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CN1193018C - 杂环衍生物及其医药用途 - Google Patents

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CN1193018C
CN1193018C CNB011429577A CN01142957A CN1193018C CN 1193018 C CN1193018 C CN 1193018C CN B011429577 A CNB011429577 A CN B011429577A CN 01142957 A CN01142957 A CN 01142957A CN 1193018 C CN1193018 C CN 1193018C
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Abstract

通式(I)所代表的杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其中各符号如说明书中所定义。化合物(I)或其药学上可接受的盐显示对哺乳动物优越的抑制ACAT作用和抑制脂质过氧化作用，从而用作ACAT抑制剂和脂质过氧化抑制剂。即它们用于预防和治疗如动脉硬化、高脂血症与糖尿病有关的动脉硬化损害、脑及心脏的缺血性疾病等。

Description

杂环衍生物及其医药用途
本申请是申请日为1996年9月30日、申请号为96198670.0的专利申请的分案申请。
                      技术范围
本发明涉及杂环衍生物及其医药的用途，更详细地说，本发明涉及具有酰基辅酶A抑制活性即胆固醇酰基转移酶(以下略称为ACAT)及脂质过氧化抑制活性的含有二氢吲哚环、吲哚环或四氢喹啉环的新的杂环衍生物和它的医药用途。
                      技术背景
众所周知，动脉硬化症为引起各种循环系统疾病的极其重要的因素，已进行了积极的研究以试图达到对动脉硬化发展的抑制或使其消退。特别是尽管已公知能降低血液中或动脉壁中的胆固醇的药物制剂是有效的，但尚未发现临床效果明显、副作用少的理想药物制剂。一直期望作为有效的预防或治疗动脉硬化的药用制剂应直接抑制动脉壁中的胆固醇的沉积，这方面的研究是活跃的。但还没有得到理想的药用制剂。
近年来，已经明确了血液中的胆固醇以胆固醇酯的形式蓄积在动脉壁中，是动脉硬化症发展的重要原因。因此，降低血液中的胆固醇浓度导致减少动脉壁中的胆固醇酯的蓄积，对抑制和消退动脉硬化症是有效的。
食物中的胆固醇是在小肠粘膜中被酯化后，似乳糜微粒的形式，摄取到血液中的去的。已经知道，ACAT对于在小肠粘膜中形成胆固醇酯起着重要的作用。所以可以认为，如果通过抑制小肠粘膜中的ACAT，可以抑制胆固醇的酯化，可起到抑制胆固醇吸收进入血液中的作用，降低血中胆固醇的含量。
而在动脉壁中，由于ACAT的作用，使胆固醇酯化，并产生胆固醇酯的蓄积，因此，通过抑制动脉壁中的ACAT，来有效地抑制胆固醇酯的蓄积，是人们所期待的。
由以上所述可以认为ACAT抑制剂是通过抑制小肠内的胆固醇的吸收，以及在动脉壁中的胆固醇的蓄积，而成为对高血脂症和动脉硬化症有效的药用制剂。
以前已有一些涉及ACAT抑制剂的报道，例如：酰胺及脲衍生物(参照J.Med.chem.，29：1131(1986)、特开平2-117651号公报、特开平2-7259号公报、特开平4-234839号公报、特开平4-327564号公报和特开平5-32666号公报等)，但是这些化合物的制备和药理学上的研究还不十分充分。
另一方面，在动脉壁中以胆固醇酯蓄积的胆固醇向细胞内摄取时，低密度脂蛋白(LDL)的过氧化也起着重要的作用。另外，我们已经知道，生物体中的脂质过氧化作用与动脉硬化症、脑及心血管系统中的缺血性疾病的发病有很大的关系。
因而，兼有ACAT抑制活性和脂质过氧化抑制活性的化合物，作为药用制剂具有很高的适用性。其不仅能有效地减少动脉壁中的胆固醇酯的蓄积，同时也可通过抑制生物体内脂质的过氧化，达到预防和治疗由这些因素引起的各种血管病变的作用。
本发明的目的为提供具有ACAT抑制活性及脂质过氧化抑制活性的化合物及其医药用途，特别是作为ACAT抑制剂、脂质过氧化抑制剂的用途。
                     发明的公开
本发明者为了达到上面所述的目的，经过努力研究，直至本发明完成为止，发现具有二氢吲哚环、吲哚环或四氢喹啉环的特定的杂环衍生物，与以往的ACAT抑制剂相比，不仅具有水溶性好、ACAT抑制活性强，而且还兼有脂质过氧化抑制活性、良好的口服吸收性、强的抗高血脂症作用和抗动脉硬化作用。
因此，本发明涉及式(I)所示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure C0114295700071
其中
R1、R2和R5中之一为羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基团(R9和R10各自独立为氢原子或低级烷基)或者为被羟基、酸性基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基团(其中，R9和R10为各自独立的氢原子或低级烷基)所取代的烷基或链烯基，其余的两个基团为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；
R3或R4之一为用式-NHCOR7表示的基团，其中，R7为烷基。烷氧基烷基、烷基硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8基团(其中，R8为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基)，其余的一个基团为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；
R6为烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基；及
Z为与由R6取代的氮原子、所述氮原子所结合苯环上的碳原子以及与该碳原子相邻的碳原子一起形成5元或6元环的结合基团。
另外，本发明也涉及包含上述的杂环衍生物或其药学上可接受的盐的药用组合物、ACAT抑制剂及脂质过氧化抑制剂。
关于本说明书中所使用的各符号，说明如下：
R1、R1a、R1b、R1c、R2、R2c、R3、R3a、R3b、R3c、R4、R4c、R5、R5c、R9、R9c、R10及R10c中的低级烷基为1-6个碳的直链或支链的基团，其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
R1、R1b、R1c、R2、R2c、R3、R3b、R3c、R4、R4c、R5和R5c中的低级烷氧基可为1-6个碳的直链或支链的烷氧基，其实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的烷基，优选为1-20个碳的直链或支链的烷基，其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基等。
作为R6、R6b、R6c、R7、R7b和R7c中的烷氧基烷基，其烷氧基部分优选碳原子数是1-6、烷基部分优选碳原子数是1-6，其实例包括：乙氧基丁基、乙氧基己基、丁氧基丁基、丁氧基己基、己氧基丁基、己氧基己基等。
作为R6、R6b、R6c、R7、R7b和R7c中的烷基硫代烷基，两个烷基部分优选碳原子数是1-6，其实例包括：乙基硫代乙基、乙基硫代己基、丁基硫代丁基、丁基硫代己基、己基硫代丁基、己基硫代己基等。
R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的环烷基，优选碳原子数为3-8，其实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的环烷基烷基，其环烷基部分的碳原子数优选为3-8，其烷基部分的碳原子数优选为1-3，其实例包括：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环庚基甲基、环辛基甲基等。
R7、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的芳基实例包括：苯基、萘基等。
R6、R6b、R6c、R7、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的芳基烷基，具有如上面所举的芳基部分及其烷基部分优选碳原子数为1-4。芳烷基的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基等。
R6、R6b和R6c中的链烯基可为直链或支链的并优选碳原子数为3-12的链烯基，其实例包括：丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、3，3-二甲基-2-丙烯基等。
R1、R2和R5中的酸性基团的实例是羧基、磺酸基、膦酸基等。
R1、R1c、R2、R2b、R2c、R5和R5c中的烷氧基羰基的实例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
R1、R2、R2a、R2b和R5中可被取代的烷基，可为直链或支链的并优选的碳原子数是1-8。其实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、2，2-二甲基丙基等。取代烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、乙氧基羰基甲基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、磺甲基、膦酰基甲基等。
R1、R2和R5中可被取代的链烯基可为直链或支链，并优选碳原子数为2-8。其实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、3，3-二甲基-2-丙烯基等。取代的链烯基实例包括羧乙烯基、羧丙烯基、羟丙烯基等。
Z优选为：
或
Figure C0114295700092
在本发明化合物中，①当R1、R2和R5之一为被羟基、酸性基、烷氧基羰基或式-NR9R10基团(其中R9和R10为各自独立的氢原子或低级烷基)取代的烷基或链烯基，及其余的两个基团为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基时，所述化合物可为(a)二氢吲哚或吲哚的衍生物及(b)四氢喹啉的衍生物。
(a)当本发明化合物为二氢吲哚或吲哚衍生物时，上述式(I)化合物为优选的化合物，其中R1、R2和R5之一为被羟基、羧基、烷氧羰基或式-NR9R10基团取代的烷基(其中R9和R10各自独立为低级烷基)，其余两个基团为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R3或R4之一为式-NHCOR7基团，其中，R7为烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基或式-NHR8基团(其中R8为烷基)，其余的一个基团为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；及R6如上所述定义。
更优选的化合物为上述式(I)的化合物，其中的R1和R3为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R2或R5之一为被羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基团(其中R9和R10为各自独立的低级烷基)取代的烷基，其余的一个基团为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R4为式-NHCOR7基团，其中，R7为烷基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NH8(其中R8为烷基)的基团；R6同上所定义。
更为优选的化合物为上述式(I)化合物，其中R1和R3为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R2或R5之一为被羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基团取代的烷基(其中R9和R10为各自独立的低级烷基)，其余的一个基团为氢原子；R4为式-NHCOR7基团，其中，R7为烷基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8(其中R8为烷基)基团；R6同上所定义。
更加优选的化合物为上述式(I)化合物，其中R1和R3为各自独立的氢原子或低级烷基；R2或R5之一为被羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基团(其中R9和R10为各自独立的低级烷基)取代的烷基，其余的一个基团为氢原子；R4为式-NHCOR7基团(其中R7为烷基、环烷基或环烷基烷基)；R6为烷基、环烷基或环烷基烷基。
更加优选的化合物为上述式(I)化合物，其中R1和R3为各自独立的氢原子或低级烷基；R2为被羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基团(其中R9和R10为各自独立的低级烷基)取代的烷基；R5为氢原子；R4为式-NHCOR7基团(其中R7为烷基、环烷基或环烷基烷基)；R6为烷基、环烷基或环烷基烷基。
更为优选的化合物为下述式(IIa)表示的化合物：
Figure C0114295700111
其中，
R1a为氢原子或低级烷基；R3a为低级烷基；R2a为被羟基或羧基取代的烷基；R4a为式-NHCOR7a表示的基团(其中R7a为烷基、环烷基或环烷基烷基)；R6a为烷基、环烷基或环烷基烷基。
更加优选的化合物是上述式(IIa)化合物，其中R1a为氢原子或低级烷基；R3a为低级烷基；R2a为被羟基或羧基取代的烷基；R4a为式-NHCOR7a表示的基团(其中R7a为烷基)；R6a为烷基。
最优选的化合物的例子包括：N-(1-己基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-壬基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-十一烷基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-十二烷基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-5-羟甲基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-5-羟甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-5-羟甲基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-5-羟甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羟甲基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羟甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺等，或其药学上可接受的盐。
(b)当本发明化合物为四氢喹啉衍生物时，优选化合物为下述通式(IIb)的化合物。
其中，
R1b和R3b为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R2b为被羟基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基；R4b为式-NHCOR7b表示的基团，其中，R7b为烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8b的基团(其中R8b为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基)；R6b为烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基。
更优选的化合物是式(IIb)的化合物，其中R1b和R3b为各自独立的低级烷基或低级烷氧基；R2b为被羟基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基；R4b为式-NHCOR7b表示的基团，其中，R7b为烷基、环烷基烷基、芳基烷基或-NHR8b的基团(其中R8b为烷基)；R6b为烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或环烷基烷基。
更优选的化合物是式(IIb)的化合物，其中，R1b和R3b为各自独立的低级烷基；R2b为被羟基或羧基取代的烷基；R4b为式-NHCOR7b表示的基团(其中R7b为烷基)；R6b为烷基。
最优选的化合物的实例包括：N-(1-己基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-壬基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-壬基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺等，或其药学上可接受的盐。
②当本发明的化合物为其中R1、R2和R5之一为羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10的基团(其中R9和R10为各自独立的氢原子或低级烷基)；及其余的二个基团为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基时，优选的化合物用下述式(IIc)来表示：
Figure C0114295700131
其中，
R1c、R2c和R5c之一为羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9CR10C的基团(其中R9C和R10C为各自独立的氢原子或低级烷基)；及其余的二个基团为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；
R3c或R4c之一为式-NHCOR7c表示的基团，其中，R7c为烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8c的基团(其中R8c为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基)，及其余的一个基团为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；及R6c为烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基烷基。
更优选的化合物是上述式(IIc)化合物，其中，R1c和R3c为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R2c为羧基；R4c为式-NHCOR7c表示的基团，其中，R7c为烷基、环烷基或环烷基烷基；R5c为氢原子；及R6c为烷基、环烷基或环烷基烷基。
更加优选的化合物是上述式(IIc)化合物，其中，R1c为氢原子或低级烷基；R3c为低级烷基；R2c为羧基；R4c为式-NHCOR7c表示的基团(其中R7c为烷基)；R5c为氢原子；及R6c为烷基。
最优选的化合物的实例包括：N-(1-己基-5-羧基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羧基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-5-羧基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-5-羧基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羧基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-5-羧基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺等，及其药学上可接受的盐。
化合物(I)可以形成药学上可接受的盐。当化合物(I)具有碱性的基团时，它能够形成酸加成的盐。对于形成这样的酸加成盐的酸来说，只要其能与碱基部分形成盐，并且，是药学上可接受的酸的话，对其没有特殊的限定。这类酸的实例包括：像盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等的无机酸及像草酸、富马酸、马来酸、枸椽酸、酒石酸、甲磺酸等的有机酸。
另外，当化合物(I)具有羧基等的酸性基团时，可以形成，例如，碱金属盐(如：钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如：钙盐、镁盐等)；及有机碱盐(如：三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等)。
采用以下方法1-7中任一方法，均能制备本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐。
制法2
制法3
制法4
制法5
Figure C0114295700191
制法6
制法7
上述各式中，R6、R7、R8、R9和R10分别与前述定义相同；R11和R12为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R13为氨基保护基；R14为烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；R15为被卤素原子取代的烷基或链烯基；R16为被羟基或保护的羟基、酸性基、保护的酸性基、烷氧基羰基或式-NR18R19表示的基团(其中R18和R19为各自独立的氢原子、低级烷基或氨基保护基)取代的烷基或链烯基；R17为被羟基、酸性基、烷氧基羰基或-NR9R10基团取代的烷基或链烯基；R20为被保护的羧基；R21为被保护的羟基；及R22为-NR18R19(其中R18和R19与前述定义相同)。
R13、R18和R19中的氨基保护基为例如：甲酰基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、甲氧基甲基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三甲基硅烷基、2-甲基磺酰基乙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、三苯甲游基等。
R16和R21中的羟基保护基为例如：甲酰基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯甲酰基、三苯甲游基、四氢吡喃基、三甲基硅烷基等。
当R16和R20中的酸性基保护基是羧基保护基时，其酸性基保护基为例如：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、叔-戊基、苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、二苯甲基、对-硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、三苯甲游基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基、二苯基甲氧基苯磺酰甲基、二甲基氨基乙基等。
上述保护基可以通过本身已知的方法除去，其消除手段可根据其保护基的种类来确定。例如通过酸分解(例如：甲酰基、叔-丁氧基羰基、三苯甲游基、四氢吡喃基等可利用像盐酸或三氟醋酸等酸来分解)；碱分解(例如：乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基等可利用像氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱来分解)；及催化还原(例如：苄基、苄氧基羰基等可利用钯-碳等来分解)等方法来进行消除过程。
本发明的目标化合物和原料化合物的制备方法详细叙述如下：
(制法1)
化合物(IV)是通过还原化合物(III)〔参照：J.EricNordlander，et al.，J.Org.Chem.，46，778-782(1981)，Robin D.Clark，etal.，Heterocycle，22，195-221(1984)，Vernon H.Brown，et al.，J.Heterocycle.Chem.，6(4)539-543(1969)〕从而引入二氢吲哚骨架，保护氨基后，在苯环上用本身已知的方法引入硝基，再用钯-碳等催化剂将硝基还原来制备的。
化合物(VII)可以通过使化合物(IV)与化合物(V)或与其羧基上的活性衍生物或与化合物(VI)反应制得。
该反应通常是在惰性溶剂中进行，惰性溶剂的实例，包括：丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等，或它们的混合溶剂。
其次，还可以使用像三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾等碱。
反应温度通常是-10～160℃，优选在0～60℃之间，反应时间通常是30分种-10小时。
化合物(V)可以以游离羧酸或其活性衍生物的形式用于本反应中，并且这两种形态都包括在本发明中。即可以以游离酸或其像钠、钾、钙、三乙胺、吡啶等的盐，或以该酸的活性衍生物，例如酰卤(如：酰氯、酰溴等)、酸酐、混合酸酐〔如：取代的磷酸(二烷基磷酸酯等)、碳酸烷基酯(碳酸一乙基酯等)等〕、活性酰胺(如：咪唑类的酰胺等)、酯(如：氰甲基酯、4-硝基苯酯等)等供该反应使用。
此外，在这个反应中，若以游离酸或盐的形式使用化合物(V)时，最好使用缩合剂。缩合剂的实例包括脱水剂，例如像N，N-二环己基碳二亚胺等的N，N’-二取代碳二亚胺类化合物；像1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺、N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺及N-环己基-N’-(4-二乙氨基环已基)碳二亚胺等的碳二亚胺化合物；像N，N’-羰基二咪唑和N，N’-亚硫酰基二咪唑等的azolide化合物等。在使用这些缩合剂时，可以认为所述反应是经过羧酸的活性衍生物进行的。化合物(VIII)可以通过化合物(VII)的卤烷基化来制备〔参照R.C.Fuson.et al.，Org.React.，1，63(1969)，G.A.Olah.et al.，“Friedel Crafts andRelated Reactions”Vol.2.659(1964)〕。
化合物(IX)可以根据本身已知的改变取代基的反应，通过将卤烷基的化合物(VIII)转变成羟基、像羧基等的酸性基或式-NR9R10表示的基团来制备。必要时，可相应地引入保护基。
化合物(XII)可通过利用本身已知的方法脱去化合物(IX)的R13中的氨基保护基后，得到化合物(X)，再用化合物(XI)进行N-烷基化而制备。
所述N-烷基化反应，通常是在惰性溶剂中进行的。惰性溶剂的实例包括丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等，或其混溶剂。
另外，也能使用像三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾等的碱。
反应温度通常为-10～100℃，优选0～60℃，反应时间通常为30分种-10小时之间。
化合物(Ia)可通过本身已知的方法脱去化合物(XII)的R16中的保护基而制备。
(制法2)
化合物(XIII)可通过将化合物(III)羟基烷基化〔参照AdofH.Phlipp.，et al.，J.Med.Chem.，19(3)，391-395(1976)〕，还原，导入二氢吲哚骨架，保护氨基及使羟基卤化制备。
化合物(XIV)可按照(制法1)中所述的从化合物(VIII)得到化合物(IX)的同样的方法，由化合物(XIII)制备。
化合物(XV)可用自身已知的方法由化合物(XIV)通过引入硝基，再进行硝基的还原制得。
化合物(XVI)可按照(制法1)中所述的从化合物(IV)制备化合物(VII)的同样的方法，由化合物(XV)制得。
化合物(Ib)可按照(制法1)中所述的从化合物(IX)制备化合物(Ia)的同样方法，由化合物(XVI)经化合物(XVII)及化合物(XIII)的反应历程制得。
(制法3)
化合物(XIX)可以通过用自身已知的方法氧化化合物(X)而制成(如：用四氯苯醌、钯-碳等的氧化)。
化合物(Ic)可按照(制法1)中所述的从化合物(X)得到化合物(Ia)的同样方法，由化合物(XIX)经化合物(XX)制成。
(制法4)
化合物(XXI)可通过用氢化锂铝-三氯化铝等还原剂，还原2，3-二氢喹啉-4-酮衍生物制成[参照J.R Merchant，et al.，J.Chem.Soc.Perkin I，932-935(1972)]。
化合物(XXIII)可通过用自身已知的方法保护化合物(XXI)的氨基，得到化合物(XXII)后，再按照(制法1)中所述的从化合物(VII)得到化合物(VIII)的同样方法，由化合物(XXII)制成。
化合物(XXV)可按照(制法1)中所述的从化合物(VIII)经化合物(IX)和化合物(X)得到化合物(XII)的同样的方法，由化合物(XXIII)经化合物(XXIV)制成。
化合物(XXVI)可用自身已知的方法，通过引入硝基及还原硝基，由化合物(XXV)制成。
化合物(XXVII)可按照(制法1)中所述的从化合物(IV)制得化合物(VII)的同样的方法，由化合物(XXVI)制成。
化合物(Id)可按照(制法1)中所述的从化合物(XII)制得化合物(Ia)的同样的方法，由化合物(XXVII)制成。
(制法5)
化合物(XXIX)可按照(制法1)中所述的从化合物(X)得到化合物(XII)的同样的方法，从化合物(XXVIII)制得〔参照W.G.Gall，et al.，J.Org.Chem.，20，1538(1955)〕。
化合物(XXX)可通过用自身已知的方法，将化合物(XXIX)中的卤素转变成氰基，再水解氰基，之后对得到的羧基引入保护基而制成。
化合物(XXXI)可通过用自身已知的方法将化合物(XXX)的硝基还原，再按照(制法1)中所述的从化合物(IV)得到化合物(VII)的同样的方法，从化合物(XXX)制成。
化合物(Ie)可根据自身已知的方法，通过脱去化合物(XXXI)的R20中的保护基制成。
(制法6)
化合物(XXXII)可根据自身已知的方法，通过将化合物(IV)中的氨基转变成羟基，再给羟基引入保护基而制成。
化合物(XXXIII)可利用自身已知的方法，通过引入硝基及还原硝基，由化合物(XXXII)制成。
化合物(XXXIV)可按照(制法1)中所述的从化合物(IV)得到化合物(VII)的同样的方法，从化合物(XXXIII)制成。
化合物(XXXV)可按照(制法1)中所述的从化合物(IX)经化合物(X)得到化合物(XII)的同样的方法，从化合物(XXXIV)制成。
化合物(If)可根据自身已知的方法通过脱去化合物(XXXV)中的R21上的保护基制成。
(制法7)
化合物(XXXVI)可根据自身已知的方法通过将化合物(IV)中的氨基烷基化或引入氨基保护基制成。
化合物(XXXVII)可利用自身已知的方法，通过引入硝基及还原硝基由化合物(XXXVI)制成。
化合物(XXXVIII)可按照(制法1)中所述的从化合物(IV)得到化合物(VII)的同样的方法，从化合物(XXXVII)制成。
化合物(XXXIX)可按照(制法1)中所述的从化合物(IX)经化合物(X)得到化合物(XII)的同样的方法，从化合物(XXXVIII)制成。
化合物(Ig)可根据自身已知的方法通过消除化合物(XXXIX)中R22上的保护基制成。
用上述方法得到的本发明化合物(I)，可以用公知的方法(如：色谱法、重结晶法)提纯。
此外，所述化合物(I)可以用自身公知的方法，转变成药学上可接受的盐。
包括本发明化合物(I)或其药学上可接受盐的药用组合物，可进一步包含添加剂等。其添加剂的实例包括：例如赋形剂(如：淀粉、乳糖、砂糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(如：淀粉、阿位伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维基和结晶纤维素等)、润滑剂(如：硬脂酸镁和滑石等)及崩解剂(如：羧甲基纤维素钙和滑石等)等。
将上述成分混合，通过本身已知的方法将所述混合物制成例如：胶囊剂、片剂、细颗粒剂、颗粒剂和干糖浆等口服制剂，或像注射剂、栓剂等胃肠外制剂。
尽管本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐的用量，根据服用对象、症状及其它因素(例如：高胆固醇血症的成年病人口服给药)而变化，然而，一般口服用量为每剂量0.1mg-50mg/kg体重，每日1-3次。
本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐，对哺乳动物(例如人、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、仓鼠)显示出极好的ACAT抑制活性及脂质过氧化抑制活性，并用作为ACAT抑制剂及脂质过氧化抑制剂。即它们对动脉硬化症、高血脂症、糖尿病性的动脉硬化性病变、脑血管及心血管的局部缺血性疾病等的预防和治疗是有效的。
下面例举实施例详细地说明本发明，但对本发明并无限制。
实施例1
N-(1-辛基-5-羟甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将7.0g的N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的CH3CN/DMF＝1/1的混合溶剂中。加入12.0g的醋酸钾，于60℃搅拌该混合物1小时。减压蒸去CH3CN，加入200ml的AcOEt。水洗后，用无水硫酸钠干燥所述混合物，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：
CHCl3/MeOH＝1/0-10/1)提纯，得到7.5g的N-(1-乙酰基-5-乙酰氧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.27(9H，s，-C(CH3)3)，
2.04(-3H，s，OCOCH3)，
2.23，2.26，2.30(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
3.00(2H，br，二氢吲哚C3-H)，
4.05(2H，br，二氢吲哚C2-H)，
5.20(2H，s，-CH2O-)，
9.10(1H，br，＞NH)。
(2).将7.5g的N-(1-乙酰基-5-乙酰氧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在70ml的EtOH中，加入8.3g的NaOH在20ml水中的溶液，然后回流10个小时。减压蒸去EtOH，加入200ml的CHCl3。水洗后，用无水硫酸钠干燥所述混合物，减压蒸去CHCl3。将残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝1/0-10/1)提纯，得到3.0g的N-(5-羟甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.35(9H，s，-C(CH3)3)，
2.23，2.26(6H，s×2，-CH3×2)，
2.99(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C3-H)，
3.58(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
4.65(2H，s，-CH2OH)，
7.10(2H，br，OH，＞NH)。
(3).将1.5g的N-(5-羟甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在15ml的DMF中，加入2.6g的1-碘辛烷和1.5gK2CO3，通入氮气，于50℃搅拌2小时，加入200ml的AcOEt，水洗所述混合物后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝1/0-10/1)提纯，得到1.0g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1652，1600，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-CH3)，
1.37(9H，s，-C(CH3)3)，
2.14，2.22(6H，s×2，-CH3×2)，
2.87(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C3-H)，
3.14(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2-)，
3.42(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
4.62(2H，s，-CH2OH)，
6.86(2H，br，OH，＞NH)。
实施例2
N-(1-辛基-5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
(1).N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺2.0g溶解在40ml的CHCl3中，加入3.5g的(CH3)NH·HCl和11.8g的K2CO3，室温下搅拌4小进。加入300ml的CHCl3依次用2N盐酸、2N NaOH水溶液和饱和食盐水涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝10/1-1/1)提纯，得到700mg的N-(1-乙酰基-5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.26(9H，s，-C(CH3)3)，
2.12，2.15(6H，s×2，-CH3×2)，
2.24(6H，s，-N(CH3)2)，
2.31(3H，s，＞NCOCH3)，
3.00(2H，br，二氢吲哚C3-H)，
3.35(2H，s，＞NCH2-)，
4.15(2H，br，二氢吲哚C2-H)，
9.23(1H，br，＞NH)。
(2).将1.0g的N-(1-乙酰基-5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的MeOH中，加入3ml含有580mgNaOH的水溶液，于60℃搅拌2小时。减压蒸去MeOH，加入100ml的CHCl3。用饱和食盐水洗涤该混合物后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去CHCl3，得到700mg的N-(5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.30(9H，s，-C(CH3)3)，
2.19(12H，s，-CH3×2，-N(CH3)2)，
3.00(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C3-H)，
3.28(2H，s，＞NCH2-)，
3.55(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
4.40(1H，br，＞NH)，
7.20(1H，br，＞NH)。
(3).将700mg的N-(5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在7ml的DMF中，通入氮气，于5℃加入160mg的NaH(P＝60％)。在相同温度下搅拌30分钟后，加入240mg的1-碘辛烷，于30℃搅拌3个小时，再加入200ml的AcOEt，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝10/1-3/1)提纯，得到500mg的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1654，1600.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
2.00，2.09(6H，s×2，-CH3×2)，
2.23(6H，s，-N(CH3)2)，
2.85(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C3-H)，
3.18(2H，br-t，＞NCH2-)，3.31(2H，s，-CH2N＜)，
3.38(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
6.84(1H，br，＞NH)。
实施例3
N-(1-辛基-5-乙氧羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将30g的1-乙酰基-5-溴-4，6-二甲基-7-硝基二氢吲哚溶解在600ml的CHCl3/MeOH＝1/1的混合溶液中，加入5％的Pd-C(5.0g)，于35℃催化加氢。过滤收集与Pd-C共存的析出物，溶于300ml的CHCl3中.用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，减压蒸去来自滤液中的溶媒，再加入300ml的CHCl3，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，合并上述CHCl3层。再用饱和食盐水洗涤合并后的CHCl3层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物溶解在150ml的CHCl3中。于10℃依次加入11.7g的新戊酰氯和10.8g的Et3N。室温下搅拌1小时，加入200ml的CHCl3。依次用5％的枸椽酸水溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3，将得到的粗结晶用冷的Et2O 100ml洗涤后，即得21g的N-(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：1676，1639，1581.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.24(9H，s，-C(CH3)3)，
2.17(6H，s，-CH3×2)，
2.30(3H，s，＞NCOCH3)，
2.99(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C3-H)，
4.10(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
6.87(1H，s，二氢吲哚，C5-H)，
9.10(1H，br，＞NH)。
(2).将20.0g的N-(1-乙酰基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在100ml的盐酸中，加入8.5g的35％的福尔马林和1.8g的氯化锌。一边通入氯化氢气体，一边在40-50℃的温度下搅拌2小时。将反应液倒入冰水中后，用400ml的CHCl3萃取。CHCl3层用饱和食盐水洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3，得到21g的N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：1679，1645，1587.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.27(9H，s，-C(CH3)3)，
2.25(3H，s，-CH3)，
2.30(6H，s，-CH3，＞NCOCH3)，
3.00(2H，br，二氢吲哚C3-H)，
4.05(2H，br，二氢吲哚C2-H)，
4.68(2H，s，-CH2Cl)，
9.16(1H，br，＞NH)。
(3).将21g的N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺悬浮在150ml的CH3CN中，加入8.1g的NaCN和870mg的18-冠醚-6，回流15小时。减压蒸去CH3CN，加入300ml的CHCl3。水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。得到的残留物用沸腾的MeOH洗涤，得到15.5g的N-(1-乙酰基-5-氰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：2232，1678，1639.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.27(9H，s，-C(CH3)3)，
2.26，2.30，2.40(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
3.00(2H，br，二氢吲哚C3-H)，
3.66(2H，s，-CH2CN)，
4.05(2H，br，二氢吲哚C2-H)，
9.21(1H，br，＞NH)。
(4).将5.0g的N-(1-乙酰基-5-氰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺悬浮在25ml的n-PrOH中，加入在10ml水中溶有9.6g NaOH的水溶液，在加压釜中通入氮气，于90℃的温度下搅拌8小时。分离水层，有机层用2N-盐酸中和，减压蒸去溶媒。残留物用200ml的EtOH悬浮，加入10N HCl-EtOH 7.2ml，回流1小时。减压蒸去EtOH，用饱和碳酸氢钠中和该混合物后，加入200ml的AcOEt进行萃取。用水洗AcOEt层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去AcOEt，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝1/0-20/1)提纯，得到3.0g的N-(5-乙氧羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：1732，1654.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.34(9H，s，-C(CH3)3)，
2.14，2.18(6H，s×2，-CH3×2)，
2.99(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C3-H)，
3.56(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
3.60(2H，s，-CH2CO2-)，
4.11(2H，q，J＝7.8Hz，-CH2CH3)，
4.20(1H，br，＞NH)，
7.00(1H，br，＞NH)。
(5).将3.5g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在15ml的DMF中，加入5.0g的1-碘辛烷和2.9g的K2CO3，通入氮气气体，于50℃温度下搅拌2小时。加入200ml的AcOEt，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH-1/0-50/1)提纯，得到3.5g的标题化合物。IR(纯品)cm-1：1732，1654，1600.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(15H，m，-CH2CH3，-CH2(CH6)CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
2.04，2.13(6H，s×2，-CH3×2)，
2.87(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C3-H)，
3.12(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2-)，
3.39(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
3.58(2H，s，-CH2CO2-)，
4.12(2H，q，J＝7.5Hz，-CH2CH3)，
6.79(1H，br，＞NH)。
实施例4
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
将3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中容有1.6g NaOH的溶液，于60℃温度下搅拌1小时。减压蒸去EtOH，残留物用20ml水溶解后，用20ml的AcOEt洗涤。水层用2N-盐酸中和，用50ml的AcOEt萃取后，AcOEt层用饱和盐食水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去AcOEt，得到2.4g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1732，1651，1600.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
2.01，2.15(6H，s×2，-CH3×2)，
2.70～3.20(4H，m，二氢吲哚C3-H，＞NCH2-)，
3.41(2H，t，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
3.56(2H，s，-CH2CO2H)，
7.60(1H，br，＞NH)，
7.90(1H，br，-CO2H)。
实施例5
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐
将3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中溶有1.6gNaOH的溶液，于60℃温度下搅拌1小时。减压蒸去EtOH。残留物用20ml水溶解后，用20ml的AcOEt洗涤。水层用盐酸调节pH为1-2，用50ml的AcOEt萃取后，AcOEt层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去AcOEt，得到2.0g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1722，1654.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH2)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.39(9H，s，-C(CH3)3)，
2.06，2.26(6H，s×2，-CH3×2)，
2.90～3.30(4H，m，二氢吲哚C3-H，＞NCH2-)
3.50～3.90(2H，br-t，二氢吲哚C2-H)，
3.72(2H，s，-CH2CO2H)，
6.00～7.00(1H，br，HCl)，
9.05(2H，br，＞NH，-CO2H)。
实施例6
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐
将4.0g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在57ml的EtOH中，加入在23ml水中溶有1.8g NaOH的溶液，于60℃温度下搅拌1小时。减压蒸去EtOH。残留物在30ml水中溶解后，用30ml的AcOEt洗涤。水层用硫酸调pH为1-2，用50ml的AcOEt萃取。AcOEt层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去AcOEt，得到2.5g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1718，1654，1637.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
2.02，2.16(6H，s×2，-CH3×2)，
2.80～3.30(4H，m，二氢吲哚C3-H，＞NCH2-)，
3.30～3.70(2H，br-t，二氢吲哚C2-H)，
3.59(2H，s，-CH2CO2H)，
6.00～7.00(2H，br，H2SO4)，
7.20(1H，br，-CO2H)，
8.30(1H，br，＞NH)。
实施例7
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硝酸盐
将3.0g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在42ml的EtOH中，加入在17ml水中溶有1.4g NaOH的溶液，于60℃温度下搅拌1小时。减压蒸去EtOH，残留物在20ml水中溶解后，用20ml的AcOEt洗涤。水层用硝酸调pH为1-2，用50ml的AcOEt萃取。AcOEt层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去AcOEt，得到2.0g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1724，1654
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
2.02，2.21(6H，s×2，-CH3×2)，
2.80～3.30(4H，m，二氢吲哚C3-H，＞NCH2-)，
3.50～3.80(2H，br-t，二氢吲哚C2-H)，
3.64(2H，s，-CH2CO2H)，
6.00～7.00(1H，br，HNO3)，
9.03(2H，br，＞NH，-CO2H)。
实施例8
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺钠盐
将3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中溶有1.6g NaOH的溶液，于60℃温度下搅拌1小时。减压蒸去EtOH。残留物在20ml水中溶解后，使其吸附在DIA IONHP-21(70ml)上。水洗后，用50％的甲醇水溶液洗脱。减压浓缩所需要的组分后，冷冻干燥，得到1.0g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1630，1605.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.38(9H，s，-C(CH3)3)，
1.93，2.08(6H，s×2，-CH3×2)，
2.70～3.20(4H，m，二氢吲哚C3-H，＞NCH2-)，
3.30～3.40(2H，br-t，二氢吲哚C2-H)，
3.15(2H，s，-CH2CO2Na)，
8.54(1H，br，＞NH)。
实施例9
N-[(1-辛基-3-(2-羟乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将130g的4，6-二甲基吲哚溶解在130ml的Et2O中，于0℃温度下滴入23.0g的草酰氯。然后在室温搅拌5小时后，减压蒸去Et2O，在残留物中加入200ml的EtOH，室温搅拌15小时后，减压蒸去EtOH。残留物溶解在200ml CHCl3中，水洗之后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。把得到的残留物加到在200ml Et2O中含有17.0g LiAlH4的悬浮溶液中，回流2小时。将反应液倒入冰水中，用200ml的AcOEt萃取后，水洗AcOEt层，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到13.0g的3-(2-羟乙基)-4，6-二甲基吲哚。
IR(石蜡)cm-1：1456，1377.
1H-NMR(CDCl3)δ：
2.39，2.63(6H，s×2，-CH3×2)，
3.13(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2OH)，
3.86(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2OH)，
6.69(1H，s，吲哚C5-H)，
6.91(2H，m，吲哚C2-H，C7-H)，
6.92(1H，br，-OH)，
7.90(1H，br，＞NH)。
(2).将13.0g的3-(2-羟乙基)-4，6-二甲基吲哚溶解在100ml的AcOH中，在冰冷却下，分次加入8.7g的NaBH3CN。在同样温度下，搅拌1小时后，将反应液倒入冰水中，用NaOH水溶液中和后，加入200ml的CHCl3进行萃取。水洗CHCl3层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去CHCl3。将残留物溶解在100ml的苯中，加入15g的Ac2O和8.3g的Et2N，室温下搅拌1小时。然后再加入200ml的AcOEt，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、5％的枸椽酸水溶液及饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到13.0g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚。
IR(石蜡)cm-1：1652，1460.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2O-)，
2.04(3H，s，-OCOCH3)，
2.24(3H，s，＞NCOCH3)，
2.24，2.30(6H，s×2，-CH3×2)，
3.34(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
3.94(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
4.12(2H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH2O-)，
6.67(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.90(1H，s，二氢吲哚C7-H)。
(3).将2.0g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚溶解在40ml的AcOH中，加入1.9g的Br2，室温下搅拌30分钟。将反应液倒入冰水中后，滤取析出的沉淀物。将此沉淀物在CHCl3中溶解后，水洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到2.7g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-5-溴-4，6-二甲基二氢吲哚的粗结晶。在冰冷却下，将这些粗结晶分次加到0.47ml硝酸、10mlAcOH及10ml浓盐酸组成的混合溶液中，同样温度下搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，滤取析出的沉淀物，将这些沉淀物溶解在CHCl3中。水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到1.4g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-5-溴-4，6-二甲基-7-硝基二氢吲哚。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2O-)，
1.99(3H，s，-OCOCH3)，
2.21(3H，s，＞NCOCH3)，
2.38(6H，s，-CH3×2)，
3.40(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
4.11(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2O-)，
4.14(2H，d，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)。
(4).将1.4g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-5-溴-4，6-二甲基-7-硝基二氢吲哚溶解在20ml苯中，加入500mg的5％Pd-C，常温常压下进行催化加氢反应。滤除Pd-C，减压蒸去苯。残留物溶解在50ml的CHCl3中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在得到的溶液中加入440mg的新戊酰氯和448mg的Et3N，于室温下搅拌30分钟。依次用5％的枸椽酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到1.0g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：1730，1649.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.27(9H，s，-C(CH3)3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2O-)，
2.06(3H，s，-OCOCH3)，
2.17，2.22(6H，s，-CH3×2)，
2.30(3H，s，＞NCOCH3)，
3.10(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
4.03(2H，d，J＝8.5Hz，二氢吲哚C2-H)，
4.14(1H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2O-)，
6.88(1H，s，二氢吲哚C5-H)。
9.00(1H，br，＞NH)
(5).将4.0g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在40ml EtOH中，加入在10ml水中溶有2.2g NaOH的水溶液，于60℃温度下搅拌10小时。减压蒸去EtOH，加入100ml CHCl3。水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到1.6g的N-[3-(2-羟乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.34(9H，s，-C(CH3)3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2OH)，
2.17，2.19(6H，s×2，-CH3×2)，
3.20～3.80
(7H，m，二氢吲哚C2-H，C3-H，＞NH，-CH2CH2OH)，
6.45(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.20(1H，br，-CONH-)。
(6).将1.6g的N-[3-(2-羟乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在15ml的DMF中，加入1-碘辛烷(3.9g)和K2CO3(2.3g)，于70℃的温度下搅拌10小时。加入200ml的AcOEt，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：苯/AcOEt＝5/1-1/2)提纯，得到300mg的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1645，1600.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.00(3H，br t，-(CH2)6CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
1.00～2.00(14H，m，-(CH2)6CH3， -CH2CH2OH)，
2.07，2.16(6H，s×2，-CH3×2)，
2.60～3.60
(8H，m，二氢吲哚C2-H，C3-H，＞NCH2-，-CH2OH)，
6.44(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
6.78(1H，br，-CONH-)。
实施例10
N-[(1-辛基-3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将2.0g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚在CHCl3/MeOH＝1/1的混合溶液中溶解后，加入在5ml水中溶有1.5gNaOH的水溶液，于室温下搅拌1小时，减压蒸去溶媒，加入100ml的CHCl3，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到1.2g的1-乙酰基-3-(2-羟乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.60～2.00(3H，m，-CH2CH2OH)，
2.26，2.30，2.39(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
3.50(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
3.77(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2OH)，
3.97(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
6.67(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.89(1H，s，二氢吲哚C7-H)。
(2).将7.0g的1-乙酰基-3-(2-羟乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚及9.9g的CBr4溶解在70ml的CH3CN中，加入9.4g的Ph3P，于室温下搅拌30分钟。减压蒸去CH3CN。加入100ml的AcOEt，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：苯/AcOEt＝50/1-10/1)提纯，得到5.4g的1-乙酰基-3-(2-溴乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚。
IR(石蜡)cm-1：1650，1460.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.80～2.20(2H，m，-CH2CH2Br)，
2.23，2.26，2.30(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
3.42(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2Br)，
3.20～3.60(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
4.00(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
6.68(1H，s，二氢吲哚C5-H)
7.89(1H，s，二氢吲哚C7-H)。
(3).将5.4g的1-乙酰基-3-(2-溴乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚、3.7g的NaCN及480mg的18-冠醚-6悬浮在50ml的CH3CN中，回流15小时。减压蒸去CH3CN。加入100ml的CHCl3，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到4.5g的1-乙酰基-3-(2-氰乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚。
IR(石蜡)cm-1：2364，1647.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.70～2.20(2H，m，-CH2CH2CN)，
2.26，2.31(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CN)，
3.44(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
3.70～4.20(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
6.69(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.90(1H，s，二氢吲哚C7-H)。
(4).将4.5g的1-乙酰基-3-(2-氰乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚在150ml的EtOH中溶解后，加入在50ml水中溶有10.4g KOH的溶液，回流15小时。减压蒸去EtOH，水层用6N盐酸调至弱酸性，用100ml的CHCl3进行萃取。用水洗该CHCl3层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去CHCl3。残留物溶解在20ml的CHCl3中，加入1.9g的Ac2O，室温下搅拌1小时。加入100ml的CHCl3，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到3.4g的1-乙酰基-3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2H)，
2.26，2.29(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2H)，
3.37(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
3.80～4.10(2H，m，二氢吲哚C2-H)
6.68(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.50(1H，br，-CO2H)，
7.88(1H，s，二氢吲哚C7-H)。
(5)将3.4g的1-乙酰基-3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚在50ml的EtOH中溶解后，加入3.9ml 10N HCl-EtOH，回流30分钟。减压蒸去EtOH，加入100ml的AcOEt，水洗后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到3.3g的1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.24(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.22，2.27，2.30(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
2.00～2.20(2H，m，-CHXCH2CO2-)，
3.10～3.30(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
3.90(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，
6.76(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.90(1H，s，二氢吲哚C7-H)。
(6).将3.3g的1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚溶解在30ml的AcOH中，加入0.93ml的Br2，搅拌30分钟。将反应液倒入冰水中后，滤取析出的粗结晶。再将得到的结晶溶解在100ml的CHCl3中。水洗后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到3.0g1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚。
IR(石蜡)cm-1：1729，1641.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.24(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.00～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.21(3H，s，＞NCOCH3)，
2.36，2.39(6H，s×2，-CH3×2)，
3.10～3.60(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
3.90(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，
8.08(1H，s，二氢吲哚C7-H)。
(7).在0℃下，将3.0g的1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚分次加入到AcOH(10ml)、浓硫酸(10ml)及硝酸(0.55ml)的混合溶液中，并在同样的温度下搅拌5小时后，将反应液倒入冰水中，用100ml的CHCl3进行萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到2.7g的1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基-7-硝基二氢吲哚。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.26(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.00～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.23(3H，s，＞NCOCH3)，
2.44，2.47(6H，s×2，-CH3×2)，
3.10～3.60(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
4.00(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3)。
(8).将2.7g的1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基-7-硝基二氢吲哚溶解在100ml的苯中，加入5％的Pd-C(500mg)，在常温常压下进行催化加氢反应。滤除Pd-C后，减压蒸去苯。在残留物中加入100ml的CHCl3，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去CHCl3。再将残留物溶解在20mlCHCl3中，加入新戊酰氯(790mg)及Et3N(80mg)，室温下搅拌30分钟。加入100ml的CHCl3，依次用5％的枸椽酸水溶液及饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到2.6g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.25(9H，s，-C(CH3)3)，
1.26(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，
1.60～2.20(2H，m， -CH2CH2CO2-)，
2.00～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.17，2.20，2.27(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，
3.00～3.20(1H，m，二氢吲哚C3-H)，
3.90(2H，m，二氢吲哚C2-H)，
4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，
6.88(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
9.00(1H，br，-CONH-)。
(9).将2.6g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在40ml的EtOH中，加入在10ml水中溶有1.3g KOH的水溶液，回流20小时。减压蒸去EtOH，用2N盐酸调整pH为5，用100ml的CHCl3进行萃取，水洗CHCl3层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去CHCl3。得到1.5g的N-[3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2H)，
2.14，2.26(6H，s×3，-CH3×2)，
2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2H)，
3.10～3.80(3H，m，二氢吲哚C2-H，C3-H)，
6.44(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
6.74(2H，br，-CO2H，＞NH)。
(10).将1.5g的N-[3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的AcOEt中，加入CH2N2的乙醚溶液。加入100ml的AcOEt，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到1.0g的N-[3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.34(9H，s，-C(CH3)3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.15，2.23(6H，s×2，-CH3×2)，
2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2CH3)，
3.10～3.80(3H，m，二氢吲哚C2-H，C3-H)，
3.64(2H，s，-CO2CH3)，
6.40(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.05(1H，br，＞NH)。
(11).将1.0g的N-[3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的DMF中，加入1.44g的1-碘辛烷和830mg的K2CO3，于40℃温度下搅拌10小时。加入100ml的AcOEt，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：苯/AcOEt＝20/1-5/1)提纯，得到1.1g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1730，1620.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.00(3H，br-t，-(CH2)6CH3)，
1.32(9H，s，-C(CH3)3)，
1.00～1.60(12H，m，-(CH2)6CH3)
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，
2.05，2.18(6H，s×2，-CH3×2)，
2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2CH3)，
3.10～3.80(5H，m，二氢吲哚C2-H，C3-H，＞NCH2-)，
3.64(3H，s，-CO2CH3)，
6.38(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
6.70(1H，br，-CONH-)。
实施例11
N-[(1-辛基-3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺
将1.1g的N-[(1-辛基-3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的EtOH中，加入在3ml水中溶有494mg NaOH的水溶液，室温下搅拌30分钟。减压蒸去EtOH后，加入50ml的CHCl3，依次用5％的枸椽酸水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去CHCl3。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提纯，得到800mg的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1700，1680.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，
1.38(9H，s，-C(CH3)3)，
1.00～1.60(12H，m，-(CH2)6CH3)，
1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2H)，
2.07，2.16(6H，s×2，-CH3×2)，
2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2H)，
3.10～3.80(3H，m，二氢吲哚C2-H，C3-H)，
3.27(2H，br-t，＞NCH2-)，
6.45(1H，s，二氢吲哚C5-H)，
7.20(1H，br，-CONH-)，
7.60(1H，br，-CO2H)。
实施例12
N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将1.0g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在75ml的二甲苯中，加入250mg 10％的Pd-C，回流1小时。滤除Pd-C，减压蒸去二甲苯。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：苯-CHCl3)提纯，得到0.9g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：1732，1629.
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.23(3H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH3)
1.40(9H，s，-C(CH3)3)，
2.32(3H，s，-CH3)，
2.52(3H，s，-CH3)，
3.80(2H，m，-CH2CO2-)，
4.13(2H，q，J＝7.0Hz，-CH2CH3)，
6.50(1H，t，J＝2.0Hz，吲哚C3-H)，
7.11(1H，t，J＝2.0Hz，吲哚C2-H)，
7.35(1H，br，-CONH-)，
8.88(1H，br，＞NH)。
(2).将1.45g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的DMF中，在吹入氮气下加入132mg的NaH(P＝60％)，室温下搅拌1小时。然后加入1.06g的1-碘辛烷，再在同样的温度下搅拌2小时。把反应液倒入冰水中。用100ml的AcOEt进行萃取，水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：苯/AcOEt＝1/0-1/1)提纯，得到1.02g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：1735，1651.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(15H，m，-CH2CH3，-(CH2)6CH3)，
1.38(9H，s，-C(CH3)3)，
2.21(3H，s，-CH3)，
2.47(3H，s，-CH3)，
3.79(2H，m，-CH2CO2-)，
3.90～4.30(4H，m，-CH2CH3，＞NCH2-)，
6.42(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C3-H)，
6.91(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C2-H)，
7.12(1H，br，-CONH-)。
(3).将3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中溶有1.6g NaOH的水溶液，于60℃温度下搅拌1小时。减压蒸去EtOH，将残留物溶解在20ml的水中，用10ml的AcOEt洗涤。水层用2N HCl中和后，用50ml的AcOEt萃取。AcOEt层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去AcOEt，得到2.0g的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1705，1647.
1H-NMR(CDCl3)δ：
0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
2.10(3H，s，-CH3)，
2.39(3H，s，-CH3)，
3.65(1H，br，-CO2H)，
4.07(2H，br-t，＞NCH2-)，
4.15(2H，s，-CH2CO2-)，
6.38(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C3-H)，
6.89(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C2-H)，
7.25(1H，br，-CONH-)。
实施例113-119
按照上述实施例1-12中任何一个中所述的方法可制得表1-9中所示的化合物。
表1
R4＝-NHCOR7
Figure C0114295700542
表2
Figure C0114295700551
R4＝-NHCOR7
Figure C0114295700552
表3
R4＝-NHCOR7
  实施例      R1        R2     R3          R7         R6
    42    -CH3     -CH2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C4H9    -(CH2)5CH3
    43    -CH3     -CH2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C4H9    -(CH2)6CH3
    44    -CH3     -CE2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C4H9    -(CH2)7CH2
45 -CH3 -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)2C6H13 -(CH2)5CH3
    46    -CH3     -CH2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C6H13    -(CH2)6CH3
    47    -CH3     -CH2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C6H13    -(CH2)7CH3
    48    -CH3     -CH2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C8H17    -(CH2)5CH3
    49    -CH3     -CH2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C8H17    -(CH2)6CH3
    50    -CE3     -CH2CO2H    -CH3    -C(CH3)2C8H17    -(CH2)7CH3
    51   -CH2CH3     -CH2CO2H   -CH2CH3       -C(CH3)3    -(CH2)5CH3
    52   -CH2CH3     -CH2CO2H   -CH2CH3       -C(CH3)3    -(CH2)6CH3
    53   -CH2CH3     -CH2CO2H   -CH2CH3       -C(CH3)3    -(CH2)7CH3
    54   -CH2CH3     -CH2CO2H   -CH2CH3       -C(CH3)3    -(CH2)8CH3
    55   -CH2CH3     -CH2CO2H   -CH2CH3       -C(CH3)3    -(CH2)9CH3
    56    -OCH3     -CH2CO2H    -OCH3       -C(CH3)3    -(CH2)5CH3
    57    -OCH3      -CH2CO    -OCH3       -C(CH3)3    -(CH2)6CH3
    58    -OCH3     -CH2CO2H    -OCH3       -C(CH3)3    -(CH2)7CH3
    59    -OCH3     -CH2CO2H    -OCH3       -C(CH3)3    -(CH2)8CH3
    60    -OCH3     -CH2CO2H    -OCH3       -C(CH3)3    -(CH2)9CH3
    61    -CH3      -CH2OH    -CH3       -C(CH3)3    -C(CH2)5CH3
    62    -CH3      -CH2OH    -CH3       -C(CH3)3    -(CH2)6CH3
表4
Figure C0114295700571
R4＝-NHCOR7
 实施例     R1        R2      R3        R7          R6
   63    -CH3      -CH2OH     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)8CH3
   64    -CH3      -CH2OH     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)9CH3
   65    -CH3    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)5CH3
   66    -CH3    -CH2N(CH3)3     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)6CH3
   67    -CH3    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)8CH3
   68    -CH3    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)9CH3
   69     -H     -CH2CO2H     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)5CH3
   70     -H     -CH2CO2H     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)6CH3
   71     -H     -CH2CO2H     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)7CH3
72 -H -CH2CO2H -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)8CH3
   73     -H     -CH2CO2H     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)9CH3
   74     -H      -CH2OH     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)5CH3
   75     -H      -CH2OH     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)6CH3
   76     -H      -CH2OH     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)7CH3
   77     -H      -CH2OH     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)8CH3
78 -H -CH2OH -CH3 -C(CH3)3 -(CH2)9CH3
   79     -H    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)5CH3
   80     -H    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)6CH3
   81     -H    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)7CH3
   82     -H    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)8CH3
   83     -H    -CH2N(CH3)2     -CH3     -C(CH3)3      -(CH2)9CH3
表5
Figure C0114295700581
R4＝-NHCOR7
 实施例       R1    R2    R3     R7          R5        R6
   84      -CH3    -H   -CH3  -C(CH3)3     -(CH2)2CO2H    -(CH2)5CH3
   85      -CH3    -H   -CH3  -C(CH3)3     -(CH2)2CO2H    -(CH2)6CH3
   86      -CH3    -H   -CH3  -C(CH3)3      -(CH2)2OH    -(CH2)5CH3
   87      -CH3    -H   -CH3  -C(CH3)3      -(CH2)2OH    -(CH2)6CH3
   88      -CH3    -H   -CH3  -C(CH3)3   -(CH2)2N(CH3)2    -(CH2)5CH3
   89      -CH3    -H   -CH3  -C(CH3)3   -(CH2)2N(CH3)2    -(CH2)6CH3
   90      -CH3    -H   -CH3  -C(CH3)3   -(CH2)2N(CH3)2    -(CH2)7CH3
表6
Figure C0114295700591
R4＝-NHCONHR7′
    实施例      R1       R2      R3          R7′           R6
      91     -CH3    -CH2CO2H     -CH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)7CH3
      92     -CH3    -CH2CO2H     -CH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)8CH3
      93     -CH3    -CH2CO2H     -CH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)9CH3
      94   -CH2CH3    -CH2CO2H    -CH2CH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)7CH3
      95   -CH2CH3    -CH2CO2H    -CH2CH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)8CH3
      96   -CH2CH3    -CH2CO2H    -CH2CH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)9CH3
      97    -OCH3    -CH2CO2H     -OCH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)7CH3
      98    -OCE3    -CH2CO2H     -OCH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)8CH3
      99    -OCH3    -CH2CO2H     -OCH3     -(CH2)3CH3       -(CH2)9CH3
表7
R4＝-NHCOR7
   实施例       R1        R2      R3       R7          R6
    100     -CH3    -CH2CO2H     -CH3    -C(CH3)3     -(CH2)8CH3
    101     -CH3    -CH2CO2H     -CH3    -C(CH3)3     -(CH2)9CH3
    102   -CH2CH3    -CH2CO2H    -CH2CH3    -C(CH3)3     -(CH2)7CH3
    103   -CH2CH3    -CH2CO2H    -CH2CH3    -C(CH3)3     -(CH2)8CH3
    104   -CH2CH3    -CH2CO2H    -CH2CH3    -C(CH3)3     -(CH2)9CH3
    105    -OCH3    -CH2CO2H     -OCH3    -C(CH3)3     -(CH2)7CH3
    106    -OCH3    -CH2CO2H     -OCH3    -C(CH3)3     -(CH2)8CH3
    107    -OCH3    -CH2CO2H     -OCH3    -C(CH3)3     -(CH2)9CH3
表8
R4＝-NHCOR7
表9
R3＝-NHCOR7
   实施例       R1      R2     R4       R7        R6
    117    -CH2CO2H     -CH3    -CH3    -C(CH3)3    -(CH2)5CH3
    118    -CH2CO2H     -CH3    -CH3    -C(CH3)3    -(CH2)8CH3
    119    -CH2CO2H     -CH3    -CH3    -C(CH3)3    -(CH2)10CH3
另外，以下所示的是上述实施例13-119中化合物的1H-NMR值。
实施例13：0.7～1.1(3H，br-t)，1.1～1.7(6H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70～3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6～8.1(2H，br).
实施例14：0.70-1.70(8H，m)，1.1-1.7(6H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(3H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例15：0.87(6H，d)，1.1-1.8(3H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例16：1.65(6H，s)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，5.20(1H，br-t)，7.6-8.1(2H，br).
实施例17：1.59(3H，t)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例18：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例19：0.7-1.70(10H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(3H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例20：0.7-1.70(9H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例21：0.87(6H，d)，1.1-1.8(5H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例22：0.7-1.0(6H，br-t)，1.0-1.7(5H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例23：1.59(3H，br-t)，1.0-1.7(2H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例24：0.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例25：0.7-1.70(11H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例26：0.87(6H，d)，1.1-1.8(7H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例27：1.59(6H，br-t)，1.1-1.7(7H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例28：1.59(3H，br-t)，1.0-1.7(4H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例29：0.7-1.70(13H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例30：0.87(6H，d)，1.1-1.8(9H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例31：1.59(6H，br-t)，1.0-1.7(9H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例32：1.59(3H，br-t)，1.0-1.7(6H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例33：0.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例34：0.87(6H，d)，1.1-1.8(11H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例35：1.59(6H，br-t)，1.0-1.7(11H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例36：0.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例37：0.87(6H，d)，1.1-1.8(13H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例38：0.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(18H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例39：0.87(6H，d)，1.1-1.8(15H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例40：0.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(20H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例41：0.87(6H，d)，1.1-1.8(17H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例42：0.7-1.10(6H，br-t)，1.1-2.0(20H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例43：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(22H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例44：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(24H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例45：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(24H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例46：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(26H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例47：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(28H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例48：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(28H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例49：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(30H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例50：0.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(32H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例51：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).
实施例52：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1，7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).
实施例53：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(18H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).
实施例54：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(20H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).
实施例55：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(22H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).
实施例56：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例57：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例58：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例59：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例60：0.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例61：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6.86(2H，br).
实施例62：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6.86(2H，br).
实施例63：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6.86(2H，br).
实施例64：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6.86(2H，br).
实施例65：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).
实施例66：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).
实施例67：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).
实施例68：0.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(16H，m)，1，33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).
实施例69：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例70：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例71：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例72：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例73：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).
实施例74：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).
实施例75：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).
实施例76：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).
实施例77：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).
实施例78：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).
实施例79：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).
实施例80：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).
实施例81：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).
实施例82：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).
实施例83：0.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).
实施例84：0.7-1.0(3H，br-t)，1.00-1.60(8H，m)，1.38(9H，s)，1.60-2.20(2H，m)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.20-2.40(2H，m)，3.10-3.80(3H，m)，3.27(2H，br-t)，6.45(1H，s)，7.20-7.60(2H，br).
实施例85：0.7-1.0(3H，br-t)，1.00-1.60(10H，m)，1.38(9H，s)，1.60-2.20(2H，m)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.20-2.40(2H，m)，3.10-3.80(3H，m)，3.27(2H，br-t)，6.45(1H，s)，7.20-7.60(2H，br).
实施例86：0.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(10H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.60-3.60(7H，m)，6.44(1H，s)，6.78(2H，br).
实施例87：0.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(12H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.60-3.60(7H，m)，6.44(1H，s)，6.78(2H，br).
实施例88：0.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(10H，m)，1.35(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(6H，s)，2.21(2H，t)，2.6-3.6(5H，m)，6.45(1H，s)，7.2(1H，br).
实施例89：0.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(12H，m)，1.35(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(6H，s)，2.21(2H，t)，2.6-3.6(5H，m)，6.45(1H，s)，7.2(1H，br).
实施例90：0.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(14H，m)，1.35(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(6H，s)，2.21(2H，t)，2.6-3.6(5H，m)，6.45(1H，s)，7.2(1H，br).
实施例91：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(16H，m)，2.10(6H，s)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例92：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(18H，m)，2.10(6H，s)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例93：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(20H，m)，2.10(6H，s)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例94：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(22H，m)，2.09(4H，br-t)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例95：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(24H，m)，2.09(4H，br-t)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例96：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(26H，m)，2.09(4H，br-t)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例97：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(16H，m)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.35(2H，s)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例98：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(18H，m)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.35(2H，s)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例99：0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(20H，m)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.35(2H，s)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).
实施例100：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.33(9H，s)，2.10(3H，s)，2.39(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例101：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(10H，m)，1.33(9H，s)，2.10(3H，s)，2.39(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例102：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(18H，m)，1.33(9H，s)，2.08(2H，q)，2.46(2H，q)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例103：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(20H，m)，1.33(9H，s)，2.08(2H，q)，2.46(2H，q)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例104：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(22H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例105：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.33(9H，s)，3.60(3H，s)，3.65(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.15(1H，d)，6.70(1H，d).
实施例106：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.33(9H，s)，3.60(3H，s)，3.65(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.15(1H，d)，6.70(1H，d).
实施例107：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.33(9H，s)，3.60(3H，s)，3.65(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.15(1H，d)，6.70(1H，d).
实施例108：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(15H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.37(3H，s)，3.40(2H，t)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).
实施例109：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(15H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.17(3H，s)，2.45(2H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).
实施例110：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(23H，m)，2.01(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).
实施例111：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(25H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).
实施例112：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.30-7.80(3H，m)，7.60-8.10(2H，br)，8.12(2H，d).
实施例113：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.53(2H，s)，3.56(2H，s)，7.30(5H，s)，7.60-8.10(2H，br).
实施例114：1.59(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.10-2.50(4H，m)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).
实施例115：1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，3.02(2H，t)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，4.30(2H，s)，7.30(5H，s)7.60-8.10(2H，br).
实施例116：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.60(15H，m)，1.34(9H，s)，2.02(3H，s)，2.90(2H，t)，3.13(2H，t)，3.38(2H，t)，3.50(2H，s)，4.12(2H，q)，6.80(1H，br)，6.85(1H，s).
实施例117：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(8H，m)，1.23(9H，s)，2.07(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.39(2H，t)，3.35(2H，s)，6.60-7.50(2H，br).
实施例118：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(12H，m)，1.23(9H，s)，2.07(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.39(2H，t)，3.35(2H，s)，6.60-7.50(2H，br).
实施例119：0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(16H，m)，1.23(9H，s)，2.07(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.39(2H，t)，3.35(2H，s)，6.60-7.50(2H，br).
实施例120
N-(1-辛基-5-羧乙基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将3.0g的N-(1-辛基-5-氯乙基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在30ml的CH3CN中，加入3.7g的NaCN和0.1g的18-冠醚-6，在通入氮气下回流17小时。减压蒸去CH3CN，在得到的残留物中加入100ml的水，用100ml的AcOEt萃取2次。AcOEt层用100ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去AcOEt。得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱液为：AcOEt/苯＝1∶10-1∶5)提纯，得到1.14g的N-(1-辛基-5-氰乙基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1：2243，1647，1601.
1H-NMR(CDCl3)σ：
0.88(3H，br-t，J＝6.0Hz，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.90(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.33(9H，s，-C(CH3)3)，
2.05，2.15(3H×2，s×2，二氢吲哚C4，6-CH3)，
2.38(2H，t，J＝7Hz，-CH2CN)，
2.70～3.30
(6H，m，indoline C3-H2，＞NCH2-，-CH2CH2CN)，
3.41(2H，t，J＝9Hz，二氢吲哚C2-H2)，
6.81(1H，br，-CONH-)。
(2).将1.14g的N-(1-辛基-5-氰乙基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在26ml的EtOH中，加入在7.5ml水中溶有1.1gNaOH的水溶液，在通入氮气下，回流14小时。减压蒸去EtOH，将得到的残留物在30ml温水中溶解后，用30ml的AcOEt洗涤。水层用2N HCl中和后，用50ml的CHCl3进行萃取，CHCl3层用无水硫酸钠干燥后。减压蒸去CHCl3，得到830mg的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1：1724，1655，1618.
1H-NMR(CDCl3)σ：
0.86(3H，br-t，J＝5.0Hz，-(CH2)7CH3)，
1.10～2.10(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，
1.42(9H，s，-C(CH3)3)，
2.12，2.26(3H×2，s×2，二氢吲哚C4，6-CH3)，
2.30～2.60(2H，m，-CH2CO2-)，
2.90～3.40
(6H，m，二氢吲哚C3-H2，＞NCH2-，-CH2CH2CO2-)，
3.78(1H，br，二氢吲哚C2-H2)，
7.70(1H，br-CO2H)，
9.91(1H，br，-CONH-)。
实施例121-123
按照上述实施例120的方法，可得到表10中所示的化合物。
表10
R4＝-NHCOR7
实施例 R1 R2 R3 R7 R6
   121   -CH3    -CH2CO2H   -CH3   -C(CH3)3  -(CH2)6S(CH2)3CH3
   122   -CH3    -CH2CO2H   -CH3   -C(CH3)3  -(CH2)3S(CH2)3CH3
   123   -CH3  -(CH2)3CO2H   -CH3   -C(CH3)3  -(CH2)7CH8
此外，下面所示的是上述实施例121-123化合物的1H-NMR值。
实施例121：0.91(3H，br-t)，1.00～1.80(12H，m)，1.37(9H，s)，1.93(3H，s)，2.06(3H，s)，2.47(4H，br-t)，3.00(4H，br)，3.30～3.90(4H，m)，8.60～9.90(2H，br).
实施例122：0.90(3H，br-t)，1.00～1.80(6H，m)，2.08(3H，s)，2.21(3H，s)，2.48(4H，br-t)，2.90～3.40(4H，m)，3.40～3.80(2H，m)，3.61(2H，s)，7.34(1H，br)，8.48(1H，br).
实施例123：0.86(3H，br-t)，1.00～1.50(12H，m)，1.42(9H，s)，2.00～2.90(6H，m)，2.11(3H，s)，2.23(3H，s)，2.90～3.30(4H，m)，3.70(2H，br)，6.10(1H，br)，9.21(1H，br).
实施例124
N-(1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将5.0g的3，5-二甲苯胺和2.3g的丙烯腈溶解在2ml的醋酸中，于60℃温度下搅拌20小时。在反应液中加入200ml的乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，水洗，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶媒后，残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液为：乙酸乙酯-苯＝1∶10-1∶3)提纯，得到4.5g油状的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙腈。
IR(石蜡)cm-1；2248，1602.
1H-NMR(CDCl3)δ；
2.24(6H，s，C3，5-CH3)，
2.60(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CN)，
3.48(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CN)，
3.90(1H，br，＞NH)，
6.24(2H，s，C2，6-H)，
6.43(1H，s，C4-H)。
(2).将4.5g的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙腈在50ml的乙醇中溶解后，加入5.1g NaOH的25ml水溶液，回流4小时。减压蒸去溶媒后，用2N盐酸调节残留物为酸性，用100ml的氯仿洗涤。将水层浓缩至约20ml，静置至结晶析出。滤取析出的结晶后，干燥，得到4.0g的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙酸。
IR(石蜡)cm-1；1560.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：
2.29(6H，s，C3，5-CH3)，
2.73(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CO-)，
3.44(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CO-)，
7.0(3H，s，C2，4，6-H)，
9.80(2H，br，-CO2H，＞NH)。
(3).将1.2g的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙酸分次加入到60℃的12ml硫酸中，于同样温度下搅拌0.5小时。把反应溶液倒入100ml的冰水中，用100ml的氯仿萃取。水洗后，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(展开溶媒为：乙酸乙酯-苯＝1∶5-1∶1)提纯，得到750mg的5，7-二甲基喹诺酮结晶。
IR(石蜡)cm-1；1645，1614.
H-NMR(CDCl3)δ；
2.19(3H，s，C5-CH3)，
2.57(3H，s，C7-CH3)，
2.63(2H，t，J＝7.5Hz，C3-H2)，
3.49(2H，t，J＝7.5Hz，C2-H2)，
4.39(1H，br，＞NH)，
6.32(2H，s，C6，8-H)。
(4).将687mg的氢化锂铝悬浮在16ml的乙醚中，加入4.2g的三氯化铝后，滴加1.6g的5，7-二甲基喹诺酮的16ml的乙醚溶液，回流0.5小时。把反应溶液倒入100ml的冰水中，用100ml的氯仿萃取。水洗后用无水硫酸钠干燥氯仿层，减压蒸去溶媒。将得到的5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在30ml的氯仿中，加入醋酐929mg，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入100ml的氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(展开溶媒为：乙酸乙酯-苯＝1∶5-1∶1)提纯，得到1.5g油状的1-乙酰基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。
IR(石蜡)cm-1；1625，1614.
1H-NMR(CDCl3)δ；
1.70-2.10(2H，m，C3-H2)，
2.21(6H，s×2，-COCH3，Ar-CH3)，
2.29(3H，s，Ar-CH3)，
2.54(2H，t，J＝7.1Hz，C4-H2)，
3.77(2H，t，J＝7.1Hz，C2-H2)，
6.83(2H，s，C6，8-H)。
(5).将3.0g的1-乙酰基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在6ml的浓盐酸中，加入2.5g 35％的甲醛溶液和400mg的氯化锌，边通入氯化氢气体，边在40-50℃下搅拌所述混合物2小时。然后将反应溶液倒入100ml的冰水中后，用100ml的氯仿萃取，水洗后用无水硫酸钠干燥氯仿层，减压蒸去溶媒。把得到的1-乙酰基-6-氯甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在30ml的乙腈中，加入3.6g的氰化钠和780mg的18-冠醚-6，回流5小时。减压蒸去溶媒，用100ml的氯仿萃取其残留物。水洗后用无水硫酸钠干燥氯仿层，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(展开溶媒为：氯仿～氯仿-甲醇＝10∶1)提纯，得到2.4g油状的1-乙酰基-6-氰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。
IR(石蜡)cm-1；2248，1650.
1H-NMR(CDCl3)δ；
1.80-2.20(2H，m，C3-H2)，
2.21，2.29(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，
2.37(3H，s，-COCH3)，
2.68(2H，t，J＝7.5Hz，C4-H2)，
3.66(2H，s，-CH2CN)，
3.76(2H，t，J＝7.5Hz，C2-H2)，
7.00(1H，s，C8-H)。
(6)将2.7g的1-乙酰基-6-氰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉在30ml的乙醇中溶解后，加入4.4g NaOH在10ml水中的溶液，通入氮气下回流10小时。减压蒸去溶媒，用100ml的氯仿萃取其残留物。水洗后，用无水硫酸钠干燥其氯仿层，减压蒸去溶媒。将得到的6-氨基甲酰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.6g的溴化辛烷、1.2g的碳酸钾及166mg的碘化钾，通入氮气，于40℃温度下搅拌10小时。反应溶液用100ml的乙酸乙酯萃取，水洗后用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(展开溶媒为：氯仿-甲醇＝50∶1-10∶1)提纯，得到600mg的1-辛基-6-氨基甲酰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的结晶。
IR(石蜡)cm-1；1654，1624.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.60-1.10(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，
1.10-1.80(12H，m，-(CH2)6CH3)，
1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，
2.16，2.24(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，
2.63(2H，t，J＝7.5Hz，C4-H2)，
3.00-3.50(4H，m，C2-H2，＞NCH2-)，
3.57(2H，s，-CH2CO-)，
3.44(2H，br，-CONH2)，
6.35(1H，s，C8-H)。
(7)将2.5g的1-辛基-6-氨基甲酰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在50ml的正-丙醇中，加入3.0gNaOH在30ml水中的溶液，于130℃，氮气存在下搅拌20小时。分离反应液的有机层，减压蒸去溶媒。残留物在300ml水中溶解后，用100ml乙酸乙酯洗涤。水层用6N的盐酸调整为pH1-2后，用200ml的氯仿萃取，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶媒。得到的1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉再溶解在50ml的乙醇中，加入4ml的浓硫酸，于70℃温度下搅拌1小时。减压蒸去溶媒后，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用100ml的氯仿萃取。水洗之后，用硫酸钠干燥氯仿层，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(展开溶媒为：苯)提纯，得到1.0g油状的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。
IR(石蜡)cm-1；1732，1599.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，
1.10-1.80(15H，m，-(CH2)6CH3，-COCH2CH3)，
1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，
2.12，2.26(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，
2.62(2H，t，J＝7.5Hz，C4-H2)，
3.00-3.30(4H，m，C2-H2，＞NCH2-)，
3.59(2H，s，-CH2CO-)，
4.13(2H，q，J＝7.0Hz，-COCH2-)，
6.33(1H，s，C8-H)。
(8)将1.0g的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在5ml的醋酐中，冰冷却下，滴入517mg 70％的硝酸在3ml无水醋酐中的溶液，于相同温度下搅拌0.5小时。把反应液倒入50ml冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用50ml氯仿萃取。水洗后，用无水硫酸钠干燥氯仿层，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(展开溶媒为：n-己烷-乙酸乙酯/n-己烷＝1∶5)提纯，得到700mg油状的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉。
IR(石蜡)cm-1；1732，1527.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，
1.10-1.70(15H，m，-(CH2)6CH3，-COCH2CH3)，
1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，
2.16(6H，s，C5，7-CH3)，
2.64(2H，t，1＝7.5Hz，C4-H2)，
2.70-3.20(4H，m，C2-H2，＞NCH2-)，
3.65(2H，s，-CH2CO-)，
4.13(2H，q，J＝7.0Hz，-COCH2-).
(9).将700mg的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在500ml的乙醇中，加入200mg 10％的钯碳，于常温常压下氢化。将滤除10％的钯碳，减压蒸去溶媒。将得到的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在50ml的氯仿中，冰冷却下加入207mg的新戊酰氯和192mg的三乙胺，于相同温度下搅拌1小时。反应液依次用5％枸椽酸水溶液、水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶媒。残留物用硅胶柱色谱法(展开溶媒为：氯仿-氯仿/甲醇＝10∶1)提纯，得到230mg油状的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1；1732，1483.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，
1.10-1.70(15H，m，-(CH2)6CH3，-COCH2CH3)，
1.35(9H，s，-C(CH3)3)，
1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，
2.05，2.11(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，
2.40-2.70(4H，m，C4-H2，＞NCH2-)，
2.80-2.90(2H，m，C2-H2)，
3.68(2H，s，-CH2CO-)，
4.14(2H，q，J＝7.0Hz，-COCH2-)，
7.35(1H，br，-CONH-)。
实施例125
N-(1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺
将230mg的N-(1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在5ml的乙醇中，加入含氢氧化钠(100mg)的2ml水溶液，于50℃下搅拌1小时。减压蒸去反应液中的溶媒，残留物再溶解于50ml水中，用20ml的乙酸乙酯洗涤。水层用2N硫酸调整pH为1-2后，用氯仿萃取，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶媒。得到130mg粉末状的标题化合物。
TLC；硅胶60F254 Art.5714(Merck)
CHCl3-MeOH(10∶1)，Rf值0.5.
IR(石蜡)cm-1；1732，1722.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，
1.10-1.70(12H，m，-(CH2)6CH3)，
1.35(9H，s，-C(CH3)3)，
1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，
2.10(6H，s，C5，7-CH3)，
2.40-2.70(4H，m，C4-H2，＞NCH2-)，
2.80-2.90(2H，m，C2-H2)，
3.68(2H，s，-CH2CO-)，
7.35(1H，br，-CONH-)，
9.50(2H，br，1/2H2SO4，-CO2H)。
实施例126-154
按照上述实施例124的方法，可得到表11及表12中所示的化合物。
表11
R4＝-NHCOR7
表12
R4＝-NHCOR7
此外，以下所示的是上述实施例126-154化合物的1H-NMR值。
实施例126：
0.70-1.00(3H，br-t)，1.10-1.70(8H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例127：
0.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(5H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例128：
0.70-1.00(3H，br-t)，1.10-1.70(10H，m)，1.35(9H，s)，1，80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例129：
0.80-1.70(11H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例130：
0.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(7H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例131：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例132：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例133：
0.80-1.70(13H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例134：
0.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(9H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例135：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(6H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例136：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(6H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例137：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-290(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例138：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例139：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40(2H，q)，2.43(2H，q)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例140：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(18H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40(2H，q)，2.43(2H，q)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例141：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(22H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40(2H，q)，2.43(2H，q)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例142：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(8H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例143：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例144：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br)。
实施例145：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(8H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.65(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例146：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.65(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例147：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.65(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例148：
0.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(18H，m)，1.35(6H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例149：
0.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(22H，m)，1.35(6H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例150：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(27H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例151：
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.53(2H，s)，3.68(2H，s)，7.30(5H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例152：
0.70-1.10(6H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.90(8H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例153：
0.70-1.10(6H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.90(8H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例154：
0.70-1.10(6H，br-t)，1.10-1.70(20H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.90(8H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
实施例155
N-(1-辛基-5-羧基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺
(1).将3.6g的5-溴-6-甲基-7-硝基二氢吲哚在36ml的N，N-二甲基酰胺中溶解后，加入677mg的氢化钠，室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入1-碘辛烷(3.4g)，同样温度下搅拌24小时。在反应液中加入200ml的乙酸乙酯，水洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去乙酸乙酯。残留物用硅胶柱色谱(展开溶媒为：乙酸乙酯∶n-己烷＝1∶100-1∶50)提纯，得到4.0g油状的1-辛基-5溴-6-甲基-7-硝基二氢吲哚。
IR(石蜡)cm-1；1610，1568.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，
1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，
2.25(3H，s，二氢吲哚C6-CH3)，
2.93(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C3-H2)。
2.94(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，
3.57(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C2-H2)，
7.19(1H，s，二氢吲哚C4-H)。
(2).将4.0g的1-辛基-5-溴-6-甲基-7-硝基二氢吲哚在40ml的N-甲基吡咯烷酮中溶解后，加入1.9g的氰化铜，于190℃温度下搅拌1小时。在反应液中加入100ml的乙酸乙酯及100ml的水，滤去不溶的杂质后，用水洗乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去乙酸乙酯。残留物用硅胶柱色谱(展开溶媒为：乙酸乙酯∶n-己烷1∶5-1∶3)提纯，得到2.4g油状的1-辛基-5-氰基-6-甲基-7-硝基二氢吲哚。
IR(石蜡)cm-1；2214，1620.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，
1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，
2.38(3H，s，二氢吲哚C6-CH3)，
3.03(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C3-H2)，
3.04(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，
3.73(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C2-H2)，
7.15(1H，s，二氢吲哚C4-H)。
(3).将2.4g的1-辛基-5-氰基-6-甲基-7-硝基二氢吲哚在n-丙醇中溶解后，加入在10ml水中溶有3.0g氢氧化钠的水溶液，回流20小时.减压蒸去n-丙醇，在残留物中加入100ml的乙酸乙酯，用水洗并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去乙酸乙酯。残留物用硅胶柱色谱法(展开剂为：乙酸乙酯∶苯＝1∶5-1∶1)提纯，得到1.4g1-辛基-5-羧基-6-甲基-7-硝基二氢吲哚的结晶。
IR(石蜡)cm-1；1679，1620.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，
1.00～1.70(12H，M，-CH2(CH2)6-)，
2.47(3H，s，二氢吲哚C6-CH3)，
3.02(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C3-H2)，
3.03(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，
3.69(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C2-H2)，
5.00(1H，br，-CO2H)，
7.73(1H，s，二氢吲哚C4-H)。
(4).将1.4g 1-辛基-5-羧基-6-甲基-7-硝基二氢吲哚在30ml甲醇中溶解后，加入4.1g的浓硫酸，回流4小时。减压蒸去甲醇，在残留物中加入100ml的乙酸乙酯，水洗并用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去乙酸乙酯。残留物用硅胶柱色谱法(展开剂为：氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1)提纯，得到750mg的1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基-7-硝基二氢吲哚结晶。
IR(石蜡)cm-1；1679，1620。
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，
1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，
2.43(3H，s，二氢吲哚C6-CH3)，
3.00(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C3-H2)，
3.02(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，
3.66(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C2-H2)，
3.82(3H，s，-CO2CH3)，
7.62(1H，s，二氢吲哚C4-H)。
(5).将750mg的1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基-7-硝基二氢吲哚在50ml的乙醇中溶解后，加入150mg10％的钯碳，于40℃氢化15小时。滤除10％的钯碳后，减压下蒸去乙醇，在残留物中加入100ml氧仿，水洗并用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去氯仿。然后将得到的1-辛基-7-氨基-5-甲氧基羰基-6-甲基二氢吲哚在10ml的氯仿中溶解后，冰冷却下加入310mg的新戊酰氯及286mg的三乙胺，室温下搅拌1小时。在反应液中加入50ml氯仿，依次用5％的枸椽酸水溶液和水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去氯仿。残留物用硅胶柱色谱法(展开剂为：氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)提纯，得到580mg油状的N-(1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
IR(石蜡)cm-1；1708，1651.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.87(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，
1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，
1.34(9H，s，-C(CH3)3)，
2.39(3H，s，二氢吲哚C6-CH3)，
2.93(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C3-H2)，
3.25(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，
3.51(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C2-H2)，
3.79(3H，s，-CO2CH3)，
6.76(1H，br，-CONH-)，
7.55(1H，s，二氢吲哚C4-H)。
(6).将580mg的N-(1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺在10ml甲醇中溶解后，加入在5ml水中溶有290mg氢氧化钠的水溶液，于60℃下搅拌4小时。减压下蒸去甲醇，在余下的残留物中加入50ml水，用20ml的乙酸乙酯洗涤。水层用2N硫酸调整pH为6-7后，用100ml的氯仿萃取。用水洗该氯仿层并用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去氯仿，得380mg的标题化合物。
IR(石蜡)cm-1；1668，1645，1615.
1H-NMR(CDCl3)δ；
0.79(3H，br，-(CH2)7CH3)，
0.80～1.80(12H，m，-CH2(CH2)6)，
1.34(9H，s，-C(CH3)3)，
2.38(3H，s，二氢吲哚C6-CH3)，
2.94(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C3-H2)，
3.27(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，
3.54(2H，t，J＝8Hz，二氢吲哚C2-H2)，
6.80(2H，br，-CONH-，-CO2H)，
7.67(1H，s，二氢吲哚C4-H)。
实施例156-160
按照上述实施例155的方法，得到表13中所示的化合物。
表13
Figure C0114295700961
R4＝-NHCOR7
 实施例    R1      R2     R3        R7       R6
  156    -H    -CO2H    -CH3     -C(CH3)3   -(CH2)5CH3
  157    -H    -CO2H    -CH3     -C(CH3)3   -(CH2)9CH3
  158   -CH3    -CO2H    -CH3     -C(CH3)3   -(CH2)5CH3
  159   -CH3    -CO2H    -CH3     -C(CH3)3   -(CH2)7CH3
  160   -CH3    -CO2H    -CH3     -C(CH3)3   -(CH2)9CH3
此外，以下所示的是上述实施例156-160化合物的1H-NMR值。
实施例156：
0.79(3H，br-t)，0.80～1.80(8H，m)，1.34(9H，s)，2.38(3H，s)，2.94(2H，t)，3.27(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br)，7.67(1H，s).
实施例157：
0.79(3H，br-t)，0.80～1.80(16H，m)，1.34(9H，s)，2.38(3H，s)，
2.94(2H，t)，3.27(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br)，7.67(1H，s).
实施例158：
0.79(3H，br-t)，0.80～1.380(8H，m)，1.33(9H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，2.95(2H，t)，3.26(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br).
实施例159：
0.79(3H，br-t)，0.80～1.80(12H，m)，1.33(9H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，2.95(2H，t)，3.26(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br).
实施例160：
0.79(3H，br-t)，0.80～1.80(16H，m)，1.33(9H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，2.95(2H，t)，3.26(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br).
其次，为了证明本发明化合物优越的性质，如下测定了ACAT的抑制活性，血清总胆固醇的降低作用；体外和体内血浆脂质过氧化的抑制活性；在pH为6-8的水中的溶解度，以及口服给药血浆中的浓度。
实验例1：ACAT的抑制活性
给予体重2-2.5kg的雄性日本白兔每天100g的高胆固醇饲料(添加1％胆固醇的饲料，日本Clea提供)，饲养4周。麻醉之下，放血处死该兔子，并摘取小肠。收集剥离下来的小肠粘膜，制成均浆后，于4℃用10000rpm的转速，离心分离15分钟。得到的上清液再于4℃，41000rpm的转速，离心分离30分钟，得到微粒体级分。然后，将作为酶样本的该微粒体悬浮液、5μl二甲亚砜(DMSO)或溶解在DMSO中的被测化合物(被测化合物溶液5μl)以及反应基质[I-14C]-油酰CoA，加入到0.15M的磷酸盐缓冲液中，至总量为500μl。将该混合物在37℃孵育7分钟后，加入氯仿-甲醇混合液，使反应终止。然后加水混均，分离收集氯仿层，并蒸发溶媒至干，残留物再溶解在n-己烷中，用硅胶板进行薄层层析。刮下硅胶板上胆固醇油酸酯的斑点，用液体闪烁计数器进行定量分析。被测化合物的ACAT抑制活性用胆固醇油酸酯的抑制率(％)表示(即对比对照组的胆固醇油酸酯抑制率)。结果见表14中。
             表14
被测化合物    ACAT抑制率(％)
实施例1实施例3实施例4实施例36实施例40实施例76实施例116实施例120实施例121实施例122实施例125        99.292.593.694.092.794.792.092.392.592.093.0
YM-750        92.0
YM-750：1-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
实验例2：血清总胆固醇降低作用
使体重为180-200g的Wister系雄性大鼠自由摄取高胆固醇饲料(添加1％胆固醇、0.5％胆酸、10％椰子油的饲料，日本Clea提供)，饲养3日。在此期间，给上述试验动物每日1次。连续3日，强制经口给予3mg/kg和10mg/kg的混悬在5％阿拉伯胶溶液中被测化合物。对照组的动物只经口给予5％的阿拉伯胶溶液。最后一次给药后，使试验动物禁食，禁食5小时后采血。血清总胆固醇水平是用市场出售的测定药盒(胆固醇-CII-Test Wako，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)进行测定的。被测化合物的活性是用血清总胆固醇水平降低率表示(即对比对照组的血清总胆醇的降低率)。结果见表15。
                  表15
被测化合物         血清总胆固醇降低率(％)
    3mg/kg/day      10mg/kg/day
实施例1实施例3实施例4实施例18实施例25实施例36实施例40实施例71实施例81实施例116实施例120实施例121实施例122实施例125实施例155实施例159        52.854.258.845.145.060.051.326.531.726.545.837.838.230.255.253.8         57.161.257.556.652.358.956.252.353.850.944.648.150.047.958.557.5
YM-750        37.7         46.4
YM-750：1-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲。
实验例3：体外血浆脂质过氧化抑制活性
将体重为160-190g，禁食16小时的Wister雄性大鼠，在乙醚麻醇下采血，按照常规方法，分离加肝素血浆。并在1.0ml的血浆中，加入10μl DMSO溶液或加入在DMSO中溶有被测化合物(最终浓度为10-5M)的10μl溶液，于37℃孵育5分钟后。加入蒸馏水或硫酸铜(最终浓度为1M)的溶液10μl，再在37℃下孵育4分钟。结束孵育后，试样中的脂质过氧化物的浓度是用市场出售的测定药盒(Lipoperoxide Test Wako，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)测定的。即：用硫代巴比土酸盐法使试样中的过氧化脂质显色以测定丙二醛的形式。被测化合物的活性是用丙二醛生成的抑制率％(即与对照组相比丙二醛生成的抑制率)表示的。结果见表16。
                   表16
被测化合物   血浆脂质过氧化抑制率(％)
实施例1实施例3实施例4实施例11实施例18实施例25实施例36实施例71实施例76实施例81实施例116实施例121实施例125实施例155实施例159          51.749.251.244.544.063.541.548.151.747.145.541.648.047.748.3
实验例4：体内血浆脂质过氧化抑制活性
体重为160-190g的Wister系雄性大鼠在禁食16小时后，强制经口给予混悬在5％阿拉伯树胶溶液中的被测化合物。对照组动物只给予5％的阿拉伯树胶溶液。给药1小时后，乙醚麻醉下采血，按照常规方法，分离加肝素血浆。取该血浆1.0ml，进行与实验例3同样的处理，测定生成的丙二醛量。被测化合物的活性用丙二醛的生成抑制率(％)(与对照组比较的丙二醛生成抑制率)表示。结果见表17。
                                  表17
剂量                  血浆脂质过氧化抑制率(％)
    实施例4   实施例18   实施例36     丙丁酚
   10mg/kg100mg/kg      39.0-     27.1-     41.6-      -15.4
丙丁酚：4，4-亚异丙基二硫基-双(2，6-二-叔-丁基酚)
实验例5：溶解度
在1ml pH为6.8的缓冲溶液中，加入10mg粉碎的被测化合物，于25℃，振摇1小时后，用膜滤器过滤，用高压液相色谱仪测定滤液中的被测化合物浓度。结果见表18。
               表18
  被测化合物    溶解度(mg/ml)
实施例4实施例18实施例25实施例36实施例71        6.97.30.84.20.1
YM-750      ＜0.01
YM-750：1-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲。
实验例6：口服给药试验
体重为200-250g的禁食16小时的Wister系雄性大鼠强制经口给予30mg/kg混悬在5％的阿拉伯树胶溶液中的被测化合物。给药0.5，1，2，4和6小时后采血，按照常规方法，分离加肝素血浆。用高压液相色谱仪测定血浆中的被测化合物浓度。结果见表19。
              表19
被测化合物 血浆中的最高浓度(μg/ml)
实施例4实施例36          1.42.2
实验例7：口服给药试验
体重为200-250g的禁食16小时的SD系雄性大鼠强制经口给予30mg/kg混悬在5％的阿拉伯树胶溶液中的被测化合物。给药0.5，1，2，4和6小时后采血，按照常规方法，分离加肝素血浆。用高压液相色谱仪装置测定血浆中被测化合物的浓度。结果见表20。
                  表20
被测化合物  血浆中的最高浓度(μg/ml)
实施例4实施例36          13.612.2

Claims (8)

1.式(I)表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2和R5之一为被羟基、羧基、C2-5-烷氧基羰基取代的C1-8-烷基，其余的两个基团为各自独立的氢原子、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R3或R4之一为用式-NHCOR7表示的基团，其中R7为C1-20-烷基、C3-8-烷氧基-C1-3-烷基、苯基-C1-4-烷基或式-NHR8基团，其中R8为C1-20-烷基，其余的一个基团为氢原子、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R6为C1-20-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷硫基-C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基；及
Z为：
2.权利要求1的杂环衍生物或其药学上可接受的盐，它可以用式(IIb)表示：
Figure C011429570002C3
其中
R1b和R3b为各自独立的氢原子、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
R2b为被羟基、羧基或C2-5-烷氧基羰基取代的C1-8-烷基；
R4b为用式-NHCOR7b表示的基团，其中R7b为C1-20-烷基、C3-8-环烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-4-烷基，或式-NHR8b的基团，其中R8b为C1-20-烷基；及
R6b为C1-20-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷硫基-C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-3-烷基。
3.权利要求2的杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其中在式(IIb)中，R1b和R3b为各自独立的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
4.权利要求3中的杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其中，在式(IIb)中，R1b和R3b为各自独立的C1-6-烷基；R2b为被羟基或羧基取代的C1-8-烷基；R4b为式-NHCOR7b表示的基团，其中R7b为C1-20-烷基；及R6b为C1-20-烷基。
5.权利要求4的杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其中式(IIb)的化合物选自：
(1)N-(1-己基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(2)N-(1-庚基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(3)N-(1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(4)N-(1-壬基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(5)N-(1-癸基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(6)N-(1-己基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(7)N-(1-庚基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(8)N-(1-辛基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(9)N-(1-壬基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；
(10)N-(1-癸基-6-羟甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
6.包含权利要求1-5中任一项的杂环衍生物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
7.权利要求1-5中任一项的杂环衍生物或其药学上可接受的盐在制备酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂中的用途。
8.权利要求1-5中任一项的杂环衍生物或其药学上可接受的盐在制备脂质过氧化抑制剂中的用途。
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