KR100516593B1

KR100516593B1 - 고 친유성 캠프토테신 유도체

Info

Publication number: KR100516593B1
Application number: KR10-1999-7001185A
Authority: KR
Inventors: 호시르프레드릭허맨; 해리다스코채트; 시타라물루페다이아가리; 무랄리다나발란; 레디대쉬아라타가우라바람; 야오시지에; 페틀루루파반쿠마
Original assignee: 바이오누머릭 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1997-08-15
Publication date: 2005-09-22
Also published as: CN1107678C; NZ334240A; EP0925301B1; BR9711319B1; CA2262745A1; US6194579B1; DE69728152T2; WO1998007727A1; AU4020497A; PT925301E; BR9711319A; US6028078A; AU718799B2; DE69728152D1; ATE261974T1; IL127800A0; JP2000516933A; US5910491A; DK0925301T3; IL127800A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서, 이들의 유리 염기 또는 약학적 허용 산 부가염 형태의 화합물에 관한 것으로, 이 화합물은 친유성이 높고, 락톤 안정성을 지니며 대사 활성화가 필요하지 않는 항종양성 화합물이다.

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 식 -C(O)R₂의 아실(이 때, R₂는 C₁~C₆ 알킬, C₂~C₆ 알케닐, C₂~C₆ 알키닐 또는 아릴임)이거나; 또는 R₁은 C₂~C₈ 알케닐 또는 C₂~C₈ 알키닐(이들 각각은 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록시기, C₁~C₆ 알킬기 또는 C₁~C₆ 알콕시기로 임의 치환됨)이거나; 또는 R₁은 할로; 옥소(이 경우에, 1,2-고리 이중 결합 및 6,7-고리 이중 결합은 단일의 2,6-고리 이중 결합으로 대체됨); 또는 -S-R₃(이 때, R₃은 C₁~C₆ 알킬, 아릴 또는 할로 치환된 아릴이거나 C₁~C₆ 알킬 치환된 아릴임)이거나; 또는 R₁은 -S(O)-C₁~C₆ 알킬; -OSO₂CF₃; 또는 -SiR₈R₉R₁₀, -R₅-SiR₈R₉R₁₀이거나 -S-R₅-SiR₈R₉R₁₀(이 때, R₅는 C₁~C₆ 알킬렌, C₂~C₆ 알케닐렌 또는 C₂~C₆ 알키닐렌이고, R₈, R₉및 R₁₀ 각각은 독립적으로 수소 또는 C₁~C₆ 알킬임)이고,

R₁₁은 수소, 히드록시 또는 트리플릴화 반응에 대하여 히드록시기를 보호하는 히드록시 보호기이다.

Description

고 친유성 캠프토테신 유도체{HIGHLY LIPOPHILIC CAMPTOTHECIN DERIVATIVES}

본 발명은 항종양성 제제인 캠프토테신(CPT)의 유도체에 관한 것이다.

인간의 임상 개발에 사용되는 다양한 군의 치환된 CPT 유도체 중에서, 이리노테칸(CPT-11), 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-캠프토테신은 암에 걸린 인간 환자의 I 단계 및 II 단계 임상 시험에서 가장 널리 연구되어 온 것 중 하나이다. 수용성 프로드러그인 이리노테칸은 생물학적으로 불활성이며, 추정되는 카르복실에스테라제 효소에 의해 활성화될 필요가 있다는 점에서 주목해야 한다. 이리노테칸의 활성 화학종은 탈피페리디닐화 유도체, 10-히드록시-7-에틸 캠프토테신[SN38: 미야사카(Miyasaka) 등의 미국 특허 제4,473,692호]이다. 상기 SN38은 추정되는 카르복실에스테라제 효소에 의해 이리노테칸의 생체내 생활성화에 의해 형성되는 독성의 친유성 대사산물이다.

SN38은 물에 대한 용해성이 매우 불량하므로, 암에 걸린 인간 환자에게 직접 투여하지 못하여 왔다. 근래에 들어, 인간 환자에 있어 보고된 바에 따르면, SN38은 추가로 신진 대사되어 항종양 활성에 대한 약물의 불활성 형태인 글루쿠로나이드 화학종을 형성하고, 또한 유리 대사산물 및 이것의 글루쿠로나이드의 약물 농도에 있어 인간 독성(설사, 백혈구 감소증) 및 실질적으로 환자간 변이율을 유발시키는 것과 관련된 것으로 보인다.

미국, 유럽 및 일본에서는 인간의 임상 시험에 이리노테칸을 사용하여 왔다. 일본에서만 이리노테칸 약물 독성의 직접적인 영향으로 거의 100명의 환자가 사망한 것으로 보고된 바 있다. 미야사카 등의 미국 특허 제4,473,692호 및 제4,604,463호에는 "10-치환된 캠프토테신이 살아있는 생물체에 강한 항종양 활성과 우수한 흡수성을 나타내며, 독성이 매우 낮다"는 내용과, "신규의 캠프토테신 유도체는 강한 항종양 활성과 수중에서의 우수한 용해성을 나타내며, 매우 낮은 독성을 갖는다"는 내용이 기재되어 있다.

미야사카 등의 발명에서는 복합 약물과 관련된 인간의 사망 및 심각한 환자 독성 때문에 이들의 주장을 설명하는데 실패하였다. 암에 걸린 인간 환자에게 이리노테칸을 사용할때 다양한 제형의 약물 농도, 약물 대사, 특정 약동학적 특성 및 독성에 대하여 환자간 변이율이 크다는 사실이 보고된바 있음에 주목해야 한다. 이리노테칸의 비경구 투여는 이리노테칸의 마이크로몰 혈장 농도를 달성할 수 있고, 상기 혈장 농도는 SN38을 형성하는 대사를 통해 나노몰 농도의 활성 대사산물 SN38을 산출할 수 있다. 인간 환자에 있어서, SN38은 추가로 대사되어 SN38 글루쿠로나이드를 형성한다는 것이 최근에 보고된 바 있다[구프타(Gupta) 등, "Metabolic Fate of Irinotecan in Humans: Correlation of Glucuronidation with Diarrhea", Cancer Research 54:3723~3725, 1994).

이러한 이리노테칸의 추가의 대사 전환은 중요한데, 그 이유는 인간 환자에서 이리노테칸이 SN38로 전환되는 변이율이 크고, 불활성(및 독성) SN38 글루쿠로나이드를 형성하는 SN38의 대사에 있어 환자간 변이율 또한 크다고 보고되었기 때문이다(Gupta 등, loc. cit. 및 Ohe, Y. 등, "Phase I Study and Pharmacokinetics of CPT-11 with 5-Day Continuous Infusion", JNCI 84(12): 972~974, 1992).

대사된 이리노테칸 및 SN38의 양은 환자 개개인에 대하여 예상할 수 없기 때문에, 중요한 임상적 한계에 직면하였고, 생명을 위협하는 약물 독성의 위험 및/또는 다음과 같은 가능한 다섯가지의 메카니즘에 기인한 약물 불활성의 위험을 유발시킨다: (1) 보다 많은 양의 이리노테칸이 SN38로 전환됨, (2) 글루쿠로나이드화에 의한 SN38의 불활성화 메카니즘, (3) SN38 글루쿠로나이드가 유리 SN38로 전환되는 메카니즘, (4) 보다 적은 양의 이리노테칸이 SN38을 형성하는 것에 기인한 항종양 활성의 부족 메카니즘 및 (5) SN38이 글루쿠로나이드 화학종을 형성하는 보다 신속하고 강력한 전환에 의한 항종양성 활성의 부족 메카니즘. 강력한 이리노테칸 대사산물의 혈장 농도가 두배로 되는 경우에도 SN38은 심각한 독성을 유발할 수 있다는 점에 주목해야 하는데, 그 이유는 유리 SN38이 나노몰 농도에서 항종양 활성을 나타내기 때문이다.

환자간 변이율 및 독성의 다른 제공원은 약물의 유리된 화학종 및 활성 화학종을 생성하기 위한 SN38 및 유사한 CPT 유도체의 생체내 탈글루쿠로나이드화이다. A-고리 글루쿠로나이드화에 민감한 CPT 유도체(예, SN38)의 탈글루쿠로나이드화는 혈장 또는 국소 조직에서 약물의 유리 형태 및 활성 형태의 농도를 증가시키고, 충분히 높은 농도에 도달하는 경우 환자에게 독성을 일으키고, 심지어 사망에 이르게 할 수도 있다.

엑스트라시클릭 A-고리 또는 B-고리 글루쿠로나이드화가 일어나지 않아 탈글루쿠로나이드화되기 어려운 CPT 유도체를 발견하는 것이 요구되어 왔다.

발명의 개요

본 발명은 고효능의 항종양성 약물로서 큰 유용성이 있고, 종래 기술의 CPT 유도체들에 비해 현저히 독성이 낮은 CPT 유도체를 제공함으로써 종래 요구되어 오던 바를 해결하였다. 이들 유도체는 A-고리 또는 B-고리 글루쿠로나이드화(함축적으로, 탈글루쿠로나이드화)가 일어나지 않고, 대사 활성화를 요하는 프로드러그가 아니다. 또한, 고 친유성인 이들 유도체는 활성 락톤 형태로 직접 투여될 수 있고, 수용성 CPT 유도체에 비하여 우수한 생체이용율을 가진다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서, 이들의 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 형태로 존재한다.

상기 식에서,

R₁₁은 수소, 히드록시 또는 트리플릴화 반응에 대하여 히드록시기를 보호하기 위한 히드록시 보호기이다.

R₁이 옥소 또는 트리플릴옥시(트리플루오로메탄설포닐옥시)인 화학식 I의 화합물 및/또는 R₁₁이 히드록시 보호기(예, 아세톡시)인 화학식 I의 화합물 또한 화학식 I의 기타 화합물을 제조하는 바람직한 활성 화합물 중간체로서 특히 유용하다.

또한, 본 발명은 항암제로서 수용성 캠프토테신 또는 9-아미노 치환되거나 또는 9-니트로 치환된 캠프토테신을 사용하여 관찰된 일반 종양 중개 약물 내성 메카니즘 및 생체이용율/약동학에 있어 기타 중요한 제한을 극복하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 신규한 활성 C-7 치환된 CPT 락톤 화합물은 몇가지 화학적 및 약리학적 특성을 기준으로 암에 걸린 환자를 치료하는 데 큰 임상적 유용성을 갖는다.

첫째, 이러한 지질 용해성이 높은 캠프토테신의 직접 투여는 다른 기타 CPT 유도체에 비해 임상적 잇점을 제공하는데, 그 이유는 비교적 탁월한 조직 침투력, 생체이용율 및 조직 체류성 때문이다. 대부분의 경우에, 암 환자에게 경구로 약물을 투여하기에 좀더 유용하고 편리하며, 본 발명의 활성 CPT 유도체의 탁월한 지질 용해성 및 작은 분자 크기는 경구(및 국소) 투여의 설정에 있어서 수용성 CPT 유도체보다도 더 큰 장점을 갖는다.

본 발명의 활성 CPT 유도체는 새로운 종류의 항종양성 화합물을 나타내는데, 이들은 대사 활성화를 필요로 하지 않으며, 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 후두암, 난소암, 흑색종 및 결장암을 비롯한 일반 종류의 암(이들로 국한되는 것은 아님)에 대하여 강력한 항종양 활성을 나타낸다. 이들은 기타 CPT 유도체와 유사한 토포이소머라제 I 억제 활성을 지니지만, 우수한 활성 부위 결합 성능 및 조직 침투력을 제공하고, 인간 및 기타 포유류 종양에 있어 일반적인 약물 내성 메카니즘 및 바람직하지 않은 대사를 피하는 중요한 구조적 변형을 보유한다.

지금까지는, 수용성이 불량한 친유성 CPT 유도체는 약제 조제 및 사용 방법에 제한이 있었기 때문에 사용되지 못했었다. 본 발명의 활성 CPT 유도체는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에 약물 조성물을 용해시킴으로써 약학적으로 허용가능한 방식으로 용이하게 조제할 수 있고, 상기 용매는 생리학적으로 안정성이 높으므로 활성 화학종으로서 이들 새로운 종류의 화합물을 암 환자에게 직접 투여할 수 있다.

수용성이 불량하고, 지질 용해성이 우수한 잠재적 활성 CPT 유도체의 수는 매우 제한되기 때문에, 활성 화학종으로의 대사가 필요치 않고 대사 불활성화에 대하여 덜 민감하며, 임상학적으로 중요한 종류의 약물 내성을 지닌 강력하고 신규하며, 수용성이 불량하고, 친유성이 우수한 캠프토테신의 개발에 대한 충족되지 않은 요구가 존재하는 것은 명백한 사실이다. 본 발명의 신규의 활성 화합물은 이러한 요구를 충족시킨다.

본 발명의 유도체에 대한 CPT 스캐폴드의 화학적 변형은 전체 합성법[코민스(Comins, D.) 등, 및 다니쉬프스키(Danishefsky, S.J.) 등 및 본 명세서에서 인용한 참고문헌]을 통해 또는 비교적 저렴하고 용이하게 사용할 수 있는 전구물질을 이용하는 유효한 반합성 방법을 통해 크게 분류할 수 있다.

따라서, 본 발명은 신규의 화학적 치환법을 제공하는데, 특히 20(S) CPT 분자 또는 20(S)가 풍부한 20(RS) CPT 혼합물에 대한 경우에는 다음과 같은 특성을 부여할 수 있다.

1. 강력한 항종양 활성(시험관 내에서 인간 및 동물 종양 세포의 성장을 억제하는 나노몰 또는 서브나노몰의 활성),

2. 도포이소머라제 I의 강력한 억제,

3. MDR/MRP 약물 내성에 대한 민감성의 부족,

4. 필요한 대사 약물 활성화의 부재,

5. A-고리 또는 B-고리 글루쿠로나이드화의 부족,

6. 각종 종양을 치료할 목적으로 환자에게 락톤 화학종으로 직접 투여할 수 있는 가능성,

7. 적은 분자량(예, MW < 600),

8. 유기 약학적 용매 또는 공용매(예, 프로필렌 글리콜, PEG 300~400, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리디논)에서의 높은 용해성, 및

9. 암 환자에게 비경구 및 국소적으로 투여하는 이외에 경구 투여할 수 있는 가능성.

미야사카 등의 미국 특허 제4,339,282호에는 다음과 같이 기술되어 있다: "캠프토테신 그 자체가 고리 E로서 락톤 고리를 보유하기 때문에, 상기 락톤 고리는 알칼리 반응시약의 작용에 의해 개환되며, 마찬가지로, 본 발명의 캠프토테신 유도체를 실온 또는 고온에서 통상의 방법으로 예컨대 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염으로 처리하는 경우에, 상기 유도체는 상응하는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 모두 수용성이며, 물론 본 발명의 범위에 속한다. 이들 염류는 산의 작용 또는 생체내의 작용에 의해 다시 유리 형태로 용이하게 전환될 수 있다. 따라서, 상기 캠프토테신 유도체의 약리학적 효과는 이러한 처리에 의해 영향을 받지 않는다. 상기 캠프토테신 유도체의 바람직한 염은 나트륨 염 또는 칼륨 염이다.

본 발명자들은 상기 미야사카 등의 문헌에서 교시한 내용이 변형되지 않은 20(S) E-고리 락톤을 갖는 CPT 유도체에 대해서는 맞지 않는다는 점을 제기하였는데, 그 이유는 상기 CPT 유도체의 약리학적 거동 및 항종양 활성이 이러한 처리에 의해 다음과 같이 심하게 악영향을 미치기 때문이다. 캠프토테신을 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염으로 처리함으로써, 상기 CPT 유도체는 E-고리 락톤의 염기 매개화 가수분해에 의해 CPT 카르복실레이트 화학종을 형성한다. 생성 CPT 유도체 카르복실레이트 화학종은 수용성이고, 실질적으로 감소된 항종양 활성 및 불리하게 변형된 약동학적 거동 및/또는 약물 분산 거동을 나타내며, 바람직한 제형의 약물로 존재하지 않는다. 본 발명자들은 CPT(및 이들의 유도체들)의 락톤 E-고리 화학종이 암 환자에게 투여하기에 바람직한 제형의 약물이라는 점을 제안한다.

게다가, 환자의 생체내에서 캠프토테신 유도체의 원형 락톤 E-고리 화학종과 카르복실레이트 화학종의 약리학적 특성 및 거동은 차이점이 있다. 캠프토테신 유도체의 카르복실레이트 화학종은 락톤 화학종보다 현저히 더 짧은 혈장 반감기를 가지며, 더 큰 독성을 나타낸다. 이는 나트륨 캠프토테신, 9-아미노캠프토테신 및 토포테칸을 수용한 인간 및 기타 포유류 종의 임상 연구로부터 약리학적 증거에 의해 지지된다(Supko 및 Malspeis, "Pharmacokinetics of the 9-Amino and 10,11-Methylenedioxy Derivatives of Camptothecin in Mice", Cancer Research 53:3062~3069, 1993: Hass 등, Phase I/Pharmacokinetic Study of Topotecan by 24-Hour Continuous Infusion Weekly", Cancer Research 54:1220~1226, 1994).

약물의 수용성 제형은 조직의 지질 막을 침투하지 못하기 때문에, 지질 가용성 약물 뿐만아니라 CPT 유도체의 카르복실레이트 화학종은 락톤 E-고리를 갖는 CPT 유도체 보다 더 낮은 생체이용율을 갖는다고 예견된다. 이들 약물의 낮은 생체이용율은 치료의 유효성을 감소시키고, 환자 독성의 위험을 증가시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 시판되고 있는 비교적 저렴한 CPT의 천연 분리물을 사용하는, 이들 신규의 치환된 CPT 유도체의 신규의 집중적이고 효과적인 화학적 합성법을 교시한다.

따라서, 다수의 신규한 B-고리 변형물이 본 발명에 교시되었다. 더욱 구체적으로, B-고리의 C-7 위치는 신규의 화학적 치환체를 사용하는 화학적 변형의 바람직한 부위 중 하나인데, 상기 화학적 치환체는 이들 신규 조성물의 물질에 유용한 약리학적, 생물학적 및 화학적 특성을 부여한다.

CPT의 C-7 위치에서 특정 친유성 치환 반응은 변형된 기질 또는 양성자화된 CPT 상에 미니사이형(Minisci-type) 유리 라디칼 알킬화 반응을 통해 화학적 기를 혼입시킨다. 미니사이형 위치특이성 알킬화 반응은 출발 알데히드 또는 알콜 또는 카르복실산에 대하여 탄소가 하나 적은 알킬쇄의 형성을 허용한다. 이 반응 메카니즘은 알데히드의 경우에, 이러한 측쇄가 일산화탄소의 발생을 동시에 수반하는 동일계 탈카르보닐화를 통해 도입되는 것을 암시한다.

친유성 부분을 고정시키기 위한 기타 합성법이 거의 시도된 바 없다. 이들 합성법은 수용성이 불량한 화합물을 사용할 필요가 있거나 또는 질소 함유 헤테로사이클이 프리델 크래프트 알킬화 반응 또는 아실화 반응 및 빌스마이어 하크 반응 등의 친전자성 치환 반응에 필요한 강한 반응 조건을 통상 필요로 한다는 점에 기인하여 많은 단계들을 가진다.

본 발명은 미니사이형 반응을 기준으로 C-7 위치에서 CPT 및 CPT 유도체의 위치특이성 균일 아실화 반응의 신규 방법을 교시한다. 이 반응의 변형은 고수율로 CPT 구조를 아실화할 수 있는 일시적 아실 라디칼의 안정화를 가능하게 한다. 또한, 본 발명은 C-7 위치에서 전환하기 위해 중요한 임의의 가변성 합성단위체를 제공하기 위한 신규의 방법을 기재하고 있다.

또한, 본 발명은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 물론, 이들 약학 조성물은 환자에게 사용하기에 안전해야 하며, 활성 약물 성분의 효능에 나쁜 영향을 미치지 않아야 한다.

또한, 본 발명은 여러 가지 종류의 종양의 치료 방법을 제공하는 데, 이 방법은 본 발명의 1종 이상의 활성 화합물의 유효량을 전술한 질병중 한 질병에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 그 외에도, 본 발명은 이들 화합물은 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 및 이러한 목적을 위한 약제의 제조에 사용되는 화합물의 용도를 포함한다.

바람직한 실시 형태의 상세한 설명

용어 정의

"스캐폴드(scaffold)"는 화학식 I의 분자의 불변부, 즉 7-위치가 치환되지 않는 CPT를 말하며, 통상 20(S)CPT 또는 20(RS)CPT 혼합물과 같이 20-위치에서 동일한 입체화학을 갖는다.

"C_x~C_y" 알킬(알콕시, 알케닐, 알키닐)은 탄소 원자 x 내지 y개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬(알콕시, 알케닐, 알키닐)을 나타낸다. 따라서, "C₁~C₆" 알킬("저급 알킬"이라고도 함)은 총 탄소 원자 수가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 의미한다.

"C_x~C_y 알케닐"(및 유사하게 "C_x~C_y 알키닐")은 두개의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합(알케닐) 또는 삼중 결합(알키닐)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 히드로카르빌을 의미한다.

"C_x~C_y 알킬렌", "C_x~C_y 알케닐렌" 및 "C_x~C_y 알키닐렌"은 상기 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기의 이원자가 형태이다."할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.

삭제

"아실"은 -C(O)-R₂를 나타내고, 여기서 R₂는 C₁~C₆ 알킬, C₂~C₆ 알케닐, C₂~C₆ 알키닐 또는 아릴이다.

"아릴"은 하나 이상의 고리의 방향족 탄소환 고리기를 의미한다.

상기 부분들의 예는 다음과 같다.

C₁~C₆ 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, t-부틸, 펜틸, 아밀 및 헥실을 들 수 있고, 마찬가지로, C₁~C₆ 알콕시로는 메톡시 내지 헥실옥시를 들 수 있다.

마찬가지로, C₁~C₆ 알킬렌으로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 들 수 있다.

C₂~C₈ 알케닐(렌) 또는 알키닐(렌)은 바람직하게는 C₂~C₆ 알케닐(렌) 또는 알키닐(렌)이고, 이들의 예로는 비닐(렌), 프로페닐(렌), 부테닐(렌), 아세틸레닐(렌)[또는 에티닐(렌)으로도 알려짐], 프로피닐(렌) 및 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 기타 유사 부분을 들 수 있다.

아실의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 기타 다른 것을 들 수 있다.

아릴의 예로는 페닐 및 나프틸 뿐만 아니라, 치환된 변형물[고리 원자에 결합된 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자(예, 4-할로페닐) 또는 C₁~C₆ 알킬기에 의해 치환됨]을 들 수 있다.

바람직하게는 R₈, R₉ 및 R₁₀은 모두 메틸이고, 형성된 트리메틸실릴기는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-기를 통해 또는 직접 캠프토테신 스캐폴드에 직접 결합되는 것이 바람직하다.

양성자화 캠프토테신의 C-7 아실화 반응

캠프토테신과 같은 헤테로방향족 염기의 아실화 반응은 친전자성 방향족 치환 반응이 일반적으로 이러한 종류의 헤테로시클릭계에 효과적이지 않다는 사실에 기인하여 합성에 큰 문제점을 갖는다. 또한, 산성 조건하에 친핵성이 증가되는 것에 기인하여 캠프토테신의 C-7 위치의 반응성 및 선택성이 높아져서 최소한의 원하지 않는 부산물을 지닌 소정 생성물을 제공한다. C₁ 단위를 제거함이 없이 각각의 아실 라디칼은 저온에서의 과량의 트리플루오로아세트산의 존재하에 상응하는 알데히드로부터 얻을 수 있는 것이 최상이다. 미니사이형 알킬화 반응 공정(Minisci,F. 1973)은 각종 캠프토테신 유도체에 대하여 매우 효과적임이 확인되었다. 그러나, 이러한 알킬화 반응은 통상 출발 물질 내에서 보다 탄소가 하나 더 적은 탄소 쇄 또는 단위를 배치한다. 본 발명은 변형된 미니사이형 반응을 교시하는데, 이 반응은 반응 매질에 사용된 알데히드의 종류를 기준으로 결정인자로서 소정의 균일 탄소쇄 발생을 허용한다. 이러한 종류의 균일분해 치환 반응은 전형적인 프리델 크라프트 반응이 효과적으로 실시되지 않는 헤테로시클릭 계에 대한 대안법으로서 널리 허용된다. 원칙적으로, 카르보늄 이온이 안정하면 할수록, 상응하는 라디칼은 친핵성이 더욱 더 커진다.

따라서, 프리델 크래프트 반응에 유용한 거의 모든 친전자성 화학종은 헤테로방향족 염기의 선택적 치환 반응을 위해 상응하는 라디칼로서 이용될 수 있다. 이는 캠프토테신의 C-7 치환 반응을 위한 라디칼 공급원으로서 광범위한 유기 화합물이 공지되어 있다. 이러한 종류의 화합물로는 알칸류, 알켄류, 알킬벤젠류, 알킬 할라이드류, 알콜류, 에테르류, 알데히드류, 케톤류, 카르복실산류, 아민류, 아미드류, 옥사지리딘류, N-클로로아민류 등을 들 수 있다. 소정 알킬화 생성물 또는 아실화 생성물 중 하나를 유도하는 반응 조건의 주요한 결정 인자는 과량으로 존재하는 산의 종류 및 유리 라디칼 개시제의 종류에 의해 주로 조절된다.

C-7 할로겐화 반응

바람직한 C-7 할로기는 클로로 및 브로모이다. 캠프토테신의 C-7 위치에서의 염소화 반응 및 브롬화 반응은 전자 부족 질소 함유 캠프토테신 구조에서 실시되는 것이 좋다. 퀴놀린 부분의 N¹ 위치에서 산화물 작용은 헤테로시클릭 염기의 α및 γ위치에 대한 실질적인 친핵성을 발생시킬 수 잇다는 것이 문헌에 입증되어 있다. 이러한 효과는 N-1 산화물 상에서의 양성자화 반응에 의해 더욱 향상된다. 캠프토테신 스캐폴드의 경우에, 절대 γ선택성은 α위치가 이미 블록킹되었을때 예상할 수 있다. 본 발명자들은 이러한 친핵성 할로겐화 반응이 40℃에서 과량의 트리할로포스핀 옥사이드의 존재하에 20-O-아세틸-캠프토테신-1-옥사이드 상에서 원할하고 선택적으로 진행된다는 사실을 관찰하였다. 따라서, 이렇게 제조된 캠프토테신 유도체는 후술하는 것과 같이 교차 커플링 반응용 합성단위체로서 추후에 사용한다.

C-7 위치에서 스틸형(Stille type) 커플링 반응

스틸의 방법(Stille, J.K., 1986; Stille, J.K., 1987)은 탄소-탄소 결합을 만드는 가장 유용한 방법 중 하나를 제공한다. 이 반응은 리튬 할라이드의 존재하에 유기 친전자체와 유기알킬주석의 커플링을 통해 IA족 금속으로부터 유도된 유기금속계 반응시약에 의해 촉매화된다.

붕산 또는 에스테르를 유기알킬주석 대신 사용하는 유사한 교차 커플링 반응은 소위 스즈키 교차 커플링 반응(George B.S., 1994)이라 한다. 화학양론적 과량의 염화리튬은 염화리튬이 염화트리부틸틴 및 리튬 트리플레이트을 형성하기 위하여 소비되는 것과 같이 반응의 완결에 있어 필수 성분이다. 각종 유기 친전자체는 교차 커플링 반응에 사용되는데, 이중에서 브롬화물, 요오드화물 및 트리플레이트가 주로 연구되었다(Ritter K., 1993). 반응 속도는 유기 친전자체의 조성 및 농도를 기준으로 용이하게 조절될 수 있다. 속도를 제한하는 금속교환 반응의 메카니즘의 보다 명확한 이해를 통해 이러한 커플링 반응에서 조촉매성 Cu(I) 및 Pd(O) 화학종을 사용하는 최근의 진보를 이루었다. Cu(I) 화학종의 역할은 Sn/Cu 금속교환 반응에서 착안되었다(Lebeskind, 1990).

이어서, 생성된 유기구리 화학종은 알킬주석 그자체 보다 더 빠른 속도로 Pd(II)에 금속교환된다. 이것은 현재 "구리 효과"로 알려져 있다. 이 반응의 범위는 매우 넓다. 주석상의 비닐, 알킬, 알릴, 아릴, 아세틸렌, 아미노, 아미도 및 (트리메틸실릴)메틸 부분을 비롯한 다수의 구조적으로 광범위한 유기기는 아릴 및 헤테로아릴 구조에 용이하게 전이되고, 비닐 트리플레이트 또는 불포화 할라이드를 고수율로 치환한다. 그러나, 통상의 스틸 반응 조건은 일부 유도체를 제조하는데 허용되지 않는다. 따라서, 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응으로의 변형이 이루어지며, 상기 커플링 반응으로 작용기는 매우 온화한 조건에서 고수율로 도입될 수 있다. 이러한 모든 커플링 반응에 있어서, 트리스(디벤질리덴아세토닐)비스 팔라듐(O)은 촉매로서 기능하는 반면, 트리(2-푸릴)포스핀은 실온에서도 리간드 성질의 활성화 속도를 증가시키는 놀라운 작용을 나타낸다.

스즈키 교차 커플링 반응

스틸 커플링과 스즈키 커플링은 기본적으로 많은 측면에서 매우 유사하지만, 신규 조성물의 대량 생산이라는 규모의 관점에서, 스즈키 커플링이 특히 유리하다. 스틸 반응에서 화학양론적 양으로 주석을 필수적으로 사용하는 것이 스즈키 커플링을 더욱 효과적으로 만든다. 그러나, 이들 반응을 실시하는데 적당한 반응 조건의 일반적인 세트는 아직 밝혀지지 않았다. 이와 동시에, 스즈키 커플링은 시클로프로필, 페닐, 및 특정 기타 폴리플루오로알킬 작용기를 캠프토테신 스캐폴드에 혼입하는 매우 유용한 방법이다. 최근의 라이트 및 공동 연구자(Wright, S.W., 1994)의 보고에 의하면, 비상용성 염기 대신에 플루오라이드 이온을 사용함으로써 상기 반응 조건을 단순화하여 보로네이트 음이온을 발생시킬 수 있다고 한다. 그러나, 보로네이트 음이온은 보론을 팔라듐으로 금속교환시키는 반응 매질에 중요할 수 있다. 최근 보고에 의하면, 플루오라이드 이온이 붕소에 대해 큰 친화성을 나타내고 플루오로보레이트 이온의 상당한 안정성을 나타낼 수 있는 능력을 갖고 있음을 명백히 제안하였다. 그 외에도, 상기 보고 내용에 따르면, 스즈키 커플링 반응에서 플루오라이드 이온은 유리한 약 염기성 및 불량한 친핵성을 나타내고, 팔라듐-불소 결합은 약한 결합을 나타낸다.

피리돈 화학

캠프토테신 스캐폴드에 생성된 피리돈 부분의 유효 작용화는 효과적으로 전환되어 고 친유성 캠프토테신 유사체로서 C-7 치환된 캠프토테신 유도체를 생성한다. 따라서, 켐프토테시논은 중요한 C-7 트리플릴옥시 유도체를 제조하기 위한 가변성 합성단위체로서 이용된다. γ위치의 위치특이성은 α위치가 이미 고리 구조의 일부로 존재하는 캠프토테신 시리즈의 경우에 용이하게 달성된다. 동일계에서 발생된 트리메틸설포닐 에놀레이트는 물의 존재하에서 소정의 케토 부분으로 용이하게 가수분해된다. 이러한 C-7-옥소-디히드로-CPT("케토") 중간체를 디메틸설페이트와 탄산칼륨으로 처리하여 7-메톡시캠프토테신을 얻는다. 이 케토 화합물은 무수 반응 조건하의 적당한 유기 염기의 존재하에 트리플산 무수물로 처리함으로써 각각의 7-트리플레이트로 전환된다.

중요한 중간체로서 7-트리플루오로메탄설포닐옥시-20-O-아세틸캠프토테신

본 발명의 바람직한 실시 형태로서, 다용도의 C-7 캠프토테신 트리플레이트는 교차 커플링된 탄소 보유 부분, 비닐 치환체, 아세틸렌 치환체, 약리학적으로 중요한 티오에테르 및 C-7 위치에서 유기쿠프레이트 첨가물 용 전구체 등의 신규 물질을 혼입하기 위하여 기재하고, 트리메틸실릴 등의 상당히 부피가 큰 치환체의 혼입을 허용한다.

C-7 실릴화 반응

캠프토테신에 대한 유효 알칼리 금속(예, 리튬 또는 칼륨)을 사용하는 알킬화 반응 또는 헤테로원자 혼입 또는 유기금속 매개된 알킬화 반응 또는 헤테로 원자의 혼입은 락톤 부분과 결합된 E-고리 메틸렌 양성자 및 C-5 벤질 양성자의 과도한 민감성 때문에 아직까지 성공적으로 달성되지 못하였다. 통상의 알킬화 반응은 이 분자의 적어도 두개의 산성 부위가 염기 등가물에 의해 공격을 받는 심각한 단점을 지닌다. 상기 관점에서, 이러한 문제점을 해결하기 위한 지속적인 노력이 있어 왔다. 몇가지 팔라듐 매개화 교차 커플링 반응이 시도되었으나, 성공하지는 못하였다. 유기팔라듐 중간체에 의해 소정의 생성물을 제공하지 못한다는 것은 C-7에서 상당히 부피가 큰 트리메틸실릴기의 입체 장애를 암시한다. 그 외에도, 몇가지 미니사이형 반응은 동일계에서 유리 라디칼 알킬화 반응을 전자 부족 C-7 위치에서 발생시킨다. 본 발명자들은 많은 연구를 통해 다음과 같은 매우 유효한 방법을 발견하기에 이르렀다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명자들은 트리메틸실릴기에 의한 C-7 트리플레이트 부분의 우수한 유기쿠프레이트 매개 치환을 제공한다. 노요리(Noyori)의 방법과 유사하게 요오드화구리(I), n-부틸 포스핀 및 트리메틸실릴 리튬으로부터 유도된 유기구리 공역체는 저온에서 C-5 벤질 양성자 또는 C-17 메틸렌 양성자를 방해함이 없이 우선적으로 C-7 트리플레이트를 치환하는 변이성을 갖는다. 트리메틸실릴 음이온은 저온에서 적당한 유기 염기의 존재하에 헥사메틸디실란으로부터 용이하게 생성된다.

다른 한편, C-7 위치에 (트리메틸실릴)에틸기의 혼입은 미니사이형 알킬화 반응을 통해 달성된다. 중요한 실릴 합성단위체는 (트리메틸실릴)프로판올로부터 제조된다. 알콜은 실온에서 염화메틸렌 중의 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하는 상응하는 알데히드로 산화된다. 이렇게 얻어진 알데히드는 분별되어 자기 축합된 알돌 생성물을 제거한다. 미나사이형 알킬화 반응은 캠프토테신 상에서 실시되고, 전체 합성법은 단일 단계 공정으로 감소된다.

하기의 반응식 I은 본 발명의 신규 캠프토테신 유도체를 제조하기 위해 사용된 일반적인 방법을 예시한 것이므로, 이들에 의해 본 발명은 국한되지 않는다.

반응식 I

상기 반응식 I은 본 발명의 C7-아실 유도체의 제조 방법과, CPT의 20-데옥시 유도체의 제조 방법을 나타낸다.

B-고리 상의 C7-위치에서 선택적 아실화 반응은 상기의 개략적인 방법에 따라 달성된다. 전술한 반응식에서, "A"는 탄소 원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 2개의 알킬쇄를 나타내어 7-아세틸-CPT 또는 7-프로피오닐-CPT를 형성하고, R₁₁은 히드록시이다.

20-히드록시 부분이 수소 원자로 전환되는 것은 선택적인 C-20 탈히드록실화 반응에 의해 달성된다. 이 신규의 탈히드록실화 반응은 로슨(Lawsson) 반응 시약의 가변성을 사용함으로써 달성되거나 또는 보다 온화하게 20-히드록실 부분을 보다 양호한 이탈기, 바람직하게는 트리메탄설포닐옥시 블록으로 전환시킨 다음, 각각의 스태닐 히드라이드를 사용하여 환원성 분열시킴으로서 달성된다.

반응식 II

상기 반응식 II에는 7-할로 CPT의 제법과 중요한 중간체 7-케토 CPT의 제법을 나타내었다. 이들 화합물중 한 화합물의 합성법에서 제1 단계는 CPT를 캠프토테신-1-옥사이드로 전환시키는 것이다. 반응식 II에서, R₁₁은 통상 보호된 히드록시 부분, 예컨대 지방족 에테르 또는 아실옥시 부분, 가장 바람직하게는 아세톡시 부분으로 7-위치 부분이 첨가된 후에 히드록시로 전환된다. 따라서, 히드록시기는 할로겐화제와의 반응으로부터 보호된다. 20-O-아세틸 부분의 통상의 탈보호 및 20-히드록시로의 전환은 알칼리 금속 염과 알콜, 가장 바람직하게는 탄산칼륨 및 메탄올의 사용에 의해 달성된다.

C-7에서 할로겐화 반응은 전술한 일반적인 방법에 의해 달성된다. CPT-1-옥사이드에서 7-옥소-디히드로-CPT(7-케토 CPT)로의 전환 및 위치 선택성은 전술하였고, 가장 바람직한 방법은 하기 실시예 3에 개략적으로 나타내었다. 7-케토 CPT는 본 발명의 7-치환된 CPT 유도체를 제조하기 위한 수 많은 선택성 반응식에 중요한 중간체로서 널리 사용된다. 반응식 III 내지 IV는 본 발명의 신규의 CPT 유도체를 제조하기 위한 합성 방법을 나타낸다.

반응식 III

상기 반응식 III에는 본 발명의 화합물을 형성하는 각종 7-위치 부분의 치환 반응에 중요한 7-트리플루오로메탄설포닐옥시 중간체의 합성법을 예시하였다.

도시한 바와 같이, 상기 반응식 II와 관련하여 기술한 바와 같이 히드록시기를 보호시킨 이후(단, 이 경우에서는 트리플릴화 반응에 대하여 보호시킨 것임)에, 7-케토 CPT는 설페이트 에스테르 및 알카리 금속염과 반응시킨 다음 트리플산 무수물(헥사플루오로디메닐설포닐 에테르)과 반응시킴으로써 7-트리플레이트 중간체로 전환된다. 생성된 7-트리플레이트 중간체는 그 분자에서 수행되는 치환 반응에 대하여 우수한 성질을 지녀서, CPT 스캐폴드에 다양한 부분을 부착시킬 수 있다.

반응식 IV

상기 반응식 IV는 본 발명의 신규의 C7 치환된 CPT 유도체의 합성법을 예시하고 있다. 중요한 중간체인 7-트리플루오로메탄설포닐옥시 CPT는 상기 일반법에서 나타낸 바와 같은 방법에 따라 본 발명의 신규의 화합물 중 하나로 전환된다.

트리플릴옥시 부분에 대하여 직접적으로 치환된 두개의 일반 부분은 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 실릴 부분과 티오에테르 부분이다. 전술한 바와 같이, 실릴 부분은 팔라듐 매개된 트리부틸주석-알킬실란 치환체를 사용함으로써 변형된 스틸 커플링을 통해 형성된다. 상기 ( )_n-은 알킬(또는 알케닐 또는 알키닐)기를 나타내는데, 이 때 n은 탄소 원자의 갯수로서 바람직하게는 0 내지 6, 가장 바람직하게는 0 내지 3이다. n이 0인 경우에, 바람직한 합성법은 바람직한 반응시약으로서 헥사메틸 디실란을 사용하는 유기리튬 매개된 치환 반응을 이용한다.

실릴 부분은 알칼리 금속염과 반응시킴으로써 7-알케닐 또는 7-알키닐 부분(문자 "Z"로 나타냄)으로 전환될 수 있는데, 상기 반응은 실릴 부분을 모두 제거하고, 20-O-아세틸 부분을 히드록시로 전환시키는 작용을 한다. 또한, 7-알케닐 및 7-알키닐 치환된 CPT 유도체는 전술한 바와 같은 변형된 스틸 커플링에 의해 7-트리플레이트로부터 직접 제조될 수 있다.

7-티오에테르는 염기성 조건하에 적당한 알킬 설파이드와 7-트리플레이트를 반응시킴으로써 제조한다. 반응식에 나타낸 ( )_m-은 알킬(또는 알케닐 또는 알키닐)기를 나타내는데, 이 때 m은 0 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3이다. Y는 임의의 실릴 부분, 예컨대 트리메틸실릴이며, 이것은 반응 시약의 말단부에 임의로 부착될 수 있고, 형성된 생성물로 전이될 수 있다. 이러한 티오에테르 반응 시약의 예로는 1-트리메틸실릴-2-머캅토에탄이 있고, 이것은 7-(β-트리메틸실릴)에틸티오-CPT를 형성한다.

7-티오에테르는 과벤조산 등의 과산, 가장 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산과 반응함으로써 7-설피닐 유도체로 전환될 수 있다. 기타 유도체는 전술한 합성법을 이용하여 후술하는 특정 실시예에 따라 제조할 수 있다.

특정 실시예

이하 실시예들은 본 발명을 예시하고자 제시한 것이므로, 이들에 의해 본 발명은 국한되지 않는다. "플로리실(Florisil)"은 등록된 상표명이다.

실시예 1

7-아세틸캠프토테신

캠프토테신(5 g, 14.36 mmol)을 트리플루오로아세트산:아세트산(60 ㎖; 1:1 비율)에 용해시키고, 탈이온수(15 ㎖)와 새로 증류된 아세트알데히드(20 ㎖; 과량)를 첨가한 다음, 얼음욕을 사용하여 0℃에서 진한 황산(5 ㎖)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 교반된 반응 매질에 t-부틸히드로퍼옥사이드의 70% 수용액(3 ㎖)을 투입한 다음, 1 ㎖ 물 중의 황산철 7수화물(7.8 g, 28 mmol)을 투입하였다. 이 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르(500 ㎖)로 1회, 클로로포름(250 ㎖)으로 1회 추출한 다음, n-부탄올(250 ㎖)로 4회 추출하였다. 유기 부분을 디에틸 에테르와 클로로포름을 사용하여 추출하고, 소정 생성물이 결여된 분획은 버리고, n-부탄올 부분은 40℃에서 무수 상태로 농축시키고, 미정제 생성물을 90% 클로로포름-메탄올 혼합물로 재결정화시켜 표제 화합물 4.2 g(수율 75%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; d6-DMSO): 0.87 δ(3H, t, J= 7 Hz); 1.86 δ(2H, q, J= 5 Hz); 2.78 δ(3H, s); 5.29 δ(2H, m); 5.38 δ(2H, m); 6.51 δ(1H, bs, OH); 7.35 δ(1H, s); 7.78 δ(1H, t, J= 13.5 Hz); 7.92 δ(1H, t, J= 7.64 Hz); 8.13 δ(1H, d, J= 8.35 Hz); 8.23 δ(1H, d, J= 8.38 Hz)

¹³C NMR: δ7.84, 30.41, 31.7, 50.27, 65.35, 73.21, 97.42, 119.78, 123.26, 124.86, 126.12, 131.4, 138.5, 143.87, 143.25, 145.31, 149.34, 150.05, 156.63, 157.68, 172.46, 205.05

FAB-MS: 391 (M+1)

실시예 2

7-프로피오닐캠프토테신

캠프토테신(1 g, 2.8 mmol)을 트리플루오로아세트산/아세트산(6 ㎖; 1:1 비율)에 용해시키고, 탈이온수(3 ㎖)와 새로 증류된 프로피온알데히드(3.0 ㎖; 과량)를 첨가한 다음, 얼음욕을 사용하여 0℃에서 진한 황산(1 ㎖)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 교반된 반응 매질에 t-부틸히드로퍼옥사이드의 70%의 수용액(3 ㎖)을 투입한 다음, 1 ㎖ 물 중의 황산철 7수화물(1.56 g, 5.6 mmol)을 투입하였다. 이 반응 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르(100 ㎖)로 1회, 클로로포름(50 ㎖)으로 1회 추출한 다음, n-부탄올(100 ㎖)로 4회 추출하였다. 유기 부분을 디에틸 에테르와 클로로포름을 사용하여 추출하고, 소정 생성물이 결여된 분획은 버리고, n-부탄올 부분은 40℃에서 무수 상태로 농축시키고, 미정제 생성물을 90% 클로로포름-메탄올 혼합물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.86 g(수율 74%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; d6-DMSO): 0.87 δ(3H, t, J= 7 Hz); 1.26 δ(3H, t, J= 6.8 Hz), 1.84 δ(2H, q, J= 5 Hz); 3.15 δ(2H, q, J= 5.1 Hz); 5.29 δ(2H, m); 5.38 δ(2H, m); 6.51 δ(1H, bs); 7.35 δ(1H, s); 7.72 δ(1H, t, J= 13.5 Hz); 7.90 δ(1H, t, J= 7.64 Hz); 7.98 δ(1H, d, J= 8.35 Hz); 8.20 δ(1H, d, J= 8.38 Hz)

¹³C NMR: δ7.54, 7.74, 30.31, 36.7, 49.81, 65.21, 72.33, 96.88, 119.48, 123.12, 125.69, 130.63, 131.72, 140.97, 143.14, 143.25, 145.31, 149.97, 156.55, 157.68, 172.36, 204.91

FAB-MS: 405 (M+1)

실시예 3

7-옥소-디히드로캠프토테신(7-케토캠프토테신 또는 캠프토테시논이라고도 함)

캠프토테신 1-옥사이드(1 g, 2.7 mmol)를 트리플루오로아세트산(2 ㎖)에 용해시키고, 무수 염화메틸렌(15 ㎖)과 트리플루오로아세트산 무수물(16 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 아르곤의 정압하에 48 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(15 ㎖)로 희석하고, 6 시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음에 반응 혼합물을 부어 생성물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 과량의 물로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 1회 세척하고, 진공하에 건조시켜 소정 생성물 687 mg(수율 66%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; d6-DMSO): 0.87 δ(3H, t, J= 7 Hz); 1.96 δ(2H, q, J= 5 Hz); 5.86 δ(2H, m); 5.40 δ(2H, m); 6.81 δ(1H, bs); 7.38 δ(1H, t, J= 13.5 Hz); 7.47 δ(1H, s); 7.71 δ(1H, t, J= 7.64 Hz); 7.73 δ(1H, d, J= 8.35 Hz); 8.14 δ(1H, d, J= 8.38 Hz)

¹³C NMR: δ6.89, 29.55, 49.6, 66.123, 79.90, 94.78, 105.12, 118.48, 123.31, 124.26, 124.95, 132.06, 141.69, 143.55, 155.35, 164.88, 200.432

FAB-MS: 461 (트리플산 염에 대한 M+1)

실시예 4

7-트리플루오로메탄설포닐옥시-20-O-아세틸캠프토테신

20-O-아세틸캠프토테시논(220 mg, 0.54 mmol)을 무수 피리딘(4 ㎖)과 무수 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음욕을 사용하여 -10℃로 온도를 낮게 유지하면서 고루 교반하였다. 여기에 트리플산 무수물(0.5 ㎖, 1.05 mol)을 서서히 투입하고, 완결될 때까지 반응을 계속하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(20 ㎖)으로 희석하고, 물로 세척한 다음, 유기 부분을 무수 상태로 농축시켰다. 따라서, 무수 상태로 수득한 생성물은 후속 단계에 사용하기에 실질적으로 순수하다는 것이 확인되었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.21 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.14 δ(1H, s); 7.97 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 8.05 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.12 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.35 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 540 (M+1)

실시예 5

20-O-아세틸-7-클로로캠프토테신

20-O-아세틸캠프토테신-1-옥사이드(800 mg, 1.96 mmol)를 옥시염화인(10 ㎖) 중의 현탁액으로 용해시키고, 불활성 가스의 포지티브 블랭킷하에 40℃에서 48 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석하고 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 부분을 염화메틸렌(50 ㎖)을 사용하여 5회 추출하고, 농축시킨 다음, 클로로포름을 사용하는 실리카겔의 층을 통해 플래쉬하여 소정 생성물을 얻었다(642 mg, 77.1%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.90 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.21 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.07 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J=7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 425.1 (M+1)

실시예 6

7-클로로캠프토테신

20-O-아세틸-7-클로로캠프토테신(100 mg, 0.23 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 5 ㎖ 중의 20 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 5 ㎖로 농축시키고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 이어서, 침전된 생성물을 여과하고, 건조한다음, 소정 생성물을 분석하였다(60 mg, 67%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.85 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 5.31 δ(2H, s); 5.43 δ(2H, s); 7.07 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

¹³C NMR: δ7.54, 30.31, 49.81, 65.21, 72.33, 96.88, 119.48, 123.12, 125.69, 126.96, 130.63, 131.72, 140.97, 143.14, 143.25, 145.31, 149.97, 156.55, 157.68, 172.36

FAB-MS: 383.1 (M+1)

실시예 7

20-O-아세틸-7-비닐캠프토테신

20-O-아세틸-7-트리플레이트(100 mg, 0.1855 mmol)를 무수의 탈기된 무수 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 염화아연(50.5 mg, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 여기에 트리스(디벤질리덴아세토닐)비스 팔라듐(O)(17 mg, 0.371 mmol)과 트리(2-푸릴)포스핀(20 mg, 0.074 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 비닐 트리부틸주석(60 ㎖, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 진한 갈색의 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석하고, 여과한 다음, 물(15 ㎖)로 세척하였다. 농축시킨 후에 수득한 미정제 생성물을 활성화 규산마그네슘 "플로리실"의 컬럼층을 통해 플래쉬하고, 분획을 모아서, 농축시키고, 진공하에 건조시킨 다음, 분석하였다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.85 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(3H, s); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 6.15 δ(2H, dd, J= 12.8 Hz); 6.4 δ(1H, d, J= 2.5 Hz); 7.07 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

실시예 8

7-비닐캠프토테신

20-O-아세틸-7-비닐캠프토테신(100 mg, 0.23 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 5 ㎖ 중의 20 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 침전된 생성물을 여과, 건조 및 분석하여 소정 생성물을 얻었다(30 mg, 47%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.85 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 6.15 δ(2H, dd, J= 12.8 Hz); 6.4 δ(1H, d, J= 2.5 Hz); 7.07 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

¹³C NMR: δ7.54, 30.31, 49.81, 65.21, 72.33, 96.88, 99.6, 119.48, 123.12, 125.69, 126.96, 130.63, 131.72, 137.2, 140.97, 143.14, 143.25, 145.31, 149.97, 156.55, 157.68, 172.36

FAB-MS: 373(M+1)

실시예 9

20-O-아세틸-7-[(γ-트리메틸실릴)프로필-2-일]캠프토테신

20-O-아세틸-7-트리플레이트(100 mg, 0.1855 mmol)를 무수의 탈기된 무수 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 염화아연(50.5 mg, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 여기에 트리스(디벤질리덴아세토닐)비스 팔라듐(O)(17 mg, 0.371 mmol), 디이소프로필 에틸아민(50 ㎕) 및 트리(2-푸릴)포스핀(20 mg, 0.074 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 프로파길 트리메틸실란(프로프-2-이닐 트리메틸실란)(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 진한 갈색의 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석하고, 여과한 다음, 물(15 ㎖)로 세척하였다. 농축시킨 후에 수득한 미정제 생성물을 "플로리실"의 컬럼층을 통해 플래쉬하고, 분획을 모아서, 농축시키고, 진공하에 건조시킨 다음, 분석하였다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.38 δ(9H, s); 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.3 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

실시예 10

20-O-아세틸-7-(메틸티오)캠프토테신

중간체 트리플레이트(100 mg, 0.186 mmol)를 무수의 1,4-디옥산에 용해시키고, 아르곤 기류하의 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.1 ㎖, 0.557 mmol)을 첨가하고, 메탄티올을 5분 동안 서서히 버블화시킨 다음, 반응 혼합물을 벌룬압(balloon pressnre)하에서 15 시간 동안 교반하였다. 15 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석시키고, 물(20 ㎖)로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 약 80.5%의 수율로 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.31 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.28 δ(3H, s); 2.31 δ(3H, s): 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz).

FAB-MS: 438 (M+1)

실시예 11

7-(메틸티오)캠프토테신

20-O-아세틸-7-(메틸티오)캠프토테신(100 mg, 0.23 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(65 mg, 77%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.28 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(3H, s); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 394 (M+1)

실시예 12

20-O-아세틸-7-(메틸설피닐)캠프토테신

20-아세톡시-7-(메틸티오)캠프토테신(25 mg, 0.057 mmol)을 무수 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 기류하의 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 새로 정제된 m-클로로퍼벤조산(10.3 mg, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 저온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화메틸렌(20 ㎖)으로 희석하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하였다. 그후, 건조하고 농축시켜 미정제 형태로 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 클로로포름 중의 10% 메탄올을 사용하는 "플로리실"의 층으로 플래쉬 크로마토그래피하여, 부분입체이성질체 혼합물로서 소정 설폭사이드를 60% 수율로 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.29 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(3H, s); 3.32 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 454 (M+1)

실시예 13

7-(메틸설피닐)캠프토테신

20-O-아세틸-7-(메틸설피닐)캠프토테신(100 mg, 0.18 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(65 mg, 61%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.21 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 411 (M+1)

실시예 14

20-O-아세틸-7-(에틸티오)캠프토테신

중간체 트리플레이트(100 mg, 0.186 mmol)를 무수의 1,4-디옥산에 용해시키고, 아르곤 기류하의 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.1 ㎖, 0.557 mmol)을 첨가하고, 에탄티올(0.4 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 벌룬압하의 잘 배기되는 후드에서 15 시간 동안 교반하였다. 15 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석시키고, 물(20 ㎖)로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시키고, 농축시켜 약 80.5%의 수율로 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.26 δ(3H, t, J= 5.8 Hz); 2.21 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(3H, s); 3.19 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.58 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 468 (M+1)

실시예 15

7-(에틸티오)캠프토테신

20-O-아세틸-7-(에틸티오)캠프토테신(100 mg, 0.21 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(69 mg, 76%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.26 δ(3H, t, J= 5.8 Hz); 2.21 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.19 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.58 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 425 (M+1)

실시예 16

20-O-아세틸-7-(이소프로필티오)캠프토테신

중간체 트리플레이트(100 mg, 0.186 mmol)를 무수의 1,4-디옥산에 용해시키고, 아르곤 기류하의 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.1 ㎖, 0.557 mmol)을 첨가하고, 이소프로판티올(1 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 벌룬압하의 잘 배기된 후드에서 15 시간 동안 교반하였다. 48 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석시키고, 물(20 ㎖)로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조 및 여과시키고, 농축시켜 약 60.5%의 수율로 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.26 δ(6H, d, J= 5.8 Hz); 2.19 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(3H, s); 3.59 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.58 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 482 (M+1)

실시예 17

20-O-아세틸-7-(페닐티오)캠프토테신

중간체 트리플레이트(100 mg, 0.186 mmol)를 무수의 1,4-디옥산에 용해시키고, 아르곤 기류하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.1 ㎖, 0.557 mmol)을 첨가하고, 페닐머캅탄(0.2 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 벌룬압하의 잘 배기되는 후드에서 15 시간 동안 교반하였다. 48 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석시키고, 물(20 ㎖)로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 약 80.5%의 수율로 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.19 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.28 δ(3H, s); 4.82 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 6.93-7.61 δ(5H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

¹³C NMR: δ7.32, 20.56, 31.63, 50.08, 66.91, 66.98, 75.43, 95.97, 120.47, 125.46, 127.14, 127.49, 128.5, 128.55, 128.72, 129.07, 129.92, 130.15, 130.99, 131.12, 131.56, 140.19, 145.76, 146.11, 149.23, 152.03, 157.07, 167.59 및 169.94

FAB-MS(M+1): 500

실시예 18

7-(페닐티오)캠프토테신

20-O-아세틸-7-(페닐티오)캠프토테신(100 mg, 0.21 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(79 mg, 80%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.89 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 4.82 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 6.93-7.61 δ(5H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS (M+1): 457

실시예 19

20-O-아세틸-7-[(4-플루오로페닐)티오]캠프토테신

중간체 트리플레이트(100 mg, 0.186 mmol)를 무수의 1,4-디옥산에 용해시키고, 아르곤 기류하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.1 ㎖, 0.557 mmol)을 첨가하고, 4-플루오로페닐머캅탄(0.2 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 벌룬압하의 잘 배기되는 후드에서 15 시간 동안 교반하였다. 48 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석시키고, 물(20 ㎖)로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 약 80.5%의 수율로 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.19 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.28 δ(3H, s); 4.82 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 6.93-7.61 δ(4H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

¹³C NMR: δ7.42, 31.63, 50.08, 66.01, 66.98, 72.49, 98.01, 116.92, 117.21, 118.84, 125.12, 128.38, 128.52, 130.43, 130.84, 131.48, 133.19, 133.3, 139.69, 146.17, 149.36, 149.36, 149.98, 152.07, 160.99 및 173.82

FAB-MS (M+1): 518

실시예 20

7-[(4-플루오로페닐)티오]캠프토테신

20-O-아세틸-7-[(4-플루오로페닐)티오]캠프토테신(100 mg, 0.21 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(79 mg, 80%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.23 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 4.82 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 6.93-7.61 δ(4H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.61 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS (M+1): 475

실시예 21

20-O-아세틸-7-[트리메틸실릴]캠프토테신

헥사메틸디실란(62 ㎕, 0.3 mmol)을 아르곤하의 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 무수의 헥사메틸 포스포르아미드(0.5 ㎖)와 무수 테트라히드로푸란을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 매질을 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고, 메틸리튬(220 ㎕, 1 ㎖당 30.8 mg으로 산정됨)을 투입하였다. 진한 색상의 용액을 저온에서 20 내지 30분간 교반하였다. 요오드화구리(I)(42 mg, 0.22 mmol)를 별도의 예비건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 무수 테트라히드로푸란(4 ㎖)을 첨가하여 요오드화구리의 현탁액을 제조하였다.

이어서, 이 현탁액에 트리-n-부틸 포스핀(117 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 무색의 균질 용액을 0℃로 냉각시키고, 캐뉼라를 사용하여 -78℃에서 제조된 상기 유기리튬 시약에 옮겼다. 이어서, 반응 매질을 15 내지 20분 동안 교반하였다. 진행중의 중간체 트리플레이트 합성단위체(114 mg, 0.213 mmol)를 정제된 아르곤의 블랭킷하에 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 상기 구리산염 반응시약에 옮겼다. 생성된 진한 반응 용액을 15 시간 동안 교반시킨 다음, 염화암모늄 포화용액으로 급냉시켰다. 유기 가용성 부분을 클로로포름(25 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 수성 부분을 클로로포름(25 ㎖)으로 3회 반복 추출하였다. 합쳐진 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 형태의 소정 생성물을 얻었다. 이 미정제 물질을 클로로포름 중의 10% 메탄올을 사용하는 실리카겔의 층에서 플래쉬 크로마토그래피하여 75%의 수율로 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.645 δ(9H, s); 0.90 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.21 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.12 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 5.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 5.2 Hz)

¹³C NMR: δ1.03, 7.58, 30.23, 51.7, 65.23, 72.36, 96.43, 96.43, 118.88, 127.51, 128.31, 128.70, 129.69, 130.48, 131.44, 135.95, 143.46, 145.42, 147.20, 150.15, 156.74, 172.58

FAB-MS: 464 (M+1)

실시예 22

7-(트리메틸실릴)캠프토테신

20-O-아세틸-7-(트리메틸실릴)캠프토테신(100 mg, 0.21 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 약 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(60 mg, 63%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.645 δ(9H, s); 0.90 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz); J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.12 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 5.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 5.2 Hz)

FAB-MS: 421 (M+1)

실시예 23

20-O-아세틸-7-[(β-트리메틸실릴)에티닐]캠프토테신

20-O-아세틸-7-트리플레이트(100 mg, 0.1855 mmol)를 무수의 탈기된 무수 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 염화아연(50.5 mg, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 여기에 트리스(디벤질리덴아세토닐)비스 팔라듐(O)(17 mg, 0.371 mmol)과 트리(2-푸릴)포스핀(20 mg, 0.074 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸렌 트리메틸실란(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 형성된 진한 갈색의 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석하고, 여과한 다음, 물(15 ㎖)로 세척하였다. 농축시킨 후에 수득한 미정제 생성물을 "플로리실"의 컬럼층을 통해 플래쉬하고, 분획을 모아서, 농축시키고, 진공하에 건조시킨 다음, 분석하였다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.45 δ(9H, s); 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.85 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.07 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS (M+1): 501

실시예 24

20-O-아세틸-7-에티닐캠프토테신

20-O-아세틸-7-(트리메틸실릴)캠프토테신(100 mg, 0.21 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 15분 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(40 mg, 53%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.90 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.23 δ(3H, s); 3.6 δ(1H, s); 4.06 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.12 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 5.4 Hz); 8.47 δ(1H, d, J= 5.2 Hz)

실시예 25

7-에티닐캠프토테신

20-O-아세틸-7-에티닐캠프토테신(50 mg, 0.11 mmol)을 시약 등급의 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(60 mg, 63%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.90 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.6 δ(1H, s); 4.06 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.12 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 5.4 Hz); 8.47 δ(1H, d, J= 5.2 Hz)

실시예 26

7-[(β-트리메틸실릴)에틸]캠프토테신

캠프토테신(500 mg, 1.44 mmol)을 탈이온수(10 ㎖)와 새로 증류된 3-트리메틸실릴-1-프로파날(3.0 ㎖; 과량)에 현탁시킨 다음, 얼음욕을 사용하여 0℃에서 진한 황산(5.5 ㎖)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 교반된 반응 매질에 30%의 과산화수소 수용액(2 ㎖)을 투입한 다음, 1 ㎖ 물 중의 황산철 헵타히드레이트(156 mg)를 투입하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 클로로포름(50 ㎖)으로 3회 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기 부분을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 65%의 수율로 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 90% 클로로포름-메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.46 g(수율 54%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.01 δ(9H, s); 0.48 δ(2H, q, J= 4.8 Hz); 0.90 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 1.53 δ(2H, q, J= 6.6 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.6 d(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.12 δ(1H, s); 7.87 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.95 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 5.4 Hz); 8.27 δ(1H, d, J= 5.2 Hz)

¹³C NMR: δ1.03, 7.58, 9.62, 23.48, 30.23, 51.7, 65.23, 72.36, 96.43, 96.43, 118.88, 127.51, 128.31, 128.70, 129.69, 130.48, 131.44, 135.95, 143.46, 145.42, 147.20, 150.15, 156.74, 172.58

FAB-MS: 449 (M+1)

실시예 27

20-O-아세틸-7-[(β-트리메틸실릴)에틸티오]캠프토테신

중간체 트리플레이트(100 mg, 0.186 mmol)를 무수의 1,4-디옥산에 용해시키고, 아르곤 기류하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.1 ㎖, 0.557 mmol)을 첨가하고, 트리메틸실릴 에탄티올(0.25 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 아르곤의 벌룬압하의 잘 배기되는 후드에서 15 시간 동안 교반하였다. 15 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석시키고, 물(20 ㎖)로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 약 80%의 수율로 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.01 δ(9H, s); 0.87 δ(3H, q, J= 5.4 Hz); 0.98 δ(2H, q, J= 4.8 Hz); 1.89 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.28 d(3H, s); 3.05 δ(2H, q, J= 5 Hz); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.58 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 523 (M+1)

실시예 28

7-[(β-트리메틸실릴)에틸티오]캠프토테신

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.01 δ(9H, s); 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 0.98 δ(2H, q, J= 4.8 Hz); 1.89 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.28 δ(3H, s); 3.05 δ(2H, q, J= 5 Hz); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.58 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 481 (M+1)

실시예 29

20-O-아세틸-7-[(트리메틸실릴)메틸티오]캠프토테신

중간체 트리플레이트(100 mg, 0.186 mmol)를 무수의 1,4-디옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 기류하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 디이소프로필 에틸아민(0.1 ㎖, 0.557 mmol)을 첨가하고, (트리메틸실릴)메탄티올(0.2 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 아르곤의 벌룬압하의 잘 배기되는 후드에서 15 시간 동안 교반하였다. 48 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석시키고, 물(20 ㎖)로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 약 70%의 수율로 표제 화합물의 미정제 생성물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.15 δ(9H, s); 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.19 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.31 δ(2H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 7.07 δ(1H, s); 7.65 d(1H, t, J= 7.2 HHz); 7.75 d(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.22 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.55 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 509 (M+1)

실시예 30

7-[(트리메틸실릴)메틸티오]캠프토테신

20-O-아세틸-7-(메틸티오)캠프토테신(100 mg, 0.21 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(59 mg, 67%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.15 δ(9H, s); 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.19 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.28 δ(2H, s); 3.6 δ(1H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, s); 7.07 δ(1H, s); 7.65 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.75 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.1 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.58 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS: 467 (M+1)

실시예 31

20-데옥시캠프토테신(실시예 37에서 사용됨)

캠프토테신(500 mg, 1.44 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖)에 현탁시킨 다음, 로슨 반응 시약(290.5 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 불활성 대기하의 90℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 형성된 균질 반응 혼합물을 농축시키고, 유기 부분을 클로로포름(25 ㎖)에 용해시키고, 수성 분획을 클로로포름(25 ㎖)으로 3회 반복 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기 부분을 농축시켜 미정제 형태의 표제 화합물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 메탄올 중의 10% 클로로포름을 사용하는 "플로리실"의 층에서 플래쉬 크로마토그래피하여 부분입체이성질체 혼합물을 수율 40%로 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 1.07 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 3.69 δ(1H, t, J= 6.6 Hz); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.59 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.62 δ(1H, s); 7.71 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.85 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.01 δ(1H, d, J= 5.4 Hz); 8.23 δ(1H, d, J= 5.2 Hz); 8.47 δ(1H, s)

¹³C NMR: δ11.1, 25.25, 29.6, 45.81, 49.93, 66.04, 99.76, 120.79, 128.10, 128.24, 128.72, 129.8, 130.73, 131.2, 146.12, 147.27, 149.06, 158.01 및 171.01

FAB-MS(M+1): 361.2

실시예 32

20-(메탄설포닐)캠프토테신(실시예 33에서 사용됨)

디클로로메탄 100 ㎖ 중의 캠프토테신(2.0 g, 5.7 mmol)의 현탁액에 피리딘 20 ㎖와 메탄설포닐 클로라이드 6.5 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하의 실온에서 3일간 교반하였다. 이것은 균질한 용액으로 변하였다. 용매를 고 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출되는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 20-메실캠프토테신 1.135 g을 수율 46%로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) 8.38 δ(1H, s), 8.23 δ(1H, d, J= 8.7 Hz), 7.91 δ(1H, d, J= 8.1 Hz), 7.82 δ(1H, t, J= 8.4 Hz), 7.66 δ(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.62 δ(1H, s), 5.64 δ(1H, d, J= 17.7 Hz), 5.36 δ(1H, d, J= 17.7 Hz), 5.29 δ(2H, s), 3.32 δ(3H, s), 2.29 δ(2H, m), 0.97 δ(3H, t, J= 7.5 Hz).

실시예 33

20-데옥시캠프토테신

30 디옥산 중의 20-메실캠프토테신(0.59 g, 1.38 mmol)의 용액에 요오드화나트륨 0.30 g과 트리부틸스태닐 수소화물(0.90 ㎖, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 50 ㎖로 희석하였다. 침전물을 여과 제거하였다. 모액을 다시 헥산 50 ㎖로 희석하였다. 이어서, 침전물을 수집된 잔류물과 합하고, 클로로포름에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 그후, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하여 20-데옥시캠프토테신 0.386 g을 69% 수율로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) 8.39 δ(1H, s), 8.22 δ(1H, d, J= 8.7 Hz), 7.91 δ(1H, d, J= 8.1 Hz), 7.83 δ(1H, t, J= 8.4 Hz), 7.66 δ(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.18 δ(1H, s), 5.64 δ(1H, d, J= 16.5 Hz), 5.36 δ(1H, d, J= 16.5 Hz), 5.29 δ(2H, s), 3.62 δ(1H, t, J= 6.6 Hz), 2.09 δ(2H, m), 1.09 δ(3H, t, J= 7.5 Hz).

실시예 34

20-O-아세틸-7-[(γ-트리메틸실릴)-α-프로페닐]캠프토테신

20-O-아세틸-7-트리플레이트(100 mg, 0.1855 mmol)를 무수의 탈기된 무수 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 염화아연(50.5 mg, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 여기에 트리스(디벤질리덴아세토닐)비스 팔라듐(O)(17 mg, 0.371 mmol)과 트리(2-푸릴)포스핀(20 mg, 0.074 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 프로페닐계 트리메틸실란[(3-트리메틸실릴)-1-프로펜](0.1 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 형성된 진한 갈색의 반응 혼합물을 염화메틸렌(25 ㎖)으로 희석하고, 여과한 다음, 물(15 ㎖)로 세척하였다. 농축시킨 후에 수득한 미정제 생성물을 "플로리실"의 컬럼층을 통해 플래쉬하고, 분획을 모아서 농축시키고, 진공하에 건조시킨 다음, 분석하였다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.26 δ(9H, s); 0.97 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.02 δ(2H, s); 2.24 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.21 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.2 δ(1H, s); 7.77 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.85 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.32 δ(1H, d, J= 6.2 Hz)

FAB-MS (M+1): 501

실시예 35

20-O-아세틸-7-(α-프로페닐)캠프토테신

20-O-아세틸-7-[(γ-트리메틸실릴)프로펜-α-일]캠프토테신(100 mg, 0.21 mmol)을 시약 등급의 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 15분 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물로 분석되었다(40 mg, 53%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.97 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.02 δ(2H, s); 2.24 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.21 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz, J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.2 δ(1H, s); 7.77 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.85 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.32 δ(1H, d, J= 6.2 Hz).

실시예 36

7-[(γ-트리메틸실릴)-α-프로페닐]캠프토테신

20-O-아세틸-7-[(γ-트리메틸실릴)-α-프로페닐]캠프토테신(50 mg, 0.11 mmol)을 시약 등급의 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 수성 탄산칼륨(물 0.1 ㎖ 중의 25 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 저온에서 약 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켜서, 락톤 형태의 화합물을 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(10 ㎖)로 4회 세척하고, 에테르(10 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 담황색 분말은 소정 생성물(60 mg, 63%), 즉 CPT-7-CH=CH-CH₂-TMS와 7-알렌계 유도체에 상응하는 10%의 이성질화 동족 원소, 7-[(γ-트리메틸실릴)-α,β-프로파디에닐]캠프토테신, 즉 CPT-7-CH=CH=CH-TMS로 분석되었다.

주 생성물에 대한 NMR 스펙트럼은 다음과 같다.

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃): 0.26 δ(9H, s); 0.97 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.02 δ(2H, s, 아세틸렌계 상대물에 상응함); 2.24 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz, J²= 6.1 Hz); 5.61 δ(2H, m); 7.2 δ(1H, s); 7.77 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 7.85 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.21 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.32 δ(1H, d, J= 6.2 Hz).

실시예 37

7-[(β-트리메틸실릴)에틸]-20-데옥시캠프토테신

20-데옥시캠프토테신(200 mg)을 물(10 ㎖)에 현탁시키고, 여기에 황산철 7수화물(400 mg)과 빙초산(5 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 반응 온도를 15℃ 부근으로 유지하면서 황산(4 ㎖)을 적가하였다. 이후에, 30%의 과산화수소(0.2 ㎖)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기 부분을 클로로포름에 용해시켰다. 이어서, 수성 부분을 클로로포름(50 ㎖)으로 5회 반복 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 생성물을 함유하는 부분은 여과하고, 증발시켜 소정 생성물 120 mg을 미정제 형태로 얻었다. 이 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(85 mg)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) 8.39 δ(1H, s), 8.22 δ(1H, d, J= 8.7 Hz), 7.91 δ(1H, d, J= 8.1 Hz), 7.83 δ(1H, t, J= 8.4 Hz), 7.66 δ(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.18 δ(1H, s), 5.64 δ(1H, d, J= 16.5 Hz), 5.36 δ(1H, d, J= 16.5 Hz); 5.29 δ(2H, s), 3.62 δ(1H, t, J= 6.6 Hz), 2.09 δ(2H, m), 1.09 δ(3H, t, J= 7.5 Hz) 및 0.12 δ(9H, s).

실시예 38

20-O-아세틸로캠프토테신

캠프토테신(2 g, 5.7 mmol)을 무수 피리딘(30 ㎖)에 용해시키고, 반응을 발열 상태로 유지하면서 무수아세트산(15 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 30분간 교반한 다음, 촉매량의 디메틸 아미노피리딘(약 70 mg)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 12 내지 15 시간 동안 계속하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 분쇄된 얼음을 부어서 생성물을 침전시켰다. 침전물은 여과하고, 냉수로 세척한 다음, 차가운 에테르로 세척하였다. 최종 정제는 용출제로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔 매트릭스에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였고, 표제 화합물을 85% 수율로 얻었다.

¹H NMR (300 MHz; d6-DMSO): 0.87 δ(3H, t, J= 5.4 Hz); 2.12 δ(2H, q, J= 7.2 Hz); 2.21 δ(3H, s); 5.42 δ(2H, ABq, J¹= 17.5 Hz; J²= 6.1 Hz); 5.49 δ(2H, q, J= 2.5 Hz); 7.14 δ(1H, s); 7.97 δ(1H, t, J= 7.2 Hz); 8.05 δ(1H, t, J= 7.9 Hz); 8.12 δ(1H, d, J= 8.4 Hz); 8.35 δ(1H, d, J= 6.2 Hz) 및 8.45 δ(1H, s)

FAB-MS ; 391 (M+1)

상기 방법은 캠프토테시논으로부터 20-O-아세틸캠프토테시논을 제조하고, 캠프토테신-1-옥사이드로부터 20-O-아세틸캠프토테신-1-옥사이드를 제조하는데 사용하였다. 이들 화합물은 실시예 4 및 5에서 사용하였다.

Claims

하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서, 이들의 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 형태의 화합물:

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 옥소(이 경우에, 1,2-고리 이중 결합 및 6,7-고리 이중 결합은 단일의 2,6-고리 이중 결합으로 대체됨); 또는 -S-R₃(이 때, R₃은 C₁~C₆ 알킬, 아릴 또는 할로 치환된 아릴이거나 C₁~C₆ 알킬 치환된 아릴임)이거나; 또는 R₁은 -S(O)-C₁~C₆ 알킬; -OSO₂CF₃; 또는 -SiR₈R₉R₁₀, -R₅-SiR₈R₉R₁₀이거나 -S-R₅-SiR₈R₉R₁₀(이 때, R₅는 C₁~C₆ 알킬렌, C₂~C₆ 알케닐렌 또는 C₂~C₆ 알키닐렌이고, R₈, R₉및 R₁₀ 각각은 독립적으로 수소 또는 C₁~C₆ 알킬임)이고,

R₁₁은 수소, 히드록시, 아실옥시 또는 알콕시이다.
제1항에 있어서, R₁은 -S-R₃; -S(O)-C₁~C₆ 알킬이거나; 또는 -SiR₈R₉R₁₀, -R₅-SiR₈R₉R₁₀ 또는 -S-R₅-SiR₈R₉R₁₀기이고, R₁₁은 수소 또는 히드록시인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R₈, R₉ 및 R₁₀이 모두 메틸기인 화합물.
제3항에 있어서, R₁이 -C₁~C₆-알킬렌-Si(CH₃)₃이거나 또는 -S-C₁~C₆-알킬렌-Si(CH₃)₃인 화합물.
제4항에 있어서, R₁이 β-(트리메틸실릴)에틸인 화합물.
제4항에 있어서, R₁이 (트리메틸실릴)메틸인 화합물.
제4항에 있어서, R₁이 트리메틸실릴인 화합물.
제4항에 있어서, R₁이 (트리메틸실릴)에테닐인 화합물.
제4항에 있어서, R₁이 (트리메틸실릴)에티닐인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 트리플루오로메틸설포닐옥시인 화합물.
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하기 화학식(I)으로 표시되는 화합물로서, 이들의 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 형태의 화합물:

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 식 -C(O)R₂의 아실(이 때, R₂는 C₁~C₆ 알킬, C₂~C₆ 알케닐, C₂~C₆ 알키닐 또는 아릴임)이거나; 또는 R₁은 C₂~C₈ 알케닐 또는 C₂~C₈ 알키닐(이들 각각은 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록시기, C₁~C₆ 알킬기 또는 C₁~C₆ 알콕시기로 임의 치환됨)이고;

R₁₁은 수소, 히드록시, 아실옥시 또는 알콕시이다.
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