NO321771B1 - Eksipienssammensetning, vandig slurrysammensetning og fremgangsmate for fremstilling av en eksipiens. - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse angår en ny eksipiens for anvendelse ved fremstilling av legemidler og, særlig, faste doseringsformer slik som tabletter hvilke innbefatter én eller flere aktive bestanddeler. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en eksipienssammensetning, en vandig slurrysammensetning og en fremgangsmåte for fremstilling av en eksipiens.

For å fremstille en fast doseringsform inneholdende én eller flere aktive bestanddeler (slik som medikamenter), er det nødvendig at materialet som skal komprimeres til den faste doseringsform fremviser visse fysiske egenskaper som er velegnet for behandling på et slikt vis. Blant annet må materialet som skal komprimeres være lettflytende, smurt, og hvilket er viktig, fremvise tilstrekkelig kohesivitet for å sikre at den faste doseringsform forblir intakt etter komprimering.

For tabletters vedkommende dannes en tablett ved at trykk påføres materialet som skal formes til en tablett i en

tablettpresse. En tablettpresse innbefatter en nedre presse som passer inn i en form fra bunnen, og en øvre presse med en korresponderende form og dimensjon hvilken passer til formens kavitet fra toppen etter at materialet som skal danne tabletten er fylt i formens kavitet. Tabletten dannes ved å påføre trykk på de nedre og øvre presser. Evnen for materialet til å flyte fritt inn i formen er viktig for å sikre at det er en jevn ifylling i formen og en kontinuerlig bevegelse av materialet fra kilden for dette, eksempelvis en tilførselstrakt. Smøreevnen til materialet er viktig ved fremstillingen av de faste doseringsformer idet det komprimerte materiale med letthet må kunne tas ut fra presseflåtene.

Etter som de fleste medikamenter har ingen eller kun noen av disse egenskaper har det blitt utviklet fremgangsmåter for tablettsammenstilling for å innføre disse ønskede egenskaper til materialene som skal komprimeres til en fast doseringsform. Typisk er det at materialet som skal sammentrykkes til en fast doseringsform innbefatter én eller flere eksipienser hvilke innfører de lettflytende, smørende, og kohesive egenskaper til medikamentene som skal sammenstilles til en doseringsform.

Det er typisk å tilsette smøremidler for å hindre at materialene som skal formes som tabletter kleber til pressene. Vanlig anvendte smøremidler inkluderer magnesiumstearat og kalsiumstearat. Slike smøremidler er vanligvis tilstedeværende i det endelige tablettprodukt i mengder mindre enn 1 vekt%.

I tillegg til smøremidler inneholder faste doseringsformer ofte fortynningsmidler. Fortynningsmidler tilsettes ofte for å øke bulkvekten til materialet som skal dannes til tabletter for å få tabletten til en praktisk størrelse for sammentrykning. Dette er ofte nødvendig når dosen av medikamentet er relativt lav.

En annen vanlig anvendt klasse av eksipienser i faste doseringsformer er bindemidler. Bindemidler er stoffer som tilføres kohesive egenskaper til pulvermaterialene. Vanlig anvendte bindemidler innbefatter stivelse, og sukker slik som sukrose, glukose, dekstrose og laktose.

Desintegranter inkluderes ofte for å sikre at den endelig fremstilte faste doseringsform har en akseptabel desintegrasjonsrate i miljøet for anvendelse (slik som spiserøret). Typiske desintegranter innbefatter

stivelsesderivativer og salter av karboksymetylcellulose.

Generelt finnes tre fremgangsmåter for fremstilling av materialene som skal innbefattes i den faste doseringsform før komprimering: (1) tørrgranulering; (2) direkte komprimering; og (3) våtgranulering.

Fremgangsmåter for tørr granulering kan anvendes der én av bestanddelene, enten medikamentet eller fortynningsmidlet, har tilstrekkelige kohesive egenskaper til å formes til tabletter. Fremgangsmåten innbefatter å blande ingrediensene, danne kuler av ingrediensene, tørrsikte, smøre og endelig komprimere ingrediensene.

Ved direkte kompresjon komprimeres pulvermaterialene som skal innbefattes i den faste doseringsform direkte uten å modifisere den fysiske natur til selve materialene.

Fremgangsmåten for våtgranulering innbefatter å blande pulverne som skal innarbeides i doseringsformen, eksempelvis i en dobbeltskalIblander eller dobbeltkonblander, og deretter tilsette løsninger av et bindemiddel til de blandede pulverne for å oppnå en granulering. Deretter siktes den fuktige masse, eksempelvis i en 6 (3,36 mm)- eller 8 (2,38 mm)-mesh sikt, og tørkes deretter, eksempelvis via en skåltørker, anvendelse av en fluidiserende lettørker, forstøvningstørker, høyfrekvenstørker, mikrobølge-, vakuum-, eller infrarød tørker.

Anvendelsen av direkte komprimering er begrenset til de situasjoner der medikamentet eller den aktive bestanddel har en bestemt krystallinsk struktur og fysiske egenskaper som er nødvendige for dannelse av en farmasøytisk akseptabel tablett. På den annen side er det vel kjent innen teknikken å innbefatte én eller flere eksipienser hvilke gjør den direkte komprimeringsfremgangsmåte anvendbar for medikamenter eller aktive bestanddeler som ikke fremviser de nødvendige fysikalske egenskaper. For faste doseringsformer der medikamentet i seg selv foreskrives i en relativt stor dose (eksempelvis omfatter medikamentet en vesentlig andel av den totale tablettvekt), er det nødvendig at medikamentene i seg selv har tilstrekkelige fysikalske egenskaper (eksempelvis kohesivitet) for at ingrediensene skal kunne komprimeres direkte.

Imidlertid er det typisk å tilsette eksipienser til sammensetningen hvilke bevirker gode flytegenskaper og komprimerbarhet til materialet som helhet som skal komprimeres. Slike egenskaper tilføres typisk disse eksipienser via et forbehandlingstrinn slik som våtgranulering, mekanisk kuleforming, forstøvningstørkning, sfæronisering, eller krystallisasjon. Anvendbare direkte komprimeringseksipienser innbefatter blant andre behandlede former av cellulose, sukker, og dikalsiumfosfatdihydrat.

En behandlet cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, har blitt hyppig anvendt innen farmasøytisk industri som et direkte kompresjonshjelpemiddel for faste doseringsformer. Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet EMCOCEL<®> fra Edward Mendell Co., Inc. og som Avicel<®> fra FMC Corp. Sammenlignet med andre direkte komprimerbare eksipienser er mikrokrystallinsk cellulose generelt ansett å inneha fremragende komprimerbarhet og

desintegrasj onsegenskaper.

En annen begrensning for direkte kompresjon som en fremgangsmåte for tablettfremstilling er tablettens størrelse. Hvis mengden av aktive bestanddeler er høy, kan en farmasøytisk formulator velge å våtgranulere de aktive med andre eksipienser for oppnåelse av en tablett med akseptabel størrelse og tilsiktet kontaktstyrke. Vanligvis er mengden av fyllstoff/bindemiddel eller eksipienser som behøves ved våtgranulering mindre enn den som behøves for direkte komprimering fordi fremgangsmåten med våtgranulering bidrar til en viss grad til de tilsiktede fysikalske egenskaper for en tablett. Således er det at våtgranulering, til tross for fordelene med direkte kompresjon (slik som reduserte behandlingstider og kostnader), i stor grad anvendes innen industrien til fremstilling av faste doseringsformer. Mange som er kyndige innen teknikken foretrekker våtgranulering fremfor direkte kompresjon fordi metoden har en større sannsynlighet for å overkomme mulige problemer i forbindelse med de fysikalske egenskaper av de varierende bestanddeler innen sammensetningen, og således tilveiebringe et materiale som har den nødvendige lettflytelighet og kohesivitet som er nødvendig for å oppnå en akseptabel fast doseringsform.

Populariteten til våtgranuleringsfremgangsmåten fremfor direktekompresjonsfremgangsmåten baserer seg på i det minste tre fordeler. For det første tilfører våtgranulering materialet som skal komprimeres bedre fuktingsegenskaper, spesielt i tilfellet med hydrofobe medikamentsubstanser. Tilsats av en hydrofil eksipiens gjør overflaten på et hydrofobisk medikament mer hydrofilt, hvilket letter desintegrasjon og fortynning. For det andre forbedres innholdsfordelingen av den faste doseringsform generelt. Ved våtgranuleringsfremgangsmåten bør derved alle granulene som tilveiebringes inneholde omtrent den samme mengde av medikament. Således unngås seigringer av de forskjellige bestanddelene til materialet som skal komprimeres (på grunn av forskjellige fysikalske egenskaper slik som tetthet). Seigring er et potensielt problem med den direkte kompresjonsfremgangsmåte. Til slutt optimaliseres partikkelstørrelsen og formen for partiklene som omfattes av granulatet som skal komprimeres ved våtgranuleringsfremgangsmåten. Dette skyldes det faktum at når et tørt fast stoff våtgranuleres, nærmest "limer" bindemidlet partiklene sammen, slik at de agglomereres i granulene som har en mer eller mindre kuleform.

På grunn av populariteten til mikrokrystallinsk cellulose har farmasøytiske formulatorer ansett det ønskelig å inkludere denne eksipiens i en sammensetning som er våtgranulert før tablettdannelse. Uheldigvis er det slik at den i dag tilgjengelige mikrokrystallinske cellulose ikke oppfyller det typiske prinsipp at mengden av fyllstoff/bindemiddel som behøves ved våtgranulering er mindre enn den for direkte kompresjon. Det er kjent at eksponering av mikrokrystallinsk cellulose mot fuktighet i våtgranuleringsprosessen reduserer komprimerbarheten av denne eksipiensen betraktelig. Tapet i komprimerbarhet for mikrokrystallinsk cellulose er spesielt problematisk der sammensetningen dikterer at det endelige produkt vil være relativt stort i miljøet for anvendelse. For eksempel, hvis en farmasøytisk formulator ønsker å fremstille et fast doseringsmiddel for oral bruk med et medikament med høy dosering, og anvendelse av våtgranuleringsteknikken er ansett nødvendig, vil tapet av kompressibilitet for den mikrokrystallinske cellulose diktere at en større mengde av dette materiale er nødvendig for å oppnå et akseptabelt komprimert sluttprodukt. Tilleggsmengden av mikrokrystallinsk cellulose som er nødvendig påfører ekstra kostnader til fremstillingen, og mer viktig, øker volumet, slik at produktet blir vanskeligere å svelge.

Tapet av komprimerbarhet for mikrokrystallinsk cellulose ved eksponering til våtgranulering har innen teknikkens stand lenge vært ansett som et problem uten noen tilfredsstillende løsning.

Forsøk har vært utført for å tilveiebringe en eksipiens med høy komprimerbarhet, lite volum (høy tetthet), gode flyteegenskaper, og samtidig tilveiebringe tilfredsstillende desintegrasjonsegenskaper for den faste doseringsform, hvilket er anvendbart for våtgranulering såvel som for tørrgranulering og direkte komprimeringsfremgangsmåter for fremstilling av faste doseringsformer.

Eksempelvis i U.S. patent nr. 4159345 (Takeo, et al.) beskrives en eksipiens hvilken i det vesentlige består av en mikrokrystallinsk cellulose med en midlere grad av polymerisasjon på 60 til 375 hvilken er oppnådd ved syrehydrolyse eller alkalisk oksidativ nedbrytning av en cellulosesubstans valgt blant lintere, tremasse og gjenvundne fibre. Den mikrokrystallinske cellulose påstås å være et hvit cellulosepulver med et spesifikt volum på 1,6-3,1 cm<3>/g# en likevekt vinkel på 35 °C til 42 °C, en 200-mesh siktrest på 2 til 80 vekt%, og et sluttelig spesifikt volum på minst 1,4 cm<3>/g.

I U.S. patent nr. 4744987 (Mehra, et al.), beskrives en partikkelformet kobehandlet mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonatsammensetning der de respektive bestanddelene er til stede i et vektforhold på 75:25 til 35:65. Den kobehandlede sammensetning påstås fremstilt ved å danne en veldispergert vandig oppsiemming av mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumkarbonat og deretter tørke oppslemmingen for å utvinne et partikkelformet produkt. Kombinasjonen av disse to bestanddeler påstås å tilveiebringe en eksipiens til en lav kostnad hvilken har egenskaper for tablettforming tilsvarende som dem for mikrokrystallinsk cellulose, og hvilken tilfredsstiller et behov for en økonomisk eksipiens med god ytelse som er etterspurt av vitaminmarkedet.

Den europeiske patentsøknad EP 0609976A1 (overdratt til Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) beskriver en eksipiens som omfatter et hvitt mikrokrystallinsk cellulosepulver med en midlere polymerisasjonsgrad på 100 til 375, fortrinnsvis fra 190 til 210, og en kapasitet til å holde eddiksyre på 280 % eller høyere, fortrinnsvis fra 290 til 370 %. Eksipiensen påstås å fremvise høy komprimerbarhet og høy desintegrasjonsrate og påstås å være oppnådd ved varmebehandling av en vandig dispersjon av rensede cellulosepartikler, hvilke har et faststoffinnhold på 40 % eller lavere etter vekt, ved 100 °C eller høyere, etterfulgt av tørking, eller ved å utsette en vandig dispersjon av tørkede cellulosepartikler med et faststoffinnhold på 23 % eller lavere etter vekt til tynnfilmsbehandling og å tørke den resulterende tynnfilm. Eksipiensen påstås å fremvise en høy komprimerbarhet og en god balanse mellom komprimerbarhet og desintegrasjonsrate.

Det finnes fortsatt et behov innen industrien for en farmasøytisk eksipiens hvilken fremviser utmerket komprimerbarhet, enten den anvendes i en direkte komprimerings-eller våtgranuleringsfremgangsmåte.

Oppsummering og siktemål med oppfinnelsen

Det er et siktemål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en eksipiens hvilken er anvendbar i forskjellige anvendelser, og hvilken kan anvendes i direkte kompresjons- og våtgranuleringsfremgangsmåter.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en eksipiens virksom i direkte kompresjonsfremgangsmåter med forbedret komprimerbarhet i forhold til mikrokrystallinsk cellulose.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en eksipiens virksom i våtgranuleringsfremgangsmåter med forbedret komprimerbarhet i forhold til mikrokrystallinsk cellulose.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en lettflytende eksipiens med utmerkede kompresjonsegenskaper ved anvendelse i direkte kompresjons- eller våtgranuleringsfremgangsmåter og hvilken videre fremviser akseptable farmasøytiske

desintegrasj onsegenskaper.

Det er videre et siktemål ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret mikrokrystallinsk celluloseeksipiens der den mikrokrystallinske cellulose ikke er blitt kjemisk endret, og som har forbedret komprimerbarhet i forhold til de kommersielt tilgjengelige "hyllevare"-mikrokrystallinske celluloser.

I samsvar med de ovenstående siktemål og andre, tilveiebringer oppfinnelsen en eksipienssammensetning ifølge krav 1, en vandig slurrysammensetning ifølge krav 10, og en fremgangsmåte ifølge krav 17.

Mengden overfiatemiddel som kobehandles med den mikrokrystallinske cellulose er delvis avhengig av det valgte overfiatemiddel. For siktemålene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives mengden generelt som en effektiv mengde, dvs. en mengde som øker komprimerbarheten til den mikrokrystallinske cellulose. Et spesielt foretrukket overfiatemiddel er det anioniske overflatemidlet natriumlaurylsulfat (SLS). Dette overfiatemiddel er til stede i en mengde fra 0,1 % til 0,5 % etter vekt av den mikrokrystallinske cellulose. Imidlertid foretrekkes en mengde overfiatemiddel på fra 0,15 til 0,4 %, og mest foretrukket er mengder fra 0,2 til 0,3 vekt%.

Den mikrokrystallinske cellulose og overflatemidlet er

i intim kontakt med hverandre, og overflatemidlets andel av agglomeratet er i form av en vandig løsning før kobehandling med mikrokrystallinsk cellulose.

Den nye eksipiens som her er beskrevet er lettflytende, fremviser utmerkede desintegrasjonsegenskaper, og hvilket er viktig, i visse utførelsesformer fremvises forbedret komprimerbarhet i forhold til såkalt "hyllevare" kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinske celluloser ved direkte komprimering. Fordelene med den nye eksipiens som her beskrives realiseres spesielt i farmasøytiske sammensetninger som fremstilles ved våtgranuleringsteknikker. Ved anvendelse av våtgranuleringsteknikker tilveiebringes den nye eksipiens overraskende en komprimerbarhet som er vesentlig forbedret i foretrukne utførelsesformer i forhold til komprimerbarheten som normale "hyllevare" kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinske celluloser som anvendes i våtgranulering, og også sammenlignet med "hyllevare" mikrokrystallinsk cellulose som anvendes i direkte kompresjonsteknikker. I andre utførelsesformer tilveiebringer den nye eksipiens overraskende en komprimerbarhet som er vesentlig overlegen komprimerbarheten til normale "hyllevare" kommersielt tilgjengelige mikrokrystallinske celluloser som anvendes i direkte kompresjonsteknikker.

Ordet "miljøvæske" er i oppfinnelsen ment å bety for eksempel en vandig løsning, eller magevæske.

Med "vedvarende frigjøring" menes ifølge oppfinnelsen at det terapeutisk aktive medikament frigjøres fra sammensetningen i en kontrollert rate slik at det terapeutisk fordelaktige innhold i blodet (men under de giftige nivåer) av medikamentet opprettholdes over en forlenget tidsperiode, eksempelvis slik at en 12 timers eller en 24 timers doseringsform tilveiebringes.

Med "biotilgjengelig" menes ifølge oppfinnelsen at det terapeutisk aktive medikament absorberes fra den vedvarende frigjøringssammensetning og blir tilgjengelig i kroppen i det tilsiktede område for medikamentfunksjon.

Med "overfiatemiddel" menes ifølge foreliggende oppfinnelse at materialet er et overflateaktivt middel som fremviser fukting, rensing eller såpelignende kvaliteter slik som de midlene forstås av dem som er ordinært kyndige innen teknikken.

Kort beskrivelse av tegningene

De følgende tegninger illustrerer utførelsesformer av oppfinnelsen og er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen slik den omfattes av kravene. Figur 1 viser grafisk en sammenligning av strekkstyrken for tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen og tabletter ifølge den kjente teknikk. Figur 2 viser grafisk en sammenligning av strekkstyrken til tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder MCC kobehandlet med SLS, tabletter inneholdende MCC kobehandlet med docusatnatrium, og tabletter ifølge den kjente teknikk fremstilt slik at de kun inneholder umodifisert MCC. Figur 3 illustrerer grafisk en sammenligning av strekkstyrke til tabletter fremstilt ved anvendelse av MCC kobehandlet med polysorbat 40, tabletter fremstilt med den nye SLS kobehandlede MCC, og tabletter fremstilt med MCC alene. Figur 4 illustrerer grafisk en sammenligning av strekkstyrken til tabletter fremstilt ved anvendelse av MCC kobehandlet med polydimetylsiloksan (simetikon), tabletter fremstilt ved anvendelse av kobehandlet MCC-SLS, og tabletter ifølge den kjente teknikk fremstilt for å inneholde kun umodifisert MCC.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Mikrokrystallinsk cellulose er et velkjent fortynningsmiddel, bindemiddel og desintegrasjonsmiddel i

tabletter. Dets hovedfordel i forhold til andre eksipienser er at det kan sammenpresses direkte til cellebindende tabletter som desintegrerer hurtig ved plassering i vann. Denne vidt anvendte bestanddel fremstilles ved partielt å depolymerisere cellulose, tilveiebragt som en tremasse fra fiberholdig plantemateriale, med fortynnede mineralsyrer. Etter hydrolyse renses den derved tilveiebragte hydrocellulose ved filtrering, og en vandig oppslemming forstøvningstørkes for å danne tørt, hvitt, smak- og luktløst krystallinsk pulver med porøse partikler med varierende størrelser. En annen fremgangsmåte for å fremstille mikrokrystallinsk cellulose angis i U.S. patent nr. 3141875. Denne referanse angir å utsette cellulose for den hydrolyserende virkning av saltsyre ved koketemperaturer, slik at amorft cellulosemateriale kan fjernes og klumper med krystallinsk cellulose dannes. Klumpene samles ved filtrering, vaskes med vann og vandig ammoniakk, og desintegreres til små fragmenter, ofte kalt cellulosekrystallitter ved energiske mekaniske metoder slik som en blander. Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig i flere grader, hvilke spenner over midlere partikkelstørrelser fra 20 til 200 mikrons.

Mikrokrystallinsk cellulose er ikke løselig i vann, men materialet har evnen til å dra væske inn i en tablett ved kapillær virkning. Tablettene sveller deretter ved kontakt og den mikrokrystallinske cellulose virker derved som et desintegrerende middel. Materialet har tilstrekkelige selvsmørende egenskaper, slik at et lavere innhold av smøremidler tillates i forhold til andre eksipienser.

Mikrokrystallinsk cellulose har en typisk tetthet på omkring 0,28 g/cm<3>, og en tetthet som sammenpresset på omkring 0,43 g/cm<3>. Handbook of Pharmaceutical Excipients, sidene 53-55.

Ved farmasøytiske anvendelser anvendes

mikrokrystallinsk cellulose typisk som et

tablettbindemiddel/fortynningsmiddel i våtgranuleringer og direkte kompresjonssammensetninger i mengder på 3-30 % av sammensetningen, eller høyere. Imidlertid er det kjent å anvende mer eller mindre mikrokrystallinsk cellulose innen farmasøytiske produkter avhengig av behovene til sammensetningen.

Overflatemidlene som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter generelt alle farmasøytisk akseptable anioniske overflatemidler. Passende farmasøytisk akseptable anioniske overflatemidler innbefatter for eksempel dem som inneholder karboksylat, sulfonat og sulfationer. De som inneholder karboksylationer refereres iblant til som såper, og fremstilles generelt ved forsåpning av naturlige fettsyreglyserider i alkaliske løsninger. De mest vanlige kationer assosiert med disse overflatemidler er natrium, kalium, ammonium og trietanolamin. Kjedelengden til fettsyrene spenner fra 12 til 18. Selv om et stort antall alkylsulfater er tilgjengelige som overflatemidler, er et spesielt foretrukket overfiatemiddel natriumlaurylsulfat.

Innen den farmasøytiske teknikk har natriumlaurylsulfat vært anvendt som et emulgeringsmiddel i mengder opp til omkring 0,1 vekt% av sammensetningen. Det formodes ikke at overflatemidler slik som SLS har vært innbefattet i kobehandlede MCC-sammensetninger. Videre formodes det ikke at overflatemidler har vært anvendt i de mengder som herved beskrives for å forbedre komprimerbarheten av MCC spesielt i våtgranuleringer.

Natriumlaurylsulfat er et vannløselig salt, fremstilt som et hvitt eller kremfarget pulver, krystaller eller flak, og anvendes som et fuktemiddel eller et vaskemiddel. Det er også kjent som dodecylnatriumsulfat, og SLS er faktisk en blanding av natriumalkylsulfater som i det vesentlige består av natriumlaurylsulfat. Natriumlaurylsulfat er også kjent som svovelsyremonododecylesternatriumsalt. Videre er natriumlaurylsulfat lett tilgjengelig fra kommersielle kilder slik som Sigma eller Aldrich i både fast form og i en løsning. Løseligheten av SLS er omtrent 1 g pr. 10 ml vann.

Fettsyrene fra kokosnøttolje, som i det vesentlige består av laurylsyre, hydrogeneres katalytisk for å danne de korresponderende alkoholer. Alkoholene esterifiseres deretter med svovelsyre (sulferes) og den resulterende blanding av alkylbisulfater (alkylsvovelsyrer) omdannes til natriumsalter ved å la det reagere med alkali ved kontrollerte pH-betingelser.

Alternative anioniske overflatemidler innbefatter docusatsaltene slik som natriumsaltet derav. Andre egnede anioniske overflatemidler innbefatter, uten begrensning, alkylkarboksylater, acyllaktylater, alkyleterkarboksylater, N-acylsarkosinater, polyvalente alkylkarbonater, N-acylglutamater, fettsyre, polypeptidkondensater og svovelsyreestere.

De som er kyndige innen teknikken vil videre verdsette at navnet og/eller metoden for fremstilling av overflatemidlet anvendt i den foreliggende oppfinnelse ikke er bestemmende for egnetheten til produktet. Isteden er det overraskende oppdaget, slik som tidligere nevnt, at det er de fysikalske egenskaper til overflatemidlene, for den anioniske klasse slik som natriumlaurylsulfat, som er kritisk. Spesielt er det blitt oppdaget at når et anionisk overfiatemiddel, slik som SLS, kobehandles med mikrokrystallinsk cellulose i de mengder som beskrives her oppnås de forbedrede mikrokrystallinske celluloseprodukter.

Når den nye eksipiens ifølge oppfinnelsen anvendes som et anionisk overfiatemiddel har det overraskende blitt funnet at det resulterende eksipiensprodukt tilveiebringer en komprimerbarhet som er vesentlig forbedret i foretrukne utførelsesformer, selv sammenlignet med komprimerbarheten til normal "hyllevare" kommersielt tilgjengelig mikrokrystallinsk cellulose som anvendes i direkte komprimeringsteknikker.

I andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse har det blitt funnet at komprimerbarheten til den mikrokrystallinske cellulose som er våtgranulert forbedres vesentlig ved kobehandling av MCCn med et anionisk overfiatemiddel slik som natriumlaurylsulfat.

Siden mikrokrystallinsk cellulose i det vesentlige er uløselig i vann relaterer partikkelstørrelsen for denne ingrediens i den velfordelte vandige oppslemming seg direkte til partikkelstørrelsen slik den ble introdusert inn i den vandige løsning. På den annen side har de fleste overflatemidler tendens til å være vannløselig. Natriumlaurylsulfat er eksempelvis relativt løselig i vann (1 g/10 ml), og derfor løses dette i den vandige oppslemming. Det bør imidlertid bemerkes at de kobehandlede produkter ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er ene og alene begrenset til de som inneholder et oppløst overfiatemiddel. De påtenkte sammensetninger kan også fremstilles fra oppslemminger som inneholder en dispersjon av overfiatemiddel så vel som av MCC.

Etter oppnåelse av en jevn blanding av ingrediensene i oppslemmingen tørkes oppsiemmingen for å tilveiebringe et mangfold av mikrokrystallinske cellulosebaserte

eksipienspartikler med forhøyet komprimerbarhet.

I fremgangsmåten med forstøvningstørkning bringes den vandige dispersjon av mikrokrystallinsk cellulose og overfiatemiddel sammen med et tilstrekkelig volum varmluft for å tilveiebringe fordampning og tørking av væskedråpene. Den veldispergerte oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og overfiatemiddel kan pumpes og forstøves. Den sprøytes inn i en strøm av varm filtrert luft hvilken tilfører varmen for fordampning og transporterer et tørket produkt til en oppsamlingsanordning. Luften blåses deretter ut sammen med den fjernede damp. De resulterende forstøvningstørkede pulverpartikler er omtrentlig kuleformet og med relativt jevn størrelse, og fremviser derved utmerkede strømningsegenskaper. Det kobehandlede produkt består av mikrokrystallinsk cellulose og overfiatemiddel i intim kontakt med hverandre. Det eksakte forhold for de to eksipiensbestanddeler etter kobehandling er hittil ikke forstått, imidlertid beskrives de kobehandlede partikler her å omfatte en sammenhopning av mikrokrystallinsk cellulose og overfiatemiddel i intim kontakt med hverandre. Med "intim kontakt" menes her at overflatemidlet på et vis er blitt integrert med de mikrokrystallinske cellulosepartikler, eksempelvis via en delvis belegging av de mikrokrystallinske partikler, i motsetning til en kjemisk reaksjon mellom de to bestanddeler. Ordet "intim kontakt" anses derfor i den foreliggende beskrivelse å være synonymt med "integrert" eller "forenet". De kobehandlede partikler er ikke nødvendigvis uniforme eller homogene.

Det er mest foretrukket i den foreliggende oppfinnelse at den mikrokrystallinske cellulose og SLS kobehandles, hvilket resulterer i en intim kontakt mellom disse bestanddeler, istedenfor å kombineres, eksempelvis som en tørr blanding. I foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse innføres den vandige oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose og overfiatemiddel til forstøvningstørkeren som et enkelt vandig medium. Imidlertid er det mulig å innføre hver bestanddel separat inn i vandige media hvilke deretter kombineres. Andre fremgangsmåter for å kombinere den mikrokrystallinske cellulose og overflatemidlet kjent for dem som er kyndige innen teknikken anses å være ekvivalent med forstøvningstørkningsteknikken beskrevet ovenfor, og videre, anses å omfattes av de vedføyede krav.

I visse foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse oppnås kobehandlingen av den mikrokrystallinske cellulose og SLS ved å danne en veldispergert vandig oppslemming av mikrokrystallinsk cellulose hvori SLS er blitt oppløst, og deretter tørke oppslemmingen for å danne et mangfold av mikrokrystallinske cellulosebaserte eksipienspartikler. Det er typisk først å tilsette mikrokrystallinsk cellulose til en vandig løsning slik at en oppslemming eller suspensjon inneholdende fra omkring 0,5 % til omkring 25 % mikrokrystallinsk cellulose i form av faste stoffer oppnås. Oppslemmingen eller suspensjonen inneholder fortrinnsvis fra 15 % til 20 % mikrokrystallinsk cellulose, og mest foretrukket fra 17 % til 19 % mikrokrystallinsk cellulose. Ved dette stadium er det ofte ønskelig å justere pH-verdien til oppslemmingen til omkring nøytralt med ammoniumhydroksid, natriumhydroksid, og blandinger derav eller lignende. Suspensjonen holdes under konstant agitasjon i en tilstrekkelig tid for å sikre en uniform fordeling av de faste stoffer før kombinering med SLS.

Ved dette punkt tilsettes SLS til suspensjonen eller oppslemmingen i mengder som spenner fra 0,1 % til 0,5 % etter vekt, basert på mengden av mikrokrystallinsk cellulose. Foretrukne mengder er fra 0,15 % til 0,4 %, mens det er mest foretrukket å anvende fra 0,2 % til 0,3 %, etter vekt. SLS kan tilsettes suspensjonen enten i fast form eller i løsning. Den mikrokrystallinske cellulose fordeles således vel i oppslemmingen eller suspensjonen og overflatemidlet fordeles deri før tørking og dannelse av nye partikler. Det erkjennes at andre virksomme overflatemidler kan anvendes i like- eller til og med større mengder, eksempelvis opp til 5 vekt% eller høyere. Det anvendbare konsentrasjonsområde for det valgte overfiatemiddel avhenger delvis av, ikke bare dets molekylvekt, men også dets grad av skumming, spesielt ved tilstedeværelse i agiterte oppslemminger som skal forstøvningstørkes for å danne de tilsiktede partikler. Således erkjennes, for de utførelsesformer av oppfinnelsen der overflatemidler andre enn SLS kobehandles med mikrokrystallinsk cellulose, at overflatemidlet vil være til stede i en mengde som øker komprimerbarheten for MCC, og likevel ikke har en skumningsgrad som vesentlig hemmer forstøvningstørking.

Det foretrekkes at suspensjonen tørkes ved anvendelse av forstøvningstørkningsteknikker, slik de er kjente innen teknikken. Imidlertid kan andre tørketeknikker, slik som trykkfallstørking, ringtørking, mikrontørking, skåltørking, vakuumtørking, høyfrekvenstørking, og muligens mikrobølgetørking også anvendes. Det eksakte vis hvorved suspensjonen tørkes anses ikke å være kritisk for de mikrokrystallinske cellulose/SLS partikler for å fremvise forhøyet komprimerbarhet etter våtgranulering.

Avhengig av mengden og typen tørking, også konsentrasjonen av den mikrokrystallinske cellulose og SLS i suspensjonen, vil de nye komprimerbare partikler ha ulike partikkelstørrelser, tettheter, pH, fuktighetsinnhold, etc.

Det kobehandlede partikkelprodukt ifølge foreliggende oppfinnelse fremviser ytelser som ikke forefinnes når den mikrokrystallinske cellulose og SLS, og valgfritt andre overflatemidler, kombineres som en tørr blanding. Det anses at det fordelaktige resultat som oppnås ved kombinasjonen av disse to materialer skyldes det faktum at de to materialer er i intim kontakt med hverandre. Det er også blitt funnet at intim kontakt mellom MCC og andre såpeligende materialer, slik som simetikon, selv når disse er oppløst/dispergert i de vandlige løsninger som danner MCC-oppslemmingen, ikke tilveiebringer den forøkede komprimerbarhet til MCC.

Den midlere partikkelstørrelse for den integrerte eksipiens ifølge foreliggende oppfinnelse spenner fra omkring 10

m til omkring 1000 m. Partikkelstørrelser på 10-500 m foretrekkes, partikkelstørrelser på 30-250 m er mer foretrukket, og partikkelstørrelser på 40-200 m er mest foretrukket. Det vil verdsettes av dem som. er kyndige innen teknikken at tørkingen av den mikrokrystallinske cellulose-SLS-suspensjonen resulterer i en tilfeldig størrelsesfordeling for de nye eksipienspartikler som

produseres. Eksempelvis er det slik at hvis

forstøvningstørketeknikker anvendes påvirkes den endelige partikkelstørrelse av dråpestørrrelse, temperaturer, agitasjon, dispersjon, luftstrøm, forstøvningshjulhastighet, etc. Videre er det innenfor oppfinnelsen område å sortere eller mekanisk endre de tørkede partikler i henhold til størrelsesfordeling, avhengig av de sluttelige anvendelser. Partikkelstørrelsen til den integrerte eksipiens er ikke smalt kritisk, den viktige parameter er at den midlere partikkelstørrelse for partiklene må tillate dannelse av en direkte komprimerbar eksipiens som danner farmasøytisk akseptable tabletter.

Den nye eksipiens har en bulk (løs) tetthet som ligger

i området fra omkring 0,2 g/ml til omkring 0,5 g/ml, og mest foretrukket fra 0,22 g/ml til 0,35 g/ml. Den nye eksipiens har en tetthet som sammenpresset i området fra omkring 0,30 g/ml til omkring 0,70 g/ml, og mest foretrukket fra 0,35 g/ml til 0,60 g/ml. pH-verdien til partiklene er mest foretrukket omkring nøytral, selv om granulater med en pH fra omkring 3,0 til omkring 8,5 er mulige. Fuktighetsinnholdet til eksipienspartiklene vil variere vidt innen området fra omkring 0,5 % til omkring 15 %, fortrinnsvis fra omkring 2,5 % til omkring 6 %, og mest foretrukket fra 3,0 % til 5 %, etter vekt.

Den nye eksipiens ifølge oppfinnelsen er lettflytende og direkte komprimerbar. Derved kan eksipiensen blandes i de ønskede forhold med en aktiv bestanddel og valgfritt smøremiddel (tørrgranulering), og deretter direkte komprimeres til faste doseringsformer. I foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, hvori overflatemidlet er natriumlaurylsulfat, representerer den nye eksipiens, som omfatter integrert kobehandlet mikrokrystallinsk cellulose og SLS, en forbedret mikrokrystallinsk cellulose med forbedret komprimerbarhet i forhold til standard tilgjengelige grader av mikrokrystallinsk cellulose.

Alternativt kan hele eller deler av eksipiensen utsettes for en våtgranulering med den aktive bestanddel. En representativ våtgranulering innbefatter å tilpasse de nye eksipienspartikler inn i en passende granulator, slik som dem som er tilgjengelige fra Baker-Perkins, og granulere partiklene sammen med den aktive bestanddel, fortrinnsvis ved anvendelse av en vandig granuleringsvæske. Granuleringsvæsken tilsettes til blandingen under omrøring inntil den pulverformige masse har konsistens som fuktig snø, og deretter våtsiktes massen gjennom en egnet siktstørrelse, for eksempel med størrelse fra 12 til 16. Det siktede granulat tørkes deretter, ved anvendelse av standard tørkeapparatur slik som en konveksjonsovn, før endelig sikting. Ytterligere tørrsikting av dette materiale er mulig, slik som ved anvendelse av sikter på fra 40 til 200 mesh. De materialer som strømmer gjennom 40 og 60 mesh sikter kan oppmales ytterligere før endelig tablettsammenstilling. Det således oppnådde granulat inneholdende den nye eksipiens er nå istand til å tablettdannes eller på annet vis plasseres i en doseringsenhet.

I visse foretrukne utførelsesformer våtgranuleres en andel av den totale mengde av den nye eksipiens med den aktive bestanddel, og deretter tilsettes den ytterligere andel av den nye ekspiens til granulatet. I ytterligere utførelsesformer kan den ytterligere andel av den nye eksipiens som skal tilsettes til eksipiens/aktiv bestanddel granulatet erstattes med konvensjonell mikrokrystallinsk cellulose, eller andre eksipienser som vanlig anvendes av dem som er kyndige innen teknikken, selvsagt avhengig av behovene til den spesielle sammensetning.

Grunnet fortrinn med den nye eksipiens ifølge foreliggende oppfinnelse kan mengden av ny eksipiens i forhold til mengden av mikrokrystallinsk cellulose som må anvendes i en våtgranuleringsteknikk for å oppnå en akseptabel fast doseringsform reduseres vesentlig.

I andre utførelsesformer av oppfinnelsen tilsettes et ytterligere materiale til oppslemmingen av mikrokrystallinsk cellulose og SLS. Slike tilsatsmaterialer innbefatter silisiumdioksider, ikke-silisiummetalloksider, stivelser, stivelsesderivater, overflatemidler, polyalkylenoksider, celluloseetere, celluloseestere, og blandinger derav. Disse tilsatser kan tilføres i tilsiktede mengder hvilke vil være nærliggende for dem som er kyndige innen teknikken.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes imidlertid MCC-baserte sammensetninger som inneholder ikke bare et overfiatemiddel, men også fra omkring 0,1 til omkring 20 %, etter vekt, silisiumdioksid. Silisiumdioksidet som anvendes i denne utførelsesformen av oppfinnelsen er fortrinnsvis av typen med veldig fin partikkelstørrelse. I den mest foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen anvendes silisiumdioksid i form av koloidalt silisiumdioksid. Kolloidalt silisiumdioksid er et submikron avdampet silika fremstilt ved dampfasehydrolyse (eksempelvis ved 1110 °C) av en silisiumforbindelse, slik som silisiumtetraklorid. Produktet i seg selv er et submikron, dunete, lett, løst, blåhvitt, lukt- og smakløst amorft pulver som er kommersielt tilgjengelig fra et antall av kilder, innbefattende Cabot Corporation (under handelsnavnet Cab-O-Sil); Degussa, Inc. (under handelsnavnet Aerosol); E.I. du Pont & Co.; og W.R. Grace & Co. Kolloidalt silisiumdioksid er også kjent som kolloidalt silika, avdampet silika, lett anydratisk kiselsyre, kiselanhydrid, og avdampet silisiumdioksid blant annet. Andre kommersielle grader av kolloidalt silisiumdioksid produseres ved å variere fremstillingsfremgangsmåten. Disse modifikasjoner påvirker ikke silikainnholdet, spesifikk tetthet, brytningsindeks, farge eller den amorfe tilstand. Imidlertid er disse modifikasjoner kjent for å endre partikkelstørrelsen, overflatearealer, og bulktettheter til de kolloidale silisiumdioksidprodukter.

Overflatearealet til den foretrukne klasse av silisiumdioksider som anvendes i oppfinnelsen spenner fra omkring 50 m<2>/gm til omkring 500 m<2>/gm. Den midlere primære partikkeldiameter til den foretrukne klasse av silisiumdioksider som anvendes i oppfinnelsen spenner fra omkring 5 nm til omkring 50 nm. Imidlertid er disse partikler, i kommersielle kolloidale silisiumdioksidprodukter, sammenhopet i ulike grader. Bulktettheten til den foretrukne klasse av silisiumdioksider som anvendes i oppfinnelsen spenner fra omkring 20 g/l til omkring 100 g/l.

Kommersielt tilgjengelig kolloidale

silisiumdioksidprodukter har eksempelvis en BET-overflate som spenner fra 50 ± 15 m<2>/gm (Aerosol OX50) til 400 ± 20 (Cab-O-Sil S-17) eller 390 ± 40 m<2>/gm (Cab-O-Sil EH-5). Kommersielt tilgjengelige partikkelstørrelser spenner fra en nominell partikkeldiameter på 7 nm (f.eks., Cab-O-Sil S-17 eller Cab-O-Sil

EH-5) til en midlere primær partikkelstørrelse på 40 nm (Aerosil 0X50). Tettheten til disse produkter spenner fra 72,0 ± 8 g/l (Cab-O-Sil S-17) til 36,8 g/l (f.eks. Cab-O-Sil M-5). pH-verdien til disse produktene ved 4 % vandig dispersjon spenner fra 3,5 til 4,5. Disse kommersielt tilgjengelige produkter beskrives utelukkende for å gi eksempler på akseptable egenskaper til den foretrukne klasse av silisiumdioksider, og kun derfor, og denne beskrivelse er ikke ment å begrense området til oppfinnelsen på noe som helst vis. Således er det at de utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, der en forbedring i den generelle komprimerbarhet til den mikrokrystallinske cellulose (enten anvendt til våtgranulering eller tørrgranulering) er viktig, og det mikrokrystallinske celluloseprodukt skal utsettes for våtgranulering, blitt funnet at å kobehandle MCC med SLS kan tilveiebringe forbedringer i komprimerbarhet.

I tillegg til én eller flere aktive bestanddeler kan ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser (i tilfellet farmasøytiske midler), eller andre tilsatser kjent for dem som er kyndige innen teknikken (for ikke farmasøytiske anvendelser) , tilsettes til den nye eksipiens før fremstilling av det sluttelige produkt. Dersom det er ønskelig kan eksempelvis hvilket som helst løselig eller ikke løselig inert farmasøytisk fyllmateriale (fortynningsmiddel) innarbeides i det sluttelige produkt (eksempelvis en fast doseringsform). Det farmasøytisk inerte fyllmateriale omfatter fortrinnsvis et monosakkarid, et disakkarid, en polyhydrisk alkohol, uorganiske fosfater, sulfater eller karbonater, og/eller blandinger derav. Eksempler på egnede inerte farmasøytiske fyllmaterialer innbefattér sukkrose, dekstrose, laktose, xylitol, fruktose, sorbitol, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat, "hyllevare" mikrokrystallinsk cellulose, blanderav derav, og lignende.

En effektiv mengde av et hvilket som helst generelt akseptert farmasøytisk smøremiddel, innbefattet kalsium- eller magnesiumsåpene, kan valgfritt tilsettes den nye eksipiens ved tidspunktet da medikamentet tilsettes, eller i ethvert tilfelle før komprimering til en fast doseringsform. Smøremidlet kan omfatte eksempelvis magnesiumstearat i en hvilken som helst mengde i området 0,5-3 vekt% av den faste doseringsform.

Den fullstendige blandingen, i en mengde tilstrekkelig til å lage en jevn ladning tabletter, kan deretter utsettes for

tablettdannelse i en konvensjonell produksjonsskalatablettmaskin ved normale kompresjonstrykk for den maskin, eksempelvis omkring 1500-10000 psi. Blandingen bør ikke komprimeres i en slik grad at den senere blir vanskelig å hydrere ved eksponering mot magevæske.

Den midlere tablettstørrelse for runde tabletter er fortrinnsvis omkring 50 mg til 500 mg, og for kapselformede tabletter omkring 200 mg til 2000 mg. Imidlertid kan andre formuleringer fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse være egnede former for andre anvendelser eller lokasjoner, slik som andre kroppskaviteter, eksempelvis periodontale lommer, kirurgiske sår og vaginalt. Det er ansett at for visse anvendelser, eksempel antacide tabletter, vaginale

tabletter og muligens implantater, vil tablettene være større.

I visse utførelsesformer belegges tabletten med en tilstrekkelig mengde av en hydrofob polymer for å gjøre formulering istand til å tilveiebringe en frigjøring av medikamentet slik at en 12 eller 24 timers formulering oppnås. Den hydrofobe polymer som innarbeides i tablettbelegget kan være den samme eller et ulikt materiale i forhold til det hydrofobe polymere materiale som valgfritt granuleres med eksipiensen for vedvarende frigjøring. I andre utførelsesformer kan tablettbelegget omfatte et tarmbeleggingsmateriale i tillegg til eller istedenfor det hydrofobe polymerbelegg. Eksempler på egnede tarmpolymerer innbefatter celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, metakrylsyrekopolymer, skjellakk,

hydroksypropylmetylcellulosesukksinat,

celluloseacetattrimellitat, og blandinger av hvilke som helst av de foregående. Et eksempel på et egnet kommersielt tilgjengelig tarmmateriale er tilgjengelig under handelsnavnet Eudragit<®> L 100-555.

I ytterligere utførelsesformer kan doseringsformen belegges med et hydrofobt belegg i tillegg til eller istendenfor de ovenfor nevnte belegg. Et eksempel på et egnet materiale som kan anvendes for slike hydrofobe belegg er kan anvendes for slike hydrofobe belegg er hydroksypropylmetylcellulose (f.eks. Opadry<®>, kommersielt tilgjengelig fra Colorcon, West Point, Pennsylvania).

Beleggene kan påføres på et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt vis kjent for dem er kyndige innen teknikken. For eksempel påføres belegget i én utførelsesform via et fluidisert sjikt eller i en beleggingspanne. For eksempel kan de belagte tablettene tørkes ved omkring 60-70 °C i omkring 3-4 timer i en beleggingspanne. Løsemidlet for den hydrofobe polymer eller tarmbelegg kan være organisk, vandig, eller en blanding av et organisk og et vandig løsemiddel. De organiske løsemidler kan eksempelvis være isopropylalkohol, etanol, og lignende, med eller uten vann.

Beleggene som valgfritt kan påføres den komprimerte faste doseringsform kan omfatte fra omkring 0,5 % til omkring 30 %, etter vekt, av den endelige faste doseringsform.

I ytterligere utførelsesformer påføres en støtteplattform på tablettene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse.

Egnede støtteplattformer er velkjente for dem som er kyndige innen teknikken. Et eksempel på egnede støtteplattformer fremsettes eksempelvis i U.S. patent nr.

4839177, som herved innføres som referanse. I det patent belegger støtteplattformen tabletten delvis, og består av et polymert materiale som er uløselig i vandige væsker. Støtteplattformen kan eksempelvis designes for å opprettholde dets ugjennomtrengelige egenskaper under overføring av de terapeutisk aktive medikamenter. Støtteplattformen kan påføres tablettene eksempelvis via kompresjonsbelegging på en del av tablettoverflaten, ved påsprøyting av det polymere materiale som omfatter støtteplattformen på hele eller deler av tablettoverflaten, eller ved nedsenking av tablettene i en løsning av de polymere materialer.

Støtteplattformen kan ha en tykkelse på fra eksempelvis omkring 2 mm hvis den er påført ved kompresjon, og omkring 10 m hvis den er påført via sprøyting eller nedsenking. Det er generelt slik der et hydrofobt polymer eller et tarmbelegg påføres tablettene at tablettene belegges slik at vekten øker fra omkring 1 % til omkring 20 %, og i visse utførelsesformer fortrinnsvis fra omkring 5 % til omkring 10 %.

Materialer som er anvendbare til de hydrofobe belegg og støtteplattformer innbefatter derivativer av akrylsyre (slik som estere av akrylsyre, metakrylsyre, og kopolymerer derav) celluloser og derivativer derav (slik som etylcellulose), polyvinylalkoholer, og lignende.

I visse utførelsesformer innbefatter tablettkjernen en tilleggsdose av medikamentet som er innarbeidet i enten det hydrofobe- eller enteriske belegg, og dessuten i et ytterbelegg påført på den ytre overflate av tablettkjernen (uten det hydrofobe- eller enteriske belegg) eller som et andre belegg påført på overflaten av grunnbelegget som omfatter det hydrofobe-eller enteriske beleggingsmateriale. Dette kan være ønskelig for eksempel ved tilførsel av et terapeutisk aktivt middel som behøves for å tilveiebringe terapeutisk effektive blodinnhold av den aktive bestanddel når sammensetningen først er eksponert mot magevæske. Tilførselsdosen av medikamentet som er innbefattet i belegget kan for eksempel være fra omkring 10 % til omkring 40 % av den totale mengde av medikament som er innbefattet i sammensetningen.

De aktive bestanddeler som kan innarbeides med den nye eksipiens som her beskrives til faste doseringsformer innbefatter systematisk aktive terapeutiske midler, lokalt aktive terapeutiske midler, desinfeksjonsmidler, kjemiske impregneringsmidler, rensemidler, deodoranter, duftmidler, fargestoffer, animalfrastøtende midler, insektsmidler, gjødningsmidler, pesticider, ugressmidler, fungicider, og plantevekststimulanter, og lignende.

Et bredt spekter av terapeutisk aktive midler kan anvendes sammen med den foreliggende oppfinnelse. De terapeutisk aktive midler (f.eks. farmasøytiske midler) som kan anvendes i

sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter både vannløselige og vannuløselige legemidler. Eksempler på slike terapeutisk aktive midler innbefatter antihistaminer (eksempelvis dimenhydrinat, difenhydramin, klorfeniramin og

deksklorfeniraminmaleat), smertestillende- (f.eks. aspirin, kodein, morfin, dihydromorfon, oksykodon, etc), ikke-steroidale

beroligende midler (f.eks. naprosyn, diclofenac, indometacin, ibuprofen, sulindac), anti-brekkmidler (f.eks. metoklopramid), antiepileptiske midler (f.eks. fenytoin, meprobamat og nitrazepam), vasodilatoriske. (f.eks. nifedipin, papaverin, diltiazem og nicardirin), hostedempende og slimdrivende midler (f.eks. kodeinfosfat), antiastmatiske- (f.eks. teofyllin), syrenøytraliserende-, antispasme- (f.eks. atropin, skopolamin), antidiabetiske- (eksempelvis insulin), diuretika (eksempelvis etakrynsyre, bendrofluazid), antihypotensiver (f.eks. propranolol, klonidin), blodtrykksdempende- (f.eks. klonidin, metyldopa), bronkodilatorer (f.eks. albuterol), steroider (f.eks. hydrokortison, triamcinolon, prednison), antibiotika (f.eks. tetrasyklin), antihemmoridiske-, hypnotiske-, psykotropiske-, antidiare-, mukolytiske-, beroligende-, dekongestanter, laksativer, vitaminer, stimulanter (innbefattende appetitthemmere slik som fenylpropanolamin). Listen ovenfor er ikke påtenkt å være ekskluderende.

Et bredt spekter av lokalt aktive midler kan anvendes sammen med den nye eksipiens som beskrives her, og disse innbefatter både vannløselige og vannuløselige midler. De lokalt virksomme midler hvilke kan innarbeides i den kontrollerte frigjøringssammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse er påtenkt å ha sin virkning i området for anvendelse, f.eks. munnhulen, selv om de i visse tilfeller også kan ha systemisk virkning via absorpsjon i blodet via de omgivende slimhinner.

De lokalt aktive midler innbefatter soppdrepende midler (f.eks. amfotericin B, clotrimazol, nystatin, ketoconazol, miconazol, etc.) antibiotika (penicilliner, cefalosporiner, erytromycin, tetrasyklin, aminoglykosider, etc.) antivirale midler (f.eks. acyclovir, idoxuridin, etc), åndeforfriskere (f.eks. klorofyll), hostedempende midler (f.eks. dekstrometofanhydroklorid), antikariogeniske midler (f.eks. fluorid-metallsalter, natriummonofluorfosfat, tinnfluorid, aminfluorider), smertestillende midler (f.eks. metylsalisylat, salisylsyre, etc), lokale anestesider (f. eks. benzokain) , orale antiseptika (f.eks. klorheksidin og salter derav, heksylresorcinol, dekualiniumklorid, cetylpyridinklorid), beroligende midler (f.eks. dexametason, betametason, prednison, prednisolon, triamcinolon, hydrokortison, etc.), hormoner (østriol), antiplakkmidler (f.eks. klorheksidin og saltene derav, oktenidin, og blandinger av tymol, mentol, metylsalisylat, eukalyptol), syrereduserende midler (f.eks. buffere slik som dibasisk kaliumfosfat, kalsiumkarbonat, natriumbikarbonat, soda og kaliumhydroksid, etc), og tanndesensitivatorer (f.eks. kaliumnitrat). Denne liste er ikke påtenkt å være ekskluderende. De faste sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også innbefatte andre lokalt aktive midler, slik som smaks- og søtstoffer. Generelt kan hvilken som helst smaks- eller næringsmiddeltilsats anvendes, slik som dem som beskrives i Chemicals Used in Food Processing, pub 1274 av National Academy of Sciences, sidene 63-258. Generelt kan det sluttelige produkt innbefatte fra omkring 0,1 % til omkring 5 %, etter vekt, av en smakstilsats.

Tablettene kan også inneholde virksomme mengder av fargestoffer, (f.eks. titandioksid, F.D. & C, og D. & C. fargemidler; se Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technolgy, 5, sidene 857-884, som herved innføres som referanse), stabilisatorer, bindemidler, luktstyrende midler, og konserveringsmidler.

Den nye eksipiens kan alternativt anvendes innen andre bruksområder der den ikke er komprimert. For eksempel kan granulatet blandes med en aktiv bestanddel, og blandingen kan deretter fylles i kapsler. Granulatet kan videre støpes til former som er annerledes enn dem som typisk assosieres med tabletter. For eksempel kan granulatet, sammen med aktive bestanddeler, støpes for å passe inn i spesielle steder for anvendelse (eksempelvis et implantat). Slike anvendelser vil vurderes av dem som er kyndige innen teknikken.

Detaljert beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer

De følgende eksempler illustrerer ulike utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse. De skal ikke vurderes til å begrense kravene på noe som helst vis.

Eksemplene fremlegger fremstillingen av ulike sammensetninger av mikrokrystallinsk cellulose/anionisk overfiatemiddel. Tablettene ble fremstilt ved anvendelse av hver av sammensetningene, og hver eneste tablettfremstilling ble strekkprøvet.

EKSEMPLER 1- 3

Fremstilling av kobehandlede MCC-SLS sammensetninger og granulering derav

Eksempel 1

MCC- SLS- produkter - 0, 25 vekt% SLS

A. EKSIPIENS PARTIKLER

I dette eksempel ble omkring 6,2 kg mikrokrystallinsk cellulose (MCC) (Mendell Co., Inc. Patterson, NY), i form av en våt kake, kombinert med 5,2 kg vann i en blandetank for å danne en oppslemming som inneholdt omkring 15 % faste stoffer. pH-verdien ble justert til omkring nøytral med omkring 3 ml ammoniumhydroksid. Oppslemmingen ble tillatt å blandes i omkring 15 minutter før kombinasjon med 0,25 %, etter vekt, av natriumlaurylsulfat (SLS) pulver (tilgjengelig fra Spectrum Chemical, Gardena, CA). Etter at bestanddelene hadde kommet i intim kontakt med hverandre ble oppslemmingen forstøvningstørket ved anvendelse av en Niro Production Minor (Niro, Columbia, MD), med innløpstemperatur 215 °C, utløpstemperatur 125 °C, forstøvningshjulhastighet 22300 r/min, for å tilveiebringe MCC-SLS med en midlere partikkelstørrelse på 40-60 m.

B. GRANULERING AV EKS IPIENSPARTIKLER

MCC-SLS-partiklene som ble tilveiebragt som et resultat av trinn 1 A ble våtgranulert i en Baker-Perkins 10 1 høyt giret granulator i 3 minutter ved anvendelse av vann som granuleringsfluid. Det resulterende produkt ble våtsiktet gjennom en 12 mesh sikt, skåltørket i en konveksjonsovn i omkring 2-3 timer inntil et fuktighetsinnhold på under 5 % ble oppnådd, tørrsiktet og silt for oppnåelse av en midlere partikkelstørrelse på fra omkring 55 til omkring 70 m.

EKSEMPLER 2- 5

MCC- SLS- produkter

Fremgangsmåtene ifølge Eksempel IA og B ble gjentatt, bortsett fra at 0,5 vekt% natriumlaurylsulfat ble anvendt for å danne produktet ifølge Eksempel 2; 0,1 vekt% SLS ble anvendt for å danne produktet ifølge Eksempel 3; 0,2 vekt% SLS ble anvendt for å danne produktet ifølge Eksempel 4; og 0,3 vekt% SLS ble anvendt for å danne produktet ifølge Eksempel 5.

EKSEMPEL 6

Tørr blanding av MCC og SLS ( 0, 25 vekt%)- Sammenlignende

For sammenligningen skyld ble

Emcocel<®> grad 50 M mikrokrystallinsk cellulose (Mendell Co., Inc.) og 0,25 vekt% SLS pulver tørrblandet. Ingen forstøvningstørking eller annen behandling av blandingen ble foretatt. Fremgangsmåten ifølge Eksempel IB ble imidlertid repetert.

EKSEMPEL 7

Behandlet MCC uten SLS

Som en andre kontroll ble fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 B gjentatt bortsett fra at intet SLS ble tilført.

EKSEMPEL 8

I dette eksempel ble ladninger med komprimerte tabletter fremstilt ved anvendelse av hver av produktene tilveiebragt som et resultat fra Eksemplene 1-7. Tablettene ble fremstilt ved anvendelse av en Korsch tablettpresse med en pressestørrlese på 3/8" og en tilsiktet vekt på omkring 245 mg. Granulatene ble innarbeidet i fem separate tablettproduksjonssykler ved anvendelse av kompresjonskrefter på 6, 12, 18, 24 og 30 KN respektivt. Ti tabletter fra hver sykel ble veid, målt for diameter, og prøvet for tykkelse og hardhet i en Erweka TBH 30 tabletthardhetstester for å bestemme komprimerbarheten til den mikrokrystalline cellulose slik den ble målt ved strekkforsøk. Analyseresultatene for produktene ifølge Eksemplene 1, 3-7 er grafisk illustrert i Figur 1 som er en sammenligning av strekkstyrke mot kompresjonskraft. Resultatene tilveiebragt ved anvendelse av produktet ifølge Eksempel 2 ble bestemt å være sammenlignbar med det som ble oppnådd for produktet ifølge Eksempel 3 (0,1 % SLS).

Slik det kan ses fra grafen oppnås vesentlige fordeler ved å kobehandle MCC med SLS. Tablettene som ble fremstilt ved anvendelse av produktene fra de sammenlignende Eksempler 6 og 7 fremviste dårlig strekkstyrke. Den nye eksipiens er fremragende og fremviser omtrentlig den samme relative forbedring over hele området av kompresjonskrefter. Videre illustrerer grafen også at tablettene fremstilt med en utelukkende tørr blanding av MCC og SLS (Eksempel 6 sammensetningen) feilet med å fremvise akseptable strekkstyrker. Således er det at den kobehandlede MCC-SLS som beskrevet her tilveiebringer signifikant bibeholdelse av MCC komprimerbarheten.

EKSEMPLER 9- 10

DOKUSATNATRIUM

I disse eksempler ble kobehandlingsfremgangsmåten beskrevet i Eksempel IA repetert bortsett fra at dokusatnatrium (spektrumkjemikalie) ble anvendt som det kobehandlende middel.

Det resulterende granulat som ble fremstilt ifølge Eksempel IB ble tablettdannet ifølge den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 8 og evaluert for strekkstyrke. Produktene ifølge det oppfinneriske Eksempel 4 (MCC-SLS 0,20 vekt%) og Eksempel 7 (MCC alene) ble inkludert i Figur 2 for sammenligning.

Med referanse til Figur 2 kan det nå ses at den kobehandlede MCC med dokusatnatrium også tilveiebringer en bibeholdelse av MCC komprimerbarheten.

EKSEMPLER 11- 14

POLYSORBAT 40 - ikke ifølge oppfinnelsen

I disse eksempler ble den kobehandlende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel IA repetert ved anvendelse av det ikke-ioniske overfiatemiddel polysorbat 40 (spektrumkjemikalie) som det kobehandlende middel.

De resulterende granulater som ble fremstilt ifølge Eksempel IB ble tablettdannet ifølge samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 8, og evaluert for strekkstyrke. De oppfinneriske produkter ifølge Eksempel 4 (MCC-SLS 0,2 vekt%) og Eksempel 7 (MCC alene) ble inkludert i Figur 3 for sammenligning.

Med referanse til Figur 3 kan det nå ses at bibeholdelsen av komprimerbarheten som tilveiebringes ved å kobehandle med polysorbat 40 er betydelig under den som tilveiebringes ved natriumlaurylsulfat. Faktisk fremviser MCC kobehandlet med polysorbat 40 komprimerbarhetsegenskaper på omtrent samme nivå som hyllevare MCC i

våtgranuleringssammensetninger.

EKSEMPLER 15- 18

Simetikon - ikke ifølge oppfinnelsen.

I disse eksempler ble kobehandlingsfremgangsmåten som er beskrevet i Eksempel 1 repetert ved anvendelse av simetikon (Dow Corning, Midland, MI) som det kobehandlende overfiatemiddel.

De resulterende granulater fremstilt ifølge Eksempel IB ble tablettdannet ifølge den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 8, og evaluert for strekkstyrke. Produktene ifølge det oppfinneriske Eksempel 4 (MCC-SLS 0,2 vekt%) og Eksempel 7 (hyllevare MCC) ble inkludert i Figur 4 for sammenligning.

Med referanse til Figur 4 kan det nå sees at dette overfiatemiddel tilveiebringer liten, om noen, forbedring i bibeholdbarheten av MCC-komprimerbarheten. Det kan derfor ses at utelukkende tilsats av et smøremiddel i en hvilken som helst mengde ikke er tilstrekkelig for å få MCC til å bibeholde sin komprimerbarhet i våtgranuleringer. Isteden er det slik at de valgte overflatemidler, tilstedeværende innenfor de krevede mengder, tilveiebringer de ønskede komprimerbarhetsegenskaper til

MCC.

Idet det nå har blitt beskrevet hva som for nærværende tidspunkt anses å være de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen, vil de som er kyndige innen teknikken innse at endringer og modifikasjoner kan utføres hertil uten å fravike fra oppfinnelsens virkeområde.

Claims (29)

1. Eksipienssammensetning omfattende et partikulært agglomerat av kobehandlet mikrokrystallinsk cellulose og et overfiatemiddel, hvor overflatemidlet er til stede i en mengde fra 0,1 til 0,5 vekt% av den mikrokrystallinske cellulose, karakterisert ved at den mikrokrystallinske cellulose og overflatemidlet er i nær kontakt med hverandre, slik at overflatemidlet er integrert med eller delvis dekker den mikrokrystallinske cellulose, og overflatemidlet er valgt blant natriumlaurylsulfat, dokusatsalter, alkylkarboksylater, acyllaktylater, aklyleterkarboksylater, N-acylsarkosinater, polyvalente alkylkarbonater, N-acylglutamater, fettsyrer, polypeptidkondensater og svovelsyreestere.

2. Eksipienssammensetning ifølge kav 1, karakterisert ved ved at sammensetningen videre omfatter silisiumdioksid, og hvor den mikrokrysallinske cellulose, silisiumdioksidet og overflatemidlet er i nær kontakt med hverandre, slik at overflatemidlet og silisiumdioksidet er integrert med eller delvis dekker den mikrokrystallinske cellulose.

3. Eksipienssammensetning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at eksipienssammensetningen omfatter partikler med en midlere partikkelstørrelse fra 30 um til 250 um.

4. Eksipienssammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, karakterisert ved at eksipienssammensetningen har et fuktinnhold fra 0,5 % til 15 %.

5. Eksipienssammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-4, karakterisert ved at eksipiensen har en volumtetthet fra 0,2 til 0,5 g/ml.

6. Eksipienssammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-5, karakterisert ved at eksipienspartiklene videre omfatter en bestanddel fra gruppen bestående av ikke-silisiummetalloksider, stivelser, stivelsesderivater, polyalkylenoksider, celluloser, celluloseetere, celluloseestere og blandinger derav.

7. Eksipienssammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det er blitt våtgranulert.

8. Eksipienssammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det er blitt våtgranulert før sammenpressing.

9. Eksipienssammensetning ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at det er innbefattet i en oral doseringsform.

10. Vandig slurrysammensetning anvendbar ved fremstilling av en komprimerbar farmasøytisk eksipiens, karakterisert ved at den omfatter en blanding av mikrokrystallinsk cellulose i form av en våt kake og fra 0,1 til 0,5 vekt% av et overfiatemiddel, basert på vekten av den mikrokrystallinske cellulose, idet faststoffinnholdet i den vandige slurry er fra 0,5 til 25 vekt%, og overflatemidlet er valgt blant natriumlaurylsulfat, dokusatsalter, alkylkarboksylater, acyllaktylater, aklyleterkarboksylater, N-acylsarkosinater, polyvalente alkylkarbonater, N-acylglutamater, fettsyrer, polypeptidkondensater og svovelsyreestere.

11. Sammensetning ifølge krav 1-10, karakterisert ved at overf latemidlet er natriumlaurylsulfat.

12. Sammensetning ifølge krav 1-10, karakterisert ved at overf latemidlet er dokusatnatrium.

13. Sammensetning ifølge ett av krav 1-12, karakterisert ved at overf latemidlet er innbefattet i en mengde på fra 0,15 til 0,4 vekt%, basert på vekten av den mikrokrystallinske cellulose.

14. Sammensetning ifølge ett av kravene 1-12, karakterisert ved at den videre omfatter silisiumdioksid.

15. Sammensetning ifølge ett av kravene 1-14, karakterisert ved at den omfatter fra 0,5 til 10 vekt% silisiumdioksid, basert på vekten av den mikrokrystallinske cellulose.

16. Sammensetning ifølge ett av kravene 14 eller 15, karakterisert ved at silisiumdioksidet er avledet fra kolloidalt silisiumdioksid.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av en eksipiens med økt komprimerbarhet av mikrokrystallinsk cellulose i våtgranuler-ingsprodukter, karakterisert ved at den omfatter: a. å danne en vandig slurry inneholdende en blanding av mikrokrystallinsk cellulose i form av en våt kake og et overfiatemiddel, idet overflatemidlet er valgt blant natriumlaurylsulfat, dokusatsalter, alkylkarboksylater, acyllaktylater, aklyleterkarboksylater, N-acylsarkosinater, polyvalente alkylkarbonater, N-acylglutamater, fettsyrer, polypeptidkondensater og svovelsyreestere; og b. å tørke slurryen for å oppnå en eksipiens omfattende mange agglomererte partikler av mikrokrystallinsk cellulose i nær kontakt med overflatemidlet, slik at overflatemidlet er integrert med eller delvis dekker den mikrokrystallinske cellulose, hvor overflatemidlet er til stede i en mengde fra 0,1 til 0,5 vekt%, basert på vekten av den mikrokrystallinske cellulose.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at den videre omfatter: c. å blande en aktiv bestanddel med eksipiensen i et forhold fra 1:99 til 99:1; og d. å innbefatte blandingen oppnådd i trinn (c) i mange faste doseringsenheter.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at den videre omfatter våtgranulering av blandingen oppnådd i trinn (c) før innbefattelse av blandingen i nevnte faste doseringsenheter.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 17 eller 18, •karakterisert ved at den videre omfatter å tilføre en ytterligere mengde eksipiens tilveiebragt i trinn (b) til granuleringen, og deretter innbefatte blandingen i en fast doseringsform.

21. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 17-20, karakterisert ved at slurryen inneholder fra 15 til 20 % mikrokrystallinsk cellulose.

22. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 17-21, karakterisert ved at overf latemidlet er natriumlaurylsulfat.

23. Fremgangsmåte ifølge ett av 17-21, karakterisert ved at overf latemidlet er dokusatnatrium.

24. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 17-23. karakterisert ved at slurryen videre omfatter silisiumdioksid.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at slurryen tørkes for å oppnå en eksipiens omfattende mange agglomererte partikler av mikrokrystallinsk cellulose, silisiumdioksid, og overflatemidler, alle i nær kontakt med hverandre slik at overflatemidlet og silisiumdioksidet er integrert med eller delvis dekker den mikrokrystallinske cellulose.

26. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 17-25, karakterisert ved at eksipiensen omfatter fra 0,5 til 10 vekt% silisiumdioksid, basert på vekten av den mikrokrystallinske cellulose.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 24 eller 26, karakterisert ved at silisiumdioksidet er avledet fra kolloidalt silisiumdioksid.

28. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 17-27, karakterisert ved at den videre omfatter å tørke slurryen av mikrokrystallinsk cellulose og et overfiatemiddel ved sprøytetørking.

29. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 17-28, karakterisert ved at den videre omfatter å tørke slurryen slik at de resulterende eksipienspartikler har en midlere partikkelstørrelse fra 10 um til 1000 um.