NO324382B1 - Kombinasjon av endotelinantagonist og en reninangiotensinsystem(RAS)-inhibitor, farmasoytisk preparat som omfatter kombinasjonen, samt fremstilling av preparatet og anvendelse av kombinasjonen. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske kombinasjonsprodukter egnet for behandling av kardiovaskulære lidelser og omfattende en inhibitor for renin-angiotensinsystemet (RAS-inhibitor) og en endotelinantagonist. Kombinasjonsprodukter egnet for behandling av kardiovaskulære lidelser og omfattende en inhibitor for renin-angiotensinsystemet (RAS-inhibitor) og en endotelinantagonist er beskrevet (EP-A-634 175, EP-A-617 001). Imidlertid, er effekten av disse blandinger av aktive bestanddeler utilfredsstillende. Andre kombinasjonspreparater av en RAS-inhibitor og en endotelinantagonist åpenbares i WO 9622978 og NO 312674. Virkninger av en ikke-peptid endotelin-1 ETA-antagonist på neurovaskulær funksjon i diabetiske rotter og dens interaksjon med renin-angiotensinsystemet er beskrevet i N.E. Cameron et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 278, nr. 3, 1996, s. 1262-1268.

Foreliggende oppfinnelse har til oppgave å tilveiebringe kombinasjoner med forbedrete egenskaper som nå er funnet.

Foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon av en endotelinantagonist med formel I

hvor substituentene har de følgende betydninger: R<1> Ci-C4-alkyl, d-C4-alkoksy;

R<2> Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy;

R<3> d-Cs-alkyl,

Z oksygen eller en enkeltbinding,

og en RAS-inhibitor.

Foretrukne endotelinantagonister er de forbindelser med formel I hvor substituentene har de følgende betydninger:

R<1>: Ci_2-alkyl, Ci_2-alkoksy

R<2>: Ci_2-alkyl, Ci_2-alkoksy

R<3>: Ci_2-alkyl,

Z: oksygen eller en enkeltbinding.

Spesielt egnede endotelinantagonister er de følgende forbindelser:

(referanse)

I et annet aspekt dekker foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter en kombinasjon ifølge oppfinnelsen.

I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse fremstilling av et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at den omfatter omdannelse av en blanding av en RAS-inhibitor og en endotelinantagonist som angitt i krav 1 i en galenisk doseform.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en kombinasjon av en RAS-inhibitor og en endotelinantagonist som angitt i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lidelser forbundet med vasokonstriksjon eller andre biologiske effekter av endotelin og/eller angiotensin II.

Egnede inhibitorer av renin-angiotensinsystemet er spesielt angiotensin II-antagonister og meget spesielt ACE- inhibitorer.

ACE-inhibitorer egnet for formålet ifølge foreliggende oppfinnelse er alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, kinapril, ramipril, spirapril, trandolapril og zofenopril. Blant disse, er ramipril foretrukket og, spesielt, trandolapril.

Angiotensin ll-antagonister egnet for formålet ifølge foreliggende oppfinnelse er: losartan, kaliumsaltet av 2-butyl-4-klor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]-metyl-1 H-imidazol-5-metanol; valsartan, N-(1-oksopentyl)-N-[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl-4-yl]metyl-L-valin; candesartan, 2-etoksy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]- 4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboksylsyre;

4'-[(2-n-butyl-6-cykloheksylaminokarbonylamino-benzimidazol-1-yl)-metyl]bifenyl-2-karboksylsyre;

2-n-butyl-1-[4-(6-karboksy-2,5-diklorbenzoylamino)benzyl]-6-N-(metylaminokarbonyl)-n-pentylaminobenzimidazol;

4'-[(1 ^'-dimetyl^-propyl-p.e-bi-l H-benzimidazol]-1 '-yl)-metyl]-[1,1 -bifenyl]-2-karboksylsyre;

4-(pentafluoretyl)-2-propyl-1-[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]metyl]-1 H-imidazol-5-karboksylsyre;

4'-[[2-butyl-4-klor-5-(hydroksymetyl)-1 H-imidazol-1-yl]metyl]-[1,1 -bifenyl]-2-karboksylsyre;

2-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-([2,-(-H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metoksy)kinolin; 2-etyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metoksy]kinolin hydroklorid;

1 -[[3-brom-2-(2-(1 H-tetrazol-5-yl)fenyl)-5-benzofuranyl]-metyl]-2-butyl-4-klor-1 H-imidazol-5-karboksylsyre; 1-[[3-brom-2-[2-[(trifluormetyl)sulfonyl]amino]fenyl-5-benzofuranyl]metyl]-4-cyklopropyl-2-etyl-IH-imidazol-5-karboksamid; 5,7-dimetyl-2-etyl-3-(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)(1,1 '-bifenyl)-4-yl)-metyl)-3H-imidazo-(4,5-b)pyridin; 5-[4'-(3,5-dibutyl-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)bifenyl-2-yl]-1 H-tetrazol; 1,4-dibutyl-3-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-2,3-dihydro-1 H-imidazol-2-on; 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-im on; (E)-a-[[2-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen]-2-iofenpropansyre;

2-etoksy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboksylsyre -1 -[[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy]etylester;

2-propyl-4-[(3-trifluoracetyl)pyrrol-1 -yl]-1 -[[2'-(2H-tetrazol-5-yl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]metyl]-1H-imidazol-5-karboksylsyre; og kaliumsaltet av 2,7-dietyl-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]metyl]-5H-pyrazolo[1,5-b][1,2,4]-triazol.

Lidelser forbundet med vasokonstriksjon eller andre biologiske effekter av endotelin og/eller angiotensin II som kan være spesielt nevnt er kontrollen av eller forhindring av koronare lidelser, kardiovaskulære lidelser så som hypertensjon, hjertesvikt, ischemi (i hjertet, hjerne, gastrointestinalkanal, lever og/eller nyre) eller vasospasmer. Ytterligere eksempler på lidelser som kan behandles er renal svikt og nyresvikt, dialyse, subaraknoidalblødning, Raynaud's syndrom, portal hypertensjon og pulmonal hypertensjon og behandlingen av gastriske- og duodenale ulcere og av benulcer hvor vasokonstriksjon er involvert. De kan også anvendes for aterosklerose og for å forhindre restenose etter ballong-fremkalt vasodilatasjon. Til slutt, er endotelinkonsentrasjon øket i bronkialsekresjonen til pasienter med astma.

Økede endotelinnivåer i blodplasma er også funnet i løpet av migreneangrep. Kombinasjonen kan derfor også anvendes i disse to tilfeller.

Ved administrering av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er det en betraktelig, mer enn additiv, forsterkning av blodtrykksenkende egenskaper og av varigheten av virkningen sammenlignet med de enkelte substanser. Dosene av de individuelle aktive bestanddelene kan således reduseres betraktelig. Dette betyr at færre bivirkninger er forventet ved administrering.

Forholdet etter vekt av inhibitor av renin-angiotensin systemet til endotelinantagonist er normalt i området fra 50:1 til 1:500, fortrinnsvis 10:1 til 1:100 og, spesielt, 2:1 til 1:50.

Kombinasjoner ifølge oppfinnelsen er generelt administrert oralt, for eksempel i form av tabletter, lakkerte tabletter, sukkerbelagte tabletter, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid, kan administrering også finne sted rektalt, for eksempel i form av suppositorier eller parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger. De aktive bestanddelene kan administreres i form av produkter som inneholder begge de aktive bestanddeler sammen, så som tabletter eller kapsler eller separat som ad-hoc kombinasjon av enkeltsubstanser, som kan administreres samtidig eller sekvensielt.

For å produsere tabletter, lakkerte tabletter, sukkerbelagte tabletter og harde gelatinkapsler er det mulig å fremstille en kombinasjon ifølge oppfinnelsen med farmasøytisk inert, uorganiske- eller organiske tilsetningsmidler. Tilsetningsmidler som kan anvendes for tabletter, sukkerbelagte tabletter og harde gelatinkapsler er laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller salter derav. Tilsetningsmidler egnet for slike gelatinkapsler er vegetabilske oljer, vokser, fett, sem ifaste- og væskepolyoler.

Tilsetningsmidler egnet for å produsere løsninger og siruper er, for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose og lignende. Tilsetningsmidler egnet for injeksjonsløsninger er vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer.

Tilsetningsmidler egnet for suppositorier er naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, semivæske- eller væskepolyoler og lignende.

De farmasøytiske preparater kan i tillegg inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, flavoringer, salter for å endre det osmotiske trykket, buffere, belegningsmidler og/eller antioksydasjonsmidler.

De følgende tester viser de uventet fordelaktige egenskaper av kombinasjoner ifølge oppfinnelsen: Testforbindelsen ble administrert oralt som kapsel til kronisk instrumenterte Beagle hannhunder (omtrent 14 kg) i en "crossover" design. Kapslene inneholdt enten ingen (kontroll n=10), trandolapril (2 mg/kg; N=10), forbindelse A (10 mg/kg, N=10) eller kombinasjoner av trandolapril + forbindelse A (2 + 10 mg/kg; N=10; og 2+0,5 mg/kg; N=5). En utvaskningsperiode på minst én uke ble benyttet mellom de individuelle administreringer. Forandringen i blodtrykket ble registrert i 6 timer. Det systoliske-(SAP) og diastoliske (DAP) blodtrykket i abdominalarterien [mmHg] ble målt, fra hvilke gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MAP) ble bestemt. Hjertetakten [min"<1>] ble beregnet fra den systoliske topp av blodtrykksignalet.

Tabell 1 viser at det ikke er noe fall i blodtrykk hos kontrollgruppen og i gruppen behandlet med trandolapril.Et svak fall i blodtrykk er sett med forbindelse A og er betydelig ved noen tidspunkter. Kombinasjonen av trandolapril med ET-antagonistforbindelsen A (2+10 mg/kg) viser et markert fall i blodtrykk, som fortsatt er uttrykt selv i den 2<nd> kombinasjonsgruppe med den mindre proporsjon av ETA-antagonist (bare 0,5 mg/kg istedenfor 2 mg/kg).

Det er ingen endring i hjertetakt hos kontrollgruppen over observasjonsperioden (Tabell 2). Med forbindelse A er det en økning på ca. 11 slag i takten, som kan tolkes som refleksrespons til fallet i blodtrykks-trykk. Trandolapril fører likeledes til en økning i takten, til tross for mangelen på en effekt på blodtrykket og dette er enda mer uttrykt i kombinasjonsgruppene.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Lakkerte tabletter av de følgende preparat ble produsert:

Forbindelse A, trandolapril, laktosen, cellulosen og polyvinylpyrrolidonet er våtgranulert og tørket. De siktede granuler blir blandet med magnesiumstearatet og blandingen blir deretter klargjort for kompresjon til ovale tablett-kjerner hver av 290,0 mg. Kjernene blir deretter belagt med lakk inntil de lakkerte tabletter har nådd en endelig vekt på 300 mg.

Eksempel 2

Produksjon av harde gelatinkapsler av de følgende preparat:

De første fem bestanddeler er våtgranulert og tørket. Granulene blir blandet med natriumkarboksymetylstivelsen, talket og magnesiumstearatet og blandingen er pakket i størrelse 1-harde gelatinkapsler.

Claims (4)

1. Kombinasjon av en endotelinantagonist med formel I karakterisert ved at substituentene har de følgende betydninger:R<1> Ci-C4-alkyl, CrC4-alkoksy;R<2> CrC4-alkyl, Ci-C4-alkoksy; R<3> d-Cs-alkyl, Z oksygen eller en enkeltbinding, og en renin-angiotensinsystem(RAS)-inhibitor.

2. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter en kombinasjon som krevet i krav 1.

3. Fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter omdannelse av en blanding av en RAS-inhibitor og en endotelinantagonist som angitt i krav 1 i en galenisk doseform.

4. Anvendelse av en kombinasjon av en RAS-inhibitor og en endotelinantagonist som angitt i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lidelser forbundet med vasokonstriksjon eller andre biologiske effekter av endotelin og/eller angiotensin II.