NO326872B1

NO326872B1 - Nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, farmasøytisk preparat inneholdende disse, samt fremgangsmåter for fremstilling derav

Info

Publication number: NO326872B1
Application number: NO20005669A
Authority: NO
Inventors: Bengt Åke Sparf; Claus Meese
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2009-03-09
Also published as: EP1254890A1; CA2328920A1; US20090042981A1; JP2003519079A; GEP20084461B; CY2007024I1; MXPA00011096A; CA2328920C; DE69902037D1; BRPI9910406B8; US20110294882A1; PL218882B1; HU226490B1; US8338478B2; JP4833884B2; HU230434B1; NO20005669D0; SK286052B6; CN1207268C; HUP0100779A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, metoder for deres fremstilling, farma-søytiske preparater inneholdende de nye forbindelser, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler.

I mennesket formidles normale urinblærekontraksjoner hovedsakelig' via kolinerg, muskarinisk reseptorstimulering.

Det er grunn til å anta at muskariniske reseptorer formidler ikke bare normale blærekontraksjoner, men også hoveddelen av kontraksjonene i den overaktive blære, noe som resulterer i symptomer slik som urinhyppighet, press og tranginkontinens.

Av denne grunn har antimuskariniske legemidler være foreslått for behandling av blæreoveraktivitet.

Blant de antimuskariniske legemidler som er tilgjengelige på markedet, er oksybutynin for tiden betraktet som den gylne standard for farmakologisk behandling av tranginkontinens og andre symptomer relatert til blæreoveraktivitet. Effektiviteten av oksybutynin er blitt vist i flere kliniske studier, men den kliniske anvendelighet av oksybutynin er begrenset på grunn av antimuskariniske bieffekter. Tørrhet i munnen er den mest vanlige opplevde bieffekt som kan være alvorlig nok til å resultere i dårlig samsvar eller av-brytelse av behandling (Andersson, K.-E., 1988, Current concepts in the treatment of disorders of micturition, Drugs 35, 477-494; Kelleher et al. 1994).

Tolterodin er en ny, kraftig og konkurransedyktig, muskarinisk reseptorantagonist beregnet for behandling av urintranginkontinens og detrusorhyperaktivitet. Prekliniske, farmakologiske data viser at tolterodin utviser en fordelaktig vevsselektivitet in vivo overfor urinblæren i forhold til effekten på spyttavsondring (Nilvebrant et al., 1997, Toltero-dine - a new bladder-selective antimuscarinic agent, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207), mens oksybutynin utviser den motsatte selektivitet. Tolterodin er like kraftig som oksybutynin ved urinblæremuskariniske reseptorer, og den fordel-aktige vevsselektivitet av tolterodin demonstrert i de prekliniske studier, er blitt bekreftet i kliniske studier. En god klinisk effekt er blitt kombinert med et meget lavt antall forekomster av tørr munn og antimuskariniske bieffekter.

En hovedmetabolitt av tolterodin, 5-hydroksymetyl-derivatet, er også en kraftig muskarinisk reseptorantagonist, og de farmakologiske in vitro og in vivo profiler av denne metabolitt er praktisk talt identiske med de til tolterodin (Nilvebrant et al., 1997, Eur. J. Pharmacol. 327 (1997), 195-207). Kombinerte, farmakologiske og farmakokinetiske data indikerer at det er meget sannsynlig at metabolitten gir et hovedbidrag til den kliniske effekt hos de fleste pasienter.

WO 94/11337 foreslår den aktive metabolitt av tolterodin som et nytt legemiddel for tranginkontinens. Administrering av den aktive metabolitt direkte til pasienter har den fordel sammenlignet med tolterodin at bare én aktiv be-standdel (forbindelse) må håndteres av pasienten som normalt vil resultere i en lavere variasjon i virksomhet og bieffekter mellom pasienter og lavere risiko for interaksjon med andre legemidler.

Innføring av en ytterligere hydroksygruppe i tolterodin resulterer imidlertid i en økt hydrofil egenskap av de nye forbindelser (3,3-difenylpropylaminer) sammenlignet med moderforbindelsene som normalt resulterer i en lavere absorpsjon/biotilgjengelighet, hvilket fører til presystemiske bieffekter eller interaksjoner på grunn av ikke-absorbert, antimuskarinisk legemiddel. I en metode for å unngå denne ulempe er forskjellige prolegemidler av metabolitten blitt syntetisert og testet med hensyn til deres antimuskariniske aktivitet, potensielle absorpsjon via biologiske membraner og enzymatiske spaltning.

Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer. Et ytterligere mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer som vil være mer anvend-bare som prolegemidler for behandling av urininkontinens og andre spasmogene tilstander som forårsakes av muskariniske mekanismer, samtidig som man unngår ulempen med for lav absorpsjon gjennom biologiske membraner av legemidlet, eller en-ugunstig metabolisme.

Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye prolegemidler av antimuskariniske midler med glimrende farmakokinetiske egenskaper sammenlignet med foreliggende legemidler slik som oksybutynin og tolterodin, metoder for fremstilling derav, farmasøytiske preparater inneholdende disse, en metode for anvendelse av angitte forbindelser og preparater for behandling av urininkontinens, gastrointestinal hyperaktivitet (irritabel tarmsyndrom) og andre glattmuskelkontraktile tilstander.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye 3„, 3-di-f enylpropylaminer som er karakterisert ved generelle formler I og VII<1>:

hvori R og R' er uavhengig valgt fra

a) hydrogen; eller

b) formyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-Cio-sykloalkylkarbonyl,

arylkarbonyl; eller

c) Ci-C6-alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, benzoyl, benzoylglysyl, N-acetylglysyl eller en usubstituert naturlig

forekommende aminosyrerest; eller

d)

hvori R<4> og R<5> uavhengig betegner hydro-

gen, Ci-C6-alkyl, aryl, og hvori R4 og R<5> kan danne en karbo-syklisk ring med opp til 12 C-atomer sammen med aminnitrogenet; eller

e) en estergruppe av uorganiske syrer,

forutsatt at R' ikke er hydrogen hvis R er hydrogen,

X betegner en tertiær aminogruppe av formel Ia

hvori R<8> og R<9> betegner ikke-aromatiske hydrokarbylgrupper, som kan være like eller forskjellige og som sammen inneholder minst tre karbonatomer, og hvori R<8> og R<9> kan danne en ring sammen med aminnitrogenet,

Y og Z betegner uavhengig en enkeltbinding mellom (CH2)n-gruppen og karbonylgruppen, 0, S eller NH,

A betegner hydrogen ^ H.) eller deuterium (2H) ,

n er 0 til 12,

hvori aryl betegner fenyl, naftyl eller antryl, som kan 'være substituert med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, halogen og nitro, og hvor naturlig forekommende aminosyrerester betegner glysyl, valyl, leucyl, isoleucyl, fenylalanyl, prolyl, seryl, treonyl, metipnyl, hydroksyprolyl,

og deres salter med fysiologisk akseptable syrer, deres frie baser, og når forbindelsene kan være i form av optiske isomerer, den racemiske blanding og dé individuelle enantiomerer..

De ovenfor nevnte forbindelser kan danne salter med fysiologisk akseptable organiske og uorganiske syrer. Enn videre omfatter de ovennevnte forbindelser de frie baser så vel som saltene derav. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter hydrokloridet og hydrobromidet.

Når de nye forbindelser er i form av optiske isomerer, omfatter oppfinnelsen den racemiske blanding så vel som de individuelle isomerer som sådanne.

Fortrinnsvis angir hver av R<8> og R<9> uavhengig en mettet hydrokarbylgruppe, spesielt mettede, alifatiske hydrokarbylgrupper slik som Ci-C8-alkyl, spesielt Ci-C6~alkyl, eller adamantyl, R<8> og R<9> sammen omfattende minst tre, fortrinnsvis minst fire karbonatomer.

Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter én av R<8> og R<9> en forgrenet karbonkjede.

For tiden foretrukne tertiære aminogrupper X i formel I innbefatter følgende grupper a) til h):

Gruppe a) er særlig foretrukket.

De ovenfor nevnte tertiære aminogrupper X er beskrevet i WO 94/11337, og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser.

Uttrykket "LG" som anvendt her, angir en forlatende gruppe valgt fra halogenider, karboksylater og imidazolider.

Uttrykket "Bn" som anvendt her, angir en benzylgruppe.

Egnede estergrupper av uorganiske syrer kan være avledet fra uorganiske syrer slik som svovelsyre og fosfor-syre.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: A) Fenoli-ske monoestere representert ved generelle formler II og II<1> hvori R<1> betegner hydrogen, Ci-C6-alkyl eller fenyl. Særlig foretrukne fenoliske monoestere er: (±)-maursyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(+)-eddiksyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-propionsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-n-smørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-isosmørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

R-(+)-isosmørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-2,2-dimetylpropionsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylf enylester,

(±)-2-acetamidoeddiksyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester,

(±)-syklopentankarboksylsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-sykloheksankarboksylsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

R-(+)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-4-metylbenzosyre-2-(3-diisopropyl<i>amino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-2-metylbenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-2-acetoksybenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester,

(±)-1-naftosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-2-naftosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-4-klorbenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(+)-4-metoksybenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester,

(±)-2-metoksybenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester,

(±)-4-nitrobenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(±)-2-nitrobenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(+)-malonsyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenyl]ester,

(±)-ravsyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4- . hydroksymetylfenyl]ester,

(±)-pentandisyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenyl]ester,

(±)-heksandisyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylf enyl] ester .

B). Identiske diestere representert ved generell formel III

hvori R<1> er som ovenfor definert.

Særlig foretrukne identiske diestere er angitt nedenfor: (±) -maursyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloksymetylfenylester, (±)-eddiksyre-4-acetoksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) benzylester, (±)-propionsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propionyloksymetylfenylester, (±)-n-smørsyre-4-n-butyryloksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) f enylester, (±)-isosmørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-isobutyryloksymetylfenylester, (±)-2,2-dimetylpropionsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-(2, 2-dimetylpropionyloksy)benzylester, (±)-benzosyre-4-benzoyloksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenylester, R-(+)-benzosyre-4-benzoyloksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) fenylester, (±)-pent-4-ensyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(pent-4-enoyloksymetyl)fenylester, syklisk okt-4-en-l,8-dioat av mellomprodukt B, syklisk oktan-1,8-dioat av mellomprodukt B, poly-ko-DL-laktider av mellomprodukt B. C) Blandede diestere representert ved generell formel IV

hvori R<1> er som ovenfor definert, og

R<2> betegner hydrogen, Ci-C6-alkyl eller fenyl, forutsatt at R<1> og R<2> ikke er identiske. Særlig foretrukne blandede diestere er angitt nedenfor: (±)-eddiksyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloksymetylfenylester, (±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloksymetylfenylester, (±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoksymetylfenylester, R-(+)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoksymetylfenylester, (±)-isosmørsyre-4-acetoksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenylester, R-(+)-isosmørsyre-4-acetoksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenylester, (±)-2, 2-dimetylpropionsyre-4-acetoksy-3-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) benzylester, (±)-2,2-dimetylpropionsyre-4-acetoksymetyl-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)fenylester, (±)-benzosyre-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) benzylester . D) Benzyliske monoestere representert ved generell formel V

hvori R<1> er som ovenfor definert.

Særlig foretrukne benzyliske monoestere er angitt nedenfor: (±)-maursyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-eddiksyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-propionsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-smørsyre-3- (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-isosmørsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-2, 2-dimetylpropionsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-benzosyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester. E) Karbonater og karbamater representert ved generell formel VII og VIII hvori Y, Z og n er som ovenfor definert, og hvori R12 og R<13> betegner en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe eller

hvori R<4> og R<5> er som ovenfor definert.

Særlig foretrukne karbonater og karbamater er angitt nedenfor: (±)-N-etylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylf enylester,

(±)-N,N-dimetylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester,

(+)-N, N-dietylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylf enylester,

(+)-N-fenylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylf enylester,

(±)-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetyl-fenoksykarbonylamino]eddiksyreetylesterhydroklorid,

(+)-N-etylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-N-etylkarbamoyloksybenzylester,

(±)-N,N-dimetylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-N, N-dimetylkarbamoyloksybenzylester,

(±)-N,N-dietylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-N,N-dietylkarbamoyloksybenzylester,

(±)-N-fenylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-N-fenylkarbamoyloksybenzylester,

(±)-{4-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylf enoksykarbonylamino] butyl}karbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylf enylester,

(±)-karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylesteretylester,

(±)-karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylesterfenylester,

(+)-karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-etoksykarbonyloksymetylfenylesteretylester,

(±)-karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-fenoksykarbonyloksymetylfenylesterfenylester.

F) 3,3-difenylpropylaminer valgt fra

forbindelser av formlene IX og IX'

hvori o og p er like eller forskjellige og betegner antallet av metylenenheter ( CH2 ) og kan variere fra 0 til 6, og deres salter med fysiologisk akseptable syrer, deres frie baser, og når forbindelsene kan være i form av optiske isomerer, den racemiske blanding og de individuelle enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse angår enn videre fremgangsmåter for fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelser. Ifølge foreliggende oppfinnelse er i særdeleshet følgende fremgangsmåter tilveiebrakt: • En fremgangsmåte for fremstilling av fenoliske monoestere representert ved generell formel II som definert ovenfor, som omfatter behandling av en forbindelse av formelen med en ekvivalent av et acyleringsmiddel valgt fra

hvori LG betegner en forlatende gruppe valgt fra halogenid, karboksylat og imidazolid, og R<1> er som ovenfor definert, i et inert løsningsmiddel i nærvær av et kondensasjonsmiddel.

Fortrinnsvis er acyleringsmidlet valgt fra

hvori Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, og R<1> er som ovenfor definert.

En fremgangsmåte for fremstilling av fenoliske monoestere representert ved generell formel II'

som ovenfor definert, som omfatter behandling av to ekvivalenter av en forbindelse av formelen med et acyleringsmiddel valgt fra hvori Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom. I disse fremgangsmåter behandles et mellomprodukt B med formelen

med en ekvivalent av et acyleringsmiddel (f.eks. et acylhalo-genitt eller acylanhydrid) i et inert løsningsmiddel og i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. amin) for å gi fenoliske monoestere av formel II eller formel II<1> (hvori n er 0-12) hvis polyfunksjonelle acyleringsmidler (f.eks. syrehalo-genider, fortrinnsvis syreklorider av dikarboksylsyrer) anvendes .

Mellomprodukt B som anvendt i fremgangsmåtene for fremstilling av 3,3-difenylpropylaminene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være i form av en racemisk blanding;eller av optisk aktive forbindelser i henhold til formlene vist nedenfor:

Alternativt kan strukturer av formel II eller II<1> I erholdes ved regioselektiv avbeskyttelse av en beskyttet benzylisk hydroksygruppe (kjemisk eller enzymatisk: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2. utg., J. Wiley & Sons, New York 1991).

De identiske diestere representert ved generell formel III

som definert ovenfor, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter behandling av en forbindelse av formelen med minst to ekvivalenter av acyleringsmidlet if- Ci^ O) - UG som definert ovenfor. De ovenfor nevnte di-acylforbindelser ér således lett tilgjengelige hvis et i det minste to-molart overskudd av et acyleringsmiddel anvendes i den ovennevnte omdannelse av mellomprodukt B, eller mer generelt, ved behandling av forbindelser av formel I med acyleringsmidler i nærvær av egnede katalysatorer. I den ovenfor angitte prosess kan det etter-følgende mellomprodukt A

hvori RV betegner en benzylgruppe, anvendes istedenfor mellomprodukt B. Mellomprodukt A kan anvendes i form av en racemisk blanding eller av optisk aktive forbindelser (lik mellomprodukt B) .

Benzyliske monoestere representert ved generell formel V hvori R<1> er som ovenfor definert, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter behandling, av en forbindelse av formelen

■ 'i

ved romtemperatur og under vannfrie betingelser, med aktiverte estere i nærvær av enzymer valgt fra lipaser eller esteraser.

Denne fremgangsmåte angår således fremstilling av fenoler med paraacyloksymetylsubstituenter (se formel V). Disse forbindelser kan fremstilles i flere kjemiske trinn fra mellomprodukter slik som formel I, hvori R betegner hydrogen og R<1> er hydrogen eller enhver egnet beskyttende gruppe som kan fjernes ved kjente metoder (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 2. utg., J. Wiley & Sons, New York 1991) i nærvær av den nylig innførte substi-tuent R^O. Det ble imidlertid funnet at den benzyliske sub-stituent R<1>CO kan innføres mer hensiktsmessig og bare i ett trinn hvis mellomprodukt B behandles ved romtemperatur og under vannfrie betingelser med aktiverte estere (f.eks. vinyl-acylater, isopropenylacylater) i nærvær av enzymer slik som lipaser eller esteraser.

De blandede diestere representert ved generell formel

IV

hvori R<1> og R2 er som ovenfor definert, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter acylering av den ovenfor nevnte benzyliske monoester representert ved generell formel V hvori R<1> er som ovenfor definert, eller av en fenolisk monoester representert ved generell formel II

som ovenfor definert.

Generelt kan blandede diestere av formel IV erholdes ved acylering av forbindelser av generell formel I hvori R og R<1> er forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acylrester eller beskyttende grupper som er spaltbare under acyleringsreaksjonsbetingelsene.

Karbonater og karbamater representert ved generelle formler VII og VIII

som tidligere definert, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av

hvori R<1> er som ovenfor definert, n er 0 til 12, Bn er benzyl,

én av R<10> eller R1<1> er hydrogen og den andre er som ovenfor definert, med aktiverte karbonylforbindelser eller karbonyl-forløperreagenser valgt fra halogenformiater, ketener, aktiverte estere, blandede anhydrider av organiske eller uorganiske syrer, isocyanater og isotiocyanater.

Koblingsreaksjonene kan utføres i inerte løsnings-midler over perioder på flere timer ved temperaturer på fra -10 °C til tilbakeløpstemperaturen av løsningsmidlet eller det anvendte reagens for å tilveiebringe forbindelser av generell formel VII hvori R<12> betegner hydrogen, alkyl, alifatisk eller aromatisk acyl, eller karbamoyl, og R<13> betegner -C(=0)-Y-R<3>, hvori Y og R3 betegner 0, S, NH og alkyl eller aryl. Polyfunksjonelle reagenser gir de tilsvarende derivater. Eksempelvis gir diisocyanater eller dikarbonylklorider forbindelser av formel VIII hvori X, Y har betydningen 0, S eller NH, og n er 0 til 12.

Oppfinnelsen angår enn videre farmasøytiske preparater omfattende én eller flere av de ovenfor nevnte 3,3-difenylpropylaminer. Med andre ord kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som farmasøytisk aktive substanser, spesielt som antimuskariniske midler.

De kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske formuleringer inneholdende minst én av angitte forbindelser.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form

av frie baser eller salter med fysiologisk akseptable syrer kan bringes i egnede galeniske former slik som preparater for oral bruk, for injeksjon eller for nasal sprayadministrering i henhold til aksepterte farmasøytiske prosedyrer. Slike farma-søytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en effektiv mengde av forbindelsene ifølge krav 1 til 15 i assosiasjon med forenlige farmasøytisk akseptable bærermaterialer eller for-tynningsmidler som velkjent innen faget. Bærerne kan være ethvert inert materiale, organisk eller uorganisk, egnet for enteral, perkutan eller parenteral administrering, slik som vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natriumstivelsesglykolat, kaliumhydrogen-fosfat, magnesiumstearat, talkum og kolloidalt silisium-dioksid. Slike preparater kan også inneholde andre farma-

søytisk aktive midler og konvensjonelle additiver slik som stabilisatorer, fuktemidler, emulgeringsmidler, smaksgivende midler og buffere.

Preparatet ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles i fast eller væskeform for oral administrering, slik som tab-letter, kapsler, pulvere, siruper og eliksirer i form av sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner for parenteral administrering.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en plasterformulering. Forbindelsene kan administreres transder-malt med en redusert forekomst av bieffekter og forbedret individuell føyelighet.

Forbindelsene og preparatene kan som nevnt ovenfor, anvendes for behandling av urininkontinens og andre spasmogene tilstander som er forårsaket av muskariniske mekanismer. Dosen av den spesifikke forbindelse vil variere avhengig av dens styrke, administreringsmåte, alder og vekt av pasienten og strengheten av den tilstand som skal behandles. Den daglige dose kan f.eks. variere fra ca. 0,01 mg til ca. 5 mg, admin-istrert i en enkelt eller flere doser, f.eks. fra 0,05 mg til 50 g hver.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etter-følgende ikke-begrensende eksempler og farmakologiske tester.

I. Eksperimentelt

1. Generelt

Alle forbindelser ble fullt ut karakterisert ved<1>H-og <13>C NMR-spektroskopi (Bruker DPX 200). De kjemiske skift-ninger rapportert for <13>C NMR-spektra (50 MHz, ppm-verdier angitt), refererer til løsningsmidlene CDC13 (77,10 ppm), dideuteriodiklormetan (CD2C12, 53,8 ppm), CD3OD (49, 00 ppm) eller heksadeuteriodimetylsulfoksid (DMSO-d6, 39,70 ppm).

<X>H NMR-data (200 MHz, ppm) refererer til indre tetrametylsilan. Tynnsjiktskromatografi (tic, Rf-verdier angitt) ble utført på prebelagte 5x10 cm E. Merck silikagelplater (60F254), flekker ble visualisert ved fluorescensherding eller ved sprøyting med alkalisk kaliumpermanganatløsning. Løsningsmiddelsystemer: (1), etylacetat/n-heksan (30/70, v/v-%); (2), toluen/aceton/- metanol/eddiksyre (70/5/20/5.,- ,v/v-%); (3)., n-heksan/aceton/- dietylamin (70/20/10, v/v-%); (4), n-heksan/aceton/trietylamin (70/20/10, v/v-%); (5), etylacetat/n-heksan/2-propanol/trietylamin (60/40/20/1, v/v-%); (6), etylacetat/trietylamin (90/10, v/v-%); (7), sykloheksan/aceton/eddiksyre (80/20/0,5, v/v-%). Optiske rotasjoner ble målt ved 589,3 nm og romtemperatur på et Perkin Eimer polarimeter type 241. Smeltepunkter (smp.) som er angitt, er ukorrigerte og ble bestemt på et Mettler FP 1-instrument. IR-spektra ble tatt fra et Perkin-Elmer FTIR-spektrometer serie 1610, oppløsning 4 cm"<1>. Gasskromatografi-massespektrometri (GC-MS): spektra (m/z-verdier og relativ rikelighet (%) angitt) ble registrert på et "Finnigan TSQ 700" trippelmassespektrometer på den positive (P-CI) eller negative (N-CI) kjemiske ioniseringsmåte under anvendelse av metan eller ammoniakk som reaktantgass. Hydroksyliske forbindelser ble analysert som deres trimetyl-silyleterderivater. Kombinert væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS): Waters Integrety System, "Thermabeam Mass Detector" (EI, 70 eV), m/z-verdier og relativ rikelighet rapportert.

2. Syntese av mellomprodukter A og B

3-fenylakry1syre-4-bromfenylester

En isavkjølt løsning av 69,2 g 4-bromfenol og 66,8 g cinnamoylklorid i 150 ml diklormetan ble behandlet med 40,6 g trietylamin. Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket med 250 ml vann, 1 M vandig HC1 og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning i vakuum ga fast 3-fenylakrylsyre- 4- bromfenylester (121,0 g, 99,8% utbytte), smp. 113,3 °C, tic: (1) 0,83. NMR (CDC13) : 116, 85, 118, 87, 123, 49, 128,38, 129,06, 130,90, 132,49, 134,02, 147,07, 149,84,

165,06.

(±)-6-brom-4-fenylkroman-2-on

En porsjon av esteren (60,0 g) ble oppløst i en blanding av 60 ml eddiksyre og 18 ml konsentrert svovelsyre og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, og produktet ble isolert ved ekstraksjon med etylacetat. Fordampning av løs-ningsmidlet og omkrystallisering av residuet fra 150 ml kokende etanol ga 26,3 g (43,8% utbytte) av rent, krystallinsk (+) - 6- brom- 4- fenylkroman- 2- on, smp. 117,8 °C, tic: (1) 0,67 . NMR (CDCI3) : 36,56, 40,51, 117,29, 118,87, 127,47, 127,89, 128,33, 129,32, 131,07, 131,79, 139,42, 150,76, 166,84.

(±)-3-(2-benzyloksy-5~bromfenyl)-3-fenylpropionsyremetylester

En suspensjon bestående av 85,0 g (±)-6-brom-4-fenylkroman-2-on, 46,7 g vannfritt kaliumkarbonat, 20,5 g natriumjodid og 40,6 g benzylklorid i 350 ml metanol og 350 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter fordampning av løsningsmidlene ble residuet ekstrahert med 2 x 300 ml dietyleter, og ekstraktet ble vasket med 2 x 200 ml vann og vandig natriumkarbonat. Tørking (Na2S04) og rota-sjonsfordampning ga 121,8 g (102,1% råutbytte) ( ±)- 3-( 2-benzyloksy- 5- bromfenyl) - 3- fenylpropionsyremetylester som en lyse gul olje, tic: (1) 0,77; NMR (CDC13) : 39,22, 40,53, 51, 63, 70,16, 113,10, 113,77, 126,46, 126,92, 127,88, 128,08, 128,34, 128,45, 130,31, 130,55, 134,41, 136,44, 142,37, 154,94,

172,08.

(±)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre

En løsning av ( ±)- 3-( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)- 3-fenylpropionsyremetylester (0,391 g, 0,92 mmol) i 5 ml etanol ble behandlet ved 50 °C med overskudd av vandig natrium-hydroksidløsning inntil den melkeaktige emulsjon ble klar. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort (pH 3), ble fordampet og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstrakt ble fordampet, og den gjenværende olje ble oppløst på nytt i et minimum av kokende etanol. Det utfelte materiale dannet etter 18 timer ved 4 °C, ble filtrert fra og tørket i vakuum under dannelse av 0,27 g (71,4%) ( ±)- 3- ( 2- benzyloksy)- 5-bromfenyl)- 3- fenylpropionsyre, fargeløse krystaller, smp.

124,9 °C; tic: (1) 0,15 (metylesterutgangsmateriale 0,75); NMR (CDCI3) : 39, 15, 40,26, 70,25, 113,21, 113, 90, 126, 62, 127,27, 127,98, 128,17, 128,47, 128,54, 130,46, 130,68, 134,34,

136,45, 142, 16, 154, 95, 177, 65. LC-MS: 412/410 (14/11%, M<+>"), 394/392 (15/13%), 321/319 (17/22%), 304/302 (17/21%), 259

(24%), 194 (22%), 178 (21%), 167 (65%), 152 (49%), 92 (100%).

IR (KBr) : 3434, 3030, 1708, 1485, 1452, .1403, 1289, 1243", 1126, 1018, 804, 735, 698, 649. Beregnet for C22Hi9Br03 (mol-vekt 411,30): C 64,25%, H 4,66%, Br 19,43%, 0 11,67%; funnet: C 63,72%, H 4,70%, Br 19,75%, 011,80%.

Alternativt ble den urene reaksjonsblanding fra den ovenfor beskrevne syntese av ( ±)- 3-( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)-3- fenylpropionsyremetylester fordampet, oppløst på nytt i varm etanol og behandlet med overskudd av vandig kaliumhydroksid-løsning. Surgjøring til pH 3 (konsentrert saltsyre) og avkjøl-ing til 4 °C resulterte i dannelse av et fast materiale som ble filtrert fra etter 18 timer, ble vasket gjentatte ganger med vann og tørket under dannelse av ( ±)- 3-( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)- 3- fenylpropionsyre i 82% utbytte.

a) Oppløsning av 3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre

R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre

Varme løsninger av ( ±)- 3-( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)-3- fenylpropionsyre (815,6 g, 1,85 mol) og IS,2R-(+)-efedrin-hemihydrat (232,1 g, 1,85 mol) i 2 000 ml og 700 ml absolutt etanol ble kombinert og fikk deretter avkjøles til 0 °C. Det dannede bunnfall ble oppsamlet, vasket med kald etanol og tørket i vakuum under dannelse av 553,2 g av efedriniumsaltet av tittelforbindelsen (smp. 153 °C, e.e. 65% som bestemt ved NMR og HPLC). Saltet ble omkrystallisert to ganger fra kokende etanol under dannelse av R- (-) - 3- ( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl) - 3-fenylpropionsyre- lS, 2R-(+)- efedriniumsalt i 75% utbytte, fargeløse krystaller, smp. 158,6 °C, e.e. 97,6% (HPLC). NMR (CDC13) : 9,53, 30, 90, 41,54, 42, 83, 61,45, 70,15, 70, 42, 113,05, 113,68, 125,89, 126,03, 127,33, 127,85, 128,19, 128,28, 128,45, 129,86, 130,70, 135,91, 136,65, 140,40, 144,09, 155,20, 178,94.

1,2 g (2,0 mmol) av efedriniumsaltet ble oppløst i en blanding av 5 ml aceton og 10 ml etanol. Etter behandling med 0,4 ml vann og 0,34 ml 37% vandig saltsyre ble løsningen fordampet i vakuum, og residuet ble oppløst på nytt i 2 ml 1 M vandig saltsyre og 10 ml diklormetan. Den organiske fase ble fraskilt, vasket to ganger med vann (2 ml) og fordampet til tørrhet under dannelse av R- (-) - 3- ( 2-. benzyloksy- 5- bromfenyl) - 3- fenylpropionsyre som en fargeløs oijé som.langsomt stivnet

(0,4 g, 98% utbytte), smp. 105,6 °C (fra etylacetat/n-heptan); tic: (7) 0,21; [a]D<20> = -21,1 (c = 1,0, etanol), e.e. 99,9%

(HPLC). NMR: identisk med den racemiske syre.

S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre

De kombinerte modervæsker fra den ovenfor angitte oppløsning og omkrystalliseringer ble behandlet under omrøring og avkjøling (18 °C) med overskudd av konsentrert, vandig saltsyre. Bunnfallet (efedriniumhydroklorid) ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst på nytt i 1,5 1 diklormetan og ble deretter vasket med flere porsjoner 1 M vandig saltsyre etterfulgt av vann. Etter tørk-ing (Na2SCM) , filtrering og fordampning ble 479 g uren S-( + )-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre erholdt som en gul, viskøs olje. Den rene S-(+)-enantiomere syre ble omdannet til IR,2S-(-)-efedrinsaltet som beskrevet ovenfor for R-(-)-syren. To omkrystalliseringer fra kokende etanol ga fargeløse krystaller av S- (+)- 3- ( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)- 3- fenylpropionsyre- lR, 2S- (-)- efedriniumsalt i 83% utbytte, smp. 158,7 °C, e.e. 97,8% (HPLC). NMR (CDC13) : 9,47, 30,85, 41,54, 42, 92, 61,48, 70,13, 70,30, 113,04, 113,66, 125,89, 126,01, 127,32, 127,84, 128,18, 128,44, 129,83, 130,68, 135,94, 136,63,

140,44, 144,13, 155,19, 178,94.

S-(+)- 3- ( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)- 3- fenylpropionsyre ble erholdt i kvantitativt utbytte fra dette efedriniumsalt ved metoden beskrevet ovenfor for R-(-)-syren, tic: (7) 0,20, e.e. (NMR) >99%, smp. 105,5 °C; [<x]D<20> = +22, 6 (c = 1,0,

etanol); NMR: identisk med den racemiske syre.

b) Enantioselektiv syntese av R-(-)- og S-(+)-3- (2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre

2- benzyloksy-5-brombenzaldehyd

Til en løsning av 0,1 mol 5-brom-2-benzaldehyd i 150 ml THF ble det tilsatt 0,1 mol K2C03 og 0,11 mol benzyl-bromid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og 500 ml vann ble tilsatt. Etter tilsetning av 400 ml etylacetat og omrøring ble det organiske lag vasket med vann, tørket (natriumsulfat) og fordampet til tørrhet. Det resulterende svakt gule, faste materiale av rent (tic) 2-benzyloksy-5--brombenzaldehyd ble anvendt som sådant i neste trinn.

3- (2-benzyloksy-5-bromfeny1)akrylsyre

En blanding av 2-benzyloksy-5-brombenzaldehyd

(0,10 mol), 15,0 g malonsyre og 2,0 ml piperidin i 150 ml pyridin ble først oppvarmet til 90 °C i 90 minutter og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 0,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over 1 en blanding av 1 kg is og 250 ml konsentrert, vandig saltsyre. Det faste materiale som utfeltes etter omrøring i

2 timer, ble oppsamlet ved sug og omkrystallisert fra en minimal mengde av kokende metanol. 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)akryloyl]-(4R)-4-fenyloksa-zolidin-2-on 7 g pivaloylklorid ble dråpevis tilsatt ved -30 °C til en omrørt løsning av 3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)akrylsyre (50,0 mmol) og 15,0 ml trietylamin i 200 ml tetrahydrofuran. Etter ytterligere en time ble temperaturen senket til -50 °C, og 9,0 g (R)-2-fenyloksazolidin-2-on og 2,5 g litiumklorid ble tilsatt i én porsjon. Kjølebadet ble deretter fjernet, og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet méd vann og 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)akryl-oyl] - (4R).^4-fenyloksazolidin-2.-on ble isolert ved ekstraksjon med etylacetat.

3-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-(3S)-3-fenylpropionyl]-(4R)-4~ fenyloksazolidin-2-on

Til en på forhånd avkjølt (-30 °C) blanding av 21,0 g kobber(I)klorid og 45 ml dimetylsulfid i 150 ml tørt tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 0,3 mol av en eterisk løs-ning av fenylmagnesiumbromid. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved samme temperatur og ble deretter avkjølt til -40 °C. En løsning av 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)akryloyl]-(4R)-4-fenyloksazolidin-2-on (50,0 mmol) i 150 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet, og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble tilsatt halvmettet, vandig ammoniumkloridløsning, og produktet ble isolert ved ekstraksjon med etylacetat.

S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre

En løsning av det ovenfor beskrevne 3-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-(3S)-3-fenylpropionyl]-(4R)-4-fenyloksazoli-din-2-on i 300 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann ble avkjølt til 0 °C og ble deretter behandlet med 20 ml 30% vandig hydro-genperoksid, etterfulgt av 4,3 g fast litiumhydroksid. Vann ble tilsatt etter 2 timer, og det kirale hjelpestoff ble fjernet ved ekstraksjon med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort med 10% vandig saltsyre, og uren S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre ble ekstrahert med tert.-butyl-metyleter.

HPLC-analyse ("Chiralpak AD", mobil fase heksan/2-propanol/trifluoreddiksyre [92:8:0,1, vol/vol-%]; strømning 1,0 ml/min, påvisning 285 nm) indikerte et enantiomert forhold, på 93:7 (retensjonstider 14,8 min og 11,5 min), e.e. på 86% av S-(+)-enantiomeren kan forbedres til >98,5% ved omkrystallisering av de diastereomere salter under anvendelse av "nitro-mix" (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, vol. 37, s. 2349) eller (IR,2S)-(-)-efedrinhemihydrat som beskrevet ovenfor. S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre ble isolert etter surgjøring av vandige løsninger av de diastereomere salter. Den danner fargeløse krystaller som ga en optisk rotasjon på [a]D<22> = +21,6 (c = 0,5, MeOH) .

R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre

Konjugatorganokuprattilsetning av fenylmagnesiumbromid til 3-[ 3-( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl) akryloyl]-( 4S)- 4-fenoyloksazolidin- 2- on som beskrevet ovenfor tfor S-(+)-enantiomeren, ga krystallinsk R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre i et e.e. på 99,6% etter to omkrystalliseringer, [a]D<22> = -21,7 (c = 0,5, MeOH).

c) Syntese av R- og S-enantiomerene av mellomprodukt B (i) Fenylpropanolrute

(±)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropan-l-ol

En løsning av 121,0 g av metyl-(±)-propionatet i

350 ml tørt tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt under en nitrogenatmosfære til en suspensjon av 7,9 g litiumaluminiumhydrid i 350 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble 20% vandig HC1 dråpevis tilsatt, og produktet ble isolert ved gjentatt ekstraksjon med dietyleter. De kombinerte ekstrakter ble gradvis vasket med.saltsyre,

natriumhydroksidløsning, destillert vann og ble deretter tørket (Na2S04) under dannelse av en lysegul, viskøs olje (108,8 g, 96,3% utbytte) etter fordampning, som gradvis krystalliserte, smp. 73,8 °C, tic: (1) 0,47, ( ±)- 3-( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)- 3- fenylpropan- l- ol. NMR (CDC13) : 37,52, 39,52, 60,84, 70,54, 113,54, 113,83, 126,29, 127,30, 127,51, 129,99, 128,24, 128,38, 129,99, 130,88, 135,69, 136,40, 143,53, 155,12.

Det samme produkt ble erholdt etter reduksjon av ( ±)-3- ( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl) - 3- fenylpropionsyre med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (30 min, 25 °C) , 31% utbytte.

(±)-toluen-4-sulfonsyre-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenyl-propylester

En avkjølt (5 °C) løsning av (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropan-l-ol (108,0 g) i 300 ml diklormetan ble behandlet med 79,4 ml pyridin og deretter 60,6 g p-toluensulfonylklorid i 200 ml diklormetan. Etter 18 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet bie vasket med saltsyre, vann og tørket over vannfritt natriumsulfat under dannelse av ( ±)- toluen- 4- sulfonsyre- 3-( 2- benzyloksy- 5- bromfenyl)- 3- fenylpropylester som en lysegul olje etter konsen-trering under redusert trykk (140,3 g, 93,6% utbytte), tic: (1) 0,66. NMR (CDCI3) : 21, 67, 33, 67, 39, 69, 68,58, 70,28, 113,21, 113,76, 126,47, 127,84, 128,10, 128,25, 128,41, 128,51, 129,81, 130,26, 130,42, 132,91, 134,39, 136,41, 142,16, 155,07.

(±)-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]diisopropylamin

En løsning av (±)-toluensulfonatet ((±)-toluen-4-sulfonsyre-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropylester, 139,3 g) i 230 ml acetonitril og 256 g N,N-diisopropylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 97 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet til tørrhet, og det dannede residuum ble fordelt mellom 500 ml dietyleter og vandig natrium-hydroksid (2 M, 240 ml). Den organiske fase ble vasket to ganger med vann (250 ml) og.ble deretter ekstrahert med 1 M svovelsyre. Den vandige fase ble justert til ca. pH 12-13 og reekstrahert med 500 ml eter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av ( ±) -

[ 3- ( 2- benzyloksy- 5- brom f enyl) - 3- fenylpropyl] diisopropylamin som en brun og viskøs sirup (94,5 g, 77,9% utbytte), tic: (2) 0,49. NMR (CDC13) : 20,65, 20,70, 36,70, 41,58, 43,78, 48,77, 70,24, 113,52, 126,02, 127,96, 128,20, 128,36, 129,82, 130,69, 136,34, 136,76, 144,20, 155,15.

(ii) Fenylpropionamidrute

S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionylklorid Tionylklorid (4,5 g, 2,8 ml, 37,8 mmol) og noen dråper dimetylformamid ble tilsatt til en løsning av S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre (10,3 g, 25 mmol) i 60 ml etylacetat. Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling inntil tlc-kontroll indikerte fullstendig forbruk av utgangsmaterialet (2 timer). Fordampning i vakuum ga syrekloridet som en lysegul væske i praktisk talt kvantitativt utbytte (10,7 g). Omdannelse av en aliquot til metylesteren viste en enkelt flekk i tic (Rf 0,54, løsningsmiddel-system (7)).

S-(+)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenyl-propionamid

En løsning av S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionylklorid (9,6 g, 22,3 mmol) i 40 ml etylacetat ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (3 °C) løsning av diisopropylamin (6,4 g, 49,0 mmol) i 60 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og ble deretter vasket med vann, vandig saltsyre (IM) og halvmettet saltvann. Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og fordampet til tørrhet. Det fargeløse, oljeaktige residuum

(10,7 g, 97% utbytte) av S-(+)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamid utviste en enkelt flekk ved tic: (Rf 0,70 (4)). NMR (CDC13) : 18, 42, 20,46, 20, 63,

20,98, 39,51, 41,44, 45,76, 48,63, 70,00, 112,84, 113,64,

126,10, 126,45, 127,34, 127,78, 128,20, 128,36, 129,93,

130,59, 135,18, 136,52, 143,52, 155,17, 169,61.

(±)-N,N-diisopropyl-3-(2-bonzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpro-pionamid

Amidet ble fremstilt fra diisopropylamin og det racemiske syreklorid som beskrevet ovenfor for S-(+)-enantio-meren. Den viskøse, fargeløse olje ble oppløst i etanol, og løsningen ble lagret ved -30 °C. Fra denne løsning ble farge-løse krystaller erholdt, smp. 101,8 °C.

(±)-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]diisopropylamin

Til en omrørt løsning av (±)-N,N-diisopropyl-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionamid (11,8 g) i 40 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 36 ml 1 M litiumaluminiumhydrid/tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, og reaksjonen ble deretter stanset ved dråpevis tilsetning av vann. Etter fjerning av bunnfallet ble løsningsmidlet fordampet og det oljeaktige residuum ble oppløst i fortynnet svovelsyre. Den vandige fase ble vasket flere ganger med dietyleter, justert til pH 10-12 (vandig NaOH) og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket (natriumsulfat), filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av 8,1 g (76,7%) av tittelforbindelsen som en viskøs, fargeløs olje, tic: (4) 0,86. NMR-spektret svarer til produktet erholdt fra tosylatforløperen (se ovenfor).

S- (+) - [3- (2-benzyloksy-5-bromfenyl) -3-f enylpropyl] diisopropylamin

Repetisjon av reaksjonssekvensen ved anvendelse av S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre som utgangsmaterialet ga S-(+)-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]diisopropylamin som en viskøs, fargeløs olje, [oi]d<22> = +18,5 (c = 10,0, etanol), e.e. av en representativ sats = 99,4%.

R-(-)-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropyl]diisopropylamin

Repetisjon av reaksjonssekvensen ved anvendelse av R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre som utgangsmaterialet ga R-(-)-[3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-

fenylpropyl]diisopropylamin som en viskøs, fargeløs olje,

f [ a] D22 = -17,3 (c = 10,0, etanol), e.e. av en representativ sats = 98,3%.

De optiske renheter ble bestemt ved kiral HPLC under anvendelse av "Chiralpak 0D"-kolonner.

(±)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)benzo-syrehydroklorid

En eterisk Grignard-løsning fremstilt fra 22,8 g av det ovenfor angitte (±)-amin, 17,4 g etylbromid og 6,1 g magnesium under en nitrogenatmosfære ble fortynnet med 200 ml tørt tetrahydrofuran og ble deretter avkjølt til -60 °C. Ca. 50 g av pulverformet, fast karbondioksid ble deretter tilsatt i små porsjoner, og den grønne reaksjonsblanding ble oppvarmet til romtemperatur. Etter tilsetning av en vandig løsning av ammoniumklorid (200 ml> 10%) og justering av den vandige fase til pH 0,95 ble et hvitt, fast materiale gjenvunnet ved filtrering under dannelse av ( ±)- 4- benzyloksy- 3-( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) benzosyrehydroklorid (14,7 g, 64,3% utbytte), smp. 140 °C (dek.), tic: (2) 0,33. NMR (CD3OD): 17,07, 18,77, 33,55, 43,27, 56,50, 71,50, 112,89, 124,10, 127, 94, 129, 07, 129,25, 129,34, 129,59, 129, 66, 130, 18, 131,60, 132,78, 137,60, 143,30, 161,11, 169,70.

(±)-[4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenyl]-metanol

Mellomprodukt A (n = 1)

(±)-hydrokloridet ble omdannet til dets metylester (MeOH, spor av svovelsyre, 6 timers tilbakeløpskokning), og den således erholdte frie oljebase (28 g; tic (2): Rf 0,46) ble oppløst i 230 ml tørr dietyleter. Denne løsning ble langsomt

(2 timer) dryppet under en nitrogenatmosfære til en suspensjon av 1,8 g litiumaluminiumhydrid i 140 ml eter. Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 4,7 ml vann. Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av ( ±)-[ 4-benzyloksy- 3- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) f enyl] metanol (26 g, 98,9% utbytte), som en olje som gradvis krystalliserte, smp. 86,4 °C, tic: (2) 0,32. NMR (CDC13) : 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.

(±)-[4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenyl]-[C<2>H] metanol

Mellomprodukt d2-A (n = 2)

Repetisjon av den ovenfor beskrevne reduksjon av metylesteren av ( ±)- 4- benzyloksy- 3-( 3- diisopropylamino- l-fenylpropyl) benzosyre ved anvendelse av litiumaluminiumdeuterid ga (±)-[4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) f enyl] - [C2H] metanol, fargeløst, amorft, fast materiale i 77%. Utbytte; tic: (2) 0,33. NMR (CDC13) : 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplett sentrert ved 64,96, 70,05, 111,76, 125,72, 127,34, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.

(±) -2- (3-dilsopropylaitiino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylf enol Mellomprodukt B (n = 1)

En løsning av 9,1 g av mellomprodukt A i 100 ml metanol ble hydrogenert over 4,5 g Raney-nikkel under om-givende betingelser. Etter 5 timer indikerte tynnsjiktskromatografi fullstendig hydrogenolyse. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningen ble fordampet til tørrhet under dannelse av en olje (6,95 g, 96,5% utbytte) som gradvis stivnet, ( ±)- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksymetylfenol, smp. 50 °C, tic: (2) 0,15. NMR (CDC13) : 19,42, 19,83, 33,22, 39,62, 42,27, 48,27, 65,19, 118,32, 126,23, 126,55, 127,47, 128,33, 132,50, 144,47, 155,38.

Hydroklorid: fargeløse krystaller, smp. 187,190 °C (med dekomponering)

S-(-)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol

Hydrogenolyse av S-(-)-[ 4- benzyloksy- 3-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) fenyl] metanol (fremstilt fra S-(+)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre som beskrevet for den racemiske serie) ga tittelforbindelsen i 85% utbytte, fargeløst, fast materiale; smp. > 50 °C, [a]D<22> = -19,8 (c =

1,0, etanol); NMR (CDC13) : 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10; 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52.

S-(+)-hydroklorid: fargeløst, ikke-hygroskopisk, fast materiale, smp. 186,4 °C (dek.); [<x]D22 = +6,6 (c = 0,5, vann). NMR (DMSO-d6) : 16,58, 18,17, 31, 62, 41,37, 45, 90, 54,02, 63,07, 115.18, 126,05, 126,37, 128,03, 128,45, 129,04, 133,12,

143.88, 153,77.

R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol

Hydrogenolyse av R-(+)-[ 4- benzyloksy- 3-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) fenyl] metanol (fremstilt fra R-(-)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropionsyre som beskrevet for den racemiske serie) ga tittelforbindelsen i 87% utbytte, fargeløst, fast materiale; smp. > 50 °C, [a]D22 = +21,3 (c

1,0, etanol).

R-(-)-hydroklorid: fargeløst, ikke-hygroskopisk, fast materiale, smp. 179,8 °C (dek.); [a]D22 = -7,2 (c = 0,5, vann); NMR (DMSO-d6) : 16,59, 18,19, 31,64, 41,38, 45, 92, 54, 07, 63,08, 115.19, 126,07, 126,39, 128,04, 128,46, 129,05, 133,13,

143.89, 153,79.

S-( + )-mandelat: smp. 139,7 °C, [a]D21 = +38,3 (c = 1,0, etanol)

(±) -2- (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksy- [2H2]metyl-fenol

Mellomprodukt d2-B (n = 2)

En omrørt suspensjon av litiumaluminiumdeuterid

(0,1 g, 2,38 mmol) i 5 ml tørr dietyleter ble behandlet i

løpet av 30 minutter ved romtemperatur under en atmosfære av tørt nitrogen med en løsning av (±)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl ) benzosyremetylester (1,0 g,

2,17 mmol) i 5 ml tørr dietyleter. Etter ytterligere omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av 0,17 ml <2>H20. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra, vasket med små porsjoner eter, og de kombinerte, organiske faser ble fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av

(±)-[4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenyl]-[<2>H2] metanol

som en svakt gul, viskøs olje som gradvis krystalliserte, smp. 84,1 °C; tic: (2)- 0,33 (utgangsmateriale 0,46), 0,725 g, 77,2%

utbytte. NMR (CDC13) : 20,46, 20,55, 36,77, 41,62, 44,09, 48,77, multiplett sentrert ved 64,30, 70,05, 111,76, 125,72, 125,94, 126,92, 127,34, 127,71, 128,03, 128,32, 128,38, 133,15, 133,99, 137,17, 144,80, 155,52.

En løsning av den ovenfor angitte (+)-[4-benzyloksy-3- (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) fenyl] - [2H2]metanol (0,129 g, 0,29 mmol) i en suspensjon av 5 ml metanol og våt Raney-nikkel (0,1-0,2 g) ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av deuteriumgass (2H2) . Etter 1 time indikerte tic fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet. Blandingen ble filtrert, fordampet, og residuet ble oppløst på nytt i 5 ml dietyleter. Løsningen ble vasket med 2 x 5 ml vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av en blek gul olje, 76,3 mg, i 74,6% utbytte, som gradvis stivnet under dannelse av et fargeløst, fast materiale med et smeltepunktsområde på 46-49 °C. Tic: (4) 0,57 (utgangsmateriale 0,77). NMR (CDC13) : 19,57, 19,94, 33,33, 39,56, 42,18, 48,07, 48,43, multiplett sentrert ved 64,61, 118,47, 126,29, 126,58, 127,55, 127,94, 128,38, 132,53, 144,53, 155,37. GC-MS (P-CI, ammoniakk, TMS-derivat): 488,43 (100%), 489,56 (70%), 490,56 (31%), 491,57 (8%).

(±)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-[<2>H2]metylfenol

Mellomprodukt d2-B

(iii) Heck-kuprat-rute til mellomprodukt B

Mellomprodukt B

N,N-diisopropylakrylamid

En løsning av akroylklorid (42,2 g, 40,6 ml,

0,467 mol) i 125 ml diklormetan ble langsomt tilsatt til en avkjølt (0-5 °C) løsning av N,N-diisopropylamin i diklormetan

(500 ml). Etter 2 timer ble det utfelte ammoniumsalt filtrert fra, og filtratet ble vasket med 3 x 100 ml 1 M saltsyre, ble tørket (natriumsulfat) og fordampet til tørrhet. N,N-diisopro-pylakrylamid ble erholdt som en svakt gul væske i 48% utbytte og ca. 99% renhet. NMR (CDC13) : 20,54, 21,25, 45,66, 48,10, 125,62,. 130,70, 166,17.

(E)-N,N-diisopropyl-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylfenyl)akryl-amid

((E)-3-(2-diisopropylkarbamoylvinyl)-4-metoksybenzosyremetyl-ester)

Reaksjonen ble utført under en atmosfære av tørr og oksygenfri nitrogengass. Alle løsningsmidler og reagenser var tørket før bruk.

En omrørt suspensjon bestående av 6,0 mmol N,N-dimetylglysin, 40 mmol vannfritt natriumacetat, metyl-3-brom-4-metoksybenzoat (20 mmol, 4,90 g), N,N-diisopropylakrylamid (24 mmol, 3,72 g), bis(benzonitril)palladium-II-klorid

(1,5 mol%) og 20 ml N-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 130 °C inntil ikke noe utgangsmateriale kunne påvises ved tic (utgangsmateriale: metyl-3-brom-4-metoksybenzoat: Rf 0,73; N,N-diisopropylakrylamid: Rf 0,46; løsningsmiddelsystem (1)). Etter avkjøling til romtemperatur ble 50 ml av en vandig 2 N HC1-løsning tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml diklormetan, og det utfelte grå palladiummetall ble filtrert fra. Den organiske fase ble vasket med fem porsjoner (50 ml hver) av 2 N vandig saltsyre, ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet. Det gjenværende gråhvite, faste materiale ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 4,40 g (E)-N,N-diisopropyl-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonyl-fenyl)akrylamid i 69% utbytte, smp. 139-140 °C, tic: (1) Rf 0,40. NMR (CD2C12) : 21,22, 22,10, 46,39, 48,87, 52,59, 56, 61, 111,42, 123,39, 123,78, 125,54, 130,32, 132,53, 135,07. MS (EI, DI, 105 °C) : 319 (M<+->, 22), 304 (6%), 276 (8%), 219

(100%), 187 (18%), 160 (7%).

(±)-N,N-diisopropyl-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylfenyl)-3-fenylpropionamid

((±)-3-(2-diisopropylkarbamoyl-l-fenyletyl)-4-metoksybenzo-syrernetylester)

En mørkegrønn løsning av litiumdifenylkuprat ble fremstilt ved tilsetning av fenyllitiumløsning (12 ml, 24 mmol, sykloheksan/dietyleter) til en avkjølt (0 °C) og omrørt suspensjon av kobber-I-bromiddimetylsulfidaddukt (2,71 g, 13 mmol) i 40 ml dietyleter. Denne løsning ble avkjølt til -78 °C, hvoretter etterfølgende løsninger ble tilsatt av trimetylklorsilan (1,5 ml, 12 mmol) i 5 ml dietyleter, etterfulgt av det ovenfor angitte cinnamid (3,19 g,

10,0 mmol, (E)-N,N-diisopropyl-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonyl-fenyl)akrylamid) i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C, ble oppvarmet til romtemperatur, og reaksjonen ble deretter stanset ved tilsetning av 150 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Etter 90 minutter ble den organiske fase vasket med to porsjoner

(100 ml) av halvmettet, vandig natriumklorid, ble tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet. Det gule, oljeaktige residuum ble oppløst i en minimal mengde av "etylacetat og ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (mobil fase (1) ) . Fordampning av de kombinerte fraksjoner av tittelforbindelsen ga (±)-N,N-diisopropyl-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylfenyl)-3-fenylpropionamid

som en viskøs, svakt gul sirup (1,8 g, 44% utbytte). NMR (CD2C12) : 19, 45, 19,56, 19,74, 38,86, 44,87, 47, 92, 50,80, 54,76, 109,41, 121,32, 125,53, 128,10, 128,43, 128,78, 132,03, 143,20, 159, 95, 165, 95, 168,87. MS (EI, DI, 105 °C) : 397 (M<+->, 41%), 366 (5%), 322 (2%), 269 (3%), 255 (14%), 237 (7%), 165 (5%), 128 (12%), 91 (43%), 58 (100%).

(±)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol

En løsning av (±)-N,N-diisopropyl-3-(2-metoksy-5-metoksykarbonylfenyl)-3-fenylpropionamid (0,79 g, 2,0 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 5 °C og ble deretter behandlet med 2,5 ml IM LiAlH4/THF. Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble 0,3 g finpulverisert aluminiumklorid tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 4 timer. Reaksjonen ble stanset ved 5 °C ved dråpevis tilsetning av vann, etterfulgt av vandig natriumhydroksidløsning. Blandingen ble fortynnet med 150 ml dietyleter, og den organiske fase ble vasket med halvmettet saltvann, ble tørket.(natriumsulfat) og fordampet til tørrhet under dannelse av tittelforbindelsen som et fast, gråhvitt skum. Tic (2) 0,16, smp. 48-51 °C. En porsjon av materialet ble omdannet til hydrokloridet (eterisk saltsyre) , smp. 186-189 °C (dek.).

Hydrogenolytisk deoksygenering av S-(-)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl)-4-hydroksymetylfenol

En blanding av S- (-) - 2- ( 3- diisopropylamino- l- f' enylpropyl) - 4- hydroksymetylf' enol (683 mg, 2,0 mmol, [a]D<22> = -19,8 (c = 1,0, etanol)), 120 mg platina-på-karbonkatalysator og

1,0 ml eddiksyre ble fortynnet med 50 ml etylacetat og ble deretter hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 4 bar hydrogengass i 5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet under dannelse av en olje. Residuet

ble oppløst på nytt i 25 ml diklormetan, og løsningen ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase ble konsentrert til tørrhet, og det oljeaktige residuum ble tatt opp i 7 ml etanol. Tilsetning av D-(-)-vinsyre (300 mg) og lagring av den klare løsning ved -25 °C ga fargeløse krystaller (310 mg) av

S-(-)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-metylfenol-D-(-)-hydrogentartrat

i 33% utbytte, tic: (4): 0,66 (utgangsmateriale 0,31), [oc]D<22> = -26,7 (c = 1,0, metanol). NMR (CD30D): 17,98, 18,37, 20,69, 33,68, 43,12, 56,33, 74,17, 116,31, 127,51, 129,11, 129,50, 129,70, 129,89, 130,41, 144,57, 153,67, 176,88.

En porsjon av tartratet ble behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og den frie base ble isolert i kvantitativt utbytte som en fargeløs olje ved ekstraksjon med etylacetat og fordampning av ekstraktet. [a]D<22> = -26,3 (c = 1,0, metanol).

Foretrukne mellomprodukter i fremgangsmåtene for fremstilling av 3,3-difenylpropylaminene ifølge foreliggende oppfinnelse er: (±)-3-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropansyre og dens salter,

R-(-)-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropansyre og dens salter,

S-(+)-(2-benzyloksy-5-bromfenyl)-3-fenylpropansyre og dens salter,

(±)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-[C<2>H2]metylfenol,

S-(-)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)- 4-hydroksy- [C2H2] metylf enol,

R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-[C2H2] metylf enol og deres salter.

3. Eksempler

a) Fenoliske monoestere

aa) Generell prosedyre

Estere av karboksylsyrer

"En omrørt løsning av (±)-2-(:3-diisopropylamino-l-f enylpropyl)-4-hydroksymetylfenol. (mellomprodukt B, 1,71 g,. •

5,01 mmol) og syreklorid (5,00 mmol karboksylsyremonoklorid for forbindelser av formel II, 2,50 mmol for forbindelser av formel II<1>) i 60 ml diklormetan ble avkjølt til 0 °C, og trietylamin (0,502 g, 4,96 mmol for forbindelser av formel II, 1,05 g, 9,92 mmol for forbindelser av formel II')/ oppløst i 10 ml diklormetan, ble dråpevis tilsatt i løpet av 5-10 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur, hvorpå blandingen ble vasket suksessivt med 25 ml vann, vandig natriumhydrogenkarbonat (5%, 25 ml) og 25 ml vann. Den organiske fase ble deretter tørket (natriumsulfat) og ble fordampet under redusert trykk og ved lav temperatur. Det således dannede oljeaktige residuum ble sluttelig eksponert for høyvakuum (2-4 timer) for å fjerne spor av restløsningsmiddel.

Estrene av formel II eller II' ble erholdt som farge-løse til lysegule, faste materialer eller viskøse siruper i renheter mellom 90 og 99% (tic, HPLC, NMR).

Estere av N-acylaminosyrer

Fenoliske monoestere

Til løsning av den respektive aminosyre (2,0 mmol) i 0,7 ml til 5 ml N,N-dimetylformamid og 0,5 ml trietylamin ble tilsatt ved 5 °C og i én porsjon, metylklorformiat (2,0 mmol, 288 mg). Etter omrøring i 2 timer ved samme temperatur ble kjølebadet fjernet, og en løsning av mellomprodukt B

(2,0 mmol, 682 mg) i 5 ml diklormetan og trietylamin (0,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2-8 timer og ble deretter fortynnet med 70 ml dietyleter. Fast bunnfall ble filtrert fra, og blandingen ble vasket med vandig natrium-hydrogensulfatløsning (5%) og vann. Etter tørking (natriumsulfat), filtrering og fordampning i vakuum ble residuet renset ved flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: løsningsmiddelsystem (4) ) . N-acylaminosyreestere ble erholdt som viskøse oljer eller voksaktige, faste materialer i ut-bytter mellom 24% og 73%.

bb) Saltdannelse (eksempel: hydroklorid)

En avkjølt (0 °C) løsning av 4,94 mmol aminobase i 30 ml tørr dietyleter ble behandlet under en atmosfære av nitrogen med 4,7.0 mmol (monoaminer av formel II) eller 9,4 mmol (diaminer av formel II') eterisk (1 M) saltsyre. Det oljeaktige bunnfall ble vasket gjentatte ganger med tørr eter og ble deretter fordampet i høyvakuum. Det gjenværende produkt stivnet i de fleste tilfeller som et amorft skum. De sterkt hygroskopiske, faste materialer utviste et vidt smelteområde over 100 °C (med dekomponering).

De etterfølgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor, og deres analytiske data er angitt nedenfor: ( ±)- eddiksyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksy-metylf enylester , tic: Rf 0,47 (4), NMR (CDC13) : 20,36, 20,68, 20,97, 36,59, 42,35, 43,83, 48,76, 64,58, 122,69, 125,61, 126,22, 126,71, 127,96, 128,34, 136,82, 138,97, 143,73, 147,77, 169,24; GC-MS/P-CI (ammoniakk, trimetylsilylderivat): 456,8 (100%), 398,4 (4%)

( ±) - propionsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l - fenylpropyl) - 4-hydroksymetyl f eny lester, tic: Rf 0,52 (4); NMR (CDC13) : 20, 44, 20,64, 27,67, 36,67, 42,21, 43,87, 48,78, 64,70, 122,71, 125,62, 126,52, 126,78, 127,97, 128,53, 136,86, 138,82, 143,82, 147,86, 172,68; GC-MS/P-CI (ammoniakk, trimetylsilylderivat): 470,38 (100%), 398,4 (4%)

( ±)- n- smørsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetyl f enylester, tic: Rf 0,43 (4); NMR (CDC13) : 13,77, 18,40, 20,43, 20,51, 20,59, 36,15, 36,82, 42,16, 43,90, 48,83, 49,20, 64,58, 122,66, 125,98, 126,17, 126,74, 127,33, 127,94, 128,33, 136,79, 138,91, 143,82, 171,88; GC-MS/N-CI (metan, trimetylsilylderivat): 482,3 (20%), 412,3 (100%), 340,1 (33%), 298,1 (89%), 234,7 (15%); GC-MS/P-CI (metan, trimetylsilylderivat): 484,5 (100%), 468,4 (62%), 394,3 (22%); GC-MS/P-CI (ammoniakk, trimetylsilylderivat): 484,4 (100%), 398,4 (3%)

( ±)- isosmørsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetyl f eny lester, tic: Rf 0,43 (4); NMR (CDC13) : 18,99, 19,11, 20,54, 34,21, 36,88, 41,84, 43,91, 48,78, 64,61, 122,54, 125,57, 126,14, 126,81, 127,94, 128,34, 136,84, 138,84, 143,89, 147,85, 175,36

R-(+)- isosmørsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydr ok syrne tyl fenyl ester

Tic: Rf 0,38 (4), utgangsmateriale: 0,26; fargeløs olje (utbytte 95%); NMR (CDC13) : 19,02, 19, 14, 19, 96, 20, 61, 34,26, 36,92, 41,87, 43,90, 48,80, 64,84, 122,63, 122,63, 125,64, 126,19, 126,92, 127,98, 128,39, 136,96, 138,76, 143,93, 147,97, 175,39.

ort Hydroklorid: fargeløst, hygroskopisk, fast materiale; [oc]D = +5,5 (c = 1,0, kloroform); NMR (CDC13) : 17,03, 17,53, 18,30, 18,52, 18,95, 19,12, 31,23, 34,10, 41,69, 45,40, 54,22, 54,47, 64,00, 122,32, 126,62, 126,81, 127,40, 128,06, 128,70, 133,88, 140,64, 142,25, 147,81, 175,89.

( ±) - 2, 2- dimetylpropionsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksymetylf enylester, tic: Rf 0,49 (1); NMR (CDC13) : 20,46, 20,66, 26,53, 27,34, 37,12, 39,21, 41,46, 43,98, 48,81, 64,65, 122,42, 125,58, 126,16, 126,92, 128,37, 134,27, 136,92, 138,82, 143,97, 148,02, 176,97; GC-MS/P-CI (ammoniakk, trimetylsilylderivat): 498,8 (100%), 482,5 (10%), 398,4 (4%)

( ±) - 2- acetamidoeddiksyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4- hydroksymetylf enylester

((±)-2-[diisopropylamino)-1-fenylpropyl]-4-(hydroksymetyl)-fenyl-2-(acetylamino)acetat)

NMR (CD3OD) : 20,33, 20, 61, 22, 17, 30,54, 42,39, 48, 62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43, 171,47, 173,82

( ±)- syklopentankarboksylsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl )- 4- hydroksymetylfenylester

Tic: Rf 0,66 (4), utgangsmateriale: mellomprodukt B (0,50), fargeløs olje, utbytte: 82%. NMR (CDC13) : 20,42, 25,87, 30,25, 36,57, 41,89, 43,97, 47,15, 49,02, 64,63, 122,56, 125,60, 126,16, 126,81, 127,60, 127,94, 128,35, 128,77, 136,74, 138,88, 143,85, 147,92, 175,05.

( ±)- sykloheksankarboksylsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksymetylf enylester

Tic: Rf 0,67 (4), utgangsmateriale:" mellomprodukt B (0,50), fargeløs olje, utbytte: 93%. NMR (CDC13) : 20,27, 25,40, 25,74, 29,03, 29,16, 36,29, 41,82, 43,31, 44,08, 49,36, 64,62, 122,56, 125,68, 126,22, 126,92, 127,92, 128,38, 136,65, 139,00, 143,72, 147,86, 174,40.

( ±) - benzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4- hydroksy-metylf enylester

Tic: Rf 0,31 (4); fargeløs sirup (99% utbytte, renhet >95%); gradvis krystallisert etter avkjøling; NMR (CDCI3) : 20,41, 20,51, 36,65, 42,42, 43,85, 48,79, 64,70, 122,79, 125,74, 126,17, 126,83, 128,13, 128,28, 128,58, 129,48, 130,25, 133,62, 137,21, 139,10, 143,67, 148,00, 164,99.

R-(+) - benzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenylester

Tic: Rf 0,30 (4); fargeløs sirup

Hydroklorid: fargeløst, amorft, fast materiale; [a]D<20> = +14,9 (c = 1,0, kloroform); NMR (CDCI3) : 17,06, 17,53, 18,25, 18, 61, 31,23, 42,19, 45,49, 54,26, 54,53, 64,09, 122,55, 126,77, 127,13, 127,58, 128,10, 128,50, 128,72, 128,78, 129,02, 130,17, 133,96, 134,27, 140,81, 142,13, 147,91, 165,40.

( ±) ~ 4- metylbenzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4-hydroksymetylfenylester

Tic: Rf 0,30 (4), utgangsmateriale: mellomprodukt B: 0,24; utbytte: kvantitativ, viskøs, lysegul olje; NMR (CDC13) : 20,32, 20,50, 21,78, 36,13, 42,35, 43,98, 49,29, 64,66, 122,79, 125,81, 126,19, 126,70, 127,04, 128,30, 129,32, 129,76, 130,29, 136,94, 139,20, 143,61, 144,46, 148,04, 165,07.

LC-MS: 459 (M<+->, 3,5%), 444 (17%), 223 (2,5%), 195 (2%), 119 (48%), 114 (100%).

( ±) - 2- metylbenzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4-hydroksyrne tyl fenyl ester

viskøs, fargeløs olje, tic: (4) 0,64 (utgangsmateriale: Rf 0,51), utbytte 84%. NMR (CDC13) : 20,44, 20,53, 21, 86, 22,01, 36,74, 42,36, 43,87, 48,81, 64,76, 122,93, 123,11, 125,71, 126,12, 126,88, 128,10, 128,48, 130,76, 131,26, 131,70, 132,03, 132,79, 137,28, 139,00, 141,73, 143,72, 148,04, 165,25. LC-MS: 459 (M<+->, 21%), 444 (100%), 326 (1%), 223 (10%), 213 (6%), 195 (9%), 165 (14%), 115 (94%), 91 (99%).

( ±) - 2- acetoksybenzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksymetylfenylester

fargeløs sirup, tic: (4) 0,47 (utgangsmateriale: Rf 0,51), utbytte 82%. NMR (CDC13) : 20,39, 20,57, 20, 96, 36, 92, 42,29, 43.88, 48,87, 64,64, 122,39, 122,64, 124,05, 125,80, 126,11, 126,75, 128,09, 128,32, 132,23, 134,66, 137,27, 139,32, 143,64, 147,63, 151,37, 162,72, 169,73. LC-MS: 503 (M<+->, 7%), 488 (59%), 446 (6%), 326 (22%), 223 (9%), 213 (9%), 195 (9%), 163 (14%), 121 (100%), 114 (88%).

( ±)- 1- naftosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenylester

fargeløs, viskøs olje, tic: (4) 0,57 (utgangsmateriale: Rf 0,51), utbytte 82%. NMR (CDC13) : 20,46, 20,58, 36,82, 42,46, 43.89, 48,76, 64,81, 122,98, 124,51, 125,64, 125,79, 125,98, 126,15, 126,44, 126,94, 128,12, 128,36, 128,65, 131,37, 131,82, 133,98, 134,45, 137,44, 139,08, 143,73, 148,13, 165,49. LC-MS: 405 (M<+>>, 8%), 480 (100%), 213 (7%), 165 (8%), 155 (95%), 127 (100%), 114 (90%).

( ±)- 2- naftosyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenylester

fargeløs, svakt gul, viskøs olje, tic: (4) 0,57 (utgangsmateriale: Rf 0,51), utbytte 71%. NMR (CDC13) : 20,47, 20,59, 36,71, 42,59, 43,85, 48,81, 64,82, 122,89, 126,89, 127,89, 128,19, 128,41, 128,68, 129,50, 132,03, 132,55, 135,87, 137,22, 139,08, 143,83, 148,20, 165,14. LC-MS: 495 (M<+->, 7%), 480 (98%), 223 (8%), 213 (6%), 195 (6%), 165 (8%),. 155 (96%), 127 (100%), 114 (81%)..

( ±)- 4- klorbenzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksyrne tylfenylester

Tic: Rf 0,54 (4), utgangsmateriale: mellomprodukt B: 0,44; utbytte: kvantitativ, viskøs, lysegul olje; NMR (CDC13) : 20, 34, 20,50, 36,41, 42,51, 43,84, 48,93, 64,66, 122,72, 125,82, 126,88, 127,27, 128,06, 128,56, 128,96, 131,60, 133,80, 136,95, 139,30, 140,16, 143,60, 147,87, 164,10. LC-MS: 479 (M<+->, 1,5%), 464 (10%), 223 (2%), 195 (2%), 165 (1,5%), 139 (25%), 114 (100%) .

( ±)- 4- metoksybenzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenylester

Tic: Rf 0,47 (4), utgangsmateriale: mellomprodukt B: 0,42; utbytte: 89%, viskøs, lysegul olje; NMR (CDC13) : 20,31, 20,47, 36,43, 42,39, 43,90, 48,97, 55,53, 64,71, 121,79, 122,86, 125,72, 126,14, 126,79, 128,11, 128,27, 131,27, 131,77, 132.36, 132,84, 137,15, 139,01, 143,74, 148,08, 163,92, 164,71. LC-MS: 475 (M<+->, 3,5%), 460 (20%), 223 (2%), 195 (2%), 135 (48%), 114 (100%).

( ±)- 2- metoksybenzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenylester

Tic: Rf 0,40 (4), utgangsmateriale: mellomprodukt B: 0,42; utbytte: 98%, viskøs, lysegul olje; NMR (CDC13) : 20,29, 20,42, 36,50, 41,92, 44,02, 49,09, 55,95, 64,72, 119,10, 120,20, 122,86, 125,64, 126,10, 126,82, 128,06, 128,30, 132,38, 134,32, 137,11, 139,01, 143,87, 148,00, 159,82, 164,40. LC-MS: 475 (M<+->, 3,5%), 460 (18%), 223 (1%), 195 (1%), 135 (49%), 114 (100%) .

( ±)- 4- nitrobenzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenylester

Tic: Rf 0,44 (4), utgangsmateriale: mellomprodukt B: 0,42; utbytte: 78%, viskøs, gul olje som stivnet langsomt; smp. .123,6 °C; NMR (CDC13) : 20,47, 20, 62, 36,52, 42, 66, 43,70, 48,75, 64,69, 122,61, 123,72, 125,91, 126,33, 127,04, 128,02, 128.37, 131,32, 134,86, 136,83, 139,55, 143,56, 147,75, 150, 93, 163, 04. LC-MS: 490 (M<+>>, 1,5%), 475 (15%), 327 (0,8%), 223 (3%), 195 (3%), 150 (15%), 114 (100%).

( ±) - 2- nitrobenzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4-hydroksymetylfenyl ester

Tic: Rf 0,32 (4), utgangsmateriale: mellomprodukt B: 0,42; utbytte: 92%, viskøs, gul olje som stivnet langsomt; NMR (CDC13) : 20,39, 20,50, 36,74, 42,14, 43,89, 48,71, 48, 92, 64.59, 122,15, 123,95, 124,18, 125,89, 126,25, 127,23, 127,99, 128,39, 129,95, 132,95, 133,08, 136,72, 139,62, 143,64, 147, 63, 148, 15, 163, 90. LC-MS: 490 (M<+->, 1%), 475 (11%), 327 (2,5%), 223 (2,5%), 195 (3%), 165 (3%), 150 (7%), 114 (100%).

( ±) - N- acetylglysin- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4-hydroksymetylfenylester/(±)-2-acetamidoeddiksyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester ((±)-2-[diisopropylamino-l-fenylpropyl]-4-(hydroksymetyl)-fenyl-2-(acetylamino)acetat) NMR (CD3OD): 20,33, 20,61, 22,17, 30,54, 42,39, 48,62, 51,04, 64,88, 117,99, 124,73, 125,51, 127,01, 127,75, 129,31, 131,63, 137,33, 146,67, 147,43, 171,47, 173,82.

( ±)- malonsyre- bis-[ 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenyl] ester, tic: Rf 0,38 (4); NMR (CDCI3) : 20,52, 20.62, 20,69, 36,95, 41,84, 42,82, 43,89, 48,23, 64,83,

123,37, 127,36, 127,97, 128,42, 128,38, 129,06, 131,55,

137,50, 138,90, 148,23, 148,32, 160,54.

( ±)- ravsyre- bis-[ 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetyl f enyl] ester, tic: Rf 0,40 (4); NMR (CDC13) : 20,54, 20.63, 20,73, 30,69, 36,91, 41,80, 43,92, 48,20, 64,81,

122,60, 127,41, 127,93, 128,39, 129,31, 131,80, 136,73,

138,92, 143,82, 148,17, 168,01.

( ±) - pentandisyre- bis-[ 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4-hydroksymetylfenyl] ester, tic: Rf 0,43; NMR (CDCI3) : 20,47, 20.60, 32,87, 36,93, 41,82, 43,90, 48,22, 64,81, 64,83,

122, Sb, 127,39, 127,99, 128,35, 129,31, 131,84, 136,98,

138,94, 143,80, 147,40, 169,05.

( ±) - heksandisyre- bis-[ 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4-hydroksymetylfenyl] ester, tic: Rf 0,43; NMR (CDC13) : 20, 64, 23,40, 34,37, 36,95, 41,84, 43,88, 48,25, 64,87, 122,88, 127,34, 127,97, 128,39, 129,33, 131,80, 136,99, 138,94, 143,82, 147,65, 168,72.

b) Identiske diestere

(±)-identiske diestere (formel III) ble fremstilt og

opparbeidet som beskrevet ovenfor med det unntak at 2,4 mmol av både trietylamin og acylklorid (R<1->C0C1) ble anvendt. De fysikalske egenskaper var lik basene og saltene beskrevet ovenfor.

Diestere av N-acylaminosyrer ble fremstilt som beskrevet for fenoliske monoestere med det unntak at en ytterligere molar ekvivalent av acyleringsmiddel (blandet syreanhydrid) ble anvendt.

I særdeleshet ble følgende forbindelser fremstilt, og deres analytiske data er angitt nedenfor: ( ±)- maursyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- formyl-oksymetylfenylester, tic: Rf 0,65 (4). Denne diester ble fremstilt fra blandet maursyreeddiksyreanhydrid og mellomprodukt B som beskrevet for andre substrater tidligere (F. Reber, A. Lardon, T. Reichstein, Heiv. Chim. Acta 37:45-58

[1954]) .

( ±)- eddiksyre- 4- acetoksy- 3- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) benzylester, tic: Rf 0,76 (4); GC-MS/P-CI (ammoniakk): 426,3 (100%), 368,3 (22%); GC-MS/P-CI (metan, trimetylsilylderivat): 426,4 (64%), 410,3 (16%), 366,3 (100%); hydroklorid, NMR (DMSO-de) - 16,50, 16,76, 18,05, 20,94, 21,04, 27,02, 31,39, 41,28, 45,26, 53,80, 65,21, 123,39, 126,84, 127,61, 127,85, 128,70, 134,41, 135,49, 142,68, 148,20, 169,32, 170,42.

( ±)- propionsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-propionyloksymetyl f eny lester, tic: Rf 0,82 (4); NMR (CDC13) : 20,53, 20,73, 21,14, 27,66, 36,73, 42,10, 43,68, 48,65, 65,75, 122,65, 126,10, 127,01, 127,70, 128,34, 128,78, 133,73,

136,81, 143,76, 148,45, 172,45, 174,21; GC-MS/P-CI (ammoniakk): 454,8 (100%), 438,5 (9%), 382,4 (27%).

( ±)- n- smørsyre- 4- n- butyryloksymetyl- 2-( 3- diisopropylamino- l-fenylpropyl) fenylester, tic: Rf 0,86 (4); NMR (CDC13) : 13,70, 13,76, 18,44, 20,53, 20,69, 21,13, 36,14, 36,76, 37,09, 42,08, 43,73, 48,71, 65,64, 122,81, 125,97, 126,97, 127,92, 128,35, 128,77, 133,78, 136,99, 143,76, 148,41, 171,68, 173,40; GC-MS/P-CI (ammoniakk): 482,8 (100%), 396,4 (67%).

( ±)- isosmørsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- iso-butyryloksymetyl f enylester, tic: Rf 0,83 (4), NMR (CDC13) : 18,97, 19,10, 20,64, 20,67, 34,01, 34,23, 36,98, 41,72, 43,70, 48,65, 65,61, 122,50, 126,18, 126,73, 127,92, 128,13, 128,36, 133,90, 137,01, 143,85, 148,41, 175,17, 176,81; GC-MS/N-CI (metan): 480,3 (15%); GC-MS/P-CI (metan): 482,5 (63%), 466,4 (18%), 394,3 (100%).

( ±) - 2, 2- dimetylpropionsyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- ( 2, 2- dimetylpropionyloksy) benzylester,

Tic: Rf 0,96 (4); NMR (CDC13) : 20,44, 20,75, 27, 09, 27,24, 37, 18, 38, 68, 39, 15, 41,25, 43, 66, 48,20, 65,50, 122, 36, 126,32, 127,22, 127,48, 127,83, 128,29, 133,99, 136,98, 143,87, 148,37, 176,70, 178,10; GC-MS/P-CI (metan): 510,5 (76%), 494,5 (21%), 408,4 (100%).

( ±)- benzosyre- 4- benzoyloksymetyl- 2-( 3- diisopropylamino- l-fenylpropyl) fenylester, tic: Rf 0,80 (4); NMR (CDC13) : 20, 62, 36,95, 41,72, 43,89, 48,23, 66,76, 122,22, 125,33, 127,36, 127,62, 127,89, 127,89, 127,97, 128,38, 129,49, 130,52, 130,64, 131,15, 131,22, 131,98, 136,38, 137,66, 143,82, 148,95, 164,77, 166,60.

( ±)- benzosyre- 4- benzoyloksymetyl- 2-( 3- diisopropylamino- l-fenylpropyl) fenylester

Hydroklorid: fargeløst, fast stoff; tic: (4) 0,70, [a]D<20> = +24,2 (c = 1,0, kloroform). NMR (DMSO-d6) : 16,52, 17, 99, 18,06, 26,99, 31,32, 53,94, 65,98, 123,58, 127,65, 127,98, 128,62, 128,90, 129,02, 129,45, 129,71, 130,10, 133,64, 134,32, 134,55, 135,60, 142,52, 148,37, 164,53, 165,76.

c) Blandede diestere

Blandede diestere (formel IV) ble fremstilt ved

acylering av de respektive benzyliske eller fenoliske monoestere. Opparbeidelse og de fysikalske egenskaper svarte til basene og saltene beskrevet ovenfor.

I særdeleshet ble følgende forbindelser fremstilt, og deres analytiske data er angitt nedenfor: ( ±) - eddiksyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4- formyl-oksymetyl f eny lester, tic: Rf 0,76 (4); NMR (CDC13) : 20, 62, 20,91, 33,25, 42,20, 42,28, 48,23, 70,70, 122,96, 127,36, 127,97, 128,38, 128,73, 132,02, 135,41, 137,11, 143,81, 149,35, 161,34, 168,95.

( ±)- benzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- formyl-oksymetylfenylester, tic: Rf 0,74 (4); NMR (CDC13) : 20, 60, 36,93, 41,72, 43,89, 48,23, 70,71, 122,50, 125,33, 127,30, 127,89, 127,97, 128,36, 129,57, 130,65, 131,13, 132,05, 135,41, 136,66, 143,80, 149,15, 161,35, 164,78.

( ±) - benzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4- acet-oksymetylfenylester

Viskøs, fargeløs olje, tic: Rf 0,70 (4); NMR (CDC13) : identisk med R-(+)-enantiomer, se nedenfor.

R- (+)- benzosyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- acetoksymetyl fenylester

tic: Rf 0,70 (4)

Hydroklorid: fargeløst, ikke-hygroskopisk, fast materiale [<x]D2<0> = +27, 1 (c = 1,0, kloroform). NMR (CDC13) : 17,14, 18,53, 21,04, 31,51, 42,25, 46,27, 54,74, 65,58, 123,18, 127,07, 127,55, 127,61, 127,99, 128,80, 130,22, 134,14, 134,81,. 135,27, 141,44, 148,54, 165,19, 170,81.

( ±)- isosmørsyre- 4- acetoksymetyl- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) fenylester, tic: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13) : 18,99, 19,12, 20,65, 21,05, 34,24, 37,02, 41,79, 43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 126,76, 127,14, 127,94, 128,39, 128,84, 133,55, 137,04, 143,84, 148,56, 170,84, 175,18.

( ±)- isosmørsyre- 4- acetoksymetyl- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) fenylester

fargeløs olje

Hydroklorid: fargeløst, hygroskopisk, fast materiale; [a]D<20> = +14,6 (c = 1,0, kloroform); NMR (CDC13) : 16,89, 17,04, 18,31, 18,54, 18,92, 19,06, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55, 65,49, 122,91, 126,93, 127,48, 127,83, 128,74, 134,50, 134,88, 141,61, 148,44, 170,67, 175,63.

( ±)- 2, 2- dimetylpropionsyre- 4- acetoksy- 3-( 3- diisopropylamino- l-fenylpropyl) benzylester, tic: Rf 0,80 (4); NMR (CDC13) : 20, 63, 20,93, 27,19, 33,25, 37,49, 42,21, 42,25, 48,22, 67,37, 123,18, 127,36, 127,84, 128,39, 131,16, 137,34, 143,84, 148,29, 168,93, 178,40.

( ±)- 2, 2- dimetylpropionsyre- 4- acetoksymetyl- 2- ( 3- diisopropylamino- 1- f enylpropyl) fenylester, tic: Rf 0,81 (4); NMR (CDCI3) : 20,60, 20,79, 27,09, 36,93, 37,35, 41,85, 42,29, 48,25, 65,91, 122,36, 127,37, 127,99, 128,39, 129,38, 132,69, 136,00, 136,85, 143,80, 170,45, 176,60.

d) Benzyliske monoestere

En blanding bestående av mellomprodukt B (80 mg,

0,23 mmol), 0,4 ml vinylester, 18 ml tert.-butylmetyleter og 1,0 g lipaseenzym ble forsiktig ristet ved romtemperatur. Benzylisk formiat, acetat og n-butyrat ble fremstilt fra de tilsvarende vinylesterdonorer under anvendelse av SAM I lipase (Amano Pharmaceutical Co.). Benzoylering ble oppnådd med vinylbenzoat i nærvær av "Lipozym IM 20" (Novo Nordisk), mens pivalater og isobutyrater ble erholdt fra de tilsvarende vinylestere under katalyse av "Novozym SP 435" (Novo Nordisk). Tlc-analyse indikerte etter 2-24 timer fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet (Rf = 0,45 (3)). Blandingen ble filtrert

og deretter fordampet under høyvakuum (< 40 °C) under dannelse av karboksylsyre- (R^CC^H) saltene av de respektive benzyliske monoestere som fargeløse til lysegule oljer.

I særdeleshet ble følgende forbindelser fremstilt, og deres analytiske data er angitt nedenfor: ( ±)- maursyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksy-benzylester, tic: Rf 0,25 (2); NMR (CDC13) : 19,43, 33,24, 39,61, 42,25, 48,21, 68,44, 118,09, 127,34, 127,66, 128,31, 128,39, 133,97, 144,47, 156,63, 161,32.

( ±)- eddiksyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksy-benzylester, tic: Rf 0,26 (2); NMR (CDC13) : 19,45, 20, 96, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 63,59, 118,00, 127,36, 128,33, 128,48, 128,53, 129,13, 131,59, 133,88, 144,49, 155,74, 170,44.

( ±) - propionsyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4-hydroksybenzylester, tic: Rf 0,45 (2); NMR (CDC13) : 19,02, 19,43, 27,58, 33,20, 39,61, 42,25, 48,21, 64,08, 118,30, 125,30, 127,03, 127,39, 128,31, 130,12, 134,22, 144,51, 155,64, 173,22.

( ±) - smørsyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksy-benzylester, tic: Rf 0,54 (2); NMR (CDC13) : 13,58, 18,40, 19,45, 33,29, 35,88, 39,65, 42,23, 48,25, 63,96, 118,32, 124,55, 126,20, 127,35, 128,32, 129,91, 134,22, 144,50, 155,60, 169,05.

( ±)- isosmørsyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksybenzylester, tic: Rf 0,56 (4); NMR (CDC13) : 19,09, 19,45, 33,28, 33,59, 39,65, 42,29, 48,25, 64,63, 118,35, 125,35, 127,03, 127,38, 128,35, 128,49, 129,79, 134,22, 144,52, 155,65, 175,48.

( ±)- 2, 2- dimetylpropionsyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksybenzylester, tic: Rf 0,61 (4); NMR (CDC1.3) : 19,41, 27, 15, 33,24, 37,46, 39, 61, 42,25, 48,21, 6.5, 10,

118,30, 125,32., 127,00, 127,34, 128,31, 129,42, 134,18, 144,47, 155,61, 178,39.

( ±)- benzosyre- 3-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksy-benzylester, tlc:Rf 0,77 (4); NMR (CDC13) : 18,01, 19,40, 33,24, 39,60, 42,40, 48,20, 66,93, 117,13, 127,18, 127,81, 128,33, 129,98, 130,17, 132,96, 133,58, 142,33, 156,95, 166,60.

Hydrokloridér:

..Molare ekvivalenter av baser av formel VI (R<11> = H), oppløst i tert.-butylmetyleter, og eterisk saltsyre ble "kombinert ved romtemperatur. Oljeaktige bunnfall ble fraskilt og tørket i vakuum, krystallinske hydrokloridér ble isolert og omkrystallisert fra acetonitril eller aceton under dannelse av fargeløst, krystallinsk materiale.

I særdeleshet ble følgende forbindelser fremstilt, og deres analytiske data er angitt nedenfor: ( ±) - 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4- metoksymetylfenol, tic: Rf 0,61 (4); GC-MS/P-CI (metan, trimetylsilylderivat): 428,4 (100%), 412,3 (49%), 396,3 (52%), hydroklorid: amorft, hygroskopisk, fargeløst, fast materiale; smp. 161 °C; NMR (CD30D): 17,39/18,75 (brede signaler), 33,79, 43,13, 56,47, 58,00, 75,59, 116,19, 120,79, 127,62, 129,04, 129,14, 129,42, 129,55, 130,43, 144,32, 155,85. ( ±) - 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- etoksymetylfenol, tic: Rf 0,72 (4); GC-MS/P-CI (ammoniakk, trimetylsilylderivat): 444,8 (100%), 398,4 (6%); hydroklorid: fargeløse, ikke-hygroskopiske krystaller, smp. 158-161 °C, NMR (CD3ODr: 15,43, 17,12, 18,82, 33,80, 56,49, 66,49, 73,62, 116,19, 127,63, 128,99, 129,13, 129,36, 129,55, 130,58, 130,75, 144,32, 155,77. ( ±)- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- propoksymetylfenol, NMR (CDC13) : 18, 62, 19, 44, 23, 10, 33,24, 39, 61, 42,26, 48,22, 71,87, 73,94, 117,78, 124,95, 127,35, 127,57, 128,32, 128,47, 133,66, 134,23, 144,48, 155,25. ( ±) - 2- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4- isopropoksymetyl-fenol, NMR (CDCI3) : 19,44, 22,32, 33,27, 39, 65, 42,29, 48,25, 69,28, 72,10, 117,90, 127,38, 128,03, 128,41, 131,10, 133,76, 134,37, 144,51, 154,65. Hydroklorid: fargeløse krystaller, smp. 140,4 °C, tic (4) 0,61. LC-MS: 383 (6%, [M-HC1]"1"-), 368 (11%), 324 (1%), 223 (6%), 195 (3%), 165 (2%), 155 (5%), 114 (100%). NMR (DMSO-d6) : 16,57, 18,09, 18,19, 22,29, 31,58, 41,25, 45,87, 53,97, 69,26, 69,92, 115,28, 126,34, 127,08, 127,25, 127,96, 128,45, 129,07, 129,70, 132,31, 143,88, 154,22. ( ±)- 2-( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl)- 4- butoksymetylfenol, NMR (CDCI3) : 13,75, 19,44, 19,75, 32,24, 33,28, 39, 60, 42,20, 48,20, 72,45, 117,87, 125,50, 127,29, 128,39, 133,70, 134,30, 144,47, 155,36. ( ±)- eddiksyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- metoksy-metyl f enylester, NMR (CDCI3) : 19, 99, 20, 62, 20, 90, 33,33, 42,30, 48,21, 58,41, 75,94, 122,92, 127,37, 127,95, 128,35, 131,85, 136,99, 138,81, 143,88, 147,88, 168,95. ( ±)- eddiksyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- etoksy-metylfenylester, NMR (CDCI3) : 15,49, 19, 94, 20, 95, 33,23, 42,25, 48,25, 65,70, 73,73, 122,63, 127,46, 127,95, 128,36, 131,65, 136,79, 139,71, 143,80, 147,66, 168,99. ( ±)- eddiksyre- 4- benzyloksy- 3-( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) benzylester, tic: Rf 0,56 (5); GC-MS/P-CI (ammoniakk): 474,4 (100%), 416,4 (54%); NMR (CDC13) : 20, 44, 20,56, 21,07, 36,73, 41,53, 44,01, 48,79, 66,43, 70,00, 111,61, 125,75, 127.34, 127,55, 127,76, 127,90, 128,03, 128,27, 128,39, 133, 98,. 136, 98, 144, 63, 156,05, 170, 94.

( ±)- benzosyre- 4- benzyloksy- 3-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) benzylester, tic: Rf 0,87 (4); NMR (CDCI3) : 20,54, 20, 60, 36,80, 41,51, 43,95, 48,67, 66,83, 70,04, 111,66, 125,76, 127.35, 127,45, 127,78, 128,06, 128,27, 128,30, 128,42, 128,85, 129,66, 130,55, 132,86, 134,05, 137,03, 144,75,

156,08, 166,46; GC-MS/P-CI (ammoniakk): 536,5 (100%), 416,4 (42%).

( ±) - isosmørsyre- 4- benzyloksy- 3- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) benzylester, tic: Rf 0,77 (4); NMR (CDC13) : 19,01, 20,62, 20,65, 34,04, 36,85, 41,54, 43,97, 48,71, 66,15, 70,06, 111,62, 125,79, 125,96, 126,97, 127,24, 127,55, 127,81, 128,08, 128,34, 128,45, 134,05, 137,10, 144,79, 156,00, 177,01; GC-MS/P-CI (ammoniakk): 502,4 (100%), 416,4 (49%).

f) Karbamater og karbonater

Mono-N-substituerte karbamater

En løsning av 4,0 mmol av mellomprodukt B, benzylisk eter (formel VI, R<11> = H) eller monoester av formel II i 20 ml diklormetan ble behandlet ved romtemperatur i 16 timer med 4,8 mmol isocyanat eller 2,2 mmol diisocyanat. Etter vasking med 10 ml vandig natriumhydrogenkarbonat (5%, w/v), tørking (NaaSCM) og fordampning ble oljeaktige residuer eller farge-løse, faste materialer av de frie baser erholdt.

N-disubstituerte karbamater

N,N-dialkylkarbamoylklorid (4,4 mmol) ble oppløst i diklormetan og dryppet over i en avkjølt (0 °C) og omrørt blanding bestående av 4,0 mmol av mellomprodukt B, 30 ml diklormetan og trietylamin (7,0 mmol, 0,71 mg, 1 ml). Omrør-ingen ble fortsatt i 6 timer. Blandingen ble deretter vasket med 5 porsjoner (10 ml) vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket (natriumsulfat), filtrert og fordampet under dannelse av karbamatene som fargeløse oljer eller faste materialer.

Bis-karbamatene ble fremstilt på lignende måte under anvendelse av mellomprodukt B og overskudd av isocyanat (4,8 mmol) og toluen som løsningsmiddel ved 65 °C i løpet av 18 timer. Karbonatene ble fremstilt og bearbeidet i henhold til metodene beskrevet for fremstilling av forbindelser av formlene II til IV. Alkylklorformiater ble anvendt som acyl-eringsreagenser.

Hydrokloridér:

Oljene eller de faste materialer ble oppløst på nytt i 10 ml tetrahydrofuran. Tilsetning av eterisk saltsyre og fordampning til tørrhet i høyvakuum ga krystallinske eller amorfe karbamathydroklorider.

I særdeleshet ble følgende forbindelser fremstilt, og deres analytiske data er angitt nedenfor: ( ±)- N- etylkarbaminsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetyl f eny lester, tic: Rf 0,38 (4); GC-MS/P-CI (ammoniakk, trimetylsilylderivat): 486,8 (100%), 413,4 (5%), 398,4 (6%); hydroklorid: smp. 64 °C (med dekomponering); NMR (DMSO-de) : 15, 16, 16, 68, 18,05, 18,13, 25,33, 31,26, 35,46, 53,94, 62,65, 67,22, 123,04, 125,70, 126,72, 127,86, 128,67, 135,42, 136,02, 140,07, 142,98, 147,53, 154,52.

( ±)- N, N- dimetylkarbaminsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksymetylf enylester

NMR (CDC13) : 20,34, 20, 66, 30,51, 36,33, 36,77, 42,00, 48,28, 50,21, 65,65, 119,83, 123,44, 125,19, 126,60, 127,38, 127,54, 129,31, 136,62, 143,33, 150,99, 155,67.

( ±)- N, N- dietylkarbaminsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksymetylfenylester

NMR (CDCI3) : 20,54, 20, 66, 30,49, 35, 61, 42,42, 48,31, 50,20, 65,56, 119,43, 123,40, 125,33, 126,66, 126,99, 127,05, 136,30, 143,27, 149,13, 154,97.

( ±)- N- fenylkarbaminsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)-4- hydroksymetylfenylester, NMR (CDC13) : 20,52, 20, 61, 36, 91, 39,44, 42,25, 48,22, 62,66, 118,36, 119,46, 123,50, 125,32, 127,11, 127,99, 130,15, 132,63, 139,65, 141,33, 145,16, 152,21, 156,00.

( ±)-[ 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksymetylfen-oksykarbonylamino ] eddiksyre- etylesterhydroklor id Tic: Rf 0,14 (4); smp. fargeløse krystaller (fra aceton, 21% utbytte); NMR (CDC13) : 16,76, 16,86, 18, 45, 20, 96, 31,37, 42,20, 46,13, 54,56, 65,50, 123,10, 126,98, 127,66, 128,72,

130,14, 134,05, 134,72, 135,22, 141,37, 148,47, 165,12, 170,71.

( ±) - N- etylkarbaminsyre- 3- ( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4-N- etylkarbamoyloksybenzylester, tic: Rf 0,36 (3); NMR (CDC13) : 15,00, 19,23, 19,40, 33,26, 36,00, 39,62, 42,35, 48,12, 65,95, 118.30, 125,45, 127,08, 128,33, 130,37, 134,24, 144,44, 155,44, 157,74.

( ±)- N, N- dimetylkarbaminsyre- 3-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl ) - 4- N, N- dimetylkarbamoyloksybenzylester

NMR (CDC13) : 20,59, 20, 66, 30,59, 35, 96, 36,40, 36,74, 36, 98, 42,03, 48,26, 50,09, 67,09, 119,04, 123,23, 123,49, 125,01, 126,67, 127,72, 129,33, 133,65, 143,43, 150,9, 155,63.

( ±)- N, N- dietylkarbaminsyre- 3-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl )- 4- N, N- dietyl karbamoyloksybenzylester

NMR (CDCI3) : 13,31, 13, 64, 13, 89, 20,33, 20,71, 31,57, 37, 97, 41,55, 42,37, 48,46, 51,00, 67,23, 120,00, 123,39, 124,82, 126.31, 126,95, 127,33, 150,36, 157,18, 158,97.

( ±)-{ 4-[ 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydrok syrne tyl-fenoksykarbonylaminoJbutyl} karbaminsyre- 2- ( 3- diisopropylamino-1 - fenylpropyl) - 4- hydroksymetylfeny lester

(formel VII', X = Y = NH, n = 4) tic: Rf 0,60 (6); dihydro-klorid smp. 142,5-145,6 °C.

( ±)- karbonsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetylfenylester- etylester, Rf 0,67 (4)

( ±)- karbonsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-etoksykarbonyloksymetylfenylester- etylester, Rf 0,87 (4)

g) Intramolekylare, sykliske diestere via ringluknings-metatese (RCM)

Eksempel: (±)-pent-4-ensyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(pent-4-enoyloksymetyl)fenylester (x = y = 2)

En avkjølt (4 °C) blanding av pent-4-ensyre, isobutylklorformiat og trietylamin (hver 5,84 mmol) i 10 ml diklormetan ble omrørt i 5 timer under en atmosfære av tørr nitrogengass. Kjølebadet ble deretter fjernet, og både 1,46 mmol trietylamin og 1,46 mmol 2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol ble tilsatt i én porsjon. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med 30 ml diklormetan, ble vasket flere ganger med vann og sluttelig 5% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter tørking (natriumsulfat), filtrering og fordampning ble det oljeaktige residuum oppløst på nytt i et lite volum av en løsningsmiddelblanding bestående av etylacetat/heptan/trietylamin (65/30/5, vol.%) og ble anbrakt på en silikagelflashkromatografikolonne. Eluering av kolonnen med den samme løsningsmiddelblanding, oppsamling av de egnede fraksjoner og fordampning av de kombinerte fraksjoner ga ( ±)- pent- 4- ensyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- ( pent- 4- enoyloksymetyl) fenylester som en blekgul sirupsaktig olje (50% utbytte), tic: (4) 0,75. NMR (CDC13) : 18,95, 20,77, 27,75, 28,87, 33,58, 36,83, 42,13, 43,72, 48,71, 65,85, 70,55, 115,47, 115,99, 122,45, 126,26, 127,08, 127,96, 128,11, 128,83, 133,73, 136,38, 136,79, 137,04, 143,77, 148,46, 171,11, 172,78.

Intramolekylære, sykliske diestere av l,co-disyrer og mellomprodukt B

Eksempel

Intramolekylær, syklisk diester av oktan- 1, 8- disyre

og 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksymetylfenol Grubbs katalysator (benzyliden-bis-(trisykloheksylfosfin)-diklorrutenium, 16 mg, 0,002 mmol, 2 mol%) ble tilsatt til en løsning av ( ±)- pent- 4- ensyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- ( pent- 4- enoyloksymetyl) f enylester (483 mg,

0,96 mmol) i 150 ml diklormetan, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 96 timer under en atmosfære av nitrogengass, etter hvilket tidsrom alt av utgangsmaterialet var for-brukt som indikert ved tic. Blandingen ble filtrert gjennom en kort pute av basisk alumina, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Flashkromatografi (løsningsmiddelsystem (4)) ga den intermediære, intramolekylære, sykliske diester av okt-4-en-1,8-disyre og 2-(3-diisopropylamino)-1-(fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol (324 mg) som en fargeløs sirup (tic: (4) Rf 0,68) i 71.% utbytte, blanding av to geometriske isomerer. NMR (CDC13, hovedisomer): 19,24, 20,61, 23,11, 25,62, 30,55, 33,53, 35,02, 42,41, 48,29, 50,20, 65,30, 114,46, 124,33, 125,58, 127,15, 128,70, 129,29, 131,10, 132,46, 139,54, 146,76,

147,98, 173,76, 174,39.

En porsjon av dette materialet (140 mg) ble oppløst i 10 ml etylacetat og ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av palladium-på-karbonkatalysator under dannelse av den intramolekylæref sykliske diester av oktan- 1, 8- disyre og 2-( 3-diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- hydroksymetylfenol i hovedsakelig kvantitativt utbytte, 139 mg, fargeløs olje, tic: (4) 0,71.

NMR (CDCI3) : 19,36, 20,73, 24,84, 25,28, 28, 90, 29, 70, 30,57, 33,72, 34,37, 42,39, 48,26, 50,20, 65,26, 114,45, 124,37, 127,11, 128,67, 129,29, 131,18, 132,45, 139,52, 146,77,

147,69, 173,90, 174,15.

Poly-ko-DL-laktider av mellomprodukt B

Alle reagenser ble tørket over P205 i vakuum

(< 1 mbar) og ved romtemperatur. Reaksjonene ble utført ved romtemperatur i en.atmosfære av tørt, oksygenfritt nitrogen.

Lavmolekylaer kopolymer

En 15% løsning av n-butyllitium (0,36 ml) ble injisert gjennom en gummimembran inn i -en omrørt løsning av 2-(3-diisopropylamino-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol (100 mg, mellomprodukt B) og DL-dilaktid (1,5 g) i 15 ml tørt toluen. Polymerisasjonen fikk forløpe i 4 dager ved romtemperatur.

10 ml destillert vann ble deretter tilsatt for å avslutte polymeriseringen. Den organiske fase ble fraskilt og langsomt

dryppet over i 200 ml metanol. Den utfelte, fargeløse olje ble behandlet med 100 ml vann og ble deretter tørket i høyvakuum i 48 timer. Kopolymeren ble erholdt i 72,7% utbytte. NMR-analyse (se nedenfor) indikerte et midlere molekylvektsområde på Mn

2 000-4 000 og et vektinnhold av mellomprodukt B på ca. 8,4%

(NMR). Tlc-analyse viste fravær av monomerisk mellomprodukt B. Gelpermeeringskromatografi- (GPC) analyse viste en Mw på 1 108 og en Mn på 702.

Høymolekylær kopolymer

Den høymolekylære kopolymer ble fremstilt som beskrevet ovenfor, med det unntak at 3,0 g DL-dilaktid ble anvendt. Utfelling med metanol ga et fnokket, hvitt, fast materiale som ble forsiktig vasket med vann og deretter tørket som beskrevet, under dannelse av kopolymeren i 81% utbytte. NMR-analyse (se nedenfor) indikerte et midlere molekylvektsområde på Mn 4 000-8 000 og et vektinnhold. av mellomprodukt B på ca. 2,0%. Tlc-analyse viste fravær av monomerisk mellomprodukt B. Gelpermeeringskromatografi (GPC) viste en Mw på

9 347 og en Mn på 6 981. Differensialskanningskalorimetri

(DSC) ga en Tg på 42,5 °C.

NMR- analyse

<1>H NMR-resonanssignalene av poly-laktylkjeden var klart atskilt fra den kopolymere del av mellomprodukt B (løs-ningsmiddel CDCI3) : CH3-resonanser av poly-laktylkjeden: 1,30-1,60 ppm CH-resonanser av poly-laktylkjeden: 5,10-5,30 ppm CH-resonanser av de forbindende laktylenheter med de to hydroksygrupper av mellomprodukt B: 4,8-5,0 ppm og 5,5-

5,7 ppm.

Polymerbundet mellomprodukt B: 1,06-1,11 (CH3) , 2,20-2,30 (CH2CH2) , 2,40-2, 80 (NCH2) , 3,30-3,50 (NCH) , 4,45-4,55 (CHCH2) , 4,70-4,80 (CH2-QCO-laktyl), 6,70-7,30 (aryl CH).

h) Uorganisk ester

Eksempel: (±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-sulfo-oksymetylfenylester

Hydroklorid

Til en omrørt løsning av klorsulfonsyre (116 mg,

1,0 mmol) i 5 ml tørr dietyleter ble det langsomt tilsatt ved 0 °C en løsning av (+)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester (445,6 mg, 1,0 mmol) i 3 ml tørr dietyleter. Gelen som ble dannet umiddelbart under tilsetningen, ble omrørt ved romtemperatur inntil den fikk en krystallinsk konsistens (ca. 1 time). Bunnfallet ble vasket flere ganger med dietyleter og ble deretter tørket i vakuum under dannelse av 0,52 g (46% utbytte) av fargeløse krystaller, smp. 63-65 °C. NMR (CDCI3) : 16,85, 17,03, 18,32, 18,49, 32,01, 42,29, 46,23, 55,23, 55,50, 69,24, 122,52, 126,94, 127,15, 129,04, 129,76, 130,25, 133,89, 134,93, 136,85, 141,87, 147,80, 165,19.

i) Benzylisk 1-O-p-D-glukuronid av 2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylfenol ((±)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(lp-D-glukuronosyloksymetyl)fenol)

En løsning av metyl-2,3,4-triacetyl-l-a-D-glukurono-sylbromid (2,07 g, 4,64 mmol) i 24 ml tørt toluen ble avkjølt til -25 °C under en nitrogenatmosfære og ble deretter behandlet med en løsning av (±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylf enylester i 7 ml toluen. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt under omrøring og under beskyttelse mot lys, en løsning av sølvtriflat i 14 ml toluen (umiddelbar dannelse av et hvitt bunnfall). Kjølebadet ble fjernet etter 15 minutter, og 0,38 ml pyridin ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med 200 ml etylacetat, ble filtrert,

og det klare, gule filtrat ble vasket sekvensvis med vandige løsninger av 5% natriumtiosulfat, 5% natriumhydrogenkarbonat og 20% natriumklorid. Løsningen ble tørket med fast natriumsulfat, behandlet med karbon, filtrert og fordampet til tørr-het. Det voksaktige residuum ble oppløst på nytt i et lite volum av en løsningsmiddelblanding bestående av etylacetat/heptan/trietylamin (65/30/5, vol%) og ble anbrakt på en silikagelflashkromatografikolonne. Eluering av kolonnen med den samme løsningsmiddelblanding, oppsamling av de egnede fraksjoner og fordampning av de kombinerte fraksjoner ga benzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-( 2, 3, 4-triacetyl- lj3- D- glukuronosyloksymetyl) fenylester, fargeløs sirup, tic (4) 0,70 (utgangsamin: 0,31, bromglykosid: 0,23), utbytte 14%.

NMR (CDC13, blanding av diastereomerer): 20,41, 20,50, 20,60, 20,65, 20,84, 36,49, 42,44, 43,65, 48,73, 52,91, 69,46, 70,43, 71, 12, 7.2,11, 72, 60, 73, 99, 99, 19, 122, 91, 126,23, 126,38, 126,54, 127,60, 127,92, 128,06, 128,09, 128,31, 128,59,

129,38, 130,22, 133,67, 134,31, 137,41, 143,52, 148,46,

164,82, 167,26, 169,21, 169,39, 170,07.

En porsjon (350 mg) av det ovenfor beskrevne materiale ble oppløst og hydrolysert i en løsningsmiddelblanding bestående av tetrahydrofuran/metanol/vandig kaliumhydroksid (overskudd, 12 timer, 22 °C) . Blandingen ble fordampet, oppløst på nytt i 5 ml vann, og pH ble justert til 8,3. Denne løsning ble anbrakt på en kromatografikolonne fylt med forvasket XAD 2-harpiks (50 g). Kolonnen ble vasket med ca. 250 ml vann og ble deretter eluert med metanol. Oppsamling av de egnede metanolfraksjoner og fordampning av de kombinerte fraksjoner i "vakuum ga. 111 mg

( ±)- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-( lfi- D- glukuronosyl-oksymetyl) fenol, natriumsalt,

amorft, fargeløst, fast materiale, smp. = 110-124 °C (dek.),

tic (4) 0,12. NMR (CD30D, hovedisomer): 19,43, 19,67, 33,26, 39,63, 42,27, 48,23, 69,76, 73,55, 74,70, 75,95, 78,03, 107,64, 117,95, 125,51, 127,36, 128,33, 133,83, 134,77,

144,49, 155,36, 176,76.

II..Inkuberinger av forskjellige forbindelser ifølge

oppfinnelsen med human lever S9-fraksjon

a) Inkubering av umerkede substrater

Et samlet humant lever S9-preparat ble anvendt for å

vise in vitro metabolisme av forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen og bevise dannelse av den aktive metabolitt ved enzymatisk prosess.

Det samlede humane lever S9-preparat ble levert av Gentest, Woburn, MA, USA.

I en rutinebestemmelse ble 25 ul av samlet human

lever S9 (20 mg protein/ml, H961, Gentest, Woburn, MA, USA) inkubert i 2 timer ved.37 °C med 40 uM substrat i en 0,01 M kaliumfosfatbuffer i nærvær av 1 mM NADPH. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av konsentrert perklorsyre, og utfelt protein ble fjernet ved sentrifugering. Supernatanten ble justert til pH 3 med konsentrert kaliumfosfatløsning, sentri-fugert og injisert i HPLC for analyse av de respektive pro-dukter.

Analysen av de ikke-deutererte forbindelser ble

utført ved en rutinemessig væskekromatografi med høyt trykk (HPLC) metode med UV-påvisning.

Inkuberingsrésultatene uttrykt i % av teoretisk

omslag, er presentert i fig. 1.

De varierte fra 96 til 63,2%. Dannelsen av den aktive metabolitt er avhengig av substituentene både ved den benzyliske og fenoliske side av de respektive forbindelser.

Forklaring:

Prolegemidlene introdusert i utprøvningen, viser følgende kjemiske struktur:

kjemisk struktur X-/-Y

AcO-/-OAc betyr acetat

HO-/-OBut betyr hydroksy og n-butyrat

HO-/-OiBut betyr hydroksy og isobutyrat iButO-/-OiBut betyr isobutyrat

ButO-/-OBut betyr n-butyrat

PropO-/-OProp betyr proprionat

HO-/-OProp betyr hydroksy og proprionat

HO-/-OAc betyr hydroksy og acetat

BzO-/-OBz betyr benzoat og benzoat

AcO-/-OiBut betyr acetat og isobutyrat

AcO-/-OBz betyr acetat og benzoat

b) Inkubering av merkede substrater

Den metabolske nedbrytning av den umerkede hydroksymetabolitt (dvs. mellomprodukt B) og den deutererte hydroksymetabolitt (mellomprodukt d2B) ble sammenlignet in vitro. De respektive enantiomerer og racematene ble anvendt.

Hydroksymetabolitten og den deutererte hydroksymetabolitt uttrykte signifikante forskjeller i graden for å produsere den tilsvarende karboksylsyre.

Målingen ble utført med en inkubasjonstid på 3 timer ved 37,0 °C i en konsentrasjon på 40 uM. Dannelsen av karboks-ylsyren fra den deutererte hydroksymetabolitt utviste en sig-nifikant redusert hastighet på 10%.

Disse in vitro forsøk indikerer et redusert metabolsk omslag av den deutererte forbindelse in vitro som kan resultere i høyere plasmanivåer.

c) Reseptorbindingsstudie

WO 94/11337 beskriver at den aktive metabolitt har

høy affinitet overfor muskariniske reseptorer i marsvinblære. Forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i en godt etablert standardisert utprøvning som måler bindingen av [<3>H]-metylskopolamin til rekombinante, humane M3-reseptorer. BSR-M3H-celler transfisert med et plasmid som koder den humane, muskariniske M3-reseptor, ble anvendt for å fremstille membraner i modifisert Tris-HCl-, pH 7,4, buffer under anvendelse av standardteknikker. En aliquot av membranpreparatet ble inkubert med [<3>H]-metylskopolamin i nærvær eller fravær av forskjellige konsentrasjoner av flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i 60 minutter ved 25 °C. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 uM atropin. Membranene ble filtrert og vasket tre ganger, og filtratene ble tellet for å bestemme mengden av spesifikt bundet [<3>H]-metylskopolamin. Den etter-følgende tabell viser IC5o-verdiene for flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i M3-reseptorbindingsutprøvningen.

Interaksjon med humane M3-reseptorer in vitro

Disse data viser klart at derivatisering ved den fenoliske hydroksylgruppe resulterer i ca. 20 ganger mindre kraftig binding. Hvis begge funksjonaliteter derivatiseres, reduseres bindingen ytterligere mer dramatisk. Enn videre ble" det vist at enantiomerene av den aktive metabolitt utviser en markert forskjell i bindingskarakteristikaene til humane M3-reseptorer.

Forbindelsene ble testet med hensyn til deres anticholinerge aktivitet i en standard vevsbestemmelse, marsvinileum. Et segment av ileum ble erholdt fra Duncan Hartley-marsvin som var avlivet ved halshugging. Vevet ble anbrakt under 1 g spenning i et bad inneholdende Krebs løsning (pH 7,4, 32 °C) , og den konsentrasjonsavhengige evnen til de forskjellige forbindelser til å redusere den metacholinfrem-kalte (0,6 uM), kontraktile respons ble registrert. IC50-verdiene for de forskjellige substanser ble beregnet, og eksempler er angitt i den etterfølgende tabell.

Anticholinerg aktivitet i marsvinileum in vitro

Disse data bekrefter resultatene erholdt i resep-torbindingsbestemmelsene og viser at den anticholinerge aktivitet til forbindelsene avtar med økt derivatisering.

d) Biologiske membraner

Forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen ble

testet med hensyn til deres evne til å penetrere den humane hud (200 um tykk) i "Flow through cell" ved 32 °C i henhold til Tiemessen et al. (Acta Pharm. Technol. 1998; 34:99-101). Fosfatbuffer (pH 6,2) ble anvendt som akseptormedium. Prøver ble trukket ved forskjellige tidspunkter og analysert ved RP-HPLC med UV-påvisning (220 nm). Permeeringsprofiler ble-ned-tegnet, og midlere fluksgrader av forskjellige substanser ble

beregnet ved lineær regresjonsanalyse. Dataene erholdt for forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen, er sammenfattet i den etterfølgende tabell.

Penetrering gjennom human hud

Disubstitusjon av hydroksygruppen av HO-/-OH fører til en > 20-dobbelt økning i hudpermeering i forhold til mbder-HO-/-OH. Ganske overraskende resulterte monosubstitusjon av den fenoliske hydroksygruppe i en enda høyere 50-dobbelt penetreringsgrad gjennom human hud.

Sammenfatningsvis viser disse biologiske data klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en redusert affinitet til å bindes til humane, muskariniske M3-reseptorer. De utviser en forøkt penetrering gjennom biologiske membraner, f.eks. den humane hud, og de omdannes hurtig til den aktive metabolitt så snart de har gått inn i den systemiske sirkula-sjon som vist ved metabolismen in vitro av det humane lever S9-preparat.

De antimuskariniske prolegemidler ifølge oppfinnelsen utviste således en profil som kjennetegner glimrende prolegemidler.

Claims

1. 3,3-difenylpropylaminer, karakterisert ved generelle formler I og VII': hvori R og R' er uavhengig valgt fra a) hydrogen; eller b) formyl, C1-C6-alkylkarbonyl, C^-Cm-sykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl,- eller c) Ci-Cg-alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, benzoyl, benzoylglysyl, N-acetylglysyl eller en usubstituert naturlig forekommende aminosyrerest; eller d) hvori R<*> og R<5> uavhengig betegner hydro- gen, Ci-Cg-alkyl, aryl, og hvori R<4> og Rs kan danne en karbo-syklisk ring med opp til 12 C-atomer sammen med aminnitrogenet; eller e) en estergruppe av uorganiske syrer, forutsatt at R' ikke er hydrogen hvis R er hydrogen, X betegner en tertiær aminogruppe av formel Ia hvori R<8> og R<9> betegner ikke-aromatiske hydrokarbylgrupper, som kan være like eller forskjellige og som sammen inneholder minst tre karbonatomer, og hvori R<8> og R<9> kan danne en ring sammen med aminnitrogenet, Y og Z betegner uavhengig en enkeltbinding mellom (CH2)n-gruppen og karbonylgruppen, 0, S eller NH, A betegner hydrogen Cu) eller deuterium (<2>H) , n er 0 til 12, hvori aryl betegner fenyl, naftyl eller antryl, som kan være substituert med Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, halogen og nitro, og hvor naturlig forekommende aminosyrerester betegner glysyl, valyl, leucyl, isoleucyl, fenylalanyl, prolyl, seryl, treonyl, metionyl, hydroksyprolyl, og deres salter med fysiologisk akseptable syrer, deres frie baser, og når forbindelsene kan være i form av optiske isomerer, den racemiske blanding og de individuelle enantiomerer.;2. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 1, karakterisert ved at X er;3. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 2, karakterisert ved at de er valgt fra fenoliske monoestere representert ved generelle formler II og II' hvori R<1> betegner hydrogen, Ci-Cg-alkyl eller fenyl.;4. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 3, karakterisert ved at de er valgt fra: (±)-maursyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-eddiksyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-propionsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-n-smørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-isosmørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, R-(+)-isosmørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester, (±)-2,2-dimetylpropionsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-2-acetamidoeddiksyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-syklopentankarboksylsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-sykloheksankarboksylsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, R-(+)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-4-metylbenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester, (±)-2-metylbenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl )-4-hydroksymetylfenylester, (±) -2-acetoksybenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-1-naftosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (+)-2-naftosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-4-klorbenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester, (±)-4-metoksybenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl )-4-hydroksymetylfenylester, (±)-2-metoksybenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester, (±)-4-nitrobenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (+)-2-nitrobenzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenylester, (±)-malonsyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl )-4-hydroksymetylfenyl]ester, (±)-ravsyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenyl]ester, (±)-pentandisyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenyl]ester, (±)-heksandisyre-bis-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenyl]ester.;5. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 2, karakterisert ved at de er valgt fra identiske diestere representert ved generell formel III hvori R<1> er som definert i krav 3.;6. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 5, karakterisert ved at de er valgt fra: (+) -maursyre-2- (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-formyloksymetylfenylester, (±)-eddiksyre-4-acetoksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)benzylester, (±)-propionsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-propionyloksymetylfenylester, (+)-n-smørsyre-4-n-butyryloksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) fenylester, (±)-isosmørsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-isobutyryloksymetylfenylester, (±)-2,2-dimetylpropionsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(2,2-dimetylpropionyloksy)benzylester, (±) -benzosyre-4-benzoyloksymetyl-2- (3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) fenylester, R-(+)-benzosyre-4-benzoyloksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) fenylester, (±)-pent-4-ensyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-(pent-4-enoyloksymetyl)fenylester, syklisk okt-4-en-1,8-dioat av mellomprodukt B, syklisk oktan-1,8-dioat av mellomprodukt B, poly-ko-DL-laktider av mellomprodukt B, hvilket mellomprodukt B har formelen hvori A er som definert i krav 1.;7. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 2, karakterisert ved at de er valgt fra blandede diestere representert ved generell formel IV hvori R<1> er som definert i krav 3, og R<2> betegner hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl, forutsatt at R<1> og R<2> ikke er identiske.;8. 3, 3-difenylpropylaminer ifølge krav 7, karakterisert ved at de er valgt fra: (±)-eddiksyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formyloksymetylfenylester, (±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-formy1oksymetylfenylester, (±)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoksymetylfenylester, R-(+)-benzosyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoksymetylfenylester, (±)-isosmørsyre-4-acetoksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l -f enylpropyl) fenylester, R-(+) -isosmørsyre-4-acetoksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) fenylester, (±) -2,2-dimetylpropionsyre-4-acetoksy-3-(3-diisopropylamino-l -fenylpropyl)benzylester, (±)-2,2-dimetylpropionsyre-4-acetoksymetyl-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenylester, (±)-benzosyre-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)benzylester.;9. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 2, karakterisert ved at de er valgt fra benzyliske monoestere representert ved generell formel V hvori R<1> er som definert i krav 3.;10. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 9, karakterisert ved at de er valgt fra: (±)-maursyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-eddiksyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-propionsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-smørsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-isosmørsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester, (±)-2,2-dimetylpropionsyre-3-(3-diisopropylamino-l-f eny1propy1)-4-hydroksybenzy1ester, (±)-benzosyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksybenzylester.;11. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 2, karakterisert ved at de er valgt fra karbonater og karbamater representert ved generell formel VII og VIII hvori Y, Z og n er som definert i krav 1, og hvori R<12> og R<13 >betegner en Ci-Cj-alkoksykarbonylgruppe eller hvori R<*> og R<5> er som definert i krav 1.

12. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 11, karakterisert ved at de er valgt fra: (+)-N-etylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl )-4-hydroksymetylfenylester, (±)-N,N-dimetylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl)-4 -hydroksymetylfenyles t er, (+)-N,N-dietylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)-N-fenylkarbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±)- [2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylf enoksykarbonylamino] eddiksyreetylesterhydroklorid, (±)-N-etylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl )-4-N-etylkarbamoyloksybenzylester, (±)-N,N-dimetylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N-dimetylkarbamoyloksybenzylester, (±)-N,N-dietylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N,N-dietylkarbamoyloksybenzylester, (±)-N-fenylkarbaminsyre-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-N-fenylkarbamoyloksybenzylester, (±)-{4-[2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenoksykarbonylamino]butyl}karbaminsyre-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylester, (±) -karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylesteretylester, (±)-karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylesterfenylester, (±)-karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-etoksykarbonyloksymetylfenylesteretylester, (+) -karbonsyre-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl).-4 -fenoksykarbonyloksymetylfénylesterfenylester.

13. 3,3-difenylpropylaminer, karakterisert ved at de er valgt fra forbindelser av formlene IX og IX<1> hvori x og y er like eller forskjellige og betegner antallet av metylenenheter -(- CH2 -)- og kan variere fra 0 til 6, og deres salter med fysiologisk akseptable syrer, deres frie baser, og når forbindelsene kan være i form av optiske isomerer, den racemiske blanding og de individuelle enantiomerer.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av fenoliske monoestere representert ved generell formel II som definert i krav 3, karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse av formelen med en ekvivalent av et acyleringsmiddel valgt fra hvori LG betegner en forlatende gruppe valgt fra halogenid, karboksylat og imidazolid, og R<1> er som definert i krav 3, i et inert løsningsmiddel i nærvær av et kondensasjonsmiddel.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av fenoliske monoestere representert ved generell formel II<1> som definert i krav 3, karakterisert ved at den omfatter behandling av to ekvivalenter av en forbindelse av formelen med et acyleringsmiddel valgt fra hvori Hal betegner et halogenatom.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av identiske diestere representert ved generell formel III som definert i krav 5, karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse av formelen med minst to ekvivalenter av acyleringsmidlet som definert i krav 14.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av benzyliske monoestere representert ved generell formel V som definert i krav 9, karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse av formelen ved romtemperatur og under vannfrie betingelser, med aktiverte estere i nærvær av enzymer valgt fra lipaser eller esteraser.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av blandede diestere representert ved generell formel IV som definert i krav 7, karakterisert ved at den omfatter acylering av en benzylisk monoester representert ved generell formel V som definert i krav 9, eller av en fenolisk monoester representert ved formel II som definert i krav 3.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av karbonater og karbamater representert ved generelle formler VII og VIII som definert i krav 11, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av hvori R<1> er som definert i krav 3, n er 0 til 12, Bn er benzyl, én av R<10> eller R<11> er hydrogen og den andre er som definert i krav 11, med aktiverte karbonylforbindelser eller karbonyl-forløperreagenser valgt fra halogenformiater, ketener, aktiverte estere, blandede anhydrider av organiske eller uorganiske syrer, isocyanater og isotiocyanater.

20. 3,3-difenylpropylaminer ifølge krav 1 til 13, for anvendelse som farmasøytisk aktive substanser, spesielt som antimuskariniske midler.

21. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et 3,3-difenylpropylamin ifølge krav 1 til 13 og en forenlig farma-søytisk bærer.

22. Plasterformulering, karakterisert ved at den omfatter 3,3-difenylpropylamin ifølge krav 1-13.