JP2006241111A - 新規ベンゾフロキサン及びその合成法 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
【解決課題】 従来の反応は、one pot反応で極めて簡便な合成法であるが、塩基性条件下で不安定な官能基を有する誘導体の合成は困難である。目的物の収率も十分ではなかった。本発明は、この課題が無く、キノキサリン、フェナジン誘導体などの目的物質をベンゾフロキサン化合物から製造可能な方法を提供す。
【解決手段】 下記化１の骨格を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化２の骨格を持つβージケトン誘導体を、固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするキノキサリン誘導体の合成方法である。
【化１】
【化２】
【解決手段】 下記化１の骨格を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化２の骨格を持つβージケトン誘導体を、固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするキノキサリン誘導体の合成方法である。
【化１】
【化２】
Description
本発明は、新規ベンゾフロキサン及びその合成方法に関するものである。
ベンゾフロキサン誘導体として、例えば、特開平６−３４０６４４号公報に記載されている。ベンゾフロキサン類はキノキサリン、フェナジン誘導体、ベンゾフラゾン誘導体などの有用物質の原料として知られている。キノキサリン誘導体は、抗菌性（例えば、薬学雑誌１１６巻６号４９１−４９６に記載）や低酸素細胞毒性を持つことが知られ（例えば、Oncology Reports 8, 679-684(2001)に記載）、フェナジン誘導体は抗菌作用を持つことが知られ(例えば、医学と生物学代１４２巻第１号５−９に記載）、ベンゾフラゾン誘導体は、スーパーオキシド増産作用により酸素毒性を持つことが知られている（例えば、Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 128-132に記載）。
例えば、キノキサリン１，４−ジオキサイドは、従来トリエチルアミンなどの塩基性触媒下でベンゾフロキサンにβ−ジケトン化合物を付加させた後、脱水環化させるBeirut反応により合成されてきた。
特開平６−３４０６４４号公報
既述の反応は、one pot反応で極めて簡便な合成法であるが、塩基性条件下で不安定な官能基を有する誘導体の合成は困難である。また、目的物の収率も十分ではなかった。
そこで、本発明は、この課題が無く、キノキサリン、フェナジン誘導体などの目的物質をベンゾフロキサン化合物から製造可能な方法を提供する事を目的とする。本発明の別な目的は、この種のベンゾフロキサン化合物として新規なものを提供する事を特徴とするものである。本発明の他の目的は、新規なベンゾフロキサン化合物の合成方法を提供することにある。本発明の更に他の目的は、新規なベンゾフロキサン化合物から得られた有用な新規キノキサリン誘導体を提供する事にある。
既述の目的を達成する本発明は次のとおりである。本発明の第１は、下記化１の骨格を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化２の骨格を持つβージケトン誘導体を、固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするキノキサリン誘導体の合成方法である。
固体酸とは、反応物にプロトンを与えるか、反応物質から電子対を受け取る固体のことであり、例えばシリカゲル、モレキュラーシーブが好適である。
本発明の第２は、化１の構造式を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化３の構造式を持つフェノール誘導体を固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするフェナジン誘導体の合成方法である。
本発明の第３は、下記化４の構造式を持つ、新規なベンゾフロキサン誘導体である。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
新規なベンゾフロキサン誘導体の好適な例は、下記化５乃至化８での何れかから構成される。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
前記還元剤としては、亜リン酸トリメチル（Ｐ（ＯＣＨ3））であることが好ましい。
本発明の第５は、下記化１０で示される新規なキノキサリン１，４−ジオキサイド誘導体である。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。Ｒ５は、メチル基、Ｒ６は、メチル基、メトキシ基、又はフェニル基である。
本発明の第６は、下記化１１で示される新規なフェナジン誘導体である。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ５は、Ｈ、アルデヒド基、カルボン酸、アセチル基またはCOC2H5基
Ｒ６は、ＯＨ、メチル基、メトキシ基、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨである。
本発明の第７は、下記化１２で示される新規なベンゾフラザン誘導体である。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
本発明の第８は、下記化１３で示されるニトロアミノベンゼン誘導体を次亜塩素酸化合物と反応させて、下記化１４で示される既述の新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法である。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
本発明の第９は、下記化１５で示されるニトロアミノベンゼン誘導体をアジド化して下記化１６で示される化合物を得、これを熱分解することにより、下記化１７で示される既述の新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
新規なベンゾフロキサン誘導体の好適な例は、下記化５乃至化８での何れかから構成される。
本発明の第１０は、前記化１６で示されるアジド化ニトロベンゼン誘導体である。
本発明に新規なベンゾフロキサン誘導体の合成における反応工程は次のとおりである。
5,6-Diethylbenzofuroxan(1)の合成
3,4-Diethyl-6-nitroaniline (90 mg)/メタノール溶液(10 ml)に50 ％水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、0 ℃で冷却しながら4 ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6 ml)を徐々に加え、加え終わったら室温に戻し塩化メチレンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレート後、得られた粗結晶をメタノール/水から再結晶し黄色針状晶を得た。収量78 mｇ(86 ％). mp,95-97 ℃.
3,4-Diethyl-6-nitroaniline (90 mg)/メタノール溶液(10 ml)に50 ％水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、0 ℃で冷却しながら4 ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6 ml)を徐々に加え、加え終わったら室温に戻し塩化メチレンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレート後、得られた粗結晶をメタノール/水から再結晶し黄色針状晶を得た。収量78 mｇ(86 ％). mp,95-97 ℃.
5-Ethylbenzofuroxan(2)の合成
3-Ethyl-6-nitroaniline (90 mg)/メタノール溶液(10 ml)に50 ％水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、0 ℃で冷却しながら4 ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6 ml)を徐々に加え、加え終わったら室温に戻し、ジクロロメタンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレート後、得られた粗結晶をメタノール/水から再結晶し黄色不定形晶を得た。収量72mg(80%). mp,39-41 ℃.
3-Ethyl-6-nitroaniline (90 mg)/メタノール溶液(10 ml)に50 ％水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、0 ℃で冷却しながら4 ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6 ml)を徐々に加え、加え終わったら室温に戻し、ジクロロメタンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレート後、得られた粗結晶をメタノール/水から再結晶し黄色不定形晶を得た。収量72mg(80%). mp,39-41 ℃.
2-Ethyl-6-nitrophenylazide(3N)の合成
2-Ethyl-6-nitroaniline(165 mg,1 mmol)に20 ％塩酸6 mlを加え、0-5 ℃に冷却しながら亜硝酸ナトリウム(69 mg,1 mmol)水溶液(1 ml)をゆっくり加えた。その生成したジアゾニウムイオン溶液に0-5 ℃に冷却しながらアジ化ナトリウム(65 mg, 1 mmol)水溶液(1 ml)を徐々に加えた。そのまま室温で３０分間攪拌し続けた。反応後、ジクロロメタンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40）により精製し、得られた溶液をエバポレートした。油状物質として得られた。収量160 mg (86 ％). decomp 56-57 ℃.。
2-Ethyl-6-nitroaniline(165 mg,1 mmol)に20 ％塩酸6 mlを加え、0-5 ℃に冷却しながら亜硝酸ナトリウム(69 mg,1 mmol)水溶液(1 ml)をゆっくり加えた。その生成したジアゾニウムイオン溶液に0-5 ℃に冷却しながらアジ化ナトリウム(65 mg, 1 mmol)水溶液(1 ml)を徐々に加えた。そのまま室温で３０分間攪拌し続けた。反応後、ジクロロメタンで抽出し水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40）により精製し、得られた溶液をエバポレートした。油状物質として得られた。収量160 mg (86 ％). decomp 56-57 ℃.。
4-Ethylbenzofuroxan(3)の合成
2-Ethyl-6-nitrophenylazide (195 mg 1 mmol)のアセトニトリル（10 ml）溶液を、メリーゴーラウンド型光照射装置、高圧水銀ランプ400W、パイレックス（登録商標）（登録商標）フィルターを使用し2時間、室温で光分解反応した。反応後、溶媒をエバポレートし、プレパラティブTLC(Merck, Silica gel plate 60 F254 Art. 105717)（ヘキサン：ジクロロメタン＝50：50）により精製した。収量77 mg (46 ％)。パイレックス（登録商標）（登録商標）フィルターとは、パイレックス（登録商標）（アメリカのコーニング社の耐熱ガラス）で作った管状フィルターである。
2-Ethyl-6-nitrophenylazide (195 mg 1 mmol)のアセトニトリル（10 ml）溶液を、メリーゴーラウンド型光照射装置、高圧水銀ランプ400W、パイレックス（登録商標）（登録商標）フィルターを使用し2時間、室温で光分解反応した。反応後、溶媒をエバポレートし、プレパラティブTLC(Merck, Silica gel plate 60 F254 Art. 105717)（ヘキサン：ジクロロメタン＝50：50）により精製した。収量77 mg (46 ％)。パイレックス（登録商標）（登録商標）フィルターとは、パイレックス（登録商標）（アメリカのコーニング社の耐熱ガラス）で作った管状フィルターである。
2-Bromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylazide(4N)の合成
水浴上で15℃に保ちながらBromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamine (2.8510g,10mmol)に酢酸(100mL)を加え硫酸水素ニトロシル(10mL)を撹拌しながら加える。滴下終了10分後、温度を10℃に下げさらに10分後アジ化ナトリウム(1.5g/H2O1.5mL)を加え、滴下終了後1時間45分撹拌する。その後氷水(800mL)を加え、冷却しながら1時間30分撹拌する。その後、分液ロートを用い、ジクロロメタンを加えてジクロロメタン層を分取して、精製水で洗浄し、硫化ナトリウムを加え一晩放置する。溶媒を飛ばした後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-ヘキサン：ジクロロメタン＝９５：５)減圧乾燥した。2.8948g(93%)の結晶が得られた。
水浴上で15℃に保ちながらBromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylamine (2.8510g,10mmol)に酢酸(100mL)を加え硫酸水素ニトロシル(10mL)を撹拌しながら加える。滴下終了10分後、温度を10℃に下げさらに10分後アジ化ナトリウム(1.5g/H2O1.5mL)を加え、滴下終了後1時間45分撹拌する。その後氷水(800mL)を加え、冷却しながら1時間30分撹拌する。その後、分液ロートを用い、ジクロロメタンを加えてジクロロメタン層を分取して、精製水で洗浄し、硫化ナトリウムを加え一晩放置する。溶媒を飛ばした後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-ヘキサン：ジクロロメタン＝９５：５)減圧乾燥した。2.8948g(93%)の結晶が得られた。
4-Bromo-6-trifluoromethylbenzofuroxan (4)の合成
2- Bromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylazide(0.31102g,1mmol)にジエチレングリコール(4ml)を加え、150℃油浴上で還流冷却器を付け、3時間加熱し反応させた。これを水100mlに入れ、その後ジクロロメタンで抽出し精製水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え一晩放置する。溶媒を飛ばした後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-ヘキサン：ジクロロメタン=95:5)、減圧乾燥した。0.2228g(79%)の結晶が得られた。
2- Bromo-6-nitro-4-trifluoromethyl-phenylazide(0.31102g,1mmol)にジエチレングリコール(4ml)を加え、150℃油浴上で還流冷却器を付け、3時間加熱し反応させた。これを水100mlに入れ、その後ジクロロメタンで抽出し精製水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え一晩放置する。溶媒を飛ばした後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-ヘキサン：ジクロロメタン=95:5)、減圧乾燥した。0.2228g(79%)の結晶が得られた。
次にこのようにして合成された化合部のＩＲ分析などを行い、構造を確認した。その結果を以下に示す。
5,6-diethybenzofuroxan (1).
黄色針状晶、mp,95-97 ℃. IR (KBr) cm-1: ・・1623, 1591, 1478, 1376; 1H-NMR
(DMSO-d6): ・・1.23(brt, 6H, J = 7.2 Hz), 2.69(brq, 4H, J = 7.2 Hz), 7.39(brs, 2H),; HRMS (EI) m/z: 192.0898. Calcd for C10H12N2O2 : M,192.0899. Anal. Calcd for C10H12N2O2 : C, 62.49; H, 6.29; N, 14.57. Found: C,62.40; H,6.27; N,14.44。
5-ethybenzofuroxan (2).
5,6-diethybenzofuroxan (1).
黄色針状晶、mp,95-97 ℃. IR (KBr) cm-1: ・・1623, 1591, 1478, 1376; 1H-NMR
(DMSO-d6): ・・1.23(brt, 6H, J = 7.2 Hz), 2.69(brq, 4H, J = 7.2 Hz), 7.39(brs, 2H),; HRMS (EI) m/z: 192.0898. Calcd for C10H12N2O2 : M,192.0899. Anal. Calcd for C10H12N2O2 : C, 62.49; H, 6.29; N, 14.57. Found: C,62.40; H,6.27; N,14.44。
5-ethybenzofuroxan (2).
黄色不定形晶、mp,39-41 ℃. IR (KBr) cm-1: ・・1617, 1585, 1483, 1380; 1H-NM
R (CDCl3): ・・ 1.21 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.69(q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.11(brs-like, 1H), 7.30 (brs-like, 1H), 7.48 (brs-like, 1H); HRMS (EI) m/z: 164.0586. Calcd for C8H8N2O2 : M,164.0586. Anal. Calcd for C8H8N2O2 : C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06. Found: C,58.36; H,4.99; N,16.84.
2-ethyl-6-nitrophenylazide (3N).
R (CDCl3): ・・ 1.21 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.69(q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.11(brs-like, 1H), 7.30 (brs-like, 1H), 7.48 (brs-like, 1H); HRMS (EI) m/z: 164.0586. Calcd for C8H8N2O2 : M,164.0586. Anal. Calcd for C8H8N2O2 : C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06. Found: C,58.36; H,4.99; N,16.84.
2-ethyl-6-nitrophenylazide (3N).
油状物質。decomp 56-57 ℃. IR (KBr) cm-1:・・2124, 1530, 1445, 1348; 1H-NMR
(CDCl3): ・・1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.80(q, 2H, J = 7.4 Hz）, 7.25(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47(dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.81(dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz); HRMS (EI) m/z: 192.0648. Calcd for C8H8N4O2 : M,192.0647.
4-ethylbenzofuroxan (3).
(CDCl3): ・・1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.80(q, 2H, J = 7.4 Hz）, 7.25(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47(dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.81(dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz); HRMS (EI) m/z: 192.0648. Calcd for C8H8N4O2 : M,192.0647.
4-ethylbenzofuroxan (3).
mp 61-62 ℃. 黄色針状晶 IR (KBr) cm-1: ・・1615, 1576, 1482, 1381; 1H- NMR (DMSO-d6): at 23.8 oC, ・・ 1.19(t, 0.75H, J = 7.3 Hz), 1.31(t, 2.25H, J = 7.3 Hz), 2.90(q, 2H, J = 7.3 Hz) , 7.1-7.6 (m, 3H); HRMS (EI) m/z:164.0591. Calcd for C8H8N2O2 : M,164.0586. Anal. Calcd for C8H8N2O2: C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06. Found: C,58.47; H,4.98; N,17.08。
2-Bromo-4-trifluoromethyl-6-nitrophenylazide (4N).
mp 23-24o ; 白色結晶 IR (KBr) cm-1: ν 2132, 1541, 1338; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 1.5 Hz); HRMS (EI) m/z: 309.9309. Calcd for C7H2N4O2F3Br : M, 309.9313. Anal. Calcd for C7H2N4O2F3Br : C, 27.03; H, 0.65; N, 18.01. Found: C, 26.97; H, 0.84; N, 17.95.
4-Bromo-6-trifluoromethylbenzofuroxan (4).
mp 23-24o ; 白色結晶 IR (KBr) cm-1: ν 2132, 1541, 1338; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 1.5 Hz); HRMS (EI) m/z: 309.9309. Calcd for C7H2N4O2F3Br : M, 309.9313. Anal. Calcd for C7H2N4O2F3Br : C, 27.03; H, 0.65; N, 18.01. Found: C, 26.97; H, 0.84; N, 17.95.
4-Bromo-6-trifluoromethylbenzofuroxan (4).
黄色針状晶、mp 49-50o ; IR (KBr) cm-1: ν 1604, 1534, 1487, 1382, 1304; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.93 (s, 0.06H), 8.21 (s, 0.94H), 8.30 (s, 0.94H), 8.54 (s, 0.06H); HRMS (EI) m/z: 281.9248. Calcd for C7H2N2O2F3Br : M, 281.9251. Anal. Calcd C7H2N2O2F3Br : C, 29.71; H, 0.71; N, 9.90. Found: C, 29.79; H, 0.96; N, 9.84.
本発明においては、ベンゾフロキサン誘導体から、下記のキノキサリン・フェナジン・ベンゾフラザンの各誘導体を合成している。
ベンゾフロキサン誘導体からキノキサリン誘導体の合成は、シリカゲルやモレキュラシーブにベンゾフロキサン類及び活性メチレン化合物（β−ジケトン化合物）を吸着させ、固相状態で加熱して得られる方法である。その反応過程は次のように示される。
2-Benzoyl-3-methyl-6,7-diethylquinoxaline 1,4-dioxide(6d)の合成
5,6-Diethylbenzofuroxan (19 mg, 0.1 mmol)及びBenzoylacetone(16 mg, 0.1 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶かし、シリカゲルを2 g加えた。溶媒をエバポレート後、油浴上で110 ℃, 2 時間加熱を行い、反応後、プレパラティブTLC (ジクロロメタン：メタノール=98:2)により精製した。メタノールから再結晶し黄色不定形晶を得た。その機器分析結果は、次の通りであった。
5,6-Diethylbenzofuroxan (19 mg, 0.1 mmol)及びBenzoylacetone(16 mg, 0.1 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶かし、シリカゲルを2 g加えた。溶媒をエバポレート後、油浴上で110 ℃, 2 時間加熱を行い、反応後、プレパラティブTLC (ジクロロメタン：メタノール=98:2)により精製した。メタノールから再結晶し黄色不定形晶を得た。その機器分析結果は、次の通りであった。
Yield 25 mg (74 %). 黄色粉末（メタノールより再結晶）. mp 198-200 oC; IR (KBr): n1721 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6): d 1.28 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.29(s, 3H), 2.89(q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.92(q, 2H, J = 7.5 Hz) ,7.57(t-like, 2H, J = 7.7Hz), 7.76(t-like, 1H, J = 7.7Hz), 8.03(d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.15(s, 1H), 8.32(s, 1H); HRMS (EI) m/z: Found:336.1473. Calcd for C20H20N2O3 (M):336.1473; Anal. Calcd for C20H20N2O3: C, 71.41; H, 5.99; N, 8.33. Found: C, 71. 70; H, 6.27; N, 8.26.
この反応に於ける利点は、次の通りである。無溶媒である。皮膚等に付着しても浸透性が少ない。弱い固体酸で刺激性が少ない。シリカゲル自身が分離精製用の担体で反応後すぐ処理が可能である。シリカゲルではBenzofuroxan類あるいはキノキサリン誘導体を単体で吸着させた場合反応しない。シリカゲル、モレキュラシーブの再生は比較的容易。
ここで説明した、quinoxaline 1,4-dioxide誘導体には、低酸素状態で選択的に細胞毒性が認められている。この誘導体は、低酸素状態において生体内還元を受けて反応性(細胞に障害性）の高いラジカル性化合物へと変換されるので、低酸素状態において特に強い細胞毒性を発揮する。癌細胞組織においては、異常な増殖により毛細血管が破壊され、他の組織から孤立し、十分に酸素や栄養分が届かず低酸素状態になっている。
そこで、2位にBenzoyl基を持つquinoxaline 1,4-dioxide誘導体ではヒトの肝癌細胞であるHepg2細胞に適用したところ、低酸素細胞毒性が確認された。
また、2-Benzoyl-3-methyl-6,7-diethylquinoxaline 1,4-dioxideには抗菌性が認められた。
また、2-Benzoyl-3-methyl-6,7-diethylquinoxaline 1,4-dioxideには抗菌性が認められた。
2-Hydroxy-3-methoxyphenazine 5,10-dioxide（７）
Benzofuroxan ０．２５mmol及び2-Methoxybenzene-1,4-diol ０．２７５mmolをメタノール（５mL）に溶かし、そこにモレキュラシーブ４Ａを１ｇ入れ、溶媒をエバポレート後、２時間室温下に置く。カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール=95:5)及びプレパラティブTLC (ジクロロメタン：メタノール=95:5)により精製し、赤色粉末を得た。収率９１％。機器分析結果は、次のとおりである。
Benzofuroxan ０．２５mmol及び2-Methoxybenzene-1,4-diol ０．２７５mmolをメタノール（５mL）に溶かし、そこにモレキュラシーブ４Ａを１ｇ入れ、溶媒をエバポレート後、２時間室温下に置く。カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール=95:5)及びプレパラティブTLC (ジクロロメタン：メタノール=95:5)により精製し、赤色粉末を得た。収率９１％。機器分析結果は、次のとおりである。
mp 248-250 oC; IR (KBr): n1620, 1524, 1470, 1347, 1223, 1185, 1082, 852, cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6): d 4.06(s, 3H, OCH3), 7.80 (s, 1H), 7.81(s, 3H), 7.84-7.89(m, 2H), 8.52-8.57(m, 2H) ,11.47(brs, 1H, deuterium oxide-exchangeable); HRMS (EI) m/z: Found:258.0639. Calcd for C13H10N2O4 (M):258.0639; Anal. Calcd for C13H10N2O4: C, 60.47; H, 3.90; N, 10.85. Found: C, 60.42; H, 4.01; N, 10.80.
2-Hydroxy-3-methoxyphenazine 5,10-dioxideは抗菌性が確認された。
2-Hydroxy-3-methoxyphenazine 5,10-dioxideは抗菌性が確認された。
さらに、ベンゾフラザン誘導体の合成例について説明する。
4-Ethylbenzofurazan(3Z)の合成
4-Ethylbenzofuroxan (164 mg,1 mmol)に亜リン酸トリメチル(2 ml)を加え、30分間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸留により留去し、プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：ジクロロメタン＝50：50）により精製した。白色針状晶
収量111 mg(75 ％). 機器分析結果は次のとおりである。
4-Ethylbenzofuroxan (164 mg,1 mmol)に亜リン酸トリメチル(2 ml)を加え、30分間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸留により留去し、プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：ジクロロメタン＝50：50）により精製した。白色針状晶
収量111 mg(75 ％). 機器分析結果は次のとおりである。
mp 30-31 oC; IR (KBr): n1619, 1531, 1400, 1354 cm-1; 1H-NMR (CDCl3): d 1.35 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 3.00(q, 2H, J = 7.6 Hz), 7.36(d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.54(dd, 1H, J = 8.9, 6.6 Hz) , 7.85(d, 1H, J = 8.9 Hz); HRMS (EI) m/z: Found:148.0634. Calcd for C8H8N2O (M):148.0637; Anal. Calcd for C8H8N2O: C,64.85; H, 5.44; N, 18.91. Found: C,64.64; H,5.53; N,18.73.
Claims (13)
- 下記化１の基本骨格を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化２の基本骨格を持つβージケトン誘導体を、固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするキノキサリン誘導体の合成方法。
- 請求項１記載の化１の構造式を持つベンゾフロキサン誘導体と下記化３の構造式を持つフェノール誘導体を固体酸に吸着させて、次いで加熱して脱水環化反応を起こさせる事を特徴とするフェナジン誘導体の合成方法。
- 下記化４の構造式を持つ、新規なベンゾフロキサン誘導体。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、Ｒ４は、Ｈである。 - 下記化５乃至化８での何れかからなる請求項３記載のベンゾフロキサン誘導体。
- 請求項３記載の化４のベンゾフロキサン誘導体を還元剤と反応させた下記化９で示されるベンゾフラザン誘導体の製造方法。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。 - 前記還元剤が亜リン酸トリメチル（Ｐ（ＯＣＨ3））であることを特徴とする請求項５記載のベンゾフラザン誘導体の製造方法。
- 下記化１０で示される新規なキノキサリン１，４−ジオキサイド誘導体。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、
Ｒ４はＨ、及び
Ｒ５は、メチル基、Ｒ６は、メチル基、メトキシ基、又はフェニル基である。 - 下記化１０で示される新規なフェナジン誘導体。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、
Ｒ４はＨ、
Ｒ５は、Ｈ、アルデヒド基、カルボン酸、アセチル基またはCOC2H5基、及び、
Ｒ６は、ＯＨ、メチル基、メトキシ基、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ - 下記化１１で示される新規なベンゾフラザン誘導体。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。 - 下記化１２で示されるニトロアミノベンゼン誘導体を次亜塩素酸化合物と反応させて下記化１３で示される新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。 - 下記化１４で示されるニトロアミノベンゼン誘導体をアジド化して下記化１５で示される化合物を得、これを熱分解することにより、下記化１６で示される新規なベンゾフロキサン誘導体を製造する方法。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。 - 前記固体酸がシリカゲル又はモレキュラーシーブである請求項１又は２記載の方法。
- 請求項１１記載の化１５で示される下記アジド化ニトロベンゼン誘導体。
Ｒ２，Ｒ３は、Ｈ、又はエチル基、
Ｒ３は、Ｈ、エチル基又は−ＣＦ3、及び、
Ｒ４は、Ｈである。
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