NO320647B1 - Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter - Google Patents
Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO320647B1 NO320647B1 NO20012245A NO20012245A NO320647B1 NO 320647 B1 NO320647 B1 NO 320647B1 NO 20012245 A NO20012245 A NO 20012245A NO 20012245 A NO20012245 A NO 20012245A NO 320647 B1 NO320647 B1 NO 320647B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- hydrogen
- methyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- -1 5-chloro-2,3-dihydroindenyl Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004306 triazinyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMNHZZBEKCHKJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(pyridin-4-ylmethylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 GMNHZZBEKCHKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYTZVDUYBYZNTM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)OC(=O)C2=CC=CC=C21 UYTZVDUYBYZNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPPNJZSFIIFBPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=NC=C1 UPPNJZSFIIFBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDBSQCHIZCZMQS-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-3-yl-2-[(1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methylamino]benzamide Chemical compound O=C1N(C)C=CC(CNC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2N=CC3=CC=CC=C3C=2)=C1 FDBSQCHIZCZMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical group C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMLYFGRCJXYRSH-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical class NC1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F AMLYFGRCJXYRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFQGAFQKNITSIA-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxyamino)benzoic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O RFQGAFQKNITSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MZLPGAONSQAIPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-n-(1h-indazol-5-yl)benzamide Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(NN=C2)C2=C1 MZLPGAONSQAIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWQUMKCVDUICQ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 JKWQUMKCVDUICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=N1 UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007045 Balz-Schiemann reaction Methods 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MLEXBKVXRAHZTD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CNC2=CC=CC=C2C(=O)NCCC2=CC=C(Cl)C=C2)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CNC2=CC=CC=C2C(=O)NCCC2=CC=C(Cl)C=C2)C=C1 MLEXBKVXRAHZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251323 Matthiola oxyceras Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001960 metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUQDCVKOCGKVKB-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-3-yl-2-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)methylamino]benzamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=NC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1NCC=1C=CNC(=O)C=1 DUQDCVKOCGKVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000693 sodium vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår antranilsyreamider og deres anvendelse for fremstilling av legemiddel for behandling av sykdommer som helbredes gjennom vedvarende angiogenese, samt deres mellomprodukter for fremstilling av antranilsyreamidene.
Vedvarende angiogenese kan være årsak til forskjellige sykdommer som psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer og arteriosklerose, eller føre til en forverring av disse sykdommer.
En direkte eller indirekte inhibering av VEGF-reseptoren kan utnyttes for behandling av slike sykdommer og andre VEGF-frembrakte patologiske angiogeneser og vaskulære, permeable tilstander, som tumorvaskularisering. Eksempelvis er det kjent at veksten av tumorer kan hemmes ved hjelp av oppløselige resep-torer og antistoffer mot VEGF.
Den vedvarende angiogenese frembringes av faktoren VEGF via dens reseptor. For at VEGF skal kunne jevne ut denne virkning er det nødvendig at VEGF binder seg til reseptoren og frem-bringer en tyrosinfosforylering.
Det er allerede kjent fenylantranilamidderivater for anvendelse som angiotensin II-antagonister (EP 564 356) og som antiinflammatoriske midler og antiulcerasjonsmidler (US 3 409 6668) .
Det er nå tilveiebrakt forbindelser som stopper en tyrosinfosforylering eller vedvarende angiogenese og dermed vekst og utbredelse av tumorer.
Oppfinnelsen angår således forbindelser som er kjenne-tegnet ved at de er forbindelser med den generelle formel I:
hvor:
A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen,
Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Ra, Rb, RCf Rdf Re/ Rf uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl
eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe - (CH2) -,
R<1> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger med halogen, Ci-6-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, nitro, cyano, én eller flere ganger med halogen substituert Ci-6-alkyl- eller Ci_6-alkoksy- substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl; eller 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, eller en
gruppe
idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står
umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,
R<2> er hydrogen eller metyl,
R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogen-, Ci_6-alkyl-, Ci-6-alkoksy- eller hydroksy-substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppe
R<4>, R5, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-karbok-syalkyl,
eller R5 og R6 sammen danner en gruppe
R<8>, R<9> og R<10> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-6-alkyl, og deres isomerer og salter,
idet:
a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert
imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to
ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og
b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller
R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller^brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Dersom det er til stede en sur funksjon, er egnede salter fysiologisk forlikelige salter av organiske og uorganiske baser, som f.eks. de godt oppløselige alkalimetall- og jord-alkalimetallsalter, samt N-metylglukamin, dimetylglukamin, etyl-glukamin, lysin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukosamin, sarko-sin, serinol, tris-hydroksymetylaminometan, aminopropandiol, Sovak-base, l-amino-2,3,4-butantriol.
Dersom det foreligger en basisk funksjon, er de fysiologisk forlikelige salter av organiske og uorganiske syrer egnet. Slike syrer er blant andre saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre og vinsyre.
Særlig foretrukkede forbindelser er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>,
W er oksygen,
Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Raf Rbf Rer Rd/ Ref Rf uavhengig av hverandre er hydrogen,
metyl eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe -(CH2)P,
p er 1-4,
R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står
umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,
R<2> er hydrogen eller metyl,
R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger med halogen, Ci_6-alkyl, Ci_6-alkoksy eller hydroksy substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppe
R<4>, R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy eller Ci-6-alkyl,
eller R<5> og R<6> sammen danner en gruppe
R<8>, R<9> og R1<0> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-6-alkyl, og deres isomerer og salter,
idet:
a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert
imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og
b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller
R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Forbindelser som har vist seg å være helt spesielt virksomme, er forbindelser med den generelle formel I,
hvor:
A er en gruppe =NR<2>,
W er oksygen,
Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Rar Rbf Ref Rdf Ref Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller
metyl eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe -CH2-,
R<1> er fenyl, pyridyl, p-klorfenyl, p-metylfenyl, p-metoksyfenyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-di-
hydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1, 2, 3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A, R<2> er hydrogen eller metyl, R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger hydroksy-, halogen-, metyl- eller metoksysubstituert fenyl, eller en gruppe
R5 og R6 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl,
metoksy eller trifluormetyl,
R4 og R7 uavhengig av hverandre er hydrogen,
R<9> er hydrogen, og
R<10> er hydrogen eller metyl,
og deres isomerer og salter,
idet:
dersom W er oksygen, R2 er hydrogen, R<9> er hydrogen,
er R<1> pyridyl,
eller
R1 er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Som helt spesielt virksomme har likeledes slike forbindelser med den generelle formel I vist seg å være, hvor:
A er en gruppe =NR<2>,
W er oksygen,
Z er en gruppe eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe
m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Ra/ Rbf Rer Rdf Re og Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller
metyl eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe -CH2-,
R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2, 3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol eller 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl-eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke
står umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,
R<2> er hydrogen eller metyl,
R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger med hydroksy,
halogen, metyl eller metoksy substituert fenyl, pyridyl, eller en gruppe
R<5> og R6 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl,
metoksy eller trifluormetyl,
R4 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen eller halogen,
R<9> er hydrogen, og
R1<0> er hydrogen eller metyl,
og deres isomerer og salter,
idet:
dersom R2 er hydrogen, er R<1> pyridyl,
eller
R<1> er fenyl eller med etyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R3 ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I:
hvor:
hvori A, W, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R6, X og Y er som ovenfor definert,
og deres isomerer og salter,
for fremstilling av et legemiddel for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, og for hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forhindrer en fosforylering, hvilket vil si at bestemte tyrosinkinaser kan inhiberes selektivt, hvorved den vedvarende angiogenese kan stoppes. Dermed hindres f.eks. vekst og utbredelse av tumorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I omfatter også de mulige tautomere former og E- eller Z-isomerene eller, dersom det er til stede et kiralt sentrum, også racematet og enantiomerene.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk aksep-terbare salter er som følge av deres inhibitoriske aktivitet hva angår fosforylering av VEGF-reseptoren anvendbare som legemiddel. På grunn av deres virkningsprofil egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg for behandling av sykdommer som kan opp-stå gjennom en vedvarende angiogenese.
Da forbindelsene med formel I viser seg å være inhibitorer av tyrosinkinasene KDR og FLT, er de særlig egnet for behandling av slike sykdommer som oppstår som følge av en via VEGF-reseptoren utløst vedvarende angiogenese eller en økning av kargj ennomtrengeligheten.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av tyrosinkinasene KDR og
FLT.
Videre angår den foreliggende oppfinnelse et legemiddel for behandling av tumorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige, enten alene eller utblandet til et legemiddel, for behandling av psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose og tap av nervevev.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes anvendelige ved hemming av reokklusjonen av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
Ved behandling av tap av nervevev kan det med forbindelsene ifølge oppfinnelsen hindres en rask narvdannelse på taps-stedene, hvilket vil si at det hindres narvdannelse før aksonene på ny tar opp forbindelse med hverandre. Dermed lettes en gjen-oppbygging av nerveforbindelsene.
Videre kan man med forbindelsene ifølge oppfinnelsen undertrykke dannelsen av bukvatersott hos pasienter. Likeledes lar VEGF-betingede ødemer seg undertrykke.
Slike legemidler, samt deres fremstilling og anvendelse, er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I for fremstilling av et legemiddel for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer sbm diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
For bruk av forbindelsene med formel I som legemidler bringes disse i form av et farmasøytisk preparat, som i tillegg til virkestoffet for den enterale eller parenterale administrering inneholder egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske, inerte bærermaterialer, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabi-cum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteol-jer, polyalkylenglykoler osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjeer, stikk-piller eller kapsler, eller i væskeform, f.eks. som oppløsning-er, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt inneholder de ut over dette hjelpestoffer som f.eks. konserveringsmidler, stabil-iseringsmidler, fuktemidler eller emulgatorer, salter for end-ring av det osmotiske trykk eller en buffer.
For parenteral administrering egner seg spesielt injek-sjonsoppløsninger eller -suspensjoner, spesielt vandige oppløs-ninger av de aktive forbindelser i polyhydroksyetoksylert ricinusolje.
Som bærersystemer kan det også anvendes grenseflate-aktive hjelpestoffer som f.eks. salter av gallesyrene eller animalske eller vegetabilske fosfolipider, men også blandinger derav samt liposomer eller deres bestanddeler.
For oral administrering egner seg spesielt tabletter, drasjeer eller kapsler med talkum og/eller hydrokarbonbærer eller -bindemiddel, som f.eks. laktose, mais- eller potet-stivelse. Administreringen kan også foretas i væskeform, f.eks. som en saft, til hvilken det eventuelt tilsettes et søtnings-stoff .
Doseringen av virkestoffet kan variere alt etter administreringsmetoden, pasientens alder og vekt, arten og graden av sykdommen som skal behandles og lignende faktorer. Den daglige dose er 0,5-1000 mg, fortrinnsvis 50-200 mg, idet dosen kan gis én gang som en enkeltdose eller delt i to eller flere dagsdoser.
Også de ovenfor beskrevne blandinger og tilberednings-former er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foretas etter i og for seg kjente metoder. Eksempelvis fås forbindelser med formel I ved at:
a) en forbindelse med formel II:
hvor R4-R7 har de ovenfor angitte betydninger, T er H eller en
beskyttende gruppe, og A er halogen eller OR<13>, idet R<13> betegner et hydrogenatom, Ci-4-alkyl eller Ci-4-acyl eller lukker en ring sammen med T, først N-alkyleres, hvoretter COA overføres til et amid og beskyttende grupper eventuelt avspaltes, eller først overføres til amidet og deretter N-alkyleres, eller
b) en forbindelse med formel III
hvor R4-R7 har de ovenfor angitte betydninger, og T er H eller en
beskyttende gruppe, ortometalliseres og deretter ved oppfanging med en elektrofil overføres til et amid, hvoretter den beskyttende gruppe avspaltes og aminogruppen alkyleres, eller
c) en forbindelse med formel IV
hvor R4-R7 har de ovenfor angitte betydninger, og T er H eller en
beskyttende gruppe, og B er halogen eller O-triflat, O-tosylat eller O-mesylat, overføres til et amid, hvoretter den beskyttende gruppe avspaltes og aminogruppen alkyleres.
Trinnenes rekkefølge kan i alle de tre tilfeller endres.
Amiddannelsen utføres etter metoder som er kjent fra litteraturen. For amiddannelse kan man starte med en tilsvarende ester. Esteren omsettes i henhold til J. Org. Chem. 1995, 8414, med aluminiumtrimetyl og det tilsvarende amin i oppløsnings-middel, som toluen, ved temperaturer på fra 0 °C til oppløsnings-midlets kokepunkt. Denne metode er også anvendelig for ubeskyttede antranilsyreestere. Dersom molekylet inneholder to ester-grupper, blir begge overført til det samme amid. ,
Ved bruk av nitriler istedenfor esteren fås under analoge betingelser amidiner.
For amiddannelse står også alle de fra peptidkjemien kjente fremgangsmåter til rådighet. Eksempelvis kan den tilsvarende syre i aprotiske polare oppløsningsmidler, som f.eks. dimetylformamid, omsettes med aminet over et aktivert syrede-rivat, som f.eks. kan fås med hydroksybenzotriazol og et karbodiimid som f.eks. diisopropylkarbodiimid, eller også med forhåndsdannede reagenser som f.eks. HATU (Chem. Comm. 1994,
201) eller BTU, ved temperaturer mellom 0 °C og oppløsningsmid-lets kokepunkt, fortrinnsvis ved 80 °C, med HATU fortrinnsvis ved romtemperatur. Disse metoder benyttes også ved bruk av de ubeskyttede antranilsyrer. For amiddannelsen kan fremstillingen også skje over det blandede syreanhydrid, imidazolid eller azid. En forutgående beskyttelse av aminogruppen, f.eks. som amid, er ikke nødvendig i alle tilfeller, men kan ha en gunstig innfly-telse på reaksjonen. Et spesielt utgangsmateriale utgjør isato-syreanhydrider, ved bruk av hvilke beskyttelsen av aminogruppen og aktiveringen av syrefunksjonen inntrer samtidig.
Når aminet på forhånd overføres til den BOC-beskyttede forbindelse, lar ortostillingen seg metallisere ved omsetning med metallorganiske forbindelser som f.eks. n-butyllitium, og deretter overføre med isocyanater eller isotiocyanater til antranilamidene eller antraniltioamidene. En brom- eller jod-substituent i denne ortostilling letter gjennom halogen-metall-utveksling ortometalliseringen. Egnet som oppløsningsmiddel er etere, som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som heksan, men også blandinger derav. Tilsetning av kompleks-dannere som f.eks. tetrametyletylendiamin (TMEDA) er fordelaktig. Temperaturene beveger seg mellom -78 °C og romtemperatur. Spaltningen av BOC-amidet oppnås gjennom behandling med syrer som trifluoreddiksyre uten oppløsningsmiddel eller i oppløs-ningsmidler som f.eks. metylenklorid, ved temperaturer fra 0 °C til oppløsningsmidlets kokepunkt, eller med vandig saltsyre, fortrinnsvis 1 N saltsyre i oppløsningsmidler som etanol eller dioksan, ved temperaturer fra romtemperatur til oppløsnings-midlets kokepunkt.
Amidgruppen kan imidlertid også innføres ved karbonyl-ering. For å oppnå dette starter man med de tilsvarende forbindelser med formel IV (o-jod-, o-brom- eller o-triflyloksy-aniliner), som omsettes med karbonmonoksid ved normalt eller forhøyet trykk og med et amin i nærvær av overgangsmetallkata-lysatorer som f.eks. palladium(II)klorid eller palladium(II)-acetat, eller også palladiumtetrakistrifenylfosfin i oppløs-ningsmidler som dimetylformamid. Tilsetning av en ligand, som f.eks. trifenylfosfin, og tilsetning av en base som f.eks. tri-butylamin kan være fordelaktig, se f.eks. J. Org. Chem. 1974, 3327; J. Org. Chem. 1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett. 1998, 2835.
Dersom innbyrdes ulike amidgrupper skal innføres i molekylet, må f.eks. den andre estergruppe etter oppnåelsen av den første amidgruppe innføres i molekylet og deretter amideres, eller man starter med et molekyl i hvilket én gruppe foreligger som ester og den andre som syre og amiderer de to grupper etter hverandre ved hjelp av ulike metoder.
Tioamider kan fås fra antranilamidene gjennom omsetning med difosfaditianer etter Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978, eller ved omsetning med fosforpentasulfid i oppløsningsmidler som f.eks. pyridin, eller også uten oppløsningsmiddel, ved temperaturer fra 0 °C til 200 °C.
Produktene kan som elektronrike aromater også under-kastes elektrofile, aromatiske substitueringer. Substitueringen foretas da i orto- eller parastillingen til aminogruppen eller den ene av aminogruppene. Således kan det ved Friedel-Crafts-acylering foretas acylering med syreklorider i nærvær av Fried-el-Craf ts-katalysatorer, som f.eks. aluminiumtriklorid i oppløs-ningsmidler som nitrometan, karbondisulfid, metylenklorid eller nitrobenzen, ved temperaturer mellom 0 °C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ved hjelp av fremgangsmåter kjent i litteraturen kan én eller flere nitrogrupper innføres, f.eks. ved hjelp av nitrer-syre, forskjellige konsentrerte salpetersyrer uten oppløsnings-middel eller ved hjelp av metallnitrater, som f.eks. kobber(II)-nitrat eller jern(III)nitrat, i polare oppløsningsmidler som etanol eller iseddik, eller også i acetanhydrid.
Innføring av halogener foretas etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved omsetning med brom, N-brom- eller N-jodsuksinimid eller urotropinhydrotribromid i polare oppløsningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, aceto-nitril, metylenklorid, iseddik eller dimetylformamid.
Reduksjon av nitrogruppen foretas i polare oppløsnings-midler ved romtemperatur eller forhøyet temperatur. Som katalysatorer ved reduksjonen egner seg metaller som Raney-nikkel eller edelmetallkatalysatorer som palladium eller platina eller også palladiumhydroksid, eventuelt på bærere. Istedenfor hydrogen kan det på kjent måte også benyttes f.eks. ammoniumformiat, sykloheksen eller hydrazin. Også reduksjonsmidler som tinn(II)-klorid eller titan(III)klorid kan benyttes samt komplekse metallhydrider, eventuelt i nærvær av tungmetallsalter. Som reduksjonsmiddel er også jern anvendelig. Reaksjonen utføres da i nærvær av en syre som f.eks. eddiksyre, eller ammoniumklorid, eventuelt under tilsetning av et oppløsningsmiddel som f.eks. vann, metanol osv. Ved lengre reaksjonstid kan det ved disse varianter inntre en acylering av aminogruppen.
Når det ønskes en alkylering av en aminogruppe, kan alkyleringen foretas etter vanlige metoder, f.eks. med alkylhalogenider, eller etter Mitsunobu-varianten ved omsetning med en alkohol i nærvær av f.eks. trifenylfosfin og azodikarboksyl-syreester. Man kan også underkaste aminet en reduktiv alkylering med aldehyder eller ketoner, idet man i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumcyanoborhydrid foretar omsetningen i et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. etanol, ved temperaturer fra 0 °C til oppløsningsmidlets kokepunkt. Når det startes med en primær aminogruppe, kan det eventuelt foretas suksessiv omsetning med to forskjellige karbonylforbindelser, hvorved det oppnås blandede derivater [litteratur: se f.eks. Verardo et al., Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), -447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al., Synthesis (1991), 1043].
Det kan være fordelaktig først å danne Schiff-basen ved omsetning av aldehydet med aminet i oppløsningsmidler som etanol eller metanol, eventuelt under tilsetning av hjelpestoffer som iseddik, og først deretter å tilsette et reduksjonsmiddel, som f.eks. natriumcyanoborhydrid.
Hydrering av alken- eller alkyngrupper i molekylet foretas på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av katalytisk dannet hydrogen. Som katalysatorer kan det benyttes tungmetaller som palladium eller platina, eventuelt på en bærer, eller Raney-nikkel. Som oppløsningsmiddel er alkoholer som f.eks. etanol aktuelt. Det arbeides ved temperaturer fra 0 °C til oppløsnings-midlets kokepunkt og ved trykk på inntil 20 bar, fortrinnsvis ved romtemperatur og normaltrykk. Ved bruk av katalysatorer, som f.eks. en Lindlar-katalysator, lar trippelbindinger seg hydrere partielt til dobbeltbindinger, hvorved fortrinnsvis Z-formen dannes.
Acylering av en aminogruppe foretas på vanlig måte, f.eks. med et syrehalogenid eller syreanhydrid, eventuelt i nærvær av en base som f.eks. dimetylaminopyridin i et oppløsnings-middel som f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran eller pyridin, etter Schotten-Baumann-varianten i vandig oppløsning ved svakt alkalisk pH-verdi og under omsetning med et anhydrid i iseddik.
Innføring av halogenene klor, brom og jod eller azidogruppen via en aminogruppe kan foretas f.eks. etter Sandmeyer, idet diazoniumsaltene som dannes som mellomprodukt med nitritter omsettes med kobber(I)klorid eller kobber(I)bromid i nærvær av den tilsvarende syre, som f.eks. saltsyre eller bromhydrogen-syre, eller med kaliumjodid.
Når det benyttes en organisk salpetersyreester, kan halogenene innføres f.eks. ved tilsetning av metylenjodid eller tetrabrommetan i et oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid. Fjerningen av aminogruppen kan enten foretas ved omsetning med en organisk salpetersyreester i tetrahydrofuran eller ved diazotering og reduktiv innkoking av diazoniumsaltet, f.eks. med fosforholdig syre ("phosphoriger Saure"), eventuelt under tilsetning av kobber(I)oksid.
Innføring av fluor foretas f.eks. ved Balz-Schiemann-omsetning av diazoniumtetrafluorboratet eller etter J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62, ved diazotering i.G av HF x pyridin og derpå følgende innkoking, eventuelt i.G. en fluoridjonkilde, som f.eks. tetrabutylammoniumfluorid.
Innføring av azidogruppen oppnås etter diazotering ved omsetning med natriumazid ved romtemperatur.
Eterspaltninger foretas etter vanlige fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Dermed kan det også oppnås en selektiv spaltning for flere grupper som foreligger i molekylet. Eteren behandles da f.eks. med bortribromid i et oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan, ved temperaturer mellom -100 °C og oppløs-ningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved -78 °C. Det er imidlertid også mulig å spalte eteren med natriumtiometylat i et opp-løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid. Temperaturen kan ligge mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved 150 °C.
N- eller O-alkylering av amider, som f.eks. pyrid-2-on-pyridin eller pyrid-2-hydroksypyridin utføres etter metoder som er kjent fra litteraturen. Således .oppnås en N-alkylering med baser som natriumhydrid eller kaliumkarbonat i oppløsningsmidler som f.eks. dimetylformamid, og alkylering med alkylhalogenider som f.eks. metyljodid. Med baser som sølvkarbonat i oppløsnings-midler som tetrahydrofuran eller toluen, eller fortrinnsvis blandinger derav med alkylhalogenider som f.eks. metyljodid, oppnås en O-alkylering. En O-alkylering oppnås også ved omsetning av trialkyloksoniumtetrafluorborat i et inert oppløsnings-middel som metylenklorid. Ved omsetning med diazometan eller trimetylsilyld-iazometan i oppløsningsmidler som metanol eller toluen, fortrinnsvis i blandinger derav, ved temperaturer opp til oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur, fås blandinger av N- og O-alkylderivater. Metodene mulig-gjør en selektiv alkylering av pyridonet i motsetning til ved bruk av benzosyreamid.'
Isomerblandingene kan i henhold til de vanlige metoder, som f.eks. krystallisasjon, kromatografering eller saltdannelse, skilles i enantiomerene eller E/Z-isomerene.
Fremstilling av saltene foretas på vanlig måte, idet en oppløsning av forbindelsen med formel I omsettes med en ekviva-lent mengde eller et overskudd av en base eller syre, som eventuelt foreligger i oppløsning, og utfellingen fraskilles, eller oppløsningen opparbeides på vanlig måte.
I den grad fremstillingen av utgangsmaterialene ikke er beskrevet, er disse kjente eller analoge med kjente forbindelser, eller de lar seg fremstille etter de fremgangsmåter som her er beskrevet.
Isatosyrederivater med den generelle formel V:
hvor R<3->R<7>, X, Y og W har de samme betydninger som i den generelle formel I, A betegner en gruppe =NR<2>, og Z og R<1> sammen danner en til X bundet gruppe =C=0, samt deres isomerer og salter, er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1. 0
Fremstilling av N-( 4- pyridylmetyl)- antranilsyremetylester
En blanding av 7,5 g antranilsyremetylester og 8,6 g pyridin-4-karbaldehyd i 300 ml metanol tilsettes under nitrogenatmosfære 3 ml eddiksyre og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen tilsettes deretter 5,7 g natriumcyanoborhydrid (85 %-ig), og blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,14 g natriumcyanoborhydrid (85 %-ig), og blandingen omrøres i ytterligere 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes. Residuet tas opp i eddikester og vaskes med mettet natriumhydrogenkarbo-natoppløsning og mettet natriumkloridoppløsning. Den tørkede organiske fase inndampes, og residuet renses ved kolonnekromato-grafering på kiselgel under anvendelse av heksan/eddikester (1 + 1). Det oppnås 10,2 g av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 85,6 °C.
Eksempel 2. 0
Fremstilling av N-( 3- fenylprop- l- yl)- N2-( 4- pyridylmetyl)-antranilsyreamid
242 mg N-(4-pyridylmetyl)-antranilsyremetylester opptas i 3,5 ml toluen, hvoretter det tilsettes 202 mg 3-fenylpropyl-amin og raskt deretter, ved 0 °C, 0,75 ml av en 2 M oppløsning av trimetylaluminium i toluen. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 1 time ved romtemperatur og kokes så med tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen til en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og det foretas ekstraksjon med eddikester. Den organiske fase vaskes, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres deretter fra eddikester. Det fås 265 mg av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 117,4 °C.
På tilsvarende måte som i eksempel 2.0 fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 3.0
Fremstilling av N- (4-klorbenzyl) -N2- (4-metoksybeny.yl ) -antrani 1 - amid
425 mg N-(4-metoksybenzyl)-isatosyreanhydrid oppløses i 20 ml tetrahydrofuran p.a. Det tilsettes 234 mg 4-klorbenzyl-amin, og blandingen kokes i 4 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum, tas opp i eddikester, vaskes, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etylalkohol. Dette gir den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 130,5 °C.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 4
Fremstill ing av N-\ 2-( 4-klorfenyl)etyll-N2-(4-h ydroksyhenzyl)-antranilamid 71 mg N-[2-(4-klorfenyl)etyl]-N2-(4-metoksybenzyl)-antranilamid under nitrogenatmosfære i 2 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 76 mg natriumtiometylat. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter avkjøling tilsettes 30 ml vann, hvoretter det ekstraheres med eddikester. Den organiske fase vaskes, tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes over kiselgel med heksan + eddikester (7+3) som elueringsmiddel. Det fås 23 mg av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 103-105 °C.
Eksempel 5.0
Fremstilling av 2-I" (2-klorpyridin-4-yl) metyll aminol -H-(isn-kinolin-3-yl)-benzosyreamid
300 mg 2-[amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyre i 6 ml metanol tilsettes 0,06 ml iseddik og 523 mg av en 39 %-ig opp-løsning av 2-klor-4-pyridinkarbaldehyd i metylenklorid og eddikester, og blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur under argon. Deretter tilsettes 96 mg natriumcyanoborhydrid, og blandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i vakuum tas residuet opp i 30 ml av en fortynnet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat i vann og ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Etter sammenslåing og inndamping av de tilsvarende fraksjoner fås 56 mg 2-[(2-klorpyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(iso-kinolin- 3 -yl) -benzosyreamid.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 6.Q
Fremstil]-ing av 2- T f (1. 2-dihydro-l-metyl-2-oksopyri riin-4-yl ) - metyllaminoi-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid 80 mg 2-t[(1,2-dihydro-2-oksopyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid i 2 ml dimetylformamid tilsettes under argon 10 mg natriumhydrid (80 %-ig), og blandingen oppvarmes i 30 minutter ved 60 °C. Det tildryppes så 0,015 ml metyljodid i 0,5 ml dimetylformamid, og blandingen oppvarmes i 1 time ved 60 °C. Etter avkjøling tilsettes satsen til en opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det foretas ekstraksjon med eddikester. Eddikesterfasen vaskes, tørkes og inndampes, og residuet kromatograferes over kiselgel med metylenklorid:etanol (97:3) som elueringsmiddel. Det fås 30 mg 2-[[(l,2-dihydro-l-metyl-2-oksopyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 7. 0
Fremsti I ling av 2- \ (2-metoksypyridin-4-yl)metyll aminol -N- (iso-kinolin-3-yl) -benzosyreamid og 1- W (1. 2-dihydro-l -metyl-2-okso-pyridin- 4- yl) metyllaminol-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid
130 mg 2-[[(1,2-dihydro-2-oksopyridin-4-yl)metyl]-amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid anbringes i 4 ml av en blanding av toluen og metanol (1:3,5) og tilsettes 0,2 ml av en 2-molar oppløsning av trimetylsilyldiazometan i heksan. Blandingen omrøres i 8 timer ved romtemperatur. Etter flere gangers tilsetning av 0,2 ml av trimetylsilyldiazometanoppløsningen og omrøring i 1 time inndampes satsen til tørrhet, og det foretas kromatografering over kiselgel med metylenklorid:etanol (97:3) som elueringsmiddel. Det fås 20 mg 2-[(2-metoksypyridin-4-yl)-metyl]amino]-N-(isokinolin-3-yl)-benzosyreamid og 10 mg 2-[[(1,2-dihydro-l-metyl-2-oksopyridin-4-yl)metyl]amino]-N-(iso-kinolin-3 -yl) -benzosyreamid.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 8. 0
Fremstilling av N-( indazol-5-yl)-N2-(4-pyridylmetyl)-antranil-syr<p>amid
228 mg N-(4-pyridylmetyl)-antranilsyre anbringes i
10 ml dimetylformamid under argon og under utelukkelse av fuktighet. Det tilsettes så 266 mg 5-aminoindazol, 0,27 ml metylmorfolin og 456 mg 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU). Blandingen omrøres deretter i 4 timer ved romtemperatur. Det tilsettes så fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og det foretas ekstrahering med eddikester tre ganger. De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Ved utrøring i aceton fås 245 mg av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 209,8 °C.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Det etterfølgende eksempel illustrerer fremstillingen av mellomproduktene.
Eksempel 9. 0
Fremstilling av N-( 4- metoksybenzyl)- isatosyreanhydrid som mellomprodukt for fremstilling av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen
En oppløsning av 5 g isatosyreanhydrid og 100 ml N,N-dimetylacetamid kjøles i et isbad, og under nitrogenatmosfære tilsettes porsjonsvis 1,35 g natriumhydrid (olje ~ 60 %-ig). Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 30 minutter ved romtemperatur og så i 30 minutter ved en badtemperatur på 60 °C. Etter avkjøling til romtemperatur tildryppes 5 ml 4-metoksybenzaldehyd under omrøring, og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og helles over i 100 ml is/vann. Utfellingen fraskilles, tas opp i metylenklorid, vaskes, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra alkohol. Det fås 3,4 g av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 143 °C.
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Eksempel 10. 0
Fremstilling av N-f4-pyridylmetyl)-antranilsyre som mellomprodukt for fremstilling av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen 2 g N-(4-pyridylmetyl)-antranilsyremetylester oppløses i 15 ml metanol, hvoretter det tilsettes 16 ml 1 N natronlut, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøl-ing avdestilleres metanolen under vakuum, og residuet tilsettes 20 ml vann og 20 ml 1 N sitronsyreoppløsning. Krystallene fraskilles ved avsuging, vaskes med vann og tørkes. Det fås 1,7 g av den ønskede forbindelse, med smeltepunkt 208,0 °C.
Eksempel 11.0
Fremstilling av W-Mndazol-5-yl)-5-klorantranilsyreamid som mellomprodukt for fremstilling av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen
171 mg 5-klorantranilsyre anbringes i 10 ml dimetylformamid under argon og under utelukkelse av fuktighet. Det tilsettes .så suksessivt 253 mg N-metylmorfolin, 266 mg 5-aminoindazol og 456 mg 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N<1>,N'-tetra-metyluroniumheksafluorfosfat (HATU), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Etter henstand natten over tilsettes 50 ml vann, og det foretas ekstraksjon med 30 ml eddikester. Den
organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Det fås 266 mg N-(indazol-5-yl)-5-klorantranilsyre-amid.
De etterfølgende anvendelseseksempler illustrerer den biologiske virkning og anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, uten at disse skal anses som begrenset til eksemp-lene .
Nødvendige oppløsninger ved forsøkene:
Stamoppløsninger:
Stamoppløsning A: 3mM ATP i vann, pH 7,0 (-70 °C) Stamoppløsning B: g-33P-ATP, 1 mCi/100 ul
Stamoppløsning C: poly-(Glu4Tyr), 10 mg/ml i vann
Oppløsning for fortynninger:
Substratoppløsningsmiddel: 10 mM DTT, 10 mM manganklorid,
100 mM magnesiumklorid. Enzymoppløsning: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 uM
natriumvanadiumoksid
Anvendelseseksempel 1
Hemming av aktiviteten av KDR-kinase og FLT-l-kinase i nærvær av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Til et mikrotiterbrett som løper ut en spiss (uten proteinbindung) tilføres 10 ul substratblanding (10 ul Vol ATP-stamoppløsning A + 25 uCi g-33P-ATP (ca. 2,5 ul av stamoppløsning B) + 30 ul poly-(Glu4Tyr), dvs. stamoppløsning C, + 1,21 ml substratoppløsningsmiddel), 10 ul hemmestoffoppløsning (substanser svarende til fortynningene; som kontroll 3 % DMSO i substratoppløsningsmiddel) og 10 ul enzymoppløsning (11,25 ug enzymstamoppløsning (kinase KDR eller FLT-1) ved 4 °C i 1,25 ml enzymoppløsning). Det foretas grundig blanding og inkubering i 10 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 10 ml stoppe-oppløsning (250 mM EDTA, pH 7,0), hvoretter det foretas blanding, og 10 ul av oppløsningen overføres til et P81 fosfocellu-losefilter. Deretter foretas vasking flere ganger i 0,1 M fosforsyre. Filterpapiret tørkes, belegges med "Meltilex" og måles i en mikrobetateller. IC50-verdiene bestemmes ut fra den inhibitorkonsentrasjon som er nødvendig for å hemme fosfat-innlemmingen til 50 % av den ikke-hemmede innlemming etter fratrekk av blindverdien (EDTA-stoppet reaksjon).
Resultatene for kinaseinhiberingen ICS0 i uM er gitt i den etterfølgende tabell.
Claims (9)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de er forbindelser med den generelle formel I:
hvor:
A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen,
Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3,
q er 1-6,
Ra, Rb/ Rc# Ra» Re» Rf uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl
eller en gruppe =NR<10>,
X er en gruppe =NR<9>,
Y er en gruppe -(CH2)-,
R<1> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger
med halogen, Ci_6-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, nitro, cyano, én eller flere ganger med halogen substituert Cj.-6-alkyl- eller Ci_6-alkoksy- substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl; eller 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, eller en gruppe
idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR2 angitt under A, R<2> er hydrogen eller metyl,
R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger
halogen-, Ci-6-alkyl-, Ci-6-alkoksy- eller hydroksy-substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppe
R<4>, R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller
usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy, Ci_6-alkyl, Ci-6-karbok-syalkyl,
eller R<5> og R6 sammen danner en gruppe
R<8>, R9 og R<10> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci_6-alkyl, og deres isomerer og salter,
idet: a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller
R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R3 ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen, Z er en gruppe
eller A, ZogR<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3, q er 1-6, Ra, Rb, Rcf Ra» Re# Rf uavhengig av hverandre er hydrogen,
metyl eller en gruppe =NR<10>, X er en gruppe =NR<9>, Y er en gruppe -(CH2)P, p er 1-4,R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-di
hydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl, substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR<2> angitt under A,R<2> er hydrogen eller metyl, R<3> er usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger
med halogen, Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoksy eller hydroksy substituert naftyl, bifenyl, fenyl, tiofenyl, furanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, kinolinyl eller isokinolinyl, eller en gruppeR<4>, R<5>, R6 og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller
usubstituert eller eventuelt én eller flere ganger halogensubstituert Ci-6-alkoksy eller Ci-6-alkyl,
eller R<5> og R<6> sammen danner en gruppe R<8>, R<9> og R1<0> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-6-alkyl, og deres isomerer og salter, idet: a) dersom R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)P-, hvor p = 1, R<3 >er fenyl og W er oksygen, kan R<1> ikke være usubstituert imidazol-l-yl eller imidazol-l-yl substituert én eller to ganger med Ci-C3-alkyl eller fenyl, og
'/■ •. i 4 "■-b) dersom R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, Y er gruppen -(CH2)-, og R<1> er pyridyl, eller
R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl, fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
3. Forbindelser med den generelle formel I, ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at de er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen, Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3, q er 1-6, Ra/ Rb/ Rc» Ra» Re# Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller
metyl eller en gruppe =NR<10>, X er en gruppe «NR<9>, Y er en gruppe -CH2-,R<1> er fenyl, pyridyl, p-klorfenyl, p-metylfenyl, p-
metoksyfenyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-dihydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR2 angitt under A,R<2> er hydrogen eller metyl, R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger hydroksy-,
halogen-, metyl- eller metoksysubstituert fenyl, eller en gruppeR<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl,
metoksy eller trifluormetyl,R<4> og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen,R<9> er hydrogen, ogR10 er hydrogen eller metyl, og deres isomerer og salter, idet: dersom W er oksygen, R<2> er hydrogen, R<9> er hydrogen, er R<1> pyridyl, eller R<1> er fenyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
4. Forbindelser med den generelle formel I, ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at de er forbindelser hvor: A er en gruppe =NR<2>, W er oksygen, Z er en gruppe
eller A, Z og R<1> sammen danner en gruppe m, n og o er 0-3, q er 1-6, Ra, Rb, RC/ Rd/ Re og Rf uavhengig av hverandre er hydrogen eller
metyl eller en gruppe =NR<10>, X er en gruppe =NR<9>, Y er en gruppe -CH2-,R<1> er fenyl, pyridyl, 5-klor-2,3-dihydroindenyl, 2,3-di
hydroindenyl, tienyl, 6-fluor-lH-indol-3-yl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzo-1,2,5-oksadiazol eller 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl eller en én eller flere ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl substituert fenyl-eller pyridylgruppe, eller en gruppe
idet fenyl eller substituert fenyl eller naftyl ikke står umiddelbart ved gruppen =NR2 angitt under A,R<2> er hydrogen eller metyl,R<3> er pyridyl eller én eller flere ganger med hydroksy,
halogen, metyl eller metoksy substituert fenyl, pyridyl, eller en gruppeR<5> og R6 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, metyl,
metoksy eller trifluormetyl,R<4> og R7 uavhengig av hverandre er hydrogen eller halogen,R<9> er hydrogen, og R<10> er hydrogen eller metyl, og deres isomerer og salter, idet: dersom R<2> er hydrogen, er R<1> pyridyl, eller R<1> er fenyl eller med etyl, klor eller brom én gang substituert fenyl, og Z er metyl eller etyl, kan R<3> ikke være pyridyl eller med metyl, klor eller brom én gang substituert fenyl.
5. Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I: hvor:
hvori A, W, Z, R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<6>, X og Y er som definert i krav 1,
og deres isomerer og salter,
for fremstilling av et legemiddel for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, og for hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
6. Legemiddel,
karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge kravene 1-4.
7. Legemiddel ifølge krav 6, for behandling av tumorer, psoriasis, artritt, for eksempel reumatoid artritt, hemangiom, angiofibrom, øyesykdommer som diabetisk retinopati, neovaskulært glaukom, nyresykdommer som glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombiske mikroangiopatiske syndromer, transplantasjonsavstøtninger og glomerulopati, fibrotiske sykdommer som levercirrhose, mesangialcelle-proliferative sykdommer, arteriosklerose, tap av nervevev, og for hemming av reokklusjon av kar etter ballongkateterbehandling, ved karprotetikk eller etter innsetting av mekaniske innretninger for å holde kar åpne, som f.eks. stenter.
8. Forbindelsen med formel I ifølge kravene 1-4 som inhibitorer for tyrosinkinasene KDR og FLT.
9. Forbindelsen med den generelle formel I ifølge kravene 1-4 i form av et farmasøytisk preparat for enteral, parenteral og oral administrering.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9824579.8A GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | Organic compounds |
| DE1999110396 DE19910396C2 (de) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1999/008478 WO2000027819A2 (de) | 1998-11-10 | 1999-11-09 | Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012245D0 NO20012245D0 (no) | 2001-05-07 |
| NO20012245L NO20012245L (no) | 2001-07-10 |
| NO320647B1 true NO320647B1 (no) | 2006-01-09 |
Family
ID=26052266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012245A NO320647B1 (no) | 1998-11-10 | 2001-05-07 | Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7122547B1 (no) |
| EP (1) | EP1129074A2 (no) |
| JP (1) | JP2002529452A (no) |
| KR (2) | KR100777476B1 (no) |
| CN (1) | CN1151133C (no) |
| AU (1) | AU771180B2 (no) |
| BG (1) | BG65371B1 (no) |
| BR (1) | BR9915553A (no) |
| CA (1) | CA2350208A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20011631A3 (no) |
| EA (1) | EA004701B1 (no) |
| EE (1) | EE200100258A (no) |
| HK (1) | HK1041882A1 (no) |
| HR (1) | HRP20010402A2 (no) |
| HU (1) | HUP0104425A3 (no) |
| NO (1) | NO320647B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511413A (no) |
| PL (1) | PL348349A1 (no) |
| SK (1) | SK6072001A3 (no) |
| TR (1) | TR200101307T2 (no) |
| UA (1) | UA71587C2 (no) |
| WO (1) | WO2000027819A2 (no) |
| YU (1) | YU31801A (no) |
Families Citing this family (153)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000039118A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | Aromatic amides |
| DE10023485A1 (de) * | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10023484A1 (de) * | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10023486C1 (de) | 2000-05-09 | 2002-03-14 | Schering Ag | Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| ATE385794T1 (de) | 2000-06-21 | 2008-03-15 | Hoffmann La Roche | Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson |
| KR20030059835A (ko) * | 2000-12-07 | 2003-07-10 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 관상동맥 질환 또는 동맥경화증에 대한 ａｂｃａ-1 상승화합물로서의 1,3,5-트리아진 및 피리미딘 |
| US7105682B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US20030134836A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-07-17 | Amgen Inc. | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| US20020147198A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-10-10 | Guoqing Chen | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7102009B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| SI3351246T1 (sl) | 2001-02-19 | 2019-08-30 | Novartis Pharma Ag | Derivat rapamicina za zdravljenje trdnega tumorja, povezanega z deregulirano angiogenezo |
| US6864255B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
| WO2002090349A1 (de) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Schering Aktiengesellschaft | N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2003000678A1 (de) | 2001-05-08 | 2003-01-03 | Schering Aktiengesellschaft | Cyanoanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
| DE10123587B4 (de) * | 2001-05-08 | 2005-04-07 | Schering Ag | Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10123573B4 (de) * | 2001-05-08 | 2005-06-02 | Schering Ag | N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2453223A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Schering Aktiengesellschaft | Selective anthranilamide pyridinamides as vegfr-2 and vegfr-3 inhibitors |
| AU2002342335B2 (en) | 2001-05-16 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| WO2002100833A1 (fr) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Inhibiteurs de rho kinase |
| TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| ATE511840T1 (de) | 2001-10-09 | 2011-06-15 | Amgen Inc | Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel |
| GB0126902D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1505959B1 (en) | 2002-05-16 | 2008-10-29 | Novartis AG | Use of edg receptor binding agents in cancer |
| US7307088B2 (en) | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| US7094789B2 (en) | 2002-07-22 | 2006-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 5-substituted isoquinoline derivatives |
| DE10235690A1 (de) * | 2002-07-31 | 2004-02-19 | Schering Ag | VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide |
| US7615565B2 (en) * | 2002-07-31 | 2009-11-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines |
| US7338956B2 (en) | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| EP1388341A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| AU2003297629A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Ore Pharmaceuticals Inc. | Modulators of melanocortin receptor |
| US7696225B2 (en) | 2003-01-06 | 2010-04-13 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds |
| TWI299664B (en) | 2003-01-06 | 2008-08-11 | Osi Pharm Inc | (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds |
| US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
| TW200505450A (en) * | 2003-02-03 | 2005-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor |
| WO2004072069A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Glaxo Group Limited | Carboxamide derivatives |
| US7534802B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-05-19 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds having 4-pyridylalkylthio group as substituent |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
| US20050004133A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-01-06 | Makings Lewis R. | Modulators of VR1 receptor |
| DE10327719A1 (de) * | 2003-06-13 | 2005-01-20 | Schering Ag | VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone |
| US7202260B2 (en) | 2003-06-13 | 2007-04-10 | Schering Ag | VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones |
| WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| JP4823903B2 (ja) * | 2003-07-11 | 2011-11-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンズイミダゾール誘導体 |
| GB0326601D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UA89035C2 (ru) | 2003-12-03 | 2009-12-25 | Лео Фарма А/С | Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение |
| ATE512950T1 (de) | 2004-02-17 | 2011-07-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Neue cyclische verbindung mit 4- pyridylalkylthiogruppe mit darin eingeführtem (un)substituiertem amino |
| EP1568368A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor |
| DE102004009238A1 (de) * | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Merck Patent Gmbh | Arylamid-Derivate |
| WO2005085188A2 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Compass Pharmaceuticals Llc | Compounds and methods for anti-tumor therapy |
| DE102004011720B4 (de) * | 2004-03-10 | 2008-04-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Radiohalogenierte Benzamidderivate und deren Verwendung in der Tumordiagnostik und Tumortherapie |
| US7427390B2 (en) * | 2004-03-10 | 2008-09-23 | Schering Ag | Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy |
| ATE382619T1 (de) | 2004-05-24 | 2008-01-15 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-carbonsäure-(4- methoxy-7-morpholin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-amid |
| DE102004039876A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Lanxess Deutschland Gmbh | Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0515594B8 (pt) | 2004-09-22 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos inibidores da interação entre mdm2 e p53,composição farmacêutica, processo para a preparação desta composição farmacêutica, usos dos compostos, suas combinações e processo para a preparação destes compostos |
| US7906533B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-03-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors |
| EP1655295A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors |
| EP1657241A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-17 | Schering Aktiengesellschaft | Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors |
| EP1655297A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors |
| JP4633123B2 (ja) | 2004-11-05 | 2011-02-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イソニコチン酸誘導体の製造方法 |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| EP1854787B1 (en) | 2005-03-03 | 2010-09-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic compound having quinolylalkylthio group |
| KR100973609B1 (ko) | 2005-03-23 | 2010-08-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체 |
| WO2006106914A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080255149A1 (en) | 2005-09-27 | 2008-10-16 | Novartis Ag | Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof |
| ES2340321T3 (es) | 2005-09-27 | 2010-06-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. |
| US8247556B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
| US9006224B2 (en) | 2005-11-21 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
| JP5169220B2 (ja) * | 2005-11-30 | 2013-03-27 | アステラス製薬株式会社 | ２−アミノベンズアミド誘導体 |
| US8232298B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-07-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of the interaction between MDM2 and P53 |
| US8088795B2 (en) * | 2006-03-22 | 2012-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cyclic-alkylamine derivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53 |
| EP2591775A1 (en) | 2006-04-05 | 2013-05-15 | Novartis AG | Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer |
| MX2008014292A (es) | 2006-05-09 | 2008-11-18 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma. |
| GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2081933B1 (en) | 2006-09-29 | 2011-03-23 | Novartis AG | Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors |
| WO2008077809A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives |
| EP2128156A4 (en) | 2007-01-29 | 2011-05-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | NEW OXADIAZOL DERIVATIVES AND THIADIAZONE DERIVATIVES WITH THE NEOVASCULARIZATION HEMMENDER EFFECT |
| PE20090519A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-05-29 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida |
| EP1975166A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Bayer Schering Pharma AG | Synthesis of anthranilamides |
| ES2534899T3 (es) | 2007-08-06 | 2015-04-30 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fenilendiaminas sustituidas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53 |
| PT2260020E (pt) | 2008-03-26 | 2014-10-28 | Novartis Ag | Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato |
| CN102131782B (zh) | 2008-08-27 | 2014-07-30 | 利奥制药有限公司 | 作为vegf-2受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的吡啶衍生物 |
| ES2704986T3 (es) | 2008-10-16 | 2019-03-21 | Celator Pharmaceuticals Inc | Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab |
| US8486930B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-07-16 | Novartis Ag | Salts |
| PL2676953T3 (pl) | 2008-12-18 | 2017-09-29 | Novartis Ag | Sól hemifumaranowa kwasu 1-[4-[1-(4-cykloheksylo-3-trifluorometylobenzyloksyimino)-etylo]-2-etylobenzylo]-azetydyno-3-karboksylowego |
| CN102256942B (zh) | 2008-12-18 | 2013-07-24 | 诺瓦提斯公司 | 1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的多晶型物 |
| ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
| SG173495A1 (en) | 2009-02-04 | 2011-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indole derivatives as anticancer agents |
| MX2011013771A (es) | 2009-06-26 | 2012-02-22 | Novartis Ag | Derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-disustituida como inhibidores de cyp17. |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| SG178454A1 (en) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| IN2012DN01453A (no) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| WO2011023677A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
| MX2012002997A (es) | 2009-09-10 | 2012-08-01 | Novartis Ag | Derivados de eter de los heteroarilos biciclicos. |
| KR101398772B1 (ko) | 2009-11-04 | 2014-05-27 | 노파르티스 아게 | Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 |
| EP2504339A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | Novartis AG | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
| US8614239B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体 |
| CN102947275A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
| CA2841142C (en) | 2010-06-23 | 2020-12-15 | Ryan D. Morin | Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof |
| CA2810998C (en) | 2010-09-10 | 2024-04-09 | Robert Allen Copeland | Inhibitors of human ezh2, and methods of use thereof |
| US9175331B2 (en) | 2010-09-10 | 2015-11-03 | Epizyme, Inc. | Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof |
| EP2627648A1 (en) | 2010-09-16 | 2013-08-21 | Novartis AG | 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3323820B1 (en) | 2011-02-28 | 2023-05-10 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
| JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
| JO3438B1 (ar) | 2011-04-13 | 2019-10-20 | Epizyme Inc | مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس |
| TWI598336B (zh) | 2011-04-13 | 2017-09-11 | 雅酶股份有限公司 | 經取代之苯化合物 |
| AU2012249421B9 (en) | 2011-04-28 | 2015-10-22 | Novartis Ag | 17alpha-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
| CA2838029A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
| WO2012175520A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
| US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| US9062045B2 (en) | 2011-09-15 | 2015-06-23 | Novartis Ag | Triazolopyridine compounds |
| EP2785717B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-01-13 | Novartis AG | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| US9126979B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| US9126980B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| MX2014007731A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
| CN104136429A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
| US20140350014A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| CN102603729A (zh) * | 2012-01-12 | 2012-07-25 | 贵州大学 | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物 |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| WO2013138753A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Prodrugs of riluzole and their method of use |
| CA2868202C (en) | 2012-04-03 | 2021-08-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| SMT201900501T1 (it) | 2012-04-13 | 2019-11-13 | Eisai R&D Man Co Ltd | N-((4,6-dimetil-2-osso-l,2-diidropiridin-3-il)metil)-5- (etil(tetraidro-2h-piran-4-il)ammino)-4-metil-4'- (morfolinometil)-[l,1'-bifenil]-3-carbossammide bromidrato per l'uso nel trattamento di un disturbo proliferativo cellulare del sistema ematologico |
| WO2013175417A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| KR102057366B1 (ko) | 2012-10-15 | 2019-12-18 | 에피자임, 인코포레이티드 | 치환된 벤젠 화합물 |
| WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
| WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| CN103130696B (zh) * | 2013-03-21 | 2014-06-11 | 山东大学 | 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| CN103405434A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-11-27 | 中国药科大学 | Vegfr-2抑制剂及其用途 |
| ES2960953T3 (es) | 2013-10-16 | 2024-03-07 | Epizyme Inc | Forma de sal de clorhidrato para la inhibición de EZH2 |
| CN104163794A (zh) * | 2013-10-17 | 2014-11-26 | 中国药科大学 | 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US12023353B2 (en) | 2017-10-18 | 2024-07-02 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Methods and compounds for improved immune cell therapy |
| US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
| US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| CN115210229A (zh) | 2020-01-03 | 2022-10-18 | 博格有限责任公司 | 多环酰胺作为治疗癌症的ube2k调节剂 |
| CN117479935A (zh) * | 2021-04-19 | 2024-01-30 | 上海药苑生物科技有限公司 | 用于治疗川崎病的苯并噻唑和喹啉衍生物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3226394A (en) * | 1964-06-16 | 1965-12-28 | Shulton Inc | Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof |
| US3409668A (en) | 1964-11-07 | 1968-11-05 | Palazzo Giuseppe | Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof |
| JPS5744672B2 (no) * | 1974-05-24 | 1982-09-22 | ||
| DE2652144A1 (de) | 1976-11-16 | 1978-05-18 | Merck Patent Gmbh | Neue chinazolindione |
| EP0117462A3 (en) * | 1983-02-28 | 1986-08-20 | American Cyanamid Company | N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides |
| US4568687A (en) | 1983-02-28 | 1986-02-04 | American Cyanamid Company | N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions |
| FR2689508B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-17 | Fournier Ind & Sante | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| EP0686625B1 (en) * | 1993-12-27 | 1999-05-26 | Eisai Co., Ltd. | Anthranilic acid derivative |
| NZ331804A (en) * | 1996-03-15 | 2000-04-28 | Novartis Ag | N-7-heterocyclyl pyrrolo[2,3-d]pyridines and their use |
-
1999
- 1999-09-11 UA UA2001063917A patent/UA71587C2/uk unknown
- 1999-11-09 EA EA200100524A patent/EA004701B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 BR BR9915553-2A patent/BR9915553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-09 KR KR1020017005800A patent/KR100777476B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 CA CA002350208A patent/CA2350208A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-09 HU HU0104425A patent/HUP0104425A3/hu unknown
- 1999-11-09 CZ CZ20011631A patent/CZ20011631A3/cs unknown
- 1999-11-09 EP EP99953967A patent/EP1129074A2/de not_active Withdrawn
- 1999-11-09 WO PCT/EP1999/008478 patent/WO2000027819A2/de not_active Application Discontinuation
- 1999-11-09 YU YU31801A patent/YU31801A/sh unknown
- 1999-11-09 EE EEP200100258A patent/EE200100258A/xx unknown
- 1999-11-09 NZ NZ511413A patent/NZ511413A/en unknown
- 1999-11-09 CN CNB998130788A patent/CN1151133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-09 AU AU10454/00A patent/AU771180B2/en not_active Ceased
- 1999-11-09 PL PL99348349A patent/PL348349A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-11-09 TR TR2001/01307T patent/TR200101307T2/xx unknown
- 1999-11-09 SK SK607-2001A patent/SK6072001A3/sk unknown
- 1999-11-09 JP JP2000580999A patent/JP2002529452A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-09 KR KR1020077015852A patent/KR100855396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 US US09/831,506 patent/US7122547B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-07 NO NO20012245A patent/NO320647B1/no unknown
- 2001-05-25 HR HR20010402A patent/HRP20010402A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-11 BG BG105588A patent/BG65371B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-14 HK HK02103628A patent/HK1041882A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000027819A2 (de) | 2000-05-18 |
| HUP0104425A3 (en) | 2003-05-28 |
| CN1151133C (zh) | 2004-05-26 |
| NZ511413A (en) | 2004-01-30 |
| NO20012245L (no) | 2001-07-10 |
| JP2002529452A (ja) | 2002-09-10 |
| BR9915553A (pt) | 2001-08-14 |
| BG105588A (en) | 2002-04-30 |
| PL348349A1 (en) | 2002-05-20 |
| YU31801A (sh) | 2003-12-31 |
| US7122547B1 (en) | 2006-10-17 |
| BG65371B1 (bg) | 2008-04-30 |
| HUP0104425A2 (hu) | 2002-03-28 |
| TR200101307T2 (tr) | 2002-05-21 |
| HRP20010402A2 (en) | 2003-10-31 |
| EE200100258A (et) | 2002-12-16 |
| CA2350208A1 (en) | 2000-05-18 |
| CZ20011631A3 (cs) | 2001-10-17 |
| WO2000027819A3 (de) | 2000-08-17 |
| NO20012245D0 (no) | 2001-05-07 |
| HK1041882A1 (en) | 2002-07-26 |
| KR100777476B1 (ko) | 2007-11-16 |
| SK6072001A3 (en) | 2002-01-07 |
| KR20010075689A (ko) | 2001-08-09 |
| KR20070087027A (ko) | 2007-08-27 |
| EP1129074A2 (de) | 2001-09-05 |
| AU771180B2 (en) | 2004-03-18 |
| KR100855396B1 (ko) | 2008-08-29 |
| UA71587C2 (uk) | 2004-12-15 |
| EA200100524A1 (ru) | 2002-02-28 |
| CN1325384A (zh) | 2001-12-05 |
| AU1045400A (en) | 2000-05-29 |
| EA004701B1 (ru) | 2004-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320647B1 (no) | Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter | |
| KR100904101B1 (ko) | 치환된 벤조산 아미드 및 혈관생성 억제에 대한 그의 용도 | |
| RU2264399C2 (ru) | Замещенные в ортоположении амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств | |
| CA2442114C (en) | N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
| JP2002529452A5 (no) | ||
| US20040224968A1 (en) | Aza-and polyazanthranyl amides and their use as medicaments | |
| ZA200104673B (en) | Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments. | |
| JP2004528378A (ja) | Ｎ−オキシドアントラニルアミド誘導体と医薬製剤としての利用 | |
| JP2004532281A (ja) | シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用 | |
| DE19910396A1 (de) | Anthranilsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| MXPA01004692A (en) | Antrhranilic acid amides and the use thereof as medicaments |