NO317054B1

NO317054B1 - Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksono [2,3-e]-indol-8-oner og derivater, samt anvendelse av dem

Info

Publication number: NO317054B1
Application number: NO19964686A
Authority: NO
Inventors: Richard Eric Mewshaw; Gary Paul Stack; Byron Abel Bravo; Young Hee Kang
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1995-11-06
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 2004-08-02
Also published as: AU7055396A; EP1726592A1; CN1084748C; HU9603057D0; MX9605367A; EP1375503B1; IL119565A; CA2189524C; EP0771800A3; SK282168B6; EP1375503A1; US5962465A; NZ299693A; KR970027068A; US5756532A; JPH09249671A; SK141496A3; KR100566678B1; EP0771800A2; JP4311770B2

Description

Foreliggende forbindelse vedrører aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino-[2,3-e]indol-8-oner, samt anvendelse av dem til fremstilling av farmasøytiske preparater.

PCT internasjonal søknad WO 91 13872 beskriver dioksino[2,3-e]indol derivater med følgende formel, hvor R, er H, alkyl, C02R<2>, CONHR<*>, cyano, halogen, CHO, osv.; R<2> er H, alkyl, (CHJmY; Y er cykloalkyl eller cykloalkenyl, substituert fenyl, pyridyl, naftyl, indolyl; m er 0-6; A og B er O, CH2> S; og X er CHjfCHJmNR^2 som serotonerg og dopaminergi midler anvendelige for behandling av CNS og kardiovaskulære forstyrrelser. US 5318988 beskriver 2-aminometyl-kromaner med følgende formel som anvendelig for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet. I denne gruppen av forbindelser vil A, B og D være identiske eller forskjellige, og representere hydrogen, halogen, cyano, azido, nitro, di- eller tri-fluormetyl, di- eller tri- fluormetoksy, hydroksyl eller karboksyl, rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl, acyl, alkoksy eller alkoksykarbonyl eller en mono-eller di-substituert eller usubstituert amino, amido eller sulfonamido, eller A kan være slik definert, og B og D tilsammen danner en 5- til 7-leddet mettet, delvis umettet, eller aromatisk karbocyklisk ring eller heterocyklisk ring ;med opptil to S, N eller O atomer, eventuelt en eller to karbonylfunksjoner i ringen og eventuelt ring substituert med alkyl, forgrenet alkyl eller cykloalkyl; E representerer en direkte binding eller representerer rettkjedet eller forgrenet alkylen, alkenylen eller alkynylen; G representerer aryl med 6 til 10 karbonatomer eller en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som ikke er bundet via N og har opptil tre heteroatomer fra ;serien omfattende N, 0 eller S, hvortil en ytterligere mettet, delvis umettet eller aromatisk 6-leddet ring eventuelt også kan være sammensmeltet, eller cykloalkyl eller en broforbundet bikarbocyklisk ring. ;US 5126366, US 5166367, US 5189171, US 5235055 og US 5245051 beskriver en serie antipsykotiske midler med formelen ;;hvor Z representerer aminofenoksy, kumarin, karbostyril, kinolin eller kroman; R<1> og R<2 >uavhengig er hydrogen, alkyl, alkoksy, aralkoksy, alkanoyloksy, hydroksy, halogen, amino, mono- eller di-alkylamino, alkanamido eller alkansulfonamido eller R<1> og R<2> tilsammen er metylendioksy, etylendioksy eller propylendioksy; R<3> er hydrogen eller alkyl; n er et av de hele tall 2, 3 eller 4. ;Ifølge denne oppfinnelse tilveiebringes en gruppe av nye antipsykotiske midler med formel I: ;hvor ;R, og Rj uavhengig er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eller R, og Rj tatt tilsammen er benzyliden eventuelt substituert med R, som definert nedenfor, eller R, og Rj tilsammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en karbonylgruppe; ;Rj er hydrogen, hydroksy, halogen, trifluormetyl, triftuormetoksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, fenylalkoksy med 7 til 12 karbonatomer, amino, mono- eller dialkylamino hvori hver alkylgruppe har 1 til 6 karbonatomer, alkanamido med 2 til 6 karbonatomer; ;R, er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer; ;m er et av de hele tall 0,1 eller 2; ;n er et av de hele tall 0,1,2, 3,4,5 eller 6 ;Z er hydrogen, hydroksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer,alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, alkynyl med 2 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, polycyklisk alkyl med 7 til 15 karbonatomer, fenyl eventuelt substituert med R, som definert ovenfor, fenoksy eventuelt substituert med Rj som definert ovenfor, naftyl eventuelt substituert med R, som definert ovenfor eller naftyloksy eventuelt substituert med Rj som definert ovenfor, heteroaryl eller heteroaryloksy, hvori den heterocykliske ring i heteroaryl- eller heteroaryloksygruppen er valgt fra eventuelt benzokondenserte 5- eller 6-leddete heterocykliske ringer inneholdende ett oksygen- og/eller ett svovel- og/eller ett eller to nitrogenatomer, og den heterocykliske ring eventuelt er substituert med RjSom definert ovenfor; ;eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;Mest foretrukket er de medlemmer hvori R<1>, Rj og R<4> er hydrogen, m er 0, og R<3>, Z og n er definert som i det tidligere avsnitt. Foretrukne enkeltforbindelser fremgår av kravene 4-41. Denne oppfinnelse vedrører både R og S stereoisomerene av benzodioksan metanaminet, så vel som blandinger av R og S stereoisomerene. Gjennom hele denne søknad skal navnet på produktet ifølge denne oppfinnelse, hvor den absolutte konfigurasjon av benzodioksan metanaminet ikke er angitt, være ment å omfatte de enkelte R- og S-enantiomerer så vel som blandinger av de to. ;De farmasøytiske akseptable salter er de som er avledet fra slike organiske og uorganiske syrer som: eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, malonsyre, mandelsyre, eplesyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre og lignende kjente akseptable syrer. ;Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-oner blir fremstilt som skissert nedenfor. Nærmere bestemt blir den hensiktsmessig substituerte nitroguaiakol alkylert med allylbromid i nærvær av en egnet base så som natriurnhydrid og deretter demetylert med et reagens så som natriumhydroksyd. Den resulterende 4-nitro-2-aIlyIoksyfenoI alkyleres deretter med glycidyltosylat eller et epihalogenhydrin i nærvær av en base så som natriumhydrid, og oppvarmes i et høytkokende løsningsmiddel så som mesitylen eller xylen for å gjennomføre både rearrangement av allylgruppen og cyklisering av dioksanringen. Den resulterende primære alkohol blir omdannet til tosylatet ved omsetning med p-toluensulfonylklorid i nærvær av pyridin eller alternativt til et halogenid ved omsetning med karbontetrabromid eller karbontetraklorid i kombinasjon med trifenylfosfin. Allylsidekjeden omdannes til en eddiksyregruppe ved oksydativ spalting med kaliumpermanganat, og nitrogruppen reduseres til et amin med hydrogen og palladium på karbon og cyklizeres til laktamet med vandig saltsyre. Erstatning av tosylatet eller halogenidet med et passende substituert amin i et høytkokende løsningsmiddel så som dimetyl sulfoksyd gir tittelforbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;Oksindoldioksan metyltosylatet beskrevet i (1) kan også fremstilles som i (la) ovenfor: det hensiktsmessig substituerte salicylaldehyd alkyleres med allylbromid i nærvær av en egnet base så som natriumhydrid. Aldehydgruppen omdannes deretter til en fenol ved behandling med en m-klorperoksybenzosyre etterfulgt av spalting av mellomproduktformiatesteren med basisk aluminiumoksyd i metanol. Den resulterende 2-allyloksyfenol alkyleres deretter med glycidyltosylat eller et epihalogenhydrin i nærvær av en base så som natriumhydrid, og oppvarmes i et høytkokende løsningsmiddel så som mesitylen eller xylen for å gjennomføre omdanningen av allylgruppen. Cyklisering til benzodioksanmetanolen fullføres ved behandling med natriumhydrogenkarbonat i etanol. Etter omdanning av alkoholen til et tosylat via p-toluensulfonylklorid i pyridin, blir allylsidekjeden oksydativt spaltet til en eddiksyregruppe med kaliumpermanganat, og nitrogruppen innført ved behandling med salpetersyre i dikloretan. Reduksjon av mtrogruppen og cyklisering til laktamet gjennomføres som i (1). En katalysator så som platinaoksyd eller platina på sulfidert karbon blir foretrukket for reduksjonen når R<3> er et halogen. ;Oksindoldioksan-metyltosylatet kan også fremstilles fra den hensiktsmessig substituerte benzodioksanmetanol som i (lb) ovenfor. Etter omdanning av alkoholen til tosylatet som beskrevet ovenfor, innføres nitrofunksjonen ved behandling med salpetersyre i dikloretan og reduseres med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator så som platina oksyd eller platina på sulfidert karbon. Oksindolen blir opparbeidet ved en modifikasjon av fremgangsmåten til Gassmann et. al. [J. Amer.Chem. Soc. 96, 5512 (1974)] og den resulterende tiometyleter spaltet ved behandling med Raney-nikkel. ;Alternativt kan allylsidekjeden omdannes til en propylalkoholrest ved hydroborering med boran/THF etterfulgt av behandling med hydrogenperoksyd som vist ovenfor. Den primære alkohol kan oksyderes til en karboksylsyre med et egnet oksydasjonsmiddel så som kaliumpermanganat, og cykliseres til laktamet som tidligere med vandig saltsyre. Erstatning av tosylatet eller halogenidet med det passende substituerte amin i et høytkokende løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd som ovenfor gir forbindelsene ifølge denne oppfinnelse hvori m er 1. En lignende strategi hvori propylalkoholen blir omdannet til et bromid ved behandling med karbontetrabromid og trifenylfosfin, erstattet med cyanid ved behandling med natriumcyanid i dimetylformamid og hydrolysert til den homologe syren, kan anvendes til fremstilling av forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori m er 2, forutsatt at benzodioksanmetanolen blir riktig beskyttet gjennom hele denne fremgangsmåte. ;Forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori R<1> og R<1> sammen danner en benzyliden-eller alkylidenrest, kan fremstilles ved kondensasjon av laktamene beskrevet ovenfor med det hensiktsmessige aromatiske eller alifatiske aldehyd. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori R<1> og R<2> er alkyl, kan fremstilles ved alkylering av mellomprodukt karboksylsyrene eller deres tilsvarende estere under standardbetingelser. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori R<1> og R<2> sammen danner karbonyl (dvs. isatiner) kan fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende oksindoler. De hensiktsmessige nitroguaiakoler er kjente forbindelser eller kan fremstilles av en fagmann på dette området. Alternativt kan 4-nitro-2-allyloksyfenolene anvendt i fremgangsmåte (1) beskrevet ovenfor, fremstilles fra det hensiktsmessig 5- eller 6-substitueite salicylaldehyd ved fremgangsmåte (3) nedenfor, eller fra det hensiktsmessig 3- eller 4-substituerte salicylaldehyd ved fremgangsmåte (4) nedenfor, hvori [2-(trimetylsilyl)etoksy]metylklorid (SEMC1) anvendes som en hydroksybeskyttende gruppe under omdanning av aldehydet til formiatesteren med metaklorperbenzosyre etterfulgt av hydrolyse til hydroksygruppen. De substituerte aminer, R^-NHtCH^-Z, er kjente forbindelser eller kan lett fremstilles av en fagmann på dette området. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan oppløses i sine enantiomerer ved konvensjonelle fremgangsmåter, eller fortrinnsvis kan de fremstilles direkte ved substitusjon av (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat eller -tosylat (for S-benzodioksan-metanaminet) eller (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonat eller -tosylat (for R-enantiomeren) istedenfor epihalogenhydrin eller racemisk glycidyltosylat i fremgangsmåtene ovenfor. ;;Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er dopamin-autoreseptoragonister; det vil si at de tjener til å modulere syntesen og frigjøringen av et neurotransmitterdopamin. Disse forbindelser virker også som partielle agonister på den postsynaptiske dopamin D2 reseptor med evne til å fungere som enten agonister eller antagonister, avhengig av nivået av dopaminerg stimulering. De tjener således til å modulere dopaminerg neurotransmisjon, og er derfor anvendelige for behandling av forstyrrelser av det dopaminerge system, så som schizofreni, schizoafTektiv forstyrrelse, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom og hyperprolaktinemi og ved behandling av medikamentavhengighet så som avhengighet av etanol eller kokain og beslektede sykdommer. ;Virkningen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse på syntesen av dopamin ble fastslått ved metoden til Walters og Roth, Naunyn-Schmidebergs Arch. Pharmacol. 296:5-14,1976, hvori rotter (Sprague-Dawley hannrotter, Charles River, 200-350 g) ble administrert bærer eller testmedikament ti minutter før administrering av gamma-butyrolacton (GBL; 750 mg/kg, ip for å inhibere dopaminerg impulsstrøm) og 20 minutter førNSD-1015 (100 mg/kg, ip for å forhindre omdanning av dopaen til dopamin). Tretti minutter etter NSD-1015 ble alle rottene halshugget, og nucleus akkumbens og striatum ble fjernet for analyse. Etter perklorsyre-ekstraksjon av vevet, ble ekstraktene påsatt aluminiumoksyd-kolonner for oppsamling og konsentrering av dopa og andre katekoler. Dette eluat ble deretter underkastet HPLC-analyse ved anvendelse av elektrokjemisk påvisning for å kvantifisere nivået av tilstedeværende dopa. Dopamin-autoreseptoragonister, under betingelsene anvendt ovenfor, inhiberer dopa-akkumulering. Når de testes i denne modell, vil forbindelsen ifølge eksempel 1, representant for de andre forbindelser ifølge denne oppfinnelse, inhibere dopa-akkumulering med 67,5% ved en dose på 10 mg/kg, sc. ;Den antipsykotiske virkning av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ble ytterligere fastslått ved bestemmelse av forbindelsens evne til å redusere lokomotoraktiviteten hos mus ifølge fremgangsmåten til Martin og Bendensky, J. Pharmacol. Exp. Therap. 229:706-711,1984, hvori mus (CF-1, Charles River 20-30 g hannmus) ble injisert med bærer eller forskjellige doser av hvert medikament, og lokomotoraktiviteten ble målt i 30 minutter ved anvendelse av automatiserte aktivitetsmonitorer i infrarødt (Omnitek - 8x8 tommer åpent felt) plassert i et mørkelagt rom. EDJ0-verdier ble beregnet ut ifra horisontale aktivitetstellingene oppsamlet fra 10 til 20 minutter etter dosering ved anvendelse av ikke-lineær regresjonsanalyse med invers prediksjon. Resultatene av denne test med forbindelser ifølge denne oppfinnelse er gjengitt nedenfor. ;Affinitet for dopamin D2-reseptoren ble bestemt ved en modifikasjon av den eksperimentelle standardtestmetoden til Seemen og Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109,1991, hvori homogenisert striatalt rottehjemevev blir inkubert med <3>H-kinpirol og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen, filtrert og vasket og tellet i en Betaplate-scintillasjonsteller. Resultatene av denne testing med forbindelser representative for denne oppfinnelse er også gitt nedenfor. ;Resultatene av de eksperimentelle standardtestmetoder beskrevet i de foregående to avsnitt var som følger: ;Forbindelser ifølge denne oppfinnelse har således kraftig affinitet for dopamin reseptorer og vil tydelig påvirke syntesen av neurotransmitteren dopamin. De er derfor anvendelige ved behandling av dopaminerge forstyrrelser så som schizofreni, schizoaffektive forstyrrelser, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom, hyperprolaktinemi og medikamentavhengighet. ;Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres oralt eller parenteralt, rene eller i kombinasjon med konvensjonelle farmasøytiske bærere. Anvendelige faste bærere kan inkludere en eller flere substanser som også kan virke som smaksmidler, smøremidler, solubilizatorer, oppslemmingsmidler, fyllstoffer, glidemidler, kompresjonshjelpemidler, bindemidler eller i tablett-disintegreringsmidler eller et innkapslingsmateriale. I pulver vil bæreren være et fint oppdelt fast stoff som er i blanding med den fint oppdelte aktive bestanddel. I tabletter blandes den aktive bestanddel med en bærer som har de nødvendige kompresjonsegenskaper i egnede forhold, og komprimeres til ønsket form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis opptil 99% av den aktive bestanddel. Egnede faste bærere inkluderer for eksempel kalsiumfosfal, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, polyvinylpyrrolidin, lavtsmeltende vokser og ionebytter-harpikser. ;Flytende bærere kan anvendes til fremstilling av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer. Den aktive bestanddel ifølge denne oppfinnelse kan løses eller slemmes opp i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer så som vann, et organisk løsningsmiddel, en blanding av begge eller farmasøytisk akseptable oljer eller fett. Den flytende bærer kan inneholde andre egnede farmasøytiske additiver så som solubiliseringsmidler, emulgeringsmidler, buffere, konserveringsmidler, søtemidler, smaksmidler, oppslemmingsmjdler, fortykningsmidler, fargemidler, viskositetsregulatorer, stabilisatorer eller osmoregulatorer. Egnede eksempler på flytende bærere for oral og parenteral administrering inkluderer vann (spesielt inneholdende additiver som ovenfor for eksempel cellulosederivater, fortrinnsvis natriumkarboksymetylcelluloseløsning), alkoholer (innbefattet enverdige alkoholer og flerverdige alkoholer, for eksempel glykoler) og deres derivater, og oljer (for eksempel fraksjonert kokosnøttolje og arakisolje). For parenteral administrering kan bæreren også være en oljeester så som etyloleat og isopropylmyristat. Sterile flytende bærere anvendes i blandinger i steril flytende form for parenteral administrering. ;Flytende farmasøytiske blandinger som er sterile løsninger eller suspensjoner, kan anvendes ved for eksempel intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. Sterile løsninger kan også administreres intravenøst. Oral administrering kan være i enten flytende eller fast blandingsform. ;Fortrinnsvis vil den farmasøytiske blanding være i enhetsdoseirngsform, for eksempel som tabletter eller kapsler. I slik form blir blandingen oppdelt i enhetsdoser inneholdende hensiktsmessige mengder av den aktive bestanddel; enhetsdoseirngsformene kan være emballerte blandinger, for eksempel innpakkede pulver, glass, ampuller, forut fylte sprøyter eller poser inneholdende væsker. Enhetsdoseirngsformen kan være for eksempel selve kapselen eller tabletten, eller den kan være det hensiktsmessige antall av hvilke som helst slike blandinger i pakningsform. ;Den dosering som skal anvendes ved behandling av en spesifikk psykose, må bestemmes subjektivt av den ansvarlige lege. Variablene som er involvert, inkluderer den spesifikke psykose og pasientens størrelse, alder og responsmønster. Basert på aktivitetsprofilen og potensen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse sammenlignet med det klinisk anvendelige antipsykotikum risperidon, blir det ansett at en startdose på ca 5 mg per dag med gradvis økning i den daglige dose til ca 75 mg per dag vil gi det ønskede doseringsnivå hos mennesker. ;Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av representative forbindelser ifølge denne oppfinnelse. ;MELLOMPRODUKT 1 ;3- Allvloksv- 4- metoksynitrobenzen ;97,5 g (0,51 mol) av natriumsaltet av 5-nitroguaiakol ble løst i en liter DMF, og 1,5 ekvivalenter allylbromid tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til 65°C i to timer, hvoretter mye av den mørke farge hadde forsvunnet, og tic (1:1 CH3Cl2:heksan) indikerte tap av utgangsmateriale. Løsningsmidlet ble konsentrert i vakuum og resten vasket med vann. Produktet ble isolert ved filtrering og tørket i vakuum. Dette ga 112 g av et blekgult fast stoff. En prøve omkrystallisert fra metanol ga smp 93-94°C. ;MELLOMPRODUKT 2 ;2- Allyloksy- 4- nitrofenol ;Til en liter dimetylsulfoksyd ble tilsatt 750 ml av 2 N vandig natriumhydroksyd, og blandingen ble oppvarmet til 65°C. Det blekgule faste stoff 3-allyloksy-4-metoksynitrobenzen fremstilt ovenfor, ble tilsatt i porsjoner i løpet av et tidsrom på 30 minutter og deretter ble temperaturen hevet til 95°C og holdt der i tre timer, hvoretter utgangsmaterialet var forbrukt. Blandingen fikk avkjøles og ble helt over i en blanding av en liter is og en liter 2 N HC1.73 g rått, men homogent (ved tic: 1:1 CFLCLjheksan) ønsket produkt ble isolert som et lysebrunt fast stoff ved filtrering. Dette materiale ble deretter løst i 1:1 heksan:metylenklorid og filtrert gjennom silikagel, og ga 68 g av et blekgult fast stoff, som etter omkrystallisering fra etylacetat:heksan ga smp 61-62°C. De vandige morvæsker fra den opprinnelige krystallisering ovenfor ble ekstrahert med to liter etylacetat. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en mørk olje. Kolonnekromatografi på silika med 1:1 CH2Cl2:heksan ga ytterligere 12 g av tittel forbinde! sen som et gult fast stoff. Eluering med 2% MeOH i CHC13 ga 12 g av en mørk olje som langsomt krystalliserte i vakuum. Dette viste seg å være Claisen-produktet, 3-allyl-4-nitrokatekol. ;MELLOMPRODUKT 3 ;2-( 2- Allvloksy- 4- nitorfenoksvmetvl)- oksiran ;20 g (0,50 mol) av 60% NaH:mineralolje ble plassert i en to liter kolbe og vasket med 500 ml heksan. En liter DMF ble tilsatt, etterfulgt av 77 g (0,40 mol) av 2-allyloksy-4-nitrofenolen fremstilt i det tidligere trinn. Tilsetning av fenolenble utført i porsjoner under argon. Etter raring av blandingen i 30 minutter ved romtemperatur under argon ble tilsatt 108 g (0,48 mol) av (R)-glycidyltosylat, og blandingen oppvarmet ved 70-75°C under nitrogen over natten. Etter avkjøling ble DMF fjernet i vakuum og erstattet med én liter metylenklorid. Dette ble vasket med 500 ml porsjoner av 2 N HC1, mettet natriumhydrogenkarbonat og mettet saltløsning og tørket over natriumsulfat. Blandingen ble filtrert, konsentrert til en olje i vakuum og kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1:1 heksan:metylenklorid som elueringsmiddel. Dette ga 43 g produkt forurenset med spor av de to utgangsmaterialer, etterfulgt av 21 g av rent produkt som et lysegult fast stoff. Det urene materiale ble omkrystallisert fra 1,2 liter av 10% etylacetat:heksan under dannelse av 34 g av rent (homogent på silikagel-tlc med 1:1 heksan:metylenklorid) (R)-2-(2-allyloksy-4-nitrofenoksymetyl)-oksyran (smp 64°C). ;Elementæranalyse for: C]2Hl3N03;Beregnet: C, 57,37; H, 5,21;N, 5,58 ;Funnet: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43 ;MELLOMPRODUKT 4 ;f 8- Allvl- 7- nitro- 2. 3- dihvdro- benzof 1. 4) dioksin- 2- vlVmetanol (R)-2-(2-Allyloksy-4-nitrofenoksymetyl)-oksiran (20 g, 80 mmol) fremstilt som ovenfor, ble oppvarmet ved 155°C i mesitylen i 24 timer under nitrogen. Filtrering av det svarte faste stoff som dannet seg ga 1,5 g av svært polart materiale. Fordampning av løsningsmidlet i vakuum etterfulgt av kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid som elueringsmiddel, ga 10 g av gjenvunnet utgangsmateriale og 7,5 g av det ønskede omleirete (S)-(8-allyl-7-mtro-2,3-dihydro-benzo(l,4)dioksin-2-yl)-metanol, som langsomt krystalliserte ved henstand i vakuum (smp 67°C). Utbyttet basert på gjenvunnet utgangsmateriale er 75%. ;Elementæranalyse for: CjjH^NOj;Beregnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 ;Funnet: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 ;MELLOMPRODUKT 5 ;Toluen- 4- sulfonsvre alIvl- 7- nitro- 2, 3- dihvdro- benzon . 4) dioksin- 2- ylmetvl ester 9,55 g (38,0 mmol) av (S>(8-allyl-7-mtro-2,3-dihydro-benzc<l,4)dioksin-2-yl)-meta^ ble løst i 465 ml pyridin, 29,0 g (152 mmol) p-toluensulfonylklorid ble tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Vann ble deretter tilsatt for å ødelegge overskuddet av tosylklorid, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og erstattet med metylenklorid. Denne løsning ble vasket med 2 N HC1, med mettet natriumhydrogenkarbonat, og med mettet saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering, inndamping i vakuum og kolonnekromatografi på silikagel med 1:1 heksan.-metylenklorid som elueringsmiddel ga 12,6 g (92%) av toluen-4-sulfonsyre (R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(l,4)dioksin-2-ylmetylester, som langsomt krystalliserte til et gyllenbrunt fast stoff (smp 60-62°C) ved henstand. ;Elementæranalyse for: C„H19N07S ;Beregnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 ;Funnet: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44 ;MELLOMPRODUKT 6 ;( 6- Nitro- 3- ftoluen- 4- sulfonyIoksymetylV2. 3- dihvdro- benzof 1. 41dioksin- 5- vl)- eddiksyre Kaliumpermanganat (11,7 g, 0,074 mol) ble plassert i en kolbe som var utstyrt med mekanisk rører, en dråpetrakt og et isbad. Til dette sattes 150 ml FLO og tetrabutylammoniumklorid (1,0 g, 3,7 mmol) under røring. Toluen-4-sulfonsyre (R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(l ,4)dioksin-2-ylmetylesteren fremstilt ovenfor og løst i 100 ml benzen ble langsomt tilsatt gjennom en dråpetrakt, og reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere i 30 minutter i isbad. Isbadet ble deretter fjernet, og blandingen rørt i 24 timer ved ;romtemperatur. 30 g natriumhydrogensulfit ble satt til blandingen under god røring i isbad, og surgjort med konsentrert HC1 inntil pH < 3. Den surgjorte klare gule løsning ble deretter ekstrahert med etylacetat, og de samlede ekstrakter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den konsentrerte rest ble kromatografert på en silikagel kolonne ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel under dannelse av 6,3 g (60%) av (R)-(6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3-dihydro-benzo(l,4)-dioksin-5-yl)-eddiksyre som et lysegult fast stoff. Krystallisering fra metylenklorid ga et lysegult fast stoff med smp 158-159°C. ;Elementæranalyse for: C„H17N09S • 1/4 Hp ;Beregnet: C, 50,52; H, 4,12; N, 3,27 ;Funnet: C, 50,51; H, 3,83; N, 3,12 ;MELLOMPRODUKT 7 ;2- froluen- 4- sulfonvloksvme^ Karboksylsyren (6,0 g, 0,0142 mol) fremstilt ovenfor ble malt til et fint pulver. Til dette ;ble satt 300 ml vann og 5 ml 2,5 av N NaOH inntil pH var 8, og den heterogene løsning ble rørt i 30 minutter inntil det faste stoff var jevnt dispergert. 1,0 g av 10% Pd-på-karbon ble deretter tilsatt, og blandingen hydrogenert på en Parr-ryster i 24 timer ved 0,36 MPa hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med vann. Volumet av filtratet ble deretter redusert med halvparten, og surgjort med 15 ml konsentrert HC1 under røring i et isbad for å felle ut et hvitt fast surt produkt, (R)-(6-amino-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3-dihydro-benzo(l ,4)dioksin-5-yl)-eddiksyre. Denne heterogene løsning ble deretter oppvarmet ved 50°C i 24 timer. Ettersom tiden gikk viste tic (5% metanol:CHjCl2 på ;silikagel) at aminosyren ble langsomt erstattet med laktam, og reaksjonsblandingen ble klar for en kort stund, og deretter begynte tittelforbindelsen å falle ut som et hvitt fast stoff. ;Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur og rørt i ytterligere en time, ble det hvite faste stoff frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved romtemperatur. ;Produktet (R)-2-(toluen-4-sulfonyloksymetyl>2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (smp 225-227°C) var rent uten ytterligere omkrystallisering og veide 4,2 g (79%). ;Elementæranalyse for: ClgHl7N06S ;Beregnet: C, 57,59; H, 4,57; N, 3,73 ;Funnet: C, 57,34; H, 4,55; N, 3,69 ;EKSEMPEL 1 ;2- fBenzvlamino- meWlV2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- elindol- 8- on (R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8- ;en (0,80 g, 2,13 mmol) og 99,5% benzylamin (1,42 g, 11,72 mmol) ble slått sammen i 15 ;ml tørt DMSO med en kraftig strøm av N2 boblet gjennom løsningen. Denne ble oppvarmet til 75°C i tre timer. Reaksjonen ble avkjølt og tatt over i 400 ml etylacetat. Denne ble ;vasket med seks 100 ml porsjoner av vann. De samlede vandige vaskinger ble tilbakeekstrahert med seks 50 ml porsjoner av etylacetat. De organiske fraksjoner ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av en brun olje. Denne oljen ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol:CH2C12 for å fjerne urenheter. En konsentrasjon av 1% metanol:CH2C12;eluerte det ønskede produkt, som ble oppnådd som en olje (1,85 g, 65%). Denne oljen ble ;krystallisert fra isopropanol med tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,76 g, 6,57 mmol) ;i varm isopropanol under dannelse av 2,21 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast monofumarat, kvart hydrat, smp 202°C. ;Elementæranalyse for: Cl8H18N203 • C4H404 • 0,25 H,0 ;Beregnet: C, 61,32; H, 5,26; N, 6,50 ;Funnet: C, 61,31; H, 5,01; N, 6,42 ;EKSEMPEL 2 ;2- fBenzvlamino- metylV 1 - benzvliden- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- l . 4- dioksinor2. 3- e1indol- 8- on ;Tittelforbindelsen ble isolert som et biprodukt etter forlenget oppvarming av reaksjonen beskrevet i eksempel 1. Benzylaminet anvendt i denne reaksjon ble deretter bestemt å inneholde ca 0,5% benzaldehyd. Tittelforbindelsen ble lett isolert via silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 0,75% metanolÆHjClj som elueringsmiddel. Kondensasjonsproduktet ble oppnådd som en orange olje og krystalliserte ved tilsetning av en løsning av fumarsyre i varm isopropanol under dannelse av 0,30 g av et lyst orange fast halvt fumarat, kvart hydrat, med (S)-konfigurasjon, smp 206°C. ;Elementæranalyse for: C^H^Oj • 0,50 C4H404 • 0,25 FLO ;Beregnet: C, 70,35; H, 5,36; N, 6,08 ;Funnet: C, 70,31; H, 5,13; B, 6,04 ;EKSEMPEL 3 ;2- a3- fIndol- 3- viypropvlaminol- metvU^ ;8- on ;(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,5 g, 4,2 mmol) i DMSO (80 ml) ble langsomt tilsatt gjennom en dråpetrakt til 3-(3-aminopropyl)indol (1,1 g, 6,3 mmol) i DMSO (50 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 75°C i 17 timer. Mesteparten av DMSO ble fjernet under redusert trykk, og resten deretter fordelt mellom vann og diklormetamisopropanol (3:1) løsning. Det fraskilte organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriurnsulfat, filtrert, konsentrert i vakuum og kolonne-kromatografet på silikagel ved anvendelse først av etylacetat:heksan (7:3), deretter etylacetat og til slutt 5% metanol i etylacetat som elueringsmidler. Det forventede produkt ble isolert, behandlet med 0,25 M etanolisk fumarsyre og felt ut med en minimumsmengde ;av heksan under dannelse av 70 mg av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast fumaratsalt, Masse-spekt. (m/e), 377 (M+). ;EKSEMPEL 4 ;2 - t \ 2 -(\ H- Indol- 3- vl)- etvlamino1- metvl) - 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- l . 4- dioksinor2. 3- e1indol-8- on ;(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymeit)-2,3,8,9-tetahydro-7H-l,4-dioksmo[2,3-e]indol-8-on (1,2 g, 3,2 mmol) og tryptamin (1,5 g, 9,6 mmol) i DMSO (50 ml) ble plassert i en tre-halset kolbe utstyrt med kjøler, termometer og en nitrogenbobler neddykket i løsningen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C i fem timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetat-sjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av først etylacetat og deretter 2,5%, 5%, 10% metanol i etylacetat som elueringsmidler. Den frie base av det ønskede produkt ble oppnådd (0,85 g, 2,3 mmol) som en olje som ble løst i 50 ml etanol :dietyleter 1:1 løsning og behandlet med 10,3 ml av 0,25 M fumarsyre i etanol. Tilsetning av heksan ga 0,30 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast hemi-fumarat, trekvart hydrat, smp 175-176°C. ;Elementæranalyse for: C^HjjNjOj • 1/2 C4H,04 • 3/4 H20 ;Beregnet: C, 63,51; H, 5,68; N, 9,66 ;Funnet: C, 63,51; H,5,75; N, 9,47 ;EKSEMPEL 5 ;2- rn- Hvdroksv- propvlaminoVme1vl1- 2. 3, 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksino[ 2. 3- elindol- 8- on ;(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,37 g, 1,0 mmol) i 3-amino-l-propanol (20 ml) ble oppvarmet ved 75°C i 15 timer. Den heterogene reaksjon begynte å bli klarere i løpet av dette tidsrom. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom diklormetan:IPA (3:1) løsning og saltløsning. Det fraskilte vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan:IPA (3:1), og de samlede ekstrakter vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat løsning og vann for å fjerne aminopropanol, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på en aluminiumoksyd (basisk) kolonne ved anvendelse av 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel under dannelse av den frie base (0,2 g, 72%) av det forventede produkt. Den frie base ble løst i etanol (10 ml), behandlet med overskudd av 0,25 M etanolisk fumarsyre og utfelt med heksan under ;dannelse av 0,090 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast hemi-fumarat, kvart hydrat, smp 192-193°C. ;Elementæranalyse for: CJl^ fi* • 1/2 C4H404 • 1/4 H,0

Beregnet: C, 56,38; H, 6,06; N, 8,22

Funnet: C, 56,31; H, 6,13; N, 8,00

EKSEMPEL 6

2 -( Benzvlamino- metylV2. 3. 9. 10- tetrahydro- 7H- l . 4- dioksino[ 2. 3- e1kinolin- 8- on En 1M løsning av BH3 • THF (11,00 ml, 11,00 mmol) ble plassert i en 100 ml rund-bunnet kolbe utstyrt med N2 ledning, dråpetrakt og termometer. Løsningen ble avkjølt til 0°C i is-vannbad. Til denne avkjølte løsning ble tilsatt dråpevis (R)-toluen-4-sulfonsyre 8-allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-2-ylmetyl ester (2,25 g, 5,56 mmol) i 10 ml tørr THF i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Reaksjonen fikk nå romtemperatur og ble deretter rørt over natten. Den ble deretter avkjølt til 0°C og ble tilsatt dråpevis 2,42 ml absolutt etanol og 6,16 ml (18,5 mmol) av en 3 N NaOH løsning. Etter et par minutter ble det tilsatt 4,2 ml av en 30% vandig H202 løsning over et 20- minutters tidsrom. Blandingen ble oppvarmet til 48°C i tre timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og ble tilsatt 6,08 g av KjC03. Blandingen ble rørt i 0,5 timer, deretter fikk den stå over natten. Den følgende morgen var det faste stoff forsvunnet. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert

med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av en klar viskøs olje (1,20 g, 51%) av (R)-toluen-4-sulfonsyre 8-(3-hydroksy-propyl)-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[l,4]-dioksin-2-ylmetylester.

Til en 50 ml tre-halset kolbe utstyrt med magnetrører, termometer, N2 ledning og dråpetrakt, sattes KMn04 (1,24 g, 9,25 mmol), ILO (15 ml) og tetra-n-butylammoniumklorid (0,17 g). Den purpurfargede løsning ble avkjølt til 0°C og ble tilsatt dråpevis (R)-toIuen-4-sulfonsyre 8-(3-hydroksy-propyl)-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-2-ylmetylesteren (1,20 g, 2,84 mmol) fremstilt ovenfor i 10,3 ml benzen. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter ble tilsatt 4,40 g natriumhydrogensulfit. Fargen på blandingen forsvant etter fem minutters røring. Etter ytterligere 10 minutters røring ble det tilsatt 4 N isopropanolisk HC1 for å bringe pH til ca 1. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket fire ganger med 50 ml saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av en klar gul olje (0,95 g, 77%) av 3-[6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioksin-5-yl]-propionsyre.

3-[6-Nitro-3-(toluen-4-suIfonyIo propionsyre (0,95 g, 2,17 mmol) ble tatt opp i 8 ml isopropanol og overført til en Parr kolbe. Til denne løsning ble det satt vann (50 ml), en 2,5 N løsning av NaHO (0,83 g) og metanol (30 ml). Løsningen ble gjennomstrømmet med en kraftig strøm av N2 og tilsatt 10% Pd/C (0,32 g). Blandingen ble hydrogenert på et Parr apparat ved 0,39 kPa av FLO. Etter 20 timer ble blandingen filtrert og katalysatoren vasket med vann. Til det vandige filtrat sattes 2,3 ml konsentrert HC1, og løsningen ble oppvarmet over natten ved 55°C. Når løsningen var avkjølt, falt det ut 0,45 g av (R)-2-(tosylat-metyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-fJkinolin-8-on som ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum.

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,9,10-tetrahydrc^7H-l,4-dioksino-[2,3-fJkinolin-8-on (0,45 g, 1,16 mmol) og 99,5% benzylamin (0,68 g, 6,33 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 80°C i syv timer under nitrogenatmosfære. Til denne reaksjon sattes 150 ml vann, og dette ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av et lysebrunt fast stoff. Dette faste stoff ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol :CH2C12 for å fjerne forurensninger. En konsentrasjon av 4% metanol :CH2C12 eluerte det ønskede produkt, som ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,29 g, 77%). Dette faste stoff ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,11 g, 0,94 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,32 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lyst hvitt fast monofumarat, smp 219°C.

Elementæranalyse for: C19H20<N>2O3 • C4H404

Beregnet: C, 62,72; H, 5,49; N, 6,36

Funnet: C, 63,34; H, 5,32; N, 6,19

EKSEMPEL 7

f2-[ f4- Metvl- benzvlamino)- metvlV2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1indol- 8- on (R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-en (0,80 g, 2,13 mmol) og 4-metylbenzylamin (1,42 g, 11,7 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i fire timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble avkjølt og fordelt mellom 70 ml etylacetat og 200 ml ionefritt H20. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av en brun-orange olje. Denne oljen ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol:CH2C12 for å fjerne urenheter. En konsentrasjon av 2% metanol :CH2C12

eluerte det ønskede produkt, som ble isolert som en olje (0,40 g, 58%). Denne oljen ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,16 g, 1,36 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,39 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast fumaratsalt, smp 204-205°C, som var forurenset av en ytterligere halv ekvivalent av fumarsyre.

Elementæranalyse for: C2,H26N209 • 1,5 C4H404

Beregnet: C, 60,24; H, 5,26; N, 5,62

Funnet: C, 60,18; H, 5,26; N,5,79

EKSEMPEL 8

2- Aminometvl- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- l, 4- dioksinor2, 3- e] indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-Æoksmo[2,3-e]mdo on (3,0 g, 8,0 mmol) og natriumazid (1,6 g, 24,0 mmol) ble plassert i 300 ml DMF, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 45°C i 15 timer. Mesteparten av DMF ble fjernet, og resten fordelt mellom diklormetan og vann. Diklormetan-sjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten var tilstrekkelig ren uten ytterligere

rensing, og ble identifisert som det ønskede produkt, (S)-2-azidometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on. En alikvot mengde av azidet (0,8 g, 3,2 mmol) i etanol (50 ml) ble hydrogenet! med 10% palladium på karbon (100 mg) i 15 timer. Den resulterende blanding ble surgjort med 4 N isopropanolisk HC1 inntil pH< 3. Katalysatoren ble deretter frafiltrert og filtratet konsentrert. Resten ble løst i 90% vandig etanol og utfelt med dietyleter under dannelse av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et hvitt fast hydroklorid, 1,25 hydrat, (0,7 g, 85%), smp 278-280°C.

Elementæranalyse for: (^H^O, • HC1 • 1,25 FLO

Beregnet: C, 47,32; H, 5,59; N, 10,03

Funnet: C, 47,48; H, 5,44; N, 10,08

EKSEMPEL 9

2- fCvkloheksvlmetvlamino- metvl)- 2, 3, 8, 9- tetrahydro- 7H- L4- dioksino[ 2. 3- e] indol- 8- on (R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tefrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,13 mmol), og cykloheksylmetylamin (1,33 g, 11,7 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 80°C i seks timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen fikk avkjøles og ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 150 ml ionefritt vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtret og konsentrert under dannelse av en svart olje. Denne oljen ble kolonnekromatografert på silikagel ved

anvendelse av 0,75% metanol:CH2Cl2 for fjerning av urenheter. En konsentrasjon av 2% metanol:CH2C12 eluerte det ønskede produkt, som var en olje (0,38 g, 56%) etter konsentrering i vakuum. Denne oljen ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,15 g, 1,3 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,39 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast monofumarat, hemihydrat, smp 187-188°C.

Elementæranalyse for: C1(H24N20j • C4H4 04 • 0,5 H20

Beregnet: C, 59,85; H, 6,62; N, 6,34

Funnet: C, 59,81; H, 6,61; N, 6,28

EKSEMPEL 10

2- rf2- Pvridin3vl- etvlaminoVmetvll- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- dioksino-[ 2. 3- e"| indol- 8- on (R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2-3-8-9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,1 mmol) og 3-(2-aminoetyl)pyridin (1,30 g, 10,6 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i ni timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen fikk avkjøles og ble deretter fordelt mellom metylenklorid og ionefritt vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med ytterligere metylenklorid. De organiske fraksjoner ble slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av en orange olje. Denne oljen ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol:CH2Cl2 for å fjerne forurensninger. En konsentrasjon av 3-5% metanolÆHjClj eluerte det ønskede produkt som ble oppnådd som et beige fast stoff (0,48 g, 69%) etter konsentrering i vakuum. Dette ble omkrystallisert fra isopropanol under tilsetning av 4 N isopropanolisk HC1 under dannelse av 0,27 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast dihydroklorid, 0,75 hydrat, smp 174-176°C.

Elementæranalyse for: C18H19N303 • 2 HCL • 0,75 HsO

Beregnet: C, 52,50; H, 5,51; N, 10,00

Funnet: C, 52,19, H, 6,29; N, 10,00

EKSEMPEL 11

2- ff3- n- Dimetvlamino- fenoksvVpn) pylaminol- metyl}- 2. 3. 8. 9- tetrahydro- 7H- 1. 4-dioksinor2. 3- e1indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,13 mmol) og 3-(3-dimetylaminofenoksy)propylamin (2,07 g, 10,6 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i fire timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble tatt inn i 150 ml metylenklorid og vasket seks ganger

med 40 ml porsjoner av vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en brun olje. Denne oljen ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol:CH2Cl2 for å fjerne forurensninger. En konsentrasjon av 12% metanol:CH2C12 eluerte det ønskede produkt som ble oppnådd som en olje (0,27 g, 32%) ved konsentrering i vakuum. Oljen ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,086 g, 0,75 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,17 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et brunt fast monofumarat, smp 136-138°C.

Elementæranalyse for: C22H27N304 • C4H404

Beregnet: C, 60,81; H, 6,08; N,8,18

Funnet: C, 61,17; H, 6,21; N, 8,3

EKSEMPEL 12

2- 1 rTiofen- 2- vlmetvlVaminol- metvl \ - 2. 3. 8. 94etrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,13 mmol) og tiofen-2-metylamin (1,45 g, 12,80 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i seks timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble tatt opp i 150 ml metylenklorid og vasket seks ganger med 40 ml porsjoner av vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en mørk orange olje. Denne oljen ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol:CH2Cl2 for å fjerne urenheter. En konsentrasjon av 1-2% metanol:CHjCl2 eluerte det ønskede produkt, som ble oppnådd som en olje (0,44 g, 54%) etter konsentrering i vakuum. Det rå produkt ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,18 g, 1,5 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,48 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast monofumarat, kvart hydrat, smp210-2H°C.

Elementæranalyse for: CI6HI6N20,S • C4H404 • 0,25 H20

Beregnet: C, 54,98; H, 4,73; N, 6,41

Funnet: C, 55,03; H, 4,70; N, 6,23

EKSEMPEL 13

2- if3- fKjnolin- 7- vloksvVpropvlaminol- m e] indol- 8- on

(R>2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,13 mmol) og 3-(kinolin-7-yloksy)propylamin (2,15 g, 10,6 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i seks timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble tatt opp i 150 ml metylenklorid og vasket seks ganger med 40 ml porsjoner av vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av en mørkebrun olje. Denne olje ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol:CH2Cl2 for å fjerne urenheter. En konsentrasjon av 4-5% metanol:CH2Cl2 eluerte det ønskede produkt som ble oppnådd som et beige fast stoff (0,30 g, 35%) etter konsentrering i vakuum. Det rå faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol ved tilsetning av 4 N isopropanolisk HC1 under dannelse av 0,14 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast dihydroklorid, hydrat, smp 176-177°C.

Elementæranalyse for: CjjHjjNjO, • 2 HC1 •HJ0

Beregnet: C, 55,65; H, 5,48; N, 8,46

Funnet: C, 55,48; H, 5,98; N, 8,36

EKSEMPEL 14

f 2- 1 f Adamantan- 1 - ylmetvlVaminol- metyl 12. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- l . 4- dioksino[ 2, 3- e] indol-8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,70 g, 1,87 mmol) og 1 -adamantanmetylamin (1,55 g, 9,35 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i seks timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble tatt opp i 150 ml etylacetat og vasket seks ganger med 40 ml porsjoner av vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en mørkebrun olje. Denne olje ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol:CH2Cl2 som elueringsmiddel under dannelse av 0,51 g (74%) av det ønskede produkt som et beige fast stoff. Det rå produkt ble omkrystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,18 g, 1,5 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,49 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast monofumarat, hemihydrat, smp 201-202°C. Elementæranalyse for: C22HMN203 • C4H404 • 0,5 H20

Beregnet: C, 63,25; H, 6,78; N, 5,67

Funnet: C, 63,23; H, 6,87; N, 5,60

EKSEMPEL 15

2- røenzvlamino- metvlV2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1indol- 8- on (S)-2-(Toluen-4-sulfcmyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H on (2,0 g, 5,3 mmol), fremstilt på samme måte som (R) enantiomeren beskrevet ovenfor ved substitusjon av (S)- for (R)-glycidyl-tosylat, og benzylamin (2,9 ml, 26,7 mmol) ble plassert i 20 ml friskt DMSO under nitrogen. Blandingen ble deretter oppvarmet til 75-80°C under røring i tre timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og saltløsning. DMSO sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter vasket med vann for å fjerne spor av DMSO, tørket over

vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på en silikagel kolonne ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel under dannelse av den frie base (1,4 g, 4,5 mmol, 83%) av det forventede produkt som en størknet olje under redusert trykk. Den frie base ble løst i 20 ml etanol, behandlet med 0,25 M etanolisk fumarsyre (10 ml) og utfelt med dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen som et lysegult fast fumaratsalt, overveiende i (R)-konfigurasjon, smp 195-196°C. Denne prøve, hvorifra de farmakologiske resultater rapportert i denne søknad ble oppnådd, ble bestemt ved kiral HPLC til å inneholde 9% av (S)-enantiomeren.

Elementæranalyse for: C,8HlgN203 • C4H404

Beregnet: C, 61,97; H, 5,20; N, 6,57

Funnet: C, 61,96; H, 5,13; N, 6,51

EKSEMPEL 16

2 -( Pentvlaminometvn2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1indol- 8- on (R)-2-(Toluen-4-sulfonylolcsymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,13 mmol) og pentylamin (0,93 g, 10,6 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i seks timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble tatt opp i 150 ml CHjClj og vasket med seks 40 ml porsjoner av vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en brun olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanoI:CH2Cl2 for å fjerne forurensninger. En konsentrasjon av 1-2% metanol:CH2C12 eluerte det ønskede produkt, som ble oppnådd som en olje (0,20 g, 32%) ved konsentrering i vakuum. Produktet ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (0,090 g, 0,77 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,10 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast hemifumarat, smp 238-239°C.

Elementæranalyse for: C16H22N203 • 0,5 C4H404

Beregnet: C, 62,05; H, 6,94; N, 8,04

Funnet: C, 61,54; H, 6,89; N, 7,92

EKSEMPEL 17

2-[ M- Metoksv- benzvlaminoVmetvll23. 8. 9- terti^ vdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- elindol- 8- on (R)-2Ktoluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,00 g, 2,66 mmol) og 4-metoksybenzylamin (1,40 ml, 10,7 mmol) ble slått sammen i 10 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i 3,5 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 150 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 35% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol:CH2Cl2 som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,51 g, 64%) ble fremstilt som en olje ved konsentrering i vakuum. Produktet ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av én ekvivalent av fumarsyre under dannelse av 0,44 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast fumarat kvart hydrat, smp 205-205,5°C.

Elementæranalyse for: C^ U^ O, • C4H404 • 0,25 H20

Beregnet: C, 59,93; H, 5,36; N, 6,08

Funnet: C, 59,93; H, 5,23; N, 6,14

EKSEMPEL 18

2- fNaftalen- l- vl- metvlamino- me^

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,05 g, 2,80 mmol) og 1-naftalenmetylamin (2,05 ml, 14 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i fire timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 150 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 35% etylacetat i heksan. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1% metanol:CH2C12 som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,27 g, 27%) ble oppnådd som en olje ved konsentrering i vakuum. Produktet ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av én

ekvivalent av fumarsyre under dannelse av 0,25 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast fumarat, hemihydrat, smp 167-168°C.

Elementæranalyse for: CJi2^ 203 • C4H404 • 0,5 H20

Beregnet: C, 64,32; H, 5,19; N, 5,77

Funnet: C, 64,19; H, 5,48; N, 5,47

EKSEMPEL 19

2-( 4- TrilfuoimeWl- berizy1amino- metviy23

on

(R)-2-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tretrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]ind on (1,03 g, 2,75 mmol) og 4-trifluormetylbenzylamin (1,60 ml, 11,2 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i 3,5 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 150 ml vann og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 35% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 5% metanol:CH2Cl2 som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,56 g, 54%) oppnådd på denne måte, ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent av fumarsyre under dannelse av 0,06 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast fumarat, smp 211-212°C.

Elementæranalyse for: C,9H17F3N203 • C4H404

Beregnet: C, 55,87; H, 4,28; N, 5,67

Funnet: C, 55,56; H, 3,93; N, 5,75

EKSEMPEL 20

2- f4- Fluor- benzvlaminoVmetvl- 2. 3. 8. 9- tetarhvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1- indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl>2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,15 g, 3,07 mmol) og 4-fluorbenzylamin (1,56 ml, 13,6 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørtTJMSO og oppvarmet til 85°C i 3,5 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 150 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 50% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,75% metanol :CH2C12 som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,62 g, 62%) oppnådd på denne måte, ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent av fumarsyre under dannelse av

0,69 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast fumarat, smp 218-220°C.

Elementæranalyse for: C18H17FN203 • C4H404

Beregnet: C, 59,46; H, 4,76; N, 6,30

Funnet: C, 59,04; H, 4,67; N, 6,23

EKSEMPEL 21

2- f4- Fenvl- butvlaminoVmetvl- 2J. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1ind61- 8- on (R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,05 g, 2,80 mmol) og fenylbutylamin (1,99 ml, 12,5 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i fire timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 200 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 300 ml porsjoner av 50% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1% metanol :CH2C12 som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,26 g, 30%) oppnådd på denne måte, ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent av fumarsyre under dannelse av 0,25 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast fumarat, hemihydrat, smp 185-186°C..

Elementæranalyse for: C21H24N20J • C4H404 • 0,5 FL<p>

Beregnet: C, 62,88; H, 6,12; N, 5,87

Funnet: C, 62,88; H, 6,04; N, 5,79

EKSEMPEL 22

2- f4- FIuor- benzvlamino- metvlV9- f4- fluor- fenvl- etvlidenV2. 3. 8. 9- teti^ vdro- 7H

dioksinor2. 3- elindol- 8- on Tittelforbindelsen ble isolert som et biprodukt ved forlenget oppvarming av reaksjonen beskrevet i eksempel 20. 4-fluorbenzyIaminet anvendt i denne reaksjon ble deretter bestemt å inneholde 4-fluorbenzaldehyd. Tittelforbindelsen ble isolert fra de tidligere fraksjoner av kromatografien beskrevet i eksempel 20. Kondensasjonsproduktet ble oppnådd som en orange olje og krystallisert ved tilsetning av en løsning av fumarsyre i varm etanol under dannelse av 0,06 g av et orange fast hemifumarat, hemihydrat med (S)-konfigurasjon, smp 202°C.

Elementæranalyse for: C25FJ20F2N3O3 • 0,5 C4H404 • 0,5 FLO

Beregnet: C, 63,27; H, 4,39; N, 5,09

Funnet: C, 65,01; H, 4,53; N, 5,58

EKSEMPEL 23

N- f3- B- rf8- Okso- 23. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2J- e1indol- 2- vlmeWlVamino1-propoksvl - fenvlVacetamid

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,04 g, 2,77 mmol) og 3-(3-acetamidofenoksy)propylamin (2,6 g, 12,5 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i 3,5 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 200 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 50% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtret og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje, som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol:CH2Cl2 som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,68 g, 62%) oppnådd på denne måte, ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent av fumarsyre under dannelse av 0,56 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast hemifumarat, hemihydrat, smp 197-198°C.

Elementæranalyse for: CJliST<<>ip} • 0,5 C4H404 • 0,5 H20

Beregnet: C, 61,23; H, 5,93; N, 8,79

Funnet: C, 60,64; H, 6,06; N, 8,56

EKSEMPEL 24

2- fProp- 2- vnvlaminometvl)- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- elindol- 8- on (R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,03 g, 2,75 mmol) og propargylamin (0,85 ml, 12,3 mmol) ble slått sammen i 20 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i 3,5 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 100 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 200 ml porsjoner av 50% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse 1% metanol :CH2C12 som elueringsmiddel. Den frie base (0,50 g, 71%) oppnådd på denne måte ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en ekvivalent av fumarsyre under dannelse av 0,42 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast fumarat, smp 167-168°C.

Elementæranalyse for: C14H)4N203 • C4H404

Beregnet: C, 57,75; H, 4,85; N, 7,48

Funnet: C, 57,93; H, 5,16; N, 7,28

EKSEMPEL 25

2-[( 3- TrifluormeWl- ber^ laminoVm 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tefrahy on (1,01 g, 2,70 mmol) og 3-trifluormetylbenzylamin (1,75 ml, 12,0 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i fire timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 200 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 50% etylacetat i heksan. De samlede, organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje, som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol :CH2Clj som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,20 g, 20%) fremstilt på denne måte, ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,17 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast fumarat, hemihydrat, smp 158-160°C.

Elementæranalyse for: C^F^FjNjOj • C4H404 • 0,5 HzO

Beregnet: C, 54,87; H, 4,41; N, 5,56

Funnet: C, 54,70; H, 4,09; N, 5,57

EKSEMPEL 26

2- fBenzvlamino- metvlV2. 3- dihvdro- 7H- 1. 4- dioksino[ 2, 3- elindol- 8. 9- dion

0,60 g, (1,94 mmol) av (S)-2-(benzylamino-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino{2,3-e]indol-8-on fremstilt som i eksempel 1, ble tatt inni 200 ml av 1 N NaOH og 150 ml metanol og rørt uten beskyttelse mot luft i 48 timer, nøytralisert og ekstrahert med etylacetat. Konsentrasjon av den organiske fase ga 200 ml av en mørkerød olje. Denne oljen ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av en løsning av fumarsyre (79 mg, 0,68 mmol) i varm isopropanol under dannelse av 0,12 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et mørkerødt fast stoff, smp 177°C (d).

Elementæranalyse for: C^H^NjOj • C4H404

Beregnet: C, 55,87; H, 4,28; N, 5,67

Funnet: C, 55,56; H, 3,93; N, 5,75

EKSEMPEL 27

2- r( 4- Trifluormetoksy- benzylamin^

e] indoI- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]in on (1,0 g, 2,7 mmol) og 4-trifluormetoksybeiizylamin (2,0 g, 11 mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet til 90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 400 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 400 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, med to 250 ml porsjoner av vann og med mettet saltløsning. Blandingen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1% metanol:CHCl3 som elueringsmiddel. Den frie base av.tittelforbindelsen (0,49 g) fremstilt på denne måte, ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,29 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et hvitt fast fumarat, smp 201 -202°C.

Elementæranalyse for: Cl9H17F3N203 • C4H404

Beregnet: C, 54,12; H, 4,15; N, 5,49

Funnet: C, 55,80; H, 3,97; N, 5,36

MELLOMPRODUKT 8

fRV2- Toluen- 4- sulfonvloksymetvl')- 6- metvl- 2. 3- dihvdrobenzori. 41dioksin (S)-(6-metyl-2,3-dihydrobenzo(l,4 dioksin-2-yl)-metanol (10,1 g, 56,2 mmol) ble løst i 375 ml pyridin. Til denne løsning sattes 21,4 g (0,11 mol) p-toluensulfonylklorid og" blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Reaksjonen ble avkjølt i is-vannbad, og til dette sattes langsomt 400 ml vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i fire timer, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under vakuum under dannelse av en mørkebrun olje. Denne ble løst i etylacetat og vasket med 2 N HC1 (vandig), med vann, og med mettet saltløsning og tørket over MgS04. Filtrering, .

inndamping i vakuum og kolonnekromatografi på silikagel med 40% heksan i diklormetan som elueringsmiddel ga 15,1 g (89%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. <!>H (CDC13) dublett, 7,80 8 (2 H); dublett, 7,38 8 (2 H); singlett, 6,61 8 (3 H); envelope, 4,40-3,90 8 (5 H); singlett, 2,40 8 (3 H); singlett, 2,20 8 (3 H).

MELLOMPRODUKT 9

( RV2- Toluen- 4- sulfonvloksvmetv^

(R)-2-Toluen-4-sulfonyloksymetyl>^ (15,1 g, 50 mmol) ble løst i 154 ml dikloretan og avkjølt til 0°C i is-vannbad. Til denne avkjølte løsning sattes dråpevis over et 10-minutters tidsrom en løsning av salpetersyre (spesifikk vekt 1,49) i 38 ml dikloretan. Blandingen ble rørt ved 0°C under nitrogen i en time, hvoretter reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av is. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med mettet vandig natnumhydrogenkarbonatløsning, med vann, med mettet saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og inndamping i vakuum ga 16,8 g av tittelforbindelsen som et gult fast stoff. 'H (DMSO-d6) dublett, 7,80 5 (2 H); dublett, 7,45 8 (2 H); singlett, 7,40 8 (1 H); singlett, 6,98 8 (1 H); multiplett, 4,57 8 (1 H); multiplett, 4,40 8 (2 H); multiplett, 4,20 8 (1 H); multiplett, 4,10 8 (1 H); singlett, 2,43 8 (3 H); singlett, 2,40 8 (3 H).

MELLOMPRODUKT 10

fR)- 2- Toluen- 4- sulfonyloksvmetyl')- 6- metvl- 7- amino- 2. 3- dihvdrobenzori. 41dioksin (R)-2-Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-metyl-7-nitro-2,3-dihydroben2o[l,4]-dioksin

(16,8 g, 44,6 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 1,8 g av 10% palladium på karbon i 150 ml metanol. Blandingen ble hydrogenert over natten ved anvendelse av et Parr-apparat ved 0,40 MPa hydrogen. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celite og katalysatoren vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 11,7 g av

tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff. 'H (DMSO-d,) dublett, 7,80 8 (2 H); dublett, 7,48 8 (2 H); singlett, 6,40 8 (1 H); singlett, 6,08 8 (1 H); singlett, 4,40 8 (2 H); multiplett, 4,30 8 (2 H); multiplett, 4,10 8 (2 H); multiplett, 3,80 8 (1 H); singlett, 2,40 8 (3 H); singlett, 1,09 8(3 H).

MELLOMPRODUKT 11

fRV2- fToluen- 4- sulfonvlolcsvmeWlV6- metvl- 23. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3-e"| indol'- 8- on

I en tre-halset kolbe utstyrt med dråpetrakt, termometer og nitrogeninnløp ble det plassert 5,56 g (41,4 mmol) av etylmetyltioacetat og 130 ml tørt metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til -78°C ved hjelp av et tørris:isopropanol bad, og denne tilsattes dråpevis 5,20 g (38,4 mmol) sulfurylklorid i løpet av et tre-minutters tidsrom. Til den resulterende blanding sattes dråpevis i løpet av et 15-minutters tidsrom, en løsning av (R)-2-toluen-4-sulfonylmetoksymetyl)-6-metyl-7-amino-2,3-dihydrob1enzo[l,4]dioksin (11,7 g, 33,6 mmol) og Proton Sponge (8,64 g, 40,3 mmol) i 220 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved -78°C i to timer, deretter tilsattes dråpevis 5,2 g (40,3 mmol) diisopropyletylamin i løpet av et 10-minutters tidsrom, og nøringen fortsatt i ytterligere en time ved -78°C, hvoretter reaksjonen fikk komme til romtemperatur, ved hvilken temperatur den ble rørt over natten under nitrogen. Den resulterende løsning ble fortynnet til 500 ml med metylenklorid og vasket med mettet saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en brun olje. Denne ble løst i 140 ml iseddiksyre og rørt i 1,5 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og erstattet med 500 ml metylenklorid. Blandingen ble vasket med 300 ml porsjoner av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til et orange skum. Skummet ble løst i 175 ml av THF og tilsatt til en suspensjon av ca 100 g Raney-nikkel (Ra-Ni veiet som en velling i vann), som var blitt vasket med vann, med 0,5% vandig eddiksyre, igjen med vann og til slutt med THF. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer, deretter ble løsningen dekantert og katalysatoren vasket grundig med THF. De samlede organiske fraksjoner ble redusert i volum inntil det dannet seg et bunnfall. Tittelforbindelsen (5,15 g, 50%) ble isolert som et beige fast stoff, smp 233-235°C, ved filtrering.

Elementæranalyse for: Cl9H19N06S • 0,25 H20

Beregnet: C, 57,93; H, 4,99; N, 3,56

Funnet: C, 57,72; H, 4,96; N, 3,56

EKSEMPEL 28

2- r( 4- Metvl- benzvlaminoVmetvl1- 6- metvl- 2. 3. 8^

8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-t e]indol-8-on (1,20 g, 3,10 mmol) og 4-metylbenzylamin (2,07 g, 17,0 mmol) ble slått sammen i 22 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i 3,5 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 150 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 35% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,38 g av eflysegult fast stoff. Den frie base av tittelforbindelsen fremstilt på denne måte ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av fumarsyre (0,14 g, 1,2 mmol) under

dannelse av 0,43 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gult fast fumarat, en kvart etanolat, smp 225-227°C.

Elementæranalyse for: CJiJtiQ • C4H404 • 0,25 C2H60

Beregnet: C, 63,27; H, 5,87; N, 6,08

Funnet: C, 63,46; H, 5 79; N, 5,97

EKSEMPEL 29

2- f [ fTiofen- 2- vlmetvlVaminol- metvl \ - 6- metvl- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- l . 4- dioksinof 2. 3-e] indol- 8- on

(R)-2^(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,00 g, 2,57 mmol) og tiofen-2-metylamin (1,42 g, 12,6 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 90°C i seks timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 250 ml vann, og det falt ut et brunt fast stoff. Dette ble løst i metylenklorid, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et.flakformet orange fast stoff, som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1,5% metanol:CFLCl2 som elueringsmiddel. Den frie base av tittelforbindelsen (0,27 g) fremstilt på denne måte ble krystallisert fra isopropanol véd tilsetning av fumarsyre (0,10 g, 0,90 mmol) under dannelse av 0,28 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lyst orange fast fumarat, smp 211-212°C.

Elementæranalyse for: C17H18N203S • C4H404

Beregnet: C, 56,49; H, 4,97; N, 6,27

Funnet: C, 56,21; H, 4,99; N, 6,14

EKSEMPEL 30

6- Metvl- 2- irfnaftalen- l- vlmetvlVaminol- mewn- 2. 3. 8. 9- 7H- tetrahvdro- 1. 4- dioksinor2. 3-elindol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,1 mmol) og 1-naftalenmetylamin (1,57 g, 10,3 mmol) ble slått sammen i 15 ml tørt DMSO og oppvarmet til 90°C i seks timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 250 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 35% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en lys orange olje. Oljen ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1,5% metanol:CH2C12 som elueringsmiddel under dannelse av 0,39 g av den frie base av tittelforbindelsen som et lysegult fast stoff. Dette ble krystallisert fra isopropanol ved

tilsetning av fumarsyre (0,13 g, 1,2 mmol) under dannelse av 0,36 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast fumarat, en kvart etanolat, smp 194-195°C.

Elementæranalyse for: C^H^NjO, • C4H404

Beregnet: C, 66,11; H, 5,34; N, 5,71

Funnet; C, 66,03; H, 5,34; N, 5,80

EKSEMPEL 31

2- fBenzvlamino- metvlV6- metvl- 23. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksino[ 2. 3- elindol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,57 g, 4,04 mmol) og benzylamin (2,18 g, 5,6 mmol) ble slått sammen i 10 ml tørt DMSO og oppvarmet til 85°C i tre timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 150 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 35% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med . saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av en

orange olje. Kolonnekromatografi på silikagel med anvendelse av 2% metanol:CH2Cl2 som elueringsmiddel ga 1,08 g av den frie base av tittelforbindelsen som et lyst beige fast stoff. Dette ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av fumarsyre (0,42 g, 3,7 mmol) under dannelse av 0,49 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et beige fast fumarat,

smp219-220°C.

Elementæranalyse for: Cl9HMN203 • C4H404

Beregnet: C, 62,72; H, 5,49; N, 6,36

Funnet: C, 62,44; H, 5,29; N, 5,57

EKSEMPEL 32

2- rf4- FluorVbenzvlamino- metvn- 6- metvl- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- elindol-8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,28 g, 0,72 mmol) og 4-fluorbenzylamin (0,45 g, 3,6 mmol) ble slått sammen i 10 ml tørt DMSO og oppvarmet til 90°C i fire timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 150 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner av 35% etylacetat i heksan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et orange halvfast stoff. Kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 1% metanol:CHjCl3 som elueringsmiddel ga den frie base av tittelforbindelsen som en brun olje. Denne ble krystallisert fra isopropanol ved tilsetning av fumarsyre (0,20 g, 1,7 mmol)

under dannelse av 0,06 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et beige fast fumarat, smp 233-234°C.

Elementæranalyse for: C19H19FN203 • C4H404

Beregnet: C, 60,26; H, 5,06; N, 6,11

Funnet: C, 59,96; H, 4,87; N, 6,14

MELLOMPRODUKT 12

( R)- 2- Toluen- 4- sulfonvloksvmetyl)- 6- fluor- 2. 3:dihvdrobenzo[ 1. 4jdioksin (S)-(6-fluor-2,3-dihydrobenzo(l,4 dioksin-2-yl)-metanol (17 g, 92 mmol) ble løst i en liter pyridin. Til denne løsning tilsattes 38 g (0,20 mol) av p-toluensulfonylklorid, og blandingen rørt ved romtemperatur utider nitrogen i tre dager. Reaksjonen ble avkjølt i is-vannbad, og til denne tilsattes langsomt 10 ml vann. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i to timer, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og erstattet med 800 ml metylenklorid. Denne løsning ble vasket to ganger med 500 ml av 1 N HC1 (vandig), med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, og med mettet saltløsning og tørket over natriumsulfat. Filtrering, inndamping i vakuum og kolonnekromatografi på silikagel med 50% heksan i diklormetan som elueringsmiddel ga 25,1 g (89%) av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast stoff. 'H (CDC13) dublett, 7,86 8 (2 H); dublett, 7,32 8 (2 H);

dublett av dubletter, 6,65 8 (1 H); multiplett, 6,58 8 (2 H); multiplett, 4 34 8 (1 H); multiplett, 4,20 8 (3 H); multiplett, 4,00 8 (1 H); singlett, 2,43 8 (3 H).

MELLOMPRODUKT 13

fR)- 2- Toluen- 4- sulfonvloksymetyl)- 6- fluor- 7- nitro- 2. 3- mhvdroben2o[ 1. 4] dioksin (R)-2-Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin (25,1 g, 74 mmol) ble løst i 250 ml dikloretan og avkjølt til 0°C i is-vannbad. Til denne avkjølte løsning sattes dråpevis over et 15-minutters tidsrom en løsning av salpetersyre (spesifikk vekt 1,49) i 60 ml dikloretan. Blandingen ble rørt ved 0°C under nitrogen i to timer, hvoretter reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av 500 g is. Blandingen ble fortynnet til 700 ml med metylenklorid og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, med vann, med mettet saltløsning og tørket over natriumsulfat. Filtrering og inndamping i vakuum ga 25 g rått produkt. Dette ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1:1 heksametylacetat som elueringsmiddel under dannelse av 21 g av tittelforbindelsen som et gult fast stoff. 'H (CDC13) dublett, 7,80 8 (2 H); dublett, 7,50 8(1

H); dublett, 7,38 8 (2 H); dublett, 6,76 8 (1 H); multiplett, 4,40 8 (2 H); multiplett, 4,25 8

(2 H); multiplett, 4,15 8 (1 H); singlett, 2,43 8 (3 H).

MELLOMPRODUKT 14

( R)- 2- Toluen- 4- sulfonvloksvmetyl>6- fluor- 7- amino- 2. 3- dihvdrobenzori. 41dioksin (R)-2-Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]-dioksin (21

g, 55 mmol) ble satt til en suspensjon av 2,0 g av 10% palladium på karbon i 250 ml metanol. Til denne sattes 15 ml av 4N HC1 i isopropanol. Blandingen ble hydrogenert i 20 timer ved anvendelse av et Parr-apparat ved en 0,34-0,41 MPa hydrogen. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celit, og katalysatoren vasket med ytterligere metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 21,4 g av tittelforbindelsen som et grått fast hydroklorid. 'H (DMSO-d,) dublett, 7,80 8 (2 H); dublett, 7,47 8 (2 H); dublett^ 6,95 8 (1

H); dublett, 6,85 8 (1 H); multiplett, 4,40 8 (1 H); multiplett, 4,25 8 (3 H); multiplett, 4,00

8 ( 1 H); singlett, 2,40 8 (3 H).

MELLOMPRODUKT 15

fRV2- rroluen- 4- sulfonvloksvmetvlV6- fluor- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3-elindol- 8- on

I en tre-halset kolbe utstyrt med dråpetrakt, termometer og et nitrogeninnløp ble plassert 6,15 ml (48,0 mmol) av etylmetyltioacetat og 65 ml tørt metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til -78°C ved hjelp av et tørris/isopropanol-bad, og til denne sattes dråpevis i løpet av en fem-minutters periode en løsning av 3,80 g (47,0 mmol) av sulfurylklorid i 30 ml . metylenklorid. Reaksjonen ble holdt ved -78°C i 30 minutter. Til blandingen sattes dråpevis i løpet av et tidsrom på en time en løsning av (R)-2-toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-7-amino-2,3-dihydroben2o[l,4]dioksin (15,7 g, 45,0 mmol) og Proton Sponge (11,7 g, 47 ,0 mmol) i 150 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved -78°C i to timer, deretter ble det tilsatt dråpevis 9,5 g (54 mmol) diisopropyletylamin i 20 ml diklormetan i løpet av 10 minutter, og røringen fortsatte i ytterligere én time ved -78°C, hvoretter reaksjonen fikk komme til romtemperatur, ved hvilken temperatur den ble rørt i åtte timer under nitrogen. Den resulterende løsning ble fortynnet til 500 ml med metylenklorid og vasket med mettet saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en brun olje. Denne ble løst i 200 ml iseddiksyre og rørt i 10 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og erstattet med 500 ml metylenklorid. Blandingen ble vasket med 300 ml porsjoner av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en brun olje, som ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel. Det lysebrune faste stoff (13,0 g, 66%) fremstilt på denne måte, ble løst i 200 ml THF og tilsatt til en suspensjon i 600 ml av THF av ca.200 g Raney nikkel (Ra-Ni veiet som en velling i vann), som var blitt vasket med vann, med 0,5% vandig eddiksyre, igjen med vann og til slutt med THF. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i åtte timer, deretter ble løsningen dekantert og katalysatoren vasket grundig med THF. De samlede organiske fraksjoner ble konsentrert i vakuum, og produktet kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen (4,54 g, 40%) ble isolert som et nesten hvitt fast stoff, smp 205-206°C.

Elementæranalyse for: C18HI6FN06S • 0,25 H20

Beregnet: C, 54,34; H, 4,18; N, 3,52

Funnet: C, 54,12; H, 4,24; N, 3,41

EKSEMPEL 33

2- fBenzvlamincHmetvlV6- fluor- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1- indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) og benzylamin (1,3 g, 12,5 mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 étylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHCl3 som elueringsmiddel under dannelse av 0,65 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne ble krystallisert fra metanol ved tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,62 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gult fast fumarat, smp 205-207°C.

Elementæranalyse for: Cl8H17FN20j • C,H,04

Beregnet: C, 59,46; H, 4,76; N, 6,30

Funnet: C, 59,34; H, 4,81; N, 6,18

EKSEMPEL 34

6- Fluor- 2- r84- fluor- ber^ laminoVme 8- on

(R>2-(Toluen-4-sulfonyIoksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tet^ e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) og 4-fluorbenzylamin (1,25 g, 10 mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 50 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHCl3 som elueringsmiddel under dannelse av 0,55 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,50 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et hvitt fast fumarat, smp 205-207°C.

Elementæranalyse for: ClgH16F2N203 • C4H404

Beregnet: C, 57,15, H, 4,36; N, 6,06

Funnet: C; 56,85; H, 4,31; N, 5,92

EKSEMPEL 35

6- Fluor- 2- rf4- meWl- benzvlamino)- metvll- 9- f4- metvl- benzvliden)- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H-1. 4- dioksinof 2. 3- elindol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) og 4-metylenbenzylamin (1,2 g, 10 mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80°C i fire timer uten beskyttelse mot atmosfæren. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert under høyvakuum mens den ble oppvarmet ved 100°C. Metylenklorid (300 ml) ble tilsatt, og løsningen vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med mettet saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHC13 som elueringsmiddel under dannelse av 0,51 g av den frie base av tittelforbindelsen som en gul olje. Denne ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,49 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et orange fast fumarat, monohydrat, smp 239-24 rc.

Elementæranalyse for: C27H2jFN203 • C4FJ404 • H20

Beregnet: C, 64,35; H, 5,40; N, 4,84

Funnet: C, 64,65; H, 5,26; N, 4,60

EKSEMPEL 36

6- Fluor- 2- r4- metvl- benzv1aminoVmetyl]- 23, 8. 9- tetrahvd^ 7H- 1. 4- dioksinor2. 3- e1indol-8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyI)-6-fluor-2,3,8,9-tet^ e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) og 4-metylbenzylamin (1,2 g, 10 mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHClj som elueringsmiddel og krystallisert fra etanol ved tilsetning av fumarsyre under dannelse av 0,57 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast fumarat, smp 203-204°C.

Elementæranalyse for: C^H^FNjO, • C4H404

Beregnet: C, 60,26; H, 5,06; N, 6,11

Funnet: C, 60,13; H, 4,90; N, 6,01

EKSEMPEL 37

2- f f3-( 3- DimeWlamino- fenoksv>propylamino1- metyl) - 6- lfuor- 2, 3. 8, 9- tetrahydro- 7H- 1. 4-dioksinor2. 3- e1indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) og 3-(3-dimetylaminofenoksy)-propylamin (1,92 g, 10

mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1% metanol:CHCl3 som elueringsmiddel under dannelse av 0,25 g av den frie base av tittelforbindelsen som en gul olje. Denne ble krystallisert fra etanol ved tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,19 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast fumarat, smp 121-123°C.

Elementæranalyse for: CJ2HaFN304 • C4H404

Beregnet: C, 58,75; H, 5,69; N, 7,91

Funnet: C, 58,95; H, 5,73; N, 8,09

EKSEMPEL 38

2- f [ f Adamantan- 1 - vlmetvlVaminol- metvl I - 6- fluor- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1.4-dioksinor2. 3- e1indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) og 1-adamantylmetylamin (1,6 g, 10 mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHCl3 som elueringsmiddel under dannelse av 0,70 g av den frie base av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av 4 N HC1 i isopropanol under dannelse av 0,54 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et dunaktig hvitt fast hydroklorid, smp > 260°C.

Elementæranalyse for: C22H27FN203 • HC1

Beregnet: C, 62,48; H, 6,67; N, 6,62

Funnet: C, 62,13; H, 6,82; N, 6,56

EKSEMPEL 39

6- Fluor- 2-( r3- aH- indoI- 3- viypropvl^

dioksinor2. 3- e1indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-s.ulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-doksino[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) og 3-(3-aminopropyl)indol (1,74 g, 10 mmol) ble slått sammen i 30 ml tørt DMSO og oppvarmet til 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHC13 som elueringsmiddel under dannelse av 0,33 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,29 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gult fast fumarat, smp 133°C.

Elementæranalyse for: CjjHjjFNjOj • C4H404

Beregnet: C, 61,05; H, 5,12; N, 8,21

Funnet: C, 61,39; H, 5,40; N, 8,24

EKSEMPEL 40

2- f( 4- KJor- berizylamino>mety11- 6- fluo 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tet^ e]indol-8-on (0,55 g, 1,4 mmol) og 4-klorbenzylamin (1,4 g, 10 mmol) ble slått sammen i 40 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 100°C i seks timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanohCHClj som elueringsmiddel under dannelse av 0,13 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av en ekvivalent av (R)-mandelsyre under dannelse av 0,06 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et ferskenfarget fast (R)-mandelat, smp 187-188°C.

Elementæranalyse for: C18H16C1FN203 • C8H803

Beregnet: C, 60,65; H, 4,70; N, 5,44

Funnet: C, 60,48; H, 4,49; N, 5,37

EKSEMPEL 41

6- Fluor- 2-[ f4- trifluormetyl- benzylaminoVmetvll- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- dioksinor2. 3-e] indol- 8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,93 g, 2,37 mmol) og 4-trifluormetylbenzylamin (1,65 ml, 11,6 mmol) ble slått sammen i 13 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 85°C i 3,5 timer under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble det tilsatt 200 ml vann, og blandingen ble ekstrahert med to 250 ml porsjoner av 1:1 etylacetat:heksan, og de samlede ekstrakter vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol:CH2Clj som elueringsmiddel under dannelse av 0,70 g av den frie base av tittelforbindelsen som en gul olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under.

dannelse av 0,32 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et hvitt fast fumarat, trekvart hydrat, smp 192°C.

Elementæranalyse for: C19Hl6F4N203 • C4H404 • 0,75 H20

Beregnet: C, 52,53; H, 4,12; N, 5,33

Funnet: C, 52,27; H, 3,85; N, 5,28

EKSEMPEL 42

6- Fluor- 2- rf4- fenvl- butvlaminoVmeM1- 2. 3. 8. 9- tetra^

8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetra^^ e]indol-8-on (0,85 g, 2,16 mmol) og 4-fenylbutylamin (1,55 ml, 9,8 mmol) ble slått sammen i 20 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 85°C i 3,5 timer under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur tilsattes 200 ml vann, og blandingen ble ekstrahert med to 250 ml porsjoner av 1:1 etylacetat:heksan og de samlede ekstrakter vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CH2C12 som elueringsmiddel under dannelse av 0,40 g av den frie base av tittelforbindelsen som en gul olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,33 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et lysegult fast hemifumarat, kvart hydrat, smp 164°C.

Elementæranalyse for: Cj.H^FNPj • 0,5 C4H404 • 0,25 H20

Beregnet: C, 63,80; H, 5,94; N, 6,47

Funnet: C, 63,81; H 5,75; N, 6,33

MELLOMPRODUKT 16

2- Allvloksv- 5- klorfenol

Til 14 g (0,35 mol) av 60% natriumhydrid:mineralolje dispersjon i en to liter kolbe ble tilsatt 500 ml heksan. Blandingen ble kort virvlet, det faste stoff fikk sedimentere, og supernatanten ble dekantert. DMF (800 ml) ble tilsatt, etterfulgt av eh løsning av 47 g (0,30 mol) av 5-klorsalicylaldehyd i 50 ml DMF. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 30 minutter, deretter tilsattes 54,5 g (0,45 mol) allylbromid. Blandingen ble oppvarmet ved 65°C under nitrogen i 18 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og erstattet med én liter metylenklorid. Denne løsning ble vasket med vann og med mettet saltløsning og tørket over natriumsulfat. Det ble deretter filtrert og tilsatt 150 g (0,50-0,75 mol) av 57-86% m-klorperoksybenzosyre, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble filtrert og filtratet vasket med tre 400 ml porsjoner av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med mettet saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i 750 ml metanol og rørt med 150 g basisk aluminiumoksyd i 15 timer. Blandingen ble deretter filtrert og inndampet i vakuum, og råproduktet fordelt mellom 500 ml hver av en 1 N NaOH (vandig) og metylenklorid. Den organiske fase ble ekstrahert med ytterligere 500 ml base, og de samlede basiske ekstrakter tilbakevasket med 500 ml metylenklorid. Til slutt ble de basiske ekstrakter omhyggelig surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert med to 400 ml porsjoner av metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 37,3 g av tittelforbindelsen som en gul olje. 'H (CDC13) singlett, 6,90 8 (1 H); kvartett, 6,70 8 (2 H); singlett, 6,20 8 (1 H, OH); multiplett, 5,97 8 (1 H); kvartett, 5,25 8 (2 H); dublett, 4,50 8 (2

H).

MELLOMPRODUKT 17

fRV2- f2- Allvloksv- 5- klorfenoksvmetvlVoksiran

Til 4,0 g (79 mmol) av 60% natium hydrid:mineralolje dispersjon i en en-liter kolbe ble tilsatt 300 ml heksan. Blandingen ble kort virvlet, det faste stoff fikk sedimentere og supernatanten ble dekantert. DMF (500 ml) ble tilsatt, etterfulgt av en løsning av 14,6 g (79 mmol) av 2-allyloksy-5-klorfenol i 100 ml DMF. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 30 minutter, deretter tilsattes 18,0 g (79 mmol) av (R)-glycidyltosylat. Blandingen ble oppvarmet under nitrogenatmosfære ved 80°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og erstattet med 750 ml metylenklorid. Løsningen ble vasket med 500 ml porsjoner av 2 N HC1 (vandig), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, mettet saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum under dannelse av 20 g av en rå gummi. Denne ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel under dannelse av 9,2 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. 'H (CDC13) singlett, 6,93 8 (1 H); dublett, 6,90 8 (1 H); dublett, 6,80 8 (1 H); multiplett, 6,05 8 (1 H); dublett, 5,40 8 (1 H); dublett, 5,25 8 (1 H); dublett, 4,55 8 (2 H); dublett av dubletter, 4,25 8 (1 H); dublett av dubletter, 3,97 8 (1 H); multiplett, 3,35 8 (1 H); triplett, 2,95 8 (2 H); triplett, 2,75 8 (1 H).

MELLOMPRODUKT 18

( S )-( 8- Allvl- 6- klor- 2. 3- dihvdro- benzo( 1. 4Mioksin- 2- vlVmetanol (R)-2-(2-Allyloksy-5-klorfenoksymetyl)-oksiran (9,2 g, 38 mmol) ble løst i 500 ml mesitylen og oppvarmet med tilbakeløp under nitrogen i 48 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet i vakuum og erstattet med 500 ml etanol. Natriumhydrogenkarbonat (50 6, 0,60 mol) ble tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble så filtrert og konsentrert i vakuum. Løsningsmidlet ble erstattet med 500 ml metylenklorid, og løsningen ble vasket med vann og med mettet saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel under dannelse av 8,9 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. 'H (CDC13) singlett, 6,80 8 (1 H); singlett, 6,73 8

(1 H); multiplett, 5,95 8 (1 H); dublett, 5,10 8 (1 H); dublett, 5,05 8 (1 H); multiplett, 4,25 8 (2 H); multiplett, 4,10 8 (1 H); multiplett, 3,85 8 (2 H); multiplett, 3,30 8 (2 H); bred singlett, 2,00 8 (1 H).

MELLOMPRODUKT 19

Toluen- 4- sulfonsyre fR)- 8- allyl- 6- klor- 2. 3- dihvdro- benzofl. 4) dioksin- 2- vl

metyl ester

8,9 g (37.mmol) av (S)-(8-allyl-6-klor-2,3-dihydro-ben2o(l,4)dioksin-2-yl>metanol ble løst i 500 ml pyridin, 14,3 g (75 mmol) åv p-toluensulfonylklorid ble tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur under nitrogen i tre dager. Vann ble deretter tilsatt for å undertrykke overskuddet av tosylklorid, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og erstattet med 500 ml metylenklorid. Denne løsning ble vasket to ganger med 300 ml av 2 N HC1 (vandig), med mettet natriumhydrogenkarbonat, og med mettet saltløsning, og tørket over natriumsulfat. Filtrering, inndamping i vakuum og kolonnekromatografi på silikagel med 1:1 heksan:metylenklorid som elueringsmiddel ga 10,9 g av det ønskede tosylat som en fargeløs olje. 'H (CDC13) dublett, 7,80 8 (2 H); dublett, 7,30 8 (2 H); singlett, 6,75 8 (1 H);

singlett, 6,70 8 (1 H); multiplett, 5,85 8 (1 H); singlett, 5,08 8 (1 H); dublett, 5,03 8 (1 Ff);

multiplett, 4,40 8 (1 H); multiplett, 4,20 8 (2 H); dublett av dubletter, 4,05 8 (1 H);

multiplett, 3,20 8 (2 H); singlett, 2,45 8 (3 H).

MELLOMPRODUKT 20

fRVf7- KJor- 3- ftoluen- 4- sulfonyloksymetylV2. 3- dihvdro- benzo^

eddiksyre

Kaliumpermanganat (14 g, 87 mmol) ble løst i 140 ml vann og plassert i vannbad. Til denne løsning sattes 1,4 g (4,9 mmol) av tetra-n-butylammoniumklorid, og deretter tilsattes dråpevis en løsning av 10,9 g av toluen-4-sulfonsyre (R)-8-allyI-6-klor-2,3-dihydro-benzo(l ,4)dioksin-2-ylmetyl ester (28 mmol) i 100 ml benzen over et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Natriumbisulfit (17 g, 0,12 mol) ble deretter tilsatt og blandingen sur gjort med konsentrert HC1 og ekstrahert med to 300 ml porsjoner av etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og med mettet saltløsning og tørket over natriumsulfat. Filtrering, konsentrering i vakuum og kolonnekromatografi med silikagel ved anvendelse av 3% metanol i metylenklorid ga 5,9 g av tittelforbindelsen som en viskøs gul olje.1 H (CDC13) dublett, 7,75 8 (2 H); dublett, 7,35 8 (2 H); singlett, 6,78 8 (1 H); singlett, 6,75 8 (1 H); multiplett, 4,40 8 (1 H); multiplett, 4,20 8 (3 H); dublett av dubletter, 4,05 8 (1 H); kollapset AB kvartett, 3,50 8 (2 H); singlett, 2,45 8 (3 H).

MELLOMPRODUKT 21

fRV( 7- Klor- 6- nitro- 3- ftoluen- 4- sulfonyloksvmetvlV2. 3- dihvdrc- benzofl. 4) dioksin- 5- vlV

eddiksvre

Til 3,0 g (7,3 mmol) av (R)-(7-klor-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3-dihydro-benzo(l,4)-dioksin-5-yl)-eddiksyre i 50 ml dikloretan i is-vannbad ble tilsatt en løsning av 3,6 ml (85 mmol) salpetersyre (spesifikk vekt 1,49) i 50 ml dikloretan. Blandingen fikk komme til romtemperatur og ble rørt over natten. Is ble tilsatt for å undertrykke reaksjonen, og blandingen ble fortynnet til 300 ml med metylenklorid, vasket med vann og mettet saltløsning og tørket over natriumsulfat. Konsentrering i vakuum ga 2,8 g av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast stoff. 'H (DMSO-d6) bred singlett, 12,75 8 (1 H); dublett, 7,80 8 (2 H); dublett, 7,45 8 (2 H); singlett, 7,15 8 (1 H), multiplett, 4,60 8 (1 H); multiplett, 4,37 8 (2 H); multiplett, 4,15 8 (2 H); singlett, 3,45 8 (2 H) singlett, 2,40 8 (3

H).

MELLOMPRODUKT 22

fRV2- fToluen- 4- sulfonvloksvmetvlV6- k] or- 23. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- d

elindol- 8- on

Til en løsning av 2,8 g (6,1 mmol) av (R)-(7-klor-6-nitro-3-(toluen-4-sulfonyloksymetyl)-2,3-dihydro-benzo(l ,4)dioksin-5-yl)-eddiksyre i 200 ml metanol ble tilsatt 100 mg platinaoksyd. Blandingen ble hydrogenert på et Parr-apparat ved 0,34 MPa i fire timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert i vakuum under dannelse av 2,8 g rå aminosyre. Denne ble løst igjen i 250 ml metanol og tilsatt 50 ml av 4 N HC1 i isopropanol. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og 400 ml etylacetat ble tilsatt. Denne løsning ble vasket med 200 ml vann, 200 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 1% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel under dannelse av 1,4 g av tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast stoff. 'H (DMSO-d6) singlett, 10,63 8 (1 H); dublett, 7,80 8 (2 H); dublett, 7,45 8 (2 H); singlett, 6,75 8 (1 H); multiplett, 4,55 8 (1 H); multiplett, 4,35 8 (1 H); multiplett, 4,20 8 (2 H); dublett av dubletter, 4,03 8

(2 H); ABkvartett, 3,25 8 (2 H); singlett, 2,40 8 (3 H).

EKSEMPEL 43

6- K] or- 2- r4- klOT- benzvlaminoVmeWll- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksino[ 2. 3- elindol-8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-klor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,0 mmol) og 4-klorbenzylamin (1,1 g, 8,0 mmol) ble slått sammen i 25 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metariol:CHCl3 som elueringsmiddel under dannelse av 0,36 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,28 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast fumarat, hemihydrat, smp 207-209°C.

Elementæranalyse for: C18H16C12N203 • C4H404 • 0,5 H20

Beregnet: C, 52,39; H, 4,20; N, 5,55

Funnet: C, 52,37; H, 4,01; N, 5,61

EKSEMPEL 44

6- Klor- 2- r( 4- metvl- benzylaminoVmet^

8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-klor-2,3,8,9-tet^ e]indol-8-on (0,80 g, 2,0 mmol) og 4-metylbenzylamin (1,0 g, 8,0 mmol) ble slått sammen i 25 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHCl, som elueringsmiddel under dannelse av 0,43 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av én ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,32 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et hvitt fast fumarat, smp 218-219°C.

Elementæranalyse for: CjjHuCINjO, • C4H404

Beregnet: C, 58,17; H, 4,88; N, 5,90

Funnet: C, 57,84; H, 4,53; N, 5,97

EKSEMPEL 45

2-(' BenzvlaminoVmetvl- 6- klor- 2. 3. 8. 9- tetrahvdro- 7H- 1. 4- dioksino[ 2. 3- e1indol-8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-klor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on (0,80 g, 2,0 mmol) og benzylamin (0,86 g, 8,0 mmol) ble slått sammen i 25 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanol:CHCl3 som elueringsmiddel under dannelse av 0,33 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne bie krystallisert fra etanol med tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,28 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et hvitt fast fumarat, smp 192-193°C.

Elementæranalyse for: C^H.jCINjOj • C4H404

Beregnet: C, 57,34; H, 4,59; N, 6,08

Funnet: C, 57,45; FJ, 4,48; N, 6,26

EKSEMPEL 46

6- K] or- 2- rf4- fluor- benzvlaminoVmetvll23. 8. 9- tetiahvdro- 7H- 1. 4- dioksinor2

8- on

(R)-2-(Toluen-4-sulfonyloksymetyl)-6-klor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-diok^ e]indol-8-on (0,80 g, 2,0 mmol) og 4-fluorbenzylamin (1,0 g, 0,80 mmol) ble slått sammen i 25 ml tørt DMSO og oppvarmet ved 80-90°C i fire timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 500 ml av 1:1 etylacetat:heksan og vasket med 250 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og med to 250 ml porsjoner av vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av 0,5% metanoLCHClj som elueringsmiddel under dannelse av 0,41 g av den frie base av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Denne ble krystallisert fra etanol med tilsetning av en ekvivalent fumarsyre under dannelse av 0,29 g av (S)-enantiomeren av tittelforbindelsen som et gult fast fumarat, en-kvart hydrat, smp 213-214°C

Elementæranalyse for: ClgH16ClFN203 • C4H404 • 0,25 H20

Beregnet: C, 54,67; H, 4,27; N, 5,79

Funnet: C, 54,54; H, 4,08; N, 5,60

Claims

1. Forbindelse med formel I karakterisert ved at R, og Rj uavhengig er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eller R, og R, tatt tilsammen er benzyliden eventuelt substituert med R, som definert nedenfor, eller R, og R, tilsammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en karbonylgruppe; R, er hydrogen, hydroksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, fenylalkoksy med 7 til 12 karbonatomer, amino, mono- eller dialkylamino hvori hver alkyl gruppe har 1 til 6 karbonatomer, alkanamido med 2 til 6 karbonatomer; R4 er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer; m er et av de hele tall 0,1 eller 2; n er et av de hele tall 0,1,2,3,4,5 eller 6 Z er hydrogen, hydroksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer,alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, alkynyl med 2 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, polycyklisk alkyl med 7 til 15 karbonatomer, fenyl eventuelt substituert med R, som definert ovenfor, fenoksy eventuelt substituert med R, som definert ovenfor, naffyl eventuelt substituert med R, som definert ovenfor eller naftyloksy eventuelt substituert med R, som definert ovenfor, heteroaryl eller heteroaryloksy, hvori den heterocykliske ring i heteroaryl- eller heteroaryloksygruppen er valgt fra eventuelt benzokondenserte 5- eller 6-leddete heterocykliske ringer inneholdende ett oksygen- og/eller ett svovel- og/eller ett eller to nitrogenatomer, og den heterocykliske ring eventuelt er substituert med R, som definert ovenfor; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R, og Rj er hydrogen eller tilsammen danner benzyliden eventuelt substituert med R, som definert i krav 1, eller sammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en karbonylgruppe; R4 er hydrogen; m er 0 eller 1; og Z er hydrogen, hydroksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, polycyklisk alkyl med 7 til 15 karbonatomer, fenyl eventuelt substituert med R, som definert i krav 1, fenoksy eventuelt substituert med R, som definert i krav 1, naftyl eventuelt substituert med Rj som definert i krav 1 eller naftyloksy eventuelt substituert med R, som definert i krav 1, heteroaryl eller heteroaryloksy, hvori den heterocykliske ring i heteroaryl- eller heteroaryloksygruppen er valgt fra tiofen, furan, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, indazol, imidazol, kroman, kumarin, karbostyril, kinolin, benzisoksazol, benzoksazol, pyrazol, pyrrol, tiazol, oksazol eller isoksazol, og den heterocykliske ring eventuelt er substituert med Rj som definert i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R„ Rj og R4 er hydrogen og m er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 2-(benzylamino-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge krav lkarakterisert ved at den er: 2-(benzylamino-metyl)-1 -benzyliden-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on; 2-(benzylamino-metyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-f]kinolin-8-on; 2-aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on; 2-[(2-pyridin-3yl-etylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on; 2-(4-fluor-benzylamino-metyl)-9-(4-fluor-fenyl-etyliden)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on; 2-(prop-2-ynylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on; 2- {[(tiofen-2-ylmetyl)-amino]-metyl} -6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on; 6-fluor-2-[4-metyl-benzylamino)-metyl]-9-(4-metyl-benzyliden)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 2 {[3-(l H-indol-3-yl)-propylamino]-metyl}-2}3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2- {[2-{ 1 H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 2-[(3-hydroksy-propyloamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 2-(cykloheksylmetylamino-metyl)-2,3s8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-{[3-(3- dimetylamino-fenoksy)-propylamino]-metyI}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3- i e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2- {[(tiofen-2-ylmetyl)-amino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]mdol-8-onelleret farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-{[3-(kinolin-7-yloksy)-propylamino]-metyl}-2,3,8>9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 2-{[(adamantan-l-ylmetyl)-amino]-metyl}-2s3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2t3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(pentylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 2-[(4-metoksy-benzyIamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydrc~7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(naftalen-l -yl-metylamino-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at dener2-(4-trifluormetyl-benzylamino-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8 on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-fluor-berizylamino)-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]-indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-fenyl-butylamino)-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den erN-(3-{3-[(8-okso-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-2-ylmetyl)-amino]-propoksy}-fenyI)-acetamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[{3-trifluometyl-benzylamino)-metyl]-2,3^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(benzylamino-metyl)-2,3-dihydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8,9-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

24. Forbindelse følge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[(4-trifluormetoksy-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tefr^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

25. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl]-6-metyl-2,3J8s9-tetrahydro-7H-lJ4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

26. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-metyl-2-{[(naftalen-1 -ylmetyl)-amino]-metyl} -2,3,8,9-7H-tetrahydro-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(benzylamino-metyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

28. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 2-[(4-fluor)-benzylamino-metyl]-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(benzylamino-metyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

30. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-fluor-2-[(4-fluor-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

31. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-fluor-2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

32. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-{[3-(3-dimetylamino-fenoksy)-propylamino]-metyl} -6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

33. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2- {[(adamantan-l-ybjietyl)-amino]-metyl}-6-fluor-2,3}8J9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

34. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-fluor-2- {[3-(1 H-indol-3-yl)-propylamino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

35. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[(4-klor-benzylamino)-metyl]-6-fluor-2,3>8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

36. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-fluor-2-[(4-trifluormetyl-berizylamino)-metyl]-2,3,859-tetrahydro-7H-dioksino[2J3-eindol-8-onellCT et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

37. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-fluor-2-[(4-fenyl-butylamino)-metyl]-2,3,8)9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

38. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-klor-2-[(4-klor-benzylamino)-metyl]-2>3,8,9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

39. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-klor-2-[(4-metyl-benzylammo)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

40. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(benzylamino)-metyl-6-klor-2,3,8;9-tetrahydro-7H-l ,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

41. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-klor-2-[(4-fluor-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioksino[2,3-e]indol-8-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

42. Anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer med mangelfull regulering av dopamin i hjernen, så som schizofreni, schizoaffektive forstyrrelser, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom eller hyperprolaktinemi, hvori R, og Rj uavhengig er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eller R, og Rj tatt tilsammen er benzyliden eventuelt substituert med Rj som definert nedenfor, eller R, og Rj tilsammen med det karbonatom som de er bundet til, danner en karbonylgruppe; Rj er hydrogen, hydroksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, fenylalkoksy med 7 til 12 karbonatomer, amino, mono- eller dialkylamino hvori hver alkylgruppe har 1 til 6 karbonatomer, alkanamido med 2 til 6 karbonatomer ; R4 er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer; m er et av de hele tall 0,1 eller 2; n er et av de hele tall 0,1,2,3,4, 5 eller 6 Z er hydrogen, hydroksy, alkyl med 1 til 6 karbonatomer,alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, alkynyl med 2 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, polycyklisk alkyl med 7 til 15 karbonatomer, fenyl eventuelt substituert med R, som definert ovenfor, fenoksy eventuelt substituert med R, som definert ovenfor, nafryl eventuelt substituert med R, som definert ovenfor eller haftyloksy eventuelt substituert med Rj som definert ovenfor, heteroaryl eller heteroaryloksy, hvori den heterocykliske ring i heteroaryl- eller heteroaryloksygruppen er valgt fra eventuelt benzokondenserte 5- eller 6-leddete heterocykliske ringer inneholdende ett oksygen- og/eller ett svovel- og/eller ett eller to nitrogenatomer, og den heterocykliske ring eventuelt er substituert med R, som definert ovenfor; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

43. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atZer indol, pyridin, tiofen, kinolin, karbostyryl eller de tilsvarende heteroaryloksygrupper.