[go: up one dir, main page]

NO310818B1 - Nye heterocykliske derivater og farmasöytisk sammensetning omfattende disse - Google Patents

Nye heterocykliske derivater og farmasöytisk sammensetning omfattende disse Download PDF

Info

Publication number
NO310818B1
NO310818B1 NO19981485A NO981485A NO310818B1 NO 310818 B1 NO310818 B1 NO 310818B1 NO 19981485 A NO19981485 A NO 19981485A NO 981485 A NO981485 A NO 981485A NO 310818 B1 NO310818 B1 NO 310818B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
dimethylpropanamide
carboxy
formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO19981485A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981485D0 (no
NO981485L (no
Inventor
Shoji Kamiya
Hiroaki Shirahase
Hiroshi Matsui
Shohei Nakamura
Katsuo Wada
Original Assignee
Kyoto Pharma Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyoto Pharma Ind filed Critical Kyoto Pharma Ind
Publication of NO981485D0 publication Critical patent/NO981485D0/no
Publication of NO981485L publication Critical patent/NO981485L/no
Publication of NO310818B1 publication Critical patent/NO310818B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye heterocykliske derivater og farmasøytisk sammen-
setning omfattende disse. Mer spesifikt angår oppfinnelsen nye heterocykliske derivater som har en indolring, indolring eller tetrahydroquinolinring, hvilke derivater har en hem-
mende aktivitet på acyl-CoA: cholesterolacyltransferase (heretter ACAT) og lipoperok-syderingshemmende aktivitet og farmasøytisk sammensetning omfattende disse.
Det er et velkjent faktum at arteriosklerose er en ekstremt viktig faktor som forårsaker
alvorlige sirkulatoriske sykdommer, og aktive studier har blitt gjennomført i et forsøk på
å oppnå undertrykking av utvikling av arteriell sklerose eller regressjon derav. Selv om særlig nyttigheten av et farmasøytisk middel som reduserer kolesterol i blod eller arterie-
veggene har vært anerkjent, har et ideelt farmasøytisk middel som utviser positive klinis-
ke effekter mens de forårsaker færre sideeffekter ikke blitt realisert. Et farmasøytisk mid-
del som direkte hemmer avsetning av kolesterol i arterieveggene har vært ønsket som et farmasøytisk middel som effektivt forhindrer eller behandler arteriell sklerose, og studier innenfor dette feltet er økende. Et ideellt farmasøytik middel har fremdeles ikke blitt ut-
viklet.
I de senere år er det blitt klargjort at kolesterol i blod blir akkumulert i arterieveggene i esterformen derav, og at den i betydelig grad utvikling arteriosklerose. En nedgang i ko-lesterolnivået fører til reduksjon av akkumulering av kolesterolester i arterieveggene og er effektiv for undertrykking av utvikling av arteriosklerose og tilbakegang av dette.
Kolesterol i maten blir forestret i mukosemembranen i tynntarmen, og tas inn i blodet
som chylomikron. ACAT er kjent å spille en viktig rolle i generering av kolesterolester i mukosemembranen av tynntarmen. Dersom forestring av kolesterol kan bli undertrykket ved å hemme ACAT i mukosemembranen i tynntarmen, kan absorbsjon av kolesterol ved mukosemembranen og inn i blodet sansynligvis forhindres og til slutt resultere i lavere kolesterolnivå i blodet.
I arterieveggene forestrer ACAT kolesterol og forårsaker akkumulering av kolesteroles-
ter. Hemming av ACAT i arterieveggene forventes effektivt å undertrykke akkumulering av kolesterolester. Fra det foregående kan det konkluderes at en ACAT hemmer vil være et effektivt farmasøytisk middel for hyperlipemi og arteriosklerose, som et resultat av undertrykking av absorbsjon av kolesterol i tynntarmen og akkumulering av kolesterol i arterieveggene.
Konvensjonelt har det f.eks. blitt rapportert om slike ACAT nemmere, som amid og ureaderivater [J. Med. Chem., 29: 1131 (1986), Japansk patent ueksaminert publi-kasjonnr. 117651/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 og 32666/1993]. Frem-stilling og farmakologiske studier av disse forbindelsene har imidlertid vært langt fra til-strekkelige.
I mellomtiden er hyperoksidering av lavtetthetslipoprotein (LDL) også meget ansvarlig for intracellulær inkorporering av kolesterol akkumulert som kolesterolester i arterievegger. I tillegg er det kjent at hyperoksidasjon av lipider i det levende legemet er meget relatert til igangsetting av arteriosklerose og cerebrovaskulær og kardiovaskulær ischemiske sykdommer.
En forbindelse som både har en ACAT hemmende aktivitet og lipoperoksidasjonshemmende aktivitet er meget nyttig som et farmasøytisk produkt, siden det effektivt reduserer akkumulering av kolesterolester i arterievegger og hemmer lipoperoksidasjon i levende organismer, for dermed å forhindre og behandle forskjellige vaskulære sykdommer som er forårsaket av dette.
Det er derfor et mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe tilveie en forbindelse som har ACAT hemmende aktivitet og lipoperoksidasjonshemmende aktivitet, såvel som farma-søytisk anvendelse av denne, særlig ACAT hemmer og lipoperoksidasjonshemmer.
Foreliggende oppfinnere har gjennomført intensive studier for å oppnå de ovenfor-nevnte mål og funnet at et spesielt heterocyklisk derivat som har en indolinring, indolring eller tetrahydroquinolinring har overlegen vannoppløselighet sammenlignet med konvensjonel-le ACAT nemmere, og har lipoperoksidasjonshemmende aktivitet i tillegg til ACAT hemmende aktivitet, og at denne forbindelsen sørger for overlegen oral absorbsjon, sterk anti-hyperlipemieffekt og anti-arterioskleroseeffekt, hvilket resulterte i fullføring av foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen angår således heterocykliske derivater kjennetegnet ved formel (I)
hvori
R<1> er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci.6-alkoksy eller karboksy-Ci.6-alkyl;
R<2> er hydrogenatom, karboksy, hydroksy-Ci-e-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, C2-5-alkoksykarbonyl-Ci-6-alkyl eller di(Ci.6-alkyl)amino-Ci.
6-alkyl; R<5> er hydrogenatom, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller
di(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl;
hvori en av R<1>, R2 og R<5> er karboksy, hydroksy-Ci^-alkyl, karboksy-Ci^-alkyl, C2-5-alkoksykarbonyl-Ci^-alkyl eller di(Ci^-alkyl)amino-Ci.<5-alkyl, og de andre to er hver uavhengig hydrogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci.6-alkoksy;
R<3> er hydrogenatom, Ci^-alkyl eller Ci^-alkoksy;
R<4> er en gruppe med formelen -NHCOR<7>, hvori R<7> er Ci-is-alkyl, Ci.
6-alkoksy-Ci-6-alkyl, Ci^-alkyltio-Ci^-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci.4-alkyl;
R<6> er Ci-is-alkyl, C3.7-alkenyl, C^-alkoksy-Ci.6-alkyl, d-6-alkyltio-Ci.
6-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl eller fenyl-Ci.4-alkyl;
Z er en gruppe med formelen:
forutsatt at når en av R<2> er karboksy, skal Z ikke være en gruppe med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne utførelsesformer av de heterocykliske forbindelsene med formel (I) er gitt i de uselvstendige kravene 2-19.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger, ACAT hemmere og lipoperoksydasjonshemmere som inneholder ovenfor nevnte heterocykliske derivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I foreliggende beskrivelse betegner hvert symbol følgende.
Ci-6-alkyl kan være lineært eller forgrenet og ha 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på disse innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentylheksyl og lignende.
Ci-6-alkoksy innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, heksyloksy og lignende.
Alkyl kan være lineært eller forgrenet. Eksempler på disse innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, hep-tyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, nonadecyl, ikosyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,1-dimetylheksyl, 1,1-dimetylheptyl, 3,3-dimetylbutyl, 4,4-dimetylbutyl og lignende.
Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl innbefatter etoksybutyl, etoksyheksyl, butoksybutyl, butoksyhek-syl, heksyloksybutyl, heksyloksyheksyl og lignende.
Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl innbefatter etyltioetyl, etyltioheksyl, butyltiobutyl, butyltioheksyl, heksyltiobutyl, heksyltioheksyl og lignende.
C3-7-cykloalkyl innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklohep-tyl, cyklooktyl og lignende.
C3-7-cykloalkyl-C i-3-alkyl innbefatter cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylme-tyl, cykloheksylmetyl, cyklopropyletyl, cyklopropylpropyl, cykloheptylmetyl, cyklook-tylmetyl og lignende.
Fenyl-Ci-C4-alkyl innbefatter benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl og lignende.
C3.7-alkenyl innbefatter propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, ok-tenyl, 3,3-dimetyl-2-propenyl og lignende.
Sure grupper ved R<1>, R2 og R<5> er eksemplifisert med karboksy, sulfonsyregruppen, fos-forsyregruppen og lignende.
Forbindelsen (I) kan danne farmasøytisk akseptable salter. Når forbindelsen (I) har en basisk gruppe, kan den danne syreaddisjonssalter. Syren til å danne slike syreaddisjonssalter er ikke gjenstand for noen spesiell begrensning så lenge den kan danne et salt med et basisk del og er en farmasøytisk akseptabel syre. Eksempler på en slik syre innbefatter uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende, og organiske syrer som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre og lignende.
Når forbindelsen (I) har en sur gruppe slik som karboksy, kan den danne f.eks. alkalime-tallsalter som natriumsalt, kaliumsalt og lignende; jordalkalimetallsalter som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende; og organiske basesalter som trietylaminsalt, dicykloheksyla-minsalt, pyridinsalt og lignende.
Forbindelsen (I) fra foreliggende oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav kan bli fremstilt ved en hvilken som helst av følgende metoder 1 til 7.
Fremstillingsmetode 1
Fremstillingsmetode 2
Fremstillingsmetode 3
Fremstillingsmetode 4
Fremstillingsmetode 5
Fremstillingsmetode 6
Fremstillingsmetode 7
I hver av formelene over er R<6>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> hver som definert over; R11 og R<12> er hver uavhengig av hverandre hydrogenatom, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R<13> er aminobeskyttelsesgruppe, R<14> er alkyl, alkoksyalkyl, alkyltioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl; R<15> er alkyl eller alkenyl substituert med halogenatom; R<16> er alkyl eller alkenylsubstituert med hydroksy, beskyttet hydroksy, syregruppe, beskyttet syregruppe, alkoksykarbonyl eller -NR<18>R<19>, hvori R<18> og R<19> hver uavhengig av hverandre er hydrogenatom, lavere alkyl eller aminobeskyttelsesgruppe; R<17> er alkyl eller alkenyl substituert med hydroksy, syregruppe, alkoksykarbonyl eller -NR^<10>; R<20> er beskyttet karboksy; R<21> er beskyttet hydroksy; og R<22> er -NR<18>R<19> hvori R18 og R<19> er som definert over.
Aminobeskyttelsesgruppen i R<13>, R18 og R1<9> er feks. formyl, acetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl, metoksykarobnyl, etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl, metoksymetylkarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, trimetylsilyl, 2-metylsulfonyletyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl eller trityl.
Hydroksybeskyttelsesgruppen i R<16> og R21 er feks. formyl, acetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, benzoyl, trityl, tetrahydropyranyl, trimetylsilyl eller lignende.
Den sure beskyttelsesgruppen i R16 og R<20> er, når den er karboksybeskyttelsesgruppe,
feks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, tert-amyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, p-nitrofenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, ben-zyloksymetyl, metyltiometyl, trityl, 2,2,2-trikloretyl, trimetylsilyl, difenylmetoksybenzen-sulfonylmetyl, dimetylaminoetyl og lignende.
Ovenfor nevnte beskyttelsesgruppe kan bli fjernet ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv, og fremgangsmåten for å fjerne dem kan bli bestemt i henhold til type av beskyttelsesgruppe. Det kan eksemplifiseres dekomponering med en syre (feks. ved en syre som saltsyre, trifluoreddiksyre og lignende for formyl, tert-butoksykarbonyl, trityl, tetrahydropyranyl og lignende); en dekomponering med en base (feks. ved en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, natriumbikarbonat og lignende for acetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl og lignende); og katalytisk reduksjon (feks. dekomponering med palladium-karbon og lignende for benzyl, benzyloksykarbonyl og lignende). Fremstillingsmetodene av de aktuelle forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse og ut-gangsmaterialforbindelsen blir beskrevet i detalj i det følgende.
Fremstillingsmetode 1
Forbindelse (IV) kan bli fremstilt ved redusering av forbindelse (III) [J. Eric Nordlander, et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark, et al., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), VernonH. Brown, et al., J. Heterocycle. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] for å innføre et indolinsjelett, beskyttelse av amin, innføring av nitro på benzenringen ved en metode som er kjent i seg selv, og redusering av nitro ved å anvende en katalysator som palladium-karbon.
Forbindelse (VII) kan bli fremstilt ved å reagere forbindelse (IV) med forbindelse (V) eller reaktivt derivat derav ved karboksygruppe, eller forbindelse (VI).
Denne reaksjonen blir generelt gjennomført i et inert oppløsningsmiddel. Eksempler på de inerte oppløsningsmidler innbefatter aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin, vann og blandede oppløsningsmidler av disse.
I tillegg, kan en base som trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, kaliumkarbonat og lignende bli anvendt.
Reaksjonstemperaturen er generelt -10-160°C, fortrinnsvis 0-60°C og reaksjonstiden er generelt fra 30 minutter til 10 timer.
Forbindelse (V) kan være gjenstand for umiddelbar reaksjon som en fri karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, og begge måtene er innbefattet i foreliggende oppfinnelse. Det innebærer at det blir anvendt denne reaksjonen som en fri syre eller et salt som natri-um, kalium, kalsium, trietylamin, pyridin og lignende, eller som et reaktivt derivat slik som dens syrehalogenid (feks. syreklorid, syrebromid og lignende), syreanhydrid, blandet syreanhydrid [feks. substituert fosforsyre (dialkylfosfat og lignende), alkylkarbonat (monoetylkarbonat og lignende) og lignende], aktivt amid (amid med imidazol og lignende), ester (cyanometylester, 4-nitrofenylester etc), og lignende.
Når forbindelse (V) blir anvendt som en fri syre eller et salt i denne reaksjonen, blir et kondensasjonsmiddel fortrinnsvis anvendt. Eksempler på kondensasjonsmiddel innbefatter dehydratiseirngsmidler som N,N'-disubstituerte karbodiimider (feks. N,N'-dicyikloheksylkarbodiimid; karbodiimidforbindelser (feks. l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid og N-cyWoheks<y>l-N'-(4-diet<y>laminoc<y>kloheks<y>l)karbodiirnid); azolidforbindelser (feks. N,N'-karbonyldiimidazol og N,N'-tionyldiimidazol); og lignende. Når disse kondensasjonsmid-lene blir anvendt, antas det at reaksjonen går via et reaktivt derivat av karboksylsyre. Forbindelsen (VIII) kan bli fremstilt ved halogenalkylering av forbindelse (VII) [R.C. Fuson et al., Org. React., 1, 63 (1969), G A. Olah et al., "Friedel Crafts and Related Re-actions", bind 2, 659 (1964)].
Forbindelse (IX) kan bli fremstilt ved omdanning av halogenalkyl av forbindelse (VIII) til hydroksy, en sur gruppe som karboksy eller en gruppe med formel NR^<10> ved en substi-tuenomdanningsreaksjon som er kjent i seg selv, og om nødvendig innføring av en tilsva-rende beskyttelsesgruppe.
Forbindelse (XII) kan bli fremstilt ved eliminering av aminbeskyttelsesgruppen i R<13> av forbindelse (IX) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv for å gi forbindelse (X) og ved N-alkylering ved å anvende forbindelse (XI).
Denne N-alkylering kan generelt bli gjennomført i et inert oppløsningsmiddel. Eksempler på inert oppløsningsmiddel innbefatter aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin, vann og blandede oppløsningsmidler av disse.
I tillegg kan en base som trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, kaliumkarbonat og lignende bli anvendt.
Reaksjonstemperaturen er generelt -10-100°C, fortrinnsvis 0-60°C og reaksjonstiden er generelt fra 30 minutter til 10 timer.
Forbindelse (Ia) kan bli fremstilt ved eliminering av beskyttelsesgruppen i R<16> av forbindelsen (XII) ved en metode som er kjent i seg selv.
Fremstillingsmetode 2
Forbindelse (XIII) kan bli fremstilt ved hydroksyalkylering av forbindelse (III) [Adof H. Phlipp., et al., J. Med. Chem., 19(3), 391-395 (1976)], redusering, innføring av indolinsjelett, beskyttelse av amin og halogenering av hydroksy.
Forbindelse (XIV) kan bli fremstilt fra forbindelse (XIII) i henhold til metoden for å oppnå forbindelse (IX) fra forbindelse (VIII) som beskrevet i fremstillingsmetode 1. Forbindelse (XV) kan bli fremstilt fra forbindlese (XIV) ved innføring av nitro og redusering av nitro ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Forbindelse (XVI) kan bli fremstilt fra forbindelse (XV) i henhold til metoden for å oppnå forbindelse (IIV) fra forbindelse (IV) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (Ib) kan bli fremstilt fra forbindelse (XVI) via forbindelse (XVII) og forbindelse (XIII) i henhold til fremgangsmåten for å oppnå forbindelse (Ia) fra forbindelse (IX) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Fremstillingsmetode 3
Forbindelse (XIX) kan bli fremstilt ved oksydasjon av forbindelse (X) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv (feks. oksydasjon ved å anvende kloranil, palladium-karbon og lignende).
Forbindelse (Ic) kan bli fremstilt fra forbindelse (XIX) via forbindelse (XX) i henhold til fremgangsmåten for å oppnå forbindelse (Ia) fra forbindelse (X) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Fremstillingsmetode 4
Forbindelse (XXI) kan bli fremstilt ved å redusere 2,3-dihydroquinolin-4-on derivat [J.R. Merchant, et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 932-935 (1972)] ved å anvende et reduksjons-middel som litiumaluminiumhydridaluminiumklorid og lignende.
Forbindelse (XXIII) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXII) ved å beskytte amin av forbindelse (XXI) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv for å gi forbindelse (XXII) og i henhold til metoden for å oppnå forbindelse (VIII) fra forbindelse (VII) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (XXV) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXIII) via forbindelse (XXIV) iføl-ge fremgangsmåten for å oppnå forbindelse (XII) fra forbindlese (VIII) via forbindelse (IX) og forbindelse (X) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (XXVI) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXV) ved å innføre nitro og redusering av nitro ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Forbindelse (XXVII) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXVI) ifølge fremgangsmåten for å oppnå forbindelse (VII) fra forbindelse (IV) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (Id) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXVII) i henhold til metoden for å oppnå forbindelse (Ia) fra forbindelse (XII) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Fremstillingsmetode 5
Forbindelse (XXIX) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXVIII) [W.G. Gall, et al., J. Org. Chem., 20, 1538 (1955)] i henhold til metoden for å oppnå forbindelse (XII) fra forbindelse (X) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (XXX) kan bli fremstilt ved å omdanne halogen fra forbindelse (XXIX) til cyan ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv, hydrolyse av cyan og innføring av en beskyttelsesgruppe i den oppnådde karboksy.
Forbindelse (XXXI) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXX) ved redusering av nitro i forbindelse (XXX) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv, og i henhold til fremgangsmåten for å oppnå forbindelse (VII) fra forbindelse (IV) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (le) kan bli fremstilt ved eliminering av beskyttelsesgruppen i R<20> av forbindelse (XXXI) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Fremstillingsmetode 6
Forbindelse (XXXII) kan bli fremstilt ved omdanning av amin fra forbindelse (IV) til hydroksy ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv og innføring av en beskyttelsesgruppe i hydroksy.
Forbindelse (XXXIII) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXXII) ved innføring av nitro og redusering av nitro ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Forbindelse (XXXIV) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXXIII) i henhold til metoden for å oppnå forbindelse (VII) fra forbindelse (IV) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (XXXV) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXXIV) i henhold til metoden for å oppnå forbindelse (XII) fra forbindelse (IX) via forbindelse (X) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (If) kan bli fremstilt ved eliminering av beskyttelsesgruppen i R<21> av forbindelse (XXXV) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Fremstillingsmetode 7
Forbindelse (XXXVI) kan bli fremstilt ved alkylering av amin eller ved innføring av en beskyttelsesgruppe av amin av forbindelse (IV) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Forbindelse (XXXVII) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXXVI) ved innføring av nitro og redusering av nitro ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Forbindelse (XXXVIII) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXXVII) ifølge fremgangsmåten for å oppnå forbindelse (VII) fra forbindelse (IV) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (XXXIX) kan bli fremstilt fra forbindelse (XXXVIII) ifølge metoden for å oppnå forbindelse (XII) fra forbindelse (IX) via forbindelse (X) som beskrevet i fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (lg) kan bli fremstilt ved eliminering av beskyttelsesgruppen i R<22> av forbindelse (XXXIX) ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Forbindelse (I) fra foreliggende oppfinnelse oppnådd ved ovenfor nevnte metoder kan bli renset ved en fremgangsmåte som konvensjonelt er kjent slik som kromatografi og re-krystallisasjon.
Denne forbindelse (I) kan bli omdannet til farmasøytisk akseptable salter ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
En farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelse (I) av foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan ytterligere inneholde additiver. Eksempler på additiv innbefatter eksipienter (feks. stivelse, laktose, sukkere, kalsiumkar-bonat og kalsiumfosfat), bindemidler (feks. stivelse, gummiarabik, karboksymetylcellulo-se, hydroksypropylcellulose og krystallinsk cellulose), smøremidler (feks. magne-siumstearat og talk), og disintegratorer (feks. karboksymetylcellulosekalsium og talk) og lignende.
Ovenfor nevnte ingredienser ble blandet og blandingen blir preparert til orale preparater som kapsler, tabletter, fine granuler, granuler og tørre siruper, eller parenterale preparater som injeksjoner og suppositorier ved en fremgangsmåte som er kjent i seg selv.
Selv om dosen av forbindelse (I) fra foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav varierer avhengig av administreringsmål, symptomer og annet, når feks. den blir oralt administrert til voksne pasienter med hyperkolesterolemi, er den generelt 0,1 mg - 50 mg/kg kroppsvekt pr. dose som blir administrert ca. 1 til 3 ganger pr. dag.
Forbindelse (I) fra foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav utviser overlegen ACAT hemmende aktivitet og lipoperoksydasjonshemmende aktivitet i pattedyr (feks. menneske, ku, hest, hund, katt, kanin, rotte, mus, hamster etc.) og er nyttig som ACAT nemmere og lipoperoksydasjonshemmere. Med andre ord, er de nyttig for profylakse og behandling av arteriosklerose, hyperlipemi, arterioslerose i diabetes, cerebrovaskulære og kardiovaskulære ischemiske sykdommer og lignende.
Foreliggende oppfinnelse blir beskrevet i mer detalj ved hjelp av eksempler, men oppfinnelsen er ikke begrenset til disse.
Eksempel 1
N-(l-oktyl-5-hydroksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid
(1) N-(l-acetyl-5-klormetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (7,0 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel (50 ml) av CH3CN/DMF =1/1. Kaliumacetat (12,0 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. CH3CN ble inndampet
under redusert trykk og AcOEt (200 ml) ble tilsatt. Etter vasking med vann ble blandingen tørket over vannfri natirumsulfat, og AcOEt ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 1/0 - 10/1) for å gi 7,5 g av N-(l-acetyl-5-acetoksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
'HNMR (CDC13) 5: 1,27 (9H, s, -C(CH3)3), 2,04 (3H, s, OCOCH3), 2,23, 2,26, 2,30 (9H, s x 3, -CH3 x 2, >NCOCH3), 3,00 (2H, br, indolin C3-H), 4,05 (2H, br, indolin C2-H); 5,20 (2H, s, -CH20-), 9,10 (1H, br, >NH).
(2) N-(l-acetyl-5-acetoksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetyl-propan^ (7,5
g) ble oppløst i EtOH (70 ml) og en oppløsning av NaOH (8,3 g) i vann (20 ml) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av tilbakestrømming i 10 timer. EtOH ble inndampet under
redusert trykk og CHCI3 (200 ml) ble tilsatt. Etter vasking med vann ble blandingen tør-ket over vannfri natriumsulfat og CHCI3 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH =1/0-10/1) for å gi 3,0 g av N-(5-hydroksymetyl-4,6-dimetylindlin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
*H NMR (CDCI3) 8:
1,35 (9H, s, -C(CH3)3), 2,23, 2,26 (6H, sx2, -CH3 x 2), 2,99 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 3,58 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2H), 4,65 (2H, s, -CH2OH), 7,10 (2H, br, OH, >NH). (3) N-(5-hydroksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (1,5 g) ble opp-løst i DMF (15 ml) og 1-jodoktan (2,6 g) og K2C03 (1,5 g) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av omrøring under en nitrogenatmosfære ved 50°C i 2 timer. AcOEt (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 1/0 - 10/1) for å gi 1,0 g av tittelforbindelsen.
IR^ujoOcm"<1>: 1652, 1600, 1508.
'H NMR (CDCI3) 5:
0,70-1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,37 (9H, s, - C(CH3)3), 2,14, 2,22 (6H, sx2, -CH3x2), 2,87 (2H, 5, J=8,5Hz, indolin C3H), 3,14 (2H, t, J=7,5Hz, >NCH2-), 3,42 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), 4,62 (2H, s, -CH2OH), 6,86 (2H, br, OH, >NH).
Eksempel 2
N-(l-oktyl-5-dimetylaminometyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid
(1) N-(l-acetyl-5-klormetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (2,0 g) ble oppløst i CHCI3 (40 ml) og (CH3)2NH • HC1 (3,5 g) og K2C03 (11,8 g) ble tilsatt, dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. CHC13 (300 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket i rekkefølge med 2N-saltsyre, 2N vandig NaOH og mettet saltvann, og tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCls/MeOH = 10/1 -1/1) for å gi 700 mg av N-(l-acetyl-5-dimetylaminometyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
^NMRtCDCl^S:
1,26 (9H, s, -C(CH3)3), 2,12, 2,15 (6H, sx2, -CH3x2), 2,24 (6H, s, -N(CH3)2), 2,31 (3H, s, >NCOCH3), 3,00 (2H, br, indolin C3-H), 3,35 (2H, s, >NCH2), 4,15 (2H, br, indolin C2-H), 9,23 (1H, br, >NH). (2) N-(l-acetyl-5-dimetylaminometyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (1,0 g) ble oppløst i MeOH (10 ml) og en oppløsning av NaOH (580 mg) i vann (3 ml) ble tilsatt, dette ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 2 timer. MeOH ble inndampet under redusert trykk og CHC13 (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med mettet saltvann og tørket under vannfri natriumsulfat. CHC13 ble inndampet under redusert trykk for å gi 700 mg N-(5-dimetylaminometyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
*H NMR (CDC13) 5:
1,30 (9H, s, -C(CH3)3), 2,19 (12H, s, -CH3x2, -N(CH3)2), 3,00 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 3,28 (2H, s, >NCH2-), 3,55 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), 4,40 (1H, br, >NH), 7,20 (1H, br, >NH). (3) N-(5-dimetylaminometyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (700 mg) ble oppløst i DMF (7 ml) og NaH (P = 60%, 160 mg) ble tilsatt under en nitrogenatmosfære ved 5°C. Etter omrøring ved samme temperatur i 30 minutter, ble 1-jodoktan (240 mg) tilsatt, dette ble etterfulgt av omrøring ved 30°C i 3 timer. AcOEt (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og saltvann over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 10/1 - 3/1) for å gi 500 mg av tittelforbindelsen.
IROiujoOcm"1: 1654, 1600.
0,70-1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, - C(CH3)3), 2,00, 2,09 (6H, sx2, -CH3x2), 2,23 (6H, s, -N(CH3)2), 2,85 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 3,18 (2H, br-t, >NCH2-), 3,31 (2H, s, -CH2N<), 3,38 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), 6,84 (1H, br, >NH).
Eksempel 3
N-(l-oktyl-5-etoksykarobnylmetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid
(1) l-acetyl-5-brom-4,6-dimetyl-7-nitroindolin (30 g) ble oppløst i en blanding (600 ml) av CHCl3/MeOH = 1/1 og 5% Pd-C (5,0 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av katalytisk hydrogenering ved 35°C. Det utfelte ble samlet ved filtrering sammen med Pd-C, og oppløst i CHCI3 (300 ml). Blandingen ble vasket med mettet vandig oppløsning i av nati-rumhydrogenkarbonat. Oppløsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk fra filtra-tet og CHCI3 ble tilsatt. Blandingen ble vasket med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og kombinert med laget av ovenfor nevnte CHCI3. Det kombinerte CHCb-laget ble vasket med mettet saltvann og tørket for vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i CHCI3 (150 ml), til dette ble det i rekkefølge tilsatt ved 10°C pivaloylklorid (11,7 g) og Et3N (10,8 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og CHCI3 (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket suksessivt med 5% vandig sitronsyre og vann, og tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble inndampet under redusert trykk og den oppnådde rå resten ble vasket med kald Et20 (100 ml) for å gi 21 g N-(l-acetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
mOiujoOcm"1: 1676, 1639, 1581.
<l>H NMR (CDCI3) 5:
1,24 (9H, s, -C(CH3)3), 2,17 (6H, s, -CH3x2), 2,30+ (3H, s, >NCOCH3), 2,99 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 4,10 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), 6,87 (1H, s, indolin C5-H), 9,10 (1H, br, >NH). (2) N-(l-acetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (20,0 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (100 ml) og 35% formalin (8,5 g) og sinkklorid (1,8 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40-50°C i 2 timer mens det ble blåst hydrogenklorid i denne. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann og ekstrahert med CHCI3 (400 ml). CHCl3-laget ble vasket to ganger med mettet saltvann og tørket over varinfri natriumsulfat. CHC13 ble inndampet under redusert trykk for å gi 21 g av N-(l-aceytl-5-klormetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
IRCnujoOcm"<1>: 1679, 1645, 1587.
•HNMRtCDCyS:
1,27 (9H, s, -C(CH3)3), 2,25 (3H, s, -CH3), 2,30 (3H,s, -CH3, >NCOCH3), 3,00 (2H, br, Indolin C3-H), 4,05 (2H, br, indolin C2-H), 4,68 (2H, s, -CH2C1), 9,16 (1H, br, >NH). (3) N-(l-acetyl-5-Uormet<y>l-4,6-dimet<y>lindolin-7-yl)-2,2-dimet<y>l<p>ro<p>anarrud (21 g) ble suspendert i CH3CN (150 ml) og NaCN (8,1 g) og 18-crown-6 (870 mg) ble tilsatt, dette ble fulgt av tilbakestrømming i 15 timer. CH3CN ble inndampet under redusert trykk og CHCI3 (300 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble inndampet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble vasket med kokende MeOH for å gi 15,5 g av N-(l-acetyl-5-cyanometyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
IR (nujol) cm"<1>: 2232, 1678, 1639.
!H NMR (CDCI3) 6:
1,27 (9H, s, -C(CH3)3), 2,26, 2,30, 2,40 (9H, sx3, -CH3x2, >NCOCH3), 3,00 (2H, br, indolin C3-H), 3,66 (2H, s, -CH2CN), 4,05 (2H, br, indolin C2-H), 9,21 (1H, br, >NH). (4) N-(l-acetyl-5-cyanometyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (5,0 g) ble suspendert i n-PrOH (25 ml) og en oppløsning av NaOH (9,6 g) i vann (10 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 90°C i 8 timer i en autoklav under en nitrogenatmosfære. Det vandige laget ble separert, og det organiske laget ble nøytralisert med 2N-saltsyre. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble suspendert i EtOH (200 ml) og 10N HCl-EtOH (7,2 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbake-strømming i 1 time. EtOH ble inndampet under redusert trykk, og blandingen ble nøytra-lisert med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med AcOEt (200 ml). AcOEt-laget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 1/0 - 20/1) for å gi 3,0 g N-(5-etoksykarbonyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
IR (nujol) cm<-1>: 1732, 1654.
lH NMR (CDC13) 8:
1,34 (9H,s, -C(CH3)3), 2,14, 2,18 (6H, sx2, -CH3x2), 2,99 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 3,56 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), 3,60 (2H, s, -CH2C02-), 4,11 (2H, q, J=7,8Hz,
-CH2CH3), 4,20 (1H, br, >NH), 7,00 (1H, br, >NH).
(5) 5-(etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (3,5 g) ble oppløst i DMF (15 ml) og 1-jodoktan (5,0 g) og K2C03 (2,9 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt omrøring under nitrogenatmosfære i 50°C i 2 timer. AcOEt (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 1/0 - 50/1) for å gi 3,5 g av tittelforbindelsen.
IR (ren) cm-<1>: 1732, 1654, 1600.
'HNMRtCDC^S:
0,70-1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (15H, m, -CH2CH3, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,04, 2,13 (6H, sx2, -CH3x2), 2,87 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 3,12 (2H, t, J=7,5Hz, >NCH2-), 3,39 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), 3,58 (2H, s, - CH2C02-), 4,12 (2H, q, J=7,5Hz,-CH2CH3), 6,79 (1H, br, >NH).
Eksempel 4
N-(l-oktyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid
N-(l-oktyl-5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (3,5
g) ble oppløst i EtOH (50 ml) og en oppløsning av NaOH (1,6 g) i vann (20 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. EtOH ble inndampet under
redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (20 ml) og blandingen ble vasket med AcOEt (20 ml). Det vandige laget ble nøytralisert med 2N-saltsyre og ekstrahert med AcOEt (50 ml). AcOEt-laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk for å gi 2,4 g av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm-1: 1732, 1651, 1600.
'H NMR (CDC13) 8:
0,70 -1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (oH, s, -C(CH3)3), 2,01, 2,15 (6H, sx2, -CH3x2),2,70~3,20 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-), 3,41 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), 3,56 (2H, s, -CH2C02H), 7,60 (1H, br, >NH), 7,90 (1H, br, -C02H).
Eksempel 5
N-( 1 -oktyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid • hydro-klorid
N-(l-olct<y>l-5-etoks<y>karbon<y>lmet<y>l-4,6-dimet<y>lmdolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (3,5
g) ble oppløst i EtOH (50 ml) og en oppløsning av NaOH (1,6 g) i vann (20 ml) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. EtOH ble inndampet under
redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (20 ml) og blandingen ble vasket med AcOEt (20 ml). Det vandige laget ble justert til pH 1-2 med saltsyre og ekstrahert med AcOEt (50 ml). AcOEt-laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk for å gi 2,0 g av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm-1: 1722, 1654.
^NMRtCDOOS:
0,70-1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,39 (9H, s, -C(CH3)3), 2,06, 2,26 (6H, sx2, -CH3x2), 2,90-3,30 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-), 3,50-3,90 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,72 (2H, s, -CH2C02H), 6,00-7,00 (1H, br, HC1), 9,05 (2H, br, >NH, -C02H). Eksempel 6 N-(l-oktyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-l, 1-dimetylpropanamid • sulfat N-( 1 -oktyl-5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (4,0 g) ble oppløst i EtOH (57 ml) og en oppløsning av NaOH (1,8 g) i vann (23 ml) ble tilsatt, dette ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. EtOH ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (30 ml) og blandingen ble vasket med AcOEt (30 ml). Det vandige laget ble justert til pH 1-2 med svovelsyre og ekstrahert med AcOEt (50 ml). AcOEt-laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble dampet under redusert trykk og ga 2,5 g av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm-1: 1718, 1654, 1637.
!H NMR (CDC13) 8:
0,70-1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,02, 2,16 (6H, sx2, -CH3x2), 2,80-3,30 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-), 3,30-3,70 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,59 (2H, s, -CH2C02H), 6,00-7,00 (2H, br, H2S04), 7,20 (1H, br, -C02H), 8,30 (1H, br, >NH).
Eksempel 7
N-( 1 -olctyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid • nitrat
N-( 1 -oktyl-5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (3,0
g) ble oppløst i EtOH (42 ml) og en oppløsning av NaOH (1,4 g) i vann (17 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. EtOH ble inndampet under
redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (20 ml) og blandingen ble vasket med AcOEt (20 ml). Det vandige laget ble justert til pH 1-2 med salpetersyre og ekstrahert med AcOEt (50 ml). AcOEt-laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk for å gi 2,0 g av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm-1: 1724, 1654.
!H NMR (CDCI3) 5:
0,70-1,10 (3Hbr, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,02, 2,21 (6H, sx2, -CH3x2), 2,80-3,30 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-), 3,50-3,80 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,64 (2H, s, -CH2C02H), 6,00-7,00 (1H, br, HN03), 9,03 (2H, br, >NH, -C02H).
Eksempel 8
N-( 1 -oktyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid • natriumsalt
N-( 1 -oktyl-5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (3,5
g) ble oppløst i EtOH (50 ml) og en oppløsning av NaOH (1,6 g) i vann (20 ml) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. EtOH ble inndampet under
redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (20 ml) og blandingen ble absorbert på DIA ION HP-21 (70 ml). Etter vasking med vann ble blandingen eluert med 50% vandig metanol. Den aktuelle fraksjonen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fiyse-tørket for å gi 1,0 g av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm'1: 1630, 1605.
rH NMR (CDCI3) 5:
0,70-1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH(CH2)6CH3), 1,38 (9H, s, -C(CH3)3), 1,93, 2,08 (6H, sx2, -CH3x2), 2,70-3,20 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-), 3,30-3,40 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,15 (2H, s, -CH2C02Na), 8,54 (1H, br, >NH).
Eksempel 9
N-[(l-oktyl-3-(2-hydroksyetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)]-2,2-dimetylpropanamid
(1) 4,6-dimetylindol (130 g) ble oppløst i Et20 (130 ml) og oksalyklorid (23,0 g) ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og Et20 ble avdampet under redusert trykk. EtOH (200 ml) ble tilsatt resten og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 15 timer. EtOH ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i CHC13 (200 ml). Etter vasking med vann ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble inndampet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble tilsatt en suspensjon av LiAlHt (17,0 g) i Et20 (200 ml), og dette ble etterfulgt av tilba-ke sktrømming i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann og ekstrahert med AcOEt. AcOEt-laget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1 -10/1) for å gi 13,0 g av 3-(2-hydroksyetyl)-4,6-dimetylindol.
IR (nujol) cm-1: 1456, 1377.
lH1<{ MR( CDCh) S:
2,39, 263 (6H, sx2, -CH3x2), 3,13 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH2OH), 3,86 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH2OH), 6,69 (1H, s, indol C5-H), 6,91 (2H, m, indol C2H, C7-H), 6,92 (1H, br,
-OH), 7,90 (1H, br, >NH).
(2) 3-(2-hydroksyetyl)-4,6-dimetylindol (13,0 g) ble oppløst i AcOH (100 ml) og NaBH3CN (8,7 g) ble tilsatt i porsjoner under isavkjøling. Etter omrøring ved samme temperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen tømt i isvann og nøytralisert med vandig NaOH. Blandingen ble ekstrahert med CHC13 (200 ml). CHCl3-laget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i benzen (100 ml) og Ac20 (15 g) og Et3N (8,3 g) ble tilsatt og dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. AcOEt (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket i rekkefølge med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, 5% vandig sitronsyre og mettet saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCk/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 13,0 g av 1-acetyl-3-(2-acetoksyetyl)-4,6-dimetylindolin.
IR (nujol) cm'1: 1652, 1460.
'HNMR (CDC13) 5:
1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH20-), 2,04 (3H, s, -OCOCH3), 2,24 (3H, s, >NCOCH3), 2,24, 2,30 (6H, sx2, -CH3x2), 3,34 (1H, m, indolin C3-H), 3,94 (2H, m, indolin C2-H), 4,12 (2H, t, J=7,lHz, -CH2CH20-), 6,67 (1H, s, indolin C5-H), 7,90 (1H, s, indolin C7-H). (3) l-acetyl-3-(2-acetoksyetyl)-4,6-dimetylindolin (2,0 g) ble oppløst i AcOH (40 ml) og Br2 (1,9 g) ble tilsatt, dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann og det utfelte ble samlet ved filtrering. De utfelte ble oppløst i CHC13 og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 2,7 g av rå krystaller av l-acetyl-3-(2-acetoksyetyl)-5-brom-4,6-dimetylindolin. De rå krystallene ble tilsatt i porsjoner til en blanding av salpetersyre (0,47 ml), AcOH (10 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann og utfellingen ble samlet ved filtrering. Det utfelte ble oppløst i CHC13. Etter vasking med vann, ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat og CHC13 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 1,4 g av 1-acetyl-3-(2-acetoksyetyl)-5-brom-4,6-dimetyl-7-nitroindolin.
'H-NMR (DMSO-d6) 5:
1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH20-), 1,99 (3H, s, -OCOCH3), 2,21 (3H, s, >NCOCH3), 2,38 (6H, s, -CH3x2), 3,40 (1H, m, indolin C3-H), 4,11 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH20-), 4,14 (2H, d, J=8,5Hz, indolin C2-H). (4) l-acetyl-3-(2-acetoksyetyl)-5-brom-4,6-dimetyl-7-nitroindolin (1,4 g) ble oppløst i benzen (20 ml) og 5% Pd-C (500 mg) ble tilsatt, etterfulgt av katalytisk hydrogenering ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. Pd-C ble filtrert av og benzen ble dampet av under redusert trykk. Resten ble oppløst i CHC13 (50 ml) og blandingen ble vasket i rekkefølge med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, og tørket over vannfri natriumsulfat. Pivaloylklorid (440 mg) og Et3N (448 mg) ble tilsatt den oppnådde oppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble vasket i rekkefølge med 5% vandig sitronsyre og mettet saltvann, og tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1 - 10/1) for å gi 1,0 g avN-[l-acetyl-3-(2-acetoksyetyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid.
IR (nujol) cm'1: 1730, 1649.
'HNMRCCDC^S:
1,27 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH20-), 2,06 (3H, s, -OCOCH3), 2,17, 2,22 (6H, s, -CH3x2), 2,30 (3H, s, >NCOCH3), 3,10 (1H, m, indolin C3-H), 4,03 (2H, d, J=8,5Hz, indolin C2-H), 4,14 (1H, t, J=7,0Hz, -CH2CH20-), 6,88 (1H, s, indolin C5-H), 9,00 (1H, br, >NH).
(5) N-[ 1 -acetyl-3-82-acetoksyetyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid (4,0
g) ble oppløst i EtOH (40 ml) og en oppløsning av NaOH (2,2 g) i vann (10 ml) ble tilsatt, dette ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 10 timer. EtOH ble inndampet under
redusert trykk, og CHC13 (100 ml) ble tilsatt. Etter vasking med vann ble blandingen tør-ket over vannfri natriumsulfat, og CHC13 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1 - 10/1) for å gi 1,6 g av N-[-3-(2-hydroksyetyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
lH NMR (CDC13) 8:
1,34 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H m, -CH2CH2OH), 2,17, 2,19 (6H, sx2, -CH3x2, 3,20-3,80 (7H, m, indolin C2-H, C3-H, >NH, -CH2CH2OH), 6,45 (1H, s, indolin C5-H), 7,20 (1H, br, -CONH-). (6) N-[3-(2-hydroksyetyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid (1,6 g) ble oppløst i DMF (15 ml) og 1-jodoktan (3,9 g) og K2C03 (2,3 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 70°C i 10 timer. AcOEt ble tilsatt og blandingen ble omrørt med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen/AcOEt = 5/1 - 1/2) av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm'1: 1645, 1600.
^NMRtCDCl^S:
0,70-1,00 (3H, brt, -(CH2)5CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 1,00-2,00 (14H, m, -(CH2)6CH3, -CH2CH2OH), 2,07, 2,16 (6H, sx2, -CH3x2), 2,60-3,60 (8H, m, indolin C2-H, C3-H, >NCH2-, -CH2OH), 6,44 (1H, s, indolin C5-H), 6,78 (1H, br, -CONH-).
Eksempel 10
N-[(l-oktyl-3-(2-metoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl)]-2,2-dimetylpropanamid
(1) l-acetyl-3-(2-acetoksyetyl)-4,6-dimetylindolin (2,0 g) ble oppløst i en blanding av CHCl3/MeOH = 1/1 (25 ml), og en oppløsning av NaOH (1,5 g) i vann (5 ml) ble tilsatt, dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. CHC13 (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med
vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 av avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3MeOH = 50/1 - 10/1) for å gi 1,2 g av l-acetyl-3-(2-hydroksyetyl)-4,6-dimetylindolin.
!H NMR (CDCI3) 5:
1,60-2,00 (3H, m, -CH2CH2OH), 2,26, 2,30, 2,39 (9H, sx3, -CH3x2, >NCOCH3), 3,50 (1H, m, indolin C3-H), 3,77 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH2OH), 3,97 (2H, m, indolin C2-H), 6,67 (1H, s, indolin C5-H), 7,89 (1H, s, indolin C7-H). (2) l-acetyl-3-(2-hydroksyetyl)-4,6-dimetylindolin (7,0 g) og CBr4 (9,9 g) ble oppløst i CH3CN (70 ml) og Ph3P (9,4 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. CH3CN ble avdampet under redusert trykk. AcOEt (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen/AcOEt = 50/1 - 10/1) for å gi 5,4 g av l-acetyl-3-(2-brometyl)-4,6-dimetylindolin.
IR (nujol) cm'<1>: 1650, 1460,
'HNMR^DCl^S:
1,80-2,20 (2H, m, -CH2CH2Br), 2,23, 2,26, 2,30 (9H, sx3, -CH3x2, >NCOCH3), 3,42 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH2Br), 3,20-3,60 (1H, m, indolin C3-H), 4,00 (2H, m, indolin C2-H), 6,68 (1H, s, indolin C5-H), 7,89 (1H, s, indolin C7-H). (3) l-acetyl-3-(2-brometyl)-4,6-dimetylindolin (5,4 g), NaCN (3,7 g) og 18-crown-6 (480 mg) ble suspendert i CH3CN (50 ml) og suspensjonen ble tilbakestrømmet i 15 timer. CH3CN ble inndampet under redusert trykk. CHCI3 (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 4,6 g av l-acetyl-3-(2-cyanoetyl)-4,6-dimetylindolin.
IR (nujol) cm'1: 2364, 1647.
tøNMRCCDC^S:
1,70-2,20 (2H, m, -CH2CH2CN), 2,26, 2,31 (9H, sx3, -CH3x2, >NCOCH3), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2CN), 3,44 (1H, m, indolin C3-H), 3,70-4,20 (2H, m, indolin C2-H), 6,69 (1H, s, indolin C5-H), 7,90 (1H, s, indolin C7-H). (4) l-acetyl-3-(2-cyanoetyl)-4,6-dimetylindolin (4,5 g) ble oppløst i EtOH (150 ml) og en oppløsning av KOH (10,4 g) i vann (50 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilba-kestrømrning i 15 timer. EtOH ble avdampet under redusert trykk, og det vandige laget ble justert til svakt surt med 6N saltsyre og ekstrahert med CHC13 (100 ml). CHCl3-laget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i CHC13 (20 ml) og Ac20 (1,9 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. CHC13 (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 3,4 g av l-acetyl-3-(2-karboksyetyl)-4,6-dimetylindolin.
'HNMRCCDCtøS:
1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02H), 2,26, 2,29 (9H, sx3, -CH3x2, >NCOCH3), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2C02H), 3,37 (1H, m, indolin C3-H), 3,80-4,10 (2H, m, indolin C2-H), 6,68 (1H, s, indolin C5-H), 7,50 (1H, br, -C02H), 7,88 (1H, s, indolin C7-H).
(5) l-acetyl-3-(2-karboksyetyl)-4,6-dimetylindolin (3,4 g) ble oppløst i EtOH (50 ml) og 10N HCl-EtOH (3,9 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 30 minutter. EtOH ble avdampet under redusert trykk og AcOEt (100 ml) ble tilsatt. Etter
vasking med vann ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 3,3 g av l-acetyl-3-(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin.
*H NMR (CDCI3) 6:
1,24 (3H, t, J=7,lHz,-CH2CH3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,22, 2,27, 2,30 (9H, sx3, -CH3x2, >NCOCH3), 2,00-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 3,10-3,30 (1H, m, indolin C3-H), 3,90 (2H, m, indolin C2-H), 4,10 (2H, q, J=7,lHz, -CH2CH3), 6,76 (1H, s, indolin C5-H), 7,90 (1H, s, indolin C7-H). (6) l-acetyl-3-(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin (3,3 g) ble oppløst i AcOH (30 ml) og Br2 (0,93 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann og utfelte råkrystaller ble samlet ved filtrering. De oppnådde krystallene ble oppløst i CHC13 (100 ml). Etter vasking med vann ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 3,0 g av l-acetyl-5-brom-3-(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin.
IR (nujol) cm'1: 1729, 1641.
<*>H NMR (CDC13) 6:
1,24 (3H, t, J=7,lHz, -CH2CH3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,20-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02), 2,21 (3H, s, >NCOCH3), 2,36, 2,39 (6H, sx2, -CH3x2), 3,10-3,60 (1H, m, indolin C3-H), 3,90 (2H, m, indolin C2-H), 4,10 (2H, q, J=7,lHz, -CH2CH3), 8,08 (1H, s, indolin C7-H). (7) Til en blanding av AcOH (10 ml), kons. svovelsyre (10 ml) og salpetersyre (0,55 ml) ble det tilsatt i porsjoner l-acetyl-5-brom-3-(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin (3,0 g) ved 0°c, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann og ekstrahert med CHC13 (100 ml). Etter vasking med vann ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 2,7 g av l-acetyl-5-brom-3-(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetyl-7-nitroindolin.
'HNMRtCDCl^S:
1,26 (3H, t, J=7,lHz, -CH2CH3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,00-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,23 (3H, s, >NCOCH3), 2,44, 2,47 (6H, sx2, -CH3x2), 3,10-3,60 (1H, m, indolin C3-H), 4,00 (2H, m, indolin C2-H), 4,10 (2H, q, J=7,lHz, -CH2CH3). (8) l-acetyl-5-brom-3-(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetyl-7-nitroindolin (2,7 g) ble opp-løst i benzen (100 ml) og 5% Pd-C (500 mg) ble tilsatt og dette ble etterfulgt av katalytisk hydrogenering ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. Pd-C ble filtrert av og benzen ble avdampet under redusert trykk. CHCI3 (100 ml) ble tilsatt resten og blandingen ble vasket suksessivt med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i CHC13 (20 ml) og pivaloylklorid (790 mg) og Et3N (80 mg) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. CHCI3 (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket suksessivt med 5% vandig sitronsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 2,6 g av N-[l-acetyl-3-(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid.
*H NMR (CDCI3) 5:
1,25 (9H, s, -C(CH3)3), 1,26 (3H, t, J=7,lHz, -CH2CH3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,00-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,17, 2,20, 2,27 (9H, sx3, -CH3x2, >NCOCH3), 3,00-3,20 (1H, m, indolin C3-H), 3,90 (2H, m, indolin C2-H), 4,10 (2H, q, J=7,lHz, -CH2CH3), 6,88 (1H, s, indolin C5-H), 9,00 (1H, br, -CONH-). (9) N-[ 1 -acetyl-3 -(2-etoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid (2,6 g) ble oppløst i EtOH (40 ml) og en oppløsning av KOH (1,3 g) i vann (10 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 20 timer. EtOH ble avdampet under redusert trykk og blandingen ble justert til pH 5 med 2N saltsyre og ekstrahert med CHC13 (100 ml). CHCl3-laget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. CHC13 ble avdampet under redusert trykk og ga 1,5 g av N-[3-(2-karboksyetyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid.
lH NMR (CDCI3) 5:
1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02H), 2,14, 2,26 (6H, sx3, -CH3x2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2C02H), 3,10-3,80 (3H, m, indolin C2-H, C3-H), 6,44 (1H, s, indolin C5-H), 6,74 (2H, br, -C02H, >NH). (10) N-[3-(2-karboksyetyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid (1,5 g) ble oppløst i AcOEt (10 ml) og en oppløsning av CH2N2 i eter ble tilsatt. AcOEt (100 ml) ble tilsatt og etter vasking med vann ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 1,0 g av N-[3-(2-metoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid.
*H NMR (CDCI3) 8:
1,34 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,15, 2,23 (6H, sx2, -CH3x2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2C02CH3), 3,10-3,80 (3H, m, indolin C2-H, C3-H), 3,64 (2H, s, -C02CH3), 6,40 (1H, s, indolin C5-H), 7,05 (1H, br, >NH).
(11) N-[3-(2-metoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl]-2,2-dimetylpropanamid (1,0
g) ble oppløst i DMF (10 ml) og 1-jodoktan (1,44 g) og K2C03 (830 mg) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 40°C i 10 timer. AcOEt (100 ml) ble tilsatt og etter
vasking med vann ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen/AcOEt = 20/1-5/1) for å gi 1,1 g av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm-1: 1730, 1620.
'HNMRtCDCyS:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH2)6CH3), 1,32 (9H, s, -C(CH3)3), 1,00-1,60 (12H, m, -(CH2)6CH3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02-), 2,05, 2,18 (6H, sx2, -CH3x2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2C02CH3), 3,10-3,80 (5H, m, indolin C2-H, C3-H, >NCH2.), 3,64 (3H, s, -C02CH3), 6,38 (1H, s, indolin C5-H), 6,70 (1H, br, -CONH-).
Eksempel 11
N-[(l-oktyl-3-(2-karboksyetyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl)]-2,2-dimetylpropanamid
N-[( 1 -oktyl-3 -(2-metoksykarbonyletyl)-4,6-dimetylindolin-7-yl)]-2,2-dimetylpropanarnid (1,1 g) ble oppløst i EtOH (10 ml) og en oppløsning av NaOH (494 mg) i vann (3 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. EtOH ble dampet av under redusert trykk og CHC13 (50 ml) ble tilsatt. Etter vasking i rekkefølge med 5% vandig sitronsyre og mettet saltvann ble blandingen tørket over vannfri natriumsulfat. CHCI3 ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel. CHCl3/MeOH = 50/1-10/1) for å gi 800 mg av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm-1: 1700, 1680.
'H NMR (CDCI3) 5:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,38 (9H, s, -C(CH3)3), 1,00-1,60 (12H, m, -CH2)6CH3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2C02H), 2,07, 2,16 (6H, sx2, -CH3x2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2CH2H), 3,10-3,80 (3H, m, indolin C2-H, C3-H), 3,27 (2H, br-t, >NCH2-), 6,45 (1H, s, indolin C5-H), 7,20 (1H, br, -CONH-), 7,60 (1H, br, - C02H).
Eksempel 12
N-(l-oktyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindol-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid
(1) N-(5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (1,0 g) ble oppløst i xylen (75 ml) og 10% Pd-C (250 mg) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 1 time. Pd-C ble filtrert av og xylen ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen-CHC13) for å gi 0,9 g av N-(5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindol-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
IR (nujol) cm-1: 1732, 1629.
lH NMR (CDC13) 8:
1,23 (3H, t, J=7,0Hz, -CH2CH3), 1,40 (9H, s, -C(CH3)3), 2,32 (3H, s, -CH3), 2,52 (3H, s, -CH3), 3,80 (2H, m, -CH2C02-), 4,13 (2H, q, J=7,0Hz, -CH2CH3), 6,50 (1H, t, J=2,0Hz, indol C3-H), 7,11 (1H, t, J=2,0Hz, indol C2-H), 7,35 (1H, br, -CONH-), 8,88 (1H, br, >NH). (2) N-(5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindol-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (1,45 g) ble oppløst i DMF (10 ml) og NaH (P=60%, 132 mg) ble tilsatt under en nitrogenatmosfære, som ble fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble 1-jodoktan (1,06 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann. Blandingen ble ekstrahert med AcOEt (100 ml), vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen/AcOEt = 1/0-1/1) for å gi 1,02 g avN-(l-oktyl-5-etoksykarbonylmetyl-4,6-dimetylindol-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
IR (nujol) cm-1: 1735, 1651.
<*>H NMR (CDCI3) 6:
0,70-1,10 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (15H, m, -CH2CH3, -(CH2)6CH3), 1,38 (9H, s, -C(CH3)3), 2,21 (3H, s, -CH3), 2,47 (3H, s, -CH3), 3,79 (2H, m, -CH2C02-), 3,90-4,30 (4H, m, -CH2CH3, >NCH2-), 6,42 (1H, t, J=3,5Hz, indol C3-H), 6,91 (1H, t, J=3,5Hz, indol C2-H), 7,12 (1H, br, -CONH-). (3) N-(l-okt<y>l-5-etoks<y>karbon<y>lmet<y>l-4,6-dimet<y>lindol-7-<y>l)-2,2-dimet<y>l<p>ro<p>anamid (3,5 g) ble oppløst i EtOH (50 ml) og en oppløsning av NaOH (1,6 g) i vann (20 ml) ble tilsatt og dette ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. EtOH ble dampet av under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (20 ml) og vaske tmed AcOEt (10 ml). Det vandige laget ble nøytralisert med 2N HC1 og ekstrahert med AcOEt (50 ml). AcOEt-laget ble vasket i rekkefølge med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. AcOEt ble dampet av under redusert trykk for å gi 2,0 g av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm-1: 1705, 1647.
!H NMR (CDC13) 5:
0,70-1,10 (3H, br, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,10 (3H, s, -CH3), 2,39 (3H, s, -CH3), 3,65 (1H, br, -C02H), 4,07 (2H, br-t,
>NCH2-), 4,15 (2H, s, -CH2C02-), 6,38 (1H, t, J=3,5Hz, indol C3-H), 6,89 (1H, t, J=3,5Hz, indol C2-H), 7,25 (1H, br, -CONH-).
Eksemplene 13- 119
I henhold til fremgangsmåtene som er beskrevet i et hvilket som helst av de ovenfor-nevnte eksemplene 1-12, ble forbindelsene i tabell 1-9 oppnådd.
'H-NMR-verdier av forbindelsene av ovenfor nevnte eksempler 13-119 er vist i det føl-gende.
Eks. 13: :0.7 -1.1 (3H, br-t), 1.1 -1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 -8.1 (2H, br).
Eks. 14: 0.70 - 1.70 (8H, ra), 1.1 - 1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (3H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 15: 0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (3H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br). Eks. 16: 1.65 (6H, s), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s),
2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s),
5.20 (1H, br-t), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 17: 1.59 (3H, t), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s),
2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.3 - 3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 18: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (8H, ra), 1.33 (9H, s),
2.01 (3Hi s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 19: .0.7 - 1.70 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (3H, m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 20: 0.7 - 1.70 (9H, ra), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 21: 0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (5H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 22: 3.7 - 1.0 (6H, br-t), 1.0-1.7 (5H, ra), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 23: 1.59 (3H, br-t), 1.0-1.7 (2H, ra), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.3 - 3.6 (6H, ra), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 24: 0.7 - 1.10 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (10H, ra), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 25: 0.7 - 1.70 (11H, ra), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 26: 0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (7H, ra), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Eks. 27: 1.59 (6H, br-t), 1.1 - 1.7 (7H, ra), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 28: 1.59 (3H, br-t), 1.0-1.7 (4H, ra), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.3 - 3.6 (6H, ra), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br). Eks. 29: .0.7 - 1.70 (13H, ra), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Eks. 30: .0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 31; 1.59 (6H, br-t), 1.0-1.7 (9H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 32: 1.59 (3H, br-t), 1.0-1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.3 - 3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 33: 0.7 - 1.10 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m), j
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Eks. 34: 0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (11H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 35: 1.59 (6H, br-t), 1.0-1.7 (11H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 36: .0.7 - 1.10 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 37: 0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (13H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 38: 0.7 - 1.10 (3H, br-t), 1.1 -1.7 (18H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 39: 0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (15H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 40: 0.7 - 1.10 CH, br-t), 1.1 - 1.7 (20H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br). I/'
Eks. 41; .0.87 (6H, d), 1.1 - 1.8 (17H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 42; 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.1 - 2.0 (20H, m), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 43: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (22H, ra), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Eks. 44: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (24H, ra), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8J (2H, br).
Eks. 45: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (24H, ra), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 46: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (26H, m), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 47: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (28H, ra), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 48: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (28H, ra), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 49: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (30H, m), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 50: 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (32H, m), 2.01 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 51: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (14H, ra), 1.33 (9H, s),
2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7 - 3.1 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 52; 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0 - 1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s),
2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7 - 3.1 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 53; 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.0 - 1.7 (18H, ra), 1.33 (9H, s),
2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7 - 3.1 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6 - 8.1 (2H, br). Eks. 54: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (20H, ra), 1.33 (9H, s),
2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7 - 3.1 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 55: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (22H, m), 1.33 (9H, s),
2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7 - 3.1 (4H, ra), f 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 56: :0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (8H, ra), 1.33 (9H, s),
2.50-3.10 (4H, ra), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s),
3*73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 57: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.0 - 1.7 (10H, ra), 1.33 (9H, s),
2.50-3.10 (4H, ra), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s),
3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 58: . 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s),
2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s),
3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 59: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (14H, ra), 1.33 (9H, s),
2.50 - 3.10 (4H, ra), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s),
3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 60; 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (16H, ra), 1.33 (9H, s),
2.50 - 3.10 (4H, ra), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s),
3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br). Eks. 61: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (8H, ra), 1.33 (9H, s),
2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Éks. 62: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (10H, ra), 1.33 (9H, s),
2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Eks. 63: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s),
2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Eks. 64: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 -.1.7 (16H, ra), 1.33 (9H, s),
2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra),
3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Eks. 65: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s),
2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s),
2.70 - 3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t),
6.84 (1H, br).
Eks. 66: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s),
2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s),
2.70 - 3.20 (4H, ra), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t),
6.84 (1H, br).
Eks. 67: 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (14H, ra), 1.33 (9H, s),
2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s),
2.70 - 3.20 (4H, ra), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t),
6.84 (1H, br).
Eks. 68; 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s),
2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s),
2.70 - 3.20 (4H, ra), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t),
6.84 (1H, br). " Eks. 69: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, ra), 1.33 (9H, s),
1.97 (3H, s), 2.7 - 3.1 (4H, ra), 3.35 (2H, t),
3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 70: . 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, ra), 1.33 (9H, s),
1.97 (3H, s), 2.7 - 3.1 (4H, ra), 3.35 (2H, t),
3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 71: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s),
1.97 (3H, s), 2.7 - 3.1 (4H, ra), 3.35 (2H, t),
3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 72: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, ra), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7 - 3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t),
3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 73: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s),
1.97 (3H, s), 2.7 - 3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t),
3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
Eks. 74: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t),
4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0 - 7.4 (2H, br).
Eks. 75: . 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s),,
2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t),
4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0 - 7.4 (2H, br).
Eks. 76: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t),
4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0 - 7.4 (2H, br).
Eks. 77: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t),
4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0 - 7.4 (2H, br).
Eks. 78: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t),
4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0 - 7.4 (2H, br).
Eks. 79: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, ra), 1.33 (9H, s),
2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t),
3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Eks. 80: 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s),
2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t),
3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br). Eks. 81: . 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s),
2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t),
3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Eks. 82: : 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s),
2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t),
3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Eks. 83: .0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t),
3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br). Eks. 84; 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.00 - 1.60 (8H, m), 1.38 (9H, s),
1.60 - 2.20 (2H, rn), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s),
2.20 - 2.40 (2H, m), 3.10 - 3.80 (3H, rn), 3.27 (2H, br-t), 6.45 (1H, s), 7.20 - 7.60 (2H, br).
Eks. 85: 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.00 - 1.60 (10H, m), 1.38 (9H, s),
1.60 - 2.20 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s),
2.20 - 2.40 (2H, m), 3.10 - 3.80 (3H, m), 3.27 (2H, br-t),
6.45 (1H, s), 7.20 - 7.60 (2H, br).
Eks. 86: 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.0 - 2.0 (10H, m), 1.33 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.60 - 3.60 (7H, ra),
6.44 (1H, s), 6.78 (2H, br).
Eks. 87: 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.0 - 2.0 (12H, m), 1.33 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.60 - 3.60 (7H, ra),
6.44 (1H, s), 6.78 (2H, br).
Eks. 88: 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.0 - 2.0 (10H, m), 1.35 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t),
2.6 - 3.6 (5H, ra), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).
Eks. 89: 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.0 - 2.0 (12H, ra), 1.35 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2.6 - 3.6 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).
Eks. 90: 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.0 - 2.0 (14H, m), 1.35 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), f
2.6 - 3.6 (5H, ra), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).
Eks. 91: 0.70 - 1.10 (6H, m), 1.10 - 1.90. (16H, ra), 2.10 (6H, s),
1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, ra), 3.55 (2H, s),
4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 92: 0.70 - 1.10 (6H, rn), 1.10 - 1.90 (18H, rn), 2.10 (6H, s),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s),
4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 93: 0.70 - 1.10 (6H, ra), 1.10 - 1.90 (20H, m), 2.10 (6H, s),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s),
4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 94; 0.70 - 1.10 (6H, ra), 1.10 - 1.90 (22H, m), 2.09 (4H, br-t),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s),
4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 95; 0.70 - 1.10 (6H, ra), 1.10 - 1.90 (24H, m),
2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t),
2.00 - 4.00 (6H, ra), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br),
5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 96: . 0.70 - 1.10 (6H, rn), 1.10 - 1.90 (26H, ra),
2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t),
2.00 - 4.00 (6H, ra), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br),
5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 97: 0.70 - 1.10 (6H, ra), 1.10 - 1.90 (16H, m),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m),
3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br),
5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 98: 0.70 - 1.10 (6H, m), 1.10 - 1.90 (18H, m),
1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, ra),
3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br),
5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Eks. 99: 0.70 - 1.10 (6H, m), 1.10 - 1.90 (20H, m),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m),
3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br),
5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br). I Eks, log» 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (14H, m),
1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.71 (2H, br),
3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d). Eks, loi: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (10H, m),
1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.71 (2H, br),
3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d). Eks. 102: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (18H, m),
1.33 (9H, s), 2.08 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).
Eks. 103: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 -1.70 (20H, m),
1.33 (9H, s), 2.08 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br),
3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d). Eks. 104: : 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m),
1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br),
3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).|-Eks. 105: o.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m),
1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br),
3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d). Eks. 106: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m),
1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br),
3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d). Eks. 107: - 0.70 - 1.10 (3H, brrt), 1.10-1.70 (16H, ra),
1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d). Eks. 108: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 2.00 (15H, m),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.37 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s),
7.60-8.10 (2H, br).
Eks. 109: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 2.00 (15H, ra),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.45 (2H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), f
7.60 - 8.10 (2H, br).
Eks. 110: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (23H, ra),
2.01 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s), 7.60 - 8.10 (2H, br).
Eks, ill: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 2.00 (25H, m),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60 - 8.10 (2H, br). Eks. 112: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (12H, m),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.30 - 7.80 (3H, ra), 7.60 - 8.10 (2H, br), 8.12 (2H, d).
Eks. 113; 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (12H, m),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t), 3.53 (2H, s), 3.56 (2H, s),
7.30 (5H, s), 7.60-8.10 (2H, br).
Eks. 114: 1.59 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (4H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10 - 2.50 (4H, m),
2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s),
7.60 - 8.10 (2H, br).
Eks. 115: 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s),2.15 (3H, s), 3.02 (2H, t),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.30 (5H, s)
7.60 - 8.10 (2H, br).
Eks. 116: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.60 (15H, m), - 1.34 (9H, s), 2.02 <3H, s), 2.90 (2H, t),
3.13 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.50 (2H, s), 4.12 (2H, q), 6.80 (1H, br), 6.85 (1H, §). Eks. 117: - 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 2.00 (8H, ra), 1.23 (9H, s),
2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, ra),
3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s), 6.60 - 7.50 (2H, br).
Eks. 118: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 2.00 (12H, ra),
1.23 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s),
2.70 - 3.10 (4H, m), 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s),
6.60 - 7.50 (2H, br).
Eks. 119: 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 2.00 (16H, m),
1.23 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s),
2.70 - 3.10 (4H, ra), 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s),
6.60 - 7.50 (2H, br).
Eksempel 120
N-(l-oktyl-5-karboksyetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid
(1) N-(l-oktyl-5-kloretyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (3,0 g) ble oppløst i CH3CN (30 ml) og NaCH (3,7 g) og 18-crown-6 (0,1 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 17 timer under en nitrogenatmosfære. CH3CN ble dampet av under redusert trykk, og van (100 ml) ble tilsatt til den oppnådde resten. Blandingen ble ekstrahert to ganger med AcOEt (100 ml). AcOEt-laget ble vasket med mettet saltvann (100 ml) og tørket over vannfri natriumsulfat, og AcOEt ble dampet av under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: AcOEt/benzen = 1/10-1/5) for å gi 1,14 g avN-(l-oktyl-5-cyanoetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
IR (nujol) cm<-1>: 2243, 1647, 1601.
•H NMR (CDC13) a:
0,88 (3H, br-t, J=6,0Hz, -(CH2)7CH3), 1,10-1,90 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,05, 2,15 (3Hx2, sx2, indolin C4>6 -CH3), 2,38 (2H, t, J=7Hz, -CH2CN), 2,70-3,30 (6H, m, indolin C2-H2, >NCH2-, -CH2CH2CN), 3,41 (2H, t, J=9Hz, indolin C2-H2), 6,81 (1H, br, -CONH-). (2) N-(l-oktyl-5-cyanoetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (1,14 g) ble oppløst i EtOH (26 ml) og en oppløsning av NaoH (1,1 g) i vann (7,5 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 14 timer under en nitrogenatmosfære. EtOH ble dampet av under redusert trykk. Den oppnådde resten ble oppløst i varmt vann (30 ml) og vasket med AcOEt (30 ml). Det vandige laget ble nøytralisert med 2N HC1 og ekstrahert med CHC13 (50 ml). CHCl3-laget ble dampet av under redusert trykk for å gi 830 mg av tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm'1: 1724, 1655, 1618.
lH NMR (CDC13) a:
0,86 (3H, br-t, J=5,0Hz, -(CH2)7CH3), 1,10-2,10 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,42 (9H, s, -C(CH3)3), 2,12, 2,26 (3Hx2, sx2, indolin C4,6 -CH3), 2,30-2,60 (2H, m, -CH2C02-), 2,90-3,40 (6H, m, indolin C3-H2, >NCH2-, -CH2CH2C02-), 3,78 (1H, br, indolin C2-H2), 7,70 (1H, br, -C02H), 9,91 (1H, br, -CONH-).
Eksemplene 121- 173
Forbindelsene i tabell 10 ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten i ovenfor nevnte eksempel 120.
'H-NMR-verdier av forbindelsene av ovenfor nevnte eksempel 121-123 er vist i de føl-gende.
Eks. 121: 0.91 (3H, br-t), 1.00 -1.80 (12H, m), 1.37 (9H, s),
1.93 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.47 (4H, br-t),
3.00 (4H, br), 3.30 -3.90 (4H, m), 8.60-9.90 (2H, br). Eks. 122: 0.90 (3H, br-t), 1.00 -1.80 (6H, m), 2.08 (3H, s),
2.21 (3H, s), 2.48 (4H, br-t), 2.90 -3.40 (4H, m),
3.40-3.80 (2H, m), 3.61 (2H, s), 7.34 (1H, br),
8.48 (1H, br).
Eks. 123: 0.86 (3H, br-t), 1.00 -1.50 (12H, m), 1.42 (9H, s),
2.00-2.90 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.90~3.30 (4H, m), 3.70 (2H, br), 6.10 (1H, br), 9.21 (1H, br).
Eksempel 124
N-(l-oktyl-6-etoksykarbonylmetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2 dimetylpropanamid
(1) 3,5-xylidin (5,0 g) og akrylnitril (2,3 g) ble oppløst i eddiksyre (2 ml) og blandingen ble omrørt ved 60°C i 20 timer. Etylacetat (200 ml) ble tilsatt reaksjonsblandingen og
nøytralisert med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/benzen = 1/10-1/3) for å gi 4,5 g av oljeholdig I3-(3,5-dimetylanilino)propionitril.
IR (nujol) cm'<1>: 2248, 1602.
•H-NMR (CDC13) 8:
2,24 (6H, s, C3,5 -CH3), 2,60 (2H, t, J=7,5Hz, -CH2CH2CN), 3,48 (2H, t, J=7,5Hz,
-CH2CH2CN), 3,90 (1H, br, >NH), 6,24 (2H, s, C2,6 -H), 6,43 (1H, s, C4-H).
(2) B-(3,5-dimetylanilino)propionitril (4,5 g) ble oppløst i etanol (50 ml) og en oppløs-ning av NaOH (5,1 g) i vann (25 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrøm-ming i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. 2N saltsyre ble tilsatt for å justere resten sur, og blandingen ble vasket med kloroform (100 ml). Det vandige laget ble konsentrert til ca. 20 ml og fikk anledning til å stå. De utfelte krystallene ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 4,0 g av B-(3,5-dimetylanilino)propionsyre.
IR (nujol) cm'<1>:1560.
tø-NMR (DMSO-d6) 5:
2,29 (6H, s, C3.5-CH3), 2,73 (2H, t, J=7,5Hz, -CH2CH2CO-), 3,44 (2H, t, J=7,5Hz,
-CH2CH2CO-), 7,0 (3H, s, C2. 46-H), 9,80 (2H, br, -C02H, >NH).
(3) l3-(3,5-dimetylanilino)propionsyre (1,2 g) ble tilsatt i porsjoner til svovelsyre (60°C, 12 ml) og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann (100 ml) og ekstrahert med kloroform (100 ml). Etter vasking med vann ble kloroformlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/benzen = 1/5-1/1) for å gi 750 mg av 5,7-dimetylquinolin som krystaller.
IR (nujol) cm'<1>: 1645, 1614.
*H NMR (CDCU) 8:
2,19 (3H, s, C5-CH3), 2,57 (3H, s, C7-CH3), 2,63 (2H, t, J=7,5Hz, C3-H2), 3,49 (2H, t, J=7,5Hz, C2-H2), 4,39 (1H, br, >NH), 6,32 (2H, s, C6. g-H). (4) Litiumaluminiumhydrid (687 mg) ble suspendert i eter (16 ml) og aluminiumklorid (4,2 g) ble tilsatt. En oppløsning av 5,7-dimetylquinolon (1,6 g) i eter (16 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble tilbakestrømmet i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann (100 ml) og ekstrahert med kloroform (100 ml). Etter vasking med vann, ble kloroformlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Den oppnådde 5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin ble oppløst i kloroform (30 ml), og eddikanhydrid (929 mg) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Kloroform (100 ml) ble tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble vasket suksessivt med mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/benzen = 1/5-1/1) for å gi 1,5 g av oljeholdig l-acetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin.
IR (nujol) cm'1: 1625, 1614.
^NMRtCDCla^:
1,70-2,10 (2H, m, C3-H2), 2,21 (6H, sx2, -COCH3, Ar-CH3), 2,29 (3H, s, Ar-CH3), 2,54 (2H, t, J=7,lHz, C4-H2), 3,77 (2H, t, J=7,lHz, C2-H2), 6,83 (2H, s, C6.8-H). (5) l-acetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin (3,0 g) ble oppløst i kons. saltsyre (6 ml) og 35% formaldehydoppløsning (2,5 g) og sinkklorid (400 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40-50°C i 2 timer mens man blåste hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann (100 ml) og ekstrahert med kloroform (100 ml). Etter vasking med vann ble kloroformlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Oppnådd l-acetyl-6-klormetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin ble oppløst i acetonitril (30 ml), og natriumcyanid (3,6 g) og 18-crown-6 (780 mg) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 5 timer. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform (100 ml). Etter vasking med vann ble kloroformlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform-kloroform/metanol = 10/1) for å gi 2,4 g av oljeholdig l-acetyl-6-cyanometyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin.
IR (nujol) cm-1: 2248, 1650.
lHNMR( CDCh) 5:
1,80-2,20 (2H, m, C2-H2), 2,21, 2,29 (3Hx2, sx2, C5.7-CH3), 2,37 (3H, s, -COCH3), 2,68 (2H, t, J=7,5Hz, C4-H2), 3,66 (2H, s, -CH2CN), 3,76 (2H, t, J=7,5Hz, C2-H2), 7,00 (1H, s, C8-H). (6) l-acetyl-6-cyanometyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin (2,7 g) ble oppløst i etanol (30 ml) og en oppløsning av NaOH (4,4 g) i vann (10 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 10 timer under nitrogen. Oppløsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med kloroform (100 ml). Etter vasking med vann ble kloroformlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk. Oppnådd 6-karbamoylmetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og oktylbromid (1,6 g), kaliumkarbonat (1,2 g) og kaliumjodid (166 mg) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 40°C i 10 timer i nitrogen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Etter vasking med vann ble etylacetatlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddel ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 50/1-10/1) for å gi 600 mg av l-oktyl-6-karbamoylmetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin som krystaller.
IR (nujol) cm-1: 1654, 1624.
*H NMR (CDCI3) 8:
0,60-1,10 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,10-1,80 (12H, m, -(CH2)6CH3), 1,80-2,10 (2H, m, C3-H2), 2,16, 2,24 (3Hx2, sx2,C5,7-CH3), 2,63 (2H, t, J=7,5Hz, C4-H2), 3,00-3,50 (4H, m, C2-H2, >NCH2-), 3,57 (2H,s, -CH2CO-), 3,44 (2H, br, -CONH2), 6,35 (1H, s, C8-H). (7) l-oktyl-6-karbamoylmetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin (2,5 g) ble oppløst i n-propanol (50 ml) og en oppløsning av NaOH (3,0 g) i vann (30 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 130°C i 20 timer under nitrogen. Det organiske laget av reaksjonsblandingen ble separert og oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk.
Resten ble oppløst i vann (300 ml) og vasket med etylacetat (100 ml). Det vandige laget ble justert til pH 1-2 med 6N saltsyre og ekstrahert med kloroform (200 ml). Kloroformlaget ble tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Oppnådd l-oktyl-6-karboksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin ble oppløst i etanol (50 ml) og konsentrert saltsyre (4 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt
av omrøring ved 70°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk,
resten ble nøytralisert med mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med klorform (100 ml). Etter vasking med vann, ble kloroformlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmiddel ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: benzen) for å gi 1,0 g av oljeholdig 1 -oktyl-6-etoksykarbonylmetyl-5,7-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin.
IR (nujol) cm-1: 1732, 1599.
'HNMR^DC^S:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,10-1,80 (15H, m, -(CH2)6CH3, -COCH2CH3), 1,80-2,10 (2H, m, C3-H2), 2,12, 2,26 (3Hx2, sx2, C5)7-CH3), 2,62 (2H, t, J=7,5Hz, C4-H2), 3,00-3,30 (4H, m, C2-H2, >NCH2-), 3,59 (2H, s, -CH2CO-), 4,13 (2H, q, J=7,0Hz,
-COCH2-), 6,33 (1H, s, C8-H).
(8) l-oktyl-6-etoksykarbonylmetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin (1,0 g) ble oppløst i eddikanhydrid (5 ml) og en oppløsning av 70% salpetersyre (517 mg) i eddikanhydrid (3 ml) ble dråpevis tilsatt, og dette ble fulgt av omrøring ved samme temperatur i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i isvann (50 ml), nøytralisert med mettet vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat, ekstrahert med kloroform (50 ml). Etter vasking med vann ble kloroformlaget tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan-etylacetat/n-heksan = 1/5) for å gi 700 mg av oljeholdig 1-oktyl-6-etoksykarbonylmetyl-5,7-dimetyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinolin.
IR (nujol) cm-1: 1732, 1527.
lH NMR (CDC13) 6:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (15H, m, -(CH2)6CH3, -COCH2CH3), 1,80-2,10 (2H, m, C3-H2), 2,16 (6H, s, C5>7-CH3), 2,64 (2H, t, J=7,5Hz, C4-H2), 2,70-3,20 (4H, m, C2-H2, >NCH2-), 3,65 (2H, s, -CH2CO-), 4,13 (2H, q, J=7,0Hz, -COCH2-). (9) 1 -oktyl-6-etoksykarbonylmetyl-5,7-dimetyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin (700 mg) ble oppløst i etanol (500 ml), og 10% palladium-karbon (200 mg) ble tilsatt. Blandingen var gjenstand for hydrogenering ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. 10% palladium-karbon ble filtrert og oppløsningsmiddel ble dampet av under redusert trykk. Oppnådd l-oktyl-6-etoksykarbonylmetyl-5,7-dimetyl-8-amino-l,2,3,4-tetrahydroquinolin ble oppløst i kloroform (50 ml). Pivaloylklorid (207 mg) og trietylamin (192 mg) ble tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i r time. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med 5% vandig sitronsyre og vann, og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform-kloroform/metanol = 10/1) for å gi 230 mg av den oljeholdige tittelforbindelsen.
IR (nujol) cm"1: 1732, 1483.
JH NMR (CDCI3) 8:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (15H, m, -(CH2)6CH3, -COCH2CH3), 1,35 (9H, s, -C(CH3)3), 1,80-2,10 (2H, m, C3-H2), 2,05, 2,11 (3Hx2, sx2, C5,7-CH3), 2,40-2,70 (4H, m, C4-H2) >NCH2-), 2,80-2,90 (3H, m, C2-H2), 3,68 (2H, s, -CH2CO-), 4,14 (2H, q, J=7,0Hz, -COCH2-), 7,35 (1H, br, -CONH-).
Eksempel 125
N-(l-oktyl-6-karboksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid
N-(l-oktyl-6-etoksykarbonylmetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid (230 mg) ble oppløst i etanol (5 ml) og en oppløsning av NaOH (100 mg) i vann (2 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 50°C i 1 time. Opp-løsningsmidlet av reaksjonsblandingen ble dampet av under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (50 ml) og vasket med etylacetat (20 ml). Det vandige laget ble justert til pH 1-2 med 2N svovelsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 130 mg av pulverformig tittelforbindelse.
TLC, silikagel 60F254 Art. 5714 (Merck), CHCl3-MeOH (10:1), Rf-verdi 0,5. IR (nujol) cm1: 1732, 1722.
<l>H NMR (CDC13) 8:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m,-(CH2)6CH3), 1,35 (9H, s, - C(CH3)3), 1,80-2,10 (2H, m, C3-H2), 2,10 (6H, s, C5,7-CH3), 2,40-2,70 (4H, m, C4-H2,
>NCH2-), 2,80-2,90 (2H, m, C2-H2), 3,68 (2H, s, -CH2CO-), 7,35 (1H, br, -CONH-), 9,50 (2H, br, V2 H2S04, -C02H).
Eksemplene 126- 154
Forbindelsene i tabellene 11 og 12 ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten i eksempel 124 over.
'H-NMR-verdiene av forbindelsene av eksemplene 126-154 over er vist i det følgende.
Eksempel 12 6:
0.70-1.00 (3H, br-t),'1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, ra), 2.80-2.90 (2H, ra), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). Eksempel 127: 0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (5H, ra), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, ra), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 128:
0.70-1.00 (3H, br-t), 1.10-1.70 (10H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). Eksempel 129: 0.80-1.70 (11H, ra), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, ra),
2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, ra), 2.80-2.90 (2H, ra), 3.68 (2H, s),
7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 130:
0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (7H, ra), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 131:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, ra), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, ra), 3.30-3.60 (4H, ra), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 132:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, ra), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, ra), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.50 (4H, rn), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br),
9.50 (2H, br).
Eksempel 133:
Eksempel 141: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (22H, ra), 1.35 (9H, s), ' 1.80-2.10 (2H, ra), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, ra), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 142:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, ra), 2.80-2.90 (2H, m),
3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 143:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, ra), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, ra),
3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3^77 (3H, s), 7.35 (1H, br),
9.50 (2H, br).
Eksempel 144:
0.70-1.10.(3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, ra), 3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). ij Eksempel 145: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, ra), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, ra),
2.80-2.90 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 146:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, ra), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 ( 4H, ra), 2.80-2.90 (2H, ra), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). Eksempel 147: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, ra), 2.80-2.90 (2H, ra), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 14 8:
0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (18H, ra), 1.35 (6H, s), 0.80-1.70 (13H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m),
2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s),
7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 134:.
0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (9H, m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 135:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (6H, m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 13 6:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (6H, m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90. (2H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 137:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). Eksempel 138: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 139:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, rn), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, rn), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 140:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (18H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, rn), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), f 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). Eksempel 149; 0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.35 (6H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). Eksempel 150: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (27H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, ru), 2.80-2.90 (2H, rn), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br),
9.50 (2H, br).
Eksempel 151:
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, ra), 3.53 (2H, s),
3.68 (2H, s), 7.30 (5H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 152:
0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, ra), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br),'
9.50 (2H, br).
Eksempel 153:
0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (16H, ra), 1.80-2.10 (2H, ra), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br),
9.50 (2H, br).
Eksempel 154:
0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (20H, ra), 1.80-2.10 (2H, ra),
2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, ra), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
Eksempel 155
N-(l-oktyl-5-karboksy-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid
(1) 5-brom-7-metyl-7-nitroindolin (3,6 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (36 ml) og natriumhydrid (677 mg) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring i romtemperatur i 0,5 timer. 1-jodoktan (3,4 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 24 timer. Etylacetat (200 ml) ble tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Etylacetat ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved gelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/100-1/50) for å gi 4,0 g av oljeholdig l-oktyl-5-brom-6-metyl-7-nitroindolin.
IR (nujol) cm'1: 1610, 1568.
^NMR^DCls) 6.
0,88 (3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6-), 2,25 (3H, s, indolin C6-CH3), 2,93 (2H,t, J=8Hz, indolin C3-H2), 2,94 (2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3,57 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 7,19 (1H, s, indolin C4-H). (2) l-oktyl-5-brom-6-metyl-7-nitroindolin (4,0 g) ble oppløst i N-metylpyrrolidon (40 ml) og kobbercyanid (1,9 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 190°C i 1 time. Etylacetat (100 ml) og vann (100 ml) ble tilsatt reaksjonsblandingen. Uoppløselig materiale ble filtrert av. Etylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Etylacetat ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan = 1/5-1/3) for å gi 2,4 g av oljeholdig 1 -oktyl-5-cyano-6-metyl-7-nitroindolin.
IR (nujol) cm'1: 2214, 1620.
!H NMR (CDC13) 5:
0,88 (3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6-), 2,38 (3H, s, indolin C6-CH3), 3,03 (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,04 (2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3,73 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 7,15 (1H, s, indolin C4-H). (3) l-oktyl-5-cyano-6-metyl-7-nitroindolin (2,4 g) ble oppløst i n-propanol og en opp-løsning av NaOH (3,0 g) i vann (10 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbake-strømming i 20 timer, n-propanol ble inndampet under redusert trykk og etylacetat (100 ml) ble tilsatt resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Etylacetat ble dampet inn under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel. etylacetat/benzen = 1/5-1/1) for å gi 1,4 g av 1-oktyl-5-karboksy-6-metyl-7-nitroindolin som krystaller.
IR (nujol) cm-1: 1679, 1620.
'H NMR (CDCI3) 5:
0,88 (3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6-), 2,47 (3H, s, indolin C6-CH3), 3,02 (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,03 (2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3,69 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 5,00 (1H, br, -C02H), 7,73 (1H, s, indolin C4-H). (4) l-oktyl-5-karboksy-6-metyl-7-nitroindolin (1,4 g) ble oppløst i metanol (30 ml) og kons. svovelsyre (4,1 g) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av tilbakestrømming i 4 timer. Metanol ble inndampet under redusert trykk. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Etylacetat ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 1/1-10/1) for å gi 750 mg av l-oktyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-7-nitroindolin som krystaller.
IR (nujol) cm-1: 1679, 1620.
^NMR^DCl^S:
0,88 (3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6-), 2,43 (3H, s, indolin C6-CH3), 3,00 (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,02 (2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3,66 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 3,83 (3H, s, -C02CH3), 7,62 (lH,s, indolin C4-H). (5) l-oktyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-7-nitroindolin (750 mg) ble oppløst i etanol (50 ml) og 10% palladium-karbon (150 mg), som ble etterfulgt av hydrogenering ved 40°C i 15 timer. 10% palladium-karbon filtrert av og etanol ble inndampet under redusert trykk. Kloroform (100 ml) ble tilsatt resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket over
vannfri natriumsulfat. Kloroform ble inndampet under redusert trykk. Oppnådd 1-oktyl-7-amino-5-metoksykarbonyl-6-metylindolin ble oppløst i kloroform (10 ml). Pivaloylklorid (310 mg) og trietylamin (286 mg) ble tilsatt under is-avkjøling, og dette ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Kloroform (50 ml) ble tilsatt reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket i rekkefølge med 5% vandig sitronsyre og vann, og tørket over vannfri natriumsulfat. Kloroform ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 1/0-20/1) for å gi 580 mg av oljeholdig N-(l-oktyl-5-metoksykarbonyl-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid.
IR (nujol) cm-1: 1708, 1651.
!H NMR (CDCI3) 8:
0,87 (3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6-), 1,34 (9H, s,
-C(CH3)3), 2,39 (3H, s, indolin C6-CH3), 2,93 (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,25 (2H, t,
J=7Hz, >NCH2-), 3,51 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 3,79 (3H, s, -C02CH3), 6,76 (1H,
br, -CONH-), 7,55 (1H, s, indolin C4-H).
(6) N-(l-oktyl-5-metoksykarbonyl-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid (580
mg) ble oppløst i metanol (10 ml) og en oppløsning av NaOH (290 mg) i vann (5 ml) ble tilsatt, og dette ble etterfulgt av omrøring ved 60°C i 4 timer. Metanol ble inndampet under redusert trykk. Vann (50 ml) ble tilsatt resten og blandingen ble vasket med etyl-
acetat (20 ml). Det vandige laget ble justert til pH 6-7 med 2N svovelsyre og ekstrahert med kloroform (100 ml). Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Kloroform ble inndampet under redusert trykk for å gi 380 mg av tittelfor-
bindelsen.
IR (nujol) cm'1: 1668, 1645, 1615.
•HNMR^DCl^S:
0,79 (3H, br, -(CH2)7CH3), 0,80-1,80 (12H, m, -CH2(CH2)6), 1,34 (9H, s, -C(CH3)3),
2,38 (3H, s, indolin C6-CH3), 2,94 (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,27 (2H, t, J=7Hz,
>NCH2-), 3,54 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 6,80 (2H, br, -CONH-, -C02H), 7,67 (1H,
s, indolin C4-H).
Eksempler 156- 160
Forbindelsene i tabell 13 ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten i eksempel 155 over.
'H-NMR verdiene av forbindelsene i eksemplene 156-160 over er vist i det følgende.
Eksempel 156:
0.79 (3H, br-t), 0.80 -1.80 (8H, ra), 1.34 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br),7.67 (1H, s]
Eksempel 157:
0.79 (3H, br-t), 0.80 -1.80 (16H, m), 1.34 (9H, s), 2.38 (3H, s),
2.94 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br), 7.67 (1H, £
Med det mål å demonstrere de overlegne egenskapene ved forbindelsen i foreliggende oppfinnelse, ble ACAT-hemmende aktivitet, serumtotalkolesterolreduserende effekt, in vitro plasmalipoperoksidasjonshemmende aktivitet, eks vivo plasma lipoperoksidasjonshemmende aktivitet, oppløselighet i vann ved pH 6,8 og plasmakonsentrasjon på oral administrering bestemt.
Eksperimentelt eksempel 1: ACAT-hemmende aktivitet
Et for med høyt innhold av kolesterol (et for som var tilsatt kolesterol (1%), Clea Japan, Inc.) ble foret hannlige japanske hvite kaniner som veide 2-2,5 kg ved 100 g pr. dag og kaninene ble holdt i 4 uker. Kaniner ble drept ved blødning under anestesi og tynntarmen ble fjernet. Mukosalmembranen fra tynntarmen ble fjernet, samlet og homogenen Ho-mogenatet ble sentrifugert ved 4°C og 10000 rpm i 15 minutter. Den oppnådde superna-tanten ble videre sentrifugert ved 4°C og 41000 rpm i 30 minutter for å gi mikro somale fraksjoner. Den mikrosomale suspensjonen som en enzymprøve, dimetylsulfoksyd (DMSO, 5 ul) eller en testforbindelse oppløst i DMSO (testforbindelsesoppløsning 5 ul) og reaksjonssubstrat [l-<14>C]-oleoyl CoA ble tilsatt 0,15 M fosfatbuffer til totalmengde 500 ul. Etter inkubasjon ved 37°C i 7 minutter, ble en kloroform-metanolblanding tilsatt for å stoppe reaksjonen. Vann ble tilsatt til dette og blandet, og kloroformlaget ble separert. Oppløsningsmiddel ble dampet inn til tørrhet, og resten ble oppløst på nytt i n-heksan. Blandingen ble gjenstand for tynnsjiktkromatografi ved å anvende en silikagelplate. Flekker av kolesteryloleat på silikagelplaten ble skrapet, og kvantitativt analysert på en væskescintillasjonsteller. ACAT-hemmende aktivitet av testforbindelsen ble uttrykt som en andel (%) av hemming av kolesteryloleat, nemlig andelen av hemming av kolesterololeatproduksjon sammenlignet med kontroll, resultatene av disse er vist i tabell 14.
YM-750: l-cykloheptyl-14(2-fluorenyl)metyl]-3-(2,4,6-tirmetylfenyl)ure^
Eksperimentelt eksempel 2: Serum totalkolesterolreduserende effekt
Hannlige Wistar-rotter veiende 180-200 g ble oppdrettet under fri tilgang på for med høyt innhold av kolesterol [tilsatt med kolesterol (1%), cholinsyre (0,5%) og kokosnøtt-olje (10%), Clea Japan, Inc.] i 3 dager, og i løpet av denne perioden ble en testforbindelse (3 mg/kg og 10 mg/kg) suspendert i 5% gummiarabikoppløsning under tvang administrert en gang pr. dag oralt i 3 dager. Bare 5% gummiarabikoppløsning ble administrert for å kontrollere dyrene. Etter sluttadministrering, ble testdyrene fastet og blodprøve ble tatt 5 timer senere. Serumkolesterolkolesterolnivå ble bestemt ved å anvende et kommer-sielt tilgjengelig analysesett (cholesterol-CII-Test Wako, Wako Pure Chemical In-dustries, Ltd.). Aktivitet av testforbindelsen ble uttrykt som en andel (%) av reduksjon av serumtotalkolesterolnivå, nemlig andelen av reduksjon av serumtotalkolesterol sammenlignet med kontroll, resultatene av disse er vist tabell 15.
YM-750: l-cykloheptyl-l-[(2-fluorenyl)metyl]-3-(2,4,6-tirmetylfenyl)ure^
Eksperimentelt eksempel 3: In vitro plasma lipoperoksydasjonshemmende aktivitet
Under eteranestesi, ble blod tatt fra hannlige Wister-rotter veiende 160-190 g som hadde blitt fastet i 16 timer, og heparinisert plasma ble separert ved konvensjonell metode. DMSO (10 ul) eller en testforbindelse (sluttkonsentrasjon IO-<5> M) oppløst i DMSO (test-forbindelsesoppløsning 10 ul) ble tilsatt plasma (1,0 ml) og blandingen ble inkubert ved 37°C i 5 minutter. Destillert vann (10 ul) eller vandig oppløsning (10 ul) kobbersulfat (sluttkonsentrasjon 1 M) ble tilsatt, etterfulgt av inkubasjon ved 37°C i 4 minutter. Etter inkubasjon ble konsentrasjon av lipidperoksid i prøven bestemt ved å anvende et kom-mersielt tilgjengelig analysesett (Lipoperoxide Test Wako, Wako Pure Chemical In-dustries, Ltd.). Lipidperoksid i prøven fikk anledning til å utvikle farve ved tiobarbitu-ratmetoden og analysert som malondialdehyd. Aktiviteten av testforbindelsen ble uttrykt som en andel (%) av hemming av malondialdehydproduksjon, nemlig andelen av hemming av malondialdehydproduksjon sammenlignet med kontroll, resultatene av disse er vist i tabell 16.
Eksperimentelt eksempel 4: Eks vivo plasma lipoperoksidasjonshemmende aktivitet
En testforbindelse suspendert i 5% gummiarabikoppløsning ble med tvang administrert oralt til hannlige Wister-rotter veiende 160-190 g som hadde blitt fastet i 16 timer. Bare 5% gummiarabikoppløsning ble administrert til kontrolldyr. Ved 1 time etter administrering, ble blodprøve tatt under eteranestesi og heparinisert plasma ble separert ved konvensjonell metode. Plasma (1,0 ml) ble produsert på samme måte som i eksperimentelt eksempel 3 og mengden av produsert malondialdehyd ble bestemt. Aktivitet av testforbindelse ble uttrykt som en andel (%) av hemming av malondialdehydproduksjon, nemlig andelen av hemming av malondialdehydproduksjon sammenlignet med kontroll, resultatene av disse er vist i tabell 17.
Probukol: 4,4-isopropylidenditiobis(2,6-di-t-butylfenol)
Eksperimentelt eksempel 5: Oppløselighet
En pulverisert testforbindelse (10 mg) ble tilsatt buffer (1 ml, pH 6,8) og blandingen ble ristet i 1 time ved 25°C. Blandingen ble ført gjennom et membranfilter og konsentrasjon av testforbindelsen i filtrat ble bestemt ved høyeffekts væskekromatografi, resultatene av disse er vist i tabell 18.
YM-750: l-cykloheptyl-l-[(2-fluorenyl)metyl]-3-(2,4,6-tirmetylfenyl)urea Eksperimentelt eksempel 6: Oral administrering En testforbindelse (30 mg/kg) suspendert i 5% gummiarabikoppløsning ble med tvang administrert oralt til hannlige Wister-rotter veiende 200-250 g som hadde blitt fastet i 16 timer. Ved 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer etter administrering, ble blodprøve tatt og heparinisert plasma separert ved konvensjonell metode. Konsentrasjon av testforbindelse i plasma ble bestemt ved høyeffekts væskekromatografi, resultatene av disse er vist i tabell 19.
Eksperimentelt eksempel 7: Oral administrering
En testforbindelse (30 mg/kg) suspendert i 5% gummiarabikoppløsning ble med tvang administrert oralt til hannlige SD-rotter veiende 200-250 g som hadde blitt fastet i 16 timer. Ved 0,5, 1, 2, 4 og 6 etter administrering ble blod tatt og heparinisert plasma ble separert ved konvensjonell metode. Konsentrasjon av testforbindelse i plasma ble bestemt ved høyeffekts væskekromatografi, resultatene av disse er vist i tabell 20.
Farmakologiske data av forbindelse i eksempel 12
ACAT-inhiberingsaktivitet i eksperimentelt eksempel 1:
44,8%
Serum total kolesterolreduserende effekt i eksperimentelt eksempel 2:
49,8% (10 mg/kg/dag)
in vitro plasma lipoperoksidasjonsinhiberende effekt i eksperimentelt eksempel 3: 23,1%

Claims (22)

1. Heterocyklisk derivat, karakterisert ved formelen (I) hvori R<1> er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy eller karboksy-Ci-6-alkyl; R<2> er hydrogenatom, karboksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Cw- alkyl, C2-5-alkoksykarbonyl-Ci.6-alkyl eller di(Ci-6-alkyl)amino-Ci. 6-alkyl; R<5> er hydrogenatom, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl eller di(C i-6-alkyl)amino-C i-6-alkyl; hvori en av R<1>, R2 og R<5> er karboksy, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, C2-5-alkoksykarbonyl-Ci-6-alkyl eller di(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl, og de andre to er hver uavhengig hydrogenatom, C1.6-alkyl eller Ci-6-alkoksy; R<3> er hydrogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci.6-alkoksy; R<4> er en gruppe med formelen -NHCOR<7>, hvori R7 er Ci-15-alkyl, Ci. 6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci.4-alkyl; R<6> er Ci-is-alkyl, C3.7-alkenyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci. 6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl eller fenyl-Ci.4-alkyl; Z er en gruppe med formelen: forutsatt at når en av R2 er karboksy, skal Z ikke være en gruppe med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Heterocyklisk derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel (I), er R<1> hydrogenatom, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy eller karboksyl-Ci-6-alkyl; R<2> er hydrogenatom, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, C2-5-alkoksykarbonyl- Ci-6-alkyl eller di(Ci.6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl; R<5> er hydrogenatom, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller di(Ci-6- alkyl)amino-C].6-alkyl; hvori en av R<1>, R2 og R<5> er hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, C2.5-alkoksykarbonyl-Ci-6-alkyl eller di(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl; og de to andre er hver uavhengig hydrogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Heterocyklisk derivat ifølge krav 2, karakterisert ved at i formel (I) er Z er gruppe med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Heterocyklisk derivat ifølge krav 3, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> ' hydrogenatom, Ci-6-alkyl, Ci.6-alkoksy; R<2> er hydrogenatom, hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, C2.5-alkoksykarbonyl- Ci-6-alkyl eller di(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl; R<5> er hydrogenatom, hydroksy-Ci^-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller di(Ci.6- alkyl)amino-C w-alkyl; hvori enten R2 eller R<5> er hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl, C2.5-alkoksykarbonyl-Ci-6-alkyl eller di(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl, og det andre er hydrogenatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Heterocyklisk derivat ifølge krav 4, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> hydrogenatom eller Ci-6-alkyl; R<3> er hydrogenatom Ci.6-alkyl; R<2> er hydrogenatom, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl, C2.5-alkoksykarbonyl- Ci-6-alkyl eller di(Ci.6-alkyl)amino-Ci.6-alkyl; R<5> er hydrogenatom, hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci.6-alkyl eller di(Ci.6- alkyl)amino-Ci-6-alkyl; hvori enten R<2> eller R<5> er hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci^-alkyl, C2.5-alkoksykarbonyl-Ci-6-alkyl eller di(Ci-6-alkyl)amino-Ci-6-alkyl, og den andre er hydrogenatom; R<4> er en gruppe med formelen -NHCOR7 hvori R7 er Ci-15-alkyl, C3-7-cykloalkyl eller C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl; R<6> er CM5-alkyl, C3-7-cykloalkyl eller C3-7-cykloalkyl- Ci.3-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Heterocyklisk derivat ifølge krav 5, karakterisert ved at i formel (I) er R<2> hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci^-alkyl, C2.5-alkoksykarbonyl-Ci.6-alkyl eller di(C i^-alkyl)amino-C i-6-alkyl; R<5> er hydrogenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Heterocyklisk derivat ifølge krav 6, karakterisert ved at det er representert ved følgende formel (Ila): hvori Rla er hydrogenatom eller C^-alkyl; R2a er hydroksy-Ci.6-alkyl eller karboksy-Ci.6-alkyl; R<3a> er Ci-e-alkyl; R<4a> er en gruppe med formel -NHCOR7a hvori R<7a> er CM5-alkyl, C3-7-cykloalkyl eller C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl; R<6a> er CM5-alkyl, C3-7-cykloalkyl eller C3.7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabeltsalt derav.
8. Heterocyklisk derivat ifølge krav 7, karakterisert ved at i formel (Ila) er R<la> er hydrogenatom eller d-6-alkyl, R2a er hydroksy-Ci-6-alkyl eller karboksy-Ci.6-alkyl; R<3a> er d-6-alkyl; R<4>a er en gruppe med formel -NHCOR7" hvori R<7a> er CM5-alkyl; R<6a> er C,.15-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabeltsalt derav.
9. Heterocyklisk derivat ifølge krav 8, karakterisert ved at forbindelsen med formel (Ila) er utvalgt fra gruppen som består av:
(1) N-( 1 -heksyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(2) N-(l-heptyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(3) N-(l-oktyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(4) N-(l-nonyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(5) N-(l-decyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(6) N-(l-undecyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(7) ' N-(l-dodecyl-5-karboksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(8) N-( 1 -heksyl-5-hydroksymetyl-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(9) N-(l-heksyl-5-hydroksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanairu
(10) N-( 1 -heptyl-5-hydroksymetyl-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(11) N-(l-heptyl-5-hydroksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(12) N-(l-oktyl-5-hydroksymetyl-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid, og
(13) N-( 1 -oktyl-5-hydroksymetyl-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Heterocyklisk derivat ifølge krav 2, karakterisert ved at i formel (I) er Z er gruppe med formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Heterocyklisk derivat ifølge krav 10, karakterisert v e d at det er representert ved formel (Ilb): hvori R<lb> er hydrogenatom, Ci.6-alkyl eller Ci.6-alkoksy; R<2b> er hydroksy-Ci.6-alkyl, karboksy-Ci^-alkyl eller C2-5-alkoksykarbonyl-Ci-6-alkyl; R<3b> er hydrogenatom, Ci.6-alkyl eller Ci.6-alkoksy; R<4b> er en gruppe med formel -NHCOR7b hvori R<7b> er Ci-is-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6- alkyl, Ci-e-alkyltio-Ci-e-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-4-alkyl; R<6b> er Ci-is-alkyl, C3.7-alkenyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci.6-alkyl> c3-7- cykloalkyl, C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl eller fenyl-Ci.4-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabeltsalt derav.
12. Heterocyklisk derivat ifølge krav 11, karakterisert ved at i formel (Ilb) er R<lb> er Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy; R<2b> er hydroksy-Ci-6-alkyl, karboksy-Ci-6-alkyl eller C2-5-alkoksykarbonyl-Ci-6-alkyl; R<3b> er Ci-e-alkyl eller Ci.6-alkoksy; R<4b> er en gruppe med formel -NHCOR7b hvori R™ er CM5-alkyl, C3.7-cykloalkyl-C1.3- alkyl eller fenyl-Ci-4-alkyl; R<6b> er Ci-is-alkyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller C3-7-cykloalkyl- Ci.3-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Heterocyklisk derivat ifølge krav 12, karakterisert ved at i formel (Ilb) er R<lb> er Ci.6-alkyl; R<2b> er hydroksy-Ci-6-alkyl eller karboksy-Ci-6-alkyl; R<3b> er Ci-e-alkyl; R<4b> er en gruppe med formel -NHCOR7b hvori R<7b> er Ci-is-alkyl; R<6b> er C,.15-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Heterocyklisk derivat ifølge krav 13, karakterisert v e d at forbindelsen med formel (Ilb) er utvalgt fra gruppen som består av:
(1) N-(l-heksyl-6-karboksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(2) N-( 1 -heptyl-6-karboksymetyl-5,7-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(3) N-(l-oktyl-6-karboksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(4) N-(l-nonyl-6-karboksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(5) N-(l-decyl-6-karboksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(6) N-(l-heksyl-6-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(7) N-( 1 -oktyl-6-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(8) N-( 1 -oktyl-6-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(9) N-(l-nonyl-6-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(10) N-(l-decyl-6-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-2,2- dimetylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Heterocyklisk derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> hydrogenatom, Ci.6-alkyl eller Ci.6-alkoksy; R<2> er karboksy; R<5> er hydrogenatom; Z er en gruppe med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Heterocyklisk derivat ifølge krav 15, karakterisert v e d at det er representert ved formel (lic): hvori R<lc> er hydrogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci.6-alkoksy; R<2c> er karboksy; R<5c> er hydrogenatom; R<3c> er hydrogenatom, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy; R<4c> er en gruppe med formel -NHCOR7c hvori R<7c> er CM5-alkyl, C^-alkoksy-CM- alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-4-alkyl; R<6>c er Ci.is-alkyl, C3.7-alkenyl, Ci.6-alkoksy-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyltio-Ci.6-alkyl, C3.7- cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl eller fenyl-Ci.4-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Heterocyklisk derivat ifølge krav 16, karakterisert ved at i formel (lic), er R<lc> er hydrogenatom, Ci^-alkyl, Ci^-alkoksy; R<2c> er karboksy, R<3c> er hydrogenatom, C^-alkyl eller Ci.6-alkoksy; R<4c> er en gruppe med formel -NHCOR7c hvori R<7c> er CM5-alkyl, C3.7-cykloalkyl eller C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkyl; R<5c> er hydrogenatom; R<6c> er Ci-is-alkyl, C3.7-cykloalkyl eller C3.7-cykloalkyl-Ci.3-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Heterocyklisk derivat ifølge krav 17, karakterisert ved at i formel (lic) er:Rlc hydrogenatom eller Ci.6-alkyl; R<2c> ' er karboksy; R<3c> d-e-alkyl; R<4c> er en gruppe med formel -NHCOR<7c> hvori R<7c> er CM5-alkyl; R<5c> er hydrogenatom; R<6c> er Ci.i5-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Heterocyklisk derivat ifølge krav 18, karakterisert v e d at forbindelsen med formel (lic) er utvalgt fra gruppen som består av:
(1) N-( 1 -heksyl-5-karboksy-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(2) N-( 1 -oktyl-5-karboksy-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(3) N-(l-decyl-5-karboksy-6-metylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(4) N-( 1 -heksyl-5-karboksy-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid,
(5) N-( 1 -oktyl-5-karboksy-4,6-dimetylindolyl-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid, og
(6) N-( 1 -decyl-5-karboksy-4,6-dimetylindolin-7-yl)-2,2-dimetylpropanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter et heterocyklisk derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-19 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 20, karakterisert v e d at den er en acyl-CoA : kolesterolacyltransferaseinhibitor.
22. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 20, karakterisert v e d at den er en lipoperoksidasjonsinhibitor.
NO19981485A 1995-10-05 1998-04-01 Nye heterocykliske derivater og farmasöytisk sammensetning omfattende disse NO310818B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25908295 1995-10-05
JP5801896 1996-03-14
JP19433196 1996-07-24
PCT/JP1996/002852 WO1997012860A1 (fr) 1995-10-05 1996-09-30 Nouveaux derives heterocycliques et leur utilisation medicinale

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981485D0 NO981485D0 (no) 1998-04-01
NO981485L NO981485L (no) 1998-06-02
NO310818B1 true NO310818B1 (no) 2001-09-03

Family

ID=27296460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981485A NO310818B1 (no) 1995-10-05 1998-04-01 Nye heterocykliske derivater og farmasöytisk sammensetning omfattende disse

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6063806A (no)
EP (1) EP0866059B1 (no)
KR (1) KR100388345B1 (no)
CN (2) CN1097043C (no)
AT (1) ATE210116T1 (no)
BR (1) BR9610846A (no)
CZ (1) CZ292632B6 (no)
DE (1) DE69617731T2 (no)
DK (1) DK0866059T3 (no)
ES (1) ES2164920T3 (no)
HK (2) HK1048989B (no)
HU (1) HUP9900617A3 (no)
IL (1) IL123939A (no)
NO (1) NO310818B1 (no)
NZ (1) NZ318874A (no)
PL (1) PL190034B1 (no)
PT (1) PT866059E (no)
TR (1) TR199800655T2 (no)
TW (1) TW429250B (no)
WO (1) WO1997012860A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3720395B2 (ja) * 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5929250A (en) * 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AR008331A1 (es) * 1997-01-23 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen
AR015425A1 (es) * 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
CA2327695A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
PL346178A1 (en) * 1998-07-23 2002-01-28 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
SK2552003A3 (en) * 2000-09-01 2003-08-05 Sankyo Co Medicinal compositions for the treatment and prevention of xanthoma and atherosclerosis
TW200600497A (en) * 2001-02-02 2006-01-01 Sankyo Co Preparation of indoline derivative
WO2002072147A1 (fr) * 2001-03-14 2002-09-19 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un inhibiteur de transporteur d'acide biliaire
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
CA2459017A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing angiotensin ii receptor antagonist
BR0308871A (pt) * 2002-04-05 2005-01-04 Sankyo Co Composição farmacêutica
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
JP2004002365A (ja) * 2002-04-05 2004-01-08 Sankyo Co Ltd Ａｃａｔ阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とからなる医薬組成物
BR0312734A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Kyoto Pharma Ind Composto de indolina e uso medicinal do mesmo
BR0312778A (pt) * 2002-07-18 2005-05-03 Sankyo Co Composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de arteriosclerose ou doenças derivadas de arteriosclerose, e, usos de um antagonista de receptor de adp e de um inibidor de acat
US20050192245A1 (en) * 2002-07-18 2005-09-01 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
WO2005077359A1 (ja) * 2004-02-17 2005-08-25 Sankyo Company, Limited インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物
SG150511A1 (en) * 2004-02-20 2009-03-30 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
WO2006042192A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 The Brigham And Womens's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
WO2006046593A1 (ja) * 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
CA2618682C (en) * 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2007146230A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
FR2918890A1 (fr) * 2007-07-19 2009-01-23 Galderma Res & Dev Utilisation du pactimibe pour la preparation d'un medicament destine a prevenir ou a traiter une maladie due a un dysfonctionnement des glandes sebacees chez l'homme ou l'animal
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
US8343706B2 (en) * 2010-01-25 2013-01-01 International Business Machines Corporation Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same
WO2011161964A1 (ja) * 2010-06-24 2011-12-29 興和株式会社 Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤
US9650375B2 (en) * 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2018052818A (ja) * 2015-01-28 2018-04-05 武田薬品工業株式会社 スルホンアミド化合物
CN108440373B (zh) * 2018-03-23 2021-05-14 昆明学院 一种铁催化的氰烷基吲哚啉及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
CN1021819C (zh) 1988-01-20 1993-08-18 山之内制药株式会社 作为药物有用的双脲衍生物的制备方法
JPH02117651A (ja) * 1988-01-20 1990-05-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジウレア誘導体及びその製造法
IE892088L (en) 1988-07-12 1990-01-12 William Henry Deryk Morris Quinoline derivatives, their production and use
JPH0753714B2 (ja) * 1988-07-12 1995-06-07 武田薬品工業株式会社 Ａｃａｔ阻害剤、キノリン誘導体及びその製造法
US4958485A (en) 1988-12-22 1990-09-25 Springs Industries, Inc. Corespun yarn for fire resistant safety apparel
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2654335A1 (fr) 1989-11-10 1991-05-17 Oreal Compositions tinctoriales pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs derives du 4-hydroxyindole, et procede de teinture les mettant en óoeuvre.
CA2037669A1 (en) 1990-03-12 1991-09-13 Noriki Ito Urea derivatives and salts thereof, pharmaceutical compositions containing the same, and methods for producing the same
JPH0466568A (ja) * 1990-06-29 1992-03-02 Takeda Chem Ind Ltd 中枢性抗酸化剤化合物
JP3086295B2 (ja) * 1990-08-17 2000-09-11 武田薬品工業株式会社 チエノピリジン誘導体、その製造法およびａｃａｔ阻害剤
US5143919A (en) 1990-08-17 1992-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives and their pharmaceutical use
GB9025848D0 (en) 1990-11-28 1991-01-09 Erba Carlo Spa Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
FR2673625B1 (fr) 1991-03-08 1993-05-07 Adir Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
IL101785A0 (en) * 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CN1068000A (zh) * 1991-06-27 1993-01-13 重庆人民广播电台 动平衡开关调幅浮动载波广播电视发射机
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
US5952354A (en) 1993-07-21 1999-09-14 American Home Products Corporation Tris carbamic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption
JP3720395B2 (ja) * 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
JPH08208602A (ja) * 1994-10-18 1996-08-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd インドロイルグアニジン誘導体
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
US5767129A (en) * 1995-08-24 1998-06-16 Warner-Lambert Company Substituted quinolines and isoquinolines as calcium channel blockers, their preparation and the use thereof
US5994040A (en) * 1996-03-04 1999-11-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Processing composition for silver halide photographic light-sensitive material, developer and processing method using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US6200988B1 (en) 2001-03-13
US6063806A (en) 2000-05-16
AU7097796A (en) 1997-04-28
PL190034B1 (pl) 2005-10-31
HK1048989A1 (en) 2003-04-25
NZ318874A (en) 1999-09-29
WO1997012860A1 (fr) 1997-04-10
BR9610846A (pt) 1999-07-13
ES2164920T3 (es) 2002-03-01
CN1203587A (zh) 1998-12-30
CZ292632B6 (cs) 2003-11-12
EP0866059B1 (en) 2001-12-05
HUP9900617A3 (en) 2001-12-28
CN1097043C (zh) 2002-12-25
TR199800655T2 (xx) 1999-09-21
KR19990063987A (ko) 1999-07-26
DE69617731T2 (de) 2002-08-08
CZ99698A3 (cs) 1998-08-12
HUP9900617A2 (hu) 1999-06-28
ATE210116T1 (de) 2001-12-15
EP0866059A1 (en) 1998-09-23
HK1048989B (zh) 2005-10-28
PL326000A1 (en) 1998-08-17
CN1361100A (zh) 2002-07-31
TW429250B (en) 2001-04-11
IL123939A (en) 2001-11-25
USRE38970E1 (en) 2006-02-07
DK0866059T3 (da) 2002-03-25
NO981485D0 (no) 1998-04-01
EP0866059A4 (en) 1998-12-02
PT866059E (pt) 2002-03-28
NO981485L (no) 1998-06-02
KR100388345B1 (ko) 2004-03-30
DE69617731D1 (de) 2002-01-17
AU708571B2 (en) 1999-08-05
HK1015781A1 (en) 1999-10-22
CN1193018C (zh) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310818B1 (no) Nye heterocykliske derivater og farmasöytisk sammensetning omfattende disse
FI93012C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
DE69532216T2 (de) 1-Acetyl-5-Bromo-4,6-Dimethylindolin
JPS61191683A (ja) 新規な酸性インド−ル化合物
JPH08311067A (ja) 新規な複素環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
IE920643A1 (en) &#34;Hydrazone derivatives, their preparation and use&#34;
US5889003A (en) Flavone compounds
EP1899335A1 (fr) Derives de pyrroloquinolines et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases
WO1998025925A1 (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IE891169L (en) Cyclic amides
NL8301476A (nl) Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten.
FR2696177A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US4757070A (en) 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use
BE897208A (fr) Composes de carbostyryle
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
JP4658512B2 (ja) クマリン誘導体及び該誘導体を含有するメイラード反応阻害剤
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav
RU2173316C2 (ru) Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование
JP2968050B2 (ja) 新規ヘテロ環誘導体およびその医薬用途
FR2656606A1 (fr) Utilisation de derives du 9,10-dihydrophenanthrene pour la preparation d&#39;un medicament anti-tumoral, application a titre de medicaments de derives du 9,10-dihydrophenanthrene et produits derives de cette structure.
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JPH04502475A (ja) １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用
CA2233842C (en) Novel heterocyclic derivatives having indoline, indole or tetrahydroquinoline ring and pharmaceutical use thereof
MXPA98002729A (en) Heterociclic novedous derivatives and pharmaceutical use of mis