NO317997B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) Download PDFInfo
- Publication number
- NO317997B1 NO317997B1 NO20011290A NO20011290A NO317997B1 NO 317997 B1 NO317997 B1 NO 317997B1 NO 20011290 A NO20011290 A NO 20011290A NO 20011290 A NO20011290 A NO 20011290A NO 317997 B1 NO317997 B1 NO 317997B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- solvent
- carboxylic acid
- volume
- miscible
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- KVERQKOZMUXLTL-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O KVERQKOZMUXLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- -1 anhydrous (R Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av et naftyridinkarboksylsyrederivat med antibakteriell aktivitet.
EP 688772 beskriver nye naftyridinkarboksylsyrederivater, inkludert vannfri (R,S)-7-(3-aminometyl-4-metoksyiminopyrrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre med formel I, som har antibakteriell aktivitet.
WO 98/42705 (publisert etter prioritetsdatoen for foreliggende søknad) beskriver (R,S)-7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyimino-pyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-metansulfonat og hydrater derav inkludert sesquihydratet ("metansulfonat-sesquihydratet"). WO 98/42705 beskriver en fremgangsmåte ford fremstillingen av metansulfonat-sesquihydratet omfattende å reagere den tilsvarende frie basen med metansulfonsyre i diklormetan/etan etterfulgt av omkrystallisering av det oppnådde råsaltanhydratet fra enten vann:aceton (10:7 volum/volum), eller vann:etanol (1:2 volum/volum). Det samlede utbyttet for denne to-trinnfremgangsmåten er 70-80 %. En alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av metansulfonat-sesquihydratet er beskrevet i WO 98/42705, som omfatter å eksponere solvat av metansulfonatet (etanol 0,11 %) for høy relativ fuktighet (nitrogen >93 % fuktighet).
Den foreliggende oppfinnelsen er en forbedret fremgangsmåte for fremstillingen av metansulfonat-sesquihydratet og omfatter direkte salt- og hydratdannelse.
Ifølge opprinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstillingen av 7-(3-aminometyl-4-^rt-metoksyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydroi-l,8-natfyridin-3-karboksylsyre-metansulfonat-sesquihydrat som omfatter å reagere 7-(3-aminometyl-4-i>'/i-metoksyiimnopyiTolidin-l-yl) okso-l,4-dihydro-l}8-natfyridin-3-karboksylsyre og metansulfonsyre i et løsnings-middel som omfatter minst ett vann-blandbart ko-solvent og vann, der forholdet av vannblandbart ko-solvent til vann er i området 10:1 til 1:2 vol/vol, og å isolere det oppnådde faste produktet.
7-(3-aminometyl-4-jy«-metoksyiminopyrrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyren (heretter referert til som "den frie basen") som benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet i EP 688772.
Vann-blandbare ko-olventer som kan benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer Ci-g-alkoholer, azetonitril og dimetylformamid. Det vann-blandbare ko-solventet er fortrinnsvis en Ci-4-alkohol eller en blanding derav, for eksempel metanol, etanol og propanol; hvor den foretrukne Ci-4-alkoholen er isopropanol.
I tillegg til minst ett vann-blandbart ko-solvent og vann, kan løsningsmiddelet inneholde andre komponenter, slik som Ci-4-halogenalkaner. Imidlertid omfatter løsningsmiddelet fortrinnsvis i det alt vesentlige et vann-blandbart ko-solvent og vann.
Egnede forhold av vann-blandbart ko-solvent: vann for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, inkluderer forhold i området 10:1 til 1:2 volum/volum, foretrukne forhold er i området 10:1 til 1:1 volum/volum, mer foretrukket benyttes et forhold av vann-blandbart ko-solvent: vann på 2:1 volum/volum.
Ethvert egnet forhold av fri base til løsningsmiddel kan benyttes, for eksempel et forhold på opptil 1:100 vekt/volum, spesielt et forhold på omtrent 1:9 vekt/volum.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan passende benytte fra 0,7 til >3 mol-ekvivalenter av metansulfonsyre, foretrukket 0,7 til 1,5 ekvivalenter, mer foretrukket 0,9 til 1,5 ekvivalenter, spesielt omtrent 1,0 ekvivalenter av metansulfonsyre (basert på den frie basen).
Blandingen av den frie basen og metansulfonsyre kan varmes opp i løsningsmiddelet for å hjelpe oppløsningen. Ved avkjøling vil metansulfonat-sesquihydratet krystalliseres ut fra løsningen. For å hjelpe krystallisasjonen kan løsningen tilsettes en liten mengde av fast metansulfonat-sesquihydrat. For å oppnå polymorfi rent metansulfonat-sesquihydrat er det foretrukket at tilsetningen av en liten mengde av fast metansulfonat-sesquihydrat til løsningen er avsluttet før krystallisasjonen starter. Slik tilsetning til krystallisasjons-løsningen utføres fortrinnsvis ved en temperatur £5°C, for eksempel ved en temperatur på 30°C.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å fremstille racemisk metansulfonat-sesquihydrat eller kan benyttes for fremstillingen av enantiomert anriket eller enantiomert rent metansulfonat-sesquihydrat, ved å benytte racemisk eller enantiomert anriket eller enantiomer ren fri base. Enantiomert anriket eller enantiomer fri base kan
fremstilles ved oppløsning av den racemiske frie basen, for eksempel ved chiral HPLC.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har den fordelen at direkte saltdannelse eliminerer ett trinn i syntesen og gir et høyt utbytte av høyrent metansulfonat-sesquihydrat. Videre resulterer disse fordelene i forbedret gjennomstrømning og sparing i arbeidskraft- og materialkostander ved fremstillingen.
Oppfinnelsen illustreres ved det følgend eksempelet. Imidlertid skal det forstås at eksempelet er ment å illustrere, men ikke på noen måte begrense, omfanget av oppfinnelsen.
Eksempel 1: Fremstilling av metansulfonat- sesquihydratet
Til en suspensjon av (R.S^^S-aminometyl^-^n-metoksyiminopyrroIidin-l-yl)-!-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (20,00 g, 51,4 mmol) i isopropanol (120 ml) og vann (60 ml) ble metansulfonsyre (3.300 ml, 50,9 mmol) tilsatt ved 38-40°C. Den mørkebrune løsningen som ble oppnådd ble rørt i 15 minutter hvoretter trekull (6,00 g av Darco G-60) ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved 38-40°C i 4 timer og deretter filtrert. Filtratet ble avkjølt til 30°C og små krystaller av (R,S)-7-(3-aminometyl-4-s>'n-metoksyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-metansulfonat-sesquihydrat (15 mg) ble tilsatt. Et utfellingsprodukt begynte å dannes i løpet av 15 minutter. Suspensjonen ble avkjølt til 20-23°C i løpet av 90 minutter og ble rørt i 36 timer. Slurrien ble avkjølt til 0-5°C i 60 minutter og deretter filtrert og vasket med isopropanol (50 ml og 44 ml). Produktet ble tørket ved sug i 30 minutter og deretter videre tørket ved 50-55°C under vakuum. Det tørkede produktet ble eksponert for atmosfæren i 18 timer for å gi metansulfonat-sesquihydratet 21,29 g (85 %), renhet >99,5 % ved HPLC.
Rjantgendiffraksjonsmønsteret av metansulfonat-sesquihydratet ble målt som følger:
Røntgendiffraksjonsmønsteret av metansulfonat-sesquihydratet er vist i figur 1. Forbindelsen viser karakteristiske topper ved 20=8,2 ,12,2 og 14,6°.
Claims (14)
1.
En fremgangsmåte for fremstillingen av 7-(3-aminometyl-4-jy/i-metoksyimino-pyrrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-natfyridin-3-karboksylsyre-metansulfonat-sesquihydrat som omfatter å reagere 7-(3-aminometyl-4-synmetoksyiminopyrrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridin-3-karboksyIsyre og metansulfonsyre i et løsningsmiddel som omfatter minst ett vann-blandbart ko-solvent og vann, der forholdet av vann-blandbart ko-solvent til vann er i området 10:1 til 1:2 volum/volum, og å isolere det oppnådde faste produktet.
2.
En fremgangsmåte ifølge krav 1, der det vann-blandbare ko-solventet er metanol, etanol eller propanol.
3.
En fremgangsmåte ifølge krav 2, der det vann-blandbare ko-solventet er isopropanol.
4.
En fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der forholdet til vann-blandbart ko-solvent til vann er i området 10:1 til 1:1 volum/volum.
5.
En fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der forholdet av vann-blandbart ko-solvent: vann er i området 2:1 til 1:2 volum/volum.
6.
En fremgangsmåte ifølge krav 5, der forholdet av vann-blandbart ko-solvent: vann er 2:1 volum/volum.
7.
En fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der forholdet av 7-(3-aminometyl-4-j_yn-metoksyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre : løsningsmiddel er opptil 1:100 vekt/volum.
8.
En fremgagnsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, der forholdet av 7-(3-aminometyl-4-syn-metoksyiminopyrrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-l,8-nafthydrin 3-karboksylsyre:løsemiddel er fra 1:100 vekt/volum til omtrent 1:9 vekt/volum.
9.
En fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, som benytter fra 0,7 til 1,5 mol ekvivalenter av metansulfonsyre.
10.
En fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der blandingen av den frie basen og metansulfonsyren varmes i løsningsmidlet for å hjelpe oppløsningen, og løsningen avkjøles for å krystallisere ut metansulfonatsesquihydratet fra løsningen.
11.
En fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der krystallisasjonsløsningen tilsettes 7-(3-aminometyl-4-s>vj-metoksyiminopyrrolidin-1 - yl)-l -cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l ,4-dihydro-l ,8-naftyridin-3-karboksylsyre-metansulfonat-sesquihydrat for å hjelpe krystallisering.
12.
En fremgangsmåte ifølge krav 11, der tilsetningen til løsningen er fullført før krystalliseringen starter.
13.
En fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12, der temperaturen i løsningen er >25°C ved tilsetningen.
14.
En fremgangsmåte ifølge krav 13, der temperaturen i løsningen er omtrent 30°C ved tilsetningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9820405.0A GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Process |
| PCT/EP1999/007003 WO2000017199A1 (en) | 1998-09-18 | 1999-09-15 | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011290L NO20011290L (no) | 2001-03-14 |
| NO20011290D0 NO20011290D0 (no) | 2001-03-14 |
| NO317997B1 true NO317997B1 (no) | 2005-01-17 |
Family
ID=10839123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011290A NO317997B1 (no) | 1998-09-18 | 2001-03-14 | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6818771B1 (no) |
| EP (1) | EP1114050B1 (no) |
| JP (1) | JP2002526498A (no) |
| KR (1) | KR100679062B1 (no) |
| CN (1) | CN1315825C (no) |
| AT (1) | ATE337315T1 (no) |
| AU (1) | AU751060B2 (no) |
| BR (1) | BR9913858A (no) |
| CA (1) | CA2344439C (no) |
| CY (1) | CY1106171T1 (no) |
| CZ (1) | CZ297509B6 (no) |
| DE (1) | DE69932938T8 (no) |
| DK (1) | DK1114050T3 (no) |
| ES (1) | ES2272084T3 (no) |
| GB (1) | GB9820405D0 (no) |
| HK (1) | HK1038557A1 (no) |
| HU (1) | HU227068B1 (no) |
| IL (2) | IL141933A0 (no) |
| NO (1) | NO317997B1 (no) |
| NZ (1) | NZ510590A (no) |
| PL (1) | PL194707B1 (no) |
| PT (1) | PT1114050E (no) |
| TR (1) | TR200100797T2 (no) |
| WO (1) | WO2000017199A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200102160B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| MA24500A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| CA2281817C (en) * | 1999-06-29 | 2008-07-29 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against maxillary sinus pathogenic bacteria |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| KR20010091379A (ko) * | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
| DK1412078T3 (da) | 2001-08-02 | 2009-02-02 | Lg Life Sciences Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af amino-beskyttede derivater af 4-aminomethylen-pyrrolidin-3-on, Gemifloxacin eller salte deraf |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| EP1844047A1 (en) * | 2004-10-18 | 2007-10-17 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Hydrate of n-methyl-n-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-alpha]- pyramidin-7-yl}phenyl)acetamide and processes and methods related thereto |
| EP2161270A1 (en) * | 2005-06-15 | 2010-03-10 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin hydrates |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57134482A (en) * | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
| JPH0356479A (ja) * | 1989-07-24 | 1991-03-12 | Takeshi Yokota | 水溶性キノロン誘導体のｐ‐トルエンスルホン酸塩 |
| PL166381B1 (pl) * | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
| US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
| DK0688772T3 (da) | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| JP3449658B2 (ja) | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| ES2117426T3 (es) * | 1995-06-06 | 1998-08-01 | Pfizer | Forma cristalina de la sal anhidra compuesta de los acidos 7-((1a,5a,6a)-6-amino-3-azabiciclo(3.1.0.)hex-3-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilico y metanosulfonico. |
| CN1198739A (zh) | 1995-08-11 | 1998-11-11 | 美国辉瑞有限公司 | (1s,2s)－1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇甲磺酸盐三水合物 |
| CZ293345B6 (cs) * | 1996-03-29 | 2004-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové |
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| KR100286874B1 (ko) | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| DE69911203T2 (de) * | 1998-05-29 | 2004-07-15 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | 3-[(1'-n-methylamino)ethyl-n-benzyl]pyrrolidin-monomethanesulfonat |
-
1998
- 1998-09-18 GB GBGB9820405.0A patent/GB9820405D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-15 HU HU0103914A patent/HU227068B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 DK DK99950532T patent/DK1114050T3/da active
- 1999-09-15 CZ CZ20010978A patent/CZ297509B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 EP EP99950532A patent/EP1114050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 JP JP2000574108A patent/JP2002526498A/ja active Pending
- 1999-09-15 CN CNB998108634A patent/CN1315825C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 AU AU63283/99A patent/AU751060B2/en not_active Ceased
- 1999-09-15 AT AT99950532T patent/ATE337315T1/de active
- 1999-09-15 BR BR9913858-1A patent/BR9913858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-15 TR TR2001/00797T patent/TR200100797T2/xx unknown
- 1999-09-15 IL IL14193399A patent/IL141933A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-15 PT PT99950532T patent/PT1114050E/pt unknown
- 1999-09-15 US US09/787,256 patent/US6818771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 PL PL99346656A patent/PL194707B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 DE DE69932938T patent/DE69932938T8/de active Active
- 1999-09-15 CA CA2344439A patent/CA2344439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 KR KR1020017003424A patent/KR100679062B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-15 ES ES99950532T patent/ES2272084T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 WO PCT/EP1999/007003 patent/WO2000017199A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-15 NZ NZ510590A patent/NZ510590A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-09 IL IL141933A patent/IL141933A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 NO NO20011290A patent/NO317997B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 ZA ZA2001/02160A patent/ZA200102160B/en unknown
- 2001-12-08 HK HK01108616A patent/HK1038557A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-26 CY CY20061101379T patent/CY1106171T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040167157A1 (en) | Process for preparation of amidine derivatives | |
| SU719499A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11 в н-бензо( )-хинолизина или их солей | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| NO313240B1 (no) | Enantioselektiv syntese av 5,6-dihydro-(S)-4-(etylamino)-(S)- 6-metyl-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ogbeslektede forbindelser | |
| US4782152A (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| NO161738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| US7745429B2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| NO179517B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater | |
| PL134179B1 (en) | Process for preparing 8-alpha-derivatives of ergoline from 8-beta-derivatives of ergoline by means of isomerization | |
| DK142321B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. | |
| RU2178785C2 (ru) | Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных | |
| KR20020035857A (ko) | 인돌 유도체 또는 그의 염의 제조방법 | |
| JPH04217979A (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| JPS595595B2 (ja) | １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0435995A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR20240057364A (ko) | 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법 | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| KR790000947B1 (ko) | 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법 | |
| US4727183A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid | |
| JP2858941B2 (ja) | ピリジン誘導体・塩酸塩 | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |