CH635588A5 - Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour but de fournir des procédés 55 de synthèse peu onéreux permettant d'obtenir, avec de bons rendements, les composés (I) et (II) qui sont des intermédiaires importants dans l'industrie chimique et pharmaceutique, en particulier pour la préparation de dérivés de thiéno-pyridines présentant diverses activités thérapeutiques, 60 par exemple anti-inflammatoire, anti-agrégation plaquet-taire, anti-arythmique, etc... (voir par exemple les brevets et demandes de brevet français publiées No 2 215 948,
2257271, 2315 274et2345 150.)
Selon l'invention, le procédé de préparation de dérivés de formules I et II respectivement, dans lesquelles R est l'hydrogène, est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
635588
COOH
ou
OH
(III)
(IV)
avec de l'acide nitreux, obtenant ainsi des composés de formule
(V)
ou
N-NO
00H
(VI)
et on élimine ensuite le groupe nitroso des composés de formule (V) ou (VI) par réaction avec un acide.
On forme de préférence l'acide nitreux in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin en solution aqueuse avec un acide.
La réaction peut être effectuée en ajoutant lentement une solution aqueuse de nitrite de métal alcalin, notamment de sodium, à une solution chlorhydrique, maintenue à 0°-l 5°C, du dérivé de formule (III) ou (IV) puis en abandonnant plusieurs heures à température ambiante.
Le traitement de la nitrosoamine de formule (V) ou (VI) peut être effectué à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide
OH
/ NH
COOH
35
(III)
chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, de préférence l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique, 30 tel que l'acide trifluoroacétique ou l'acide trichloroacétique, de préférence l'acide trifluoroacétique.
Avec l'acide trifluoroacétique pur, la réaction est très exothermique, alors qu'il est nécessaire de chauffer avec l'acide chlorhydrique pour réaliser la transformation.
Le procédé de préparation de dérivés de formules I et II respectivement, dans lesquelles R est le groupe carboxy, est caractérisé suivant l'invention en ce qu'on fait réagir un composé de formule
X^NH
ou
COOH
OH
(IV)
avec de l'acide nitreux, obtenant ainsi respectivement des composés de formules et
N-NO
I I
-NO COOH
OH
(V)
(VI)
5
635 588
et on élimine ensuite le groupe nitroso des composés de formule (V) et (VI) respectivement par réaction avec un hydro-xyde de métal alcalin et neutralisation subséquente.
L'élimination du groupe nitroso des composés de formule (V) ou (VI) peut être effectuée par chauffage à reflux desdits dérivés dans une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, la soude de préférence.
Enfin, l'invention concerne encore une utilisation des composés de formule I ou II dans laquelle R est le groupe car-
COOH
boxy, obtenus par le procédé défini plus haut, pour la préparation de dérivés de formules I et II dans lesquelles R est l'hydrogène, par décarboxylation.
Cette dernière étappe peut être effectuée au moyen de s poudre de cuivre en présence de quinoléine, selon M. Farmer, S. Soth et P. Fournary (Can. J. Chem. 1976,54,1067).
Les procédés et l'utilisation selon l'invention peuvent être représentés par le schéma réactionnel suivant:
(in)
(Ib)
Les composés de départ de formule (III) ou (VI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule
KH,
.COOH
ou
COOH
(VII)
(vili)
avec du formaldéhyde en solution aqueuse, en présence d'un - la P-(thiényl-3) sérine peut être préparée à partir du thié-
acide fort.
Les sérines de formule (VII) ou (VIII) peuvent être obtenues comme suit:
- la p-(thiényl-2) sérine peut être préparée selon G. Weitnauer, Gazz. Chim. Ital. 1951,81,162.
naldéhyde-3 en adoptant le procédé de Weitnauer ci-dessus ■ «s Chlorhydrate cristaux blancs, F = 241°C.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
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6
Exemple 1
Préparation de la carboxy-5 hydroxy-4 nitroso-6 tétra-hydro-4,5,6,7 thiéno[2,3-c]pyridine.
A une suspension agitée magnétiquement et maintenue à 10°C de 20 g (0,1 mole) de carboxy-5 hydroxy-4 tétra-hydro-4,5,6,7 thiéno[2,3-c]pyridine dans 200 cm3 l'acide chlorhydrique 3N, on ajoute, goutte à goutte, 200 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de nitrite de sodium (2,9 équivalents) et on agite à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu reste hétérogène pendant toute la durée de l'opération et on observe un dégagement de vapeurs nitreuses. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide: Cristaux beiges, fusion pâteuse à partir de 100°C (21,3 g, 93%).
Exemple 2
En opérant comme à l'exemple 1, on obtient la carboxy-6 hydroxy-7 nitroso-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno[3,2-c]pyridine. Fusion pâteuse à partir de 60°C, rendement: 97%.
Exemple 3
Préparation de la thiéno[3,2-c]pyridine.
On chauffe à 60°C pendant 2 heures une solution de 24 g du dérivé nitrosé obtenu à l'Exemple 2 dans 200 cm3 l'acide chlorhydrique 6N. On observe un dégagement gazeux et la formation de vapeurs rousses. Après refroidissement, le milieu réactionnel brun est basifié avec de la lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium, décolorés au noir, filtrés sur talc, et évaporés à sec. La distillation sous vidi du résidu fournit 6,5 g (rendement global à partir du produit de départ de formule (IV); 43%) de thiéno[3,2-cJpyridine qui cristallise au refroidissement. F < 50°C.
Exemple 4
En opérant comme à l'exemple 3 en partant du composé
nitrosé obtenu à l'Exemple 1, on obtient la thiéno[2,3-c]pyri-dine. F < 50°C, rendement: 47%.
Exemple 5
s Préparation de la carboxy-5 thiéno[2,3-c]pyridine.
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution initialement homogène de 10 g (0,044 mole) du dérivé nitrosé obtenu à l'exemple 1,20 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'hydroxyde de sodium à 20%. Après refroidissement et addition d'éthanol, le io précipité obtenu est filtré, lavé à l'éthanol puis à l'éther et séché. Le sel sodique obtenu (F = 260°, 4,7 g, 60%) est traité par 23 cm3 (1 équivalent) d'acide chlorhydrique N. On observe une dissolution puis une reprécipitation. On recristallise directement après avoir ajouté 27 cm3 d'eau. On îs obtient 2,5 g (32%) de cristaux rosés, F = 246°C.
Exemple 6
En opérant comme à l'exemple 5 en partant du dérivé nitrosé de l'exemple 2, on obtient la carboxy-6 thiéno[2,3-c]pyridine. Cristaux rosés, F = 212°C, rendement: 84%.
Exemple 7
Préparation de lathiéno[3,2-c]pyridine.
On ajoute, par portions, 11,4 g du dérivé de formule VI de l'exemple 2 à 55 cm3 l'acide trifluoroacétique agités à température ambiante. La température passe de 19°C à 34°C et il y a dégagement de vapeurs rousses. On laisse revenir à température ambiante, verse le mélange réactionnel sur de la glace, basifïe par addition d'ammoniaque concentrée et extrait à l'éther diisopropylique. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. La distillation sous vide du résidu fournit 3,8 g (rendement 56%) de thiéno[3,2-c]pyridine.
25
30
B
Claims (12)
- 635 5882REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de formuleRI[2,3-°]OUII [3,2-c]dans lesquelles R représente l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formuleCOOHouFj'X'S(m)avec de l'acide nitreux, obtenant ainsi respectivement des composé de formules etCOOHOHOHN-NO COOH(V)(VI)et on élimine ensuite le groupe nitroso des composés de formule (V) et (VI) respectivement par réaction avec un acide.
- 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on forme l'acide nitreux in situ par réaction d'un nitrite de so métal alcalin en solution aqueuse avec un acide.
- 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique.
- 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la dénitrosation par l'acide est effectuée à l'aide d'un acide minéral ou organique.
- 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique.
- 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide trifluoroacétique.
- 7. Procédé de préparation de dérivés de formule ouI[z,3-c]II [3,2-c]dans lesquelles R représente le groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule3635 588COOHou•S' T COOH OH(III)(IV)avec de l'acide nitreux, obtenant ainsi respectivement des composés de formulesCOOHet(v)(VI)et on élimine ensuite le groupe nitroso des composés de formule (V) et (VI) respectivement par réaction avec un hydro-xyde de métal alcalin et neutralisation subséquente.
- 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on forme l'acide nitreux in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin en solution aqueuse avec un acide.
- 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique.
- 10. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la dénitrosation par l'hydroxyde de métal alcalin est effectuée en solution aqueuse à la température de reflux.
- 11. Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication 7 pour la préparation de dérivés de formuleOUI II
- [2.3-0] [3,2-c]dans lesquelles R est l'hydrogène, par décarboxylation.. La présente invention est relative à des procédés de préparation de thiéno[2,3-c] et thiéno[3,2-c] pyridines de formules:ou dans lesquelles R représente l'hydrogène ou le groupe car-boxy. Plusieurs méthodes conduisant aux dérivés de formules 30 I et II (R = H) ont été décrites dans la littérature, mais elles sont difficilement transposables à l'échelle industrielle et/ou sont trop onéreuses. Ainsi, les voies d'accès mentionnées par W. Hertz et L. Tsai (J. Amer. Chem. Soc., 1953,75,5122) ou par C. Hansch, W. Carpenter et J. Todd (J. Org. Chem., 1958, 35 23,1924) ou par L. H. Klemm, J. Shabtoy, D. R. Me Coy et W. K. Kriang (J. Het. Chem., 1968,5883 et ibid. 1969,6813) ou par S. Gronowitz et E. Sandberg (Ark. Kemi., 1970, 32, 217) présentent les deux inconvénients cités plus haut.40 Par ailleurs, la méthode de F. Eloy et A. Deryckere (Bull. Soc. Chim. Belges, 1970,79,301 ) fait intervenir un acide qui présente des risques d'explosion. Enfin, les procédés décrits par J. P. Maffrandet F. Eloy (J. Het. Chem. 1976 13, -1347) et par A. Heymes et J. P. Maffrand (Demande de brevet français 45 publiée No 2 312 498) sont plus coûteux que celui de la présente invention.Les dérivés de formules (I) et (II) dans lesquelles R = COOH n'ont été décrits qu'une fois dans la littérature par so M. Farnier, S. Soth et P. Fournari (Can. J. Chem. 1976,54, 1067), mais le procédé utilisé pour les préparer ne permet pas d'obtenir ces produits en grandes quantités.
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