NO318387B1 - Anvendelse av en kombinasjon av en beta-reseptorblokker og et opioid ved behandling av smerte. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedringer innen smertelindring. Mer spesielt angår oppfinnelsen anvendelse av en B-reseptorblokker i kombinasjon med et opioid, der den nye kombinasjonen gir uventet forbedret effekt ved i behandlingen av smerte.

Smerte kan være den mest fryktede og invalidiserende konsekvens av sykdom og traumer. Smerte er også den mest hyppige grunn til at pasienter søker medisinsk veiledning. Den menneskelige lidelse har fått betydelig oppmerksomhet innen den medisinske profesjon og blant forskere. Denne oppmerksomheten forventes å vokse siden det omfattende terapeutiske behovet er stort fordi smerte øker når befolkningen blir eldre.

Historisk har opioider blitt benyttet innen smertelindring siden 1800-tallet i former for oral eller injiserbar administrasjon. Problemene med opioider slik som for eksempel morfin er imidlertid deres alvorlige bivirkninger som hindrer den omfattende bruk og aksept både av leger og pasienter. Bivirkningene inkluderer for eksempel avhengighet, kvalme, pustebesvær, søvnighet og dysfori, som alt formidles ved opioidinnvirkning i hjernen.

De fleste av bivirkningene avhenger av mengden av benyttet opioidlegemiddel. Det er derfor nødvendig å forsøke og benytte så lav dose som mulig av opioidlegemidlet, men da oppstår problemet med at dersom dosen nedsettes, så forsvinner for mye av den anestetiske effekten.

I publikasjonen av Navarro V. et al., "Efecto sinérgico de la meperidina y el propranolol en el perro", Veterinaria (Mexico City) (1982), 13(4), 183-7, Chemical Abstracts no. 99; 32 787, beskrives kombinasjonen av propranolol og meperidin. Det nevnes intet deri om at denne kombinasjonen er fordelaktig ved behandlingen av smerte.

Foreliggende oppfinnelse er basert på et nytt kombinasjonsterapikonsept hvorved en B-reseptorblokker eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, og et opioid eller et fysiologisk eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, administeres samtidig, sekvensielt eller i form av et farmasøytisk preparat omfattende de to aktive bestanddelene, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter således anvendelse av

(i) en B-reseptorblokker valgt fra gruppen bestående av alprenolol, propanolol, pindolol, so tal, timolol, metoprolol, atenolol, betaksolol og bisoprolol, farmasøytisk akseptable salter derav, og deres racemater og enantiomerer; og (ii) et opioid valgt fra gruppen bestående av alfentanil, remifentanil, fentanyl, fenoperidin, sufentanyl, morfin og petidin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

for fremstilling av et kombinert preparat for bruk i behandlingen av smerte.

For å oppnå de fordelaktige effektene ved foreliggende oppfinnelse må B-reseptorblokkeren og opioidet administreres som en kombinasjon, enten samtidig eller sekvensielt. Spesielt må doseformen og administrasjonsveien for hver av dem velges slik at de terapeutiske effektene til hver av dem manifesteres samtidig.

Med betegnelsen "samtidig administrasjon" menes at de to aktive bestanddelene gis samtidig.

Med betegnelsen "sekvensiell administrasjon" menes at de to aktive bestanddelene gis etter hverandre, dvs. først blir B-reseptorblokkeren administrert og deretter administreres opioidet eller vice versa, i den betydning at det ikke spiller noen rolle i hvilken rekkefølge de to aktive bestanddelene administreres. Tidsintervallet mellom administrasjonen av B-reseptorblokkeren og opioidet, eller vice versa, overskrider ikke 2 timer.

Alternativt kan de to aktive bestanddelene være i form av et farmasøytisk preparat omfattende de to aktive bestanddelene, eventuelt i nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer, eller hvilke som helst ytterligere aktive eller inaktive substanser.

B-reseptorblokkerne som kan benyttes for kombinasjonsterapien ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter hver av de kjente farmasøytisk nyttige B-reseptorblokkerne, f. eks. alprenolol, propanolol, pindolol, sotalol, timolol og dessuten selektive B-reseptorblokkere slik som metoprolol, atenolol, betaksolol og bisoprolol. Disse B-reseptorblokkerne er imidlertid bare eksempler og skal ikke på noen måte anses som begrensende for oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også racemater og enantiomerer av de benyttede B-reseptorblokkerne.

Opioidene som er nyttige i foreliggende kombinasjon innbefatter likeledes hvilke som helst av de kjente terapeutisk nyttige opioidene, f. eks. hvilke som helst av alfentanil, remifentanil, fentanyl, fenoperidin, sufentanyl, morfin og petidin. Eksisterende enantiomerer av opioidene eller aktive metabolitter av opioidene omfattes også av foreliggende oppfinnelse.

En fordel med foreliggende oppfinnelse er at ved bruk av foreliggende kombinasjon i behandlingen av smerte, så kan de bivirkninger som er forbundet med opioidene reduseres drastisk. Ved bruk av foreliggende kombinasjon er det mulig å redusere dosen av opioidene til en tidel (1/10) av dosen som vanligvis ville gi en sammenlignbar analgetisk effekt.

Videre gir en B-reseptorblokker i kombinasjon med et opioid i slike lave doser at den under normale betingelser ikke ville gi smertelindring, pasienten en supra-additiv effekt eller med andre ord en synergistisk effekt i behandlingen av smerte. 6-reseptorblokkere har overraskende generelt denne synergistiske effekten i kombinasjon med opioider.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er B-reseptorblokkeren metoprolol (R) og opioidet er sufentanyl.

Administrasjonsveien kan være oral, rektal, intraartikulær, intratekal, intramuskulær, intravenøs, spinal, epidural, ved inhalering, nasal, bukal, sublingual eller topisk, blant andre.

En foretrukket administrasjonsmetode er topisk, hvorved de aktive bestanddelene administreres i form av en salve. Topisk administrasjon er særlig fordelaktig for behandling av smerte som resulterer fra en inflammatorisk prosess like under huden. En annen foretrukket administrasjonsvei er ved intraartikulær injeksjon av de aktive bestanddelene.

I klinisk praksis blir de aktive bestanddelene administrert samtidig eller sekvensielt, eller alternativt i form av et farmasøytisk preparat omfattende de to aktive bestanddelene, enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, f. eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, sulfatet, sulfamatet og lignende sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Administrasjonsveien kan være oral, rektal, intraartikulær, intratekal, intramuskulær, intravenøs, spinal, epidural, ved inhalering, nasal, bukal, sublingual eller topisk, blant andre.

En foretrukket administrasjonsvei er topisk, hvorved de aktive bestanddelene administreres i form av en salve. En annen foretrukket administrasjonsvei er ved intraartikulær injeksjon av de aktive bestanddelene.

Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller kapsel. Disse farmasøytiske preparatene utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Dosen av Ø-reseptorblokkeren avhenger av virkningsgraden, administrasjonsveien og den individuelle pasientens respons. Fortrinnsvis administreres en konsentrasjon i området 0,20 - 120 umol/ml administrert komponent, mer foretrukket i området 0,20 - 100 umol/ml administrert komponent.

Dosen av det benyttede opioidet er vesentlig under det som normalt er nødvendig for å frembringe analgesi. Fortrinnsvis administreres en konsentrasjon i området 0,0005 - 0,1 umol/ml administrert komponent, mer foretrukket i området 0,001 - 0,08 umol/ml administrert komponent.

For å fremstille farmasøytiske preparater omfattende en B-reseptorblokker og et opioid, i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den utvalgte forbindelsen blandes med en fast pulverformig bærer, f. eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminariapulver eller citrusmassepulver, cellulosederivater eller gelatin, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser, og lignende, og deretter presses til dannelse av tabletter. Dersom belagte tabletter er nødvendig, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f. eks. gummi arabicum, gelatin, talk, titandioksid, og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for lett å kunne skjelne mellom tablettene som inneholder forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelsen.

For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede, lukkede kapsler) bestående av gelatin og f. eks. glycerol, kan den aktive substansen blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive substansen i kombinasjon med faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f. eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal anvendelse kan fremstilles i form av suppositorier omfattende den aktive substansen i blanding med en nøytral fettbase, eller rektale gelatinkapsler omfattende den aktive substansen i blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje.

Biologiske tester

Det ble utført tester ifølge haleslagmodellen, hvorved de sensoriske og motoriske effektene ble testet for kombinasjonene. Formålet med disse studiene var å vise den synergistiske effekten ved smertebehandling, som oppnås ved kombinasjon av en 8-reseptorblokker med et opioid.

Intratekale injeksjoner i musene ble utført i det vesentlige ifølge Hylden og Wilcox (Hylden JL, Wilcox GL, Intrathecal morphine in mice: a new technique, Eur. J. Pharmacol. 1980; 67: 313-6). En 30-G kanyle ble innført mellom L5- og L6-virvlene etter et lite innsnitt i huden over dette område. De forskjellige oppløsningene ble injisert i et volum på 5 ul av henholdsvis en B-reseptorblokker og 5 ul av et opioid, eller 5 ul av en blanding av en B-reseptorblokker og et opioid.

Dyrene ble testet for haleslag (Åkerman B, Arwestrom E, Post C, Local anaesthetics potentiate spinal morphine antinociception, Anesth Analg 1988; 67:943-8) -reaksjons-latenstider før administrasjon av testforbindelsene (pre-legemiddelverdi) og 5 minutter etter forsvinning av den motoriske blokkering. Deretter ble testing utført hvert 15. minutt inntil pre-legemiddellatenstidene var oppnådd. I haleslagtesten ble en termostatregulert lysstråle rettet mot halespissen (IITC Inc Model 33). Latenstiden til et slag med halen ble målt og en sperretid på 10 sekunder ble benyttet. Tegn på skadelige effekter av testforbindelsene ble registrert. Frekvens, begynnelse og varighet av motorisk blokkering etter intratekal injeksjon av 5 ul av B-reseptorblokkeren eller 5 ul av opioidet til hannmus ble testet. Motorisk blokkering ble definert som musens manglende evne til å stå på bakbena og restitusjon ble ansett å ha inntruffet i det øyeblikk musen kunne gå og få normal kontakt med underlaget.

Alprenolol racemat ble benyttet i en konsentrasjon på 1,88 -15 p,mol/ml, morfin ble benyttet i en konsentrasjon på 0,1 - 0,80 umol/ml, fentanyl ble benyttet i en konsentrasjon på 0,01 - 0,80 umol/ml, og sufentanyl ble benyttet i en konsentrasjon på 0,001 - 0,129 umol/ml.

Alle oppløsninger ble tilberedt i saltoppløsning 9,0 mg/ml.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert ved hjelp av de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Den sensoriske effekten til kombinasjonen av alprenolol racemat og fentanyl på haleslaglatenstid hos mus ble testet. Hver konsentrasjon ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er angitt i Tabell 1.

En oppløsning av en konsentrasjon av alprenolol racemat alene på 15 umol/ml ga en 100% effekt. For å oppnå den samme effekten med fentanyl alene, var det nødvendig med en oppløsning av en konsentrasjon på 0,30 umol/ml. Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon var det bare nødvendig med halvparten (1/2) av dosen av alprenolol og en femdel (1/5) av mengden av dosen av fentanyl for å oppnå en 100% sensorisk blokkering, sammenlignet med da fentanyl ble gitt alene. Således oppnås en synergistisk effekt ved antinociceptiv behandling når 8-reseptorblokkeren gis i kombinasjon med et opioid.

EKSEMPEL 2

Den sensoriske effekten til kombinasjonen av alprenolol racemat og sufentanyl på haleslaglatenstid ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er angitt i Tabell 2.

En oppløsning med en konsentrasjon på 15 umol/ml alprenolol racemat alene og 0,008 umol/ml sufentanyl alene ga 100% sensorisk blokkering. Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon, var det bare nødvendig med 3,75 umol/ml alprenolol og 0,001 umol/ml sufentanyl for oppnåelse av en 100% sensorisk blokkering.

Dette viser at kombinasjonen av alprenolol og sufentanyl gir en synergistisk effekt.

EKSEMPEL 3

Test for synergi

Den sensoriske effekten av en kombinasjon av alprenolol racemat med morfin på haleslaglatens hos mus ble testet. Hver konsentrasjon ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er vist i Tabell 3.

En oppløsning med en konsentrasjon på 15 umol/ml alprenolol alene og en oppløsning av en konsentrasjon på 0,05 umol/ml av morfin alene ga 100% sensorisk effekt.

Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon, var det nødvendig med en mengde på bare 7,5 umol/ml alprenolol og 0,01 umol/ml morfin for oppnåelse av 95% sensorisk effekt. Dette betyr at det bare var nødvendig med en mengde morfin som var en femdel (1/5) av dosen som skulle til for å oppnå 100% effekt, sammenlignet med da morfin ble gitt alene, og halvparten (1/2) av dosen av alprenolol. Således oppnås en synergistisk effekt ved antinociceptiv behandling når B-reseptorblokkeren gis i kombinasjon med et opioid.

EKSEMPEL 4

Den sensoriske effekten av kombinasjonen av enantiomeren av metoprolol ® og sufentanyl på haleslaglatens ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er angitt i Tabell 4.

En oppløsning av en konsentrasjon av metoprolol (R) alene på 120 umol/ml ga ikke en 100% effekt. For å oppnå 100% effekt med sufentanyl alene, var det nødvendig med en oppløsning av en konsentrasjon på 0,008 umol/ml. Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon, var det bare nødvendig med halvparten (1/2) av dosen av metoprolol (R) og en åttedel (1/8) av mengden av dosen av sufentanyl for å oppnå en 100% sensorisk blokkering, sammenlignet med da metoprolol (R) eller sufentanyl gis alene. Således oppnås en synergistisk effekt ved antinociceptiv behandling når B-reseptorblokkeren gis i kombinasjon med et opioid.

De utførte og beskrevne studier i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse viser at det er en synergistisk effekt når en B-reseptorblokker gis i kombinasjon med et opioid, eventuelt også i nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer. B-blokkeren kan leveres sammen med et opioid, eventuelt også sammen med ytterligere midler som kan være aktive eller inaktive, i form av en kit. Midler egnet for innbefatning i en kit vil lett forstås av en fagmann innen teknikken.

Claims (7)

1. Anvendelse av (i) en B-reseptorblokker valgt fra gruppen bestående av alprenolol, propanolol, pindolol, sotal, timolol, metoprolol, atenolol, betaksolol og bisoprolol, farmasøytisk akseptable salter derav, og deres racemater og enantiomerer; og (ii) et opioid valgt fra gruppen bestående av alfentanil, remifentanil, fentanyl, fenoperidin, sufentanyl, morfin og petidin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et kombinert preparat for bruk i behandlingen av smerte.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor B-reseptorblokkeren er valgt fra hvilken som helst av alprenolol og metoprolol (R).

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor opioidet er valgt fra hvilket som helst av morfin, fentanyl og sufentanyl.

4. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor B-reseptorblokkeren er alprenolol og opioidet er fentanyl.

5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor B-reseptorblokkeren er alprenolol og opioidet er sufentanyl.

6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 3, hvor B-reseptorblokkeren er alprenolol og opioidet er morfin.

7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor B-reseptorblokkeren er metoprolol og opioidet er sufentanyl.