 32,4 mmol) satt til løsningen, og den resulterende blanding blir behandlet dråpevis med etylmalonylklorid (4,15 ml; 32,4 mmol). Den resulterende blanding blir rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, deretter vann (100 ml) blir tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat (2 x 60 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet (16 g) blir tatt opp i tetrahydrofuran (50 ml) og behandlet dråpevis med tetrabutylammonium- fluorid (IM i tetrahydrofuran; 27 ml; 27 mmol). Den resulterende blanding blir rørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter blir vann (100 ml) tilsatt fulgt av ekstraksjon med etylacetat (2 x 60 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Rensning av residuet ved kromatografi ved middels trykk (Si02, CH2Cl2/MeOH, 95/5) gir 4,8 g av et hvitt, fast stoff (sm.p.: 91° C).

IR (KBr): 1472,1542,1589,1657,1719, 3286, 3482 cm-<1>.

NMR <!>H (DMS0-d6, 8): 1,19 (t, 3H); 3,54 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,55 (dd, 2H); 5,21 (t, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H).

Trinn le: Etyl-5-fluor-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinkarboksylat

En løsning av malonsyrederivat (oppnådd i Trinn ld ; 4,8 g ; 19 mmol) i diklormetan (280 ml) blir behandlet med pyridiniumdikromat (8,3 g ; 22 mmol). Den resulterende suspensjonen blir rørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur og deretter behandlet med trietylamin (30 ml; 220 mmol). Reaksjonsmediet blir rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Rensning av residuet ved kromatografi ved middels medium trykk (Si02, CH2Cl2/MeOH, 95/5) gir 2,1 g av et gult faststoff (sm.p.: 180°C).

IR (KBr): 1441,1498,1655,1747 cnr<1>.

NMR <J>H (DMSO-d6, 8): 1,31 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H); 8,43 (s, 1H); 12,27 (s, 1H).

Trinn lf: Etyl-2-klor-5-fluor-3-kinolinkarboksylat

Kinolonet (oppnådd i Trinn le ; 2,1 g) blir oppvarmet ved 80° C i fosforoksyklorid (14 ml) inntil reaksjonen er fullstendig (TLC-kontroll: SiC-2, CH2Cl2/MeOH, 95/5). Den resulterende løsning blir deretter inndampet under redusert trykk, og residuet blir tatt opp i vann. Fellingen dannet således blir utvunnet ved filtrering, vasket med vann inntil pH er nøytral og tørket under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd for å oppnå 1,8 g et hvitt, fast stoff (sm.p.: 97° C).

IR (KBr): 1268,1631,1723 cm"<l>.

NMR <!>h (DMSO-d6, 8): 1,38 (t, 3H); 4,42 (q, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,92 (s, 1H).

Trinn 1 g : 2-Klor-5-fluor-3-kinolylmetanol

En løsning av kinolinkarboksylat (oppnådd i Trinn lf; 1,8 g ; 6,7 mmol) i diklormetan (40 ml) under argon blir behandlet dråpevis med diisobutylaluminiumhydrid (IM i diklormetan ; 20 ml; 20 mmol) ved omgivelsestemperatur holdt ved 10° C med et is-avkjølt vannbad. Reaksjonsblandingen blir rørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter hellet i en løsning av natrium- og kaliumtartrat ved 20 % (200 ml). Den resulterende blanding blir rørt kraftig i 1 time, deretter filtrert gjennom celite. Filtratet blir ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Rensning av residuet ved kromatografi ved middels trykk (Si02, CKføCtø/MeOH, 98/2) gir 450 mg av et hvitt, fast stoff (sm.p.: 176° C).

NMR <!>h (DMSO-d6, 8): 4,71 (d, 2H); 5,78 (t, 3H); 7,51 (t, 1H); 7,75-7,83 (m, 2H); 8,50 (s, 1H).

Trinn 1 h : (5/?)-5-etyl-ll-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

En løsning av kinolylmetanol (oppnådd i Trinn 1 g ; 422 mg ; 2 mmol), av (+)-EHHOPD (oppnådd i Trinn lb ; 446 mg ; 2 mmol) og trifenylfosfin (592 mg ; 2,2 mmol) i N, N-dimetylformamid (8 ml) blir behandlet dråpevis med isopropyl-azodikarboksylat (0,43 ml; 2,2 mmol). Reaksjonsblandingen blir rørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur, deretter blir vann (100 ml) tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi ved middels trykk (SiCtø, AcOEt/heptan, 30/70). En blanding under argon av mellomproduktet oppnådd (325 mg ; 0,78 mmol), trifenylfosfin (42 mg ; 0,156 mmol), kaliumacetat (114 mg ; 1,17 mmol), tetrabutylammoniumbromid (276 mg ; 0,86 mmol) og palladiumacetat (0,078 mmol) blir bragt til tilbakeløp i vannfritt acetonitril i 16 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og inndampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi ved middels trykk (SiC«2, MeOH/CtkCtø, 5/95) for å oppnå 80 mg av det forventete faste stoff (sm.p. > 250° C).

IR (KBr) :1659,1734,3386 cm"<1>.

NMR <J>H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H) ; 7,43 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,85 (q, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

Eksempel 2: (5/?)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4^,13,15-tetrahydro-lZf,3ff-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2^]kinolin-3,15-dion

Denne forbindelsen blir oppnådd ved anvendelse av Trinn lc til 1 h for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor på 2-amino-4-fluorbenzosyre. Et fast stoff (sm.p. > 250° C) blir oppnådd.

NMR 'H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,71 (s, 1H).

Eksempel 3: (5/f)-5-etyl-8-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l^,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Denne forbindelsen blir oppnådd ved anvendelse av Trinn lc til 1 h for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor på 2-amino-3-fluorbenzosyre (fremstilt i henhold til Muchowski, et al., /. Org. Chem., vol. 45, p. 4798). Et fast stoff (sm.p. > 250° C) blir oppnådd.

IR (KBr): 1659, 1731,3344 cm"<1>.

NMR <1>H (DMSO-d6, 8): 0,88 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,96 (m, 1H); 8,75 (s, 1H).

Eksempel 4: (5J?)-12-benzyl-5-etyl-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l^,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Trinn 4a: l-(2-aminofenyl)-2-fenyl-l-etanon.

En løsning av 2-aminobenzonitril (4,25 g, 36 mmol) i vannfri dietyleter (40 ml) ved 0° C blir behandlet under argon med benzylmagnesiumklorid (2M i tetrahydrofuran; 50 ml; 100 mmol). Reaksjonsmediet blir holdt under røring i 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter hydrolysert ved 0° C ved tilsetning av saltsyre ved 10 %, omrørt i 1 time og nøytralisert med natriumhydroksyd. Den resulterende blanding blir ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å oppnå 3,5 g av det ønskede produkt i form av et hvitt, fast stoff (sm.p.: 100-101° C).

IR (KBr): 1469,1612,1725 cm"<1>

NMR H (DMSO-d6, 8): 4,25 (s, 2H); 6,53 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,2-7,35 (m, 8H); 7,90 (d, 1H).

Trinn 4b: Etyl-4-benzyl-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinkarboksylat En løsning av amino-keton (oppnådd i Trinn 4a ; 13,5 g ; 16 mmol) og trietylamin (3,9 ml, 28 mmol) i acetonitril (66 ml) blir behandlet ved 10° C dråpevis med etylmalonylklorid (3,64 ml; 28 mmol). Reaksjonsmediet blir rørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur, deretter behandlet med natriumetoksyd, oppnådd ved oppløsning av natrium (0,4 g ; 17 mmol) i etanol (25 ml). Den resulterende blanding blir rørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur, deretter blir vann tilsatt (200 ml), fulgt av ekstraksjon med diklormetan (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet blir tatt opp i etyleter for å oppnå et presipitat som blir oppsamlet ved filtrering, tørket under redusert trykk ved 50° C, for å oppnå det forventete faste stoff (sm.p.: 230° C).

NMR <»>H (DMSO-d6, 8): 1,19 (t, 3H); 4,17 (s, 2H); 4,27 (q, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,15-7,20 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,49 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).

Trinn 4c: (5Æ)-12-benzyl-5-etyl-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-Iff,3ff-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l^-6]kinolin-3,15-dion

Trinn 1 f til 1 h for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon i henhold til Trinn 4b. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 250° C).

IR (KBr): 1578,1655,1751 cnrK

NMR <!>H (DMSO-d6, 8) : 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H) ; 3,49 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,41 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Eksempel 5: (5^)-12-butyl-5-etyl-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lHr3^-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l^-6]kinolin-3,15-dion 2-aminobenzonitril blir behandlet med n-butylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. 220-221° C).

IR (KBr): 1611 ; 1655 ; 1725 cm-<1>.

NMR 'H (DMSO-d6, 8): 0,87 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,67 (q, 2H); 1,86 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,49 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,26 (d, 1H).

Eksempel 6: (5/f)-5,12-dietyl-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-aminobenzonitril blir behandlet med etylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a og det resulterende amino-keton blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 280° C).

IR (KBr): 1652,1758,3329 cm-<1>.

NMR <!>H (DMS0-d6, 8): 0,85 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,24 (q, 2H); 3,54 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Eksempel 7: (5/?)-5-etyl-5-hydroksy-12-fenyl-4,5,13,15-tetrahydro-l/f^H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-aminofenyl-fenylmetanon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 anvendes på kinolonet oppnådd. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 250° C).

NMR <»>H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,09 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,07 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,60 - 7,75 (m, 6H); 7,82 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,25 (d, 1H).

Eksempel 8: (5i?)-12-cykloheksyl-5-etyl-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3ff-oksepino[3\4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-aminobenzonitril blir behandlet med cykloheksylmagnesiumklorid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende amino-keton blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende den fra Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 250° C).

IR (KBr): 1655, 1728, 3500 cm"1.

NMR <t>ø (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,42 (t, 1H); 1,59 (t, 2H); 1,84 (m, 9H); 3,04 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,69 (m, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,37 (s, 1H).

Eksempel 9: (5^)-5-etvl-5-hvdroksv-12-(4-metvlfenvl)-4^.13.15-tetrahvdro-li/J7/-

oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-Z>]kinolin-3,15-dion 2-aminofenyl-4-metylfenylmetanon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 280° C).

IR (KBr): 1655,1754, 3407 cm-<1>.

NMR <1>H (DMSO-d6, 8): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 5,07 (d, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,22 (d, 1H).

Eksempel 10: (5Jg)-10-klor-5-etvl-12-(2-fluorfenvl)-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahvdro-l/7,3ff-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion 2-amino-5-klorfenyl-2-fluorfenylmetanon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 250° C).

IR (KBr): 1656,1744,3397 cm"<1>.

NMR <!>H (DMSO-d6, 5): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,50-7,65 (m, 3H); 7,65-7,80 (m, 2H); 7,91 (d, 1H); 8,27 (d, 1H).

Eksempel 11: (5^)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-fenvl-4.5.13.15-tetrahvdro-l/7,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [l,2-6]kinolin-3,15-dion

Trinn lia: 6,7-difluor-2-fenyl-4H-benzo[d][3,l]oksazin-4-on

En blanding av 2-amino-4,5-difluorbenzosyre (3,46 g ; 20 mmol) og benzoylklorid (56 ml; 480 mmol) blir bragt til tilbakeløp i 16 timer, deretter hellet i en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat (200 ml) og rørt ved 80° C i 2 timer. Den resulterende blanding blir ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp i etyleter, og fellingen således dannet blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etyleter og tørket under redusert trykk for å oppnå 3,2 g et hvitt, fast stoff (sm.p.: 154° C).

IR (KBr): 1613,1657,3341, 3467 cm-<1>.

NMR <!>H (DMSO-d6, 8): 7,5-7,8 (m, 3H); 7,8-7,9 (m, 1H); 8,1-8,3 (m, 1H).

Trinn 11b: 2-benzoyl-4,5-difluor-l-fenylkarboksamidobenzen

En suspensjon av benzoksazin (oppnådd i henhold til Trinn lia; 6,78 g ; 26 mmol) i diklormetan (260 ml) blir behandlet dråpevis under argon ved -78° C med fenylmagnesiumbromid (3M i etyleter ; 22 ml; 66 mmol). Den resulterende blanding blir rørt ved -78° C i 1 time, deretter hydrolysert ved tilsetning av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid (200 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet tatt opp i isopropyleter gir hvite krystaller som blir oppsamlet ved filtrering og tørket. 7,3 g produkt blir oppnådd (sm.p.: 58-59° C).

IR (KBr): 1423,1537,1599,1682 cm"1.

NMR <!>h (DMS0-d6, 8): 7,4-7,6 (m, 9H); 7,69 (d, 2H); 7,88 (dd, 1H).

Trinn lic: 2-amino-4,5-difluorfenyl-fenylmetanon

En løsning av iV-benzoylated amino-keton (oppnådd i henhold til Trinn 1 lb ; 7,3 g ;

21,7 mmol) i iseddik (300 ml) blir behandlet med bromhydrogensyre ved 48 % (150 ml) og reaksjonsmediet blir bragt til tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur blir den resulterende blanding inndampet under redusert trykk, deretter tatt opp i en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp med pentan, og fellingen dannet således blir oppsamlet ved filtrering og gir 4 g av et lyst gult fast stoff (sm.p.: 100-101° C).

IR (KBr) :1514,1563,1645, 3372, 3482 cm"<1>.

NMR <l>H (DMSO-d6, 8): 6,83 (dd, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 7,5-7,7 (m, 5H).

Trinn lid: (5i?)-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-12-fenyl-4,5,13,15-tetrahydro-lH^H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion Aminoketonetoppnådd i Trinn lic blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 250° C).

IR (KBr) :1659,1734,3386 cm"<1>.

NMR <!>H (DMSO-d6, 8): 0,85 (t, 3H); 1,80 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,55-7,75 (m, 6H); 8,24 (dd, 1H).

Eksempel 12: (5/?)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-12-fenyl-4,5,13,15-tetrahydro-lH^H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til 1 lc og den resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. > 250° C).

NMR <!>H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 6H); 7,85 (t, 1H); 7,96 (d, 1H).

Eksempel 13 : (5^)-12-butvl-5-etvl-9,10-difluor-5-hvdroksv-43,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Trinn 13a: iV-(3,4-difluorfenyl)acetamid

En blanding av 3,4-difluoranilin (50 ml; 500 mmol) og trietylamin (70 ml; 500 mmol) i diklormetan (1,5 1) blir avkjølt ved anvendelse av et isbad. Eddiksyreanhydrid (71,5 ml; 750 mmol) blir tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen blir rørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen oppnådd blir deretter vasket sekvensielt med vann, med en løsning av natriumbikarbonat ved 10 % og med en mettet løsning av natriumklorid. Den organiske fraksjonen, tørket over natriumsulfat, blir inndampet under redusert trykk. Residuet blir suspendert i pentan, filtrert og tørket under redusert trykk for å oppnå det forventete anilid, et beige, fast stoff (sm.p.: 126-127,5° C).

NMR <!>H (DMSO-d6, 8): 2,15 (s, 3H); 7,10-7,65 (m, 2H); 7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (bred topp, 1H).

Trinn 13b: 2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbaldehyd

Acetanilidet oppnådd i henhold til Trinn 13a (32 g ; 220 mmol) blir satt til et Vilsmeyer's reagens oppnådd under argon med vannfritt N,N-dimetylformamid (34 ml; 440 mmol) avkjølt ved anvendelse av et isbad, behandlet dråpevis med fosforoksyklorid (103 ml;

1,1 mol), deretter rørt i 0,5 timer før temperaturen får stige til omgivelsestemperatur. Blandingen således oppnådd blir rørt ved 70° C i 16 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsmediet blir deretter hellet dråpevis i en vann-is blanding (400 ml), og den resulterende blanding blir rørt i 2 timer. Fellingen oppnådd blir filtrert og vasket med vann inntil pH er nøytral og deretter tørket under redusert trykk i nærvær av fosforpentoksyd for å oppnå et gult, fast stoff (sm.p.: 226-229° C).

IR (KBr): 888,1061,1262,1507,1691 cm"<1>.

NMR <!>H (DMSO-d6, 8): 8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).

Trinn 13c: 2-klor-6,7-difluor-3-kinolylmetanol

En suspensjon av kinolin-karbaldehyd oppnådd i henhold til Trinn 13b (9 g ; 39 mmol) i metanol (400 ml) blir behandlet med natriumborhydrid (2 g ; 53 mmol) ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Overskudd av borhydrid blir ødelagt med eddiksyre (2 ml) og reaksjonsmediet blir inndampet under redusert trykk. Residuet, tatt opp i etylacetat (500 ml), blir vasket sekvensielt med en vandig løsning av natriumbikarbonat ved 10 %, med vann og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Den organiske fasen, tørket over magnesiumsulfat, blir inndampet under redusert trykk. Residuet blir omkrystallisert fra 1,2-dikloretan for å oppnå den forventete kinolylmetanol, et beige, fast stoff (sm.p.: 166,5-167° C).

IR (KBr): 871,1038,1253,1513 cm"<1>.

NMR <!>h (DMSO-d6, 8) : 4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H);

8,48 (s, 1H).

Trinn 13d : (5^)-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indoIizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion Kinolylmetanolen oppnådd i Trinn 13c blir behandlet med (+)-EHHOPD i henhold til metoden i Trinn lh. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd.

IR (KBr): 871, 1261,1512,1579,1654,1746 cnr<1>.

NMR <1>H (DMSO-d6, 8): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H);

5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).

Trinn 13e: (5i?)-12-butyl-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-Zr]kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d (100 mg ; 0,25 mmol) blir oppløst i en blanding av vann (1,33 ml) og svovelsyre ved 95 % (1 ml). Heptahydratisert jern(II)sulfat (28 mg ; 0,10 mmol) og valeraldehyd (0,17 ml; 1,60 mmol) blir satt til denne løsningen, og den resulterende løsning blir avkjølt med et isbad. Reaksjonsmediet blir deretter behandlet dråpevis med hydrogenperoksyd ved 30 % (0,38 ml; 1 mmol), rørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (4 x 50 ml). De samlede ekstrakter blir vasket med vann og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet blir renset ved kromatografi ved middels trykk (SiC«2, MeOH/CFføCtø, 5/95) for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. > 275° C).

IR (KBr): 1656,1748,3385 cm-<1>.

NMR <1>H (DMSO-d6, 8): 0,85 (t, 3H); 0,94 (t, 3H); 1,47 (q, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,32 (m, 1H).

Eksempel 14 : (5^)-12-benzyl-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro -

l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med fenylacetaldehyd i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. 275° C (dec.)).

IR (KBr): 1656,1707,1749 cm"<1>.

NMR <l>H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,64 (s, 2H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,37 (s, 1H); 8,15 (t, 1H); 8,31 (t, 1H).

Eksempel 15; (51<g>)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-propvl-4.5.13.15-tetrahvdro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med butyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. 250° C).

IR (KBr): 1656,3425 cm"<1>.

NMR 'H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 8,34 (m, 1H).

Eksempel 16 : (5Æ)-5.12-dietvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-4 J.13.15-tetrahvdro-lH.3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med propionaldehyd i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. > 275° C).

IR (KBr): 1656,1725,3308 cm-<1>.

NMR <1>H (DMSO-d6, 8): 0,85 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (q, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,35 (m, 1H).

Eksempel 17: (5^)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-(2-trimetvlsilvletvl)-4.5.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med 3-trimetylsilylpropanal (oppnådd i henhold til Sårkar, T. K., et al., Tetrahedron (1990), vol. 46, p. 1885) i henhold til en prosedyre lignende trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. 276° C).

NMR <l>H (DMSO-d6, 8): 0,14 (s, 9H); 0,86 (m, 5H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (m, 3H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (m, 2H).

Eksempel 18: (5/?)-5-etyl-9,H-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4,:6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion Operasjonen blir utført med 3,5-difluoranilin i henhold til Trinn 13a til 13c og kinolylmetanolen oppnådd således blir behandlet med (+)-EHHOPD i henhold til metoden ifølge Trinn lh. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd (sm.p. 227° C (dec.)).

IR (KBr): 1638,1748, 3310 cm"<1>.

NMR <]>H (DMSO-d6, 8): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

Eksempel 19 : (5Æ)-12-butyl-5-etyl-9,l l-difluor-5-hydroksy-4^,13,15-tetrahydro-lff,3H-oksepino[3',4,:6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med valeraldehyd i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. 190° C).

IR (KBr): 1657,1751,3385 cm"<1>.

NMR <!>H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,66 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,78 (d, 1H).

Eksempel 20: (5i<g>)-5.12-dietvl-9.11-dilfuor-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahvdro-l<g>3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med propionaldehyd i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. 255° C).

NMR <l>H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,57 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,80 (m, 1H).

Eksempel 21: (5/?)-5-etyl-5-hydroksy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion (5/?)-5-etyl-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahy(ko-l//,3f/-oksepino[3\4':6,7]indolizino [l,2-fc]kinolin-3,l5-dion (oppnådd i henhold til metoden beskrevet i PCT Patentsøknad WO 97/00876) blir behandlet med butyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. 265° C (dec.)).

IR (KBr): 1590,1653,3287 cm-<1>.

NMR <!>H (DMSO-d6, 5): 0,87 (t, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,73 (q, 2H); 1,82 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,48 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,31 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Eksempel 22: (5^)-5-etvl-5-hvdroksv-12-(2-trimetvlsilvletvl)-4.5.13.15-tetrahvdro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion (5Æ)-5-etyl-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro- IH,3#-oksepino[3 \4':6,7] indolizino [ 1,2-6] kinolin-3,15-dion (oppnådd i henhold til metoden beskrevet i PCT Patentsøknad WO 97/00876) blir behandlet med 3-trimetylsilylpropanal (oppnådd i henhold til Sårkar, T. K., et al., Tetrahedron (1990), vol,46, p. 1885) i henhold til en prosedyre lignende den i Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. > 250° C).

IR (KBr): 1655,1753,3420 cm"<1>.

NMR <!>H (DMSO-d6, 5): 0,11 (s, 9H); 0,88 (t, 3H); 0,91 (m, 2H); 1,89 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,15 (s, 1H).

Eksempel 23: (5/g)-12-butvl-5-etvl-9-lfuor-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahvdro-lg.3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med valeraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff (sm.p. 235-236° C).

NMR H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 0,95 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, IH); 3,20 (t, 2H); 3,46 (d, IH); 5,27 (s, 2H); 5,40 (d, IH); 5,53 (d, IH); 6,02 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,64 (t, IH); 7,87 (d, IH); 8,36 (dd, IH).

Eksempel 24: (5/?)-5,12-dietyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH^H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med propionaldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

NMR <!>H (DMSO-d6, 8): 0,86 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, IH); 3,22 (q, 2H); 3,47 (d, IH); 5,24 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,53 (d, IH); 6,03 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,64 (t, IH); 7,87 (d, IH); 8,37 (dd, IH).

Eksempel 25: (5/f)-5-etyl-5-hydroksy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-Aminobenzonitril blir behandlet med isopentylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende amino-keton blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden i EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. Et fast stoff blir oppnådd (sm.p. 263° C).

IR (KBr): 1655,1743, 3343 cm"<1>.

NMR <J>H (DMSO-d6, 8): 0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,79 (m, IH); 1,82 (m, 2H); 3,06 (4, IH); 3,14 (m, 2H); 3,45 (d, IH); 5,20 (s, 2H); 5,38 (d, IH); 5,52 (d, IH); 5,99 (s, IH); 7,37 (s, IH); 7,70 (t, IH); 7,82 (t, IH); 8,12 (d, IH); 8,19 (d, IH).

Eksempel 26; (5^)-5-etvl-12-(4-fluorfenvl)-5-hvdroksv-4^.13.15-tetrahvdro-lH.3H-oksepino[3\4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-Aminobenzonitril blir behandlet med 4-fluorfenylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden i EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 27: (5j?)-12-(2.6-dilfuorfenvl)-5-etvl-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahvdro-l/73H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1*2-6] kinolin-3,15-dion 2-Aminobenzonitril blir behandlet med 2,6-difluorfenylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 28: (5^)-12-(3.5-difluorfenvl)-5-etvl-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahvdro-l/7,3/7-oksepiiio[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion 2-Aminobenzonitril blir behandlet med 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 29: (5Æ)-5-etyl-5-hydroksy-12-(3,4,5-trilfuorfenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepiiio[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Aminobenzonitril blir behandlet med 3,4,5-trifluorfenylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til

en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 30; (5j?)-5-etvl-5-hvdroksv-12-(2.4.6-trifluorfenvl)-4^.13.15-tetrahvdro-l/7^H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion 2-Aminobenzonitril blir behandlet med 2,4,6-trifluorfenylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 31: (5^)-5-etyl-5-hydroksy-12-(2,3^,6-tetrafluorfenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-l#,3/7-oksepmo[3\4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin

-3,15-dion

2-Aminobenzonitril blir behandlet med 2,3,5,6-tetrafluorfenylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 32: (5i?)-5-etyl-5-hydroksy-12-(2r3,4,5,6-pentafluorfenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-lJ7,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Aminobenzonitril blir behandlet med 2,3,4,5,6-pentafluorfenylmagnesiumbromid i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4a, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 33: (5/?)-5-etvl-9-fluor-12-(4-fluorfenvl)-5-hvdroksv-4^.13.15-tetrahvdro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion 2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til 1 lc ved anvendelse av 4-fluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

NMR H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, IH); 3,46 (d, IH); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d, IH); 5,49 (d, IH); 6,04 (s, IH); 7,43 (s, IH) ;7,52 (t, 2H); 7,60 (t, IH); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, IH); 7,97 (d, IH).

Eksempel 34: (5^)-12-(2,6-difluorfenyl)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH^H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til 1 lc ved anvendelse av 2,6-difluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 35: (51f)-12-(3^-difluorfenyl)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-m,3//-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til lic ved anvendelse av 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

NMR <!>h (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, IH); 3,47 (d, IH); 5,15 (dd, 2H) ; 5,37 (d, IH) ; 5,50 (d, IH) ; 6,04 (s, IH) ; 7,43 (s, 3H) ;7,55 (t, IH) ; 7,63 (t, IH) ; 7,87 (t, IH); 7,98 (d, IH).

Eksempel 36: (5^)-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksv-12-(3.4.5-trifluorfenvl)-4^.13.15-tetrahydro-lf7,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til 1 lc ved anvendelse av 3,4,5-trifluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 37: (5^)-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksv-12-(2.4.6-trifluorfenvl)-4^.13.15-tetrahydro-lff,3//-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til 1 lc ved anvendelse av 2,4,6-trifluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn

lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 38: (5^)-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksv-12-(2,33,6-tetrafluorfenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-l//,3H-oksepino[3\4':6,7]indolizino [l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til lic ved anvendelse av 2,3,5,6-tetrafluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 39: (5^)-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksv-12-(2.3<43.6-pentafluofrenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [l,2-6]kinolin-3,15-dion 2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,3,4,5,6-pentafluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 40: (5/?)-5-etyl-9,10-difluor-12-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [l,2-6]kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,5-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til 1 lc ved anvendelse av 4-fluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 41; (5^)-12-(2.6-difluorfenvl)-5-etvl-9,10-dilfuor-5-hydroksv-4,5,13,15-tetrahydro-lff,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,5-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,6-difluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 42 : (5^)-12-(3^-difluorfenvl)-5-etvl-9,10-dilfuor-5-hvdroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,5-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 43; (5jg)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-(3.43-trifluorfenyl)-4,5,13J5-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3^4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,5-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 3,4,5-trifluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 44 (5i?)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-(2.4.6-trifluorfenvl)-4^,13,15-tetrahydro-lff,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,5-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,4,6-trifluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 45: (5^)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-(2.3.5.6-tetrafluorfenvl)-4,5,13,15-tetrahydro-lff,3ff-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,3,5,6-tetrafluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 46; (5^)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-(2.3.4.5.6-pentafluorfenvl)-4^,13,15-tetrahydro-l^,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,5-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,3,4,5,6-pentafluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 47: (5i?)-5-etyl-9,ll-difluor-12-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-4^,13,15-tetrahydro-l//,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinoIin-3,15-dion

2-Amino-4,6-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 4-fluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 48; (5/g)-12-(2.6-dilfuorfenvl)-5-etvl-9.11-dilfuor-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,6-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,6-difluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 49 :(5ig)-12-(3.5-dilfuorfenvn-5-etvl-9.11-dilfuor-5-hvdroksv-4J.13.15-tetrahydro-lff^H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,6-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 50 :(5J<g>)-S-etvl-9.11-dinuor-5-hvdroksv-12-(3.4.5-trifluofrenvl)-4t5.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,6-dilfuorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 3,4,5-trifluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 51 ;(5^)-5-etvl-9.11-diflttor-5-hvdroksv-12-(2.4.6-trifluorfenvl)-4.5.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,6-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,4,6-trifluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 52: (5/<g>)-5-etvl-9.11-difluor-5-hvdroksv-12-(2.3.5.6-tetrafluorfenyl)-4^,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,6-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,3,5,6-tetrafluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 53; (5i<g>)-5-etvl-9,ll-difluor-5-hvdroksv-12-(2.3.4,5,6-entafluorfen<y>l)-4,5,13,15-tetrahydro-l^,3ff-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

2-Amino-4,6-difluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn lia til lic ved anvendelse av 2,3,4,5,6-pentafluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

Eksempel 54; (5/?)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-li/,3//-

oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med butyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 55: (51g)-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksv-12-(3.3.3-trifluorpropvl)-4.5.13.15-tetrahydro-lf73#-oksepino[3',4':6,7]indolizino [l,2-6]kinolin-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med 4,4,4-trifluorbutyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 56 :(5/f)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3//-oksepino[3\4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med 4-metylpentanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 57 :(5^)-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksv-12-pentvl-4.5.13.15-tetrahvdro-lHJH-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-2>]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med heksanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 58 ;(5/<g>)-5-etvl-9-lfuor-5-hvdroksv-12-fenetvl-4.5.13.15-tetrahvdro-lH.3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med 3-fenylpropanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

NMR lU (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,07 (d, IH); 3,44 (d, IH); 3,51 (m, 2H); 5,01 (dd, 2H); 5,38 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,02 (s, IH); 7,22 (m, 5H); 7,37 (s, IH); 7,62 (m, IH); 7,89 (dd, IH); 8,40 (m, IH).

Eksempel 59: (5^)-12-decvl-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksv-4^.13.15-tetrahvdro-lH3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med undecanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 60: (5Æ)-12-(2-cykloheksyletyl)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-m,3^-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med 3-cykloheksylpropanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 61 :(5^)-12-(3,3-dimetvlbutvl)-5-etvl-9-fluor-5-hvdroksy-4^,13,15-tetrahydro-l//,3i7.oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med 4,4-dimetylpentanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 62 :(5^)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-propvl-4,5.13J5-tetrahydro-l/7,3//-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med butyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 63 ;(5J<g>)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-(3.33-trifluorrovl)-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med 4,4,4-trifluorbutyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 64 :(5/<g>)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-isoentvl-4.5.13.15-tetrah<y>dro-lff,3Z/-oksepino[3\4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med 4-metylpentanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 65 :(5j<g>)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-pentvl-4^.13.15-tetrahvdro-lH,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med heksanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 66; (5/<g>)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-12-fenetvl-4.5.13.15-tetrahvdro-lff,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med 3-fenylpropanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 67 :(5/<g>)-12-decvl-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahvdro-lff,3ff-oksepino[3\4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med undekanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 68 ;(5/<g>)-12-(2-cvkloheksvletvl)-5-etvl-9.10-dilfuor-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med 3-cykloheksylpropanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 69; (5^)-12-(3.3-dimetvlbutvl)-5-etvl-9.10-difluor-5-hvdroks\-4^.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra Trinn 13d blir behandlet med 4,4-dimetylpentanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 70 :(5Jg)-5-etvl-9.11-difluor-5-hvdroksv-12-propvl-4.5.13.15-tetrahvdro-lH,3J7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med butyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 71 :(5l<g>)-5-etvl-9.11-difluor-5-hvdroksv-12-(33.3-trifluorrovl)-4.5.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med 4,4,4-trifluorbutyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 72: (5/?)-5-etyl-9,ll-difluor-5-hydroksy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3ff-oksepino[3',4,:6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med 4-metylpentanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 73 :(5i?)-5-etvl-9.11-difluor-5-hvdroksv-12-pentvl-4.5.13.15-tetrahvdro-lH^3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med heksanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 74 :(5^)-5-etvl-9.11-difluor-5-hvdroksv-12-fenetvl-4^.13.15-tetrahvdro-Lff,3/7-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med 3-fenylpropanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 75 :(5/?)-12-decyl-5-etyl-9,ll-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3\4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med undecanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 76 ;(5^)-12-(2-cvkloheksvletvl)-5-etvl-9.11-difluor-5-hvdroksv-4^.13.15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepiiio[3',4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med 3-cykloheksylpropanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 77 :(5/g)-12-f3.3-dimetvlbutvn-5-etvl-9.11-dilfuor-5-hvdroksv-4.5.13.15-tetrahydro-l/7,3Z7-oksepino[3,,4' :6,7]indolizino [1,2-6] kinolin-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med 4,4-dimetylpentanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå det forventede faste stoff.

Eksempel 78; (5^)-12-klor-5-etyl-5-hydroksy-4^,13,15-tetrahydro-m,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolein-3,15-dion

Etyl 2,4-diklor-3-kinoleinekarboksylat (oppnådd i henhold til J Heterocyklisk Chem., 35, 627 (1998)) blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 g til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor.

NMR <*>H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,46 (d, IH); 5,27 (s, 2H); 5,40 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,03 (s, IH); 7,41 (s, IH) ;7,86 (t, IH); 7,97 (t, IH); 8,22 (d, IH); 8,30 (d, IH).

Eksempel 79: (5^)-5-etvl-5-hvdroksv-12-hvdroksvmetvl-4.5.13.15-tetrahvdro-l//.3^-oksepino [3',4':6,7] indolizino [1,2-6] kinolein-3,15-dion (5/0-5-etyl-5-hycnx>ksy-4,5,13,15-tetrahydro-1#^^ [1,2-6] kinolein-3,15-dion (oppnådd i henhold til metoden beskrevet i patentsøknad WO 97/00876) blir behandlet med metanol i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå den forventede forbindelse.

NMR <!>h (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, IH); 3,44 (d, IH); 5,19 (d, 2H); 5,38 (m, 3H); 5,52 (d, IH); 5,80 (m, IH); 5,98 (s, IH); 7,38 (s, IH); 8,15 (m, IH); 8,23 (m, IH).

Eksempel 80: (5/f)-5-et<y>l-9-fluor-5-hydroksy-12-isobutyl-4^,13,15-tetrahydro-lH,3ff-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolein-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med 3-metylbutanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå den forventede forbindelse.

NMR <*>H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 0,98 (d, 6H); 1,84 (q, 2H); 2,11 (m, IH); 3,05 (d, IH); 3,12 (m, 2H); 3,46 (d, IH); 5,25 (dd, 2H); 5,39 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,02 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7,65 (m, IH); 7,87 (dd, IH); 8,37 (m, IH).

Eksempel 81; (5/?)-5-etyl-9-lfuor-5-hydroksy-12-neopentyl-4^,13,15-tetrahydro-l//,3/f-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolein-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 2 blir behandlet med 3,3-dimetylbutanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå den forventede forbindelse.

NMR H (DMSO): 0,86 (t, 3H) ; 1,01 (s, 9H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, IH); 3,22 (m, 2H); 3,46 (d, IH); 5,26 (dd, 2H); 5,38 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,01 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7,60 (m, IH); 7,85 (dd, IH); 8,46 (m, IH).

Eksempel 82; (5/f)-5-etyl-9-fluor-12-(3-fluorfenyl)-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-lff,3//-oksepino[3',4' :6,7]indolizino[l,2-6] kinolein-3,15-dion 2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til 1 lc ved anvendelse av 3-fluorfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon. NMR <!>h (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, IH); 3,46 (d, IH); 5,08 (m, 2H); 5,37 (d, IH); 5,49 (d, IH); 6,04 (s, IH); 7,43 (s, IH); 7,48 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,73 (m, IH); 7,83 (m, IH); 7,97 (m, IH).

Eksempel 83 ; (5^)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-12-(4-trifluormetyl fenyl)-4^,13,15-tetrahydro-lff,3ff-oksepino[3',4':6,7] indolizino [1,2-6] kinolein-3,15-dion

2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til 1 lc ved anvendelse av 4-trifluormetylfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

NMR <!>h (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, IH); 3,46 (d, IH); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d, IH); 5,49 (d, IH); 6,04 (s, IH); 7,43 (s, IH); 7,52 (t, 2H); 7,60 (t, IH); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, IH); 7,97 (d, IH).

Eksempel 84 : (5fl)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-12-(4-trifluormetoksy fenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-ltf,3//-oksepino[3',4':6,7] indolizino [l,2-6]kinolein-3,15-dion

2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til lic ved anvendelse av 4-trifluormetoksyfenylmagnesiumbromid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

NMR <!>h (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, IH); 3,46 (d, IH); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d, IH); 5,49 (d, IH); 6,03 (s, IH); 7,43 (s, IH); 7,59 (m, IH); 7,68 (m, 2H); 7,81 (m, IH); 7,97 (dd, IH).

Eksempel 85: (5/f)-12-(4-dimetylaminofenyl)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3tf-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-6] kinolein-3,15-dion

2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til lic ved anvendelse av 4-dimetylaminofenylmagnesiumklorid i Trinn 11b, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn

NMR <!>h (DMSO): 0,86(t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (s, 6H); 3,06 (d, IH); 3,46 (d, IH); 5,10 (dd, 2H); 5,36 (d, IH); 5,49 (d, IH); 6,02 (s, IH); 6,95 (d, 2H); 7,40 (s, IH) ;7,49 (d, 2H); 7,57 (t, IH); 7,90 (d, IH); 8,01 (t, IH).

Eksempel 86: (5*)-12-[4-(tert-butyl)fenyl]-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4^,13,15-tetrahydro-l/7,3/7-oksepino[3',4':6,7] indolizino [1,2-6] kinolein-3,15-dion

2-Amino-4-fluorbenzosyre blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 1 la til 1 lc ved anvendelse av 4-tert-butylfenylmagnesiumbromid i Trinn 1 lb, og det resulterende aminoketon blir behandlet i henhold til en prosedyre lignende Trinn 4b. Trinn lf til lh for utførelse av metoden fra EKSEMPEL 1 ovenfor blir anvendt på det oppnådde kinolon.

NMR H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, IH); 3,47 (d, IH); 5,08 (dd, 2H); 5,37 (d, IH); 5,49 (d, IH); 6,04 (s, IH); 7,44 (s, IH); 7,60 (m, 3H); 7,69 (d, 2H); 7,89 (m, IH); 7,96 (m, IH).

Eksempel 87; (5Æ)-5-etyl-9,ll-difluor-5-hydroksy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-l/7,3£7-oksepino[3',4' :6,7]indolizino[l,2-6] kinolein-3,15-dion Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med butyraldehyd i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå den forventede forbindelse.

NMR <*>H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, IH); 3,14 (m, 2H); 3,47 (d, IH); 5,25 (dd, 2H); 5,35 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,07 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,67 (m, IH); 7,78 (m, IH).

Eksempel 88; (5^)-12-(2-etoksyetyl)-5-etyl-9,ll-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l&,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-6] kinolein-3,15-dion

Produktet fra EKSEMPEL 18 blir behandlet med 3-etoksypropanal i henhold til en prosedyre lignende Trinn 13e for å oppnå den forventede forbindelse.

NMR <!>h (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,43 (m, 5H); 3,77 (t, 2H); 5,26 (dd, 2H); 5,39 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,03 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7,67 (m, IH); 7,79 (dd, IH).

Eksempel 89: (5«)-5-etyl-9,10,ll-trilfuor-5-hydroksy-4^,13,15-tetrahydro-lff,3H-oksepino[3\4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolein-3,15-dion

Trinn 13a til 13c er påført på 3,4,5-trifluoranilin, og den resulterende kinolylmetanol blir behandlet med (+)-EHHOPD i henhold til en prosedyre i Trinn lh for å oppnå den forventede forbindelse.

NMR <!>h (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH); 5,26 (s, 2H); 5.39 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,03 (s, IH); 7,40 (s, IH); 8,09 (m, IH); 8,86 (s, IH).

Eksempel 90; (5Æ)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahydro-lH^-oksepino[3,,4,:6,7]indolizino[l,2-6]kinolein-10-yl trifluormetansulfonat

(5/?)-5-etyl-9-fluor-5,10-dmydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l//,3i/-oksepino-[3',4':6,7] indolizino[l,2-6]kinolein-3,l5-dion (28 mg, oppnådd i henhold til Preparation 20 beskrevet i patentsøknad WO 98/28304) i vannfri DMF-løsning (5 ml) blir behandlet ved 0°C med 1,1 ekvivalent natriumhydrid, deretter med 1,1 ekvivalent av N-fenyltrifluorsulfonimid. Reaksjonsmediet blir holdt under røring i 2 timer ved omgivelsestemperatur, deretter hellet i isvann og ekstrahert med etyl. Den organiske fasen blir tørket og inndampet, og deretter blir residuet tatt opp i eter og gjenvunnet ved filtrering for å oppnå den forventede forbindelse.

NMR H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,46 (d, IH); 5,29 (s, IH); 5.40 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,04 (s, IH); 7,43 (s, IH); 8,31 (d, IH); 8,66 (d, IH); 8,82 (s, IH).

FARMAKOLOGISK STUDIUM AV PRODUKTENE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE

Prosedyre

Adenokarsinom HT29-celler fra human kolon blir dyrket i et enkelt sjikt ved 37° C i en fuktet atmosfære inneholdende 95 % av luft og 5 % av CO2, i et modifisert essensielt Earle's medium ved 4,5 g/l (Gibco, Paisley, United Kingdom); fullført med 10 % av inaktivert føtalt kalveserum, 2 mM glutamin og 50 ug/ml gentamycin (Gibco, Paisley, United Kingdom).

Omtrent 2000 celler blir podet med dyrkningsmediet ovenfor i brønnene til en mikroplate (96 brønner, flatbunnet) og inkubert i 24 timer. Løsninger i A^A^dimetyl-acetamid (DMA) fra hvert av eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse, fortynnet i dyrkningsmediumet slik at sluttkonsentrasjonen av DMA er 0,1 volum % , blir satt til platekulturene for å oppnå sluttkonsentrasjonsområder fra 1 x IO-<13> til 1 x IO-<5> M, og cellene blir inkubert i 72 timer.

WSTl-fargereagenset, (Boehringer Mannheim, Germany) blir deretter satt til hver brønn i en sluttkonsentrasjon på 9 %, og cellene blir inkubert i 2 timer ved 37° C. Dette trinn gjør det mulig for den mitokondrielle dehydrogenase i de levende celler å omdanne WST1 oransje-tetrazoliumsalt til crimson-formazan. De resulterende merkete løsninger blir kvantifisert med dobbeltstråle-deteksjon (450 og 690 nm) ved anvendelse av et multi-kyvette scanning-spektrofotometer.

Resultater

Resultatene vist i den følgende tabell er uttrykt i betegnelser av hemmende konsentrasjon ved 50 % (IC50, i nM), ledsaget av et konfidensinterval. De hemmende aktivitetener av

adenokarsinom HT29-celleproliferasjonen av det humane kolon oppnådd med eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse blir bedømt, disse aktiviteter er, på en uventet måte, bedre enn aktiviteten til referanseforbindelsen (tilsvarende en forbindelse med formel IA hvor Ri = R2 = R3= R4= R5= R6= H) beskrevet i PCT Patentsøknad WO 97/000876.

Claims

1. Forbindelse med den generelle formel (IA) hvor Ri representerer en lavere-alkylrest; R2, R3, R4 og R5 uavhengig representerer H, halogen eller -OSO2R10; R6 representerer H, en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 12 karbonatomer eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er indentiske eller forskjellige, lavere-hydroksyalkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, en C3-C7 cykloalkyl, lavere-C3-C7 cykloalkyl-alkyl, nitro, halogen, -(CH2)mSiR7R8R9 rest eller substituert eller usubstituert fenyl eller lavere-fenylalkylrest, substituert eller usubstituert på fenylgruppen, idet substituentene på fenylgruppene er like eller forskjellige og valgt fra: lavere-alkyl, halogen, lavere-alkylamino, di(lavere-alkyl)amino, CF3 eller OCF3; R7, R8 og R9 uavhengig representerer en lavere-alkylrest; Rin representerer en lavere-alkylrest eventuelt substituert med én eller flere halogenrester som er like eller forskjellige; m er et helt tall omfattende mellom 0 og 6; idet det skal forstås at når betegnelsen «lavere » angir en alkylrest, betyr det en rest på opptil 6 karbonatomer; og når R2 representerer H så representerer R6 en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 7 til 12 karbonatomer, -(CH2)mSiR7R8R9 eller en fenylgruppe substituert med én eller flere substituenter som er indentiske eller forskjellige og valgt fra di(lavere-alkyl)amino ogOCF3 og/eller minst én av restene R3, R4 og R5 representerer -OSO2R10; eller addisjonssaltene derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R! representerer en etylrest.

3. Forbindelse ifølge krav 2 og tilsvarende til én av de følgende formlene : (5/?)-5-etyl-8-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro-l//,3//-oksepino[3',4,:6,7] indolizino[ 1,2-fc]kinolein-3,15-dion ; (5/?)-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-12-(2-trimetylsiletyl)-4,5,13,15-tetrahydro-lH,3H-oksepino [3',4':6,7] indolizino[l,2-6]kinolein-3,l 5-dion ; (5Æ)-5-etyl-5-hydroksy-12-(2-trimetylsiletyl)-4,5,13,15-tetrahydro- l#,3//-oksepino [3',4':6,7] indolizino[l,2-6]kinolein-3,15-dion; (5/?)-12-decyl-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-teu-ahydro-lH,3f/-oksepino[3,,4':6,7] indolizino[ 1,2-6]kinolein-3,15-dion;

(5/?)- 12-decyl-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro- l#,3if-oksepino [3\4':6,7] indolizino[l,2-fc]kinolein-3,15-dion; (5/?)-12-decyl-5-etyl-9ai-difluor-5-h<y>o^oks<y>-12-fen<y>l-4,5,13,15-tetrah<y>(lro-l//,3i/- oksepino [3',4':6,7] indolizino[l,2-fc]kinolein-3,15-dion; (5/?)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-12-(4-trifluormetoksyfenyl)-4,5,13,15-tetrahydro- IH, 3H-oksepino [3',4':6,7] indolizino[l,2-fc]kinolein-3,l 5-dion ; ( 5R)-12-(4-dimetylaminofenyl)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-4,5,13,15-tetrahydro- 1H, 3H-oksepino [3',4':6,7] indolizino[l,2-6]kinolein-3,l5-dion ; (5/?)-5-etyl-9-fluor-5-hydroksy-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahydro-l//,3//- oksepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-6]kinolein- 10-yl trifluormetansulfonat.

4. Forbindelse ifølge krav 3 og tilsvarende én av de følgende formlene : (5/?)-5-etyl-9,10-difluor-5-hydroksy-12-(2-trimetylsilyletyl)-4,5,13,15-tetrahydro-l/f,3//- oksepino [3',4':6,7]indolizino[l,2-6]kinolein-3,15-dion; (5/?)-5-etyl-5-hydroksy-12-(2-trimetylsilyletyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1 ,3#-oksepino [3',4':6,7] indolizino[ 1,2-fc]kinolein-3,15-dion.

5. Som medikament, en forbindelse med formel IA ifølge krav 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse.

6. Farmasøytisk preparat inneholdende minst én av forbindelsene som definert i krav 1 til 4 som en aktiv bestanddel.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 4 for fremstilling av medikamenter ment for å hemme topoisomeraser og mer spesielt topoisomerasene av type I eller av type II.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 4 for fremstilling av medikamenter for å behandle tumorer.