NO312677B1 - Naftyridinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, mellomprodukter, anvendelse av derivatene samt farmasöytiskemidler omfattende disse - Google Patents

Description

Foreliggende opprinnelse vedrører nye 8-aryl-l,7-naftyridiner, fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter, deres anvendelse som farmasøytiske midler og farmasøytiske preparater innbefattende disse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer eventuelt substituerte 8-fenyl- og 8-benzyl-l,7-naftyridiner, i fri form eller farmasøytisk akseptabel saltform.

Spesielt tilveiebringer forbindelsen nye 8-fenyl- og 8-benzyl-l,7-naftyridiner, hvor 1,7-nafryridin-dobbeltringen eventuelt er 6-substituert, f.eks. som eksemplifisert nedenfor, og fenylringen er eventuelt substituert med en elektrontiltrekkende substituent såsom nitro, f.eks. forbindelser av formel I:

hvori

Ri er fenyl, benzyl, nitrofenyl, klorfenyl, cyanofenyl, (tetrazolyl)fenyl, benzofurazanyl eller benzotiofurazanyl;

R2 er hydroksy, amino, trifluormetansulfonyl, C2-C7-alkenyl, C2-C7-alkynyl, eventuelt med karboksy, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karbamoyl substituert fenyl, fenylamino, difenylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkoksy eller Ci-C6-alkanoylamino,

i fri form eller saltform.

Spesielt er det overraskende oppdaget at en helt ny klasse av 6,8-aryl-l,7-naftyridiner er nyttige som farmasøytiske midler, spesielt som oralt aktive PDE-4-inhibitorer, f.eks. for behandlingen av astma.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes følgelig 6-(karboksyfenyl eller karboksymetylfenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridiner og estere og amider derav, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform.

Mer foretrukket tilveiebringer oppfinnelsen 6-(4-karboksyfenyl eller 4-karboksymetyl-fenyl)-8-(fenyl, 4-benzo[c]tiadiazolyl eller 4-benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridiner og estere og amider derav, i fri form eller farmasøytisk akseptabel saltform.

Med benzo[c]tiadiazolyl og benzo[c]furazanyl menes rester av henholdsvis formel A og

B:

I en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes følgelig en forbindelse av formel II

hvori

R7 er hydroksy, amino eller Ci^alkoksy, fortrinnsvis hydroksy eller amino;

og enten er

R3 H og R4 er nitro, halogen (f.eks. klor), cyano eller tetrazolyl (f.eks. 1-tetrazolyl) og R5 og R6 danner sammen en ytterligere binding, eller

R3, R4, R5 og Re er sammen =N-0-N= eller =N-S-N=;

og estere og amider derav;

i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.

Egnede farmasøytisk akseptable saltformer av 8-aryl-l,7-naftyridiner, f.eks. av formel I eller n, for farmasøytisk anvendelse fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan forbindelser som har en fri karboksylsyregruppe, f.eks. forbindelser av formel n, hvori R7 er OH, bringes i kontakt med en egnet base, f.eks. et aminosukker såsom N-metyl-glukamin, for å tilveiebringe et tilsvarende baseaddisjonssalt. Hensiktsmessig kan slike baseaddisjonssalter være vannoppløselige.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon, spesielt inflammatorisk eller obstruktiv sykdom i luftveiene, for eksempel astma.

8-aryl-l,7-naftyridiner ifølge oppfinnelsen, f.eks. av formel I, kan fremstilles ved å om-sette 2-cyano-3-pyridylacetonitril

a) med en syre, f.eks. H-A, hvor A er halogen, f.eks. brom, for å oppnå forbindelsen av formel DI: som deretter kan derivatiseres ytterligere for å oppnå forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. med krysskoblingsreaksjon ved anvendelse av metallreagenser i nærvær av en palladium- eller nikkelkatalysator for å danne en karbon-karbon-binding, f.eks. en Stille, Suzuki eller Heck-reaksjon, dvs. omsetning av en forbindelse av formel DI med en forbindelse Y-Rg, hvor Y er en metallisk avspaltbar gruppe, f.eks. B(OH)2-, (CH2)3Sn-(CH3(CH2)3)3Sn-, og Rg er en 8-arylenhet som definert ovenfor, f.eks. benzyl eller 3-nitrofenyl, for å oppnå den tilsvarende forbindelsen av formel rv

eller

b) med en Grignard-reagens, f.eks. Rg-MgBr, hvor Rg er en 8-arylenhet som definert ovenfor, f.eks. benzyl eller 3-nitrofenyl, for å oppnå den tilsvarende forbindelsen av

formel IV; eller

c) med en alkalimetall-alkanol, f.eks. natrium-metanol, blanding for å oppnå en forbindelse av formel HI'

hvor Alk betegner en Ci-galkylgruppe, f.eks. metyl. -O-Alk-substituenten kan om-dannes til halogen A, og forbindelsen deretter derivatiseres ved 8-stillingen som beskrevet ovenfor for forbindelsen av formel m.

Aminogruppen av formel HI, DI' eller IV er mottagelig for ytterligere reaksjon, f.eks. (i) aktivering med en egnet aktiverende reagens, f.eks. med trifluormetansulfonsyre og NaNC>2, for å oppnå triflatet av formel V: hvor Q enten er et halogen A som definert ovenfor, en -O-Alk-substituent som definert ovenfor for forbindelsen av formel HI', eller en 8-arylenhet Rg som definert ovenfor, som er et nytt og meget nyttig mellomprodukt for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, f.eks. når R2 i formel I er forbundet med resten av molekylet via en karbon-karbon-binding, substitusjonen kan f.eks. oppnås med en krysskoblingsreaksjon ved anvendelse av metallreagenser i nærvær av en palladium- eller nikkelkatalysator for å danne karbon-karbon-binding, f.eks. en Stille, Suziki eller Heck-reaksjon, f.eks. omsetning av en forbindelse av formel V, hvor Q er Rg med en forbindelse av formel Y-R2, hvor Y er en metallisk avspaltbar gruppe som definert ovenfor og R2 er den ønskede karbonsubstituenten, f.eks. alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller alkaryl som definert ovenfor for formel I, eventuelt i beskyttet form, etterfulgt av avbeskyttelse om nødvendig; eller (ii) alkyl- eller arylsubstitusjon (f.eks. ved omsetning med et tilsvarende alkylhalogenid eller organometall) for å gi det ønskede sekundære eller tertiære aminet; eller (iii) acylering (f.eks. omsetning med karboksylsyre eller et syreanhydrid) for å gi det tilsvarende amidet, ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter; eller (iv) omdanning til hydroksy, f.eks. ved omsetning med NaN02 i nærvær av en fortynnet syre, f.eks. svovelsyre, og eventuelt ytterligere derivatisert, f.eks. O-alkylert, f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid under egnede reaksjonsbetingelser. Det foretrukne 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridiner, eller estere eller amider derav, f.eks. av formel II, fremstilles hensiktsmessig ved følgende fremgangsmåte (A) for fremstilling av 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-(fenyl, benzo[c]-tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridiner, eller estere eller amider derav, omsetning av et 6-X-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridin med en X'-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl) eller ester eller amid derav, eller omsetning et 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-X-l,7-naftyridin eller ester eller amid derav med en X'-(fenyl, benzo [cjtiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl), hvor X og X' er avspaltbare grupper som er i stand til å delta i en krysskoblingsreaksjon; f.eks. hvor X er trifluormetansulfonyl eller halogen, f.eks. brom eller klor, og X' er en metallisk avspaltbar gruppe, f.eks. substituert bor (f.eks. -B(OH)2, -B(OAlk)2 eller -Balk2, hvor Alk er alkyl, f.eks. metyl eller etyl) eller trialkylstannyl (f.eks. (CH3(CH2)3)3Sn eller (CH3)3Sn-) eller en Grignard-rest (f.eks. MgBr); og/eller (B) eventuell omsetning av et 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]mrazanyl)-l,7-naftyridin med et egnet amin, f.eks.

ammoniakk eller (CM)alkylamin, for å oppnå det tilsvarende amidet; og/eller

(C) eventuell omsetning av et 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridin med en egnet alkohol,

f.eks. en (Ci^)alkyl, for å oppnå den tilsvarende esteren; og

utvinning av aen resuiterenae o-iKarDOKsy- ener KarDOKsymeryi- -ienyij-o-tienyi, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridinet eller ester eller amid derav, i fri form eller saltform.

Reaksjonsbetingelser for trinn (A) er som kjente innen teknikken for krysskoblingsreak-sjoner ved anvendelse av metallreagenser, f.eks. i nærvær av en palladium- eller nikkelkatalysator, for å danne en karbon-karbon-binding; f.eks. som i en Stille, Suzuki eller Heck-reaksjon. Reaksjonsbetingelser for trinn (B) og (C) er som kjente innen teknikken for fremstilling av amider fra reaksjon av karboksylsyrer og aminer og for fremstilling av estere fra karboksylsyrer og alkoholer, f.eks. under sure eller basiske betingelser. Utvinning og rensing foregår ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved kromatografi eller krystallisasjon.

I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringes følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel n, som definert ovenfor, innbefattende omsetning av en forbindelse av formel VI

hvor R3, R4, R5, Ré og X er som definert ovenfor med en forbindelse av formel VII

hvor R7 og X' er som definert ovenfor, og utvinning av forbindelsen av formel II som derved oppnås i fri form eller saltform.

6-X-8-(fenyl, benzo [cjtiadiazolyl eller berizo[c]furazanyl)-l,7-naftyridiner og 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-X-l ,7-naftyridiner eller estere eller amider

derav for anvendelse i reaksjonene ovenfor fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av 2-cyano-3-pyridylacetonitril med en syre, f.eks. H-A, hvor A er et halogen, f.eks. brom, for å oppnå en forbindelse av formel DI, og deretter ytterligere derivatisert som påkrevet, som beskrevet ovenfor.

De ovenfor omtalte fremgangsmåtene for fremstilling av 8-aryl-l,7-naftyridiner ifølge oppfinnelsen, spesielt de foretrukne, 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridinene og estere og amidene derav er nye på samme måte som mellomproduktene av formler V og VI, og disse nye fremgangsmåtene og mellomproduktene er innbefattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen ifølge et ytterligere trekk mellomprodukter av formel V

hvor Q' er halogen, eller -O-Alk hvor Alk betegner en Ci-8alkylgruppe, og formel VI

hvor R3, R4, R5, Ré og X er trifluormetansulfonyl eller halogen.

De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPLER

Eksempel 1: 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

A. 2- cvano- 3- pvridylacetonitril

Til en omrørt suspensjon av 3-cyanometylpyridin-N-oksyd (30 g, 0,22 mol; for syntese se Shigenobu Okuda, Michael M. Robinson, J. Am. Chem. Soc, 81, 740 (1959)) i diklormetan (200 ml) tilsettes trimetylsilankarbonitril (26 g, 0,26 mol). Til denne suspensjonen tilsettes dimetylkarbamylklorid (28 g, 0,26 mol). Blandingen omrøres i 45 timer. Oppløsningsmidlet fjernes og resten oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med IN NaOH og vann og konsentreres i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel (15:2 toluen/aceton) hvilket gir forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 144,1;

smeltepunkt 63-63°C.

B. 6- amino- 8- brom- l , 7- naftyridin

Gjennom en omrørt oppløsning av 2-cyano-3-pyridylacetonitril (3,6 g, 0,025 mol) i toluen (80 ml) ble det boblet HBr i 5 timer. Deretter tilsettes 4N NaOH omhyggelig og suspensjonen omrøres kraftig. Blandingen filtreres og produktet vaskes med vann og tørkes. Krystallisasjon fra toluen gir forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 225;

smeltepunkt 188°C, dekomponering.

C. 6- amino- 8-( 3- nitrofenyl)- 1, 7- naftvridin

Til en omrørt oppløsning av 6-amino-8-brom-l,7-nafryridin (4 g, 0,018 mol) i en blanding av tetrahydrofuran (80 ml) og vandig Na2C03 (34 ml, 2N) tilsettes bis(dibenzy-lidenaceton)palladium (0,40 g, 0,0007 mol), trifenylfosfen (0,37 g, 0,0014 mol) og 3-nitrofenylboronsyre (3,7 g, 0,022 mol). Blandingen omrøres i 16 timer ved 80°C. Blandingen filtreres, etylacetat tilsettes og blandingen vaskes med 2N NaOH og vann. Det organiske oppløsningsmidlet fjernes og resten suspenderes i eter. Filtrering gir forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 267;

smeltepunkt 221-223°C.

Eksempel 2: 6-amino-8-(4-benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridin

Til en omrørt oppløsning av 6-amino-8-brom-l,7-naftyridin (3,0 g, 13,4 mmol) i DMF (50 ml) tilsettes bis(dibenzylidenaceton)palladium (308 mg, 0,54 mmol), trifenylfosfin (565 mg, 2,15 mmol) og 4-trimetylstannyl-benzo[c]furazanyl (4,92 g, 16,0 mmol). Blandingen holdes ved 125°C i 4 timer. Etylacetat (500 ml) tilsettes, etterfulgt av vandig KF (40%, 100 ml). Blandingen omrøres kraftig i 45 minutter og filtreres. Den organiske fasen separeres, vaskes med vann og konsentreres. Resten opptas i eter (20 ml), omrøres 1 30 minutter (0°C) og filtreres for å gi forbindelsen i overskriften (2,8 g).

M+H=264;

smeltepunkt 244-250°C.

Eksempel 3: 6-hydroksy-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

Til en oppløsning av 6-amino-8-(3-nitrofenyl)- 1,7-naftyridin (500 mg, 1,87 mmol; fremstilt ifølge eksempel 1) i konsentrert svovelsyre og vann (3 ml, 2:1) tilsettes natrium-nitrat (155 mg, 2,25 mmol) ved 4°C. Etter 30 minutter fjernes isbadet og blandingen oppvarmes til 70°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles på is og oppløsningen nøytraliseres ved tilsetning av natriumbikarbonat. Utfellingen filtreres og vaskes med vann hvilket gir forbindelsen i overskriften.

Smeltepunkt 262-265°C.

Eksempel 4: 6-metoksykarbonylmetoksy-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

En suspensjon av 6-hydroksy-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridin (107 mg, 0,40 mmol; fremstilt ifølge det foregående eksemplet eventuelt uten ytterligere rensing), kalium-karbonat (55 mg, 0,40 mmol) og bromeddiksyremetylester (37 ul, 0,4 mmol) omrøres i 2 timer i aceton-dimetylformamid (2 ml, 1:1) ved romtemperatur. Etylacetat tilsettes og den organiske fasen vaskes med 2N NaOH. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og råproduktet renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi for gi forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 340;

smeltepunkt 160-162°C.

Eksempel 5: 6-acetamido-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridinhydroklorid

En suspensjon av 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin (300 mg, 1,1 mmol; fremstilt ifølge eksempel 1) og eddiksyreanhydrid (0,12 ml, 1,2 mmol) i pyridin (1 ml) og dimetylformamid (3 ml) holdes ved 80°C i 3 timer. Vann tilsettes og utfellingen filtreres og vaskes grundig med vann. Filtrering gir produktet i overskriften.

Masse M+H 308;

smeltepunkt 235-238°C.

Eksempel 6: 6-amino-8-benzyl-l,7-naftyridin

Til en oppløsning av 2-cyano-3-pyridylacetonitril (2 g, 0,014 mol) i toluen (20 ml) tilsettes benzylmagnesiumbromid 8,4 ml, 2M i tetrahydrofuran, 0,17 mol) ved romtemperatur. Etter 1 time stoppes reaksjonen med en mettet oppløsning av ammoniumklorid. Produktet ekstraheres med etylacetat og det organiske laget vaskes med 2N NaOH og vann. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel (10:3 toluen/aceton) hvilket gir forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 236;

smeltepunkt 113-116°C.

Eksempel 7: 6-fenylaimno-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

Til en oppløsning av trifenylvismut (182 mg, 0,41 mmol) i diklormetan (0,5 ml) og tetrahydrofuran (0,5 ml) tilsettes pereddiksyre (0,083 ml, 40%). Blandingen omrøres i 1 time. Deretter tilsettes en oppløsning av 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin (100 mg, 0,37 mmol; fremstilt ifølge eksempel 1) i diklormetan (0,5 ml) og THF (0,5 ml). Kobber (30 mg, 0,47 mmol) tilsettes og suspensjonen omrøres i 40 timer. Suspensjonen fortynnes med etylacetat og filtreres. Filtratet vaskes med 2N Na2C03 og vann og det organiske laget konsentreres i vakuum. Preparativ tynnsjiktskromatografi (8:2 diklormetan/n-heksan) gir forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 343;

smeltepunkt 158-160°C.

Eksempel 8: 6-trifluormetansulfonyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

Til en oppløsning av 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridin (1,24 g, 0,0047 mol; fremstilt ifølge eksempel 1) i trifluormetansulfonsyre (12 ml) tilsettes det i flere porsjoner natriumnitritt (0,64 g, 0,0093 mol). Oppløsningen oppvarmes til 60°C og omrøres over natten. Oppløsningen helles på en blanding av etylacetat og is. Deretter ble det tilsatt 2N NaOH inntil den vandige fasen var alkalisk. Den organiske fasen vaskes med vann og konsentreres i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel (7:3 heksan/etylacetat) for å gi forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 400;

smeltepunkt 106-108°C.

Eksempel 9: 6-fenyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

Til en oppløsning av 6-trifuormetansulfonyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin (300 mg,

0,75 mmol; fremstilt ifølge eksempel 8) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsettes fenylboronsyre (118 mg, 0,97 mmol), bis(dibenzylidenaceton)palladium (18 mg, 0,03 mmol), trifenylfosfin (16 mg, 0,06 mmol) og vandig Na2CC>3 (2N, 1,44 ml). Oppløsningen holdes ved 60°C i 20 timer. Oppløsningen fortynnes med etylacetat, filtreres og vaskes med IN NaOH og vann. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi rent produkt.

Masse M+H 328;

smeltepunkt 172-175°C.

Eksempel 10: 6-vinyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

Til en oppløsning av 6-trifluormetansulfonyl-8-(3-nitrofenyl)- 1,7-naftyridin (250 mg, 0,62 mmol; fremstilt ifølge eksempel 13) i tetrahydrofuran (3 ml) tilsettes vinyltributyl-stannan (218 mg, 0,68 mmol), bis(dibenzylidenaceton)palladium (14 mg, 0,025 mmol), trifenylfosfin (13 mg, 0,049 mmol) og litiumklorid (78 mg, 1,86 mmol). Blandingen holdes over natten ved 70°C. Oppløsningen fortynnes med etylacetat, filtreres og vaskes med vann. Preparativ tynnsjiktskromatografi (8:2 diklormetan/n-heksan) gir forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 278;

smeltepunkt 145-151°C.

Eksempel 11: 6-etynyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin

A. 6-trimetylsilyletynyl-8-(3-nitrofenyl)- 1,7-naftyridin fremstilles som følger:

Til en oppløsning av 6-trifluormetansulfonyl-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridin (200 mg, 0,50 mmol; fremstilt ifølge eksempel 13) i dimetylformamid (1 ml) og trietylamin (0,5 ml) tilsettes etynyltrimetylsilan (0,078 ml, 0,56 mmol), bis(dibenzylidenaceton)palladium (5,8 mg, 0,020 mmol), trifenylfosfin (5,3 mg, 0,020 mmol) og kobberiodid (3,8 mg, 0,020 mmol). Blandingen holdes ved 60°C i 2 timer. Oppløsningen fortynnes med etylacetat og vaskes med vann. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel (20:0,2 toluen/aceton) for å gi 6-trimetylsilyletynyl-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridin.

Masse M+H 348;

smeltepunkt 160-163°C.

B. Til en oppløsning av 6-trimetylsilyletynyl-8-(3-mtrofen<y>l)- 1,7-naftyridin (77 mg, 0,22 mmol) i metanol (0,5 ml) og toluen (0,5 ml) tilsettes IN kaliumhydroksyd (0,22 ml). Blandingen omrøres i 2 timer. Suspensjonen filtreres og produktet vaskes med vann og eter for å gi forbindelsen i overskriften.

Masse M+H 276;

smeltepunkt 215°C, dekomponering.

Eksempel 12: 6-(4-karboksyfenyl)-8-(3-cyanofenyl)-l,7-naftyridin

Til en oppløsning av 6-trifluormetansulfonyl-8-(3-cyanofenyl)- 1,7-naftyridin (2,15 g, 5,67 mmol) i DMF (21,5 ml) tilsettes 4-karboksy-fenylboronsyre (1,13 g, 6,81 mmol), bis(dibenzylidenaceton)palladium (131 mg, 0,23 mmol), trifenylfosfin (95 mg, 0,36 mmol) og vandig K2CO3 (2N, 17 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved 80°C i 2,5 timer. Den varme oppløsningen filtreres gjennom celitt og råproduktet utfelles ved forsiktig tilsetning av vann (10 ml) og vandig HC1 (2N, 8 ml). Suspensjonen filtreres og råproduktet omrøres i varm THF (30 ml). Den kalde suspensjonen filtreres igjen for å gi forbindelsen i overskriften (1,12 g).

M+H = 352;

smeltepunkt >300°C.

Retensjonstid HPLC = 7,58 min. (kolonne: "LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B", 40°; elueringsmiddel: acetonitril-vann (0,1% TF A) = 45:55; 1 ml/min.; deteksjon ved 254 nm).

Eksempel 13: 6-(4-karbamoylfenyl)-8-(3-cyanofenyl)-l ,7-naftyridin

Til en suspensjon av 6-(4-karboksyfenyl)-8-(3-cyanofenyl)-l,7-naftyridin (100 mg, 0,28 mmol) i toluen (2 ml) tilsettes tionylklorid (0,1 ml, 1,37 mmol). Reaksjonsblandingen

holdes ved tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet avdampes og resten opptas i THF (2 ml). Vandig ammoniakk tilsettes og oppløsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Etylacetat tilsettes og det organiske laget vaskes med vann for å gi den rene forbindelsen i overskriften som har et smeltepunkt på 237-240°C.

Eksempel 14: 6-(4-karboksyfenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl-l,7-naftyridin A. 6- amino- 8- metoksv- 1 J- naftvridin

Til en oppløsning av natrium (3,2 g, 0,139 mol) i metanol (1400 ml) ble det tilsatt 2-cyano-3-pyridylacetonitril (20 g, 0,139 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Deretter ble vann (700 ml) tilsatt og ved avdampning av det meste av metanolen utkrystalliserte forbindelsen i overskriften.

Smeltepunkt 178-180°C.

B. 6- trifluormetansulfonvl- 8- metoksv- l, 7- nafryridin

Til en oppløsning av 6-amino-8-metoksy-1,7-naftyridin (19 g, 0,108 mol) i en l:l-blanding av vann og trifluormetansulfonsyre (380 ml) tilsettes det forsiktig en oppløsning av natriurnnitritt (11,2 g, 0,162 mol) i vann (40 ml) ved 0°C. Etter 1 time fjernes av-kjølingsbadet og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Deretter tilsettes etylacetat (500 ml) og oppløsningen nøytraliseres ved tilsetning av natriumbikarbonat (4N, 11). Vannfasen ekstraheres igjen med etylacetat (3 x 500 ml). Det organiske oppløsningsmidlet avdampes og råproduktet renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel (20:3 toluen/aceton) hvilket gir forbindelsen i overskriften.

M+ 308;

smeltepunkt 99-101°C.

C. 6-( 4- karboksvfenvlV8- metoksv- 1, 7- naftvridin

Til en oppløsning av 6-trifluormetansulfonyl-8-metoksy-1,7-naftyridin (1,5 g, 4,86 mmol) i DMF (40 ml) tilsettes 4-karboksy-fenylboronsyre (0,866 g, 5,34 mmol), bis-(dibenzylidenaceton)palladium (112 mg, 0,167 mmol), tri-o-tolylfosfin (96 mg, 0,21 mmol) og vandig Na2C03 (14,6 ml, 2N). Reaksjonsblandingen omrøres ved 110°C i 3 timer. Den varme oppløsningen filtreres gjennom celitt og oppløsningen inndampes til tørrhet. Råproduktet oppløses i varmt vann (60 ml) og vannfasen vaskes med etylacetat (3x50 ml). Produktet utfelles fra vannfasen ved forsiktig tilsetning av vandig HC1 (2N 6 ml). Suspensjonen filtreres og råproduktet omrøres igjen i varm etylacetat (50 ml). Den kalde suspensjonen filtreres for å gi forbindelsen i overskriften (1,10 g).

M+ 280;

smeltepunkt >300°C.

D. 6-( 4- karboksyfenvl)- 8- brom- 1 J- naftyridin

Til en oppløsning av 6-(4-karboksyfenyl)-8-metoksy- 1,7-naftyridin (250 mg, 0,892 mmol) i DMF (10 ml) tilsettes PBr3 (0,63 ml, 6,63 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 100°C i 30 minutter. Deretter helles suspensjonen i vann (50 ml) og oppløs-ningen vaskes med etylacetat (2 x 50 ml). Det organiske oppløsningsmidlet fjernes og råproduktet omrøres i eter. Suspensjonen filtreres for å gi forbindelsen i overskriften (215 mg).

Smeltepunkt 248-250°C, dekomponering.

E. 4- benzo [ cl furazanvl- boronsyre

Til en oppløsning av 4-benzo[cjfurazanylbromid (4 g, 0,020 mol) i tetrahydrofuran (80 ml) og n-pentan (20 ml) tilsettes trietylborat (3,8 ml, 0,022 mol) og N,N,N,N-tetra-etylendiamin (3 ml, 0,02 mol). Deretter tilsettes n-BuLi (8,8 ml, 2,5N i heksan, 0,022 mol) dråpevis ved -100°C og oppløsningen omrøres i ytterligere 5 minutter. Reaksjonsblandingen helles i en vandig oppløsning av mettet ammoniumklorid og vannfasen ekstraheres med etylacetat. Det organiske oppløsningsmidlet fjernes og råproduktet opptas i diklormetan/n-heksan (5:6). Suspensjonen filtreres for å gi forbindelsen i overskriften (1,05 g) som anvendes uten ytterligere rensing.

F. 6-( 4- karboksvfenylV8-( 4- benzo[ c] furazanvl)- 1 J- naftvridin

Til en oppløsning av 6-(4-karboksyfenyl)-8-brom-1,7-naftyridin (100 mg, 0,304 mmol) i DMF (2,5 ml) tilsettes 4-benzo[c]furazanyl-boronsyre (60 mg, 0,36 mmol), bis(dibenzy-lidenaceton)palladium (7 mg, 0,0122 mmol), tri-o-tolylfosfin (7,4 mg, 0,024 mmol) og vandig Na2C03 (0,9 ml, 2N). Reaksjonsblandingen omrøres ved 80°C i 2 timer. Den varme oppløsningen filtreres gjennom celitt og oppløsningen inndampes til tørrhet. Resten omrøres i etylacetat (20 ml), suspensjonen filtreres og det organiske opp-løsningsmidlet fjernes. Resten oppløses i varm DMF (7 ml) og råproduktet utfelles ved forsiktig tilsetning av vandig HC1 (2N, 1 ml). Råproduktet rekrystalliseres fra varm DMF for å gi forbindelsen i overskriften (68 mg).

MH+ 369;

smeltepunkt > 300°C;

M+H = 369;

retensjonstid HPLC = 10,40 min. (kolonne: "LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B" 40°; elueringsmiddel: acetonitril-vann (0,1% TF A) = 45:55; 1 ml/min.; deteksjon ved 254 nm).

Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet i eksemplene ovenfor og ved å anvende egnede utgangsmaterialer oppnås følgende forbindelser av formel I som angitt nedenfor i tabell 1. Baseaddisjonssalter av forbindelser som har frie karboksygrupper, f.eks. som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved å bringe forbindelsen i kontakt med et egnet aminosukker, f.eks. N-metyl-D-glukamin. Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av slike baseaddisjonssalter.

Eksempel 34: 6-(4-karboksyfenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridin; salt

med N-metyl-D-glukamin

Til en varm oppløsning av 6-(4-karboksyfenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-l,7-nafryridin (1 g, 2,72 mmol) i DMF (100 ml) tilsettes N-metyl-D-glukamin (0,53 g, 2,72 mmol). Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten rekrystalliseres fra varm metanol (ca. 50 ml) for å gi rent produkt (1,11 g).

Smeltepunkt: 230°C, dekomponering;

retensjonstid HPLC = 6,65 min. (kolonne: "LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-select B" 50°; elueringsmiddel: gradient fra 0% B/100% A til 70% B/30% A i 15 minutter; A: 2,7 g KHPO4/0,027 g Na2HP04 i 900 ml vann/100 ml acetonitril og B: 100 ml vann/900 ml acetonitril; deteksjon ved 220 nm).

Produktet er vannoppløselige.

8-fenyl- eller 8-benzyl-l,7-naftyridiner ifølge oppfinnelsen, f.eks. av formel I, og spesielt de foretrukne 6-(karboksy- eller karboksymetyl- -fenyl)-8-(fenyl, benzo[c]tiadiazolyl eller benzo[c]furazanyl)-l,7-nafryridiner og estere og amider derav i fri form eller saltform (heretter betegnet som midler ifølge oppfinnelsen) viser farmakologisk aktivitet og er nyttige som farmasøytiske midler, f.eks. for terapi, ved behandlingen av sykdommer og tilstander som angitt nedenfor.

Spesielt viser midler ifølge oppfinnelsen cyklisk nukleotidfosfordiesterase (PDE) isoenzyminhiberende aktivitet, selektiv for type 4 isoenzym.

Midler ifølge oppfinnelsen har anti-inflammatorisk, anti-luftveis-hyperaktivitet og bronkodilatoregenskaper. De har videre immunosuppressive, TNFa-sekresjonsinhibi-toriske og andre farmakologiske aktiviteter som kan demonstreres i standard testfrem-gangsmåter f.eks. som følger: A. PDE4-inhibering: Rekombinant PDE4A-, PDE4B-, PDE4C- og PDE4D-isoenzyminhiberingsanalyser

Kloning og uttrykking: PDE4-cDNA som koder for de fire isoenzymene, humant PDE4A (som beskrevet av Sullivan et al., Cell Signal 1994; 6: 793-812), rotte PDE4B (som beskrevet av Colicelli et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1989; 86: 3599-3903), humant PDE4C (som beskrevet av Engels et al., FEBS Lett. 1995; 358: 305-310), og humant PDE4D (som beskrevet av Baecker et al., Gene 1994; 138: 253-256) klones enten inn i ekstrakromosomal gjærekspresjonsvektor (PDE4C, PDE4D) eller integrert (PDE4A, PDE4B; enkelt kopi) ved pep4 locus av Saccharomyces cerevisiae-stammer som mangler begge vill-type gjær PDE-gener. Gjærstammer som uttrykket PE4-isoenzymer dyrkes i 1 liters kulturer ved 30°C, pelletiseres og fryses inntil homogenisering

Homogenisering: Pelletisert gjær (5 ml) suspenderes i 50 ml buffer (10 mM tris-hydroksymetylaminometan, ImM etylendiamin-tetraeddiksyre, 1 mg/ml av hver av leupeptin og pepstatin A, 175 mg/ml fenylmetylsulfonylfluorid, ImM ditiotreitol, pH 7,5 med HC1). Etter sentrifugering vaskes 15 g glassperler (425-600 mm, syrevasket, Sigma Chemical Co.) med buffer og tilsettes til pelleten. Til denne oppslemmingen tilsettes 1 ml buffer og 60 mg cholamidopropansulfonsyre og oppslemmingen omrøres kraftig i 4 timer ved 4°C. Gjærcellene desintegreres, som observert mikroskopisk (fase-kontrast optikk) som mørke celler og er > 30% (vanligvis 50%). Oppslemmingen over-føres til en grov glasstrakt og homogenatet samles ved avsuging og vasking av glass-perlene med totalt 15 ml buffer. Cellefragmenter separeres fra cytosol ved sentrifugering (2000 x g, 10 min., 4°C). Pelleten resuspenderes i 15 ml buffer og analyseres for PDE-aktivitet sammen med cytosolen.

Isoenzympreparater avledes ellers fra humane kilder. Type 3- og 4-preparater oppnås ved å dra fordel av overvekten av type 3-isoenzymer i plater og av type 4-isoenzymer i neutrofiler ved å anvende følgende teknikker: Celler og vev homogeniseres på is i tris- HCl 10 mMpH 7, 4 inneholdende: Sukrose (250 mM), EDTA 1 mM, ditiotreitol (1 mM), leupeptin og pepstatin A (1 ug/ml hver) og fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF, 0,17 mg/ml tilsatt like før homogeniseringen). Neutrofiler (type 4) og plater (typer 2 og 3) oppnås fra humant blod og ultralyd-behandles (Banson probe, 4x15 sek.). Human lunge (typer 1 og 5) oppnås fra pasienter som undergår kirurgi og homogeniseres ved anvendelse av en Polytron-homogenisator (to utbrudd på 30 sek.).

Isoenzym- preparater: PDE3- og -4- (substrat cAMP 1 uM) preparater består av lav-hastighetssuperaatanter av henholdsvis plate- og neutrofile homogenater. Type 1 (substrat cAMP 1 uM, Ca<2+> 0,5 mM, kalmodulin 125 nM), 2 (cAMP 100 uM) og 5 (cGMP 1 uM) separeres ved anionbyrtekromatografi (Q-Sepharose) ved å anvende en gradient av NaCl i homogeniseringsbuffer uten sukrose og PMSF (0 til 0,1M NaCl i 2,5 kolonnevolumer, 0,1 til 0,45M i 24 kolonnevolumer). PDE1: fraksjoner hvor hydrolyse av cAMP 1 uM kan stimuleres ved Ca<2+> + kalmodulin (henholdsvis 0,5 mM og 125 nM); ved eluering ved 0,17-0,18M NaCl. PDE2: fraksjoner som viser vesentlig cAMP hydrolytisk aktivitet ved 100 uM, men ikke ved 1 uM; ved eluering ved 0,31-0,32M NaCl. PDE5: fraksjoner som selektivt hydrolyserer cGMP 1 uM fremfor cAMP 1 uM; ved eluering ved 0,20-0,24M NaCl.

PDE- analyse: Analysefremgangsmåten er basert på to-trinnsmetoden beskrevet av Thompson et al. (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979; 10:69-92), modifisert for 96-brønns mikrotiterplater. Kort uttrykt fortynnes enzym med homogeniseringsbuffer (se ovenfor) for å oppnå mellom 10% og 30% total substrathydrolyse under analysen. For å starte reaksjonen tilsettes 25 ml fortynnet enzym til 25 ml substrat ([3H]-cAMP, 1,25 mM, 740 Bq) og 75 ml inhibitoroppløsning (se nedenfor). Etter 30 minutter ved 37°C stoppes reaksjonen i et varmt vannbad (65°C, 5 minutter). Plater avkjøles på is og inkuberes i 10 minutter ved 37°C med 25 ml 5'-nukleotidase (Slange-venom, fra ouophaghus hannah, Sigma Chemical Co., 0,1 mg/ml i vann). Det uomsatte substratet separeres fra [3H]-adenosin ved trinnvis tilsetning av aliquoter (100+50+50 ml, ved 5 min. intervaller) av 30% (v/v) Dowex 1x2 oppslemming (acetatform) i 0,2%

(v/v) eddiksyre. Dowex pelletiseres ved sentrifugering (150 x g, 5 min.). Porsjoner av supernatantene overføres i 96-brønns fastfase scintillasjonsplater (LumaPlate, Canberra Packard) ved anvendelse av en automatisert pipetteringsinnretning (Hamilton MicroLab 2200), tørkes (minst 4 timer ved 50°C) og telles (Canberra Packard TopCount).

Inhibitorer: En inhibitorforrådsoppløsning fremstilles i dimetylsulfoksyd (DMSO) og fortynnes med vann/DMSO for å oppnå 7 konsentrasjoner valgt for å dekke området 30% til 70% inhibering. Konsentrasjonen av DMSO holdes konstant ved 50 ml/ml gjennom analysen.

Bestemmelse av inhiberingsparametere: Konsentrasjonen hvorved halv-maksimal inhibering finner sted (IC50) og brattheten av doseresponskurven (Hills koeffisient) bestemmes fra konsentrasjon-inhiberingskurver ved ikke-lineær minste-kvadraters tilpasning til den logistiske ligningen med to parametere. Resultater uttrykkes som den negative desimallogaritmen av inhibitorkonsentrasjon hvorved halv-maksimal inhibering observeres (IC50) (i mol/l; pICso). 95% konfidensintervaller ble estimert og uttrykt som pL og pU (negative decimallogaritmer av henholdsvis nedre og øvre konfidens-grenser). Konsentrasjoner som forårsaker en synlig utfelling i analysen utelukkes fra analysen.

I denne forsøksfremgangsmåten inhiberer midler ifølge oppfinnelsen dominerende PDE-isoenzymer av type 4, idet det har relativt liten effekt i forhold til typer 1, 2, 3 og 7. Innenfor PDE type 4-isoenzymgruppen (dvs. PDE typer 4A til D) viser midler ifølge oppfinnelsen generelt selektivitet for inhibering av PDE type 4D-isoenzym sammen-lignet med PDE type 4A-, 4B- og 4C-isoenzymer.

Anti- inflammatorisk aktivitet: Inhiberin<g> av eosinofil- aktivering ved formvl- MetLeuPhe

( fMLP)

Rensede humane eosinofiler (lOVbrønn i 0,2 ml HBSS) stimuleres med fMLP (1 uM) i nærvær av lucigenin (25 uM). Inhibering av det oksydative utbruddet (målt som endringer i kjemiluminescens) bestemmes fra doseresponskurver ved anvendelse av den logistiske ligningen.

Midler ifølge oppfinnelsen er aktive i den ovenfor angitte testmetoden ved konsentrasjoner av størrelsesorden fra 0,001 til 5 uM, generelt i det lave nM-området. Forbindelsen ifølge eksempel 2 har f.eks. en IC50 i denne analysen på 0,006 uM.

Med hensyn til deres anti-inflammatoriske aktivitet, deres innvirkning på luftveis-hyperaktivitet og deres profil med hensyn til PDE-isoenzyminhibering, spesielt som selektive type 4-inhibitorer, er midler ifølge oppfinnelsen nyttige for behandling, spesielt profylaktisk behandling, av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer. Ved konti-nuerlig og jevn administrering over lange tidsrom er midlene ifølge oppfinnelsen nyttige for å tilveiebringe vidtrekkende beskyttelse mot gjenopptreden av bronkokonstriktor eller andre symptomatiske angrep som følge av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer eller for kontroll, lettelse eller reversering av basal status av slike sykdommer.

Med hensyn til deres bronkodilator-aktivitet er midlene ifølge oppfinnelsen nyttige som bronkodilatorer, f.eks. forbehandling av kronisk eller akutt bronkokonstriksjon, f.eks. for symptomatisk behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom. Ordene "behandling" og "behandle" slik de anvendes gjennom foreliggende beskrivelse og krav i forbindelse med obstruktiv eller infiammatorisk luftveissykdom skal følgelig forstås som omfattende både profylaktisk og symptomatisk behandlingsmodus.

I henhold til foregående kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i forbindelse med

A. En fremgangsmåte

a) for behandling av luftveis-hyperaktivitet,

b) for å bevirke bronkodilatering eller, spesielt,

c) for å behandle obstruktiv eller infiammatorisk luftveissykdom,

i et objekt som har behov for dette, hvor fremgangsmåten innbefatter administrering

til nevnte objekt av en effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen.

Obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer for hvilke foreliggende oppfinnelse finner anvendelse innbefatter astma, pneumoconiose, kronisk obstruktiv luftveis-eller pulmonær sykdom (COAD eller COPD) og adult respiratory distress syndrome (ARDS), så vel som forverring av lufrveis-hyperaktivitet etter annen legemiddelterapi, f.eks. aspirin eller 6-agonistterapi.

Foreliggende oppfinnelse er anvendelig i forbindelse med behandling av astma uansett type eller genese, innbefattende intrinsikk, og spesielt, ekstrinsikk astma. Den er anvendelig for behandling av allergisk (atopisk/IgE-mediert) astma. Den er også anvendelig for behandling av ikke-atopisk astma, innbefattende f.eks. bronkitisk, treningsindusert eller yrkesmessig relatert astma, astma indusert som følge av bakteriell infeksjon eller andre ikke-allergiske astmaer. Den er videre anvendelig for behandling av "pipende bam"-syndrom (barne, incipient astma).

Oppfinnelsen er anvendelig i forbindelse med behandling av pneumoconiose uansett type eller genese innbefattende, f.eks., aluminose, antracose, asbestose, chalicose, ptilose, siderose, silcosis, tobacosis og byssinosis.

Oppfinnelsen er anvendelig i forbindelse med behandlingen av COPD eller COAD innbefattende kronisk bronkitt, pulmonær emfysem eller dyspne forbundet dette. Oppfinnelsen er også anvendelig i forbindelse med behandlingen av bronkitt uansett type eller genese innbefattende f.eks. akutt, arachidisk, kataralsk, kronisk, kruppøs eller ftinoid bronkitt, osv.

Med hensyn til deres aktivitet som selektive inhibitorer av TNF-a-frigivelse, er midler ifølge oppfinnelsen også nyttige for ned-regulering eller inhibering av TNF-a-frigivelse, f.eks. for behandling av sykdommer eller tilstander hvori TNF-a-frigivelse er implisert eller spiller en formidlende rolle, f.eks. sykdommer eller tilstander som har etiologi innbefattende eller omfattende morbid, f.eks. uønsket eksessiv eller uregulert TNF-a-frigivelse, spesielt for behandling av kakeksi eller endotoksinsjokk og ved behandling av AIDS [kfr. Sharief et al., Mediators of Inflammation, 1, 323-338 (1992)].

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av kakeksi forbundet med morbid TNF-a-frigivelse eller TNF-a-blodserumnivåer av hvilket som helst opphav, innbefattende kakeksi som en følge av f.eks. bakteriell, viral eller parasittisk infeksjon eller depriveiing eller nedbrytning av humorale eller andre organiske funksjoner, f.eks. nyrefunksjon. De er f.eks. anvendelige ved behandling av cancerøs, malaria eller vermal kakeksi, kakeksi som skyldes dysfunksjon av hypofyse, skjoldbrusk- eller thymuskjertler så vel som ødemisk kakeksi. De er spesielt anvendelige for behandling av AIDS-relatert kakeksi, dvs. kakeksi som en følge av eller forbundet med HIV-infeksjon.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for behandling av septisk sjokk, f.eks. sjokktilstander som skyldes bakteriell infeksjon. I denne forbindelse skal det bemerkes at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for behandling av septisk sjokk så vel som av tilstander som er en følge av eller symptomatiske for sepsis eller sjokk, f.eks. ARDS (adult respiratory distress syndrome).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan videre anvendes for behandling av sykdom som følge av HIV-infeksjon, f.eks. AIDS, for å bedre, eller for å kontrollere utviklingen av slik sykdom.

Med hensyn til deres profil i forbindelse med inhibering av PDE-isoenzymer og/eller TNF-a-frigivelsesinhibering, så vel som deres immunosuppressive aktivitet, er midler ifølge oppfinnelsen også nyttige som immunosuppressive midler, f.eks. for behandling av autoimmunsykdommer, spesielt for behandlingen av autoimmunsykdommer hvori inflammatoriske prosesser er implisert eller som har en infiammatorisk komponent eller etiologi, eller som anti-inflammatoriske midler for behandlingen av infiammatorisk sykdom, spesielt for behandlingen av infiammatorisk sykdom hvori autoimmun-reaksjoner er implisert eller som har en autoimmunkomponent eller etiologi.

Eksempler på slik sykdom hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige innbefatter autoimmun hemotologiske tilstander (f.eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erytematosus, polykondritt, skleoderma, Wegener-granulomatose, dermatomyose, kronisk aktiv hepatitt, mystenia gravis, Steven-Johnson-syndrom, idiopatisk sprøe, autoimmun infiammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerativ colitt og Crohns sykdom) endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarkidosis, alveolitis, kronisk hypersensitivitet pneumoni, multiple sklerose, primær gallesyrecirrhose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveititt (anterior og posterior), keratokonjunktivitt sicca og vernal keratokonjunktivitt, interstitiell lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. innbefattende idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal endringsnefropati), så vel som inflammatoriske og/eller hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis atopisk dermatitt, pemfigus og, spesielt, kontaktdermatitt, f.eks. allergisk kontaktdermatitt.

Midler ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandlingen av artritt og annen reumatisk eller infiammatorisk sykdom, spesielt for behandlingen av reumatoid artritt.

Som immun-undertrykkende midler er midlene ifølge oppfinnelsen videre indikert for anvendelse ved forebyggelse av implantatawisning, f.eks. for opprettholdelse av allogeniske organtransplantater og lignende, f.eks. i forbindelse med nyre-, lever-, lunge-, hjerte-, hjerte-lunge-, tarm-, benmarg-, hud- eller hornhinnetransplantat.

Med hensyn til deres anti-inflammatoriske aktivitet, spesielt med hensyn til inhibering av eosinofil aktivering, er midler ifølge oppfinnelsen også nyttige for behandling av eosinofil-relaterte tilstander, f.eks. eosinofili, spesielt eosinofil-relaterte tilstander i luftveiene (f.eks. innbefattende morbid eosinofil infiltrering av pulmonært vev) innbefattende hypereosinofili, idet de påvirker luftveiene og/eller lungene så vel som f.eks. eosinofili-relaterte tilstander i luftveiene som følge av eller samtidig med Lofflers syndrom, eosinofil pneumi, parasittisk (spesielt metazoal) infestasjon (innbefattende tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillose, polyarteritis nodosa (innbefattende Churg-Strauss syndrom), eosinofil granulom og eosinofil-relaterte tilstander som påvirker luftveien forårsaket av legemiddelreaksjon.

Med hensyn til deres profil i forbindelse med inhibering av PDE-isoenzymer, spesielt deres profil som selektive type 4-inhibitorer, er midler ifølge oppfinnelsen videre nyttige som type 4 PDE-inhibitorer, f.eks. for behandlingen av sykdom innbefattende vevskalsium-utarming, spesielt degenerative sykdommer av ben og ledd innbefattende kalsium-utarming, spesielt osteoporose. I dette henseende er de videre nyttige for behandling av allergiske, inflammatoriske sykdommer såsom rhinitt, konjunktivitt, atopisk dermatitt, urticaria og gastrointestinale allergier; som vasodilatorer, f.eks. for behandlingen av angina, hypertensjon, kongestiv hjertefeil og multi-infarkt demens; og for behandlingen av andre tilstander hvor inhibering av PDE4 er indikert, f.eks. depre-sjon, tilstander og sykdommer kjennetegnet ved svekket kognitiv funksjon innbefattende Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og slag.

Med hensyn til deres evne til å interagere synergistisk med immunosuppressive og/eller anti-inflammatoriske legemiddelstoffer, er midler ifølge oppfinnelsen også nyttige som ko-terapeutiske midler for anvendelse i forbindelse med slike legemidler, f.eks. som potensiatorer av terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller for å redusere påkrevet dosering eller potensielle bivirkninger av slike legemidler. Legemiddelstoffer med hvilke midlene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig kan samadministreres innbefatter f.eks. cyklopeptid, cyklopeptolid eller makrolid immunsuppressive eller anti-inflammatoriske legemiddelstoffer, f.eks. legemidler som tilhører cyklospoirnklassen, f.eks. cyklosporiner A og G, legemiddelstoffene takrolimus (også kjent som FK 506), askomycin og rapamycin og deres forskjellige kjente alternativer og derivater, så vel som glukokorticosteroidlegemidler. Sykdommer hvorved slik samadministrering kan anvendes, innbefatter f.eks. enhver sykdom eller tilstand som krever immunsuppressiv eller anti-inflammatorisk legemiddelterapi, f.eks. som angitt ovenfor.

Spesielt er midler ifølge oppfinnelsen egnede for anvendelse i sam-terapi som angitt tidligere, f.eks. for formålene immunsuppressiv, anti-inflammatorisk eller anti-astmatisk behandling, f.eks. for å oppnå cyklosporin, f.eks. cyklosporin A-, makrolid- eller steroid-sparende effekt.

Ifølge det foregående kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes i forbindelse med:

A. En fremgangsmåte

a) for nedregulering eller inhibering av TNF-a-firgivelse,

b) for inhiberingen av PDE4-isoenzymaktivitet,

c) for å bevirke immunosuppresjon,

d) for behandlingen av infiammatorisk sykdom, eller

e) for behandlingen av en hvilken som helst spesiell tilstand eller sykdom som angitt

ovenfor,

i et objekt som har behov for dette, hvor fremgangsmåten innbefatter administrering til nevnte objekt av en effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre:

C. Et middel ifølge oppfinnelsen for anvendelse som et farmasøytikum, f.eks. for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte eller ved behandlingen av enhver sykdom eller tilstand som angitt ovenfor, f.eks. som definert under A eller B ovenfor.

Doser som anvendes ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil naturligvis variere avhengig f.eks. av den spesielle tilstanden eller sykdommen som skal behandles, det spesielle midlet ifølge oppfinnelsen som anvendes, administreringsmåten og den ønskede behandlingen. Generelt er imidlertid tilfredsstillende resultater, f.eks. for behandling av sykdommer som angitt ovenfor, indikert å oppnås ved oral administrering av doser av størrelsesorden fra ca. 0,01 til 2,0 mg/kg. I større pattedyr, f.eks. mennesker, vil en indikert daglig dosering for oral administrering være i området fra ca. 0,75 til 150 mg, hensiktsmessig administrert en gang eller i oppdelte doser 2 til 4 ganger daglig i vedvarende frigivelsesform. Enhetsdoseirngsformer for oral administrering innbefatter følgelig hensiktsmessig fra ca. 0,2 til 75 eller 150, f.eks. fra ca. 0,2 til 2,0 til 50, 75 eller 100 mg middel ifølge oppfinnelsen, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer for dette.

For anvendelse ved behandlingen av kronisk eller obstruktiv luftveissykdom, f.eks. astma, kan midlene ifølge oppfinnelsen også administreres ved inhaleringsfremgangs-måten. Igjen vil doser som anvendes variere, f.eks. avhengig av den spesielle sykdommen eller tilstanden, det spesielle midlet ifølge oppfinnelsen som anvendes, den spesielle administreringsmåten (f.eks. om det foregår ved tørrpulver-inhalering eller på annen måte) og den ønskede effekten. Generelt vil imidlertid en indikert inhalert daglig dose være i størrelsesorden fra ca. 2,5 til ca. 130,0 ug/kg/dag, f.eks. fra ca. 13,0 til ca.

60,0 ug/kg/dag. For større pattedyr, f.eks. mennesker, vil en indikert daglig dose for administrering ved inhalering, f.eks. ved behandlingen av astma, være i området på fra ca. 0,2 til ca. 10,0 mg, f.eks. fra ca. 1 til ca. 5 mg, hensiktsmessig tilført i en enkelt administrering eller 2 eller 3 separate administreringer i løpet av dagen. En egnet dosering pr. administrering vil følgelig være av størrelsesorden fra ca. 200 ug til ca. 3,3 mg, med administrering opptil 3 ganger daglig, hensiktsmessig administrert fra en avleveringsinnretning for tørrpulveirnhalering i serie på 2 til 8 utløsninger pr. administrering.

Midler ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved en hvilken som helst annen egnet fremgangsmåte, f.eks. ved infusjon, f.eks. forbehandlingen av endotoksinsjokk; nasalt, f.eks. for behandling av rhinitt; okulart, f.eks. for behandlingen av autoimmunsykdommer i øyet; dermalt, f.eks. topisk på huden, f.eks. for behandlingen av dermatoser eller psoriasis; rektalt, f.eks. via enemering eller suppositorier, f.eks. for behandlingen av infiammatorisk tarmsykdom. Egnede doser for tilførsel ved slike fremgangsmåter vil generelt være av størrelsesorden 10 til 100 ganger mindre enn de som kreves for oral administrering.

Farmasøytiske preparater innbefattende midler ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å anvende konvensjonelle fortynningsmidler eller hjelpestoffer og teknikker som er kjente innen den galeniske teknikken. Følgelig kan orale doseringsformer innbefatte tabletter, kapsler og lignende. Preparater for dermal administrering kan anta form av kremer, salver, geler eller transdermale avleveringssystemer, f.eks. plastere og kan i tillegg til inerte fortynningsmidler eller bærere, inneholde midler som fremmer hudpenetrering, igjen som kjent innen teknikken.

Preparater for inhalering kan innbefatte aerosol eller andre forstøvbare preparater så vel som inhalerbare tørrpulverpreparater, med eller uten fortynningsmiddel, for administrering ved hjelp av et hvilket som helst egnet tørrpulverinhaleringssystem som kjent innen teknikken. For fremstillingen av tørrpulverformer for inhalering, anvendes midler ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform. Den nevnte saltformen blir hensiktsmessig malt, f.eks. ved anvendelse av en luftstråle eller keramisk mølle for å tilveiebringe et finfordelt inhalerbart pulver, f.eks. som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på ca. 2-3 um. Hensiktsmessig vil minst 90% av materialet ha en gjennomsnittlig partikkeldiameter på mindre enn 7,8 um, mer foretrukket mindre enn 4,8 um. For å sikre at det oppnås et egnet og konsistent partikkel-formig produkt egnet for administrering ved inhalering i tørrpulverform, kan det være foretrukket å bevirke maling av den aktive bestanddelen forblandet med et egnet inhalerbart bæremedium, f.eks. laktose, under betingelser med redusert temperatur.

Ifølge foregående tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også: et farmasøytisk preparat innbefattende et middel ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer for dette, f.eks. for anvendelse i en hvilken som helst fremgangsmåte som definert tidligere.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvori Ri er fenyl, benzyl, nitrofenyl, klorfenyl, cyanofenyl, (tetrazolyl)fenyl, benzofurazanyl eller benzotiofurazanyl; R2 er hydroksy, amino, trifluormetansulfonyl, C2-C7-alkenyl, C2-C7-alkynyl, eventuelt med karboksy, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karbamoyl substituert fenyl, fenylamino, difenylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkoksy eller Ci-C6-alkanoylamino, i fri form eller saltform.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel (H) hvori R7 er hydroksy, amino eller Cj^alkoksy, fortrinnsvis hydroksy eller amino; og enten er R3 H og R4 er nitro, halogen (f.eks. klor), cyano eller tetrazolyl (f.eks. 1-tetrazolyl) og R5 og R6 danner sammen en ytterligere binding, eller R3, R4, R5 og Re er sammen =N-0-N= eller =N-S-N=; og estere og amider derav; i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-amino-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin, 6-amino-8-(4-benzo[c]furazanyl)-1,7-naftyridin, 6-hydroksy-8-(3 -nitrofenyl)-1,7-naftyridin, 6-metoks<y>karbon<y>lmetoks<y>-8-(3-nitro fenyl)-1,7-naftyridin, 6-acetamido-8-(3-nitrofenyl)-1,7-naftyridinhydroklorid, 6-amino-8-benzyl-1,7-naftyridin, 6-fenylamino-8-(3-nitro fenyl)-1,7-naftyridin, 6-trifluormetansulfonyloksy-8-(3-nitro fenyl)-1,7-naftyridin, 6-fenyl-8-(3-nitrofenyl)-l,7-naftyridin, 6-vinyl-8-(3-nitro fenyl)-1,7-naftyridin, 6-etynyl-8-(3-nitrofenyl)-l ,7-naftyridin, 6-(4-karboksyfenyl)-8-(3 -cyanofenyl)-1,7-naftyridin, 6-(4-karbamoylfenyl)-8-(3-cyanofenyl)-l,7-nafryridin, 6-(4-karboksyfenyl)-8-(4-benzo[c]furazanyl)-l,7-naftyridin, 6-(4-karboksyfenyl)- 8-(4-benzo[c]furazanyl)-l,7-nafryirdin-N-n^^ eller en forbindelse av formel (I) hvori Ri er 3-klorfenyl og R2 er amino, Ri er 3-cyanofenyl og R2 er amino, Ri er 4-(5-tetrazolyl)fenyl og R2 er amino, Ri er benzyl og R2 er fenylamino, Ri er benzyl og R2 er difenylamino, Ri er benzyl og R2 er trifluormetansulfonyloksy, Ri er 3-klorfenyl og R2 er trifluormetansulfonyloksy, Ri er 3-cyanofenyl og R2 er trifluormetansulfonyloksy, Ri er 4-benzo[cjfurazanyl og R2 er trifluormetansulfonyloksy, Ri er 4-(5-tetrazolyl)fenyl og R2 er trifluormetansulfonyloksy, Ri er benzyl og R2 er fenyl, Ri er benzyl og R2 er vinyl, Ri er benzyl og R2 er etynyl, Ri er 3-klorfenyl og R2 er 4-karboksyfenyl, Ri er 3-nitrofenyl og R2 er 4-karboksyfenyl, Ri er 3-klorfenyl og R2 er 4-aminokarbonylfenyl, Ri er 3-nitrofenyl og R2 er 4-aminokarbonylfenyl, R! er 3-klorfenyl og R2 er 4-metoksykarbonylfenyl, eller Ri er 3-nitrofenyl og R2 er 4-metoksykarbonylfenyl.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse som et farma-søytisk middel.

5. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjon, spesielt infiammatorisk eller obstruktiv sykdom i luftveiene, f.eks. astma.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (H) ifølge krav 2, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formel (VI) hvori R.3, R4, R5, Re er som definert i krav 4, og X er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse av formel (VU) hvor R7 er som definert i krav 4 og X' er en avspaltbar gruppe, og utvinning av forbindelsen av formel (H) som derved oppnås i fri form eller saltform.

8. Forbindelse, karakterisert ved formel (V') hvori Q' er halogen eller -O-Alk, hvor Alk betegner en Ci-salkylgruppe.

9. Forbindelse, karakterisert ved formel (VI) hvor R3, R4, R5, Ré er som definert i krav 4 og X er trifluormetansulfonyl eller halogen.