[go: up one dir, main page]

NO314303B1 - Fremgangsmåte for syntese av kinolinderivater - Google Patents

Fremgangsmåte for syntese av kinolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO314303B1
NO314303B1 NO20001387A NO20001387A NO314303B1 NO 314303 B1 NO314303 B1 NO 314303B1 NO 20001387 A NO20001387 A NO 20001387A NO 20001387 A NO20001387 A NO 20001387A NO 314303 B1 NO314303 B1 NO 314303B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
reaction mixture
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
NO20001387A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001387L (no
NO20001387D0 (no
Inventor
Joseph Sisko
Mark Mellinger
Conrad John Kowalski
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20001387L publication Critical patent/NO20001387L/no
Publication of NO20001387D0 publication Critical patent/NO20001387D0/no
Publication of NO314303B1 publication Critical patent/NO314303B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

METODE FOR SYNTESE AV KINOLINDERIVATER
OPPFINNELSENS OMRADE
Foreliggende oppfinnelse angår nye mellomprodukter og prosesser for fremstilling av farmasøytisk aktive kinolinforbindelser, omfattende {-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Forbindelser med strukturformelen (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt form derav, hvor:
Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl- eller C5.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, som har aromatisk karakter, inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra
S, O, N;
R er lineær eller forgrenet C-|_8 alkyl, C3.7 cykloalkyl, 04.7 cykloalkylalkyl, en eventuelt substituert fenylgruppe eller en fenyl Ci_@ alkylgruppe, en eventuelt substituert fem-leddet heteroaromatisk ring omfattende opptil fire heteroatomer valgt fra O og N, hydroksy C-\. q alkyl, di-C-i_6 alkylaminoalkyl, C-i_6 acylaminoalkyl, Ci_6 alkoksyalkyl, C-|_6 alkylkarbonyl, karboksy, C-|_6 alkoksykarbonyl, C-|_6 alkoksykarbonyl Ci_e alkyl, aminokarbonyl, Ci_6 alkylaminokarbonyl, di-C-i_6 alkylaminokarbonyl; eller er en gruppe -(CH2)p- når den er cyklisert til Ar, hvor p er 2 eller 3;
R1 og R2. som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen eller C-f. 6 lineær eller forgrenet alkyl eller sammen danner en -(CH2)rr9ruppe hvor n representerer 3, 4 eller 5; eller R-| sammen med R danner en gruppe -(CH2)q-, hvor q er 2, 3,4 eller 5; R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen, C^ q lineær eller forgrenet alkyl, C-|_6 alkenyl, aryl, C^\. q alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-Ci_6 alkylamino, -0(CH2)rNT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er C-|_6 alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe hvor V og V-| er hydrogen og u er 0, 1 eller 2; -0(CH2)s-OW2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er C-|_6 alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3-substituenter er til stede i kinolinkjernen;
eller R4 er en gruppe -{CH2)t- når den er cyklisert til R5 som aryl, hvor t er 1, 2 eller 3; og
R5 er forgrenet eller lineær C-]_6 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C4.7 cykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, hvor den eventuelle substituent er én av hydroksy, halogen, Ci_q alkoksy eller C-|_6 alkyl eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, som har aromatisk karakter, inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N;
er NK-3 antagonister og er nyttige for behandling av pulmonale lidelser (astma, kronisk obstruktive pulmonale sykdommer (COPD), luftveishyperreaktivitet, hoste), hudlidelser og kløe (for eksempel atopisk dermatitt og hud-blemmer og rødhet),
neurogen inflammasjon, CNS-lideiser (Parkinson's sykdom, bevegelseslidelser, angst), konvulsive lidelser (for eksempel epilepsi), renale lidelser, urininkontinens,
fe okulær inflammasjon, inflammatorisk smerte, spiseforstyrrelser (matinntakhemning), allergisk rhinitt, neurodegenerative lidelser (for eksempel Alzheimers sykdom), psoriasis, Huntington's sykdom og depresjon. En spesielt nyttig NK-3 reseptorantagonist som faller innenfor gruppen med formel (I) er (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid. Slike forbindelser og metoder for fremstilling av forbindelsene er beskrevet i PCT/EP95/02000, publisert 7 desember, 1995, som WO 95/32948, hvis beskrivelse er inntatt her som referanse.
NK-3 reseptorantagonister er nyttige for behandling av symptomene av COPD og urininkontinens hos pattedyr. Et eksempel på en slik forbindelse er den kraftige antagonist (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid. Mens veien som er publisert i PCT/EP95/02000, publisert 7 desember, 1995, som WO 95/32948, krever bare tre trinn, er syntesen belastet med dyre utgangsmaterialer (f.eks. 2- Skiema 1. a-metoksyacetofenon) og kromatografi i slutttrinnet med lavt utbytte. Som det er illustrert i Skiema 1. førte DCC-mediert (dicykloheksyl karbodiimid) kobling av 4- Skiema 1. 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre, med (S)-l-fenylpropylamin til et 30-50% isolert utbytte av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid sammen med 10-20% av forbindelse 6; Skiema 1. (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)-amino]karbonyl]-3-kinolinyl-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksylat, som krever kromatografi for fjerning. Uten å være bundet til noen som helst spesiell teori, synes (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3- kinolinyl-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolin-karboksylat å dannes som et biprodukt av et angrep på det fenoliske oksygen i (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4- karboksamid til den DCC-aktiverte syre av 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre.
Ut fra den kjente syntese for kinolin NK-3 reseptorantagonister med formel (I), var det et behov for en miljømessig fordelaktig, kommersielt gjennomførbar, billigere og mer effektiv prosess, med økete utbytter for kobling av en orto-hydroksysyre med et amin som gir {-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid og beslektete forbindelser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye syntetiske prosesser for syntesen av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinoltn-4-karboksamid og beslektete forbindelser, som eliminerer behovet for anvendelse av ( 2- Skjema 1. a-metoksyacetofenon), behovet for anvendelse av et kromatografitrinn for å fjerne 6- Skiema 1, (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)-amino]karbonyl]-3-kinolinyl-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksylat og som øker utbyttet av ønsket produkt fra mellom 30 og 50% til over 70%. I tillegg blir ifølge foreliggende oppfinnelse hydrokloridsaltet av den frie basen av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid og beslektete forbindelser eventuelt fremstilt i én reaksjonsbeholder uten behovet for å isolere og rense den frie basen.
Cragoe et al., J. Org. Chem., 1953, 19, pp. 561-569, beskriver reaksjonen av 7-karboksy-substituerte isatiner med substituerte fenacylacetater som gir derivater av 3-hydroksycinchoninsyre. Fenacylacetater er kjent og/eller kan fremstilles i henhold til Normant et al., Synthesis, 1975, pp. 805-807, som beskriver omsetning av kaliumacetat med alkylbromider katalysert ved diaminer i acetonitril som gir slike acetater. En optimalisert metode for fremstilling av anhydro-O-karboksysalicylsyre - og anhydro-O-karboksyglykolsyre er beskrevet i Davies, W.H., J. Chem. Soc, 1951, pp. 1357-1359. En fremstilling for fem-leddete ringsulfitter fra reaksjonen av tionylklorid og a-hydroksykarboksylsyrerer beskrevet i Blackbourn et al., J. Chem. Soc. ( C), 1971, pp. 257-259.
Ingen av de ovenfor nevnte dokumenter beskriver metodene ifølge foreliggende oppfinnelse for syntesen av kinolin NK-3 reseptorantagonister med formel (I) eller formel (la), eller forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er nyttige som mellomprodukter for syntesen av slike kinolin NK-3 reseptorantagonister.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Målene for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye mellomprodukter og prosesser for fremstilling av disse mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser.
Følgelig er ett aspekt av foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt form derav, hvor:
Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl- eller C5.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som har aromatisk karakter inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N; R er lineær eller forgrenet Ci_8 alkyl, 03.7 cykloalkyl, C4. J cykloalkylalkyl, en eventuelt substituert fenylgruppe eller en fenyl Ci_6 alkylgruppe, en eventuelt substituert fem-leddet heteroaromatisk ring omfattende opptil fire heteroatomer valgt fra O og N, hydroksy C-|_6 alkyl, di-Ci_6 alkylaminoalkyl, Ci_q acylaminoalkyl, Ci_e alkoksyalkyl, C<\_ q alkylkarbonyl, karboksy, C-].g alkoksykarbonyl, C<\. q alkoksykarbonyl Ci_6 alkyl, aminokarbonyl, Ci_g alkylaminokarbonyl, di-C-|_6 alkylaminokarbonyl; eller er en gruppe -(CH2)p- når de er cyklisert til Ar, hvor p er 2 eller 3; R-l og R2, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen eller C-|_6 lineær eller forgrenet alkyl eller sammen danner en -(CH2)n~ gruppe hvor n representerer 3, 4 eller 5; eller R<| sammen med R danner en gruppe -(Chtøjq-, hvor q er 2, 3, 4 eller 5; R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen, Ci_@ lineær eller forgrenet alkyl, C1-6 alkenyl, aryl, C^. q alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-Ci_6 alkylamino, -0(CH2)rNT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er Ci_6 alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe hvor V og V-j er hydrogen og u er 0, 1 eller 2; -0{CH2)s-OW2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er Ci_6 alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3 substituenter er til stede i kinolinkjernen;
eller R4 er en gruppe -(CH2)t- når den er cyklisert til R5 som aryl, hvor t er 1, 2 eller 3; og
R5 er forgrenet eller lineær Ci_e alkyl, 03.7 cykloalkyl, C4. J cykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, hvor den eventuelle substttuent er én av hydroksy, halogen, Ci_g alkoksy eller C-j.g alkyl eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, som har aromatisk karakter, inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N;
omfattende:
1) tilsetning av en forbindelse med formel (III):
til base i et egnet løsningsmiddel, for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning til den første reaksjonsblanding av en forbindelse med formel (II): som danner en andre reaksjonsblanding, og oppvarming av den andre reaksjonsblanding for å danne en forbindelse med formel (IV): 2) isolering av forbindelsen med formel (IV) og deretter omsetning av forbindelsen med formel (IV) i et egnet løsningsmiddel, med en base for å danne en tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding og tilsetning av et karbonyl-aktiverende middel for å danne en fjerde reaksjonsblanding;
3) tilsetning av en forbindelse med formel (V):
tii den fjerde reaksjonsblanding for å danne en femte reaksjonsblanding;
4) oppvarmning av den femte reaksjonsblanding; og
5) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt, hvor Ar, R, R-j, R2, R3, R4 og R5 som anvendt i en forbindelse med formelene (II) til og med (V) er som definert for en forbindelse med formel (I).
I et annet aspekt gir foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av
(-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid omfattende:
1) tilsetning av isatin til base i et egnet løsningsmiddel for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning til den første reaksjonsblanding av et d-acetoksyketon for å danne en andre reaksjonsblanding og oppvarmning av den andre reaksjonsblanding for å danne en a-hydroksysyre; 2) isolering av a-hydroksysyren og deretter omsetning av den i et egnet løsningsmiddel med en base for å danne en tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding og tilsetning av et karbonyl-aktiverende middel for å danne en fjerde reaksjonsblanding; 4) tilsetning av et primært eller sekundært amin, f.eks. (S)-l-fenylpropylamin, til den fjerde reaksjonsblanding for å danne en femte reaksjonsblanding; og
5) oppvarmning av den femte reaksjonsblanding.
I enda et annet aspekt gir foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid omfattende: 1) omsetning av en a-hydroksysyre, i et egnet løsningsmiddel med en base for å danne en første reaksjonsblanding, avkjøling av den første reaksjonsblanding og tilsetning av et karbonyl-aktiverende middel for å danne en andre reaksjonsblanding; 2) tilsetning av et primært eller sekundært amin til den andre reaksjonsblanding for å danne en tredje reaksjonsblanding;
3) oppvarmning av den tredje reaksjonsblanding; og
4) eventuelt omdannelse av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid til et farmasøytisk akseptabelt salt.
I enda et annet aspekt gir foreliggende oppfinnelse en ny mellomprodukt-forbindelse med formel (VII):
hvor Ar og R3 er som definert ovenfor for formel (I) og hvor R'4 er OH eller
-0-C(0)-Ra, hvor Ra er C-|_6 alkyl, aryl, fortrinnsvis metyl.
I et ytterligere aspekt gir foreliggende oppfinnelse en ny mellomprodukt-forbindelse med formel (VIII):
hvor:
Ar og R3 er som definert for en forbindelse med formel (I) som krevet i
krav 1; og
n er 1 eller 3.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I utviklingen av de foreliggende inventive metoder, spesielt når i forbindelsen med formel (IV), R4 er hydroksy, var det ønskelig å aktivere karboksylgruppen med 4-syregruppen mot addisjon, samtidig og i en enkel operasjon å beskytte fenol-oksygenet i R4. I henhold til kjente prosedyrer (se f.eks. Davies, W.H., J. Chem.
Soc, 1951, pp. 1357-1359) tilveiebringer kobling av et amin med en aktivert a-hydroksysyre en forbindelse hvor addisjonen av aminet forekommer i en uønsket
stilling, som derved leder vekk fra produksjon av det ønskede a-hydroksy amid. I tillegg krever denne prosedyren ved anvendelse av fosgen (COCI2) som et reagens, en meget toksisk forbindelse, som krever spesialisert utstyr for industriell anvendelse.
Videre er det kjent at ved anvendelse av tionylklorid, kan man koble syrer med aminer til amider. Imidlertid, ved anvendelse av denne metode for å gi amider fra et a-hydroksy syre utgangsmateriale, ville en fagmann området forvente et resultat av lavere utbytter og uønskete biprodukter, (se Gnaim, J.M. et al., J. Org. Chem., 1991, 56, p. 4525) spesielt på grunn av a-hydroksygruppen.
Uten å være bundet til noen som helst spesiell mekanistisk teori for den foreliggende inventive prosess, er det antatt at i motsetning til det som er beskrevet på området, synes koblingstrinnet mellom forbindelsen med formel (IV) og et amin med formel (V) å forløpe gjennom, bia., nye mellomprodukter med formel (VII) og formel (VIII), som begge blir omdannet til ønsket produkt, og således øker utbyttet med to ganger. Ved anvendelse av den foreliggende metode unngås derfor dannelsen av uønskete biprodukter som må fjernes ved en form for rensning, f.eks. kromatografi. Mens disse nye mellomprodukter, så vel som forbindelsen med formel (VI), fortsatt produseres in situ ved metodene ifølge foreliggende oppfinnelse, blir de faktisk alle lett omdannet til ønsket produkt, og bidrar således til en mer effektiv prosess (høyere enn 70% utbytter blir oppnådd med denne prosessen), så vel som at behovet for et kromatografitrinn unngås.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav, hvor: Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl- eller C5.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, som har aromatisk karakter, inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N; R er lineær eller forgrenet C-|_8 alkyl, 03.7 cykloalkyl, 04.7 cykloalkylalkyl, en eventuelt substituert fenylgruppe eller en fenyl C/\. q alkylgruppe, en eventuelt substituert fem-leddet heteroaromatisk ring omfattende opptil fire heteroatomer valgt fra O og N, hydroksy Ci_g alkyl, di-C-i_6 alkylaminoalkyl, C^. q acylaminoalkyl, C-|_6 alkoksyalkyl, C-|_6 alkylkarbonyl, karboksy, C-|.g alkoksykarbonyl, C-|_g alkoksykarbonyl C-j.g alkyl, aminokarbonyl, Ci_g alkylaminokarbonyl, di-Ci_g alkylaminokarbonyl; eller er en gruppe -{CH2)p- når den er cyklisert til Ar, hvor p er 2 eller 3; R-l og R2, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen eller Cj_ 6 lineær eller forgrenet alkyl, eller danner sammen en -(Ch^n-gruppe hvor n representerer 3, 4 eller 5; eller R-| sammen med R danner en gruppe -(CH2)q-, hvor q er 2, 3, 4 eller 5; R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen, C-|_6 lineær eller forgrenet alkyl, Ci_6 alkenyl, aryl, C<\. q alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-C-|_6 alkylamino, -0(CH2)rNT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er C-j_6 alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe hvor V og V-i er hydrogen og u er 0, 1 eller 2; -0{CH2)s-OW2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er C^. q alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3 substituenter er til stede i i kinolinkjernen;
eller R4 er en gruppe -(ChtøJt- når den er cyklisert til R5 som aryl, hvor t er 1, 2 eller 3; og
R5 er forgrenet eller lineær C-|_6 alkyl, 03.7 cykloalkyl, 04.7 cykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, hvor den eventuelle substituent er én av hydroksy, halogen, C<\. q alkoksy eller C1.5 alkyl eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe, som har aromatisk karakter, inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N;
omfattende:
1) tilsetning av en forbindelse med formel (III):
til vandig base i et egnet løsningsmiddel for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning til den første reaksjonsblanding av en forbindelse med formel (II): som danner en andre reaksjonsblanding, og oppvarming av den andre reaksjonsblanding for å danne en forbindelse med formel (IV):
Formel (IV)
2) isolering av forbindelsen med formel (IV) og deretter omsetning av forbindelsen med formel (IV) i et egnet løsningsmiddel med en base for å danne en tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding og tilsetning av et karbonylaktiverende middel for å danne en fjerde reaksjonsblanding;
3) tilsetning av en forbindelse med formel (V):
til den fjerde reaksjonsblanding for å danne en femte reaksjonsblanding;
4) oppvarmning av den femte reaksjonsblanding; og
5) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt, hvor Ar, R, R-|, R2, R3, R4 og R5 som anvendt i en forbindelse med formelene (II) - (V) er som definert for en forbindelse med formel (I).
Det vil forstås at når R4 i forbindelsen med formel (IV) er definert som hydroksy, bør deretter R4 i forbindelsen med formel (II) være en beskyttet alkohol, f.eks. beskyttet med en acetatgruppe, som til slutt avbeskyttes.
Det vil også være klart at den femte reaksjonsblanding omfatter forbindelsen med formel (I) og en forbindelse med formel (VI):
Etter oppvarmning av den femte reaksjonsblanding blir forbindelsen med formel (VI)
Et eksempel på Ar som fenyl, er en fenyl eventuelt substituert med hydroksy,. halogen, C^. q alkoksy eller C-j_g alkyl. Når Ar er substituert, er fortrinnsvis substituentene uavhengig én eller flere av halogen eller C<\. q alkyl.
Eksempler på Ar som en heterocyklisk gruppe er tienyl, pyridyl og lignende. Eksempler på Ar som en C5.7 cykloalkdienylgruppe er cykloheksadienyl.
En foretrukket gruppe forbindelser er når Ar er fenyl, eventuelt substituert med C<|_6 alkyl eller halogen; tienyl, furyl, pyrryl, tiazolyl eller en 05.7
cykloalkdienylgruppe. En ytterligere foretrukket gruppe er når Ar er fenyl, eventuelt substituert med C1.5 alkyl eller halogen; tienyl eller en C5.7 cykloalkdienylgruppe. En spesielt foretrukket gruppe av forbindelser er når Ar er fenyl, 2-klorfenyl, 2-tienyl eller cykloheksadienyl. Ar er mest foretrukket fenyl.
Eksempler på R er som følger:
Ci.g alkyl: metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, heptyl og lignende; fen<y>l Ci_g alkyl: benzyl og lignende; h<y>droks<y> Ci_e alkvl: -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(Me)OH; di- C^g alkvlaminoalkvl: -CH2NMe2; Ci_e alkoksylalkyl: ChtøOMe; Ci_e alkvlkarbonvl: -COMe; Ci_6 alkoks<y>karbon<y>l: -COOMe; C i_ e alkoks<y>karbon<y>l Ci_ 6 alkvl: -Ch^COOMe; Ci_g alk<y>laminokarbon<y>l: -CONHMe; di- C- j_ 6 alk<y>laminokarbon<y>l: -CONMe2 eller -CO( 1 -pyrrolidinyI);
-(CH2)p- når den er cyklisert til Ar er som følger:
En foretrukket gruppe forbindelser er når R er C<\. q alkyl,
Ci_6 alkoksykarbonyl, C^. q alkylkarbonyl eller hydroksy C-|_6 alkyl. En spesielt foretrukket gruppe med forbindelser er når R er C-| _6 alkyl. Mest foretrukket er R etyl.
Et eksempel på R<| og R2 som C<\. q alkyl er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl og lignende; et eksempel på R-| sammen med R som danner en gruppe -(CH2)q- er spirocyklopentan. Fortrinnsvis er R-j og R2 begge hydrogen eller C-|_6 alkyl. Mest foretrukket er R-j og R2 begge hydrogen.
Eksempler på R3 og R4 er uavhengig hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoksy, hydroksy, klor, fluor, brom, 2-(dimetylamino)etoksy, dimetylaminopropoksy, dimetylaminoacetylamino, acetylamino, dimetylaminometyl og fenyl. Fortrinnsvis er R3 hydrogen, hydroksy, halogen, C^ jq alkoksy, C-|_6 alkyl. Fortrinnsvis er R4 hydrogen, C^. q alkyl, Ci_q alkoksy, hydroksy, amino, halogen, aminoalkoksy, mono-eller di-alkylaminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoksy, mono- eller di-alkylaminoacylamino og acylamino. Mest foretrukket er R3 hydrogen. Mest foretrukket er R4 C-|_6 alkoksy eller hydroksy. Spesielt foretrukket er når R4 er hydroksy.
Eksempler på R5 er cykloheksyl, fenyl eventuelt substituert som definert for Ar ovenfor; eksempler på R5 som en heterocyklisk gruppe erfuryl, tienyl, pyrryl, tiazolyl, benzofuryl og pyridyl. Fortrinnsvis er R5 fenyl, tienyl, furyl, pyrryl og tiazolyl. Mest foretrukket er R5 fenyl.
Foretrukne forbindelser med formel (I) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er hvor, Ar er fenyl, eventuelt substituert med C-|-6 alkyl eller halogen; tienyl eller en C5.7 cykloalkdienylgruppe; R er C 1.5 alkyl, C<|_6 alkoksykarbonyl, Ci_g alkylkarbonyl, hydroksy Ci_g alkyl; R-| og R2 er begge hydrogen eller Ci_6 alkyl; R3 er hydrogen, hydroksy, halogen, C-|_6 alkoksy, Ci_6 alkyl; R4 er hydrogen, C<\. q alkyl, Ci_g alkoksy, hydroksy, amino, halogen, aminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoksy, mono- eller di-alkylaminoacylamino og acylamino; og R5 er fenyl, tienyl, furyl, pyrryl og tiazolyl.
En mer foretrukket forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er hvor, Ar er fenyl; R er etyl; R^ og R2 er hver hydrogen; R3 er hydrogen; R4 er hydroksy; og R5 er fenyl.
Betegnelsen "alkyl" som anvendt her ved alle forekomster betyr både lineære og forgrenede rester med 1 til 10 karbonatomer, hvis ikke kjedelengden på annen måte er begrenset, omfattende, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sefc-butyl, /'so-butyl, ferf-butyl og lignende.
Betegnelsen "alkoksy" blir anvendt her ved alle forekomster i betydningen en lineær eller forgrenet rest med 1 til 8 karbonatomer, hvis ikke kjedelengden er begrenset dertil, bundet til et oksygenatom, omfattende, men ikke begrenset til, metoksy, etoksy, n- propoksy, isopropoksy og lignende.
Betegnelsen "halogen" blir anvendt her ved alle forekomster i betydningen klor, fluor, jod og brom.
Betegnelsen "cykloalkyl" blir anvendt her ved alle forekomster i betydningen cykliske rester, fortrinnsvis med 3 til 7 karbonatomer, omfattende, men ikke begrenset til cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
Betegnelsene "aryl" eller "heteroaryl" blir anvendt herved alle forekomster i betydningen substituert og usubstituert aromatisk ring(er) eller ringsystemer som kan omfatte bi- eller tri-cykliske systemer og heteroarylgrupper, som kan omfatte, men ikke er begrenset til, heteroatomer valgt fra O, N eller S. Representative eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, benzyl, naftyl, pyridyl, kinolinyl, tiazinyl og furanyl.
Betegnelsen "eventuelt substituert" blir anvendt her ved alle forekomster i betydningen at gruppen kan være substituert eller ikke, og hvis den er substituert, blir ett eller flere hydrogen på hver gruppe erstattet med én eller flere substituenter, idet hver substituent er valgt uavhengig fra hydroksy, halogen, C^.g alkoksy eller C^.g alkyl, som definert ovenfor.
En spesielt foretrukket forbindelse med formel (I) er (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid. Et foretrukket farmasøytisk aktivt salt med formel (I) er (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid, hydroklorid.
Forbindelsene som er beskrevet her kan ha asymmetriske sentere. Hvis ikke annet er angitt, er alle chirale, diasteriomere og racemiske former omfattet i foreliggende oppfinnelse. Som ofte tilfellet er, foreligger optimal terapeutisk aktivitet bare ved én konfigurasjon av de to chirale sentere. Det er derfor ønskelig å fremstille dette materialet i en form som er meget anriket i bare én absolutt konfigurasjon av de chirale sentere. Det er velkjent på området hvordan optisk aktive forbindelser fremstilles, så som ved spaltning av den racemiske blanding eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer.
Isatin og substituerte isatiner med formel (III) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved metoder som er kjent på området, så som Marvel, et al., Org. Synth. Collect. Vol. 1,1941, p. 327.
Forbindelser med formel (II) og beslektet formel (IT) er også kjent, kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved kjente metoder. Se, f.eks. Normant et al., Synhtesis, 1975, pp. 805-807. En spesielt nyttig forbindelse med formel (II) er a-acetoksyacetofenon , levert fra Lancaster Synthesis Company.
Forbindelser med formel (IV) og beslektet formel (IV) er kjent eller fremstilles ved kjente metoder omfattende de som er beskrevet i Marshall et al., Cinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, pp. 185-190; U.S. Patent Nos. 2,749,347, utstedt 5. Juni 1956; og 2,776,290, utstedt Uanuar 1957. Metoden beskrevet i Marshall ble modifisert her ved anvendelse av LiOH som den foretrukne base fremfor NaOH.
Reaksjonene i syntese-metodene beskrevet her blir utført i et egnet løsningsmiddel, som er et løsningsmiddel hovedsakelig ikke-reaktivt (bortsett fra hvor det er nødvendig som et reagens også) med reaktantene, mellomproduktene eller produkter ved temperaturener ved hvilke reaksjonene blir utført. Egnede løsningsmidler for kobling av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (II) er vann, C-|_4 alkoholer, dimetylsulfoksyd ("DMSO") og dimetylformamid ("DMF"). Vann er foretrukket.
Egnete vandige baser anvendt i dette kobiingstrinnet er litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd. Litiumhydroksyd er foretrukket. Hensiktsmessig er basen til stede i en mengde mellom 2 og 6 ekvivalenter, fortrinnsvis 3 til 5 ekvivalenter og mest foretrukket blir 4 ekvivalenter av base anvendt.
Forbindelsen med formel (III) blir satt til vandig base som har blitt oppvarmet til en temperatur mellom ca. 40 og 70°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og 60°C. Ringen i forbindelsen med formel (III) åpnes etter omsetning med vandig base. Forbindelsen med formel (II) blir deretter tilsatt med en eksoterm på ca. 15°C. Etter at tilsetningen av forbindelsen med formel (II) er fullstendig, heves temperaturen i den resulterende reaksjonsblanding opp til en temperatur mellom ca. 40°C og ca. 110°C, fortrinnsvis opptil ca. 80°C, for et passende tidsrom (opptil ca. tre timer) eller inntil avslutningen av koblingen gir en forbindelse med formel (IV).
Forbindelsen med formel (IV) blir isolert før neste trinn i fremgangsmåten utføres. Det er viktig at neste trinn utføres under vannfrie betingelser, da det karbonyl-aktiverende middel, f.eks. SOCtø, oksalylklortd, DCC, POCI3, COCI2, etc, er hydrolytiskt ustabilt og ville bli ødelagt av vann. Et foretrukket karbonyl-aktiverende middel for anvendelse ved metodene her er tionylklorid. Egnede løsningsmidler for anvendelse i dette trinnet er aprotiske løsningsmidler, omfattende, men ikke begrenset til, polare aprotiske organiske løsningsmidler. Mer spesifikt omfatter løsningsmidler som er nyttige her, men er ikke begrenset til, etylacetat, toluen, tetrahydrofuran eller acetonitril. Et foretrukket løsningsmiddel for anvendelse her er etylacetat.
Egnede baser som er nyttige i dette trinnet i fremgangsmåten omfatter aminbaser, spesielt tertiære aminbaser. Foretrukne aminbaser er trietylamin og diisopropyletylamin. Mest foretrukket er trietylamin. Hensiktsmessig, blir minst 3 ekvivalenter av aminet base anvendt i den foreliggende reaksjonsprosess.
Etter tilsetningen av basen til forbindelsen med formel (IV), blir reaksjonsblandingen avkjølt til en temperatur under 5°C. Fortrinnsvis ligger temperaturen mellom ca. -2 og 2°C. Det karbonyl-aktiverende middel (f.eks. tionylklorid, COCI2 og POCI3) blir tilsatt, og deretter får reaksjonsblandingen langsomt (ca. 1 time) oppvarmes til romtemperatur (ca. 25°C), ved hvilket punkt en forbindelse med formel (V) eller formel (Va), vist nedenfor, blir tilsatt. Forbindelser med formel (V) er kommersielt tilgjengelige fra BASF, Celgen, Inc. og Zeeland Chemical Co. eller kan fremstilles ved anvendelse av metoder kjent på området, f.eks. Itsuno, S. et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I,1985, p. 2039; Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, p. 5142; og Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc, 1996,
118, p. 3757. En spesielt foretrukket forbindelse med formlene (V) eller (Va) for anvendelse ved metoden her er (S)-1-fenyl propylamin.
Igjen uten å være bundet til noen som helst spesiell teori, viste en undersøkelse av reaksjonssekvensene for å bestemme de faktiske koblingsforbindelser ved tynnskiktskromatografi, tre hovedkomponenter r reaksjonsblandingen dannet før tilsetning av forbindelsen med formel (V). Når de ble isolert var de tre komponenter i overenstemmelse med (1) en forbindelse med formel (VII); (2) en forbindelse med formel (VIII), hvor n er 1; og (3) en forbindelse med formel (VIII), hvor n er 3. Omsetning av hver av de tre komponenter med en forbindelse med formel (V) under betingelser som definert her, hver ga den ønskede forbindelse med formel (I). Også trimeren av forbindelsen med formel (VIII) ble isolert, imidlertid, selv under påtvungne betingelser, ga denne forbindelsen ikke den ønskede forbindelse med formel (I).
Selv om ingen spektrale bevis eksisterer for dannelse i løpet av koblingen av forbindelse (IV) og forbindelse (V) med det følgende mellomprodukt:
fører spekulasjon en til å forutsi at den tertiære aminbase katalyserer en rask omdannelse av det antatte mellomprodukt til koblingsforbindelser med formel (VIII). Etter tilsetning av forbindelsen med formel (V) ved romtemperatur, reagerer forbindelsen med formel (VIII), hvor n er 1, og gir et ytterligere mellomprodukt med formel (VI), som, etter oppvarming til temperaturer mellom 50 og 60°C, reagerer med et annet molekyl av forbindelsen med formel (V) og til slutt gir to molekyler av den ønskede forbindelse med formel (I). Ved å tvinge mellomproduktene til å reagere med forbindelsen med formel (V), øker utbyttet av ønsket produkt. I tillegg øker, ved
omdannelse av biproduktet med formel (VI) til produkt, utbyttet, og behovet for kromatogråfisk fjerning av dette biprodukt er eliminert
to
En foretrukket undergruppe av forbindelser innen omfanget av formel (I) er forbindelsene med formel (la):
hvor:
Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl eller 05.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som har aromatisk karakter inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire heteroatomer i den ene eller hver ring valgt fra S,0,N;
R er lineær eller forgrenet C-|_8 alkyl, C3.7 cykloalkyl, 04.7 cykloalkylalkyl, en eventuelt substituert fenylgruppe eller en fenyl Ci_6 alkylgruppe, en eventuelt substituert fem-leddet heteroaromatisk ring omfattende opptil fire heteroatomer valgt fra O og N, hydroksy Ci_6 alkyl, di-C<|_6 alkylaminoalkyl, C-|_6 acylaminoalkyl, C-|_6 alkylkarbonyl, karboksy, C-|_6 alkoksykarbonyl, C-|_6 alkoksykarbonyl C-|_g alkyl, aminokarbonyl, C^. q alkylaminokarbonyl, di-Ci_6 alkylaminokarbonyl; eller er en gruppe -(Chtøjp- når den er cyklisert til Ar, hvor p er 2 eller 3;
R2 er hydrogen eller C<\. q lineær eller forgrenet alkyl; og.
R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen, Ci_g lineær eller forgrenet alkyl, C^. q alkenyl, aryl, Ci_6 alkoksy, hydroksy, halogen, nitro,
cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-Ci_6 alkylamino, -0(CH2)rNT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er Ci_6 alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe
hvor V og V-j er hydrogen og u er 0,1 eller 2; -0(CH2)s-OW"2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er Ci_6 alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3 substituenter er til stede i i kinolinkjernen;
hvilken kan fremstilles ved en metode omfattende:
1) tilsetning av en forbindelse med formel (III):
til base i et egnet løsningsmiddel for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning til den første reaksjonsblanding av en forbindelse med formel (Ila): for å danne en andre reaksjonsblanding, og oppvarming av den andre reaksjonsblanding for å danne en forbindelse med formel (IVa): 2) isolering av forbindelsen med formel (IVa) og deretter omsetning av forbindelsen med formel (IVa) i et egnet løsningsmiddel med en base for å danne en. tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding og tilsetning av et karbonyl-aktiverende middel for å danne en fjerde reaksjonsblanding;
3) tilsetning av en forbindelse med formel (Va):
til den fjerde reaksjonsblanding for å danne en femte reaksjonsblanding;
4) oppvarmning av den femte reaksjonsblanding; og
5) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (la) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Ar, R, R-j, R2, R3, R4 og R5 som anvendt i en forbindelse med formelene (Ila) og (IVa) - (Va) er som definert for en forbindelse med formel (la).
For en forbindelse med formel (la) er foretrukne utførelsesformer som følger.
Hensiktsmessig er Ar fenyl, eventuelt substituert med Ci_6 alkyl eller halogen; tienyl, furyl, pyrryl, tiazolyl eller a Cg_7 cykloalkdienylgruppe. Fortrinnsvis er Ar fenyl.
Hensiktsmessig er R C 1.5 alkyl, Ci_6 alkoksykarbonyl, C-|.g alkylkarbonyl eller hydroksy Ci_g alkyl. Fortrinnsvis er R C<|_6 alkyl, mest foretrukket etyl.
Hensiktsmessig er R2 hydrogen eller C^. q alkyl. Fortrinnsvis er R2 hydrogen.
Hensiktsmessig er R3 hydrogen, hydroksy, halogen, C-].g alkoksy eller Ci_g alkyl. Fortrinnsvis er R3 hydrogen.
Hensiktsmessig er R4 hydrogen, C-|_6 alkyl, Ci_6 alkoksy, hydroksy, amino, halogen, aminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoksy, mono- eller di-alkylaminoacylamino og acylamino. Fortrinnsvis R4 er Ci_g alkoksy eller hydroksy, mest foretrukket hydroksy.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel (la) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er hvor, Ar er fenyl, eventuelt substituert med C<\. q alkyl eller halogen; tienyl, furyl, pyrryl, tiazolyl eller en 05.7 cykloalkdienylgruppe; R er C1.3 alkyl, Ci_g alkoksykarbonyl, C-|_6 alkylkarbonyl eller* hydroksy Ci_g alkyl; R2 er hydrogen eller Ci_6 alkyl; R3 er hydrogen, hydroksy, halogen, C-|_6 alkoksy, C-|_6 alkyl; og R4 er hydrogen, C<\. q alkyl, Ci_g alkoksy, hydroksy, amino, halogen, aminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkoksy, mono-eller di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoksy, mono- eller di-alkylaminoacylamino og acylamino. ;En mer foretrukket gruppe av forbindelser med formel (la) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er hvor, Ar er fenyl; R er C^. q alkyl; R2 er hydrogen; R3 er hydrogen; og R4 er C^g alkoksy eller hydroksy. ;En meget foretrukket forbindelse med formel (la) er hvor, Ar er fenyl; R er etyl; R2 er hydrogen; R3 er hydrogen; og R4 er hydroksy. ;Optisk rene forbindelser med formel (Va) er kommersielt tilgjengelige fra BASF, Celgen, Inc. og Zeeland Chemical Co. eller kan fremstilles ved metoder kjent på området, f.eks. Itsuno, S. et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1985, p. 2039; Burk. M.J. et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, p. 5142; og Beak, P. et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, p. 3757. Hvis den racemiske blanding av formel (V) blir anvendt, fremstilles deretter racematet av sluttproduktet med formel (I). Separering av den optisk aktive enantiomerer oppnås ved kjente metoder, f.eks. HPLC. ;Egnede løsningsmidler for kobling en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (Ila) er vann, C1.4 alkoholer, dimetylsulfoksyd ("DMSO") og dimetylformamid ("DMF"). Vann er foretrukket. ;Egnete vandige baser anvendt i dette koblingstrinn er litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd. Litiumhydroksyd er foretrukket. Hensiktsmessig er basen til stede i en mengde mellom 2 og 6 ekvivalenter, fortrinnsvis 3 til 5 ekvivalenter og mest foretrukket blir 4 ekvivalenter base anvendt. ;Forbindelsen med formel (III) blir satt til vandig base som har blitt oppvarmet til en temperatur mellom ca. 40 og 70°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og 60°C. Ringen i forbindelsen med formel (III) åpnes etter omsetning med vandig base. Forbindelsen med formel (Ila) blir deretter tilsatt med en eksoterm på ca. 15°C. Etter at tilsetningen av forbindelsen med formel (Ila) er ferdig, heves temperaturen i den resulterende reaksjonsblanding opptil en temperatur mellom ca. 40°C og ca. 110°C, fortrinnsvis opptil ca. 80°C,i et passende tidsrom (opptil ca. tre timer) eller inntil den ferdige koblingen gir en forbindelse med formel (IVa). ;Forbindelsen med formel (IVa) blir isolert før neste trinn i fremgangsmåten utføres. Det er viktig at neste trinn utføres under vannfrie betingelser, da det karbonyl-aktiverende middel, f.eks. SOCI2, oksalylklorid, DCC, POCI3, COCI2, etc, er hydrolytisk ustabilt og ville bli ødelagt av vann. Et foretrukket karbonyl-aktiverende middel for anvendelse ved metodene her er tionylklorid. Egnede løsningsmidler for anvendelse i dette trinnet er aprotiske løsningsmidler, omfattende, men ikke begrenset til, polare aprotiske organiske løsningsmidler. Mer spesifikt omfatter løsningsmidler som er nyttige her, men er ikke begrenset til, etylacetat, toluen, tetrahydrofuran eller acetonitril. Et foretrukket løsningsmiddel for anvendelse her er etylacetat. ;Egnede baser som er nyttige i dette trinnet i fremgangsmåten omfatter aminbaser, spesielt tertiære aminbaser. Foretrukne aminbaser er trietylamin og diisopropyletylamin. Mest foretrukket er trietylamin. Hensiktsmessig blir minst 3 ekvivalenter av aminbasen anvendt i den foreliggende reaksjonsprosess. ;Etter tilsetningen av basen til forbindelsen med formel (IVa) blir reaksjonsblandingen avkjølt til en temperatur under 5°C. Fortrinnsvis ligger temperaturen mellom ca. -2 og 2°C. Det karbonyl-aktiverende middel blir tilsatt, og deretter får reaksjonsblandingen langsomt (ca. 1 time) oppvarmes til romtemperatur (ca. 25°C), ved hvilket punkt en forbindelse med formel (Va), vist nedenfor, blir tilsatt. En spesielt foretrukket forbindelse med formel (Va) for anvendelse ved metoden her er (S)-1-fenyl propylamin. ;Det vil være klart at den femte reaksjonsblanding omfatter forbindelsen med formel (I) og en forbindelse med formel (Via): ;Formel (Via). ;Etter oppvarmning av den femte reaksjonsblanding blir forbindelsen med formel (Via) omdannet til ønsket produkt. ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en metode for fremstilling av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid omfattende: 1) tilsetning av isatin til base i et egnet løsningsmiddel for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning til den første reaksjonsblanding av et a-acetoksy- keton for å danne en andre reaksjonsblanding, og oppvarmning av den andre reaksjonsblanding for å danne en a-hydroksysyre; 2) omsetning av a-hydroksysyren i et egnet løsningsmiddel med en tertiær aminbase for å danne en tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding og tilsetning av et karbonyl-aktiverende middel for å danne en fjerde reaksjonsblanding; 3) tilsetning av et primært eller sekundært amin til den fjerde reaksjonsblanding for å danne en femte reaksjonsblanding; ;4) oppvarmning av den femte reaksjonsblanding; og ;5) eventuelt omdannelse av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid til et farmasøytisk akseptabelt salt. ;Hensiktsmessig er for trinn (1) basen vandig base, fortrinnsvis LiOH. Fortrinnsvis er a-acetoksyketonet a-acetoksy acetofenon. ;Fortrinnsvis er a-hydroksysyren som blir dannet i trinn (1) 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre. ;Fortrinnsvis er den tertiære aminbasen i trinn (2) trietylamin. ;Fortrinnsvis er det karbonyl-aktiverende middel i trinn (2) tionylklorid. Fortrinnsvis er aminet i trinn (3) (S)-1-fenyl propylamin. ;Den femte reaksjonsblanding omfatter hensiktsmessig (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid og (S)-2-fenyl-4-[[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-kinolinyl-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolin-karboksylat. Et spesielt foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt er det nye (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid, hydroklorid-salt. Hydrokloridsaltet blir fremstilt i henhold til eksemplene beskrevet nedenfor. ;Produktet av den ovenfor definerte reaksjon kan omdannes til andre mellomprodukter, som kan være aktive forbindelser med formel (I) eller formel (la), eller som kan være nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) og formel (la) ved velkjente metoder. ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en metode for fremstilling av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid omfattende: 1) omsetning av 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre, i et egnet løsningsmiddel med trietylamin for å danne en første reaksjonsblanding, avkjøling av den første reaksjonsblanding og tilsetning av tionylklorid for å danne en andre reaksjonsblanding omfattende 6,14,22,30-tetrafenyl-[1,5,9,13]tetraoksaheksadecino[2,3-c:6,7-c': 10,11 -c": 14,15-c'"]tetrakinolin-8,16,24,32-tetron og etyl 3-acetoksy-2-fenylkinolin-4-karboksylat; 2) tilsetning av (S)-1 -fenyl propylamin til den andre reaksjonsblanding for å danne en tredje reaksjonsblanding omfattende (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid og (S)-2-fenyl-4-[[(1 -fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-kinolinyl-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolin-karboksylat; ;3) oppvarmning av den tredje reaksjonsblanding; og ;4) eventuelt omdannelse av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid til et farmasøytisk akseptabelt salt. ;Det vil forstås at omsetning av 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre kan foretas ved prosedyrer beskrevet ovenfor for formel (IV) og formel (IVa). ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også nye forbindelser med formel (VII): ;hvor: ;Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl- eller C5.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som har aromatisk karakter inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N; og ;R3 er hydrogen, Ci_6 lineær eller forgrenet alkyl, C-|_6 alkenyl, aryl, Ci_s alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-C-i_6 alkylamino, -0(CH2)rNT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er C-j_g alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe ;hvor V og V-\ er hydrogen og u er 0, 1 eller 2; ;-0(CH2)s"OVV2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er Ci_6 alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkytsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3 substituenter er til stede i i kinolinkjernen; og ;R'4 er OH eller OAc; ;hvilke er nyttige som mellomprodukter for syntesen av farmasøytisk aktive kinolinforbindelser med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, spesielt av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid og dets hydroklorid-salt. ;For en forbindelse med formel (VII) er foretrukne utførelsesformer som følger. ;Hensiktsmessig er Ar fenyl, eventuelt substituert med hydroksy, halogen, C^. q alkoksy eller C-|_6 alkyl; tienyl eller en C5J7 cykloalkdienylgruppe. Fortrinnsvis når Ar er substituert fenyl, er substituentene C<\. q alkyl eller halogen. Eksempler på Ar som en heterocyklisk gruppe er tienyl og pyridyl. Eksempler på Ar som en C5.7;cykloalkdienylgruppe er cykloheksadienyl. ;Mest foretrukket er Ar fenyl. ;Eksempler på R3 er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoksy, hydroksy, amino, klor, fluor, brom, 2-(dimetylamino)etoksy, dimetylaminopropoksy, dimetylaminoacetylamino, acetylamino, dimetylaminometyl og fenyl. Hensiktsmessig er R3 hydrogen, hydroksy, halogen, Ci_6 alkoksy eller Ci_6 alkyl. ;Fortrinnsvis R3 er hydrogen. ;Hensiktsmessig R'4 er acetoksy eller hydroksy. ;En spesielt foretrukket forbindelse er etyl-3-acetoksy-2-fenylkinolin-4-karboksylat, dvs. en forbindelse med formel (VII), hvor Årer fenyl, R3 er hydrogen og R'4 er OAc. ;De nye mellomprodukter med formel (VII) blir fremstilt ved anvendelse av en foretrukket undergruppe av forbindelser innenfor omfanget av formel (I), formel (II) og formel (IV), dvs. forbindelsene med formlene (II<1>) og (IV). Metoden for fremstilling av mellomprodukter med formel (VII) omfatter: ;1) tilsetning av en forbindelse med formel (III): ;til minst 2 til 6 ekvivalenter, mest foretrukket 4 ekvivalenter, av vandig base, fortrinnsvis litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsium- hydroksyd og bariumhydroksyd, mest foretrukket litiumhydroksyd, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, C1.4 alkoholer, DMSO og DMF, fortrinnsvis vann, for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning til den første reaksjonsblanding av en forbindelse med formel (II'): ;Under dannelse av en andre reaksjonsblanding og oppvarming av den andre reaksjonsblanding for å danne en forbindelse med formel (IV): 2) isolering av forbindelsen med formel (IV) og deretter omsetning av forbindelsen med formel (IV) i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etylacetat med en base, hensiktsmessig minst 3 ekvivalenter av en aminbase, f.eks. trietylamin og diisopropyletylamin, for å danne en tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding under ca. 5°C, fortrinnsvis mellom -2 og 2°C og tilsetning avet karbonyl-aktiverende middel, f.eks. tionylklorid for å danne en fjerde reaksjonsblanding omfattende en forbindelse med formel (VII), hvor R3, R'4 og Ar er som definert ovenfor for formel (VII). ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre nye forbindelser med formel ;(VIII): ;;hvor: ;Ar og R3 er som definert for en forbindelse med formel (I) som krevet i ;krav 1; og ;n er 1 eller 3. ;Mellomproduktet med formel (VIII) blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av mellomproduktet med formel (VII) bortsett fra, som en fagmann på området ville forventet, er mekanismen for å fremstille de to mellomprodukter ikke sannsynlig like. Et foretrukket mellomprodukt med formel (VIII) er hvor n er 1, dvs. e.M-difenyl-tl.Sldioksocino^.S-cie.T-c^dikinolin-S.ie-dion. Et annet foretrukket mellomprodukt med formel (VIII) er hvor n er 3, dvs. 6,14,22,30-tetrafenyl-[1,5,9,13]tetraoksaheksadecino[2^^ 8,16,24,32-tetron. ;De følgende eksempler er på ingen måte ment å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse. Nomenklaturen og forkortelser som er vanlige på det ;kjemiske området blir anvendt i eksemplene. Smeltepunkter er ikke korrigerte. Væskekromatografi ble utført på en Zorbax SB C18 kolonne, 3,5 mikron (0,46 X 7,5 cm) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min og deteksjon ved 360 nm. Løsningsmidlene var 40:60:0,1 acetonitril:vann:trifluoreddiksyre. Den chirale renhet av produktene ble bestemt ved chiral HPLC utført på en Chiralpak AD kolonne, 10 mikron (0,46 X 25 cm) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min og deteksjon ved 360 nm. Løsningsmidlene ble 85:15 n-heksan:etanol. Alle <13>C NMR (karbon magnetisk resonans) og <1>H NMR (proton magnetisk resonans) spektra ble oppnådd ved anvendelse av et Bruker Instrument i dimetylsulfoksyd-de- spektra ble kjørt ved anvendelse av GASPE (Gated-Spin Echo) pulsesekvensen. ;EKSEMPLER ;Eksempel 1: Syntese av 3- hydroksy- 2- fenylkinolin- 4- karboksvlsvre ;;En 1 L rundbunnet kolbe ble fylt med 360 ml vann og LiOH*H20 (34,3 g, 800 mmol) og rørt ved 50-60 °C. Isatin (30 g, 200 mmol) ble tilsatt og reaksjonen rørt i 30 minutter ved 50-60 °C. a-Acetoksyacetofenonet (40,95 g, 230.mmol, 1,15 ekvi.) ble tilsatt som fast stoff i én porsjon, og løsningen oppvarmet ved 80-85 °C inntil <5% av PAR isatin er tilbake som vist med HPLC (typisk 3 timer). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (90 ml) og tert-butyl metyleter ("TBME")
(210 ml) og overført til en skilletrakt. Blandingen ble ristet godt, og det vandige sjiktet tømt i en Erlenmeyerkolbe. Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 3,0-3,5 ved anvendelse av kons. HCI (-61 ml) og overvåket med et pH-meter. Suspensjonen av
gult fast stoff ble oppvarmet til 60-70 °C og holdt ved denne temperatur i 5-10 minutter og filtrert gjennom en Buchnertrakt. Kolben ble skyllet med 90 ml vann ved 60-70 °C, og filterkaken ble vasket med denne rensen. Det faste stoffet ble sug-tørket i 10 minutter og fylt tilbake i 1 l-kolben. Kolben ble fylt med 600 ml vann, suspensjonen oppvarmet til 60-70 °C, holdt der i 10 minutter og filtrert gjennom en Buchnertrakt. Kolben ble skyllet med 150 ml vann at 60-70 °C og filterkaken vasket
med den rensen. Filterkaken ble tørket i en vakuumovn ved 80-90 °C og <1 mm Hg. Etter tørking til konstant vekt ble produktet 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre (82%) oppnådd som et lyst gult fast stoff: Sm.p. 206 °C; IR (cm<1>) 3430, 2600, 1634; <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6). 6 8,75 (1H, 5, J = 8,2 Hz), 8,01 (3H, m), 7,59 (5H, m); <13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 171,03,153,98, 151,38,139,68, 135,62, 129,60, 129,38, 128,27, 127,83, 126,27, 125,22, 124,54, 115,26.
Eksempel 2: Syntese av (-)-( S)- N-( a- etvlbenzyl)- 3- hydroksv- 2- fenvlkinolin- 4-karboksamid. hvdroklorid
Et egnet reaktorkar ble fylt med 265 g (1 mol) 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre og etylacetat (25 volumdeler, 5,98 kg, 6,63 I). Den gule oppslemning ble oppvarmet ved 30-40 °C og etylacetatet avdestillert under høyvakuum inntil 15 volumdeler av løsningsmiddel var tilbake i destillasjonspotten. Etter vakuumdestillering ble den gule oppslemming avkjølt til 20-25 °C. Tilsatte trietylamin ( 3,0 Mol, 0,31 kg, 0,42 I), hvilket gir en mørk oransje løsning. Avkjølte løsningen til -2 °C og tilsatte langsomt tionylklorid (1,05 mol, 0,13 kg, 0,080 I), over ca. 30 minutter, holdt løsningens temperatur under 2 °C. Etter ferdig tilsetning ble den brune oppslemming rørt ved 25 °C i 1 time. Tilsatte (S)-l-fenyl-n-propylamin (1,1 mol, 0,16 kg, 0,17 I) og oppvarmet ved 65-70 °C i 3 timer. Etter 3 timer ved 65-70 °C avkjøltes reaksjonen til 20-25 °C. Reaktoren ble fylt med etylacetat (10 volumdeler, 2,39 kg, 2,65 I) og rørt i 5-10 minutter. Tilsatte ionefritt vann (15 volumdeler, 3,98 kg, 3,98 I). Rørte reaktorinnholdet ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og skilte deretter fasene. Vasket det organiske sjiktet med 0,5 M vandig sitronsyre (2x10 volumdelerr 2 x 2,8 kg, 2 x 2,6 I) fulgt av ionefritt vann (5 volumdeler, 1,3 kg, 1,3 I). På dette tidspunkt kan en prøve av den organiske fasen fjernes og måles ved HPLC for å bestemme tilstedeværelsen og innholdet av den fri baseform av det ønskede
produkt. (Bmrk.; Typisk løsning gir området fra 80-84% og man kan anta et 80% løsningsutbytte). Tilsatte toluen (15 volumdeler, 3,44 kg, 3,98 I) og konsentrerte løsningen gjennom vakuumdestillering inntil et sluttreaktorvolum på 2,2 I ble oppnådd (dette representerer 7 volumdeler av løsningsmiddel gjenværende basert på tilgjengelig fri base). Reaktoren ble fylt med IPA (isopropylamin) (3 volumdeler basert på tilgjengelig fri base), 0,72 kg, 0,92 I) og reaktorinnholdet oppvarmet til 70 °C, hvilket gir en klar løsning. Gjennom løsningen ble 58,4 g (2 ekvi.) HCI (g) boblet langsomt for å utfelle det ønskede produkt. Fellingen ble avkjølt til 0 °C og holdt der i ca. 1 time. Produktet ble oppsamlet ved sugefiltrering. Reaksjonskolben ble skyllet med TBME (4 volumdeler, 0,90 kg, 1,22 I) og TBME anvendt som en rens for å vaske filterkaken. Denne vasking ble gjentatt med en ytterligere porsjon av TBME (4 volumdeler, 0,90 kg, 1,22 I). Produktet ble tørket til konstant vekt i en vakuumovn ved 70 °C/<1,0 mm Hg. Utbyttet av ønsket produkt var 301 g, hvilket gir et 72% utbytte av lyst beige produkt: Sm.p. = 179-180 °C, IR (cm<1>) 2450, 1627, 1322; <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,60 (5H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,27 (1H, m), 5,02 (1H, q, J = 7,5 Hz), 1,81 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz).13C NMR (100,625 Mhz) 5 169,8, 151,7, 144,8, 143,3, 139,7, 134,9, 131,3, 129,9, 129,8, 128,3, 128,2, 128,0, 126,8, 126,7, 126,5, 125,7, 123,9, 55,0, 29,3, 11,1.
Alle publikasjoner, omfattende, men ikke begrenset til, patenter og patentsøknader sitert i denne beskrivelsen, er her inntatt som referanse som om hver individuell publikasjon var spesifikt og individuelt angitt å være inntatt som referanse her som om fullstendig angitt.
Beskrivelsen ovenfor beskriver oppfinnelsen fullstendig omfattende foretrukne utførelsesformer derav. Modifikasjoner og forbedringer av utførelsesformene spesifikt beskrevet her ligger innen omfanget av de følgende krav. Uten ytterligere utdypning er det antatt at fagfolk på området kan, gitt den foregående beskrivelse, anvende foreliggende oppfinnelse i sin fulle utstrekning. Derfor anses alle eksempler å være kun illustrerende og ikke en begrensning av omfanget av foreliggende oppfinnelse på noen som helst måte. Utførelsesformene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor en eksklusiv egenskap eller privilegium er krevet er definert som følger.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel eller en farmasøytisk akseptabel saltform derav, hvor: Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl- eller 05.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som har aromatisk karakter inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N; R er lineær eller forgrenet C-|_8 alkyl, 03,7 cykloalkyl, C4. J cykloalkylalkyl, en eventuelt substituert fenylgruppe eller en fenyl C-]_5 alkylgruppe, en eventuelt substituert fem-leddet heteroaromatisk ring omfattende opptil fire heteroatomer valgt fra O og N, hydroksy C^. q alkyl, di-Ci_6 alkylaminoalkyl, C^. q acylaminoalkyl, Ci_q alkoksyalkyl, C^. q alkylkarbonyl, karboksy, Ci_@ alkoksykarbonyl, C-|_6 alkoksykarbonyl C<\. q alkyl, aminokarbonyl, Ci_s alkylaminokarbonyl, di-C-i.g alkylaminokarbonyl; eller er en gruppe -(CH2)p- når den er cyklisert til Ar, hvor p er 2 eller 3; Ri °9 ^2' som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen eller C-|_6 lineær eller forgrenet alkyl eller sammen danner en -(CH2)n-gruppe hvor n representerer 3, 4 eller 5; eller R-| sammen med R danner en gruppe -(CH2)q-, hvor q er 2, 3, 4 eller 5; R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen, lineær eller forgrenet C^. q alkyl, Ci_6 alkenyl, aryl, Ci_e alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-Ci_6 alkylamino, -0(CH2)rNT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er Ci_6 alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe hvor V og V^ er hydrogen og u er 0,1 eller 2; -0(CH2)s-OW2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er Ci_6 alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3 substituenter er til stede i kinolinkjernen; eller R4 er en gruppe -(CH2)t- når den er cyklisert til R5 som aryl, hvor t er 1, 2 elier 3; og R5 er forgrenet eller lineær C<\. q alkyl, 03.7 cykloalkyl, C4. J cykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, hvor den eventuelle substituent er én av hydroksy, halogen, C-\. q alkoksy eller C-|_6 alkyl eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som har aromatisk karakter, inneholdende fra 5 tiM 2 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N; karakterisert ved
1) tilsetning av en forbindelse med formel (III): Formel (III) til base i et egnet løsningsmiddel, for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning til den første reaksjonsblanding av en forbindelse med formel (II): under dannelse av en andre reaksjonsblanding og oppvarming av den andre reaksjonsblanding under dannelse av en forbindelse med formel (IV):
2) isolering av forbindelsen med formel (IV) og deretter omsetning av forbindelsen med formel (IV) i et egnet løsningsmiddel med en base for å danne en tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding og tilsetning av tionylklorid for å danne en fjerde reaksjonsblanding;
3) tilsetning av en forbindelse med formel (V): til den fjerde reaksjonsblanding for å danne en femte reaksjonsblanding;
4) oppvarming av den femte reaksjonsblanding; og
5) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Ar, R, Ri, R2, R3, R4 og R5 som anvendt i en forbindelse med formelene (II) gjennom (VI) er som definert for en forbindelse med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at i forbindelsen med formel (I): er Ar fenyl, eventuelt substituert med C-|_6 alkyl eller halogen; tienyl eller en 05.7 cykloalkdienylgruppe; R er Ci_6 alkyl, C-|_6 alkoksykarbonyl, Ci_6 alkylkarbonyl, hydroksy C-i_6 alkyl; R-| og R2 er hver hydrogen eller C-i_6 alkyl; R3 er hydrogen, hydroksy, halogen, C-|_6 alkoksy, C<\. q alkyl; R4 er hydrogen, C-|.g alkyl, C^. q alkoksy, hydroksy, amino, halogen, aminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkoksy, mono- eller di-alkylaminoalkyl, ftaloylalkoksy, mono- eller di-alkylaminoacylamino og acylamino; og R5 er fenyl, tienyl, furyl, pyrryl og tiazolyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at i forbindelsen med formel (I): er Ar fenyl; R er etyl; R-| og R2 er begge hydrogen; R3 er hydrogen; R4 er hydroksy; og R5 er fenyl.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid karakterisert ved 1) omsetning av 3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksylsyre, i et egnet løsningsmiddel, med trietylamin for å danne en første reaksjonsblanding, avkjøling av den første reaksjonsblanding og tilsetning av tionylklorid for å danne en andre reaksjonsblanding omfattende 6,14,22,30-tetrafenyl-[1,5,9,13]tetraoksaheksadecino[2,3-c:6,7-c': 10,11 -c": 14,15-c'"]tetrakinolin-8,16,24,32-tetron og etyl-3-acetoksy-2-fenylkinolin-4-karboksylat;
2) tilsetning av (S)-1 -fenyl propylamin til den andre reaksjonsblanding for å danne en tredje reaksjonsblanding omfattende (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid og (S)-2-fenyl-4-[[{1-fenylpropyl)amino]karbonyl]-3-kinolinyl-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolin-karboksylat;
3) oppvarming av den tredje reaksjonsblanding; og
4) eventuelt omdannelse av (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid til et farmasøytisk akseptabelt salt.
5. Forbindelse karakterisert ved formel (VII): hvor: Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl- eller 05.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som har aromatisk karakter inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N; og R3 er hydrogen, lineær eller forgrenet C-|_6 alkyl, C-|_6 alkenyl, aryl, C-|_6 alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-Ci_g alkylamino, -0(CH2)r NT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er C-|_6 alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe hvor V og V^ er hydrogen og u er 0,1 eller 2; -0(CH2)s-OW2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er Ci_s alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3 substituenter er til stede i i kinolinkjernen; og
R'4 er OH eller OAc.
6. Forbindelse med formel (VII) ifølge krav 5, karakterisert ved at den er
7. Forbindelse karakterisert ved formel (VIII): hvor: Ar og R3 er som definert for en forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1; og n er 1 eller 3.
8. Metode ifølge krav 1,karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er (-)-{S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den er (-)-(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenylkinolin-4-karboksamid, hydroklorid-salt.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (la): hvor: Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe eller en naftyl- eller C5.7 cykloalkdienylgruppe eller en eventuelt substituert enkel eller kondensert heterocyklisk ringgruppe som har aromatisk karakter inneholdende fra 5 til 12 ringatomer og omfattende opptil fire hetero-atomer i den ene eller hver ring valgt fra S, O, N; R er lineær eller forgrenet C-|_8 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C4.7 cykloalkylalkyl, en eventuelt substituert fenylgruppe eller en fenyl C-|_6 alkylgruppe, en eventuelt substituert fem-leddet heteroaromatisk ring omfattende opptil fire heteroatomer valgt fra O og N, hydroksy C^\. q alkyl, di-C-|_6 alkylaminoalkyl, C^. q acylaminoalkyl, C-|_6 alkylkarbonyl, karboksy, Ci_e alkoksykarbonyl, C^- q alkoksykarbonyl Ci_q a'kyi, aminokarbonyl, C^. q alkylaminokarbonyl, di-Ci_6 alkylaminokarbonyl; eller er en gruppe - (CH2)p- når den er cyklisert til Ar, hvor p er 2 eller 3; R2 er hydrogen eller Ci_6 lineær eller forgrenet alkyl; og R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, er uavhengig hydrogen, lineær eller forgrenet C-]_6 alkyl, Ci_6 alkenyl, aryl, Ci_6 alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, karboksamido, sulfonamido, trifluormetyl, amino, mono- og di-Ci_6 alkylamino, -0(CH2)rNT2, hvor r er 2, 3 eller 4 og T er C-i_6 alkyl, eller begge T sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk gruppe hvor V og V^ er hydrogen og u er 0, 1 eller 2; -0(CH2)s-OW2 hvor s er 2, 3 eller 4 og W er Ci_6 alkyl; hydroksyalkyl, mono-eller di-alkylaminoalkyl, acylamino, alkylsulfonylamino, aminoacylamino, mono- eller di-alkylaminoacylamino; idet opptil fire R3 substituenter er til stede i i kinolinkjernen; karakterisert ved
1) tilsetning av en forbindelse med formel (III): til base i et egnet løsningsmiddel for å danne en første reaksjonsblanding, tilsetning av til den første reaksjonsblanding av en forbindelse med formel (Ila): under dannelse av en andre reaksjonsblanding og oppvarming av den andre reaksjonsblanding for å danne en forbindelse med formel (IVa):
2) isolering av forbindelsen med formel (IVa) og deretter omsetning av forbindelsen med formel (IVa) i et egnet løsningsmiddel med en base for å danne en tredje reaksjonsblanding, avkjøling av den tredje reaksjonsblanding og tilsetning av et karbonyl-aktiverende middel for å danne en fjerde reaksjonsblanding;
3) tilsetning av en forbindelse med formel (Va): til den fjerde reaksjonsblanding for å danne en femte reaksjonsblanding;
4) oppvarmning av den femte reaksjonsblanding; og
5) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor Ar, R, R-|, R2, R3, R4 og R5 som anvendt i en forbindelse med formelene (Ila) og (IVa) - (Va) er som definert for en forbindelse med formel (la).
NO20001387A 1997-09-17 2000-03-16 Fremgangsmåte for syntese av kinolinderivater NO314303B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5930397P 1997-09-17 1997-09-17
PCT/US1998/019434 WO1999014196A1 (en) 1997-09-17 1998-09-17 Method for the synthesis of quinoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001387L NO20001387L (no) 2000-03-16
NO20001387D0 NO20001387D0 (no) 2000-03-16
NO314303B1 true NO314303B1 (no) 2003-03-03

Family

ID=22022126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001387A NO314303B1 (no) 1997-09-17 2000-03-16 Fremgangsmåte for syntese av kinolinderivater

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6335448B1 (no)
EP (1) EP1017676B1 (no)
JP (1) JP2001516744A (no)
KR (1) KR20010024031A (no)
CN (1) CN1125815C (no)
AP (1) AP1201A (no)
AR (1) AR015445A1 (no)
AT (1) ATE353879T1 (no)
AU (1) AU744538B2 (no)
BG (1) BG104243A (no)
BR (1) BR9812085A (no)
CA (1) CA2303026A1 (no)
DE (1) DE69837100T2 (no)
DZ (1) DZ2607A1 (no)
EA (1) EA002633B1 (no)
ES (1) ES2283072T3 (no)
HU (1) HUP0004855A3 (no)
ID (1) ID24140A (no)
IL (1) IL134991A0 (no)
MA (1) MA24644A1 (no)
MY (1) MY120237A (no)
NO (1) NO314303B1 (no)
NZ (1) NZ503307A (no)
OA (1) OA11340A (no)
PE (1) PE129299A1 (no)
PL (1) PL339340A1 (no)
SK (1) SK3672000A3 (no)
TR (1) TR200000720T2 (no)
TW (1) TW509678B (no)
UY (2) UY25174A1 (no)
WO (1) WO1999014196A1 (no)
ZA (1) ZA988455B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
CA2368455A1 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
WO2005080373A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
CN101189211A (zh) * 2005-06-03 2008-05-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3拮抗剂的喹啉衍生物
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
US20080280949A1 (en) * 2005-08-11 2008-11-13 Astrazeneca Ab Oxopyridyl Quinoline Amides as Nk3 Receptor Modulators
AR057130A1 (es) * 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
US20080234269A1 (en) * 2005-09-21 2008-09-25 Astrazeneca Ab N-Oxo-Heterocycle and N-Oxo-Alkyl Quinoline-4-Carboxamides as Nk-3 Receptor Ligands
JP2009524656A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アミド置換キノリン
CN102924375B (zh) * 2012-06-21 2015-02-18 江苏恩华药业股份有限公司 Talnetant中间体及其制备方法和应用
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
CN103214416A (zh) * 2013-04-26 2013-07-24 扬州大学 一种合成多取代喹啉类化合物的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2776290A (en) * 1957-01-01 Hydroxy cevchoninates and carboxylic
AU699319B2 (en) * 1994-05-27 1998-12-03 Smithkline Beecham Farmaceutici S.P.A. Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1125815C (zh) 2003-10-29
BG104243A (en) 2001-05-31
MA24644A1 (fr) 1999-04-01
EA200000322A1 (ru) 2000-10-30
CN1278796A (zh) 2001-01-03
PL339340A1 (en) 2000-12-18
ATE353879T1 (de) 2007-03-15
DE69837100D1 (de) 2007-03-29
IL134991A0 (en) 2001-05-20
US20050171152A1 (en) 2005-08-04
HUP0004855A2 (hu) 2001-06-28
EP1017676A1 (en) 2000-07-12
WO1999014196A1 (en) 1999-03-25
DZ2607A1 (fr) 2003-03-01
AU9395898A (en) 1999-04-05
EP1017676B1 (en) 2007-02-14
US20020173657A1 (en) 2002-11-21
AP2000001767A0 (en) 2000-03-31
US20060189809A1 (en) 2006-08-24
BR9812085A (pt) 2000-09-26
EA002633B1 (ru) 2002-08-29
US6335448B1 (en) 2002-01-01
HUP0004855A3 (en) 2001-08-28
SK3672000A3 (en) 2000-09-12
CA2303026A1 (en) 1999-03-25
ID24140A (id) 2000-07-06
AP1201A (en) 2003-09-01
UY25407A1 (es) 1999-11-17
AR015445A1 (es) 2001-05-02
TR200000720T2 (tr) 2000-08-21
AU744538B2 (en) 2002-02-28
KR20010024031A (ko) 2001-03-26
UY25174A1 (es) 2001-07-31
EP1017676A4 (en) 2002-12-04
US20040049031A1 (en) 2004-03-11
US20020038029A1 (en) 2002-03-28
PE129299A1 (es) 2000-02-19
TW509678B (en) 2002-11-11
NO20001387L (no) 2000-03-16
ZA988455B (en) 1999-02-17
ES2283072T3 (es) 2007-10-16
JP2001516744A (ja) 2001-10-02
DE69837100T2 (de) 2007-11-22
NO20001387D0 (no) 2000-03-16
MY120237A (en) 2005-09-30
OA11340A (en) 2003-12-09
NZ503307A (en) 2002-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060189809A1 (en) Method for the synthesis of quinoline derivatives
BG62554B1 (bg) Метод за получаване на силденафил
CN117677605B (zh) 制备左乙拉西坦及其中间体的方法
MX2010012285A (es) Proceso de preparacion de derivados del acido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxilico.
RU2540076C2 (ru) Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты
JP2004518737A (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
JP3850838B2 (ja) トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法
WO2006090783A1 (ja) ４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルハライド又はその塩の製造方法
US20080194623A1 (en) Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
JP4408578B2 (ja) ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途
CN101910124A (zh) 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法
CH635588A5 (fr) Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines.
JP4406482B2 (ja) 光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法
KR20020052213A (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
CN104892491B (zh) 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法
EP1652840A2 (en) (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
CN105636938A (zh) 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法
AU1020902A (en) Method for the synthesis of quinoline derivatives
CZ2000922A3 (cs) Způsob syntézy chinolinových derivátů
MXPA00002695A (en) Method for the synthesis of quinoline derivatives
JP2002535310A (ja) アセトン及びエチルシアノアセテートからの３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成
KR20220035106A (ko) 치환된 피라졸 유도체의 제조 방법
CN103102341A (zh) 一种巴洛沙星二水合物的制备方法
JP2003160576A (ja) ４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造
JP2000026384A (ja) 光学活性４―アミノ―３―（ジハロゲノ置換フェニル）酪酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees