[go: up one dir, main page]

HU230434B1 - 3,3-Difenil-propil-amin-származékok, eljárás előállításukra, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk - Google Patents

3,3-Difenil-propil-amin-származékok, eljárás előállításukra, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU230434B1
HU230434B1 HU0600760A HUP0600760A HU230434B1 HU 230434 B1 HU230434 B1 HU 230434B1 HU 0600760 A HU0600760 A HU 0600760A HU P0600760 A HUP0600760 A HU P0600760A HU 230434 B1 HU230434 B1 HU 230434B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
ester
phenylpropyl
phenyl
diisopropylamino
Prior art date
Application number
HU0600760A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Meese
Bengt Sparf
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8231918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230434(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of HU0600760D0 publication Critical patent/HU0600760D0/hu
Publication of HU230434B1 publication Critical patent/HU230434B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

A tolterodir egy új, ratékosy és kompétitiv muszkarin receptor aniaggnista, amelyet a sürgető: vizelési inger és a: detifOSi rusor (M. pubowsícalísv a húgyhólyag falának külső, főként, longitudinálisán elrendezett ironsata) biperaktivitásának keseléséré szánnak. A prekíiinikai farmakológiái adatok azt autétják, hogy a tolterodin kedvező szővetszelektivitást mutat ih vivő a húgyhólyagok tekintetében a nyálképzesre gyakorolt hatással szezshen (hiivebrant et al., 1997, Toiterodine - a new feladder-ee lécről ve antimusoarinic agenty kar. J. Phanaacpl. 327 (1997?, 195-206}, mig az oxibutinin fordított szelektivitást mutat:. A tolterodin ugyanolyan hatást fejt ki a húgyhólyagok unsz karin receptorjaíra, mint az oxibutinin, és· a tolterodin pr e ki i ni ka i vi z egál a t o k.b an ki un t át o 11 kedv e z ő szel. ek t i v í t á s á t klinikai vizsgálatokban is igazolták. így a jó klinikai hatékonyság nagyon kevés számban előforduló szájszárazsággal és mnszkarinellsnes mellékhatással párosul.
A tolterodin fő metabolitja, az 5-hidroximetil-származék, szintén hatékony muszkarin receptor autagonísta, és ennek a me~ taholítnak a farmakolőgiai in vitro és in vivő profilja szinte azonos a tolterodinéval (bilvebrant et al., 1997, far. J. .Akarmaco.1. 327 (1997) ., 195-197} . A kombinált farmakolőgiaí és fawakokinetifcsí adatok arra utalnak, hogy legvalószínűbben főként a metabolit járul hozzá a legtöbb betegben a klinikai hatáshoz.
A WO91/11337 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben -a toitaridon hatásos metabolitját ajánlják a sürgető vizelési inger kezelésére alkalmas űj szerként. Az, hogy a hatásos metabolitot adagolják közvetlenül a betegnek, azzal ez előnnyel jár a tolterodin adagolásával szemben, hogy csak egy hatóanyagot (vegyüietefc) kell a betegnek kezelnie, ami rendszerint a hatékonyságban és mellékhatásokban kisebb variációt eredményez a betegek között, és kevésbé áll fene a veszélye a más szerekkel v a16 kö1c s önha tásnak.
A tolterodin molekulába egy további hidroxilesöpört bevezetése megnöveli az új vegyületek (3,S-difenilpropllsminok; hidrofil tulajdonságát az eredeti vegyületekhez képest, ami rendszerint kisebb felszívédást/biológiai hasznosíthatóságot eredményez, ami viszont a fel nem szívódott muszkarinellenes szer következtében preszisztémás mellékhatásokhoz vagy kölcsönhatásokhoz vezet. Ennek a hátránynak az elkerülésére- a metabolit különböző elögyógystereit szintetizálták meg és vizsgálták muszkaríneilenes hatásuk, a biológiai membránókon keresztül történd potenciális felszívódásuk és enzimatikus hasításuk szempontjáhél.
A jelen találmány tárgya új 3,3-dífenilpropiIamin-származékok rendelkezésre bocsátása. A találmány további tárgya olyan új 3, 3-dlfeniÍpropilamin-származékok rendelkezésre bocsátása, amelyek jobban használhatók előgyógyszerként a muszkarin mechanizmus által okozott inkontinsneia és más spazmogen állapotok kezelésére, miközben a vegyületek nem rendelkeznek olyan hátrányokkal, mint. a hatóanyag biológiai membránokon keresztül való túl alacsony felszívódása vagy kedvezőtlen metaboÜzmus.
A találmány tárgyát, képezik továbbá muszkarinellenes szereknek a jelenleg ismert szereknél, így az oxibutinínnái és toltsrodínnál jóbb farmakokinetikai tulajdonságokká1 rendelkező elögyógysserei, a vegyületek előállítása, a vegyületekst tartalmazó gyógyászati készítmények és az ilyen vegyületek és készítmények ínkontínencia, gasztrointesztisális hiperaktivitás (érzékeny bálszíndróma) és más simaizom osszehúzódásl állapotok kezelésére történő alkalmazása.
k fentieknek megfelelően a jelen találmány új 3;3-difenilpropiiaminokra vonat kozik., amelyek
mxn (I) és (Vri’: általános képlettel jellemeehetök, a képletben k és k? jelentése egymástól függetlenül
a) hidrogénatom, 1^6 szénatomos alkii-, 3-10 s-Zéhatomos oikloalkil-, helyettesített vagy helyettesitetlen behsíi-, elülve.gy szénhidrátosopont; vagy
b) £ormil-> (1-6 soénatöHtos alkii)karbon!!-, ci.kloáikiikarbonii-, helyettesített vagy heiyettesítotlen ariikarbonil-, előnyösen benzöilosoport; vagy
c) (1-§ szénatomos alkoxi)karboni!-, helyettesített vagy heiyettes11etlen a r i1oxikartοni1-, beηzο11ací1~, benzο11glicii···, helyettesített vagy helyettesltetlen aminosavmaradék; vagy o;
általános képletű csoport; amelyben R4 és R~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l-β szénatomos alkii-, helyettesített vagy helyettesitetlen arii~, előnyösen helyettesített vagy helyettesífcetlen fenii-, benzil- vagy fenoxiaikilesöpört, ahol az slkilrész 1-4 szénatomos, és ahol R4 és Rs együtt az am.Ixn-nifcrogégatonaaal gyűrűt alkothat; vagy
általános képletű csoport, amelyben Rs és R7 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos aikilesoport, helyettesített vagy helyettesitetlen axilcsoport, előnyösen helyettesített vagy helyettesitetien fenilesöpört, benzilvagy fenoxiaikilesöpört, ahöl az alkilrész 1-6 szénátorca;
vagy
f) szervetlen savak észter része,
g) ~SiRaRbRs által áros képleté csoport, amelyben R,., R*, és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 éSénátóíao-á alkil- vagy aril™, előnyösen feniieseport, azzal a megkötéssel, hegy R’ jelentése hidrogénatomtól, metálvagy feenziicsoporttól eltérő, amikor R. jelentése: hidrogénatom, és R jelentése etilcscporttól eltérő, araikor R’ jelentése hidrogénatom.
X jelentése
(la) fia) általános képletű tercier aminocsopoxt, a képletben R8 és
R3 jelentése nemaromás szénhidrogéncsoport, amely azonos vagy eltérő lehet, és amelyek együtt legalább három szénatomot tartalmaznak, és ahol R8 és R3 az amín-nílrogénatommai együtt gyűrűt alkothat.
Y és 2 jelentése egymástól függetlenül egyszeres vegyértékkötés a ~'(ΌΗζ)λ- csoport és a karbonilösoport között vagy oxigénatom, kétiatom vagy -ΝΉ-csoport,
A jelentése hidrogénatom C;H) vagy deutériumaiom (Ib , n értéke 0-12, és a vegyűietek fiziológiailag elfogadható sőír szabad bázis formái/ és amikor a vegyűietek optikai izomerek formájában létezhetnek/ a vegyűietek racém elegy formái és az egyes enantiomer formái.
A fenti vegyűietek fiziológiailag elfogatató szerves és szervetlen savakkal sókat képezhetnek. Smeiiett a fentebb említett vegyűietek magukban foglalják a szabad bázisokat és azok sóit is. Ilyen savaddiciós só többek között a hidrokiorid és a hidrobromid,
Amikor az űj vegyűietek optikai izomerek formájában léteznek/ a találmány kiterjed a rácén elsgyekrs, valamint magukra az egyes izomerekre is.
Rs és Rs mindegyike előnyösen egymástól függetlenül telitett saénbidrogénosoporfcoi, különösen telített alifás szénhidrogéndsöportot, igy 1-8 szénatomos alkil-, különösen 1-6 azénatomos alkib- vagy adamantilcsoportot jelent/ Rs és R9 együtt legalább három, előnyösen legalább négy szénatomot tartalmaz,
A találmány egy másik megvalósítási módjának magieleiden R8 és R3 legalább egyike elágazó szénlánoot tartalmas.
Az Π1 általános képletben X jelenleg előnyben részesített tercier aminocsoport jelentése többek között a következő aj~h) csoport:
aj
b)
e)
Μ
Áz a) csoport különösen előnyös.
Az X jelentéseként fentebb említett tercier aminocsoportűket a 7F0 Si/11337 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentéseben leírták, és a jelen találmány szerinti vegyüietek a megfelelő kiindulási vegyüietek a lka,Imazásával kaphatók.
A jelen találmány szerinti veyületekben az alkilcsoport előnyösen egyenes vagy elágazó láncú i~6 szénatomos ssénhidrogéncsoportöt jelent . Ilyen szénbidrogéncsopOrt például a metál--, etil-, propil-, izcpropíl-, buti!-, izobutíl-, pentil- és a hexilcsoport. A cíkioalkiicsoport meghatározás 3~10 szénatomos gyűrűs ssénhidrogéncsoportokra utal, amelyek alkalmasan helyettesítettek lehetnek,
A helyettesített vagy helyettesítétién fcenzilosoport’’ fogalom a -CHs-CgHs képietü benzilcscportot jelöli, amely adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy több csoporttal helyettesített. A megfelelő helyetesibeket a halogématom, az alkíl-, alköxi- és nitrocsoportok közül választjuk. Alkalmas halogénatom & fluor™, klór- és á jódatom. Előnyös helyettesített benőilesöpört a 4-metilbenzil-, 2-metiibenzíi-, 4-metoxíbenzil-, 2-metoxibenzil-,
4-nitrohenzil-, 2-ni trobensil-, 4~klórbenzil~ és a 2-klórbenzalcsoport .
A jelen találmány szerinti vagyületekben az ”(1-6 szénatomos aikil) karbonílesöpört R-C (-0)- általános képleté csoportot jelent, amelyben h jelentése egy fentebb meghatározott aIkilesöpört. Előnyös (1-4 szénatomos alkíl)karbon!lesöpört az acetil-, a propionil-, az izobutíril™, a butiril-, a valeroíl- és a páva™ Icilesoport. A eíkloalkilkarhoníicsopert fogalom R-C(-0)általános képleté csoportra utal, amelyben R jelentése egy fentebb meghatározott gyűrűs szénhirirogéncsoport. Ugyanez vonatkozik a kiválasztott karhoníXcsoportökra.
Az árucsoport aromás szénhídrogénesoportot, így például fenil- {CsHs-J, naftái- (Cfoü-) és antril- (Ο1:4Η9-~) csoportot jelent. A. jelen találmány szerinti előnyös arí.lesöpört a fenil- és a naftái-, különösen a fenilesöpört.
A benzoilcsoport” fogalom ~C0Cü= képleté acilcsoportot jelent, amely a fenilgyűrűn egy vagy több csoporttal helyettesített lehet.
Az arílesöpört, és különösen a fenilcsöport előnyös helyettesítője a halogénatom, az alkíl-, aikoxí™ és a nítroosoport, A helyettesített benzoilcsoportokra példaként a 4-metiibenzoíl-,
2—matíibehzoil-, 4~metoxibenzoii-”, 2-SAtöxíbenzöll-, 4-kiórhenzoil-, 2-klőrbenzoíi-, 4~nitrobenzo.il· és a z-nitrobénzoilesoportot említhetjük,
Az f' Q~S szénátomos alkoxij karbonilesöpört” megnevezés RGCfoO;·- általános képleté csoportra utal, amelyben R jelentése egy fentebb meghatározott aikilcsoport. Előnyös il~6 szénatomos atkozó)karbonilesoport a metoxikarhonil-, etoxikarbonii--, propoxikarbonii· és a terc-butoxikarfeonii- valamint az aliciklnsos alkiloxikarboniiesoport,
Az waminos:evmaradék kifejezés a természetben e .morcaié vagy szintetikus amínosavak maradékát jelenti. Különösen előnyös aminosavmaradék a gl.ici.l~, Valit-., tereit-, izolencil-, fentialanti-, prolii-, szerit-, treon.il-, metioníl- vagy a hidroxiprolilesöpört,
Az ami.n.osavm.aradék egy alkalmas csoporttal helyettesített lehet, és a helyettesített aminosavmaradékokra példaként a ben2oilglioii~ és az N-acetilglloiicsoportokat említhetjük.
A szénhidrát fogalom a 'CnH2aOa. vagy általános képleté polihidroxtaldehidak vagy poiihidroxlketonok maradékára utal, és a megfelelő szénhidrátcsoportokat például az Aspinal, Abe Polysaoeúazddeu, New York Academie Press 11.32, 1983 irodalmi helyen Írjak le. A jelen találmány szerinti előnyös szénhidrátcsoport a glukuronozilesopert, különösen az Ιβ-D-ginkuronoziicsoport,
Az LG rovidités például a haiogenldek, karboxliátok és imídasolidek közül választott kilépőesoportokra utal.
A ”Sn rövidítés benziiesoportot jelent.
A. szervetlen savak alkalmas észterosoportjal például a kénsavból és foszforsavból származtathatok.
y
A jelen találmány szerint előnyösek a következő vegyületek:
(ii) di 9 (XI) és (II’) általános képietű tenölos monoészterek, a képletben Bx jelentése hidrogénatom, 1™& szénatomos alkil- vagy fenilesöpört.
Különösen előnyös fenolos monoészterek a következők':
(±) “hangyasav- (2~ (3~dí izopropilaníno-i-f snilpropí 1) -4~h idro xínetilfen iij-észter, (1; -ecetsav- (2- (3~diizopropilamino~l-£enilpropil} ~4~
- hí ár o x ive 111 feni 1 j - é s s t e r ,· f±) “propíonsav-íd- (3-diizopropilamino-l-feniÍpropil) -4-híárox inét 11 f en 1.1} - é s zt e r, ti) -n···vaj sav- [2- (s-díizopropilasáno-l-fenilpröpíl ) -4·· h id r c x Íme ti 1 f en i 1 j - é s z t er f (i) -i zova j sav-12- (l-dlixopropilamino-l-feni Iptopi 1.)-4···;·· id r c x í ne t í 1 f e h i 1) - é s z t e r, (k) ··· (t) “izovajsav-Γ2- (3“diizopröplianino“i“fenllpropil; -4“hídre x inét11f eni1j-e s z ts r, (l) -2, I-áimetíípzopsíonsav- (2 - (s-diizopropiíamino-i-ienílpropii)
- 4 -hí dr cximet i 1 f eníl ) -észt er, i ~2~acetasiidoacatéav~ [2“(3-dí.i.2opropí lamino~X~.fen.ilprop.il) -4-hidroxi.net i i feni i j -észter, (±) -cikiopentánkarbonsav- [2- (3-diisopropilaain.o-l-fenilpropíl) ~4 -hidr oxima t il f eni 1) - é s x t e r, (±) -oiklohexánkarbonsav- [2- p-cliizopropilardno-i-fenílpropil; -4 ~biá ro x i z.e t í 1 feniX ] -és z t er, (±) -benzoesav- (2- < 3--diizopropiXam.Xno-l~fenXXpropii) ~4~ -hidroximetilfenil]-észter,
R~ H-benzoesav- [2- (3-áiizopropilaainc-l~fsniipropii) -4 -hldroxinetilfénéi] -észter, (X) -i-netiibenzoesav- [2- p-áiízöpropllaEdnö-i-fenílprcpXl) -4-hi ároxiras t ii f enil j - és z te r, í i; -i-iaetiXberzoesav- (2- O-díizöpropiXanino-X-fenilpropil) -4~h idr o x árué t X 1 feni Íj-észter, (±i *-2~acetoxíbenzo&sav~(2- (3-diizopropilaaiino~Í-fenilpropil) -4-b idrox inat i X feniX j-éss t er f
I±)-X~n affos sav-[2-;3- d Xizopropi1az z no-i-feníiprop iX)--4-hidroxinetXXfenil]-észter, (±) -2-naftoesav- (2- (3~d.Xizopropiiajai.no-l~fsniipropii) -4-hiároxine tXXfenii]-észter, (±)-4-kiórbsnzoseav-<2~í3“diizopropilanin.ö~i-fenilpropXi) -4-hidrexinetiiíeniil-észter,
C±b-4-meéoxibenxoesav~ [2- |3-diizopropiIamXnö-X~fenilpropil í -4-hidroxinetiifeniij-észter, (i) -2-aetozibenzoesav- [2- (3-diizopropiiamino-i~fen.ílpropii.) -4-hXdroxiri.etilfen.ili -észter, í± ; -i-nitrebenzoesav- [2- (3-dXizopropilardno-Í-feniÍpropil; -4-hiúrox inét í 1 £ enil j: -észter, fi) -2-rt.it.rPbenzoesav~ [2-(Ő-diizöpropiiai&íno-l-feníipropiil-i-h í drox íne t í 1 f en í I j - é s z t e r, {i)-oalonsav-bísz [2- tS-díizopropilaisino-l-fenilpropIl ) -4-hídroximeti 1feni1]-ész t er, (1) -borostyánkősav-bisz [2~ 13~-dií zopropílamino-i-íenilpropii ) -4 “bidroxiieetlifenil) -észter, fi)-pentándisav-blsz[2-f 3-díizopropiiamínG~t~feníÍpropiI)-4-hídroxioetíifenilj-észter, f t)-beráhdísav~bisz f.2- <i-diirppropilaMno-í -fenilpfepí1) -4^· -hídroxinetíi.íen11 ] -észter,
B) A (111) általános képletü
azonos diészterek, a képletben B1 jelentése a fenti.
Különösen előnyös azonos diészterek a következők:
fi) -hangyasav- (2- f 3-diízcpröpíiarf.lno-l-teniipropil) -4-í orMioxíiset ilbenii] -észter, ( +) -eoetsav-(4~aeetoxi~3~ fa-dilzopropllaztino-i-fenilpropil) -benzilj-észter, fi)-propionsav-[2-(a-dilzopropllartino-l-fetilpropíi) ' -propi oni1ox rnet ii fsniIj-és ztér, fi) -n^vajsav-H-n~feutirilo:XÍEtefil™2~ (é-dlizepropilarsíno-l-iertiipropr 1) feni!} -észter, (i) —izovaj sav- [2- f 3 -dl 1 zopropi iaztino-1-£er-.íipropxl) -4-i z obutí r11oxÍmetiltení1}-észt ez, t±) -2, B-dimetiipropionsav- [2- (3-diízopropilsin.ino-l-f snilpropil -4- (2,2-dimetilpropioniiexijbenzil]-észter, (±) -benzoesev- [4~benzolloxiffiet 11-2- (3~átizopropilamino-i- feóilpropil)feniÍj-észter,
3- í-H -benzoessv-[4-benzol lcxliaetlÍ-2- (3-diitopropílamino-i~fetilpropil)£©nil 1-észter# a B közbenső tersek poli-ko-oL-iaktzajai,
C) A (TV) általános Képietö
vegyes diészterek, a képletben B? jelentése a fenti, és A2 jelentése hidrogénatom# 1-6 szénatcmos alkil- vagy feniicsoport, azzal a megkötéssel, hogy Bt és R2 jelentése nem azonos.
Különösen előnyös vegyes észt-erek a következők:
(15 -ecet sav- [2- (3-diizöpropilamino-l-£enilpropil) -4-forrniloximet11fenil]-észter, (±5 -benzoesav- [2- (3-diizoproniiasino-l-feniipropil5 -4-formiloximetilfen.il]-észter, (i 5 -benzoesav- [2- (3-d.í izopropilamino-I-feniipropil5 ~4~
-acetcxiizetiifenil] -észter,
R- (4) -benzoesav- í 2- (3-diizeprepllaxaino-l-fenílpropil) -4-acet o xiíae t il f e n i 1 j - é s z t er (tó -izevaj sav- [z-acetoxíraetil-S- (3~díizopropilarino~I~ -fsniipropitófeni11-észter,
R- (tó -ísovajéav- [4~acetoxhűet.il~2~ (3-diízopropilamín.o-l-fertóiprepil)fenllj-észter, tó 5 -2,2~di?aet tópropior·sav- (4-acétoxí-3- (3-dlizopropilab.ino-l-fenilprepíi)bénzíl]-észter, (tó -2, 2-dír.etilprspíöasav- [4-acetexiizetí Í-2~í3~díí zöpropíladino -tó-feniipropii}ferii]-észter, ·'±-benzoesav- [4-benziloxi-3- (S-díizepropilaxtóno-l-£enilpropil5benzil]-és z ter.
D> Az (V) általános képletü
bénzíles meneészterek, a 'képletben. R'1 jelentése s fenti.
Különösen előnyös feenziles ronceszterek a következők:
tó) -hangyasav- [3- {3-diizopropílain.íse”l“feniÍprópil) -4'•hidroxibenzil] -észter, tó; -eeetsav- [3- (3-diízopropílaxaíno-i-fenílpropitó ~4~ -hidroxíhenzi 1Ί -észter, (tó -propioneav- (3- |3“díizop:rnpíiatóne-i-fenilpropil: -4-hí dro x ib en Z i11~ss éter, (±} -vaj sav- [.3~ tS-diizopropilamíno-l-fenilpropil) -4-hidroxib enz ii 1 - é s z t e r , {i} -Isova jsav- [3- (3-díizopröpilainino-l-fenilpropíi} -4-hidroxibenzl1j-észter, (1/ -3, 2“diffletllproplonsav-13- (3~dlisopropilajaino-l-fenilpröpil) ~4“hidrox.ibemíl]-bsster, (±} “benzoesav- í3- [S-dilzopropilamíno-l-fenlipropil; -4-hidroxifcenzí21 -észter.
E) á. (71; általános képletü
éterek és szilil~éterek, a képletben Ri0 és Ru legalább egyikének jelentése 1-6 szénatcnos alkil-, benzil- vagy -SÍRJAK-. általános képletü csoport., érint azt az előzőekben íúeghatároztnk, és R10 és
Tfiáalkának jelentése emellett még hidrogénatom, (1-6 szánatoaos alkil;karbcnii- vagy benzoílcsoport Is lehet..
Különösen előnyös éterek ás szilil-éterek a következők:
±) -2- ·; 3-<áiizopropilaminc— l-fenilprepll! ~4-metoximetii£enol, (ii -2-O-dlizopropilamino-I-feniipropili-4-etoximetiIfenol, (±;> -2-(3-diizopropi lamino-1 -renüpropil i -4-propoximetilf enol, |±) -2- (3-diizopropílamino-l-fenilpropíi) ~4~izopropoximetílfencl, (± 5 -2- (3“diizűpropilaz!.í.no-lfenilpropil) -4-butoximetiifenol, (±1-ecetsav-· [2-(3-diizcprcpilamino-1 -fenilpropil)-4-mstoximetilfenilj “észter, lé •;± í -ezetsav-12- (3-dil2.opxopiX-aM.i:nö-X~£'én.ilpropil? -4- e t o x hsa t i. 1 .£ e ni 1 ] - é s z t e r, i±) -2- í 3-diizepropilar&ino-l-f enilpropil r-i-trircet is zilaniloxi&etil fenol., (±) -diizopropil- [3~feniI-3- (Z-trimetilssiianiloxi-S-triaietílszilaniloxizietiif enil)propii] amin,· í 1} - [3-{ü-diizopropilaHiíno-l-fenilpropil! -4-triisetilsxiinni1oxí ienil] metanol ,
Iái -diizopropil- [3- iö-retoximetii-l-trinetilseilaniioxifenil; -feniipropilaiain, (11 -diizopropil- [3~(S-etoxipetii~2-triKtstilszilaniioxifenil} ~3
-f enilpropil amin i15 ~{4~ íterc-botildímetilsxllaniloxi)-3- O-díizopropilaizino-l-feniipropii) fenillrsetanol, i±) -ecetsav- f 4- {térc-feutildirKefciisiilaniloxí) -3- (3~dii2opropil ajainű-l-fenilpropilj benzilj -észter (x} -á- (tere-butildiwtílszílan.iioxi f -3- (3-diioopropilaKiino-l-íenilpropil) fenol,.
(á) -ecetsav-fi- (tere-feutildiMetiiszilaniicxi) ~2- (3-diízopr.opíl ard.no-1-fenilpropilj fenti 1 -észter, í á) ~ {3 - [ 2 - {fc e r c -but i Idiree fe i 1 s z i 1 an 11 ox i ) - 5 ~ 31 e ro - bu t i idipe fc i 1 szílaniloximetil) fenilj -3-feníIpropii idiizopropilamin,
(.á) - H- íterc-butil-difenilszilaniloxi) -3- {3-diÍ2opropiia®.ino~l· -fenilpropil < feni1}metanol, (ál -ecetsav- N- >terc-butii-difenílseiianiloximetíl) -2- (3-diizoprepilanino-l-f enilpropil ? .fenilj -észter', í±5-i-(tero-butii-difenilszilaniloXidefili-2-;3-diizopropilamino-1~fenilpropiljfenol.
1?
(±) -{3-J2- ί terc-bxxtii-difeniistilat.iloxi; -S~ (tero-fcötildifenllszil. an.i 1 o xiirs? t i 1) - f eni I ] ~ 2 - f eniIpropi 1) dl i z op rdp11 amin, (± ? -ecetsav-lá-benziioxi-r· (S-diizopropilaPino-l-feniipropil) benzii]-észter, (±) -foenzoesav™ [4-benzíloxi-3- (3-di.iz.opropllaHiirio~i-.f'e.raIpropÍX) ~ benziij --észter, íid -izóvajsav-[4“bensiloxí-S- (S-díizopropilaminp-l-fenllprepll) berxzil ] -észter, f ±) -2 - (3~dii zopropiiaEd.no-1-f ex;l.Iprooil; ~i~ ( 18-o-giükuronozi 1~ oxlTzetilj -fenol.
F) A (VXXj és (VXXI) általános képletű
(VIX) (VIIX) karbonátok és karbaitátok, a képletben X , 2 és n jelentése a fenti, és R12 és R15 jelentése (1-6 szénatosxos alkoxi) -karboniΙο söpört vagy általános képletű csoport, amelyben R4 és Rs jelentése a fenti. Különösen előnyös karbonátok és karbamátok á következők:
(±ρ-rí--·etilkarbaninsav- [2- (S-diizopropilaiaino-l-fenilpropil): ---4--~h idroxinet iizenii] -észtgr, (X) -rí,rí-dinetilkarbapinsav- (2- ( 3-diiseprepiiaatino-l-£snilprepil} -4-hidroxiwtilfenil j -észter, í + z -rí, rí-diet alkar ben insav- [2~ (3-diizopropilaaiine-l-£enilpropil)
---4-hidrozi®etiIfenil ] -észter, (:±> -~rí~-£enilkarbaxííxnsav- (2- (3-diizoprepilaxaine-Í-f enílpropil) -4-nidroxins t il zeni 11 -észter, <-±} - [2- O-diizöpropilaatina-l-feníipröpíi} ~4”hídroxitiefcil-fenozikarbOnílanine]ecetsav-etii-észtsr-bidroklorid, í±z-rí-etíIk&rbaninsav-(3- (S-diizepropilanino-l-fenilpropil} -4-rí
- a t i 1 ka rb satuiIozibenz i1j- és z t er, ti} -rí, rí-dijaetilkarbaninsav- [3- í 3-diizopropílamino-l-teái ipr e p i 1J - 4 -rí, rí- d ixaet i lka rb szó i 1 οz ib enzi 1J - é s z t e r, fii -rí, rí-dietilkarbaminsav- [3- (é-díizopropilaninö-l-fenilprepild “4“rí,rí“dietilkarbanoÍXoxibenzill-észter, fii -rí-feniikarbasiinsav- Í3~ f 3-diizopropilanino---l-feniiprepii) -4-rí-fenilkarfoanoilexíbeuzil] -észter, í±l ~ í 4- (2-(C-diizcpropílamino-i-íanilpropili -4-bidroxiiaetilf esexika rbenil.aai.ine 1 bút í 1} karbaminsav~ (2 - f 3-di izoprepiiartino-l - £ eni lp rop i I) - 4 ~h idr oz inét í X.fen i 11 - é s z t s r,
1±5-szénsav-[2-f3~dii2öpröpilazánö-I-£eniIpropil)-4-hidroxinetIlfenil]-észter-efii-észtér, fii -szénsav- [2- f3-diizopropilanino-i-fenilpropiil -4-hidrozime t ilfeni 11 -é s z t e r - f en.il -észter,
C±z -szénsav- [2- {3-dlizopropíláPÍno-l-fenilproplli -4-etozlkarfeoniioximstiifenll] -ésster-etil-észter, %í-szénsav-(2-(S-díizopröpiiamíno-i-fenilpropil}-4-fenoní~ katbonlloxímetilxenilj-észter-feníl-észter.
G) A 3, S-difönilpropilaminokz amelyeket a kőkstkezők közül választunk:
{i.5 {1} -benzoesav- (2~ (S-díizopropilsmino-l-fsnilpropil) -4s z ύ1fpoxímefe11£an11]-észt er, (ií) a 2-(3™diizopropilaminofénilpropil; -d-hidroximetllfenol po1i-ke-DL-1 akt iáia1, (MD a
képietü {+} --2~ (3-dílzopropllamíno-Í-fenilpropil) -4 ~ {10-DglGkuronoziloximst.il5 fenol, és a vegyületek győgyászatilag elfogadhatö savakkal alkotott sói, szabad bázis formái, és amikor a vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek, a rácéit elegy és az egyes enantiomerek.
A jelen találmány tárgyát képezik a továbbiakban, a fentebb említett Vegyületek előállítására alkalmas eljárások is, Közelebbről, a jelen találmánynak megfelelően az alábbi, eljárásokat bocsátjuk rendelkezésre.
Eljárás a fentebb meghatározott '''sX v <II!
(11 j általáno s képie tű ama1yre j ellemső, hogy fenolos monoészterek előállítására, egy
általános képletű vegyületet egy általános képletű aorlezoszer ekvivalens mennyiségével közömbös oldószerben és kondenzálőszer jelenlétében reagáltatünk, a képletben LG jelentése kilépöosoport, amelyet a halogenid, karboxi Iát és imrdazolid közül választünk, és ár jelentése a fenti,
Az aoilezőszer előnyösen
Ο 0 0
Ιί , Η * , h‘-C-Hal y?~C--G~e~R'' vagy általános képletű vegyület, a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klöratom., és P? jelentése a fenti.
Eljárás a fentebb meghatározott
χ/
Η . I 1
A A i
ŰŰ; általános képletű fenoloé monoészterek előállítására, az eljárásra jellemző, hogy két ekvivalens
általános képletű vegyületet
O ° B J
H C-CCEjfo-C ' Ral~C~ ÍCH2)K~C~Hai vagy ; c i általános képletű acilezőázerrel reagáitstrnk, a képletben Kai jelentése halogénatomi, előnyösen klöratom. Ezekben az eljárásokban egy
képletű δ közbenső termőket ekvivalens mennyiségű acllezösrerrel ipáidéul savhalogeníddel vagy savahhidriddel) közömbös oldás serben és kondenzáloszer (például amin) jelenlétében reagálhatunk a (XI) vagy (11 ti általános képletű fenoios monoészterek előállítására (a· képletben n értéke 0-12), ha polifunkciós acilszősze-fefeet (például sav-halogenideket, előnyösen díkarbonsav-kioridokát) használunk,
A S közbenső termék, amelyet a jelen találmány szerinti
3,3-difenilpropiisbinck előállítására alkalmas eljárásban használunk, rácén elegy vagy optikailag aktív firmában lehet, amint azt az alábbi képletek mutatják:
(RS)-intermedier (S)-(-)-intermedier
R- (t)-intermed!er Más esetben a (IX) vagy (XX'*) általános képletnek megfelelő szerkezeteket egy védett bersiles hldroxilcsoport védöcsoportdának régióstelektív eltávolításával kaphatunk (kémiai vagy érzimaiikus reakcióban, 11 W. Greee, P, G, Ml knts, kProtectíve Gi'oups ír űrganio Gdendstry, 2nd Ed,, 31 Riley & Sons, lőew York, 1991).
A fentebb méghatárózott sz.'
Ft ΐΧ~ϋγ (III} általános képletű azonos diésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy
általános képletű vegyületet legalább két ekvivalens FÜ-C (-0)-10 általános képletű acilezöszerrel reagáltetünk.
Ily módon a fentebb említett diacilvegyűletek könnyen megkaphatok, ha az acilezöszert legalább kétmőlos feleslegben alkalmazzuk a B közbenső termék fenti átalakításában, vagy általánosabban egy (I) általános képletű vegyülsz és egy acilezőszer megfelelő katalizátor jelenlétében végzett reagáltatásában, A fenti eljárásban az
A közbenső terméket, a képletben R? jelentésé benzilösöpöft, használhatjuk a B közbenső termék helyett. Az A közbenső terméket raoém elegy vagy optikailag aktív vegyületek formájában vihetjük reakcióba (a S közbenső termekhez hasonlóan).
Az (Vj általános képletu
(V) benzines monoészterek, a képletben F? jelentése a fenti, ügy állíthatók elő, hogy egy
Μ általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten és vízmentes körülmények között egy aktivált, észterrel reagálhatunk lípázok és észterások közül választott enzimek jelenlétében.
A fentieknek megfelelően ez az eljárás para-aciíoximetiiosoport helyettesitőket tartalmazó fenőlek f{V) általános képlett vegyűietek] előállítására vonatkozik'. Ezeket a vegyületeket több kémiai lépésben állíthatjuk elé olyan közbenső vegyűietekbői, mint például az olyan (15 általános képletű vegyűietek, amelyekben R jelentése hidrogénatom és R’ jelentése hidrogénatom vagy bármilyen alkalmas védőosoport, amely ismert módon eltávolítható í'T, W. Gresne, R, G. M. Wuts, ^foroteotlve Groaps in Organíc Cherdstryíf, 2nd Ed,, Jl Wiiey t Sons, ^íew York, 1991) az újonnan bevezetett RiOO- helyettesítő jelenlétében. Azt találtuk azonban, hogy az R:CC~ benzil.es helyettesítő kényelmesebben és csupán egy lépésben bevezethető, ha a S közbenső terméket szobahőmérsékleten és vízmentes körülmények között aktíváit észterekkel (például vinil-aoilátokkal, izopropenil-acílátokkal) enzimek, így lipázok vagy észterázok jelenlétében reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű
Xvegyes· dlésztereket, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy a fentebb említett
(V) (V) általános képletü henziles monoészterekel, amelyek képle lében R: jelentése a fenti, vagy a fentebb meghatározott
(II) általános képletü fenolos monoésztereket acilezzük.
Általában a (IV) általános képletü vegyes diésztereket egy olyan (X) általános képletü vegyületet acllezésével kaphatjuk, amelyben R és R? jelentése eltérd, és hidrogénatom, aoilosoport vagy védőosoport, amely ai acilezési reakció körülményei között lehasithatő,
A fentebb meghatározott
ÍVI) általános képletü étereket, a képletben 'R,u jelentése hldro génatom:, úgy állíthatjuk elő, hogy egy
Oá-s
képletű vegyületet egy TA-oH általános képletű alkohollal észt reze katalizátor jelenlétében reagálhatunk.
ügy további, a
Χ><νΎ
A A í ő
V l· <VX) (VII általános képletű éterek előállítására alkalmas eljár megfelelően egy X<x^ö‘>®n XX
Uaiiar vacn gy vagy jsíx>yX
HC,
X ·“. A RV
XX 'XX lí í i
ΧχχχΧχχ i;
’V i
un vaov í
ίΎ
rí *
általános képletű szabad benziles alkoholokat, a képletben Rlű jelentése hidrogénatom és P.;L: jelentése a fenti, vagy egy
Í3
általános képletű vegyületet, a képletben R?2 jelentése hidrogénatom és ?1'? jelentése 1-6 szénatomos aikoxi) karbonilcsoport vagy egy 'to.
^N-CGR’ általános képletű csoport, amelyben R* és R.s jelentése a fenti, vagy egy
Rí Jl SS'·.. S
R4 ,o
Cili)
:W ji, {XV) vagy (V) általános képletű bensiies aoilátot, a képletben R? és P2 jelentése a fenti,, megfelelő hldroxi “-reagens jelenlétében savval vagy bázissal kefélünk.
Végül, a tvl) általános képletű éterekhez ágy juthatunk, ^gy η
:1
A
..0.,
R
UJ általános képletű vegyületet, a képletben Ri0 jelentése a fenti., egy az aikil-halcgenidek, alkii-szulfátor és alkil-triflátok közül választott alkiiszőszerrel reagáltetünk, a vegyületekben az alkiloaoport 1-1 szénatomon.
Összefoglalva tehát a benziles biüroxilcsoportok régiószelektív módosítását a benziles szilátok megfelelő hídroxireagensek (például alkoholok; jelenlétében történő: savas vagy lúgos kezelésével vágy katalitikus éterképzésssi érhetjük el, amint azt az irodalomban más benziles szubsztrátákra leírják te, M. 5aa, A. LLobera, A. Sarcia-Raso, A. Costa, B,M. Deya, ül Org, élem, 53: 4263-4273 (1983)1, A szabad benziles alkoholok, így az: A közbenső termék és B közbenső termék, vagy a (11) vagy (IV) általános képletű vegyületek (amelyekben R- jelentése hidrogénatom) vagy a (VII) általános képletű vegyületek (amelyekben Bt2 jelentése hidrogénatom), valamint a (III), (IV) és (V) általános képletű benziles acílátok szolgálhatnak kiindulási anyagként a benziles éterek előállításához [B, rouhínoux, J. Bíazímbakarna,
P, Gerardín, Tétrahedron lett, 30: 1939-1942 (1989)].
A fenolos hidroxilcsoportok hasonlóképpen könnyen alakíthatók át ienil-éterekké (iiA - alkii) alkílezőszerekkel, például alfcíl-haioysmídekkel, aikí i-szuifátokkal, alkii-trlfiátokkal vagy llitsunobu típusú reakciókörülmények alkalmazásával (Synthedls 1981, 1-28). Hasonlóképpen mind a fenolos, mind az alkoholos monon z üli-éterek előállíthatők regioszeiektív sziliIzzással vagy a 8 közbenső termák bisz-szilil-étereimefc deszilí1 esősével, amint azt az irodalomban. más vagyületekre leírják [31 Paladi.no, C. Guyard, C. Thuríeau, J.-L, Fauohere, Aélv, Ghim.
f ·*
Acta 76:2465-2472 (1993); Y,. Kaw< isoe, ti. Momnra, Y. Kon do, S
Kohda, Tetranedron lett. 26; 4307- -4310 íX9 87}) .
Az előzőekben megbatározott
(VII) (VÍZI)
'ΊΝ. c ♦
általános képietü vegyületet, amelyben k1 jelentése a fenti, n értéke 0-12, Bn jelentése benziicsoport, K30 és Ru egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másikának jelentése a fenti, egy aktivált karbonil-vegyüiettel vagy karbonil-preknrsor szerekkel, igy halogén-formiátokkal, keténekkel, aktivált észterekkel, szerves vagy szervetlen savak vegyes anhidridjaivöl, izooianátokkal vagy izotiocíarátokkal reagáitatunk.
A kapcsolási reakciókat közömbös oldószerekben több órás időtartam alatt -IG’C és az oldószer vagy a iV'il) általános képleté vegyüiet előállításához használt reagens forráshőmérséklete közötti hőfokon végezzük, a képletben k*2 jelentése hidrogénatom, alkil·'-', alifás vagy aromás acilesöpört, vagy karbamoilcsoport, és R13 jelentése ~C{tnom-v-db általános képietü csoport, ebben ¥ és X3 jelentése -0-, -0-, -HH- és alkil- vagy árucsoport. .A polifunkciós reagensek a megfelelő származékokat adják, Réidául a diizocianátok vagy di-karbonli-kloridok reakciója olyan (Vili.) általános képietü vegyületet eredményez, amelyben X és Y jelentése -0-, -S- vagy -ÜH~ és n értéke 0-12,
A találmány a fentiek mellett gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több találmány szerinti 3,3-dífe~ nli-propiiamint tartalmaznak. Más szóval, a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyszerek hatóanyagaként, különösen muszkarinellsnes szerekként alkalmazhatok,
A vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet t a r t a im a z n a k.
A jelen találmány szerinti vegyületek szabad bázis vagy fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sók alakjában alkalmas galenik.no formákká, így orálisan, injekcióként vagy nazális· spray formájában adagolható készítményekké alakíthatók az elfogadott gyógyszerészeti eljárásokkal, Az ilyen találmány szerinti. gyógyászati készítmények az 1-15, igénypontok szerinti vegyületek hatásos mennyiségét kompatibilis gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígíthanyagokkal együtt tartalmazzák, amint az a szakterületen jól ismert, A hordozó bármilyen közömbös, szerves vagy szervetlen anyag léhéf, amely enteralís, perkntán vagy parenterálís adagolásra alkalmas, ilyen a víz, a zselatin, az arahmézga, a iaktóz, a míkrökirstályos col In rőt, .a keményítő, a nátrium-keményltő-giikolát, a kaicíum-hídrogén-fossfát, a magnézium- sztearát, a tálkám és a kolloiöális szíiiclum-díoxid. Az ilyen készítmények, más gyógyászét ilag hatásos szert és hagyományos adalékanyagokat, Így siabiiizátorok&t, nedvesítő szereket, emulgeázbsaerekeP, ízesítőszereket és puftereket tartalmazhatnak,
Ά jelen találmány szerinti készítmények orális adagolásra szilárd vagy folyékony formába hozhatok, ilyenek például a tah32 látták, kapszulák, porok, szirupok és az elixirek, és a páréntsrálisan adagolható steril oldatok, szuszpenziók vagy emulzióin
A találmány szerinti vegyületek tapaszok előállítására is alkalmasak. A vegyületek transzdermálisan a mellékhatások előfordulásának csökkenése és jobb egyedi elfogadás mellett adagolhatok.
A vegyületek és készítmények, amint mar korábban említettük, vizelet-visszntarfcőfcéptelenség (ínkoutineneia) és más spazmogén állapotok kezelésére használhatók, amelyeket muszkarinos mechanizmusok váltanak ki. Az adott vegyületek dózisa a vegyül.ét hatékonyságától, az adagolás módjától, a beteg korától és testtömegétől és a kezelendő állapot súlyosságától függően változik. A napi dózis például kb. 0,01 mg és kb. 5 mg közötti, amelyet egyetlen vagy többszörös dózisban, például kb. 0,05 és kb. 50 mg kö z ö tfc i menny1ségben adagolünk.
A találmányt a továbbiakban a következő nem-korlátozó példákkal és farmakoiogiai vizsgálatokkal mutatjuk be.
I. Kísérleti rész
1. Módszerek, műszerek és anyagok
Minden vegyületet 3Ή~ és i?C~hMA~spekt rósz kópiás módszerrel {Bróker D?X 200) teljes mértékben jellemeztünk, A “C-KMR-spektrumok esetében (50 KHz, ppm) a kémiai eltolódások a CDCL? oldószerre (77,10 ppm), didauteriö-diklórmetánra (GB2Cl2, 53, S ppm), deutériometanolra (CDalD, 48, Öö ppm) vagy hexadeoterio-dimetilszuifoxidra (DMSö~dő, 30,70) vonatkoznak.. Az dő-NKB adatok (2Oö Miizf ppm) belső tétrametilsz.ilán standardra vonatkoznak. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat vtk, Rf-érték) előregyár33 fcofct 5 x 1Ö cm-es E. Merck szilífcacél lemezeken {601254) végeztük, a foltokat fluoreszcencia segítségével, vagy lúgos kálium-pezmanganát-o Idát tál való permetezéssel tettük láthatóvá. Az alkalmazott oidószerrenászerek a következők: fi) etíl-acetát:n~ hexán 30:70 térfogati; (2) toluol: aeeton-metanolecet sav 70:5:20:5 térfogati; (3) n-hexán:eceten:diétái-amin ~ 70:20:10 térfogaté; (4) n-hexán:aeeton:trietil~amin ~ 70:20:10 térfogati.; (5) atil-aoetát :n-bexán: 2-propanol: tristil-amin ~ 60 :40 :20:1 térfogati; (6) etíl-acetát:trietilamln - 90:10 térfogat%; (7) cikiohexán;aeeton:ecetsav - 80:20:0,5 térfogati.
Az optikai forgatást 589,3 nm-en és szobahőmérsékletem egy Perkin Elmer 241 tipnsű polariméteren mértük.
A megadott olvadáspontok nem korrigáltak és Mettler FP 1 készüléken kerültek meghatározásra.
Az lR~spek.trnm.ckat egy Pexkín-Elmsr FTTR spektrométeren (Series 1610; vettük fel, a felbontás 4 cm1.
GázkromatOgráfiás-tömegspektrometríás (GC-MS; mérések: a spektrumokat (m/s értékeket és relatív gyakoriságét ('%) aárnk meg) egy Finnigan TSQ 700 tripla té<megspektrométeren pozitív (PCl; vagy negatív (M-CI) kémiai ionizációs módban vettük fel metánt vagy ammóniát használva reaktáms gázként. A hidroxílesöpör tót tartalmazó vegyületeket trímetÍisziiil~óter~származékük formájában analizáltuk, A kombinált folyadékkromatográfiás-tömegspektrometriás (LC-MS) mérésekhez egy Waters integrety rendszert használtunk Therm.abeam fömegdetektorrai (FT, 70 eV) , és az m/z értékeket, valamint a relatív gyakoriságot adjuk meg.
2. Az A és B közbenső termék szintézise
3-Fenilakr i1s av~ 4 -b-rőm feni1-észter
69,2 g 4-brómtenol és 66,8 g fahéjsav-klorid ISO ml dikiörmetannal készült és jéggel hűtött oldatához 40,6 g trletíl-aminf adunk. Az el ©gyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízzel és 1 mólos sósavval mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton száritjuk, majd vákuumban bepároljuk. Szilárd maradék formájában 121,0 g (99,3%} o-.neníiakrülsav-é-hrómfgnil-észtert kapunk, op. 113,3*C, vrk: üf 0,83 (1; . WRÍCDCI3) : 116,85;
118,37; 123,49; 128,33; 129,0«; 130,90; 132,49; 134,02; 147,07; 149, 84; 165,06.
(i) -6-8róm-4 -feni Ikremén-2-on
Az előzd lépésben kapott észterből 60,0 g-ot 60 ml ecetsav és 18 ml tömény kénsav ©legyében oldunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket etil-aoetátoe extrakcióval elkülönítjük. Az oldószert iepároljuk, és a maradékot 150 ml forró ©bánóiból árkristályosítjuk, így 26,3 g (43,8%) tiszta, kristályos fíj -ó-tróm-é-feniikromán-z-Ont kapunk, op. 117,8°ü, vrk: Ff 0,67 m . álíá (CDClj ; 36,56; 40,51; 117,29; 118,87; 127,47; 127,82; 128,33; 129,32; 131,07; 131,79; 139,42; 159,76; 166,34.
(±)-3-(2-3enziloxi~5~fo.rómíenil>~3-fenilpropioneav~metil-észter 8 5,0 g í±)-o-bröm-é-fenílkromán-S-on, 46,7 g vízmentes kálium-karbonát, 20,5 g nátríum-jodid és 40,6 g benzii-kiorid 350 mi metanollal és 350 ml acetonnai készült szuszpenzáőját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószereket lepáreájuk, és a maradékot 2 r 300 ml díetíl-éterral extraháljuk, as extraktumot 2 x 200 m.1 vízzel, majd vizes nátrium··· karbonát “oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó készülékben bepároljuk. 121,3 g (102,1% nyers hozam) (±)~3~(2~henzil~ OKÍ~S~bn6sif&níl) -3-fenllprppionsam-metil-észtert kapunk világossárga olaj alakjában, vrk: Rf 0,77 (1); N® (CPCljH 39,22;
40, 53; 51,63; 70,16; 113,10; 113,77; 126,46; 126,92; 127,88; 123,08; 128,34; 128,45; 130,31; 130,55; 134,4.1; 136, 44; 142,37; 154,94; 172,08.
(±)-3-(2-B«nsiioxi~5-brómfenil)-3-fenilpropionsav
0,39.1 g (0,92: mmol) (l}-3-(2”benziIoxi-S-brőmfenii)3“fc~ niipropionssv-metíl-észtér 5 ml etanollal készült: oldatához 50 “C-on -feleslegben vett vizes, nátrium-hidroxid-oidatot adunk addig, amíg a te _s .hu i m có c.utk pH 3-ra savanyítjuk, bénáróljuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, és a visszamaradó olajat minimális mennyiségű forró stanoiban ismételten oldjuk. Az oldatot 18 órán át 4eC-on tartjuk., majd a képződött csapadékot szűrjük és vákuumban szárít juk, így 0,27 g (71,4%; (£)-J-(2-benzí2.ox:L) -5-bromfenii;-3-fsniipropíonsavat kapunk színtelen kristályok alakjában, op. 124,9eC; vrk: Rf 0,15 (1) (a kiindulási metil-észter Rf-értéke 0,75}; rmR (CDC13) : 39,15; 40,26; 70,25;
113,21; 113,90; 126,62; 127,27; 127,98; 128,17; 128,47; 128,54; 130,46; 130,68; 134,34; 136,45; 142,16; 154,95; 177, 65. LC-MS: 412/410 (14/11%, ΜΊ ; 394/392 (15/13%); 321/319 (17/22%); 304/302 (17/21%/; 259 (24%); 194 (22%); 1787 (21%), 267 (65%), 152 (49%), 92 (100%). IR(KSr); 3434, 3030, 1708, 1485, 1452, 1403, 1289, 1243, 1126, 1013, 804, 735, 693, 649.
*·
Blemasalísis a C^H^BrOj (41.1,30) összegképlet alapján: számított: C: 64,231; H: 4;666; Br 19,43%; Q: 11,67%; talált: 0: 63,72%; H: 4,70%; 3r 19,75%; O: 1.1,80%
Úgy is elj árhatunk, hogy a fentebb a (±) -3- {2~hemzilox±-~5~ -brómfenll) ~3-femílpropíonsav~metiI---ezzt er szintézisénél leírt nyers reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot meleg ©hanoiban oldjuk és feleslegben vett vizes káilum-hidroxid-oidattal kezeljük. Ezután az elegyet tömény sósavval pH 3-ra savanyítjuk, majd 4eC~rá hűtjük, ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet 10 órával később kiszűrünk, vízzel isméül; ~'n mosunk, majd szárítunk, így íáj -3- f'B-.benzíioxi-f-krdmfenlij -g“feniIprcplcnsavat kapunk 82%-~ os hozammal.
e) A 3~ i2-b©nsilöxi“S~feróm£enil) ~3~fenílprcpioneav rezolváláse R~(“) -3-<2~Benziioxi-S-hrőmfenil}-3-fenilpropioneav
515,6 g (1,85 mól) (±)-3~í2~bsnzíloxi-S“brómfenilj-J-íenil·-propíensav és 232,1 g (1,85 mól) IS, 2k~ (a} ~eíedrín~hemi.hídrát 2000 mi illetve 700 ml abszolút etanoliai készült meleg oldatát összzeönt jük, majd 0*0x3 hagyjuk hűlni. A képződött csapadékot összegyűjtjük, hideg etanoliai mossuk és vákudban szárítjuk, így
533,2 g cim szerinti, vegyület-efedrin sót kapunk, amely 153*Oon olvad, és NlíR és HBOC eljárással meghatározott e.e. érték© 65%.
A sót két alkalommal forró ©tanaiból átkrístáiyositjuk, Így Acy-benzliozi -f-bromfénil) “-5-''féní.lprgpíonsaV“iS,2R- ft; ~ -efodriniumsdt kapunk 75%-os hozammal, színtelen, 158,6^0-00 olvadó kristályok alakjában, e.s. 97,6% (HELC). NííR (CSCl3) :
9,53; 30,90; 11,54; 42, 83/ 61,45; 70,15; 70,42; 113,05; 113,68;
125,39; 126,03; 127,33; 127,95; 123,19; 128,28; 128,45; 129,86; 130,70; 135,91; 136,65; 140,40; 144,09; 155,20; 178,94.
1,2 g 52,0 xmaol) eíedríniumsót 5 síi aceton és 10 mi etanol ©legyében oldunk. Az oldathoz 0,4 ni vizet és 0,34 ml 37%-os tömény sósavat adunk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2 ad 1 mólos sósav ás 10 ml dikiőrmetán elegyesen oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, két alkalommal 2-2 ml viszel mossuk, majd szárazra pároljuk, Így 0, 4 g (93%) R- (-/-d-U-beszulozi-ö-brámfenii/ ~3--fénílprcpíonsavat kapunk színtelen olaj alakjában, amely lassan megszilárdul, és etll-acetát és n-heptán.bői végzett kristályosítás után I05,6eC~on olvad; vrk; Rf 0,21 ΠΜ (ab20 - -21,1 (c - 1,0, etanolj, e.e, 99,9% ;HP!C; . MÍR: azonos a racém savéval.
S-(e)-3-(2-Benzíloxi-S-terónfenii)-3-feuílpropionsav
A fenti rezolváíás és átkrlstályositások során kapótt anyalúgokat egyesítjük, és keverés és hűtés (18eC) közben feleslegben vett sósavval kezeljük. A csapadékot (efedriníum-hidroklorid; kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk, A maradékot
1,5 liter dlkkérmetanban oldjuk, az oldatot több alkalommal 1 mólos sósavval, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, Szűrés és bepárlás után 479 g nyers 5- fr) -3- f2-benzzl.oxi-5-brómfenilj-o-fénilpröpíonőevaf kapunk sárga viszkózus olag alakjában. A tiszta S~(ej-snanriomer savat ÍR,25-(-)-efedrinsővá alakítjuk, ami.nt azt az R-(-)-savra leírtuk. A terméket két alkalommal forró etanokból átkristályosítjuk, így 83%-os hozammal
5- ;üd -3~ (2-benzi.löx.i~5~brómfen.ni -3-ferílprgpí onsav-lA,25- (-.) -efednínijussdt kapunk, amely 158, 7*C~on. olvad, e.e. 97,8%
ÍHPLC). NMR (CDClj): 9,47; 30,85; 41,54; 42, 92; 61,48; 70/13; 70,30; 113,04; 113,66; 125,89; 126,01; 127,32:; 127,84; 128,18;
123, 44; 129,33; 140,68; 133,94; 138,63; 140, 46; 164,13; 155,19; 178,96.
3- (+) ~3- fa -Benzí ioxi--o-brőafénil/ -3-féní .ipropionsa vat kvantitatív hozammal kapunk ebből az efsoriniunsóbői az R~í~}-savra leírt módon, vrk: Rf 0,20 (7); e.e. (WR) >99%, op. 10S,5°C; [d'L·25 - 622, 6 te ~ 1,0, etanol); KIÍR: azonos a rácéra savéval.
b) Az. R~{-}~ és S- <-*-) -3- (S-benzílűxi-S-brómf'enil) -3-feni 1propíonsav anantiosselektív szintézise
SrOR
8rs a» Sí?
AO
R - R » Bn (társz/)
- Be η z í 1 ο x i - ő -b r óst be n z al de h 1 d ó,l ml S-bróm-S-benzaidehid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,1 mól káliíim-karbonátot ás 0,11 mól benzil-brora.idot adunk. Az eiegyet 2 órán át vísszsfoiyatás közben forraljuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően az eiegyet 400 ml etil-aeetáttal hígítjuk, és a szerves rétégét keverés közben vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárasra pároljuk. Az enyhén sárga szilárd anyag formájában visszamaradó tiszta < v é ko ny r é t e g-krómat o grá fi aj 2-ben z i. 1 oxi - 5-fo rómbe n z a 1 dshi det további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben:,
3- <2-Benzi ioxi-5-brómfenii) skrilsav
0,10 mól S-benziloxi-S-brőmbenzaldehid, 15,0 g malonsav és
2,0 ml plperidin 150 ml piridinnel készült elegyét először 00 percig :Sű°c-~on melegítjük, majd 0,5 órán át vissz a föl tat ás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük és 1 kg jég és 250 ml tömény sósav eiegyére öntjük. A kivált szilárd anyagot kétórás keverés után szívatással összegyűjtjük és minimális menny í s égd f o r ró me tanoIfoö1 át kr1s t á1y os ítj u k.
3- [3- (S-Bansiloxi-B-brőmfenil)akriloil] - <4R) -4-fenilo.xazolídin—
2- on
50,0 mmol 3-(i-benziloxí-S-brómfeniijakrílsav és 15,0 mi trietil'-amin 200 ml íetráhidrofuránnal készült és -őO^C-ra hűtött oldatához keverés közben 7 g pivaloil-kioridot csepegtetünk. Az elegyes 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd -5ö0C-rs hűfjük és 0,0 g íEj~2-fenlloxazoIldin-2-ont és 2,5 g iitium-klorídet adunk hozzá egy részletben. A Kűtőíürdőt eltávolítjuk, és a keverést 18 órán át folytatjuk. Az elegyek vízzel 'hígítjuk, és a 3- [3- í 2-benziloxí5'-brómfenii) akríloilj - (4?) -4-feniloxazolidin-2-ont stil-scstátos extrakciovai elkülönítjük.
3- (3- (S-Bensiloxi-S-bromf'enil) - (3S) ~3~fenilpropronxX J- (4R) -440
21,0 g ráz (l)-kiorid, 45 ml dimetíl-sztilfid és 150 ml száraz tetrahidrofurán -Sö’c-ra hűtött elegyéhez· cseppenként 0,3 múl éteres fenii-magnézíum-bromid-oidatot adunk. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd ™4Qoü~ra hütjük, és 50,0 mmol 3-[3-(2-bemsiloxí'-5-brőmfení1)-aktiioll]-(4R)-4-faniiokazolidin-2-on ISO ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A hútőiürdőt eltávolítjuk, és a keverést 18 órán át folytatjuk. Az elegyet félig telített vizes ammóníum-klörid-didáttái megbontjuk, és a terméket etil-acetáttai extrahálva elkülönít juk.
S - < Ή ~ 3 ~ (2 -Ben z i I oxi - 5-brómfeni 1 ) - 3 - fen i 1 p rop ion sav
A. fentebb leírt 3-E3~C2-benzxioxí-5~brőm.feníl}-(38í~3” -fenílpropionii] -(4R) ~4-feniIox«zolidin-2-on 300 mi tetrahidrofuránnal és 100 ml. vízzel készült oldatát 0°C~ra hűtjük, és 20 ml 30%-os vizes hídrogén-perexid-oldatot, majd 4,3 g szilárd .litiwn-hldxO.xidb't adunk hozzá. 2 óra eltelte után az elegyet vízzel hígítjuk, és a királís segédanyagot etii-aoetáttal extrahálva eltávolítjuk. A vizes fázist 10%-os sósavval megsavanyitjuk, és a nyers S- ( + ) -3-(f-benziioxi-S-brőmfenii) •-3-feníIpropionsavat (tero-but.il) -maii! -éberrel extrából jak.
A HECC analízis (Chiralpak AD, mozgó fázis h&zán:2-propánéi : őrzi iuorecef sav 92:8:1 térfogati? átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc, detektálás 285 sm-en) szerint az enantismerarány 93:7 (a ratencíós idő 14,3 illetve 11,5 perc). Az S~(+)-enanoiomer öö%~üs e.e. értéke 98,5%-ra javítható a diasztareomer só nitrg-míx” alkalmazásával végzett átkristályosításával (Ange:z. Chem. int, Ad. Angi. 1998, 37, 2349) vagy (ÍR, 23)-(-?-eíedrin-hemihid41 tattal a fentebb leírt módon. Az S- ( + ) ~3~ f 2-'benziIoxi~5-brómfenil.) -3-feniIpropíonsavat a dí«&;.L ereomar sók vizes oldatának megsavanyitása után különítjük sí színtelen kristályok alakjában, amelyek [al/* optikai forgatási értéke - +21, 6 (e - 0,5, metanol).
R~ <-} -3- (2“Benziloxi-5“brómf©x'ül) -3“f©níipropionsav
A 3- [3- (2-benziioxí-5brömíenii)skriloii] ~ HS) -á-feniloxazsIidín-2-onboz a fentebb az S-(+0-enantiomerre leírt módon feni.inagnézinmbromid-örganofcuprát konjugátumot adunk, így az Εξ ~)-3- ( 2~bemzi2oxi-S-brőmfeníI1-3-fenílpropionsavat kristályos anyagként kapjuk, amelynek e, e. értéke két ábkristályosítás után 39,6%, ία]/2 ~ -21,7e (c = 0,5, metanol) .
c) A B közbenső termek R- és S-ensntioiaerjének. szintézisé (i) Feníiprppaholon keresztéi
(1) -3- (2-B5fö:nziIoxi'5“brómfenil) -3~fenllpropán~l™ol
121,0 g metii- (1) ~prcpion.it 350 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát lassan, nitrogén atmoszféra alatt 7,3 g litíum-alumínium-hidrid 350 ml tettahídrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os sósavat adunk hozzá cseppenként, és a terméket dl etil-éterrel végzett ismételt extrskoióval elkülönítjük.
Az egyesített extraktumokat egymást követően sósavval, nátrium42
-hidroxíd-oidatfal és desztillált vízzai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároijuk, így 108,3 g (96.3%) világossárga viszkózus olajat kapunk, amely fokozatosan kristályosodik; op. 73,3*C, vrk: Rí 0, 47 (1) , és amely )-.3- /z-benciJox.i-dfordnáenlir-Ó-fkuálpröpán-i~oi. W® ÍCDClp ; 37,52; 33,52; 60,34. 70,54; 113,54; 113,83; 126,23; 127,30; 127,51; 129,99; 129,24; 129,38; 129,99; 130,88; 135,69; 136,40; 143,53; 155,12.
űgyanezt a terméket kapjuk 31%-os hozammal fn;-:3-/2-bensiloxí-S-brómdendi/ -3-fenílpropionsay litlum-alumlnlum-hidriddel tetrahídrofuránban 30 percig 25*C-cn végzett redukciójával .
(1) -Tolnol-4-szuláoneav- [3- (2-benzíioxl-5~fcrőmf©níl) -3-fenllpropil]-észter
106,0 g (i)-3-(z-becziioxi-o-brómfení1)-3-íeniipropán-i-oi 300 ml dikiórmetáunal készült és 5eC-r.a hűtött oldatához 79,4 ml piridínt, majd 60,6 g p-toluolszuifonil-kloridot adunk 200 ml díklórmetármai készült oldat forrnájában. Az ©legyét 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot díetíl-éterrei sxtraháljuk, Az extraktumot sósavval és viszel mossuk, vízmentes nátrlum-ssulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk, Így 140,3 g (93,6%) (.t-j-toluml-'^'oszaifb.nsav'-f? (2~,henzilond-o-brdmfení27 -3-renlip.ropi.l j-észtert kapunk világossárga olaj alakjában, vrk; Rí 0,66 (1) . W. (CDCX-s) ; 21,67; 38, 67; 39,69; 68,38; 70,29; 113,21; 113,76; 126,47; 127,84; 128,10; 128,25; 128,41; 128,51; 129,81; 130,26; 130,42; 1.32,91; 134,39; 136,41; 142,16; 155,07.
<±> - [3- (2.-B©;;silöxl-5-brómfení I) -3-fenilpropO] ~dí i sopropilamin
139,3 g (±) -toíuolszuitonát {(t)-toluol-í-szulfonsav-(3-(2-benziloxi-S-brömfenil) -3-fenilpropil] -észter} és 256 g h,N-öi-izopropil-amin 230 ml asetonítriilel készült oldatát 97 érán át vísszafolyatás közben forraljuk. A reakoíóelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 500 ml áietíl-éter és 240 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxld-oldat között megosztjuk. A szarvas fázist két alkalommal 250-250 ml. vízzel mossuk, majd 1 mólos kén savval ext rabáljuk. A vizes fázis pb-jár 12-13-ra állítjuk, és 500 ml dietíl-éterrel visszaextraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároijuk, igy 94,5 g (77,9%) (1)-(3- (2~benzí2oxi-5-brdmf'enll,) -d-ránilprppilj -dízzopromiiardnt kapunk barna és viszkózus szirup alakjában, vrk: Rí 0,49 (2).
M fCDCib : 20,65; 20, 70; 36,70; 41,53; 43,78; 48,77; 70,24; 113,52; 126,02; 127,96; 128,20; 123,36; 129,82; 130,69; 136,37; 13 6,76; 144,20; 155,15.
S- (+} -3- (S-Benziloxi -fi-brómfenil) -3-fenilprcpioni1-klorid
10,3 g (25 mmol) 0- ( + ) -3-- (l-benziioxi-o-brőmfenili ~3-~£enil~ propionsav 60 ml etíl-aoetáttal készült oldatához 4,5 g (2,8 ml,
37,8 a®ol) tionil-kloridot és néhány csepp álmát11formamidót s~ dunk. Az eiegyet visssba folyat-és- közben addig forraljuk, amíg a vékönyréteg-kromatográfíás vizsgálat szerint a kiindulási anyag teljesen elreagál (ehhez kb. 2 óra szükséges). Az' eiegyet vákuamban bepsroljuk, és a sav~kioxidot 10>? g.világossárga folyadék alakjában (szánts kvantitatív hozammal.) kapjak. Egy mintát -heti 1-észtorré alakítunk, amely a vekonyféteg-kromatogrammon a (?) oidőszexrendszerben egyetlen, 0,54 Rf-értékü foltot mutat..
S~ -N,N~Di.ízopropil-3~ C2-bensíloxi~5-br'ómfsn.il) -3-feni.lpropionamld
9,6 g {22,3 mmol) S-(M -3-(2-benzi.loxi-S-bróm.f enii) -3-fenllpropicnil-klorid 40 ml etil-acetáttal készült oldatát keverés közben 6,4 g (49, ó mmol) diizoprcpli-amln 60 ml etil-acetáttal készült és 3*G-xa hűtött oldatához csepegtetjük,. A. reakciótlegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, l mólos sósavval és félig telített vizes nátrinm-kloríd-olmattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk., 10,7 g (97%) d-'Óej -At.N-dí.íz:opxopil-3~ f2-benzllox'í-ü-brmxfeniij -3-fenilprgpionamidot kapunk szín teles. olaj alakjában., amely a. vékonyrétegen a (4) oldó szerrendszerben egyetlen, 0,70 Rf-értékű foltét mutat. ÜMR (üDCld ; 13,42; 20,4 6; 20,63; 20,98; 39,51; 41,44; 45,76; 48,63; 70,00, 112,84; 113,64; 126,10; 12 6,4 5; 127,34; 127,78; 128,20; 128,36; 129,93; 130,53; 135,18; 136,52; 143,52; 155,17; 169,61.
(£> ”N,N~Dlrzöpropil“3~ {2-benmilöxí-S-brómfanil) -•3~féúilpropionamid
Az amidet diizopropilamínböl és a racém sav-kloridbói állítjuk elő. az S- (ο) -enantiomarxe leírt módon. A viszkózus színtelen olajat etanolban oldjuk, és az oldatot -üCűe-on tároljuk. Ebből az oldatból 101,S^C-on olvadó kristályokat kapunk.
(±) -(3-C2~3®ntiloxi-S~brőtó®nxl>-B-fenilpropiil-díizoprópiiamin
II, 8 g (±5-N,ri-álizopropil-3-(í-berziloxi-ö-brómíeníl} ~3:~ -fenilpropionamid 4 0 ml száraz tetrahidrofuránnal készült, oldatához keverés közben' 3» ml 1 mólos tetrahídrofurános iitium-aluminium-hidrid-oldatot adunk- A reekoiőelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd váz cseppenként történő hozzáadásával megbontjuk, A csapadék eltávolítása után az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot hig kénsavban oldjuk. A vizes fázist néhány alkalommal dietil-éterrsl mossuk, a pH-t vizes nátriuM-hldroxid-pldattal 10-1.2-re állítjuk, és az oldatot dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 8,1 g (78,7¾) cim szerinti vegyületet kapunk viszkózus színtelen olaj alakjában, vrk: Rf 0,88 (4}< Az SKR spektrum megfelel a fenti módon a tozilát prekurzorból kapott termékének.
S- {+}·- [3- (S-Banzlloxi-S-brom.fehiXl-S-f'eniXpropil I-diisöpropilamin
A reakciósorosatot S~(U-3-(i-benziloxí-S-brömfenii)-3-feniipropíonsav kiindulási anyaggal megismételve S- (-t-} -(3- (2-benziloxi-5-brömfenii) -3-fenilpropil] -diizopropll-amint kapunk viszkózus színtelen olaj alakjában, [a]»?2 - 41.8,8 (c « 10,0, etanol), a.e. egy jellemző sarasra 99,4%,
H~<-) -[3-(2-Benziloxi~5-brömfení1}-3-fenílpropí1]-diizopropílamin
A reakciósorozazot R-}-}-3- (2-benziloxi-S-brőmfeni!)-3-feniipropionsav kiindulási anyaggal, megismételve R-(-)-(3-(246
-benziioxí-S-bróíafeníl) ~3~feniipropilj -diizopropii-amint kapunk viszkózus színtelen olaj alakjában, [a]d~ - ~ 17,3 (c 10,0, etanoih, e.e. egy jellemző sarzsra 98,3%.
Az optikai tisztaságot királis HPLC eljárással CheraIpák OD oszlopokat alkalmazva határozzuk meg, (±5 -4-Benziloxí-3- (3-diizopropzlamibo-l-feniXprcpil) banzoasav-hrdroklórid
22,8 g fenti <±) -amiéből, 1.7,4 g etíl-feromidhol és 6,1 g magnéziumból előállított éteres Grionard-oldatot nitrogén atmoszférában 200 mi száraz tatrahidrofuránnal hígítunk és azután -SQ’C-ra hátunk. Az oldathoz kb. 50 g porított szilárd szén-dioxidot adunk kis részletekben, és a zöld reakcioeiegyfet szobahőmérsékletre melegítjük. 200 mi 10%-os vizes ammönium-kioridot adunk hozzá, majd a vizes fázis ph-ját 0,95-re állítjuk, a kivált fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így 14,7 g (64,3%) ;1 / - é -ben zi 1 oxi - 3 - (3 ~dil zopnopj../. ami η ο -1 -fend Iprapl .1} ben z o eaa v-hidrukiorídot kapunk, amely ilö°C-On bomlás közben olvad, vrk: Hf 0,33 (2). NMR ÍCDaOD}: 17,07; 18,77; 33,55; 43,27; 56,50; 7.1,50; 112,89; 124,10; 127, 94; 129,07; 129,25; 129,34; 129,59; 229, 66; 1.30,18; 131,60; 132,78; 137,60; 143, 30; 161,11; 169,70..
(1) - [4-Benziio.x.í-3- (3 ~diisopropilamxno~Í~feniXpropíX)fenil]metanol
A közbenső termék (n ~ 1)
A ti*“hidrokloridöt metanollal, nyomnyl kénsavvai 6 órás forralás közben metll-észtérré alakítjuk, és a 28 g olajos sza4 bad bázist (vr'k: Rf 0,46 (2)} 230 ml száras dietíl-éfcerben oldjuk, Ezt 3.2 oldatot lassan, nitrogénatmoszférában 1,8 g lítium-alumínium-hidrád 140 mi dietii-éterrei készült sznsspenzlójához csepegtetjük 2 éra alatt.. Ezt követően az elegyet IS órán át keverjük, majd 4,7 ml víz hozzáadásával megbontjuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton száritjük, szűrjük és szárazra pároljuk, Így 26 g i98,9%j (íj - fi-betziicuíí-d-fd-dzizöprppzlamíno-í-.fenilpropil j feni!jmetanéit kapunk olaj alakjában, amely fokozatosan kristályosodik, op. 86, i*C, vrk: Rf 0,32 (2)... 21;
(CDCij; ; 20,53; 20, 61; 36,87; 41,65; 44,14; 48,82; 65,12; 70,09;
nO\
126,94; 127,55;
137,21; 14 4,841
oCkdn r i
Jx
H
km
i zopropi1am íno-
A közbenső termék d2-A közbenső termék (n ~ 2)
A fentebb a (i) ~4-benzlioxí'-3- (3~diizopropilam.inö-l~fenii~ prepái)benzoesavra leírt redukciót lítíum-alumínium-deuteríddel megismételjük, így Íz) ~f4~béftziíöxi~3-- íd-diizcpropilabího-l-feni iprop.í.i; fenii./-fc^d/z<etarolt kapraik színtelen amorf sziláred anyag alakjában, 77%-os hozammal; vékonyréteg-kromatográfia: 52) 0,33. Sí. ICDCI3:; 20,46; 20,53; 36,77; 41,62; 44,09; 43,77; multipiett, amelynek központja 64,96; 70,05; 11,76; 125,72;
4S
127,34; 128,03; 128,32; 123,38; 133,15; 133, 99; 137,17; 144,80; .155,52, (±)-2~(3-Dlí zoprcprlám1no-1-lenn1propi1>-4-hídroximeti1fenol δ közbenső termék (η ~ 1)
9,1 g A közbenső terméket 100 mi .íBetaollal készbit oldatban 4,5 g Raney-nikkel jelenlétében. környezeti körülmények között hidrogénezünk. 5 éra eltelte után a vékonyréteg-kromatogxá fiás vizsgálat szerint a hídrogeuoiízis teljesen végbement. A katalizátort kiszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. Maradékként 6,35 g (96,53) ílj-2^ (d-diizíyaropiiamíno-i-fenilpröpii; “4“iudro-zimst.i.lfébolt. kapunk olaj alakjában, amely fokozatosan megszilárdul, op, S0eG, vrk: Rt 0,15 (2) . W4R ÍCOC13) : 19,42; 19,83; 33,22; 39,62; 42,27; 48,27; 65,19; 118,32; 126,23; 126,55; 127,47; 128,33; 132,50; 144,47; 155,38.
Bidroklorid: színtelen kristályos anyag, amely 187-190’C-on bomlás közben olvad.
0-H ,x Η0\/'Λνί
ΧΧ. x'
Τ' B közbenső térnék
S-(-) -2-(3-Diizopropólámino-i-fenilprcpil)-4-hzdroxiuetilfenol Az S- { t) --3- (z-benziioxí-S-ferémfenil) -3-f enilpropionsayból racém sorozatra leírt módon előállított S-(-)-14-benzíloxi-3-(3 -diizopropilamí.no-l-fenilpropil) feníl] rnet ahol hidrogsanol íz.inéval a cím szerinti vegyületet 85%-ds hozammal színtelen szilárd anyag; alakjában kapjuk; op. >50°C, [«bt2 ® -19,3 íc - 1,0, eta* nol); /18. (CDCi/; 19,53; 13/96; 33,30; 39,52; 42,10; 48,00; 65,40; 118,58; 126,31; 126/57; 127,16; 127,54; 128,57; 1.32, 63; 132,83; 144,55; 155,52.
S-í e 5 ~hic.ro/Iorid: színtelen, nem-higroszköpos szilárd anyag, op. 186,4*C (bomlik); [a]0 22 ~ + 6,6 (c « 0,5, víz). NMR (OMSO-c/.) : 16,58; 18,17; 31,62; 41/37; 45,90; 54,02; 63,07; 115/18; 126/05; 126,27; 128,03; 128,45; 123,04; 133,12; 143,88; 153,77.
R- (+) -2·· (3-Diizopropilejaino-í -fenilpropil} -4~hiároximetiXfenol
Az R- (-3~ i2“ben.ziiöxi“5~bröm.f eníl) -3~fenílpropionsavbél á racém sorozatra leírt módon előállított R~(-/-[4--benzlloxi-3(3-diizopropilamino-l-fenilpropil)fenil]metanol hidrogenoiizisévei a cin szerinti vegyületet 87%-os beramraal színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk; op. >50°C, ”= +21,3 (o =« 1/0, etanoa.) .
8-(-) -hidrokiorid: színtelen, nem-higroszköpos szilárd anyag, op. 179,8*C (bomlik); (c//2 ~ -7,2 (c - 0,5, váz). IS (DMSÖ-dsí : 16,59; 13,19; 31,64; 41/38; 45,92; 54,07; 63,08; 115,19; 126,07; 126, 39; 128,04; 128,46; 129,05; 133,13; 14.3,85; 153,79.
S- ( + ) -mandelát; op. 139, 7 °C, (a) /:: ···-· +38,3 (c ··« 1,0, etanol/<± j -2- (3“Diizopropilasií no-l~fen.i lpropil) -4 -hí droxi - f 2H2:] metá l fenol
d.2~3 közbenső termék (n - 2)
0,1 g (2,33 mmol) iítíum-alumínium-deuterid 5 mi száraz dietíi-éterrei keszt.lt és kevert szuszpenziöjáboz 30 perc alatt szobabőmérsékleten, száraz nitrogén, atmoszférában 1,0 g (2,17 mmoi) (1) ~4-ben.ziioxi-3- (3-diizopropilamíno-l-fenilpropil)bexi50 zoasav-metil-észfer 5 mi száraz áietíl-éterrel készült oldatét adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,17 ml 2H20 eseppenként való hozzáadásával megbontjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségű diétái-étőrrel több alkalommal mossuk, majd az egyesített szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, így (±) - (4-foenziloxi-3- (3-diizopropil©mirso-l-fenilpropil> fenil] f2H21 metanolt kapunk 0,725 g (77,2%) enyhén sárga viszkózus olaj alakjában, amely fokozatosan kristályosodik, op. 84,1°€; vrk: Hf 0,33 (2) (a kiindulási anyag Rf-értéke 0, iS) . itt (CDOA : 20,if; 20,55; 36,77; 41,62; 44,09; 48,77; muitipleti, amelynek centruma 64,30; 70,05; 11,76; 125,72; 125,34; 126, 92; 127,34; 127,71; 128,03; 128,32; 128, 38; 133,15; 133,59; 137,17; 144,80; 155,52.
0,129 g (0,29 mmc-I) (1) ~ í 4-benziloxi-3- (3 -diizopropilaaino-l-fenilpropil) fenil] - f2H2]metanol 5 ml metanollal készült oldatát 0,1-0,2 g Raney-nikkeilel szobahőmérsékleten deutérium gáz (¾) atmoszférában keverjük. 1 óra eltelte után a vékonyréteg-kroiaatograiöia a kiindulási anyag teljes elreagálását mutatja. Az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot 5 ml dietil-éterben oldjuk. Az oldatot 2 x 5 ml vízzel mossuk, nátrium-szülfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, igy 78,3 g (74,6%) halványsárga olajat kapunk, az olaj fokozatosan szintelen szilárd anyaggá szilárdul, amely 46-43^0-00 olvad. Yrk: Hí 0,57 (4) (a kiindulási anyag Rf-ártéke 0,77). MMR (CDCi3) : 13,57, 19,34; 33,33; 39,5 6; 42,18; 48,07; 48,43; multipistt, amelynek centruma €4,61, 118,47; 126,29; 126, 58; 127,55; 127,94; 128,38;
132,53; 144,53; 155,37. GC-MS ÍP-CI, adkóhia, IMS~s£ármazék): 455,42 (100%}, 489,56 (70%), 490,56 pl%> , 491,37 (5%).
ch~3 közbenső termék n « 2, deutérium (±) -2- (3~DiízQpropiiamino~l-£eniJ.propil) -4-hidroxí- [dődmetil~fenol d2:-B közbenső termék aíi) B közbenső termék Beek-kuprát módszerrel előállítva pd)
^γ·0Η
tete
B közbenső termék
M, N-d.il zopropr 1 -akrí lám id
42,2 g (40,6 mi, 0,467 mól) akroíl-klorid 125 te. diklőrlaetánnal készült oldatát lassan M,N-diizepropíl-amin 500 mi diklörmstannal készült és öte’C-ra hűtött oldatához adjuk. 2 óra eltelte után a kivált anmőniunsőt kiszűrjük, ás a szűrletet 3 x
100 ni 1 mólos sósavval mossuk, nátrium--szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az rí,rí-diízöpropil-akriiamidot enyhén sárga folyadék f orma j áben 48%-os hozartinai és kh„ 99%-os tisztasí ágban kapjuk. W (CBCirí : 20, 54; 21,25; 45,66; 48,10; 125,02; 130,70; 186, 17 .
< E) -N, N-Dl i zopropi1 - 3~ (2 :-ae fcoxi -5 -ne foxikarbon i 1 feni 1) -ak r í 1 sasi d I (£} -3- <2~BiizQpröpiIkafbaaoiIvinil} ~4~jfetöxibanzoesav~~B€í'£íÍ-észter)
A reakciót száraz és oxlgénnentes nitrogsngás atmoszférában végezzük, falhasználás előtt minden oldószert és reagenst megszárítunk,
6,0 mmoi rí,rí-dimetílglicint, 40 omol vízmentes nátrium-aeetáfeot, 4,90 g (20 mmoi) netii-o-brGm-é-metGxibenzoátot, 3,72 g (24 nmei) rí,rí-diizopropllakrilamidot, 1,5 mólé hí sz ibenzonit- ril): palládium? Il i ---kiéridőt és 20 mi rí-metíl-z-pírroiidixíGnt tartalmazó ssuszpenzíot keverés közben 130°C-on melegítünk addig, amíg vékonyréteg-kromatográfíásan kiindulási anyag már nem mutatható ki (kiindulási anyagú mstii-f-bróm-i-metoxíbenzoát: ff :;: 0,73; rí,rí~diizopropilakrilamid: B.f 0,4.6; az (12 oldószurrehd·· szerben)„ Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hőtluk és 50 ml 2 n sósavat adunk hozzá, A reakcióéiegyet 50 ml diklórmetannal hígítjuk, és a csapadék formájában kivált szűrke palládiumféret kiszűrjük, A szerves fázist 5 x 50 ni 2 n sósavval, mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, A visszamaradó szűrkésfehér szilárd anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristáiyosítjuk, így 4,40 g (2)-rí,rí-diízopropil-3-(2~metoxí~S-metoxikarbonilfeni15-akrilamidot kapunk 69%-os hozammal, op.
139-140Ü, vrk: Ff 0,40 (1). WB (O£CÍSÜ 21,22; 22,10; 46, 39; 48,87; 52,89; 56,61; 11,42; 123,39; 123,78; 125,54; 130,32; 132,53; 135, 07., MS (31, Dl, 105°e}: ggg {yh, 22) ; 304. (6%), 276 (8%), 219 (100%), 18? (18%), 160 (7%), (±) ~N, N-Dlisopropi 1 -3- (2-metoxi -5 -metoxiknrboni,1 f©ni 1) -3-feni 1 propionamid
Γ <±) -3- (S-Oiizöpröpilkarbamoil-l-feniletílk-á-metoxíbenzoesav-meti1-észtér3
A. reakciót száras és oxigénmentes: nitrogéngáz' atmoszférában végezzük, Felhasználás előtt minden oldószert éa reagnast megszárítunk,
Egy sötétzöld lítbgm-dífeniIfcuprát-oldatot állítunk elő úgy, hogy keverés közben 12 ml (24 romol, ciklohexán/dietil-éter) fenii-iítiuM-oldatst adunk 2,71 g (13 mmoi) réz(I)-bromid-dimetilsznífíd addukt 40 ml díetii-éfcerréi készült és ö°C~ra hűtött szuszpenziöjához, Bzt az oldatot -78eCrra hűtjük, majd egymást követően 1,5 mi (12 mmoi) trímetilklórszilánt 5 ml díetíl-éterrei készült oldat formájában, 3,19 g (10,0 mmol) fenti cinnamidot és (E)-N,h-diízopropil-3-(2-motoxí-5-metoxíkarbonilfenil)akrilamídot 10 ml tetruhidrofuránnai készült oldat formájában adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át -78°ü~on keverjük, majd szohahömérsékletre melegítjük és ISO ni telített vizes ammónium-klorid-cldat hozzáadásával megbont juk, .90 perc eltelte után a szerves fázist 2 x 100 mi félig telített vizes nátríum-kiorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A sárga olajos maradékot minimális mennyiségű etil,54
-acetáthan oldjuk és szilikagélen az (.1) bídószerrendtzerraí eluálva oszlopkromatográfiásau tisztítjuk. A ciia szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepótoljuk, így (±) -N,N-dizzopropii~3~ <2~metexi~5~ffiatoxíksrhonilfení1) ~3~ feni ipropr onanidot kapunk 1,8 g (44%) viszkózus enyhén sárga szirup alakjában.
W (CDaClsj : 19,45; 13,56; 19/7 4; 28,36; 44,37; 47/92; 50, 80; 54,76; 109,41; 121,32: 125,53; 128,10; 128,43; 128, 78; 132,03; 143,20; 159, 95; 165,35; 168,87, MS (El, Dl, 105*0: 397 ΟΓ,, 41%), 366 (5%), 322 (2%), 262 (3%), 255 (14%), 237 (7%), 165 (5%), 128 (12%), 91 (43%), 58 (100%).
f±) -2~ <3-Diízöpropilamino-i-fedí Iprcpil) -4-hidtoxiaefci.lferiól
0,79 g (2,0 mmol) (í)“h,d-dilzopropil3~{2-metozí—5“ieetoxikarboniüíenii)~3~fsnílprogíonamiá 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát S*C~ra hütjük, és 2,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-aluminium-hídrid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szohahomérsékleten 18 órán át keverjük, majd 0,3 g porított alumínium-kiorídot adunk hozzá, és a keverést még 4 órán át folytatjuk. A reakcióéiegyet 5°c:~cn víz, majd vizes nátrium-hídroxid-oidat oseppenkéntí adagolásával megbontjuk. Ezután 150 ml dietií-éterrel hígítjuk, a szerves fázist félig telített nátríum-klórid-oidattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet 48-51*C-on olvadó szilárd szürkésfehér hab alakjában kapjuk. Vrk: Rf 0,16 (2) , Az anyag egy részét éteres hídrogén-kloríd-oldattal hídrokloríddá alakítjuk, amely 186189oC-ön bomlás közben olvad.
S- ~£“ <3-0ííaapröpiIamihö~ű^£eníÍpropil} -4-hidroximetilfenol hidrogénülí tikus deoxigénezéso
633 ng (2, 0 rámol) S~ t~)-2-(3~diizoptoplamino~l-íeniipropil) -i-hidroxímetilfenolt :Ucőb2S “19,8 (c «·· 1,0, etanol)), 120 mg szénhordözós piátinakatalásátor és 1,0 ml eoefsav jelenlétében 50 ml etíl-acetáthan 4 bar hidrogénnyomás alatt 5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrietet bepároljuk. Ά visszamaradó olajat 25 mi dikiérmet áriban oldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidatfcal mossuk. A. szerves fázist szárazra pároljuk, és az· olajos maradékot 7 ml etanoiban felvesszük. Az oldathoz 300 mg D-(-)-borkősavat adunk, és a tiszta oldatból -zŐ^C-on való állás közben 310: mg (33%)
S- -2- (3-diízcpropílamíno-i-feníipropíl) -4-metílfenol-Ű- (-)hidrogéntar tarét válik ki színtelen kristályok alakjában, vrk: Rf 0,66 (4) (a kiindulási anyag Rf-értéke 0,31), (aj·?2 - -26,7 (c 1,0 metanol). M. (33,00): 17,98; 18,37; 20,69; 33,68; 4 3,12; 56,33; 74,17; 116,31; 127,51; 129,11; 129,50; 129,70; 128,83; 130,41; 144,57; 133,67; 176,8$.
A tartarát egy részét vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a reakőiőelegyet etil-aeetáttal extraháijuk, majd az extraktumot bepároljuk, így a szabad bázist kvantitatív hozammal színtelen olaj alakjában különítjük el. [odo22 - -26,3 (c ::: 1,0, metanol) ,
A jelen találmány szerinti 3,3-difeníIpropíiaminok előállítási eljárásának előnyös közbenső termékei:
(1) ~3 í2~benziXoxí-5~hrőmfenil) -3-feníípropiensav és sói.
R~ (~) (z-benziXoxi-ó-brőmfenll) -3-feniipropípnsav és sói,
S~(+}-(2”benziloxi”5~brómfenil)-3~£enilpropiorsav és sói, (±) -2- (3~diizöprop:ilamin©---X~feniIpropiI -4-nidrcxi- [üdblmetilj~ ο. Api, (S) - (-)-2- (3~díizopröpilamíno-l~feniipropi.l) -4-hidroxi“ f C% j ms t i 1 f en öl,
ŰR) ~ (-H -2-j3-díizpprűpilamíno-l-feniipropil;-4-hídroxi· [G2R2]metiifenol és sóik.
3. Példák
a) Fenolos ssonoészterek aa) Általános eljárás
Karbonsav-észterek
1, 71 g (5,01 mmol) (±) ~2~ (RXíizopropilamino-l-fenilproPÜ) -i-hidroximetllfenol (B közbenső terr.5k> és 5,00 mól) karfoonsav-monokloríd a (11; általános képletű vegyületek esetében, 2,50 ísmö-1 a (11*5 általános képletű vegyületek esetében) 60 ml diklérmetánnsl készült oldatát öcC-ra hűtjük, és aztán [0,502 g (4,9S mmol) a (XI) általános képletű vegyületetek ©setében és 1,05 g (3,92 nmei) a (11’· általános képletű vegyületek esetében] trietil-amin 10 ni dilkiörmatánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 5-10 perc alatt. A keverést 15 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet egymást követően 25 ml vízzel, 25 ml 5%-os vizes nátrium-hidrooén-karbonát-oldatrai ás 25 mi vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumaszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten bepároljuk, A visszamaradó olajon anyagot 2-4 órán át nagy vákuuxéOan tartjuk az oldószernyomok eltávolítására.
A (II)· vagy (ΓΙ’) általános képletű. észtereket színtelentől világmssárgáíg változó színű szilárd anyagok vagy viszkózus szirupok alakjában kapjuk 90 és 99% közötti tisztasággal (vékonyréteg-kromatográfia, HPIC, MMB).
N-ág i I sn i nos3.vuk é sz terei
Fenolos monoészterek
2ZO mmol adott aminosav 0,7 ml-5 mi dimetilformamiddal és 0,5 ml trietil-aminnal készült oldatához 5*C~cn 2,0 muci (288 mg) metál“klörformiátot adunk egy részletben, Az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 682 mg (2,0 mmol) B közbenső termek 5 ml diklórmetánnal és 0,5 ml tríetil-aminnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakolőelegyet 2-8 órán át keverjük, majd 70 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és az elegyet 3%05 vizes nátrium-hldrogén-szuifát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szilíkagéien a (I) öldészerrendsserrei sluálva tisztítjuk, Az h-acilaminosav-észtereket viszkózus olajként vagy gyantás szilárd anyagként 24% és 73% közötti hozamokkal kapjuk, bb) Sőképzés (példaként a. hidrogénklorid előállítása) «,94 mmol aminobázis 30 ml száraz dietil-éterrel készült és övG-xa hűtött oldatához nitrogén atmoszféra alatt 4,70 mmol fa (II) általános képletű monoaminok esetébenj vagy 9,4 mmol fa dl’? általános képletű diaminok esetében] 1 mólos dietil-éteres hidrogén-kiorid-oidatot adunk, Az olajos csapadékot száraz diaSS til-éterrel több alkalommal mossuk, majd nagy vákuumban bepárolyat.. A maradékként kapott termék a legtöbb esetben amorf hab alakjában szilárdul meg. A nagyon higroszkőpos szilárd anyagok 100°C feletti széles olvadási tartományt mutatnak ‘bomlással? .
A fentebb leirt eljárással a következe vegyületeket állótjuk elő, és megadjuk a vegyületek analitikai adatait is. fr) -deetsav- (.2- f5-diizopropilaadno-l-fenilpropi 1) -7-hí droxíetil.fen.il / -észter, vrk: Rt 0,47 (4) , 11 (C2CK? : 20,36; 20, 68; 20,97; 30,59; 4 2,33; 43,83; 48,76; 64,58; 122,69; 125,61; 126,22; 126,71; 127,96; 128,34; 136,82; 138, 87; 143,73; .147,77; 169,24; 3C-MS/P-CI (ammónia, trimstilszilii-származék) ; 456,8 (100%), 898,4 (4%)..
fi) -Prepionsav- (2- f3~diizgp.rcpllamino-2 “/enilpropil; -4-hídroxim e t i1feni1J-ész tex , vrk: Rt 0,52 (4); Mól (CDCl-f; : 20,44; 20, 64; 27, 67; 36, 67; 42,21; 43,87; 48,78; 64,70; 122,71; 125,62; 126,52; 126,78; 127,97; 128,53; 136,86; 138,82; 143, 82; 147,86; 172, 68; GC-MS/l-CI (ammónia, trimetilsailil-származék?; 470, 38 (100%) , 398,3 (4%) , fi) -m~ Vaj sav-/2- fü-dliztpröpliaminc-l-féniiprepil) -4-hiárű.x.i~ metilfenil7-észter, vrk: Rf 0,43 (4); 33 (CDCid : 13,77; 18,40; 20, 43; 20,51; 20,59; 36,15; 36,82; 42,16; 43, 20; 48,83; 49,20, 64,58; 122, 66; 125, 98; 126,17; 126,74; 127,33; 127,94; 128,33; 136,79; 138,91; 143,82;
171,88; GC ~MS / h ~C1 (metán, t rímet i 1 s z Ilii - s z: árma z é k) : 4 84,5 (100%), 468,4 (62%;, 394,3 (22%); GC-HS/7-C1 (ammónia, trímetilszilil-származék): 484,4 (100%, 398,4 (3%).
(t/ “IzováJsáV- fZ- (3~d2.:/.^opropi2s.s!Íno--2~-f&^12prcp.il} “7-hidroxiaetidfenllj -óazter, vrk: Rf 0,43 (4); ORR (CDCld : 18,99; 1.9,11; 20,54; 34,21; 36,88 41,34; 43,91; 48,73; 64,61; 122,54; 125,57; 126,14; 126,81; 127,34; 128,34; 136,84; 138,84; 143,89; 147,85, 175,36.
ÍR? - (e) -Jzova jsav~72-· ~i vhidroxfmetiifetilJ-észter, •K. C,3i: <\ ' d lzr 0,2 6; szint elén olaj í'95%);
NMR (CDCid; .13,02; 19,14; .1.9,96; 20,61; 34, 26; 36, 92; 41,87; 43,90; 48,80; 64,84; 122,63; 125, 64 ; 126,19; 126,92; 127,98; 128,39; 136, 96; 138,76; 143,93; 147,37; 175,39.
Hidroklorid: színtelen higroszkópos szilárd anyag; [vj:/ +5,5
ÍO - 1,0·, kloroform); NMR ÍCDCld : 17,03; 17,53; 18,30; 18,52; 18,95; 19,12; 31,23; 34,10; 41,69; 45,40; 54,22; 54,47; 64,00; 122,32; 4.26, 62; 1.26,81; 127,40; 128,06; 128,70; 133,88; 140, 64; 142,25; 147,81; 175,39.
(17 '-2,2-91zíeti2prgpionsav-2~ (d-dlizoprqpilamino-l-fenilpropili ™ 4 -e 1 droxlm e ti 7 feni I ~és:2 tér, vrk: Rf 0,49 (13; RRR ÍCDCld : 20,46; 20, 66; 26, 53; 27,34; 37,12 39,21; 4.1,46; 43,98; 48,81; 64,65; 122,42; 125,58; 126,16; .126,92; 128,37; 134,27; 136,32; 138,82; 143,97; 148,02; 176,97; GC-MS/P-CI (ammónia, trimetilsziiii-származék) : 498,8 (100%),
482,5 (10%), 393,4 (4%) idd -2~ácetnmidoeeefsav- (2~ f3-diizoprcpi2a;n.inn-l -fenilprcpl 1.1 -4-hicd'oximetilfenili-észter,
ŐO £ tó) -2~ ; Bxizopropilamíno; tótóenllpropíi) -4- (hidroximatili fenix2-(auetílamino; acetátj tótó ÍCÍ/OD) : 20,33; 20, 61; 22,17; 30,54; 42,39; 48,62? 51,04; 64,88? 117,99; 124,73; 125,51; 127,01; 127,75? 129,31; 131,63; 137,33; 146,67; 147,43; 171,47; 173,32.
tói -Oik2opö.ntankarbonsav-/'2- .fJ-díisopropilaajino-I-fendlpropí 1) ~ ~4 ~hi áxoxiize t..i Ifeni 1 j --észter, vrk; Rí 0,66 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rf-értéke 0, 50); színtelen olaj, hozam: 82%. tótó ÍCDCi3} : 20, 42; 25, 37; 30,25; 36,57; 41,8 9; 43/97? 47,15; 4 9,02; 64,63; 122,56; 125,60; 126,16; 126,8:1; 12.7,60; 127,24; 128,35; 128,77; 136,74; 138, 83; 143, 85; 147,92; 175,05.
tó? “Cikiorexankarbonsa v- 52- fd-dxxáóprbpí.lais.inotó. -fendíprgpl 17 - 4tói droximetiiren.il j -észtar, vrk: Hí 0,67 (4 5 (a kiindulási anyag B közbenső termék Rí- ért éke 0,505, színtelen olaj, hozam: 93%. tótó (CDCx/:: 20,27; 25,40? 25,74; 29,03; 29/16? 36,29; 41,82? 43,31; 44,08; 49,36? 64,62; 122,56; 125,68? 126,22; 126,92; 127,92? 128, 38; 136, 65; 139, 00; 143,72; 147,86? 174,40.
tó; tóenzoesav- 02- 0.3-díizopropilaninótó-f enilpropil? -itóidroxi~ metiifeni 2 j-észter, vrk: Rf 0,31 (45; színtelen szirup (hozam: 99%, tisztaság >95%/; hűtés közben fokozatosan kristályosodik? tótó (CDCltó : 20,41; 20,51; 36, 65; 42,42; 43,65; 48,79; 64,70; 122,79; 125,74;
126,.17; 126, 83; 128,13; 128,28; 128,58; 129,4.8; 130,25; 133,62;
137,21; 139,10; 143,67; .148,00; 164,99.
R- -Senzoesav~f2- á3-dlizöprop.il«mTlno--l -réniipropil) -4 -hidroxi metiIranilj-észter, vrk: Rf 0,30 (4); színtelen szirup
Hídrcklorid: színtelen amorf szilárd anyag; [a3/° = 114,9 te 1, 0, kloroform) ;
B4R (COCls) ; 17,06.; 17,53; 18,25; 18,61; 31,23; 42,19; 45, 49; 54,26; 54,53; 64,09; 122,55; 126,77; 127,13; 127,58; 128,10; 128,50; 1.28,72; 128,78; 129,02; 130,17; 135,96; 134,27; 140,81;
1.42,1.3; 147,91; 165,40.
/±).....4 -Me f i idén z os sa v- f 2 - t3 -dl i z opropi 1 ami n o - 2 - feni. iprpp i 14 -hí árovim e sí 1 feni .2 J ~ ész tar..
vrk: Rf 0,30 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rfértéke 0,24), kvantitatív hozam, viszkózus világossárga olaj? RMB. (CDCIR .; 20,32; 20,50, 21,78; 36,13; 42,35; 43, 98; 4 9,29; 64,66; 1.22,79; 125,81; 126,19; 126,70; 1.27,04; 128,30; 129,32; 12 9, 7 6; 13 0, 2 9; 13 6, 94; 139, 2 O; 14 3, 61; 144,4 6 ; 14 8, 04 ; 165,07 . 1C-MS: '459 ílf, 3,5%), 444 (1.7¾) , 223 (2,5%), 195 (2%), 119 (48%), 114 (100%;.
í±) ~2~Metíibenzoes&v- 22- t3-díizpprcpíiamino-l -ferílprppii) ~4~
-h iduri re tikién il j -észter, viszkózus színtelen olaj, vrk: Rf 0,64 (4) (a kiindulási anyag Rf-órtóke 0,51), hozam. 84%.. RRR (CDCld ; 20,44; 20, 33; 21,86; 22,01; 36,74; 42,36; 43, 87; 48,81; 64,76; 122, 93; 123,11;
125,71; 126,12; 126,83/ 123,10; 128,48; 130,78; 131,25; 131,70;
132,03; 132,79; 137,28; 139,00; 141,73; 143,72; 14 3,04; 165,25.
LC--MS: 459 (Μ·;·, 21%), 444 (100%), 326 (1%), 223 (10%), 213 (6%)
195 (9%), 165 (14%), 115 (94%), 91 (99%), i±) “2“héetoxikerzöessv-f2--· (3-diizpprppiieminn···'! ~f enilpropil/ ~4~ -hidrexini etil feni 1 j -észter>
színtelen szirup, vrk: Bf 0,4? (4) (a kiindulási anyag Kiért éke 0, 51) , hozam 32%, MMR ( CDO-d : 20, 39/ 20,57; 20,9.6; 36,92 42,29; 43,88; 48,87; 64, 64; 122,39/ 122,64; 124,05; 125,80; 126,11; 126,75; 128,03; 128,32; 132,23; 1.34,65; 137127; 139,32;
143,64; 147,63; 151,37; 162,72; 169,73. LC-MSi 503 (My 7%), 488 (59%), 446 (6%), 326 (22%), 223 19%), 2.13 (9%), 195 (9%), 163 (14%), 121 (100%), 114 (88%), íi) -l-lfeftöesav-fl- f5:~dfizopröpi'láÍSÍ'.no.“í~-fenilprppi:i)'~^-hídroxí · metiifenilj-észter, színtelen viszkózus olaj, vrk: Bf 0,57 (4) (a kiindulási anyag Rí-értéfce 0,51), hozam 82%. BMR (CDCir ; 20,46; 20,58; 36,32;
42,46; 43,69; 48,76; 64,81; 122, 98; 124,51; 125,84; 125,79;
125,98; 126,15; 126, 44; 126, 94; 128,12; 128,36; 128,65; 131,37;
131,82; 133,98; 134,45; 137,44; 139,08; 143,73; 148,13; 165,49.
LC-44S; 495 (lf, 8%), 4 80 (100%), 213 (78%), 165 (8%), 155 (95%).
127 (100%), 114 (90%),
fr/ “2“hsf toesav- j'2- íJ--diizcprspiIar3Íno-Í-fesiipropil j -4-hidrori meti.lfen.!.?. ? -ész tér, *· színtelen-enyhén sárga viszkózus olaj, vrk: Rí 0,57 (4j ía kiindulási anyag Rí-értske 0,51), hozam. 71% . Rtfe íCDCld : 20,47; 20,59; 36,71; 42,59; 4 3, 85; 48,81; 64,82; 122,89; 126,89;
127,89; 128,1.9; 12:8,41; 1:28, 68; 129,50; 1.02,03; 132,55; 135,87; 137,22; 139,08; 143,83; 143,20; 165,14. LC-MS: 495 (<, 7%), 480 198%;, 223 (8%), 21 3 06%), 165 (3%), 155 (96%), 1.27 (100%), Ili (81%) .
C±) -4-Klorhenzoesav~f2- (3-diluoprnpiianino-1 -fenilpropil j ~4~ -hídreríretíl fenil] --észter, vrk: Rí 0,54 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termek 2fértéke 0,44), honán.: kvantitatív, viszkózus világossárga olaj , WR (CDCik : 20,34; 20,50; 38,41; 42,51; 43, 84; 48,93; 64,66; 122,72; 125,82; 126, 88; 127,27; 128,06; 128,56; 128,96; 131,60; 133,80; 136,95; 129,30; 140,16; 143,60; 147,87; 164,10. LC-hS: 479 (if, 1,5%), 464 (10%), 223 (2%), 195 (2%), 165 (1,5%·), 139 (25%), 114 (100%)..
(±; -i-kfetoniPenzoesav- (2- fe-feiuoprcpiianiuo-I-feniipropii/ ~4~ -ki droaim © ti 2 f enéi] -és z tér, vrk: Rí 0,47 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rf-értéke 0,42), hozam 89%, viszkózus világossárga olaj . BHR ICDCi-d :
20,31; 20,47; 35,43; 42,39; 43, 90; 4 8,97; 55,53; 64,71; 121,7 9;
122,8 6; 1.25,72; 126, 14; 126,79; 128,11; 128,27; 131,27; 131,77;
132,36; 137,15; 139, 01; 143,74; 148,08; 163,92; 164,71. LC-MS:
475 (M\ 3,5%), 460 (20% ), 223 (2%), 195 (2%), 135 (48%), Ili
:(100%) ,
(.4/ ”2-lfeto;xibenzoesaV“f2~ fŐ-diizoprÍtmilamino-l-fenilpreriij -4~ -h i groxim etilfeni 2j-észter, vrk' Rf 0,40 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rf~ értéke 0,42), hozam: 98%, viszkózus világossárga olaj; RMR
(CDCI3) : 20,29; 20,42; 56,50; 41 i:, 92 ; 49, 09; 55,95; 64,72; 119,10;
120, 20; 122,86; .125, 64; 126,10; 126,82; 128,06; 128,30; 132,38;
134,32; 137,11; 139,01; 143,87; 148,00; 159,82; 164,40. IOM5:
475 (MR 3,5%), 460 (18%), 223 ; 1%), 195 (1%), 135 (49%), 114
(100%) í±) ~ 4 ~bl trebenzoesuv-~ f 2 ·· f3-diizcyrröp.llamimo-1 ~ferilprgpi.2} -4 ~ ~h1dr exlme ti 2 fen12 7 ~ éez tar, vrk: Rf 0,44 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rf-értéke 0,42), hozam 73%, viszkózus sárga olaj, amely lassan megszilárdul; op. 123,6*C; ORR (CDCIaJ : 20,47; 20,62; 36,52;
42, 66; 43,70; 48,75; 64,69; 122,61; 123,72; 125,91; 126,33; 127,04; 128,02; 128,37; 13.1,32; 134,86; 136,83; 139,55; 143,56; 147,75.; 150,93; 163,04. IC-RS: 4 90 (W, 1,5%), 475 (15%), 327 (0,8%), 223 (3%), 195 (3%), 150 (13%), 114 (100%).
(±) “•B'-tírtrobo'nzoerav-r' Í3~diizoprgpllamino-l~fenilpröpi2) ~ é~
-h idroximetiIfeni1-észter z vrk: Rf 0,32 (4) (a kiindulási anyag B közbenső termék Rf-ertéke 0,42), hozam 92%, viszkózus sárga olaj, amely lassan megszilárdul; RMR ÍCDCik : 20,39; 20, 50; 36,74; 42,14; 43, 8 9; 48,71;
48,92; 64,59; 1.22,15; 123,95; 124,18; 125,89; 126, 25; 127,23; 127,99; 128,39; 122,95; 132,95; 133,08; 136,72; 139, 62; 143, 64;
147,63; 148,15; 163,90. LC-M3: 4 90 (Ml 1%), 475 (11%), 327 (2,5%), 223 (2,5%), 195 (3%), 16583%), 150 (7%), 114 (100%).
ί±) -d-Acedliglicin- { 2- f3“diizopropí.lsm.íno-2-~renilprqp71) -4-hldroximetllfenü j-észter/(1)-2-Acstamídoecstssv~12-(3di i z opr op 11 aiaí ηö -1 - feni Ipropl 1) ~ 4 -hl dr oxÍme t i 1 f en i. 1 ] ~ é s s t ér, [ (1) -2- [Di.izopropílamíno-l-feníipropil ] ~4~(hldroximetil) ~íeníl~ -2-(aoetilamino)acétát]
3MR (CinOD): 20,33; 20,61; 22,12; 30, 54; 42,39; 48,62; 51,04; 64,88; 117,95; 124,73; 125,51; 127,01; 127,75; 129,31; 131,63; 137,33; 146,67; 147,43; 171/47; 173,82.
tói -Malonsav-.fed.sz [2- fd-dií zöpropz7amdno-i -fendlprqpil.) -4-feidroximetíideníl./-észter^ vrk: P.i 0, 38 (4); 75 (COC15) ; 20,52; 20,62; 20, 69; 36, 95; 41, 84; 42,82; 43, 89; 48,23; 64,83; 125,37; 127,36; 127,97; 128, 42; 128,38; 129,06; 131,55; 137,50; 138,90; 148,23; 148,32; 160,54.
f.í) -Ss.rostydnkdsev-.bisz fz~ p-diizsprspí leníns-i-f'eniiprdpééi -3-bídr'sxíretii.feníi } -észter, vrk; Kf 0,40 (4); 77/ (CDClj) : 20, 54; 20, 63; 20/73; 30, 69; 36,91; 41,80; 4 3,92; 48,20; 64,81; 122, 60; 127,41; 127,93; 128, 39; 129,31; 131,80; 136,73; 138,92; 143,82; 148,17; 168,01.
fád -Pentándlsav-dísz f2~ f3-dxlzdpropil.ami.nd”l-resilpropí JJ -4~h.í dr öxine t i 1 r ez 11 ] -ész tér, öé vrk: Rí 0,4 3 (40; ŐRR (CDClő : 20,47; 20,60; 32,37; 36,93; 41,82
43, 90; 48, 22; 64,31; 64,83; 122,85; 127,39; 127,99; 128,35;
129,31; 131,84; 136,93; 138,94; 143, 809 147,40; 169,05.
(£} -ttexánáisav-bisaf 2- 03 -dílzqprömlanino-1-ő enilnrop.ilj ~4~
-51 ár or in éti1 .le n 11J - és z t ex, vrk; Rf 0,43; NMR (CDC13í ; 20, 64; 23,40; 34,37; 36, 95; 41,84; 43,88; 48,25; 64,87; 122,88/ 127,34/ 127,97; 128,39; 129,33; 131,80; 136,99; 138,94; 143,82; 147,65; 168,72.
b) Azonos dl ész terek.
A (111) általános képletű (1)-azonos diésztereket a fentebb leírtak szerint állítjuk elő és dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy trietil-amisből és az ΐί-CöCl általános képletű acil-kloridböl is 2,4 szaolt használunk. A fizikai tuljdonságok hasonlóak a fentebb leirt bázisokéhoz és sókéhoz.
Az N-ácíiamiziosavak díésztereít a fenolos ronosszterekre leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az acílezőszerből (vegyes savanbidrídből) egy további mőlekvivalenst használunk , közelebbről a következő vegyüieteket álltjuk elő, és megadjuk analitikai adataikat is, idd -kenpyasáv-[2- fd-dií zppropílanlf;o~i~.féníIprppil j -ό-ζοζοκχίοχίnetilfenilj-észter, vrk; Rt 0,65 (4). Ezt a diésztert hangyásav-eeetsav vsuyesanhídridbői és B közbenső termékből állít jak elő 11. Reber,
A. kardán és T, xeiohstein. által korábba, más sztbsztrátokra leírt módszerével (Áelv. Cédán Acfca 37; 45-58 (1954)] , (1/ -ücetssm~ f4-aóétcxí ---3- (5-dddzoprGpddamdno-d -fendlbrepdlJ benned7-észtér, vrk: Rí 0/76 (4); 00-143-/2-01 (ammónia) : 426,3 (100%), 368,3 (22%); GC-MS/P-CI (metán, trímefilszílii-“származék) ; 4.2 6,4 (64%), 4.10,3 (16%); 366,3 (100%); hldrcklerid, NMR (DMSO-dd 16,30; 16,76; 18,05; 20,94; 21,04; 27,02; 31,39; 41,28; 4 5,26; 53,80; 65,21; 123,39; 126, 84; 127,61; 127,85; .128,70; 134,41; 135,49; 142, 68; 148,20; 169,32; 170,42.
(db -.Propdonsa v- /2 - Cl-ddd zeprepi1 audno-l “fesd dpr epri.? -4-prepdon íl ox íme tilt esdi j -észter, vrk: Af 0,82 (4); >15 (CDCif 20,53; 20,73; 21,14; 27,66; 36,73; 4 2,10; 43,68; 48,65; 65,75; 122, 65; 126,10; 127,01; 127,70; 128,34; 128,78; 133/73; 136,81; 143,76; 148,45; 172,45; 174,21; GC-M3-/5-CI (ammónia;: 454,8 (100%), 438,5 (9%), 382,4 (27%), (db -n-Vad sav™ f d-n-bafcdrddozdmeóld-l- (5-dddsmp.rppidaa;dnö“d-fenddprppll; fend! ? -észter, vrk: Rf 0,86 (4); NME (COCA): 13,70; 13,76; 18,44; 20,53; 20,69 21,13; 36,14; 36/76; 37,09; 42, 03; 43,73; 48/71; 65,64; 122,81; 125, 97; 1.26, 97; 127,92; 128/35; 128, 77; 133,78; 136,99; 143,76; 148,41; 171,68; 173,40. //-/£/2-/1 (ammónia): 482/3 (100%),
396,4 (67%), (1) -fzsvabeav-(2- (3-dddzoprepl.lamdnz-l-fenddprepdd; -4-6S
-zzobutíríloximetiIfenif J-észter, vrk: Rf 0,83 (4); W. ÍCDC13! ; 13,97; 19,10; 20,64; 20, 67; 34,01;
24,23; 36,9»; 41,72; 43, 70; 48,65; 65,61; 122,50; 126,18;
126,73; 127,92; 128,13; 128,36; 133,90; 137,01; 143, 85; 14 8,41; 175,17; 176,81; GC-dS/H-Cl (metán): 480,3 (15%); GC-M3/R-C1 (metán) 482,5 (63%), 466,4 (18%), 394,3 (100%)
6+) -2,.2-öiíaeti2pr©plonáís'V3 ρ-ηζίζορΓζη;ϊϊζρϊηο-1“/ηηϊ1ρνορ12; -4-(2,2-dimetiIpropíoaí.loxilóenzíi-észter, vrk: Rf 0,96 (4); NMR (CDCId : 20,44; 20,75; 27,09; 27, 24; 37,13; 38, 68; 39,15; 41,25; 43, 66; 48,20; 65,50; 122,36; 126,32;
127,22; 127,48; 127,83; 128,29; 133,99; 136,98; 143,87; 143,37; 176,70; 178,10. SG-MS/R-C1 (metán): 510,5 (76%), 434,5 (21%),
408,4 (100%) f±.) -Sezzo&szv- f 4~bezzQ±3 xxixix tíl ~2~ (3-tíz i z apzopí 1 aisz η ο -1 - feni Ipropi.í / feni! J -észter, vrk: Rf 0, 30 (4) ; BdR (CPC13) : 20,62; 36,95; 41,72; 43,83; 48,23; 66,76; 122,22; 125,33; 127,36; 127, 62; 127,39; 127,97; 123,38; 129,49; 130,52; 1.30,64; 131,15; 131,22; 131,98; 136, 38; 137,66;
3, 82; 14 8, 95; .16 4,77; 166, 60 .
-Benzoorav-fé-foenzoilominetíl-z- fr-di lzopropizami.no-.1-ierí Ipzopíl)feni!/-észtér,
Rídroklorid: színtelen szilárd anyag, vrk: Rf 0,70 (41; [a]td° »24,2 (c -· 1,0, kloroform). NHP. (DMSO-dd : 16,52; 17,99; 18,06; 26, 99; 31,32; 53,94, 65, 98; 123,38; 127,65; 127,93; 123, 62;
·♦
128,907 129,02; 129,45; 129,71; 130,10; 133,64; 134,32; 134,55;
135.,607 142,52; 148,37; 164,53; 165,76.
o) Vegyes di ész terek
A (XV) általános képietű vegyes diésztereket a megfelelő benziles vagy fenolos monoésztsrek acllezésévei állítjuk elő. & feldolgozás és a fizikai tulajdonságok megfelelnek a fentebb leírt bázisokénak és sokénak.
Közelebbről a következő vegyületeket állitjxík elő, és megadjuk az analitikai adataikat is.
fi) -acetsav- f.2- (3-diízopropiIsmino-í-fsni.Zpropi.lJ -4-~.formi 1 oxim etil fen f 1 ] - é s z tér ,· vrk; Rf 0,76 (4); Ott (CDClb : 20, 62; 20,91; 33,25; 42,20; 42,28; 48,23; 70,70; 122,96; 127,36; 127,97; 128,3«; 128,73; 132,02;
135,41; 137,11; 143,31; 149,35; 161,34; 168,55, (±7 “Senzoessv - f.2~ í.3“did^öpröpx.lam’no-i -fesiJprogil) -2-forrni1ox ime ti2 féné1i-ész tar, vrk: Rf 0,74 fi); ORR íCÖClb: 20, 60; 36,93; 41,72; 43,89; 48,23; 70,71; 122,50; 125,33; 127,30; 127,89; 127,97; 128,36; 129,57; 130, 65; 131,13; 132, 05; 135,41; 136, 66; 143,80; 149,15; 161,35;
164, 781 ét) -Senzoesav·· /'2- (3-díízoorcpiiamíno-1-feníiprcgui) -4-a ce t oxi m e fid. feni 1 j -észter, viszkózus színtelen olaj, vrk: Rf 0,70 (4); Ml (CDCI3) : azonos az R- (-H -enantismerővel fid, alább)
-Be-nzoésev--f2- p-diízzprcpiiasúno-l-fénilpropii) ~4~ ~á c& t onire ti 1 feni 2 / -ész t er , vrk: Rf 0,70 (4)
Hidrokiorid:; színtelen nem hígroszképos szilárd anyag M/u «=
427,1 (c“ l, ö, kloroform). HKR (CDCI/ ; 17, H; 18,53; 21,04; 31,51; 42,25; 46,27; 54,74; 05,58; 123,18; 127,07; 127,55;
127,61; 127,39; 128,80; 130,22; 134,14; 134,81; 135,27; 141,44, 148,54; 165,19; 170,81.
(±) -Izovajsav- ti-aoetoxiríetrl-2- (d-diizrprcpílaaiino-l ~ -feniiprcpilldéniij -észter, vrfc: Rf 0,77 Í4); POR 1CDGI3) i 18,99; 19,12, 2ö,65; 21,05; 34,24; 37,02; 41,79; 43,79; 43, 72; 65,98; 122,75; .125,76, 127,14;
127,94; 123,39; 128,84; 133,44; 137,04; 143,84; 148,56; 1709,84,
175,13.
-Izovajsav~ [4-acetoxim«til-2“ (3-diizGpzGpilazi2no-l -ienilpropii;résilj-észter, színtelen olaj
Hidrokiorid: színtelen feigroszkópos szilárd anyag, (aló23 ~ +14,5 (o - 1,0, kloroform); NMp (CDCl/ : 16,80; 17,04; 18,31; 18,54; 10,92; 19,06; 20,95; 31,49; 34,07; 41,64; 45,17; 54,55; 65,49; 122,91; 126, 93; 127,48; 127,33; 123,74; 134,50; 134,88; 141,61; 148,44;' 170, 67; 175,63, ?'l/ -2,2-Disie tiipropi onsev- f4-aee tori -3- (3-dii.zepropiianlno-l -benilpropi2,) bezzálj -észter.
v r k: F. f 0 , S 0 { 4 } ; 327 {C DCI3) : 20, 6 3; 2 0, 93; 27, .19; 3 3,2 5 ; 3 7 f 4 9 ;
42,21; 42,25; 43,22; 67,37; 123,18; 127,36; 127,84; 128, 39; 131,16; 137,34; 143,84; 148,29; 168, 93; 1.73,40 ;±; ~2,2-himetllprgpí onsav-f é-acetozimetll -2- (3-dlizopropi2amino--~1-f&ni Ipropil)fénal;-észter, vrk; Rf 0,3.1 (4); BhR (CDCl-d: 20, 60; 20,79; 27,09; 36,93; 37,35; 41,85; 42,29; 48,25; 65,91; 122,36; 127,37; 127, 99; 123,39; 129,38; 1.32, 69; 136,00; 136, 85; 143, 30; 170, 45; 176,60
d) Benz'xles monpészter^k mg (0,23 mmol) B közbenső termék, 0,4 ml vinll-észter, ml (terc-butll)-metil-étsr és 1,0 g lipáz enzim elegyet szobahőmérsékleten gyengén rázzuk. A benziles fgrmiátot, aostátot és n-butirátot a megfelelő vínil-észter donorokból SAM. 1 lipáz (Amano Bharmaeeuticai CoJ segítségével állítjuk elő. A benzollezést víniX-benzoátfal líipozym :XM 20 (Msvo Mordiskj alkalmazásával kapjuk, míg a pivalátokat és izobutirátnkat a megfelelő vínil-észterekből hovozym S8 435 (Novo mcrdisk) katalizátorral állítjuk elő. A vókenyréteg-kromatőgráfiás axiálizís 2-24 óra eltelte után a kiindulási anyag [hí ~ 0,45 <3) j teljes elreagálását mutatja. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet nagy vákuumban 40*C alatti hőmérsékleten bepereljük, Így a megfelelő bsnzlles monoészterek karhensavas •{R1-CöOH) sóját kapjuk színtelen vagy világos sárga olaj alakjában..
Közelebbről a következő vegyületeket állítjuk elő, és azok analitikai adatait is megadjuk.
(±) -Ha η efyiva V- f 3 - 73 -tíl.f .iopropl.1 a ml no -.1 -fen i iprop il} -4 - ni ör orr Jbenzi 1 ] -és k fcér, v r k; R f 0,2 6 (2} ; KMR {C DC13) : 19,4 5 ; 2 0 , 96; 33,2 6 ; 3 9, 6 3 ; 42, 2 7; 43,23; 63,59; 118,00; 127,36; 128,33; 128,48; 128,53; 129,13;
131,59; 133,88; 144,48; 153,74; 170,44.
fi) -Hcetsex- f 3- 63“íállZGp.rppl2amíno--l -4-h 1 droxlbenri.1 j -észter, vrk; Rf 0,20 (2·; /2/ :CDCi/ : 19,45; 20,56; 33,20; 33,65; 42,27; 48,23; 63,53; 118,00; 127,36; 128,33; 128,48; 128,53; 129,13; 131,53; 133,88; 144,48; 155,74; 170, 44.
fi/ -f/npiensav-13·- 73-di.izeprepiiaxied~l-feeiiprepíl} ™2'~
-h í drexiheazi 1 j -észter, vrk; Rf 0,15 (2); RMR íCDCL·) : 19,02; 19,43; 27,38; 33/207 39,01; 42,25; 48,21; 64,08; 118,30; 125,30; 127,03; 127,35; 128,31; 130,12; 134,22; 144,51; 155,64; 173,22 fi; -Vajrav— [3- O-díizópropiienierí-l-feailprapíl) -4-hi drexibezt z i2 j. - és z t ar , vrk: Rf 0, 54 (2) ; KMR (CDC1/ : 13,58; 18,40; 19,45; 33,29; 35,38; 39,65; 42,23; 48,25; 63,96; 118,32; 124,55; 126,20; 127/3-5; 123,32, 129,91; 134,22; 144,50; 155, 60; 169,05.
fi) -Tzovajsa v- /3- f 3 - dí i vopropílami no-l -fen ilpr op.il/ -4 -hldraxibensil j -ész tér.
vrk; Rf 0,56 (4)? RRR (CDCI.3J í 19,09; 19,45; 53,28; 33,59; 39,65; 42,23; 43,25; 64,63; 118,35; 125,35; 127,03; 127,38; 128,35;
128,49; 129,79; 134,22; 144,52; 155,65; 175,48.
4r..) “2z2-üimetíipropíonsav-g.3- fa-diiziopropdlasdno-l-fenzípropii/ -é-hidroxihenzíij-észter, vrk: Rf 0,61 (4); Ί2 (CDClp : 19,41; 27,15; 33,24; 37,46; 39,61; 42,25; 48,21; 65,10; 118,30; 125,32; 127,00; 127,34; 123,31;
129,42; 134,18; 144,47; 153,61; 178,39.
fi; -lenzoesav- f3- f .3 -düzopropí lamino-2 -feniípropii-4--hidroxíbeuzíí?-észter, vrk: Rf 0,77 (4); ORR (CDClp : 18,01; 19,4 8; 33, 24; 39,40; 42,40a 48,20; 66,93; 117,13? 127,18; 127,81; 128,33; 129, 98; 130,17; 132,96; 133, 58; 142, 33, 156, 95; 166, 60,
e) Éterek és sziiil-éterefc
3,4 g (10 mmol; E közbenső termék, 2 ml (31 mmolj metánszulfonsav és 50-150 ml R15-OH általános képletű alkohol elegyét szobahőmérsékleten addig keverjük (2-24 óra), amíg kiindulási anyag már nem matatható ki. Ezután 35’G alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, a. maradékot 100-200 ml 5 tömeg/fcérfogat:%~os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, és sz oldatot 75 mi etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepereljük. így (VT) általános képletű (R1:· ~ uj bázisokat kapunk szintelen-világossárgs olajok alakjában.
A vegyes észter-éter származékokat, például az A közbenső termékét fenolos éterek, így az A közbenső termék benziles aci~ rezesé', el állítjuk: elő a (XV) általános képle ónok megfelelő szerkezetű példákra leírt eljárásnak megfelelően,.
Ridrokiorídok:
Ά (VI) általános képletű (B11 = H) bázisok mőlakvívalens . mennyiségeit (terc-feutil)-mefii-éterben oldjuk, és az oldathoz díetil-éteres: hidrogén^kloríd-oIdátot szobahőmérsékleten. Olajos csapadék válik ki, amelyet vákuumban szárítunk, a kristályos hídrokloridokat elkülönítjük és acstoritrílhol vagy acetonhól átkristályosítjuk, így színtelen kristályos anyagot kapunk.
Közelebbről a következő vegyűietekef állítjuk elő, és analitikai adataikat is megadjuk.
(+} -2- -é-met okimé fiifenol , vrk; Ki 0,01 (4.); GC-MS/K-Gl (metán, trímetiiszilíiszárma2ék)
426,1 (100%), 412,3 (4S%), 3.90,3 (52%); hídrofclorid; amorf higroszkőpos színtelen szilárd anyag, op. ΙβΙ’Ο; ΟΜΒ. (CQ30D):
1'?,39/16,75 (széles jelek), 33,79; 43,13; 56,47; 56,00; 75, 59; 116,19; 120,79; 127, 62; 129,04; 129,14; 129,42; 129,55; 130,43; 144,32; 155,65.
;'Ί.) - 2 - (3 ~D1 ± zvpropi 2 ami no - 1 - feni 2 pr ppi r) - 4 - e t ok lm éti 1 fen ο 1, vrk: Rf 0,72 (1) ; GC-dS/P-OI (ammónia, trimetilsrilíl-származék): 444,8 (100%), 336,4 (6%);
hidroklorid: színtelen nem-hioroszkőpos kristályok, op. 156161aC; 77 (CB3OB): 15,43; 17,12; 18,82; 33,80; 56,49; 65,49;
73,62; 116,19; 127, 63; 128,99; 129,13; .129, 36; 129,35; 130,58;
130,75? 144,32; 155,77.
(£):~2~ tó-DiizopröpllamiííO-l-xénilprqpil? ~4prppöxim©tilfenol, tói tótól/: 18,62; 19,44; 23,10; 83,24; 39,61? 42,26; 48,22; 71,87? 73,94; 117,78? 124, 95; 127,35; 127,57; 128,32? 1.28,47? 183,66; 134,23; 144,48, 155,55.
tó; -2--(3--011 x gprspl 2 ami ne - .1 -fen 1 iprepl .1 ? - 4 -1 x opzppox .tó e ε ϊ 2 fen el tótó tótól/ : 19,44; 22,32; 33,27; 39, 65; 42,29; 48, 25; 69,28;' 72,10; 117,90; 127,38; 128,03; 128,41? 131,10? 133,76; 134,37; 144,51; 154,65.
Hldreklorld: színtelen kristályok, op. 140,4«C, vrk: Rf 0,61 14} . LCtóS: 383 (6%, [M-HClj Ί , 868 /.1%}, 324 /%}, 223 tótó,
195 tói}, 165 (2%), 155 (S%), 114 (1001).
tó (DMSO-ds) : 16,57; 18,02; 18,19; 22,29; 31,58; 41,25? 45,87; 53,97; 69, 26; 69,22? 215,28; 126,34; 127,08; 127,25; 127,36; 128,45, 123,07? 129,70; 132,31; 1.43,88? 154,22.
(x? -2- (3-tó 1xgprepi iami no-1 --.feniipropl.)} -4 -hu texiretó ikszel, tótó tótól/ : 1.3,75? 19,44; 12,75; 32,24; 33,28; 39, 60; 42,20;
48,20; 72, 45? 1.17,8?; 125,50; 127,29; 128,39; 133,70? 134,30?
4,4.7; 155,36.
tó) -tóetsavtótó- ί1?~/11χορ.Γορ2ΐ7χηϊηο~.1--.5«π1.2ρζ'ορ.11,; -tó-netoximetll fen 117 - é s r t e r,
NME (CDCld : IS, 99; 20,62; 20,90; 33,33; 42,30; 48, 21; 58,41;
75,94; 122,92; 127,37; 127,95; 128,35; 131,85; 136,99; 138,81;
143, 88; 147,88; 168,95.
(Íz -feelsav- f2- {3-ódizoppopi2aml*to~l-feni2prc>pi 1; -f-etoximetil feui.l j “és'ster,
21. (CDCI-b: 15,49; 19,94; 20,95; 33,23; 42,25; 48,25; 65,70; 73,73; 122,63; 127,45; 127,95; 128,36; 131,65; 136,79; 139,71; 143, 80; 147,66; 168, 99.
(± } - 2 ~ f 3 -.3 ϊ 1 z opr opú 1 asu. no-l~f en 12 pr col 1 > - 4 - tr i me ti 1 szí .leni. .Ion: 1 ®őti 1 fenol,
5M8 (CDClp : 0, 10; 19,40; 19,43; 33, 25; 39,65; 42, 25; 48,20; 64,93; 117,90; 124,90; 126,60; 127,35; 123,35; 128,48; 133,80; 137,15; 144,49; 155,28.
(±j -Di i zzpzopi 1~{ 3- feni 1-3 - (2 - tr Íme til & zzi&níi oxi -5 - trirne t i 1 szilani 1t ximeti1fen i.1 jpropiijamin,'
KIÍR (CDC13): 0,10; 0,29; 19,40; 19,53; 33,28; 41,19; 42,27;
48,25; 66,40; 121,37; 127,36; 128,25; 128,50; 136, 42; 141,10;
154,98.
(17 - í3- fr-Dfizsprppiiamino.....2-feniipzopil) -4-trlmetlinzilaniiöxifeni1Irattanéi,
NME íGDC13): 0,29; 0,33; 13,40; 19,53; 33,27; 41,16; 42,27; 48,23; 65, 22; 118,04; 124,99; 126,52; 127,30; 128,25; 134,16; 136, 80; 144,14; 155,06.
?/ «θ' (R j -.01 1 ζ GprGpz I - f.3 - (5 -η s toximet1I - 2 ~ t ríme t i 1 sz í 1 s n i 1 axi f eni X) - 3 -fen ilprepii janin,.
I» <C.DC1.3): o,28; 0,32; 19,39; 19,43; 33,28; 41,22; 42,33; 43,19; '53,40; '75,95; 117,68; 124,92; 126, 60; 127,35; 128,23; 128,55; 134,00; 136,47; .144,16; 155,09.
(1/ -biizoprepil- (3- (5“Stoximet2i-2“triwetilani2anilnxifani.l ? -8-leni ipmppiij amin ,
3M8. Céneid : 0,28; 0,31; 15,50; 19,12; 19,58; 33,29; 41,17; 42,25; 48, 20; 65,70; 72, 43; 117,50; 124,75; 126,33; 1.27,39; 128,25; 123,50; 134,99; 136,28; 144,19; 154,28.
(±7 ~{4~ (tere-.8utildimetiinz.í.ianiioxi) -3- p-diizcprcpilaminö-.2 -feailpbópí 1)fe.nilÍmetanul, vrk: Kt 0,65 (3.;
(±j -bcetsav- f4~ fterc-bütlldinetilssiianiloxi; -3- (3~diizoprgpil~i η o - 2 ~ f e π i ipr ©p.W Penni2}~ée x fcer,
RRR (CDG1·;) - -4,92; -5,00; 19,40; 19,19; 20,40; 20,83; 23, 49; 33,25; 41,22; 42,25; 48,25; 72,55; 81,55; 121,24; 124,88;
127,40; 123,26; 128,44; 128,4.8; 133,37; 135,74; '144,11; 155,20.
flj ~4~ (tenc-butildinetilszianíloxd} ~2~ (3-álizcpzopilamlno-1-xeni ipropil)fenol, vrk; 81 0,70 (3); GC-MS/rí-Cl (metán, trimatilazilil-szármaték);
526,5 (59%), 451,3 (100%), 412,2 (14%), 340,1 (12%); GC-MS/P-CX (netán, trimetilszllil-származák); 528,6 (200%) , 512,5 (85%), 470, 43 (10%), 396,3 (31%).
ή) “Ecetesv- f 4-4terc-dut.íidúetiIszilaniloxi) -2™ f3-dí izopropiJaíales^l-f eeilpropil) éeedll -észter,
ORR (CDClp ; -4,77; -4,SS; 19,15; 20,65; 20,93; 24,77; 33,25; 42,20; 43,20; 67,90; 122,79; 125,15; 127,44; 127,90; 128,41; 136,99; 14 0,55; 143,85; 147,86; 168,95.
{11--/3--/2- /tei'e--biíti2drretíiezilsniiorid ~5~ Itdrc-httlldimetllsei leniieuúceiii J .feni/./ ~3--.fen.Upropii; -diizoprcpii --srir, vrk: Rf 0,94 (3) ; GC-MS/H-CX metán) í 568,6 (62%), 454,3 (100%)
438,2 (10%), 3 4 0 , 2 058%), 324,8 (16%), 234,7 (78%); GC-MS/S-CI (met án} : 570, 6 (70 %), 554, 5 (52 %), 512, 5 (18%) , 4 38', 4 (2 4 %) .
(±) -Ecets&v- / 4-benzilex.i-3-O-diireprcpilsrino-i -fenilpropí 1/ ~ .fc en r iIJ-észtér, vrk: Rf 0,56 (5); GC-MSíB-CX (ateóniá.); 474,4 (100%), 418,4 (.54%); 25 (CDCRd : 20, 44; 20,56; 21,07; 36, 73; 41,53; 44,01; 48,70; 66, 43; 70,00; 111, 61; 125,75; 127,34; 127,55; 127,7.6;
127, 90; 128,03; 128,27; 123,39; 133, 98; 136, 98; 144, 63; 156,05; 170, 94.
('+;· --Senzoeeev-- /A-bsnzilcxl-S--· f3--dXizoprop2Í«®ino--2 --lenilpropii; benzill-észter, vrk; Rf 0,87 (4); RMR ÍCDC11 : 20,54; 20,60; 36,80; 41,51; 43,95 48,67; 66,83; 70,04; 111,66; 125,76; 127,35; 127,45; 127,78;
128, 06; 128,27; 128,30; .128, 42; 128,35; 129, 66; 130,55; 132,86; 134,05; 137,03; 144,75; 156,08; 166, 4 6; GC-MS/P--C1 (ammónia) i
556,5 (100%), 416,4 (42%).
φ' (5diizrp.ropilami.no-d -.fenilpropü/ ·· benzílj -észter, vrk: Rf 0,77 ii); KMR iCDCij) : 19,01; 20, 62; 20,65; 34,04; 36,85
41,54; 43, 97; 48,71; 66,15; 70, 06; 111,62; 125,79; 125, 96; 126,97; 127,24; 127,55; 127,81; 1.26,08; 128,34; 128,45; 134,05; 137,10; 144,75, 156, 00; 177,01; GC-MS/P-Cl {ammónia): 502,4 (100%), 416,4 (49%).
f) Karbanalob és karbonátok
N~Monoh©iy©ttasltett ksrbamátok
4,0 mmol B közbenső terméket, (VI) általános kőplató benziles étert ÍR3''1 «=· b) vagy (II) általános képlett mönoésztert 20 ml dikiormotázna1 készült oldatban 4,8 mmci izocíanáttal vagy
2,2 merői diizocianáttal szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatünk. Ezután az olegyet 10 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátriüie-íddrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriürn-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szabad bázist olajos maradék vagy színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk.
K~Drhe1yetfcesitett karbamátok
4,4 mmol N, N-díalkíl-karbamoii-kioridot dikiormatanban oldunk, és az oldatot 4,0 omol B közbenső termék, 30 ml. diklcnsetán ős 7,0 mmol (0,71 mg, 1 mi) trietíl-amin kevert és 0°C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. A keverést még 6 érán át folytatjuk. Ezután az ©legyet 5 x 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-öldafctal mossuk, nátrlpm-szultáton száritjük, szűrjük és bepároijuk. A karbamátokafc színtelen olajok vagy szilárd anyagok a1akj ában kap j uk, sö
A biáz-kaxb-aiaátokat hasonlóképpen állítjuk elé B közbenső terméket és feleslegben vett, 4,8 ismol izocianátot toluolban 65eC-on 18 órán át reagálhatva.
A karbonátok előállítását és a reakolóeiegyek feldolgozását a (Zl)-(IV) általános képleté vegyületek: előállításánál leírt módon végezzük. AbiiezŐszezként alkíi~klőrformiatokat használunk.
HidrgklorIdók:
Az olajokat vagy szilárd anyagokat 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz dletil-éteres hidrogén-kloríd-oldatöt adunk, és az eiegyet hagy vákuumban szárazra pároljuk, igy kristályos vagy amorf karbamát-hídrokloridokat kapunk.
Közelebbről a következő vegyületeket állítjuk elé, és analitikai adataikat is megadjuk.
fii -P~5tilkarbaminsav- £2- Pdíi.2©pr©píÍaMÍno^l -feni Ipropíi) -1-hí dr-oxime tiif enli 7 -észter, vrk; Rf 0,38 (4); GC-M8/P-Cl (ammónia, trímet1iszili1származék); 486,8 (100%), 413,4 (5%), 390,4 (6%): hidroklorid: op. 64®C (bomlik) ; NME (16400-¾) : 15,1.6; 16,60; 10,05; IS, 13; 25,33; 31,26; 35,46; 53,94; 62,65; 67,22; 123,04; 125,70;
1.2 6, 7 2 ; 12 7,86; 128, 67 ; 13 5, 4 2; 136,02; 140 , 0 7 ; 14 2, 98 ; 14 7, 5 3 ;
1.54,52 .
fi) -P, d-límeti2 karbamínsav-£2- f3~d.íízspröpllamínö-l-rendiprepái.) -e-hidroxímatí i fenil b-észter,
4t (CDC13): 20,34; 20,66; 30,51; 36,33; 36,77; 42,00; 48, 28; 50,21; 65, 65; 119,83, 123,44; 125,19; 126, 60; 127,33; 127,54; 129,31, 136,62; 143, 33; 150,99; 153, 67.
(±) -N,d-Dletilkarba^lnsav-{2- f3-díizopropííamí.no~í -fenllpropíl .)
- 4 -h í d.ro xis e t 11 £en 1 1 j -ész tér,
NMR (CDCih ; 20,54; 20, 66; 30,49; 35,61; 42, 42; 48,31; 50,20; 65,56; 119,43; 1.23,40; 125,33, 126, 66; 126,99; 127,05; 136,30; 143,27; 149,13; 154,97.
-27- Feni lka rbázti nsav- [2- (3 ~ dl 1 zopjszpi farín ο-1 - feni Ipr opí 11-4-hldroxímetílfení 1 ] -észter
ItxER (CDCl-s) : 20, 52; 20, 6.1; 36,91; 39,44; 42,25; 48, 22; 62,66; 118,36; 119,46; 123,50; 125,32; 127,11; 127,99; 130,15; 132,63; 139, 65; 141,33; 145,16; .152,21; 156, 00.
(1) - ;2~ (3-21 isspropilanino-l-éeríIpropil.) -i-hídroxímetdif en oxíkarbonil áru nej eee tsav-e til -ész ler-liidrcf lórid, vrk; Bf 0,14 (4); op, színtelen kristályok (acetohból, 21%-os hozammal).; W. (GDC13) : 16,76; 16,86; 18,45; 20, 96; 31,37; 42, 20
46,13; 54,56; 65,50; 123,10; 126, 26; 127, 66; 123,72; 130,14;
134,05; 134,72; 135, 22; 141,37; 148,47; 165,12; 170,71, íkj -N-Ftífkarűariusav- f3- fF-diítopropííamíno-i-fenílprppili -4-N-e tííkarbámolíoríbenzll7-észter, vrk; Bf 0,36 (3); 1272 (CDClp ; 15,00; 19,23; 19,40; 33,26; 36,00 32,62; 42, 33; 48,12; 65, 95; 118,30; 125,45; 127,08; 128,33; 130,37; 134,24; 144,44; 155,44; 157,74.
S2 *
(± i -xV, d~ Dime ti 2 ka rhamϊnsa r- /' 3 - f 3 -di 1 zopropi 1 amϊη o - .1--./en 22pzapíi) -4 -N ,12~d:Lzetilj<a zbszíoilczibenzzl j-észter ,
ΪΆ (CDCid: 20,59; 20,66; 30, 59; 35,96; 35,40; 36,74; 36, 98; 42,03; 48,26; 50,09; 67,09; 119,04; 123,23; 123,43; 125,01;
126,57; 127,72; 129,33; 133,55, 143,43; 150,99; 155,63.
(xl~v,iy-Diet.í2ksrdamínsav-63“('J-diis-pprcpilesdno-l-fenílpropílj - 4 -.5, 17-di e111 karham oi 2 ox idén z i 1J - ész £ er, (CDCid; 13,31; 13,64; 13, «9; 20,33; 20,71; 31, 57; 37,97; 41,55; 42,37; 48,46; 51,00; 67,23; 120,00; 123,39; 224,82; 126,31; 126,95; 127,33; 150,36; 157,18; 158,97.
ídi -{ 4-[2-~ (3-Dliz.oprppilámino-1-feniipropí 2} —4~hidroxiasti 1 fen oxi k a rh on i 1 ami no ] bü ti 11 ka rbazi n sav- 7 2 - (3 - di i z pprqpi 2 az z no -1 -feni ipropi 1J - 4-didroxime tiifeni 2 j -észter , [ (Vll ’ ! általános képietü vegyülőfc, x - 7 ~ 0Ή, n 4 j
Vrk; Rf 0,60 (6); dihidroklorid; op. 142,5-I4S,6°C.
f+7 -Szénsav-iá- íd-dilpppröpiianins-i-feniipr^iil -i-hidroxineti1feni2/-ész tér-o ti1-ész tor, vrk: Rf 0,67 (4 5 (dl -Szénsa v~ fá- /3-diizopropiiazdno-1 -feniiprepi 11 -4-erozika rbsni.Loxime t Ϊ2 fégi 11 -ész tor-e ti 1 -ész fer, vrk; Rf 0,87 (4.·
g) Intrmmol ekei ári s gyűrűs diészterek gyűrűzárű metatézisen (Ring Closing Metathesis, ROM) keresztül előállítva
Példa:
(1) ~P©n t-4 -énssv™ [ 2- <3 ~diizopropil ami no-1 -feni Ipropil) -4 -pent-4 -©noiloximetil)fenllj -észter (x ~ y - 2}
5,84 mmol pent-4~énsav, 5,84 mmol ízobutii-fclőrformiát és 5,84 mmol trie.til-á&lh 10 mi diklőrmetánnai készült és 4eG-ra .hűtött ©legyét 5 órán át száras nitrogéngáz atmoszférában keverjük. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, ős 1,4 6 mmol trietil-amint és 1, 46 mmol 2- fl-diizopropiiamino-l-fenilpropíl}-4-hídroximatiif©no-lt adunk a reakciőelagyhez egy részletben. 18 éra eltelte után az ©legyet 30 ml dl kló metánnal hígítjuk, több alkalommal vízzel, majd 5%-os vizes náfríuia-hidrodéh-szulfát-oldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. Az olajos maradékot kis térfogat etil-acetát;bestén:tríetil-amin = SS :30:5 térfogatarányű elegyben oldjuk, és szilákégélből készült gyors kromatográfiás oszlopra visszük, kínálószerként ugyanezt az oldőszerelagyst használjuk, a megfelelő frakciókat gyűrjük, egyesítjük, és bepereljük, Így- S0%~os hozammal j -pent-4~énsav-/‘2- 43-dif zoprcpllsmlno-l-xenilpropdlj ~4~
- (pen t - 4 - en ο i1 οχ Íme 111) - .f en.11 ? - és z t ért kapunk h al vány s á r g a szirupos olaj alakjában. Vrk: Rf 0,75 fáj. RMR ÍCDCll : 13,35; 20,77; 27,75; 28,37; 33,58; 36,83;. 42,13; 43,72; 48,71; 65,85; 70,55; 115,47; 115,99; 122, 45; 126,26; 127,08; 127, 36; 128,11;
S4
128,83; 133,73; 136,38; 136,79; 137,04; 143,77; 148,46; 171,11;
172,73 .
,ίί-δίδδ'Μ közbenső termék íntramolokuláris gyűrűs észtem
Példa
Oktán-1,8-dlsav és 2~ (3-dl1sopropilasiino-1-£eniIpropi 1)-4-hidroximetiIfenol intramolekuláris gyűrűs észtere
483 mg (0,96 nsaol; (±5-pent-4-énsav-[2-(3-d£izopropilamino-l-fenílpropíl)-4-{pent-á-anoilouimetil}feni!)-észter ISO ml díklormetánnal készült oldatához 16 mg (0,002 mól, 2 ®ol%) Grubbs katalizátort, benziíidéh-bisz (trikcikiöhexiifoszrin) -diklőr-ruténiumot adunk, és az elegyet 86 órán át nítrogéngáz atmoszférabari vlsszafolyatás közben forraljuk, ezután a reakcióéi egyben vékenyréteg-krouatográfiásan kiindulási anyag már nem mutatható ki, Az elegyet egy rövid bázikus aiuminium-oxid oszlopon átszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorsan kromatögrafáljuk, eluálószerként a (45 oldöszerrsndszert használjuk, ágy 324 mg mennyiségben (71%) az okt-4-én-l,8-disav és a
2- (3-diizopropilauino) -1 - (fenilpropil} -4-hídroxlmetii-fenol közbenső termék íntramolefczlárís gyűrűs észterét kapjuk színtelen szirup alakjában [vrk: Rf 0,68 (4)), amely két geometriai izomer keveréke. NM8 (CRCÍs, fő izomer) : 19,24; 20,61; 23,11; 25, 62; 30,55; 33,53; 35,02; 42,41; 48,29; 50,20; 65,30; 114,46; 124,33; 125,58; 127,15; 128,70; 129,29; 131,10; 132,46; 139,54; 146,76; 147,98; 173,76; 174,39.
Ebből az anyagból 140 mg-ot 10 ml etii-acetatban oldunk és szobahőmérsékleten szénherdozős paliádiumkatalizátor jelenlété85 ben hidrogénezzünk, igy 139 mg mennyiségben (lényegében kvantitatív hozammal) az oktán-1,8-disav és a 2-(3-diízopropilamino-l-feniipropil; -4-hlároximetllfenol intramoiskuláris gyűrűs diészterét kapjuk színtelen olaj alakjában,· vrk: Rf 0,71 (4), »® (CDCIÁ : 19,36; 20/73; 24,84; 25,28; 23,90; 29,70; 30,5?; 33,72; 34,37; 42,39; 43,6; 50,20; 65,26; 114,45; 124,37; 127,11; 128, 67; 125,29; 131,18; 132,45; 139,52; 146,77; 147, 69; 173,90; 174,15.
A B közbenső termék pol.i-ko-ÖL-laktidj&i
Minden reagenst foszfor-pentoxid felett szárítunk' vákuumban (:>1 mbar) és szobanőmérséfcleten, A reakciókat szobahőmérsékleten száraz, oxigénmentes nitrogénatmoszférában végétjük.·
Kis nolakulatömegű kopolimex:
0,36 mi 15%-ős n-butíl-litíum-oldatot egy gumidugón keresztül 100 mg B közbenső termék, 2~(3~dii2opröpilam.ínofeníipropii}~ -t-hidroximetilfenol és 1,5 g DA-dílaktid 15 ml száraz toíugllai készült, kevert oldatába injektálunk, A polimerizáeíőt 4 napig hagyjuk szobahőmérsékleten előre haladni. Ezután a poiímerizácío .leállítására 10 ml desztillált vizet adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk és lassan 200 ml metanolba csepegtetjűk, A kivált színtelen olajat 100 ml vízzel kezeljük, majd nagy vályúmban 48 órán át szárítjuk,
A kupolámért 72,7%-os hozammal kapjuk. Az bhffi analízis azt mutatja, hogy a számszerintí átlagos molekulatömeg, Mh 2000 4000, és a 3 közbenső tárnék tömegtartalma ko. 8,4% (NM5/. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis a monomer B közbenső termék távollétit mutatja. A gélpermeáciés kromatográfiás (GRC) analízis szerint az Mw értéke 1108 és a Mn értéke 7ö2.
Nagy molekulatömegé kopolimer
A nagy molekuiatömegá kopolimert a fentebb leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy 3,0 g DL-dilaktídot használunk. A metanolos kíesapás: hatására pelyhes fehér szilárd anyag válik ki, amelyet viszel gondosan mosunk, majd szárítunk a fentebb leírtak szerint, így a kopoiimsrt 81%-os hozammal kapjuk. Az BMá analízis (id. később) egy számszeríntí 4000 és 3000 közötti átlagos molekulatömeg-tartományra utal, és a B közbenső termék tömegtartalm,a kb. 2,0%. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis a monomer B közbenső tűrnék hiányát mutatja'. A géipermeáuiós kromatográíia (SBC) szerint az Mw értéke 9347 és az Mn értéke 6981. A differenciális pásztázó kaiorímetríás eljárással meghatározott lg érték 42,5*Cl
NIőR ana1Izis
A poli-laktíl-iáno rezonancia szignáljai világosan elkülönülnek a kopolimerben levő B közbenső termékétől (oldószer CDC1Á :
a poliiaktil-iánc Cih rezonanciái: 1,30-1,60 ppm a poiilaktii-iánc CH rezonanciái: 5,10-5,30 ppm, a laktílegyaégeket a B közbenső termék két hídroxílcsoportjávai kapcsoló CH rezonanciák: 4,8-5,0 ppm és 5,5-5,7 ppm.
A polimerbe foglalt B közbenső termék: 1,06-1,11 (CH3); 2,20-2,30 (CB2CB2) ; 2,40-2,80 (NCBa) ; 3,30-3,50 (bCH) ; 4,45-4,35 (CRCH2) ; 4,70-4,30 (CH2~0C(j~laktál) ; 6,30-7,30 iarái CB).
h) Szerve ti ex: észter lélda (± ) -Ben z os sav- (2-(3 -dl í z opropi lesi no-1 -fen í 1 pr opx 1) -4 - s zni f ooxx ~ metilfe&xl}-észter-hidroklorxd
116 mg (1,0 mól) kiórszulfonsav 3 mi száraz dietíl-éterrei készült, és kevert oldatához Ö^C-on, lassan 445,6 mg (1,0 mmol) (i’> -benzoesav- [2- CS-díizoprapilamínö-l-ienilpropxl) -4-bíároximstxifen.il]-éssts-r· 3 ml száraz áietil-éterrel készült oldatát adjuk. Az adagolás alatt már kialakult gélt szobahőmérsékleton kb. 1 órán át, azaz addig keverjük, amíg kristályos állapotévá válik, A csapadékot több alkalommal áistii-éterrei mossuk, majd vákuumban szárítjuk, igy 0,52 g (46%) cím: szerinti vegyületet kapunk színtelen, 63-65eC-on olvadó kristályok alakjában. NMB. (CDCL·! : 16,35, 17,03; 18,32; 18,49; 32, 01; 42, 29; 46, 23; 55, 23; 55,50; 69,24; 122,52; 126,94; 127,15; 129,04; 129,76, 130,25; 233,89; 124,93; 136,65; 141,37; 147,80; 165,19.
x) 2- (3-Drxzopropix.amino-l-fenilpropíl) -4-lm droxxmetxlfenol bénáiles 1-Ο-β-D-giukluronxdj % [ (±) -2- (S-Dxizoproprlarrxno-l-fenxlpropil) -4- (Xp-D-'giükuronozil oximetil)-fenol] .O-H <9/
’s/ n,·KO ./
ÖH
2,07 g (4,64 mmol; mefc.íl~2,3, i-tr.iadetii-l-ö-D-glütoronozil-bromld 24 ml száraz toluollal készült oldatát nitrogén atmoszféra alatt ~25«C'-':ra hutjük, és (1)-benzoesav-[2-(3-dilzopropilamíno-l-fenilpropii)-i-hidroximetxlfenil]-észter 7 ml toluóllal, készült oldatát adjuk hozzá, majd keverés közben, fénytől, elzárva, ezüst-trilláé .14 ml tolnollal készült oldatáé csepegtetjük hozzá (azonnal fehér csapadék képződik). 15 perc eltelte után a hütőfürdőt eltávolítjuk, és 0,38 ml piridínt adunk az eiegyhez. Ezt követően az elegyet 200 ml etil-acetáttal hígatjuk, szűrjük, és az áttetsző sárga szűrletet egymást kővetően 5%-os vizes nátrium-tícszulfát-, 5%-os vizes, nátrium-hidrögén-karbc··· nát- és 20%-os vizes nátríum-klorid-oidattal mossuk. Az oldatot nátrínm-sznliáton szárítjuk, aktív szénnel, kezeljük, szűrjük és szárazra pároljuk. A gyantás .maradékot kis térfogat etil-acetát :heptán:trietíi-amin =» 65:30:5 térfogat arányú eiegyo^n oldjuk, és szílikagélhől készült nyers kromatográfiás oszlopra visszük. Eluáló>s zenként ugyanezt az öldószerelegyet használjuk, a megfelelő frakciókat gyűjtjük, az egyesített frakciókat bepároljuk, így 14á~os hozammal (ljl-renrcesav-/f~t3-diírcprgpilanl“ no-l -f enilprgpíli -4- (2,3,^-triacétíl-l/s'-ű-giükurcnösilOXiísetiíi tezilj-észtert kamunk színtelen szirup alakjában, vrk. Rf 0,70 (4) (a kiindulási amin Rf-értéke 0,31, a bróm-glrkozid Rf-értéke 0,23).
hMA (GDCi3:, díasztoreomerek elegye): 20,41; 20,50; 20,60; 20, 65; 20,84; 36,19; 42,44; 42, 65; 48,73; 52,91; 69,46; 70,43; 71,12; 72,11; 72,60; 73,99; 99,19; 122,91, 126,23; 126,33; 126,54; 127,60; 127,32; 123,06; 123,09; 128,31; 120,59; 129,33; 130,22; .1.33,67; 134,31; 137,41; 143,52; 140,46; 164, 32, 167,26; 169,21; 169,33; 170,07.
A fentebb leírt anyagból 350 mg-ot tetrahídrofurán, metanol és feleslegben vett vizes kálíum-'hídroxid. eiegyében 12 órán át 22cC~en oldunk és hidrolízálumk. Az elegyet bepároljuk, a maradákot 5 ml vízben oldjuk, és sr oldat pH-ját S,3-re állítjuk. Ezt az oldatot 50 g előmosott XAD 2 gyantából készült kromatográllás oszlopra visszük. Az oszlopot kb. 250 ml vízzel mossuk, majd metanollal eluáljuk. A megfelelő metanolos frakciókat gyűjtjük, az egyesített frakciókat vákuumban bepereljük, így 111 mg (i)~2~ - ·'ü-diizopropiiamino-l-fenílpropí 1} -4- (la-D-glükuronoziloximetii)fenol-nátrium-sőt kanunk amorf színtelen anyag alakjában, amely 110-124®C-on bomlás közben olvad, vrk: Rf 0,12 (4), 1MR ÍCÜjOS, fő izomer;: 19,43; 19,67; 33,26; 39, 63; 42, 27; 48,23;
69,76; 73,35; 74,70; 75, 95; 78,03; 107, 64; 117,96; 125,51;
127,36; 128,33; 133,83; 134,77; 144,49; 155,36; 176,76.
II. A különböző találmány szerinti vegyületek inkubálása humán máj S 9-frakóiéval
a) Jelzetlen szubsztrátumok inkubálása
Különböző donoroktól gyűjtött humán máj S 9 készítményt használtunk a. találmány szerinti vegyületek ín vítro métából izmusának kimutatására ás az aktív metaboiit enzimatikus folyamat révén történő képződésének igazolására.
A különböző donoroktól gyűjtött humán máj S 9 készítményt a vertest (doburn, MA, USA) cég bocsátotta rendelkezésre.
Egy rutin vizsgálatban 25 pl humán máj 39 preparátumot .{20 mg fehérje/ml, H961, Gentest, hoburn, MA, USA; 2 órán át 37°C~on 40 uM szubsztxátűmmel inkufoáltunk 0,01 M kálium-foszfát pufferbén i mM NA.DFH jelenlétében, A reakeíőeisgyst tömény perklórsav hozzáadásával, megbontottuk, és a kivált fehérjét centrí fuga lássa! elkülönítettük. A felülűszó pH-ját tömény káiium-foszfát-oiSö hattal 3-ra állítottuk, az elegyet centrifugáltuk, és a megfelelő termékek HBLC analíziséhez az oszlopra injektáltul·:.
A psmdöoterált vegyületek analízisét rutin HBLC (Hígh Pressere Ligáid Chromatography, nagynyomású folyadékkromatográfiás) eljárással, ^-detektálással végeztük.
Az inkubálás eredményeit az elméleti %-ában az 1. ábrán adjuk meg.
A hozam 96%-tói 63, 21-ig változott. Az aktív Tsetaboiit képződése az adott vegyuietnek mind a benziles, mind a fenolos oldalán levő helyettesítőtől függ.
Magyarázat:
A vizsgálathoz használt eiőgyőgyszerek a következő kémiai s z e rke ze11 el rende lke ato k;
kémiai szerkezet X-Z-Y
Acö-Z-OAe jelentése acetát
Hö-Z-Chut jelöntése hidroxi- és n-butírát
H0~Z~0Í3ut jelentése hidrozi és ízohutárát
iButO-Z-OíBut jelentése isobutirát
ButO~/öBut 1elemese n-butirát
Pro po-Z ~ökrös jelöntése propionát
HO-Z-Qarop jelentése hidroxi és propionát
ΗΟ-Ζ-ΟΑο jelentésé hidrozi és acetat
Bzo—/—O3z jelöntése fcenzoát és benzolt
AcO-Z-OiBut jelentése acetát és izobutirát
AcO~/-C®z jelentése acetát és benzoát
b] Jelzett szubszfrátumok inkubálása
A jelzetlen hidroxi-metaboli.t {azaz S közbenső termék; ős a dánt éráit hiároxi~?eat akolit túl közbenső termék) mstabolikus lebomlását in vítro hasonlítottuk össze, A megfelelő enanii.omere~ két és racemátokaf has Ziláltuk.
A hídroxi-metaboiit és a deuteráit hidroxi-metaboiíf szignifikáns különbséget mutatott a megfelelő karbonsav képződésének, sebesegében.
A méréseket 3 órás inkubálász idő mellett 37,0’C-ön 40 nR koncentrációban végeztük. A karbonsavnak a deuteráit hidroxi-métabolitböl való képződése szignifikánsan, 10%-kal csökkent sebességet mutatott.
Ezek az in vitro kísérletek a deuteráit vegyüiet csökkent mstabolikus: átalakulását jelezték in vitro, ami magasabb plazmaszinteket eredményezhet.
o) Receptor-kötödés1 viz sgálát
A WO 94/11337 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják, hogy az aktív metaboiitnak nagy az affinitása a tengerimalac húgyhólyagban levő mnszkari.n receptorokhoz. A jelen találmány szerinti vegyűietek közül többet vizsgáltunk egy jól kidolgozott standardizált módszerrel, amely a PHj-metilszkopolaminnak a rekoröbínáns humán t'3 receptorokhoz való kötődését méri. Humán muszkarin R3 receptort kódoló piacúiddal transzaaktáit BSR-M3K sejtekst használtunk módosított Trisz-HCl pH 7,4 pufíerben standard módszerek alkalmazásával. A. membrán készít” meny egy részletet pH] -metilszkopolaminual inkubáltufc a jelen találmány szerinti vegyületek távoiiétében vagy néhány találmány szerinti vegyüiet. különböző koncentrációjának jelenlétében 60 percig, 2S°C~on. A nemspecif ikus kötődést 1 uk atropin jelenlétében becsültük. A membránokat kiszűrtük és három alkalommal mostuk, majd a szűrőket számláltuk a specifikusan kötődött [AH]-metilszkopolamin mennyiségének meghatározása céljából. A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyüiet lthö értékét mutatja az I<3 receptor kötődési vizsgálatban.
Körcsön.hatas humán M3 receptorokkal in vitro
Előgyőgyszer ICso fnM]
(-d HO-Z-OH 8,7
MEO-Z-OH 1300
í +)HC-/-öÍBut IS 9
(tjHO-Z-OBz 172
BZO-/-OSZ 2400
AcO-/“OiBut 2600
AcC-/-OBz 5400 '
Szék az adatok világosan mutatják, hogy a fenoios hidroxilosoport származékká alakítása kb. 20-szor kevésbé hatásos kötődést eredményez. Ha mind a két funkciós csoportot származékká alakítjuk,, a kötődés még erőteljesebben csökken. Az is látható, hogy az aktív metábolit enantiomarjei jelentős különbséget mutatnak a humán M3 receptorokhoz való kötődési j ellenzőkben.
A vegyületek antíkolínerg aktivitását is vizsgáltuk standard szövet -meghat árazásban, tengerímalac ileumban, Az ileum szegmenst lafej eséssel megölt Dunoan Haztley tengerimalacokből kaptuk. A szövetet egy Kr-ebs-oldatot tartalmazó 10 ml-es fürdőbe 1 g tenzió alá helyeztük (pH 7,4, 32*0) és a különböze vegyületűknek azon koncentrációfüggő képességét, hogy csökkentik a 0,6 dk m;etaköiín által indukált összehűzódási választ, feljegyeztük. A különböző anyagok ICü értékét kiszámítottuk, és példákat a következő táblázatban mutatunk.
Antlkollnerg aktivitás tengerímalac ileumban ín vltro
Blögyégyszer idstí íbMj
H0-/-OK 20
eiKO-Z-OH 680
(t/HO-Z-OlBut 57
(é)HO-Z-OBs ISO .
(+;Bz0-/-03z 220
B-Ac0~/~0iBut 24 0
Ezek az adatok megerősítik a receptöt kötődési vizsgálatok-bán kapott eredményeket, és azt szemléltetik, hogy a vegyületek antikéiinerg hatása csökken a származékká alakítással.
d) Biológiai membránok
A. találmány szerinti vegyületek közül néhányat megvizsgáltünk, hogy képesek-e áthatolni a 200 pm vastag humán bőrön a !’Flow through celifí-ben 32“C~on Tiemessen és munkatársai által leirt körülmények között (Ácta Aharm, technoi. 1938, 34:9-101/ Akceptor közegként foszfát puffért (pH 6,20 használtunk, Különböző időpontokban mintákat vettünk, amelyeket RF-KPAC eljárással üv detektálás mellett <220 nmj analizáltunk. A permeáoíős profilokat ábrázoltuk és a különböző anyagok fluxus arányainak középértékét lineáris regressziós analízissel számítottuk. A találmány szerinti különböző vegyaistekre kapott adatokat a következő táblázatban foglaljuk össze.
Átha tοIás humán bő rön
Előgyőgyszer Fluxus arány j tug/om2/24 óraj ί
KO-/-OH 3 )
HO-/~OiBut 150 1
iButO~/~OiSut 61 1
PropOtó-ÖBrop 70 |
A ΗΟ-/-ΟΗ hidroxiicsoportök diszuhsztitúciója több mint 20szoros növekvéshez vezet a bőrpermácioban az eredeti HO-/-OH vegyolethez viszonyítva. Meglepő módon a fenolos hídroxilcsoport mouoszubsztitúciöja még nagyobb, 50-szerea penetrációs arányt eredményezett a humán bőrön keresztül.
Összefoglalva, ezek a biológiai adatok világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkent affinitással kötődnek a humán muszkarin Ml receptorokhoz, Megnövekedett penet93 rációt mutatnak biológiai meiabránokon, például -a humán bőrön ke resztül, és gyorsan az aktív metabolittá transzformálódnak, ha egyszer bekerültek a szisztémáé keringésbe, amint azt a humán, máj 59 preparátummal lu vlt.ro végzett métából izmus vízzxgálatok mutatják.
Ily siódon a jelen találmány szerinti muszkarineiienes előgyógyeterek olyan profilt mutatnak, amely kiváló előgyőgyszerek re jellemző.
3, h;
3difenilprcpílaminok, a képletben és Ed jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénátomos alkíL·-, alki!-, helyettesített vagy helyettes vagy szénhidrátcsoport; vagy tormil™, (í-~6 széhatomos alkillkarbo helyettesített vagy helyettesitetlan
3“iö szénatomos ítetlen benzil-, ;rkrottlílni I - , cl kló a I ki I ka rb cmí 1~ >
arilkarboníiísy benzoiicsoport; vagy d (16, szénatomos alkozíj karbon.il, helyettesített vagy heiyettesítetlen sríloxikarbonil-', benzoilaoll·-, benzol! •giid.il-., helyettesített vagy helyettesitetleh aiainosavmaradék; vagy általános egymástól képletü csoport, amelyben &* és R5 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkíi
9?
helyettesített vagy helyettesítetlan aril~, így helyettesített vagy helyettesitefclen fenil™, toenzxl- vagy fenoriaikiiosoportf ahol az alkílrész i~4 szénatomos, és ahol E* és E5 együtt az amin-nitro génét ómmal gyűrűt alkothat; vagy
e)
R8
MSCn
R1 általános képletű csoport, amelyben E® ás R7 jelentése ' egymástól függetlenül 1-6 szénátomos alkílesöpört, helyettesített vagy helyettesitetlen ariiesoport, így helyettesített vagy helyett esi tetten fénilcsoport, benzil™ vagy fenoxialkilcsoport, ahol az alkílrész I-S szénatomos;
vagy f; szervetlen savak észter résre,
g) -SlRaRfoR,, általános képletű csoport? .amelyben. Ra, Rí, é s Ejelentése egymástói függetlenül 1-4 szénatomot alkil™ vagy aril~, így fénilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy E’ jelentése hidrogénatomtól, metllvagy benzílcsoporttól eltérd, amikor R jelentése hidrogénatom, és E jelentése etilcsoporttól eltérd, amikor R’ jelentése hidrogénatom., X jelentése
(la) általános képletű tercier amínocsoport, a képletben R® és
R? jelentése nemaromás szénhidrogéncsoport, amely azonos vagy eltérd lehet, és amelyek együtt legalább három szénatomot tartalmaznak, és ahol R* és Rs az amin-nitrogénatommai együtt gyűrűt alkothat,
Ϊ és 2 jelentése egymástól függetlenül egyszeres vegyért'ékköfcés
9§ a ~ C CK2)csoport és a karbon11csoport . V£í <n vagy ö?
A jelentése hidrogénatom (¾ vagy deetéri urna tora (2H), n értéke 0-12, és a vegyületek fiziológiailag elfogadható sói, szabad bázis formai, és amikor a vegyületek optikai izomerek formájában létezhatnék, a vegyületek racém elegy formái és az egyes enantiomer formái. :

Claims (2)

    2. Az 1. igénypont szerinti olyan 3,S-difenílpropilaminok, amelyekben X jelentése képletű csoport.. ' 3. A 2. igénypont szerinti 3,3-átférd ipropilaninok, am © 1 veket a váiaszttek, a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomon alkil- vagy fenilcsoport. 4. A 3. Igénypont szerinti 3,3~dí£enilpröpilaminok, amelyeket a következők közűi választunk: ;±) -hangyasav- [2- (3-diizopropilamíno-I-fen.iiprcpii} -4-hidrpxlBeti1fenil]-észter, < ±) “ecetsav- [2- (3-diizopxopíiamino-i-fenüpropiI 5 ~i~ -hiúroximetilfeniiJ-észter, • ±) -prc;pionsav- f 2- {3-diizopropilaminc~i-feniipropi 1) ~í~ -hidrexÍmetil f eni 1 ] ~é s z te i, {±) -n-vajsav- (2-(3 -dii zopropi.laminö-1-f enilpropil)-4-fcidroximefcílfenil j -észter, (i; —izovaj sav™ [2- (3-diizcpropiiar>ino-i-fenüpropil; -4-hidroKixnetílfenii] -észter, (R) - (4) -izovajsav- [2-Í3~diizopropilsmlno~l-£enilpropil) -4“hidroximetiifénii}-észter, {±} -2,2~dimetilpropionsav [2- (3~tíiizopropiiamino-I-feniipropii) -l-hidroximetálfenil]-észter, (±) -2-acetaraídoecetsav- [2- {3-diizopropüamino-i -fenilpropil) -4-b i dr o x Íme t i 1 f en.il ] - é s z t e r, (±) -ciklopsntánkarbcnsav- [2- (3-diizspropiisrdro-í-fenilprcpil) -i-hídroximrtíIfenil]-észter, (i 1 -diklöhexénkarbonsav- [2- (3-~dií sopropílamino-l-f eriiprűpíl) -4 -hidroximetílfénílj -észter, (±) -Pénzéésav- f 2 - (3-diizopropi iamino-I-fenilprop.il) ~ 4 -hidroximetílfenii ] -észter, R~ R) -henzoesav- (2- (3-dí 1 xopropílamino-I-fénílpropíl 1 ü-kidre xíme tI.1fení1J-ész t er , ( í f “4-áetí lbenzeesav- (2-(3-díizopropilamíno-l-feniipropíl) ~4~ -hi.droxlmetilleniI] -észte r, ISO <Λ' U} ~2~mefcilbensűesav~ [2-(3 -díi rop rop 11 ami no--1-feni ipropil) ~4 -bidroxlmetíifebíl] -észter, (is-2-aoetoxibenzoesav-(2-{3-díizopropíÍsmino-1-feníiproprl; “bidroxlmetiifebilj-észter, (±S-i~naítoesav-[2-(z-diizopropilanino-d-fenilpropii)-4-bidroximetiifeo.ii] -észter, (tj-2-naftoesav-[2-(3-diízopropilamíno-i-faniipropii)-4-hídroxímetilfenil] -észter? (is-4-klórbenzoesav-{2-(3-diizopropilamino-i ~feniipropi.1)~ 4 ~ -feidroximetilfenilj-észter, (±)-l-mefcoxibebzoesav-[2-(S-diizopropílamino-i-fenilpropil;-h idrox ímet i1feniij-é s zter, (i) - 2 -mo tozibenzoesav-(2-(3“diízop r op i. I amin©-1 - f e ni 1 p r opi 1) -bidroximetilf snii j -észter, (±) 4-n.itrobenroesáV- (2™ (3~diÍzopropiiamino-Í-febíipropíl) -4 -hídroximetíiteníij-észter, (i) -2-nitrobenzoesav~[2-(3-d iizopropiiamino-I-foniipropii;-4 -hídroxímétilfeniij-észter, · (i) -maion;.; a v-fo í s z f 2 - (3 -fii z opr opi 1 amino-d - fenii p ropi. .1.)-1-hidrox Íme ti1feni1]- é szt er, (i) -borostyankosav-hisz [2- (3“diizopropiiamino-i-fenI.Ipropii) -bidroxímeti1fenii1-észter, (i) “pentándísav-biez Γ2- (3-diizopropílamino-l-fenilpropiI} -4-hidroximetllfenílj-észter, (±) -nexándisav-blsz [2- (3~diízopropilabibo-l-tenilpröpill~4-hidr oxi.rn.et i 1 f eni í]-észter, .5. A 2, igénypont szerinti 3, 3~dífern.Ipropilaminok, amelyeket a 101 (XII) (III) általános képletű azonos díészterek közül választunk, a képletben jelentése a 3« igénypontban magadott, 5. Az 5. igénypont szerinti 3,3-difeniiporpilaz-inok, amelyeket a következő vegyületek közül választunk; (±) “hangyasav™ (2™ (S-diizopropilamino-i-feniipröpil) -*<- fdrmilöx inat i 1 feni 1) -ész tér, (±) -ecetsav- [i-aoetoxi-3- (3-diizopropiIamino-i“f enilpropil) ™ -foefózíl] -észter, (±) -propionsav- [ 2™ < 3-dii zerropílarinc-I-f enilpropil) ™4-propioniloxímetilf enilj “észter,, (±) -n-vaj sav™ [ 4 -n-bu fc iriloximet il-2 -- (3-dii zopropilamino-1- f enilpropil}. -feni1 3 -észter, (±) -izovaj:sav- (2- {3 ~diizopropiiamíno~X~f enilpropil ) -4 -izobutiriloximetiIfenii ]-észter, (±) “2,2-dim®tiipropiónsav-(3- n-dílzopropilanino-i-fenilpropii -4--(2,2-dimetílpröpioniioxi ibenzíi}-észter, (±) -benzóe s a v- (4-faen2oi 1 oximet i1™2-(3-dii z opropi 1 arúno-1 -fenilpropil}feni!1-á s zte t, R™ (:·} -henzoesav™ [4“benzoíloximetíl“2“f3~diÍ2QpropiIamino“I“ ™fenilpropil;fenii]-észter, 102 a B közbenső termék poii-ko-bL-iaktidjai, ahol a B közbenső termék általános képlete, vegyüiet, amelyben A jelentése az 1, igénypontban megadott> 7. A 2. igénypont szerinti 3,3-dífeniipropilaminok, amelyeket a képletben R~ jelentése a 3. igénypontban meghatározott, Ra jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsöpört, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 jelentésé nem azonos. 8.· A 7, igénpont szerinti 3, 3-difenilpropilaminok, amelyeket a következő vegyüietek közül választunk: t± V-ecet sav - [2- ·; 3-diizopropí iamino-1-1 enilpropil) -4-formiloximetiiienil]-észter, (iö-henzoesav- (2- (3-diizopropi.lamíno-l-fenilpropilí ~4~ -normiloximetilfeni1]-észter, í ± í -henzöes&v- [2- (3-diizopropilamino-l-ieniIpropil) -4-aeetoximstiltani 11-észter, 183 <*· R - (i-) - b én z o ss a v - {2- (3 ~d 1 i z o p r öpi .1 ásd no -1 - f e ni 1 p r op i 1) - 4 -aoetoximetil f en.il] -észter, Cl)izovajsav-C4-acetoxímetil~2- CS-diízopropilamino-l-feniipropil)fenéij-észter, R- C r) “Izóraj sav- [4 -acetoximetil- 2- C 3-diiaopropilaiaino-1-tena.lpropii)fenill -észter, (1)-2,2-dimetiipropíonsav-[4 ~acetoxi~3-(3-diizopropilamino-l-feni. Ipropí 1) benzil j -észter, (1) -2,2-dimetilpropionsav- [4~acetox.iiuetil~2- (3-diizopropiiaraíno-l-fenilpropíl) fan.il} -észter, (±)-benzoesav- [4-benziloxí~3- {o-diízopropiíamíng-l-feni ipropil) benzil} —és ster«.
  1. (1) -hangyasav- f3- (3-díizoproplianino-Í-fenilpropii) -4-hidroxibenzii1-észter, f±)-ecetsav-13- i3-diízoprcpiiamino-i-feniipropil) -4-hidroxlbenzil1-észter, (1) -propionsav- [3- (3-diizopropilamino-i-fenilpropii) -4-hídroxibenziij -észter, (1) -vajsav- (3- í o-diizopropilámino-l-fenilpropií) -4104
    -hidroxibenzil]-észter, (1) “is-ovajsav- (3- (3~diá.zoprdpilamino-l-fenilpropí 1) ~4- h i dr o x i fc en z i 1] -é s z fc e r, (i) -2,2-dimetiipropionsav-[3~ (3-diisopxopiiamino-l-feníipropii) -4-hidroxibenzí1j-és s fc er, (±;-benzoesav- [3- (S-diízopropiiamino-l-fenilpropii) -4-hidroxibenxil ] -és z t er ,·
    21. A 2 amelyeket igénypont szerinti 3,3-dif api lp rop il arai no k, (VI) általános képleté éterek és ssilíl-éterek közül választunk, a képletben RK’ és Ru legalább egyikének a jelentése 2-6 szénatomos alkil™, benzil- vagy -SiRJUh. általános képletü csoport., amint azt az 1. igénpontban meghatároztuk, és R10 és P** másikának jelentése mellett még hidrogénatom, {1-S szénatoiaos alki.1) karbonéi- vagy benzoilosoport is lehet.
    12, A 11, igénypont szerinti 3,3-difenilprobilasiínok, amelyeket a következő vegyületek közöl választunk:
    (±) -2-(3-diizopropiiamíno-l-fenilpropii)-á-mefconinefciiíenol, (1) -2-( 3-diizopropiiamino-l-fenilpropiI)-4~etozimetilfsnol,
    C ±) -2··· (S-diizopröpiiasiind-í-fen.iipropil) ~4 ~propominetilfenol, (éj -2- (3-diitopropilamino-l-isniipropií) -1-3.zopropoximetiif snol, f á) -2™ f 3-diízopropilamino~I-fenilpropíl) -4-butoximefcilfenol, (±} -ecetsav- Γ2- (3~díizopropilamino~l“fenílpropil) -4~ -metöxixfistilfeniij -észter, (±) -ecetsav-[2-(c-diizopropilamíno-l-fenilpropil)-4105 *' ~ e t οχ1me111 f en i 11 - é s x t s r, í±) ~2™ í3-diizopropilamino-l-feniipropii) ”4“tri®etiszilan.iiöxlmefcilfenol, ii) -diizöpropil- [3-500.11-3- (2-trimetiiszilaniloxi-S-ttimstlltzilaniioximetilf e.ni.1) propii] amin, (i) - [3- (d-diizöpropiianino-l-fenílptopiii -é-trimetiiszilanii” oxifeniijmetanGi, í i > -diizopropil- [3- (S~m.etoximeti 1-2-trimet ilszi laxudoxiíenii í -fenllpropilaxain, (±)-diizopropil-[3-(5~etoximetil~2~trimefciiszilaníioxifenil)-3 -fenilpropilamln i±) - [4-(terc-bntiidimetilszilaniioxi) ~3~ (3-diizopropiiam.íno-I” -fenilpropil) femil)metanol, íz) -ecetsav- [4- (terc-butildiraetilszilaniloxi) ~3~ {3-dílzopropii amino-i-fenilpropil[benzill-észter l + )-4- (tero-hutiláímetilozilaniloxi) -3- (3-diizöpropilwino-I” -fenilpfopii)fenol, í±) -ecetsav-[4~{tero-bútildimetilezilsniioxi}-2~(3-diIzopropiI arine-d-fenilpropil ) fenilj -észter, í±) - (3- [2- (nerc-buti Idámét iiszilanilnxi) -5- (tere-butildiiaetils z i lan i 1 ox ime t i 1..! £ en i I ] - 3 - f eni .1. p r o p i Ildii z op r o p i 1 amin, {i)-[4-íterc-butil-difeniiszilaníloxi;~3~ ío-diisopropilamino-l -feniIpropil)feni!]metanol, ti) -ecetsav- [4- (ferc-butil-difenilszilaniioxinetil; -2- (3~
    -dilzopropilamino-l-fenilpropíl) fenilj-észter, í±) -4” (cerc-butil-difenilesíianlloximetil) -2- C3~diínopropiX~ amino-i-fenilpropil)fenol.
    106 (±) ~(3- (2- (terc“butii“difenilssilan.iloxi) ~5~ (terc-batildifeníls s I tani Ιο χ ima 11 i i - feni. 1 j - 2 - fen i Ip ropó 1) d i i s op rop i 1 amin, (±) -ecetsav- [ 4-benziloxi-S- (3-diizopropilamtno-i-f enítpropi 1 j benzolJ“észter,
    C±) -henzoesav- ri-benziloxí-é- (s-diízopropilaiaino-l-teníipropil) ~ benzilj-észter, (r) -izovajsav- í4~foenzrXoxi-3~ {o-diizcpropilamixio-l-fenilpropíl} ~ benzil]-észter, {± ) -2- (l—diizopropilamino-i-fenilpropil) -4- (ip-D~glükuronozilex.imstii)-fenol,
    13. A 2, igénypont szerinti 3,3-difenilpropilaminok, amelyeket a tS«>*
    Λ A (VIX) (VII) és (Vili) általános képletű karbonátok és karbamátok közül választunk, a képletben Y , 2 és n jelentése az 1. igénypontban meghatározott/ és X2 és X4 jelentése (1-6 szénatomos alköxí}karbonil-csoport vagy
    X
    1Ö?
    általános képletü csoport, amelyben R* és Fs jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
    14. A 13. igénypont szerinti 3,3~d.ifenilpropilami.nok, amelyeket a következe vegyületek kosai választunk:
    (i) -d-etiikarbaminsav~ (2- (3~diizopropílamiro~l~f enilpropil) -4-hídroxímetlltemiX]-észter, (i) ~d,N-dimetiikarbaminsav~ [2- (3-diízopropiiamino-l- f en i ip r op i 1) - 4 -h i dr o x ima 11I f e ni 1 ] - é s z t e r , (ti -N,N-díetílkarbaminsav- (2- (3“diizopropiiamíno:-l“f enilpropil) -4-hídxoximetIlieni1J-észter, (±) -K-fenílkarbaminsav- [2- (3-dii.zopropilamino~i-fenilpxop.il) -4~ -hídxoxime tíi fenil]-é s xt er, íz) ~ [2-<'3-diisepropí l.amioo~l-fenilpropil) -4-hidroximetil-fenoxíkarbonilsmínolecefcsav-efcil-ésxter-hidrokiörid, (r) -N-etíIfcarbamínsav- [3- (3-dii sopronilazáro--1 -feníipropi 1) -i~N -etilkarbemo ilóribanzíIj-észfc e r, (ti ~N, d-dimetiikaxbeminsav-(3- (3-díizopxopiÍaaino-l-fenilpropil)“4~d,d“tíimetilkarbamciloxibenziij-észter, (t) -N, h-díetiikarbeminsav- [3- (3~di:íxopropilamino-l-f enilpropil) -4 -M, d~díefcilkarbemoiloxíbenzil -észter, ( ±) ~H~f erilksrbaraínsav- [3- (3-diizopropiiard.no-1 -f enilpropil.) -4-b-feníikarbamoiloxibenzilj-észter, (±) (4- [2- Í S-diizopropilamino-l-feníipropi 1} -4-hídroxiiaetílferoxíkaxboníiaminolbüfcíl)karbaminsav- (2- (3“diisopröpi.l.amíno-l-fenilpropil)-4-hídroxim.etiifenii)-észter, (r) •-szénsav- (2- (3 díizopropilsmino-l-f enilpropil) 4~hid.roríme t i ifenil]-észt e r-e fc i1-és sfcer, (tó -szénsav· f2~ i 3-drItöproptiamino-I-tanilpropil/ -4-hidxexi metilleniXJ -éstter-tenix-esster, úti -szénsav- [2- tn-diizopropiiamino-I-fent Iprcpii)~4-stoxika rbonix oxlme ti 1 feni! 1 - ész t er -e t il- és z te r, (±s -szénsav-(2~ (3~dxizopropilamino-i-fenilpropil) -4-fenoxika r d ο η ,t 1 o x in e t i 1 f e n i 1: - é s z t e x - £ e n r i - é s z t e r,
    15, 3,3-Difénilpropiiaminok, amelyeket a következe vegyületek közül választunk:
    (i) (± ; -benzoesav-[2- tS-diidcpropiianinö-l-f anilpropil ? -4s zui f ο o xinét i1feni1]-é sz ter, a a- v3diizoprepilaítinoianilpropii) -4-hidroximetIIíemöl ρ ο1x~ ke -Dl~1ak11dj ai<
    (In)
    w.·^ tó ü- tótó O i
    \.x képietű ( ±j ~2~ (3~d íizopropilamino-X-feniIpropil) -4 - (l^-S-glükuro noziloximetiljfenol, és a vegyületek gyógyászatilag elfogasöiató savakkal alkotott sói, szabad bázis formái, és amikor a vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek, a vegyületek raoém elegy formai és az egyes enantismer formái.
    16. Eljárás a 3. igénypontban meghatározott “X)
    111) általános képletü fenolos monoészterek előállítására, aszal jellemezve, hogy egy) álualános képi®tő vegyületet egy ; o
    ÍI yy-c-it általános képietű acilezőszer ekvivalens mennyiségével közömbös oldószerben, kondenzálőszer jelenlétében reagálfeatunk, a képletben LG jelentése kiiépocsoport, amlyet a nslogenid, karbonfiát vagy ímidazolíd közül választunk, és Bi jelentése a 3. igénypont bán meghatározott.
    17. Eljárás a 3. igénypontban meghatározott •10 :χχυ (IIh általános képletü fenolé® mönoésztezek előállításába, azzal jellemezve, hogy két ekvivalens
    0 0
    II J
    C~ (CHS) a~C áitalános képletü vegyületet ö O
    II II
    KaX-c~ (CR2).S-C-Hal vagy általános képletü acílez.őszerrel reagálatunk, a képletben Ka jelentése halogénatom.
    18. SÍjárás az S. Igénypontban meghatározott (XII)
    T T
    X) általános képleté azonos diészterek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    1Π (V) általános képietű benzilss monoés2terek előállítására, aszal jellemezve, hogy egy általános képietű vegyületet szobahőmérsékleten, körülmények között, lápások és észtex'á2ok közül enzimek jelenlétében aktivált észterekkel reagál
    20. £1járás a 7. igénypontban meghatározott vízmentes választott tatunk.
    (IV) általános képletű vegyes észterek előállítására, aszal, jellemezve, hogy egy 9. igénypontban meghatározott (V) ált alános képletű bentiles monoésztert vagy egy 3. igénypontban meghatározott (II) általános képletű íenolos monoésztert aelletünk.
    '21. Eljárás a 11, igénypontban meghatározott (VI) általános képletű éterek előállítására, a képletben jelentése hidrogénatom,, azzal jellemezve, hogy egy általános képletű vegyületet észtersző katalizátor jelenlétéhen
    E^-C-H általános képletű alkohollal reagálhatunk.
    (VX) általános képletű éterek előállítására, a képletben P?° és R11 jelentése a 11» igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy egy vagy egy (Vli) (VII} általános képietü vegyületet, a képletben >?2 jelentése hidrogénatom és R13 jelentése (1-6 szénatomos alkoki)karbonílesöpört vagy
    M-CQáltalános képietü csoport, a'képletben R4 és Rs jelentése az 1, igénypontban meghatározott, vagy egy (111), (”V) vagy (V) általános képietü benzlles acilátot, a képletben R1 és R2 jelentése a 7. igénypontban meghatározott,· alkalmas hidroxi-reagens jelenlétében savval vagy bázissal kezelünk.
    23. Eljárás a 11. igénypontban meghatározott (VI; általános képietü éterek eloállitására, azzal jellemesva. hogy egy i
    i ns .ο általános képletű vegyületet az alkil-halogenidek, alkilszulfátok és álkil-triflátok közül választott alkilezőszert reagálhatunk, a vegyületekban az alkllcsoport 1-6 szénatomo
    24. Eljárás a 13. igénypontban meghatározott (VIX) (V (VlZj és (Vili) általános képletű karbonátok és karbsmátok előállítására,· azzal jellemezve, hogy egy 'V'
    A közbenső termek.
    3 közbenső termék az & közbenső termék, a B közbenső termék, a (11), (11’), (V) és (vl) általános képletü vegyüietek közül választott vegyületet, a képletben. K1 jelentése a 3, igénypontban meghatározott, n értéke 0-12, Bn jelentése feenzilesoport, Rie és Ru egyikének a jelentése hidrogénatom és a laásikánafc a jelentése a 11. igénypontban meghat artoaott, egy a haiogén-formaitok, kefének, aktíváit észterek, szerves és szervetlen savak vegyes anhíáridjei, izocí áznátok és izotiocianátok közül választott aktivált fcsrbonllvegyülettel vagy karbonii nrekorsor reagenssel reagáltatunk,
    25. Az 1-15, igénypontok szerinti 3,3-dííerilpröpiiaminok gyógyszer hatóanyagként, különcben muszkarínalXenes szerekként való alkalmazásra.
    117
    26, Gyógyászati készítmény, amely egy 1-15. igénypont szerinti difenilpropüamínt és kompatibilis gyógyszerészeti hordozót tartalmaz..
    27. A 26, igén szerinti gyógyászati készítmény, amely tapasz alakjában vnn elkészítve.
    1 A 2. igénypont szerinti 3,3-diíenilpropilaminok, amelye- (V) általános képleté benziles monoészterek közül választunk, a. képletben ld jelentése a 3. igényponttan megadott.
    10, A 9, igénypont szerinti 3,3-dífeniipropilaniaok, amelyeket a kővetkező vegyületsk közül választunk:
  2. 02 1-15, igénypont szerinti 3,3-difenilpropilaminok alkalmazása inuszkarmenen.es gyógyszer előállítására.
HU0600760A 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenil-propil-amin-származékok, eljárás előállításukra, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk HU230434B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98108608A EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1998-05-12 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
EP98108608.5 1998-05-12
PCT/EP1999/003212 WO1999058478A1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0600760D0 HU0600760D0 (en) 2006-12-28
HU230434B1 true HU230434B1 (hu) 2016-06-28

Family

ID=8231918

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100779A HU226490B1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them
HU0600760A HU230434B1 (hu) 1998-05-12 1999-05-11 3,3-Difenil-propil-amin-származékok, eljárás előállításukra, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100779A HU226490B1 (en) 1998-05-12 1999-05-11 Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6713464B1 (hu)
EP (3) EP0957073A1 (hu)
JP (3) JP3929702B2 (hu)
KR (1) KR100599004B1 (hu)
CN (2) CN100491336C (hu)
AT (1) ATE220056T1 (hu)
AU (1) AU748057B2 (hu)
BR (1) BRPI9910406B8 (hu)
CA (1) CA2328920C (hu)
CY (1) CY2007024I2 (hu)
CZ (2) CZ296605B6 (hu)
DE (2) DE122007000065I2 (hu)
DK (1) DK1077912T3 (hu)
ES (1) ES2181443T3 (hu)
FR (1) FR07C0050I2 (hu)
GE (1) GEP20084461B (hu)
HK (2) HK1046269B (hu)
HU (2) HU226490B1 (hu)
IL (1) IL139110A0 (hu)
IS (1) IS2044B (hu)
LU (1) LU91365I2 (hu)
MX (1) MXPA00011096A (hu)
NL (1) NL300293I2 (hu)
NO (2) NO326872B1 (hu)
NZ (1) NZ507487A (hu)
PL (3) PL218882B1 (hu)
PT (1) PT1077912E (hu)
RU (1) RU2199525C2 (hu)
SK (1) SK286052B6 (hu)
TR (1) TR200003319T2 (hu)
WO (1) WO1999058478A1 (hu)
ZA (1) ZA200005728B (hu)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
WO2004096751A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity
ATE545627T1 (de) 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
EP1965863A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of luts comprising a pde5 inhibitor and a muscarinic antagonist
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
US8067594B2 (en) * 2006-05-24 2011-11-29 Pfizer Inc. Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives
WO2007137799A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Schwarz Pharma Ltd. New synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
CA2652712C (en) * 2006-06-09 2014-04-01 Schwarz Pharma Ag Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
WO2007140986A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
WO2007144097A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Schwarz Pharma Ag New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
IES20060435A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
CZ2006506A3 (cs) * 2006-08-09 2007-10-03 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu
TWI361179B (en) 2006-11-17 2012-04-01 Asahi Kasei Chemicals Corp A process for producing isocyanates
TW200844080A (en) 2007-01-11 2008-11-16 Asahi Kasei Chemicals Corp Process for producing isocyanate
US20090005309A1 (en) * 2007-05-18 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US20090062398A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tolterodine
US20090062385A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched fesoterodine
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
JP5592265B2 (ja) 2007-11-01 2014-09-17 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物
US20110086103A1 (en) * 2008-04-04 2011-04-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
CA2721357C (en) 2008-05-15 2014-01-07 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing isocyanates using diaryl carbonate
WO2009139062A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 旭化成ケミカルズ株式会社 イソシアネートの製造方法
WO2010010464A2 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine substantially free of dehydroxy impurity
JP5381086B2 (ja) * 2008-10-06 2014-01-08 日本電気株式会社 通信システム及び通信制御方法
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
SI2281801T1 (sl) 2009-07-27 2014-04-30 Crystal Pharma, S.A.U. Postopek za pridobivanje 3,3-diphenilpropilamina
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
WO2011117884A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
ES2604705T3 (es) 2010-03-31 2017-03-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie
WO2011137054A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
US8501796B2 (en) * 2010-09-16 2013-08-06 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for lowering intraocular pressure
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2686288B1 (en) 2011-04-07 2015-03-25 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for preparing fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
WO2013021343A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the optical resolution of () -3- (2 -benzyloxy- 5 - bromophenyl) - 3 - phenylpropionic
WO2013046135A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fesoterodine or its salts
WO2013035084A2 (en) 2012-01-07 2013-03-14 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of fesoterodine
CN103304356B (zh) * 2012-03-12 2016-01-20 北京乐威泰克医药技术有限公司 羟胺的合成方法
CA2873721C (en) 2012-05-04 2021-06-22 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
WO2013046194A2 (en) 2012-05-18 2013-04-04 Alembic Pharmaceuticals Limited The novel reference markers for fesoterodine fumarate
EP2760822B1 (en) 2012-06-14 2016-03-23 ratiopharm GmbH Desfesoterodine salts
ITMI20121232A1 (it) * 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
US9751828B2 (en) 2014-07-30 2017-09-05 Dipharma Francis S.R.L. Antimuscarinic compound having a low content of impurities
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE766207C (de) 1940-07-08 1952-12-22 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe
DE925468C (de) 1941-08-13 1955-03-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ª†, ª†-Diaryl-propyl-aminen
GB624117A (en) 1946-12-07 1949-05-27 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted allylamines and propylamines
GB627139A (en) 1947-05-28 1949-07-29 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of quaternary ammonium salts of substituted propanolamines, allylamines and propylamines
NL70759C (hu) 1947-10-28
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
US2556636A (en) * 1948-06-23 1951-06-12 Schering Corp gamma-substituted propylamine type antihistamines
DE830193C (de) 1948-11-09 1952-02-04 Farbwerke Hoechst Vormals Meis Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen
CH287778A (de) 1948-11-09 1952-12-15 Michael Dr Erlenbach Verfahren zur Herstellung einer basischen Verbindung.
GB685696A (en) 1948-11-23 1953-01-07 Schering Corp Process for the manufacture of anti-histaminic compounds
NL74271C (hu) 1949-09-05
US2676964A (en) * 1950-06-07 1954-04-27 Schering Corp 3-pyridyl propylamine antihistamine substances
US3261841A (en) * 1961-05-03 1966-07-19 Sterling Drug Inc N-substituted 1,5-iminocycloalkanes and -alkenes
US3216841A (en) * 1962-04-30 1965-11-09 Clevite Corp Metal slip casting composition
DK111894A (hu) 1962-11-15
GB1025041A (en) 1964-02-21 1966-04-06 Hoechst Ag Process for the manufacture of diphenylalkylamines
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
GB1169944A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
US5693144A (en) * 1990-03-19 1997-12-02 3D Systems, Inc. Vibrationally enhanced stereolithographic recoating
WO1993023025A1 (en) 1992-05-13 1993-11-25 Alza Corporation Transdermal administration of oxybutynin
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
US6310103B1 (en) 1996-07-19 2001-10-30 Bridge Pharma, Inc. S(−)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
DE59710904D1 (de) 1996-12-12 2003-11-27 Dds Drug Delivery Service Ges Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
WO1998056359A2 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Bodmeier Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
SE9803871D0 (sv) * 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
PT1039882E (pt) 1998-08-27 2011-01-03 Pfizer Health Ab Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada
SE9802864D0 (sv) * 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
SK6412002A3 (en) * 1999-11-11 2002-09-10 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
US6566537B2 (en) * 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030027856A1 (en) 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
GB0117619D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
JP2005510691A (ja) 2001-09-04 2005-04-21 ファイザー・インク アッセイ
WO2003020241A2 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Vectura Limited Functional powders for oral delivery
KR20040039436A (ko) 2001-09-27 2004-05-10 파마시아 에이비 약학 조성물
CA2464223C (en) 2001-10-26 2009-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
MXPA04003806A (es) 2001-11-05 2005-04-08 Upjohn Co Aerosol antimuscarinico.
AU2002360717A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Controlled release dosage form having improved drug release properties
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
CN1674877A (zh) 2002-06-07 2005-09-28 兰贝克赛实验室有限公司 控释的多单位药物释放系统
ITMI20021329A1 (it) 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
US20040197397A1 (en) 2002-08-30 2004-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treatment of urinary incontinence
AU2003270863A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Advent Networks, Inc. Implementing request/reply programming semantics using publish/subscribe middleware
DE10315878B4 (de) * 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2004096751A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1254890A1 (en) 2002-11-06
CA2328920A1 (en) 1999-11-18
US20090042981A1 (en) 2009-02-12
JP2003519079A (ja) 2003-06-17
GEP20084461B (en) 2008-08-25
CY2007024I1 (el) 2010-07-28
MXPA00011096A (es) 2002-06-04
CA2328920C (en) 2008-04-15
DE69902037D1 (de) 2002-08-08
BRPI9910406B8 (pt) 2021-05-25
US20110294882A1 (en) 2011-12-01
PL218882B1 (pl) 2015-02-27
HU226490B1 (en) 2009-03-02
US8338478B2 (en) 2012-12-25
JP4833884B2 (ja) 2011-12-07
NO20005669D0 (no) 2000-11-10
SK286052B6 (sk) 2008-02-05
CN1207268C (zh) 2005-06-22
HUP0100779A3 (en) 2002-11-28
EP1077912B1 (en) 2002-07-03
PL380081A1 (pl) 2002-04-22
NL300293I1 (nl) 2007-11-01
PL347823A1 (en) 2002-04-22
NO20005669L (no) 2001-01-11
TR200003319T2 (tr) 2001-12-21
NO2009015I2 (no) 2012-11-12
ES2181443T3 (es) 2003-02-16
CN1354737A (zh) 2002-06-19
JP3929702B2 (ja) 2007-06-13
LU91365I9 (hu) 2018-12-31
PT1077912E (pt) 2002-11-29
CN100491336C (zh) 2009-05-27
LU91365I2 (fr) 2007-11-14
NO2009015I1 (no) 2009-07-17
IS5670A (is) 2000-10-17
CZ296605B6 (cs) 2006-04-12
IL139110A0 (en) 2001-11-25
HK1046269A1 (en) 2003-01-03
BR9910406B1 (pt) 2014-01-07
US20040186061A1 (en) 2004-09-23
ZA200005728B (en) 2001-03-05
DK1077912T3 (da) 2002-10-28
PL202489B1 (pl) 2009-06-30
HK1084099A1 (en) 2006-07-21
EP1077912A1 (en) 2001-02-28
HUP0100779A2 (hu) 2001-08-28
NL300293I2 (nl) 2008-03-03
US20100256231A1 (en) 2010-10-07
WO1999058478A1 (en) 1999-11-18
US6713464B1 (en) 2004-03-30
KR20010082547A (ko) 2001-08-30
DE122007000065I1 (de) 2008-01-03
CY2007024I2 (el) 2010-07-28
NZ507487A (en) 2002-11-26
DE122007000065I2 (de) 2010-03-25
FR07C0050I1 (hu) 2007-11-16
SK15472000A3 (sk) 2001-06-11
US20060270738A1 (en) 2006-11-30
CZ20003774A3 (cs) 2001-03-14
AU4141299A (en) 1999-11-29
EP0957073A1 (en) 1999-11-17
JP2007204481A (ja) 2007-08-16
KR100599004B1 (ko) 2006-07-12
ATE220056T1 (de) 2002-07-15
AU748057B2 (en) 2002-05-30
PL195581B1 (pl) 2007-10-31
IS2044B (is) 2005-09-15
BR9910406A (pt) 2001-01-09
HK1046269B (zh) 2005-09-23
HU0600760D0 (en) 2006-12-28
PL380733A1 (pl) 2006-11-13
US7985772B2 (en) 2011-07-26
DE69902037T2 (de) 2003-02-06
US7384980B2 (en) 2008-06-10
RU2199525C2 (ru) 2003-02-27
US7230030B2 (en) 2007-06-12
FR07C0050I2 (hu) 2008-05-09
CZ299721B6 (cs) 2008-10-29
CN1690041A (zh) 2005-11-02
US7855230B2 (en) 2010-12-21
JP2007084552A (ja) 2007-04-05
JP4658895B2 (ja) 2011-03-23
NO326872B1 (no) 2009-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230434B1 (hu) 3,3-Difenil-propil-amin-származékok, eljárás előállításukra, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
FI88030C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenoxiaettiksyraderivat
EP2349238B1 (en) Co-crystals of tramadol and nsaids
AU775918B2 (en) Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
JP2007084552A5 (hu)
CA2521621C (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
JPH08503208A (ja) 新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン類、その使用および製造法
NO323920B1 (no) Stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og nye mellomprodukter
DE3927049A1 (de) Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung
WO1996016016A1 (en) Novel (+)-(s)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof
BRPI9917910B1 (pt) 3,3-diphenylpropylamine compounds, use of the same, process for the production of phenolic monoesters, process for the preparation of carbonates and carbamates and pharmaceutical composition
US20080188444A1 (en) Methods of treating various diseases using carnitine conjugates as dual prodrugs

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: UCB PHARMA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHWARZ PHARMA AG, DE

QB4A Exploitation contract

Name of requester: PFIZER INC., US