EA005002B1

EA005002B1 - НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ (S)-2-(БЕНЗИЛАМИНОМЕТИЛ)-2,3,8,9-ТЕТРАГИДРО-7H-1,4-ДИОКСИН [2,3-e]ИНДОЛ-8-ОНА И НЕЙРОЛЕПТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Info

Publication number: EA005002B1
Application number: EA200200656A
Authority: EA
Inventors: Карен Лавелл Марквис
Original assignee: Уайт
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2004-10-28
Also published as: CN1409633A; IL149669A; JP5557409B2; CA2396351C; EA200200656A1; JP2003516350A; WO2001041750A2; IL149669A0; AU1949001A; HUP0203309A3; CZ20021880A3; CN1230164C; WO2001041750A3; NO20022739D0; EP1235570A2; CA2396351A1; AU784211B2; PL355292A1; HUP0203309A2; TWI222864B

Abstract

Предоставляются терапевтические комбинации, которые можно применять при лечении или предотвращении психотических расстройств, фармацевтические композиции, содержащие указанные комбинации, и их применение при лечении или предотвращении психотических расстройств.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим комбинациям (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро -7Н-1,4-диоксин [2,3-е] индол-8-она, частичного агониста допаминовых Ό2/Ο3 рецепторов, и антипсихотических агентов для лечения или предотвращения психотических расстройств, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации, и к их применению при лечении или предотвращении психотических расстройств.

Предшествующий уровень техники

Психозы представляют собой тяжелые психические заболевания, характеризующиеся нарушенным или потерянным контактом с реальностью. Эти расстройства характеризуются разнообразными симптомами, которые классифицируются как положительные симптомы (нарушенное мышление, галлюцинации и мании), отрицательные симптомы (социальный аутизм и ареактивность) и когнитивные дефициты.

Нейролептики или антипсихотические средства могут применяться для лечения шизофрении и других родственных психотических расстройств блокированием допаминергической нейропередачи в центральной нервной системе. Нейролептики широко применяются для лечения «положительных» симптомов шизофрении. Однако многие из этих препаратов не считаются эффективными для лечения «отрицательных» симптомов шизофрении и в действительности могут обострить эти симптомы вследствие допаминергической блокады, связанной с их механизмом действия. Считается, что на когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, такие как патологическая повышенная отвлекаемость, и исполнительные навыки, такие как рабочая память и способность планировать, также отрицательно влияет блокада допаминовых рецепторов.

Кроме того, эти нейролептики имеют важные побочные эффекты, такие как акатизия, дистония, дискинезия паркинсонизма и поздняя дискинезия и им подобные, которые вызваны блокировкой допаминергической нейропередачи.

Такие антихолинергические агенты, как когентин®, применялись для снижения подобных паркинсонизму побочных эффектов, но они также вызывают такие побочные эффекты, как психическое и/или физическое расстройство, тахикардия, дизурия и желудочно-кишечные симптомы.

Было показано, что некоторые частичные допаминовые агонисты с относительно высокой эндогенной активностью обладают эффективностью против отрицательных симптомов шизофрении. Была выдвинута гипотеза, что в этом отношении некоторая эндогенная активность желательна для оптимизации лечения отрицательных симптомов при одновременной минимизации побочных эффектов (Ьшбептаует, БР.. Ас1а РзусЫаБтса 8саи6. 1995:91 (зирр.388): 1519).

Однако с увеличением внутренней активности, уровни допаминовой передачи выше, и, следовательно, лечение положительных симптомов может быть менее эффективным.

Было обнаружено, что частичные допаминовые агонисты, имеющие эндогенную активность от умеренной до высокой, такие как прекламол, прамипексол и тергурид, находили применение при устранении побочных эффектов традиционных нейролептиков. Данные сообщения показывают, что более высокая внутренняя активность приводит к большей эффективности при облегчении побочных эффектов, связанных с нарушением двигательных функций (8уеп88оп, е1 а1., №игорйагтасо1оду, 32 (10): 1037-1045(1993)).

Для лечения пациентов могут применяться новые виды комбинированной медикаментозной терапии. Весьма желательно оптимизировать благоприятные свойства обоих препаратов при одновременной минимизации побочных эффектов, связанных с препаратами при применении по отдельности. Заявители обнаружили терапевтическую комбинацию, которую можно применять для лечения психотических расстройств.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой схематическое изображение действия (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е] индол-8-она (агента) на каталепсию, вызванную у крыс галоперидолом, через 60 мин после медикаментозного лечения, точку времени максимального устранения, по данным измерения времени в секундах, проведенного в каталепсии, в диапазоне доз от 0,003 до 3 мг/кг агента подкожно. Данные представляют собой средние величины ± стандартное отклонение.

Фиг. 2 представляет собой схематическое изображение способности (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е] индол-8-она (агента) вызывать каталепсию у крыс, по данным измерения времени в секундах, проведенного в каталепсии, в диапазоне доз от 0,003 до 3 мг/кг агента подкожно. Данные представляют собой средние величины ± стандартное отклонение.

Фиг.3 представляет собой схематическое изображение действия (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е] индол-8-она (агента), направленного на устранение гиперактивности у мышей, вызванной 6амфетамином. Данные выражены в процентах уровня активности (расчеты горизонтальной активности), наблюдавшейся у мышей, получавших один 6-амфетамин, для восьми доз агента в диапазоне от 0,0001 до 1 мг/кг подкожно. Данные представляют собой средние величины ± стандартное отклонение.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, предоставляется композиция, включающая (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро 3

7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-он или его фармацевтические соли и один или несколько антипсихотических агентов.

(8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин [2,3-е]индол-8-он, частичный агонист Ό2, раскрыт в патенте США № 5756532. При отсутствии других указаний используемый (8)-2-(бензиламинометил)2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол8-он включает его фармацевтические соли.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, такие как хлористо-водородная, фумаровая, малеиновая, лимонная или янтарная.

Термин «антипсихотический агент» или «нейролептический агент» включает антипсихотические средства, которые работают как полный антагонист допаминового Ό2 рецептора и включают как типичные, так и нетипичные антипсихотические средства. Репрезентативные антипсихотические агенты, которые имеются в продаже или известны специалистам в данной области, включают (но не ограничиваются):

хлорпромазин или 2-хлор-НН-диметил10Н-фенотиазин-10-пропанамин, описанный в патенте США № 2645640, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

мезоридазин или 10-[2-(1-метил-2-пиперидинил)этил]-2-(метилсульфинил)-10Н-фенотиазин, описанный в патенте США № 3084161, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

тиоридазин или 10-[2-(1-метил-2-пиперидинил)этил]-2-(метилтио)-10Н-фенотиазин, описанный в Собес!. С/есй. Сйет. Соттип., 1990, 55, 1586-1601, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

флуфеназин или 4-[3-[2-(трифторметил)10Н-фенотиазин-10-ил]пропил]-1-пиперазинэтанол, описанный в СВ 829246, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

трифлуперазин или 10-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)-10Н-фенотиазин, описанный в СВ 813861, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

перфеназин или 4-[3-(2-хлор-10Н-фенотиазин-1-ил)пропил]-1-пиперазинэтанол, описанный в патенте США № 27 66235, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

клозапин или 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[й,е]-[1,4]диазепин, описанный в патенте США № 3539573, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

галоперидол или 4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -пиперидинил]-1 -(4-фторфенил)-1-бутанон, описанный в патенте США № 3438 991, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

локсапин или 2-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил )дибенз|Ь.Г| -[1,4] оксазепин, описанный в патенте США № 3546226, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

молиндон или 3-этил-1,5,6,7-тетрагидро-2метил-5-(4-морфолинилметил)-4Н-индол-4-он, описанный в патенте США № 3491093, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

тиотиксен или НЫ-диметил-9-3-(4-метил-

1- пиперазинил)пропилиден-9Н-тиоксантен-2сульфанамид, описанный в патенте США № 3310553, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

сульпирид или 5-(аминосульфонил)-Ы-[(1этил-2-пиролидинил)метил]-2-метоксибензамид, описанный в патенте США №3342826, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

амисульпирид или 4-амино-Ы-[(1-этил-2пирролидинил)метил]-5(этилсульфонил)-2-метоксибензамид, описанный в патенте США № 4401822, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

рисперидон или 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензисоксазол-3-ил)пиперидино]этил]имидазолидин-

2- он, описанный в патенте США № 4804663, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

сероквел или 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]-1 -пиперазинил] дибензо [Ь,Г] -[1,4]тиазепин, препарат описанный в ЕР 240228, который полностью включен в описание в качестве ссылки;

оланзапин или 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин, описанный в патенте США № 5229382, который полностью включен в описание в качестве ссылки.

Введение (8) -2 -(бензиламинометил)-2,3,8, 9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-она в комбинации с одним или несколькими антипсихотическими агентами может применяться для лечения или профилактики психотических расстройств, связанных с нарушенной активностью нейропередачи допаминергической системы в центральной нервной системе, таких, как шизофрения, шизоаффективное расстройство, острый маниакальный психоз и депрессия с психотическими признаками, в то же самое время устраняя или минимизируя определенные побочные эффекты, связанные с указанными антипсихотическими средствами при их отдельном применении, такие как акатазия, дистония, дискинезия паркинсонизма, поздняя дискинезия и им подобные.

Данное изобретение также предоставляет продукт, включающий (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е] индол-8-он и антипсихотический агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения пациента, страдающего психотическим расстройством.

Комбинации (8)-2-(бензиламинометил)2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол8-она и одного или нескольких антипсихотических средств, далее именуемые «комбинациями», могут вводиться одновременно, в одной и той же или в различных фармацевтических препаративных формах, или последовательно. Конечно, определение времени последовательного введения должно сохранять преимущественные эффекты комбинации, и указанное определение времени может произвести специалист в данной области.

Под терапевтически приемлемым количеством комбинации следует понимать количество, которое лечит, ингибирует, предотвращает или облегчает один или несколько симптомов рассматриваемого психотического расстройства, предпочтительно с меньшим числом побочных эффектов, чем то, которое связано с введением одного антипсихотического агента. Дозировки каждого из препаратов в комбинации должны определяться врачом и будут зависеть от конкретного психотического расстройства, а также размера тела, возраста и типа реакции пациента. Представлены указания по определению дозировки. Для комбинации должны учитываться указания по определению дозировки каждого лекарственного средства, входящего в комбинацию.

В целом, подходящие дозы (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-она находятся в диапазоне от около 0,5 мг/день до около 100 мг/день, а более предпочтительно, от около 1 до около 50 мг/день.

Подходящая доза антипсихотического агента должна быть в диапазоне, рекомендуемом изготовителем. Для некоторых предпочтительных антипсихотических средств настоящего изобретения предоставлены следующие указания по применению:

хлорпромазин: от около 300 до около 800 мг/день;

мезоридазин: от около 100 до около 400 мг/день;

тиоридазин: от около 200 до около 600 мг/день;

флуфеназин: от около 2 до около 5 мг/день;

трифлуперазин: от около 6 до около 20 мг/день;

перфеназин: от около 8 до около 40 мг/день;

клозапин: от около 300 до около 600 мг/день;

галоперидол: от около 1 до около 20 мг/день;

локсапин: от около 60 до около 100 мг/день;

молиндон: от около 15 до около 225 мг/день;

тиотиксен: от около 20 до около 30 мг/день;

рисперидон: от около 4 до около 20 мг/день;

сероквел: от около 15 до около 750 мг/день; и оланзапин: от около 10 до около 20 мг/день.

Хотя активные ингредиенты комбинации можно вводить в виде химического соединения, предпочтительно представить их в виде фармацевтической препаративной формы. Фармацевтические препаративные формы в соответствии с настоящим изобретением включают комбинацию в соответствии с изобретением вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, необязательно, другими терапевтическими средствами. Носители должны быть приемлемы в смысле совместимости с другими ингредиентами в препаративной форме. При раздельном введении отдельных компонентов комбинации каждый из них в целом представлен в виде фармацевтической препаративной формы.

Комбинация (8)-2-(бензиламинометил)2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол8-она и антипсихотического агента может быть для удобства быть представлена в виде фармацевтической препаративной формы в стандартной дозированной лекарственной форме. Удобная стандартная дозированная лекарственная форма содержит каждый активный ингредиент в количествах от 0,1 мг до 1 г, например, от 5 мг до 100 мг. Типичные дозированные лекарственные формы могут, например, содержать от около 0,5 до около 100 мг (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е] индол-8-она, а предпочтительно от около 1 мг до около 50 мг (8)-2-(бензиламинометил)2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол8-она.

Фармацевтические препаративные формы могут быть изготовлены в виде «упаковок для пациента», содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно в виде блистерной упаковки. Упаковки для пациента имеют преимущество перед традиционными прописями, при которых фармацевт отделяет причитающееся пациенту количество фармацевтических препаратов, в том, что у пациента всегда есть доступ к вкладышу, содержащемуся в упаковке для пациента, которая обычно отсутствует в традиционных прописях. Было показано, что включение вкладыша в упаковку улучшает выполнение пациентом инструкций врача по лечению.

Следует понимать, что введение комбинации изобретения посредством единой упаковки для пациента или упаковки для пациента каждой препаративной формы с вкладышем в упаковке, инструктирующим пациента о правильном применении изобретения, представляет соΊ бой желаемый дополнительный признак данного изобретения.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения предоставляется упаковка для пациента, включающая по меньшей мере один активный ингредиент комбинации изобретения и информационный вкладыш, содержащий инструкции по применению комбинации изобретения.

Препаративные формы включают препараты, подходящие для перорального, ректального, интраназального, местного (включая трансдермальное, буккальное и сублингвальное), влагалищное или парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введение. Препаративные формы могут быть получены любыми способами, которые хорошо известны в области фармации, например, с использованием таких способов, как способы, описанные в публикации Осипа го с1 а1., Кешшдоп'к Рйаттасеибса1 8с1епсе5 (18⁴¹¹ еб., Маск РиЫМнпд Сотрапу, 1990, см., в частности, Рай 8: Рйаттасеибса1 Ртератабопк апб ΙΗοιγ МапиГасШте). Такие способы включают стадию соединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или несколько добавочных ингредиентов. Такие добавочные ингредиенты включают ингредиенты, обычно используемые в данной области, такие как наполнители, связывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие агенты, смазывающие вещества, красители, корригенты и смачивающие агенты.

Препаративные формы, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, таблетки или капсулы, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент может также присутствовать в виде болюса или пасты или может содержаться внутри липосомы.

Препаративные формы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория или клизмы.

Для парентерального введения подходящими препаративными формами являются водный или неводный стерильный раствор для инъекций. Препаративные формы могут быть представлены в контейнерах со стандартной дозированной лекарственной формой или с множеством доз, например, в герметично закрытых флакончиках или запаянных ампулах и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем перед применением только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды.

Препаративные формы, пригодные для введения ингаляцией в нос, включают мелкие порошки или аэрозоли, которые могут получаться посредством обеспечивающих подачу заданной дозы аэрозоля компрессионных аэро зольных емкостей, распылителей или инсуффляторов.

Соединения композиции настоящего изобретения могут быть получены обычным образом с использованием способов, известных в данной области.

Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и ни в коей мере не предназначены для ограничения объема притязаний изобретения.

Как показано следующими примерами, на побочные эффекты, вызванные лечением галоперидолом, влияет одновременное лечение (8)2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н1,4-диоксин [2,3-е]индол-8-оном.

Пример 1.

Испытания по устранению каталепсии, вызванной у крыс галоперидолом, проводили в соответствии с изменением способов 8сеп55оп е1 а1., №игорйаттасо1оду, 1993, 32:1037-1045.

Крыс (200-250 г) перевозили из помещения, где содержалась колония, в экспериментальную комнату и держали там в течение эксперимента. Галоперидол, растворенный в 0,25% Т\сееп 80®, вводили всем животным внутрибрюшинно в дозе 3 мг/кг. Через 60 мин (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е] индол-8-он, также растворенный в 0,25% Тетееп 80^®, в 4 уровнях доз внутрибрюшинно вводили 6 самцам крыс 8ртадие-ОаМеу на каждый уровень дозы. Контрольной группе, которую оценивали одновременно с группами, получавшими лечение (8)-2-(бензиламинометил) -2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-оном, проводили инъекцию равных объемов (1 мл/кг) носителя (УЕН) 0,25% Т\сееп 80®. Проводили оценку на наличие каталепсии у животных через 30, 60, 90 и 120 мин после введения препарата помещением передних лап животных на деревянный куб (8x8x8 см). Измеряли время, в течение которого животное оставалось по меньшей мере с одной из передних лап на кубе (максимум = 60 с). Затем исследовали рефлекс выпрямления и использовали его для отсева животных с наличием седативного эффекта. Данные анализировали с использованием двухфакторного анализа дисперсии с одним повторным измерением. Последующее минимальное статистически значимое различие с контрольным испытанием (р<0,05) использовали для определения минимальной эффективной дозы (МЕИ) для устранения каталепсии, вызванной галоперидолом, и для определения времени начала. Затем использовали тренд-тест для определения, в какие точки времени (если они были) наблюдался зависимый от дозы эффект. По этим временным точкам точку, показывающую максимальную степень устранения (имеющую самую низкую оценку каталепсии в баллах), использовали для расчета ЕИ₅₀ (дозы, вызывающей снижение максимальной реакции на 50%) и 95% доверительных интервалов. Это осуществ ляли с использованием анализа нелинейной регрессии с последующим обратным прогнозом.

Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение действия (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро -7Н-1,4 -диоксин [2,3-е] индол-8-она (агента) на каталепсию, вызванную у крыс галоперидолом, через 60 мин после медикаментозного лечения, точку времени максимального устранения. Данные представляют собой средние величины ± стандартное отклонение. Как показано на чертеже, наблюдалось зависимое от дозы снижение времени, проведенного в каталептическом положении. По этим данным были рассчитаны ΜΕΌ 0,3 мг/кг и ΕΌ₅₀0,08 мг/кг.

Пример 2.

Испытания каталептогенного потенциала (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро 7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-она у крыс проводили способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, за исключением того, что не вводили галоперидол.

Фиг. 2 представляет собой схематическое изображение способности (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро -7Н-1,4-диоксин [2,3-е] индол-8-она (агента) вызывать каталепсию у крыс. Данные представляют собой средние величины ± стандартное отклонение. Как показано на чертеже, отсутствует способность агента вызывать значительную каталепсию у крыс в диапазоне доз от 0,003 до 3 мг/кг подкожно через 60 мин после введения. Аналогичные результаты наблюдались в другие испытанные точки времени.

Пример 3.

Способность противодействовать чрезмерной двигательной активности, вызванной амфетамином, испытывали в соответствии с модифицированным вариантом способов Ктйее апб \νί1οοχ. Р8усйорйаттасо1оду, 1985, 85:97-101. Мышей (25-30 г) перевозили из помещения, где содержалась колония, в экспериментальную комнату и держали там в течение эксперимента. Перед испытанием животные в течение 60 мин адаптировались в камерах для испытания двигательной функции (открытая площадка 20,32 х 20,32 см). После периода адаптации всем животным вводили б-амфетамин (2,5 мг/кг внутрибрюшинно, растворенный в дистиллированной воде). Через 15 мин 8 мышам на каждый уровень дозы подкожно в 8 уровнях доз вводили испытуемые соединения, растворенные в 0,25% Тетееп 80®. Контрольная группа, которую оценивали одновременно с группами, получавшими лечение препаратом, получала инъекцию равных объемов носителя (10 мл/кг). Сразу после введения испытуемого соединения животных по отдельности помещали в камеры для изучения двигательной активности. Активность контролировали в течение 30 мин при включенном свете с использованием инфракрасных мониторов Отпйесй Ощ^сап® (Со1итЬи8, ОЫо). Каж дое прерывание луча инфракрасного излучения подсчитывалось автоматизированным устройством и суммировалось через 10-минутные интервалы. Количественные оценки горизонтальной активности, собранные с 10 по 20 мин после начала сеанса испытания, подвергали одностороннему анализу дисперсии с последующим использованием критерия 81ибеп1-ЫететапКеик (р<0,05) для определения доз, которые были эффективны в противодействии чрезмерной двигательной активности, вызванной бамфетамином, относительно контрольной группы, получавшей носитель. Средние величины горизонтальной активности анализировали нелинейной регрессией с последующим обратным прогнозом для расчета ΕΌ₅₀ (дозы, вызывающей снижение максимальной реакции на 50%) и 95% доверительных интервалов (ДИ), а также крутизны кривой и минимального уровня активности.

Фиг. 3 представляет собой схематическое изображение действия (8)-2-(бензиламинометил)2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8она (агента), направленного на устранение гиперактивности у мышей, вызванной б-амфетамином. Данные выражены в процентной доле уровня активности, наблюдавшейся у мышей, получавших один б-амфетамин, и представлены в виде средних величин ± стандартное отклонение. Как показано на чертеже, наблюдалось зависимое от дозы снижение гиперактивности, вызванной бамфетамином. По этим результатам была рассчитана ΕΌ₅₀ 0,002 мг/кг.

Таким образом, препаративные формы настоящего изобретения снижают побочные эффекты, вызванные галоперидолом, о чем свидетельствует модель каталепсии, в то же самое время не уменьшая способность галоперидола лечить положительные симптомы шизофрении, о чем свидетельствует модель гиперактивности, вызванной амфетамином.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция, включающая (8)-2- (бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро -7Н-1,4диоксин[2,3-е]индол-8-он и антипсихотический агент.
2. Фармацевтическая композиция, включающая (8) -2 -(бензиламинометил) -2,3,8,9 -тетрагидро-7Н-1,4-диоксин [2,3-е] индол-8-он, антипсихотический агент и один или несколько фармацевтических носителей.
3. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего психотическим расстройством, включающая эффективное количество (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-она в комбинации с эффективным количеством антипсихотического агента.
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой антипсихотический агент представляет атипичное антипсихотическое средство.
5. Композиция по любому из пп.1-3, в которой антипсихотический агент представляет типичное антипсихотическое средство.
6. Композиция по любому из пп.1-3, в которой антипсихотический агент выбран из хлорпромазина, мезоридазина, тиоридазина, флуфеназина, трифлуперазина, перфеназина, клозапина, галоперидола, локсапина, молиндона, тиотиксена, рисперидона, сероквела и оланзапина.
7. Композиция по любому из пп.1-6, адаптированная для перорального введения.
8. Композиция по любому из пп.1-7, которая адаптирована для введения антипсихотического средства в количестве от около 10 мг до около 1000 мг/день.
9. Способ лечения пациента, страдающего психотическим расстройством, включающий введение указанному пациенту эффективного количества (8) -2 -(бензиламинометил)-2,3,8,9тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-она в комбинации с эффективным количеством антипсихотического агента.
10. Способ по п.9, в котором антипсихотический агент представляет атипичный антипсихотический агент.
11. Способ по п.9, в котором антипсихотический агент представляет типичный антипсихотический агент.
12. Способ по п.9, в котором антипсихотический агент выбран из хлорпромазина, мезоридазина, тиоридазина, флуфеназина, трифлуперазина, перфеназина, клозапина, галоперидола, локсапина, молиндона, тиотиксена, рисперидона, сероквела и оланзапина.
13. Способ по любому из пп.9-12, в котором введение соединений осуществляется перорально.
14. Способ по п.9, в котором пациент страдает шизофренией.
15. Способ по п.9, в котором пациент страдает шизоаффективным расстройством.
16. Способ по п.9, в котором пациент страдает депрессией.
17. Способ по п.9, в котором антипсихотическое средство вводится в количестве от около 10 мг до около 1000 мг/день.
18. Продукт, включающий (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин [2,3-е]индол-8-он и антипсихотический агент, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения пациента, страдающего психотическим расстройством.
19. Продукт по п.18, в котором антипсихотический агент представляет атипичное антипсихотическое средство.
20. Продукт по п.18, в котором антипсихотический агент представляет типичное антипсихотическое средство.
21. Продукт по п.18, в котором антипсихотический агент выбран из хлорпромазина, мезоридазина, тиоридазина, флуфеназина, трифлуперазина, перфеназина, клозапина, галоперидола, локсапина, молиндона, тиотиксена, рисперидона, сероквела и оланзапина.
22. Продукт по любому из пп.18-21, который адаптирован для перорального введения.
23. Продукт по п.18 для лечения шизофрении.
24. Продукт по п.18 для лечения шизоаффективного расстройства.
25. Продукт по п.18 для лечения депрессии.
26. Упаковка для пациента, включающая по меньшей мере один активный ингредиент, выбранный из (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-она и антипсихотического агента, и включающая информационный вкладыш, содержащий инструкции по применению активного ингредиента или активных ингредиентов в комбинации, содержащей (8)-2-(бензиламинометил)-2,3,8,9-тетрагидро-7Н-1,4-диоксин[2,3-е]индол-8-он и антипсихотический агент.