[go: up one dir, main page]

NO310071B1 - 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO310071B1
NO310071B1 NO974702A NO974702A NO310071B1 NO 310071 B1 NO310071 B1 NO 310071B1 NO 974702 A NO974702 A NO 974702A NO 974702 A NO974702 A NO 974702A NO 310071 B1 NO310071 B1 NO 310071B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
acid
under vacuum
compound
preparation
Prior art date
Application number
NO974702A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974702D0 (no
NO974702L (no
Inventor
Bernard Labeeuw
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean-Charles Molimard
Robert Boigegrain
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of NO974702D0 publication Critical patent/NO974702D0/no
Publication of NO974702L publication Critical patent/NO974702L/no
Publication of NO310071B1 publication Critical patent/NO310071B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/47—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having at least one of the sulfo groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte 1-fenyl-3-pyrazolkarboksamider som har stor affinitet for humane neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem som aktive bestanddeler.
De første syntetiske ikke-peptide potensielle medisinske produktene som kan bindes til neutotensin-reseptorer er beskrevet i EP-0,477,049. De er amider av 3-pyrazolkarboksylsyre, varierende substituert med aminosyrer, som skiller jodert neurotensin fra dens reseptor, i doser som er mindre enn ett mikromol, på marsvin-hjerne-membraner. Disse seriene førte til utvikling av en forbindelse, 2-[(1-(7-klor-4-kinolyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolyl)karbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre, SR 48692, som har kraftig og selektiv neurotensin-antagonist-aktivitet (D. Gully et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1993, 90, 65-69).
Det karakteristiske trekk ved produktseriene beskrevet i EP-0,477,049 er tilstedeværelse i 1-stillingen til en pyrazolring av spesielt en fenyl-, naftyl- eller 4-kinolyl-gruppe, substituert eller usubstituert. Mer spesielt har SR 48692 en 7-klor-4-kinolyl-gruppe i 1-stilling i pyrazol-ringen. Produktene beskrevet her, som haren 1-naftyl- eller 4-klor-1-naftyl-gruppe i 1-stilling av pyrazol-ringen, har en ekstremt sterk affinitet for marsvin-neurotensin-reseptoren, ettersom deres IC50 er i størrelsesforden 1 til 10 nanomol, mens deres affinitet for den humane reseptoren er lavere ettersom deres IC50 er fra 10 til 100 nmol.
Det er nå funnet at ved å erstatte fenyl-gruppen i 1-fenyl-3-pyrazolkarboksamid-forbindelsene med spesielle grupper, blir affiniteten for neuro-1 tensin-reseptorer øket, og mer spesielt blir affiniteten for humane neurotensin-reseptorer øket.
I tillegg har forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse et bredere in vivo aktivitetsspektrum enn forbindelsene beskrevet i EP-0,477,049 som antagonister av neurotensin-reseptorer.
Foreliggende oppfinnelse angår således i henhold til ett aspekt, nye substituerte 1-fenyl-3-pyrazolkarboksamider med formelen:
hvor:
- R<|X sitter i 4- eller 5-stilling og representerer en «gruppe
CONRaRb hvori
-NRaRD representerer en gruppe valgt fra:
- R5 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen, (Ci-C6)alkyl; eller R5 og R6,_ sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, representerer pyrrolidin, - R7 representerer hydrogen, eller (C<|-C4)alkyl; - Rs representerer hydrogen, eller (C-|-C4)alkyl,; - Rg representerer hydrogen, (C<|-C4)alkyl; - R<io representerer hydrogen, eller (C-|-C4)alkyl; - s = 0 til 3; - t = 0 til 3, med det forbehold at (s +1), i samme gruppe, er større eller lik 1; - de bivalente rester A og E, sammen med karbcnatomet og nitrogenatomet som de er bundet til, utgjør en mettet 4- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som i tillegg kan være substituert med én eller flere (Ci-C4)alkyl-grupper; - R2X og R3x hver uavhengig representer hydrogen, Ci-C6alkyl;
med det forbehold at ikke R2x og R3X samtidig representerer hydrogen,
samt salter og deres kvaternære ammoniumsalter dannet med acykliske eller cykliske tertiære aminer, og solvater derav.
Når en forbindelse i henhold til oppfinnelsen omfatter ett eller flere asymmetriske karbonatomer, utgjør hver av de optiske isomerer en del av oppfinnelsen, så vel som den racemiske form.
Når en forbindelse i henhold til oppfinnelsen har flere tautomere former, er hver av disse en del av oppfinnelsen. Dette er spesielt tilfellet når substituenten Ri inneholder en substituert amidingruppe -C(NR-|2Ri3)=NR<|4.
I henhold til foreliggende oppfinnelse skal alkyl forstås å bety uforgrenet eller forgrenet alkyl.
Saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være indre salter eller alternativt salter med alkalimetaller, fortrinnsvis natrium eller kalium og jordalkalimetaller, fortrinnsvis kalsium og med organiske baser så som dietylamin, trometamin, meglumin (N-metyl-D-glukamin), lysin, arginin, histidin, cholin eller dietanolamin eller optisk rene organiske baser så som a-metylbenzylamin.
Saltene av forbindelsene med formel (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter også de med uorganiske eller organiske syrer som tillater passende separering eller krystallisering av forbindelsene med formel I, så som pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, for eksempel mandelsyre eller kamfersulfonsyre^ og fortrinnsvis de som danner farmasøytisk godtagbare salter så som hydroklorid, acetat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, maleat, fumarat, 2-naftalensulfonat, isetionat, benzensulfonat, para-toluensulfonat, tartrat, citrat eller edisylat.
De kvaternære ammoniumsalter med acykliske eller cykliske tertiære aminer dannes ved substitusjon av aminet med (C<|-C4)alkyl, benzyl, allyl, hydroksy(C<|-C4)alkyl eller (C-|-C4)alkoksy(C-|-C4)alkylen; idet anionet fortrinnsvis er et farmasøytisk godtagbart anion.
Fortrinnsvis angår oppfinnelsen 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantanekarboksylsyre, dens indre salt og dens salter som fortrinnsvis er farmasøytisk godtagbare og dens solvater.
En fremgangsmåte for fremstilling av de substituerte 1-fenyl-3-pyrazol-karboksamider med formel (I) og deres salter, er karakterisert ved at
1) et funksjonelt derivat av en 1-fenyl-3-pyrazolkarboksylsyre med formel: hvor R-|, R2, R3 og R4 har betydningene gitt ovenfor for forbindelsen med formel (I) og R'-| representerer en forløper for R-| valgt fra nilro-, amino-, ftalimido-, halogen-, hydroksyl-, sulfo-, hydroksy(C-|-C7)alkylen-, cyano-, karboksyl-, (Ci-C4)alkoksykarbonyl- og benzyloksykarbonyl-grupper, behandles med en aminosyre, eventuelt beskyttet med beskyttelsesgrupper som er vanlige ved peptid-syntese, med formelen: 2) når det er aktuelt underkastes det således oppnådde funksjonelle en påfølgende behandling egnet for omdannelse av substituenten R'-|, en forløper for R-l, til substituenten R-j; 3) om nødvendig blir forbindelsen oppnådd slik i trinn 1) eller i trinn 2) avbeskyttet, hvilket gir den tilsvarende frie syre med formel (I); 4) når det er aktuelt kan et salt av forbindelsen (I) oppnådd slik eller dens kvaternære ammonium-salt fremstilles.
Som det funksjonelle derivat av den substituerte 1-fenyl-3-pyrazolkarboksylsyre med formel (II) eller (II'), er det mulig å anvende syrekloridet, anhydridet, et blandet anhydrid, en C1-C4 alkylester, en aktivert ester, for eksempel p-nitrofenylesteren eller den frie syre hensiktsmessig aktivert, for eksempel med N,N-dicykloheksylkarbodiimid eller med benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP).
Aminosyren med formel (III) kan anvendes enten som de er eller etter forhåndsbeskyttelse av karboksylgruppen med beskyttelsesgrupper som er vanlige ved peptid-syntese, som beskrevet i for eksempel Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, side 183 eller i Protective Groups in Organic Synthesis, II Ed. J.F.W. Green og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1991, side 224.
For denne beskyttelsen kan karboksyl-gruppen i aminosyren (III) ganske enkelt forestres, for eksempel i form av metyl-, benzyl- eller tert-butyl-ester, og forestrings-gruppen blir deretter fjernet ved sur eller basisk hydrolyse eller ved hydrogenolyse. Beskyttelse ved forestring kan bare anvendes når gruppen R-j eller R'-| på sin side ikke inneholder enten en ester-gruppe som skal beholdes, som i tilfellet hvor for eksempel R<| representerer en gruppe O-Y-COOR7 eller -Y-COOR7 eller-T-CONR7CHR20COOR7 eller-T-CONR7(CH2)4CH(NH2)C02R7 med R7 = alkyl, eller i ethvert tilfelle, en gruppe som kan påvirkes ved avblokkering av estergruppen. Beskyttelse av karboksyl-gruppen i aminosyren (III) kan også utføres ved silylering, for eksempel med bis(trimetylsilyl)acetamid, idet det er mulig at denne beskyttelsen kan utføres in situ. Silyl-esteren av forbindelsen (I) blir deretter lett fjernet under isolering av sluttproduktet ved enkel surgjoring, hydrolyse eller utveksling med en alkohol.
I trinn 1) av fremgangsmåten, kan kloridet av 1-fenyl-3-pyrazolkarboksylsyre, oppnådd ved omsetning av tionylklorid med en syre med formel (II) eller (II<1>), omsettes med en aminosyre med formel (III), i et oppløsningsmiddel så som acetonitril, THF, DMF eller DCM, under en inert atmosfære, ved romtemperatur, i en tid mellom noen få timer og noen få dager, i nærvasr av en base så som pyridin, natriumhydroksyd eller trietylamin.
En variant av trinn 1) består i å fremstille syrekloridet eller det blandede anhydrid av en 1-fenyl-3-pyrazolkarboksylsyre ved omsetning av isobutyl eller etylklorformiat med en syre med formel (II) eller (II'), i nærvær av en base så som trietylamin og omsette dette med et N,0-bis(trimetylsilyl)-derivat av en aminosyre med formel (III), oppnådd ved omsetning av bis(trinietylsilyl)acetamid eller 1,3-bis(trimetylsilyl)urinstoff eller bis(trifluormetylsilyl)acetamid med en aminosyre med formel (III), i oppløsningsmidler så som acetonitril og DCM, under en inert atmosfære og i en tid mellom 1 time og noen få dager, ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.
En annen variant av fremgangsmåten i trinn 1) består i omsetning av det blandede anhydrid av en 1-fenyl-3-pyrazolkarboksylsyre med formel (II) eller (II') med en aminosyre med formel (III), i et oppløsningsmiddel så som DCM, under en inert atmosfære, ved romtemperatur, i en tid mellom 1 dag og noen få dager, i nærvær av en base så som trietylamin.
Når forbindelsen med formel (I) har en basis k funksjon og er oppnådd i form av en fri base, kan saltdannelsen utføres ved behandling med den valgte syre i et organisk eller vandig oppløsningsmiddel. Ved behandling av den frie basen, oppløst for eksempel i en alkohol så som isopropanol, med! en oppløsning av den valgte syre i det samme oppløsningsmiddel, blir det tilsvarende salt oppnådd, hvilket salt blir isolert i henhold til standard teknikker. Således fremstilles for eksempel hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet eller 2-naftalen-sulfonatet.
Når forbindelsen med formel (I) har en basis k funksjon og blir isolert i form av ett av dens salter, for eksempel hydrokloridet eller oksalatet, kan den frie base fremstilles ved nøytralisering av saltet med en uorganisk eller organisk base så som natriumhydroksyd eller trietylamin eller med et alkcilimetall-karbonat eller -bikarbonat så som natrium- eller kalium-karbonat eller -bikarbonat.
Når produktet med formel (I) er oppnådd i syre-form kan det omdannes til et metallsalt, spesielt et alkalimetallsalt så som natriumsaltet eller et jordalkali-metallsalt så som kalsiumsaltet, i henhold til standard fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (I) eller (I') kan underkastes dehydratisering i nærvær av et anhydrid, for eksempel eddiksyre-anhydrid, for å danne et oksazolon-derivat med formelen:
hvor R-|, R'i, R2, R3, R4, har betydningene gitt ovenfor for (I) og R'-| representerer en forløper for Ri som definert ovenfor, og Xa og X'a utgjør en adamantanring.-Disse forbindelsene er nye og utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Fra en forbindelse med formel (l'c) eller (le) fremstilles en forbindelse med formel (I) eller (I') ved hydrolyse i et surt medium eller et basisk medium, for eksempel i nærvær av et alkalimetallsalt så som kalium-fe/t-butylat.
Intermediær-fremstilling av en forbindelse med formel (le) kan være nyttig for rensning av en forbindelse med formel (I). Videre kan intermediær-fremstilling av ert forbindelse med formel (l'c) være nyttig for omdannelse av en substituent R'-| til en annen substituent R'i eller R-|, idet syrefunksjonen i aminosyregruppen er beskyttet i oksazolon-gruppen.
Substituerte 1-fenyl-3-pyrazolkarboksylsyrer med formelen:
hvor R-j, R2, R3 og R4 har definisjonene gitt ovenfor for forbindelsene (I) og R'-| representerer en forløper for R-| valgt fra halogen-, riitro-, amino-, ftalimido-, hydroksyl-, hydroksy(C-|-C7)alkylen-, sulfo-, cyano-, karboksyl-, (C-|-C4)alkoksykarbonyl- og benzyloksykarbonyl-gruipper, så vel som deres funksjonelle derivater i syrefunksjonen, er nøkkelmellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel (I). Når R'<| er forskjellig fra karboksyl eller halogen, er forbindelsene med formel (II) og (II') nye og utgjør el: ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Syrer med formel (II) og (II'), klorider av syrer med formlene (II) og (II'), C1-C4 alkylestere av syrer med formlene (II) og (IT), som også kan være forløpere for nevnte syrer (spesielt metyl-, etyl- og te/f-butyl-esteie) og blandede anhydrider av syrer med formel (II) og (II') med isobutyl- eller etyl-klorformiat er spesielt foretrukne mellomprodukter.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene (II) eller (IT) via estrene (Ila) eller (ll'a) er illustrert ved det følgende skjema:
I det første trinn a) omsettes en sterk base så som et metall-alkoholat med et keton med formel 1 hvor R4 er som definert ovenfor og deretter (trinn b) omsettes en ekvimolar mengde etyloksalat i en alkanol som for eksempel metanol eller etanol i henhold til L. Claisen, Ber., 1909, 42, 59. Etter utfelling i en eter så som etyleter eller isopropyleter, blir enolatene 2 separert ved filtrering. Det er også mulig å fremstille et litiumenolat i henhold til W.V. Murray et al., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26,1389.
Det således fremstilte metall-enolat 2 og fenylhydrazin-derivatet 3 eller et salt derav, blir deretter oppvarmet til tilbakeløp av eddiksyre (trinn c) for å oppnå estrene Ila eller ll'a.
Etter forsåpning av estrene Ila eller ll'a med est alkalisk middel som for eksempel kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd eller litiumhydroksyd, fulgt av surgjøring, blir syrene II eller II' oppnådd (trinn d).
Blant forbindelsene med formel 3_ er noen nye og utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel:
hvor:
- R'2 og R'3 hver uavhengig representerer hydrogen, (Ci-C6)alkyl,
- Ry er i stilling 4 eller i stilling 5 og representerer en gruppe valgt fra: cyano, karboksyl, (Ci-C4)alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl,
med det forbehold at R'2 og R'3 ikke samtidig repre senterer hydrogen og med det forbehold at Ry i stilling 4 er forskjellig fra metoksykarbonyl når R2 er etyl og R3 er hydrogen.;
og deres salter, er således nye og utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Fenylhydrazin-derivatene (3) kan fremstilles i henhold til Houben-Weyl, 1967^ X-2, 169. For eksempel er det mulig å utføre diazolisering av det tilsvarende fenylamin i nærvær av natriumnitritt, fulgt av reduksjon av diazonium-saltet, for eksempel med tinn(ll)klorid. Når fenyl-gruppen inneholder en elektron-tiltrekkende substituent så som cyano eller nitro, kan et fluorfenyl- derivat også være substituert med hydrazinhydrat for å oppnå det tilsvarende hydrazinofenyl-derivat. De substituerte fenylaminer er kjente eller fremstilles ved kjente metoder. For eksempel fremstilles aminosulfonsyrer i henhold til Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie. Verlag, 1955, vol. IX, 450.
Fenylhydrazin-derivatene substituert med en gruppe Ri = YCO2R7 fremstilles fra tilsvarende anilin- eller nitrofenyl-derivater.
Omdannelse av en forbindelse med formel I' eller henholdsvis med formel II* eller formel H'a hvor fenylgruppen er substituert med R'-j til en forbindelse med formel I eller med henholdsvis formel II eller formel Ila hvor fenylgruppen er substituert med R«l utføres ved standard metoder velkjent for fagfolk på området.
Forbindelsene med formel I omfattende en kvaternær ammonium-gruppe oppnås fra de tilsvarende amino-forbindelser ved innvirkning av en forbindelse med formelen QR24 hvor Q er et anion, f.eks. et jodid.
Aminosyrer med formel III omfatter for eksempel glycin, alanin, leucin, norleucin, isoleucin, valin, 1-adamantylglycin, 2-adamantylglycin, cyklopropylglycin, cyklopentylglycin, cykloheksylglycin, cykloheptylglycin, 1-aminocyklopropan-karboksylsyre, 1 -aminocyklobutankarboksylsyre, 1 -aminocyklopentankarboksylsyre, 1 -aminocykloheksankarboksylsyre, 1 - aminocykloheptankarboksylsyre, 1 -amino-4-metylcykloheksankarboksylsyre, 2-amino-2-adamantankarboksylsyre, 2-aminobicyklo[3,2,1 ]oktan-2-karboksylsyre, 9-aminobicyklo[3,3,1]nonan-9-karboksylsyre og 2-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-karboksylsyre eller 2-amino-2-norbornankarboksylsyre.
Aminosyrene med formel III er kommersielle produkter eller kan lett fremstilles i henhold til standard metoder. Spesielt kan de ikke-kommersielle aminosyrene (III) fremstilles i henhold til syntesen ifølge Strecker, Ann, 1850, 75> 27 eller i henhold til syntesen ifølge H.T. Bucherer et al., J. Pract. Chem., 1934, 141. 5, fulgt av hydrolyse for å gi aminosyrene, for eksempel fremstilles 2-amino-2-adamantankarboksylsyre Qg 9-aminobicyklo[3,3,1]nonan-9-karboksylsyre i henhold til H.T. Nagasawa et al., J. Med. Chem., 1973,16, (7), 823.
oc-Amino-1-adamantyleddiksyre og a-amino-2-adamantyleddiksyre fremstilles i henhold til B. Gaspert et al., Croatica Chemica Acta, 1976, 48 (2), 169-178.
2-Amino-2-norbornankarboksylsyre fremstilles i henhold til H.S. Tager et al., J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 968.
a-Aminocykloalkylkarboksylsyrer fremstilles i henhold til J.W. Tsang et al., J. Med. Chem., 1984,27,1663.
(R)- og (S)-cyklopentylglyciner fremstilles i henhold til europeisk patentsøknad EP 477,049.
(R)- og (S)-cykloheksylglyciner fremstilles i henhold til Rudman et al., J. Am. Chem. Soc, 1952,74, 551.
(R)- og (S)-cykloheksylglyciner kan også fremstilles ved katalytisk hydrogenering av (R)- og (S)-fenylglyciner.
a-aminocykloalkylkarboksylsyrer med R- eller S-konfigurasjon kan også fremstilles ved stereospesrfikk enzymatisk hydrolyse: av de tilsvarende racemiske N-acetyl-derivater i henhold til J. Hill et al., J. Org. Chem., 1965,1321.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter har stor affinitet for humane neurotensin-reseptorer i forsøkene beskrevet av D. Gully et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1993, 90, 65-69.
Forbindelsene med formel I og deres salter ble undersøkt in vivo. Ved å arbeide i henhold til teknikken beskrevet av M. Ponælet et al. i Naunyn Schmiedberg's Arch. Pharmacol., 1994, 60, 349-357, blir det observert at en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, administrert oralt, antagoniserer kontralateral svingning fremkalt ved unilateral intrastriatal injeksjon av neurotensin i mus.
Videre, ved å arbeide i henhold til teknikken beskrevet av D. Nisato et al. i Life Sciences, 1994, 54, 7, 95-100, er det funnet at en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, administrert intravenøst, hemmer økningen i blodtrykk fremkalt ved intravenøs injeksjon av neurotensin i marsvin.
Forbindelsene beskrevet i Patent EP 0,477,049 har en lavere aktivitet ved disse forsøkene enn forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har lav toksisitet, spesielt er deres akutte toksisitet kompatibel med deres anvendelse som et medisinsk produkt. For slik anvendelse administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel-eller ett av dens farmasøytisk godtagbare salter, til pattedyr for behandling av neurotensin-avhengig patologi. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes for behandling av neuropsykiatriske lidelser, spesielt de som er knyttet til dysfunksjon av de dopaminerge systemer, for eksempel psykoser, mer spesielt schizofreni og bevegelses-sykdommer så !>om Parkinson's sykdom (D.R. Handrich et al., Brain Research, 1982, 23J., 216-221 og C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980,15 (2), 283-302). De kan anvendes for diagnose og/eller behandling av ondartede neoplastiske sykdommer, for eksempel humant meningiom som ikke kan nås operativt (P. Mailleux, Peptides, 1990,11,1245-1253), kreft i prostata (I. Sehgal et al., Proe. Nat. Acad. Sei., 1994, 91, 4673-4677) og småcellet lungekreft (T. Sethi et al., Cancer Res., 1991, 51, 3621-3623). De kan anvendes ved behandling av motoriske, sekretoriske, uleerøse oci/eller tumorale gastrointestinale lidelser (oversikt av A. Shulkes i "Gut Peptides: Biochemistry and Physiology, Ed. J. Waish og G.J. Dockray, 1994"). Forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen kan således være nyttige ved behandling av lidelser så som: irritert tarm-syndrom, diarré, kolitt, ulcere, tumorer i mave-tarm-kanalen, dyspepsi, pankreatitt og øsofagitt. De kan også være verdifulle som modulatorer av matinntak (Beck, B. Metabolism, 1995, 44, 972-975). Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan være indikert som diuretika, både i tilfellet med kardiovaskulære lidelser og også i tilfellet med patologier knyttet til histamin-frigjøring, så som inflammatoriske prosesser (D.E. Cochran er al., Faseb J., 1994, 8, 7,1195). Disse forbindelsene kan også være nyttige for behandling av visse lidelser forårsaket av stress, så som migrene, nevrogen pruritus og interstitiell cystitt (Theoharides T.C. et al., Endocrinol., 1995,136, 5745-5750). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være verdifulle ved analgesi, ved virkning på effektene av morfin (M.O. Urban, J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 265, 2, 580-586).
Foreliggende oppfinnelse angår videre, i henhold til et annet aspekt, farmasøytiske preparater inneholdende som aktive bestanddeler, forbindelsene med formel I eller deres mulige, farmasøytisk godtagbare salter.
I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrering, kan de aktive bestanddeler administreres, i enhets-administreringsformer, som en blanding eller med standard farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker. Egnede enkle administreringsformer omfatter former for oral administrering, så som tabletter, gelatin-kapsler, pulvere, granuler og orale løsninger eller suspensjoner, former for administrering ved inhalering, former for sublingval og bukkal administrering, former for subkutan, transkutan, intramuskulær eller intravenøs administrering og former for rektal administrering.
For å oppnå den ønskede effekt kan dosen av den aktive bestanddel variere mellom 0,5 og 1000 mg pr. dag og fortrinnsvis mellom 2 og 500 mg.
Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,5 til 250 mg av aktiv bestanddel og fortrinnsvis fra 1 til 125 mg, i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdosen kan administreres 1 til 4 ganger daglig.
Når et fast preparat fremstilles i form av tabletter, blandes den aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer så som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum eller lignende. Det er mulig å belegge tablettene med sukrose eller med andre egnede substanser, eller de kan alternativt behandles på en slik måte at de har langvarig eller Forsinket aktivitet og for kontinuerlig å frigjøre en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel.
Et gelatinkapsel-preparat oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blandingen i en myk eller hard gelatinkapsel.
Et preparat i sirup- eller eliksir-form kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis et null-kalori søtningsmiddel og metylparaben og propylparaben som et antiseptisk middel, så vel som et middel som gir smak og et egnet farvemiddel.
De vann-dispergerbare pulvere eller granule r kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller iuktemidler eller suspenderingsmidler, så som polyvinylpyrrolidon og lignende, så vel som med søtningsmidler eller smakskorrigerende midler.
For rektal administrering anvendes supposilorier, som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylengtykoler.
For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltvann-løsninger eller sterile og injiserbare løsninger, som inneholder farmakologisk kompatible dispergerings- og/eller fukte-midler, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.
Den aktive bestanddel kan også formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver.
For å forbedre oppløseligheten av produktene ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk godtagbare salter også gis i form av komplekser med cyklodekstriner.
I beskrivelsen og i eksemplene er følgende forkortelser anvendt:
MeOH: metanol
EtOH: etanol
Eter: etyleter
Isoeter: isopropyleter
Eterisk hydrogenklorid = en mettet løsning av saltsyre i eter
Etanolisk hydrogenklorid = en mettet løsning av saltsyre i etanol AcOEt: etylacetat
MeCN: acetonitril
DCM: diklormetan
DMF: dimetylformamid
DMSO: dimetylsulfoksyd
THF: tetrahydrofuran
HCI: saltsyre
H2SO4: svovelsyre
AcOH: eddiksyre
TFA: trifluoreddiksyre
H2SO4: svovelsyre
NaOH: natriumhydroksyd
KOH: kaliumhydroksyd
LiOH: litiumhydroksyd
NH4OH: ammoniumhydroksyd
Na2SC<4: natriumsulfat
NaHC03: natriumhydrogenkarbonat
NaHS03: natriumhydrogensulfitt
Na2C03: natriumkarbonat
K2CO3: kaliumkarbonat
P2O5: fosforpentoksyd
NBS: N-bromsuccinimid POCI3: fosforoksyklorid
NaNO^: natriumnitritt
SOCI2: tionylklorid
SnCl2: tinn(ll)klorid
CuCN: kobber(l)cyanid
Me, MeO: metyl, metoksy
Et: etyl
iPr: isopropyl
iBu: isobutyl
n-Bu: n-butyl
t-Bu: terf-butyl
Bz: benzyl
sm.p.: smeltepunkt
RT: romtemperatur
Silika H: silikagel 60 H markedsført av MERCK (DARMSTADT)
NMR: kjernemagnetisk resonans
Hvis ikke annet er angitt er NMR-spektra nedtegnet ved 200 MHz i DMSO-dø. Kjemiske skift 5 er uttrykt i parts pr. million (ppm) relativt til tetrametylsilan som intern standard.
s: singlett
bs: bred singlett
ss: delt singlett
d: dublett
dd: dublett av dublett
t: triplett
qr: kvartett
qt: kvintett
sp: septett
u.c: uoppløst kompleks
mt: multiplett
Fremstilling 1. 1
Metyl-4-(2,6-dimetoksyfenyl)-4-oksydo-2-okso-but-3-enoat-natriumsalt: i Forbindelse A.
En oppløsning av 100 g 2,6-dimetoksyacetolénon og 7,5 ml etyloksalat i
520 ml vannfri MeOH blir langsomt satt til en oppløsning av natriummetylat fremstilt fra 12,7 g natrium og 285 ml vannfri MeOH. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 7 timer og får stå natten over ved RT. Den blir hellet i 2 liter isopropyleter og får stå under omrøring i 15 minutter. Det forventede produkt blir oppnådd ved filtrering, vasking med isopropyleter og tørring under vakuum, m = 120 g, sm.p. = 178°C.
Etyl-4-(2,6-dimetoksyfenyl)-4-oksydo-2-oksci-but-3-enoat-kaliumsalt: Forbindelse A-|.
En oppløsning av 13,4 g 95 % kalium-tert-butylat i 72 ml etanol blir i løpet av 6 minutter satt til en oppløsning, omrørt og oppvarmet til 50°C, av 18 g 2,6-dimetoksyacetofenon i 54 ml etanol. Blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp, 16,3 ml etyloksalat blir tilsatt i løpet av 9 minutter og tilbakeløpsbehandling blir fortsatt i 1 time. 40 ml etanol blir deretter destillert fra, og blandingen får avkjøles under omrøring i to og en halv time. Blandingen blir filtrert, og det utfelte stoffet vasket med 40 ml etanol og tørret under vakuum ved 60°C i 17 timer for å gi 31 g av det forventede produkt.
NMR: 1,2 : t: 3H; 3,6 : s : 6H; 4 : mt: 2H; 5,5 : s : 1H; 6,55 : d : 2H; 7,1 : t: 1H.
Fremstilling 1. 2
Etyl-4-[2-(cyklopropylmetyloksy)-6-metoksyfenyl]-4-oksydo-2-oksobut-3-enoat-natriumsalt.
A) 2-(cyklopropylmetyloksy)-6-metoksy-acetofenon.
32,7 ml av en 50 % løsning av cesiumhydroksyd i vann blir ved RT satt til en oppløsning av 26 g 2-hydroksy-6-metoksyacetofenon i 400 ml 2-propanol, og blandingen får stå under omrøring i 15 minutter ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med 2-propanol, blandingen blir konsentrert under vakuum, toluen blir deretter tilsatt, og den resulterende blanding blir konsentrert
under vakuum. Residuet oppløses i 200 ml DMF, 25,3 g cyklopropylmetylbromid blir tilsatt, og blandingen blir oppvarmet til 80°C i 2 timer 30 minutter. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i vann, blandingen ekstraheres med AcOEt, deg organiske fasen vaskes med en mettet NaCI-løsning og tørres over Na2SC<4 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 32,7 g av det forventede produkt blir oppnådd. B) Etyl-4-[2-(cyklopropylmetyloksy)-6-metoksyfenyl]-4-oksydo-2-oksobut-3-enoat-natrium-salt.
En oppløsning av 32,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og
20,1 ml dietyloksalat i 100 ml EtOH blir satt langsomt til en oppløsning av natriumetylat fremstilt fra 3,4 g natrium og 60 ml EtOH. Blandingen blir oppvarmet natten over ved 60°C, får avkjøles til RT og blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med pentan og det dannede utfelte stoff blir silt, vasket med pentan og tørret under vakuum. 41,2 g av det forventede produkt blir oppnådd.
FREMSTILLING AV HYDRAZINENE 3
Fremstilling 2. 1
3-lsopropyl-4-hydrazinobenzoesyre-hydroklorid.
A) 2-lsopropylacetanilid.
Denne forbindelsen er beskrevet i Bull. Soc. Chim., France, 1949,144.
En blanding inneholdende 300 ml toluen og 31 ml 2-isopropylanilin avkjøles i is og 22 ml eddiksyreanhydrid blir langsomt tilsatt. E tter 40 minutter med omrøring ved RT blir reaksjonsblandingen inndampet, og residuet blir deretter tatt opp med petroleter. Det dannede utfelte stoff blir silt. 35,9 g av det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisasjon i petroleter, sm.p. = 81 °C.
B) 4-brom-2-isopropylacetanilid.
Denne forbindelsen er beskrevet i J. Med. Chem., 1974,17(2), 221.
Noen få dråper av en oppløsning av 10,1 ml brom i 180 ml eddiksyre blir satt langsomt til en blanding inneholdende 34,8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 250 ml eddiksyre og blandingen blir deretter oppvarmet til 50°C; etter avkjøling blir noen få dråper av løsningen tilsatt igjen, og blandingen blir oppvarmet til 50°C, og dette blir fortsatt inntil tilsetningen er fullstendig. Reaksjonsblandingen blir gradvis oppvarmet til tilbakeløp og får deretter komme tilbake til RT natten over. Det dannede utfelte stoff blir filtrert fra og deretter satt til en fortynnet løsning av NaHS03. Produktet blir filtrert fra igjen, skyllet med vann og deretter tørret over P2O5. 27,4 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 134°C.
Forbindelsen fra trinn B) kan også fremstille» i henhold til fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
B') 4-Brom-2-isopropylacetanilid.
En blanding inneholdende 117,6 g 2-isopropyl-acetanilid i 330 ml DMF fremstilles og 117,6 g NBS i 330 ml DMF blir tilsatt over 25 minutter. Blandingen får stå under omrøring ved RT i 5 timer og blir deretter hellet i 1,5 liter vann mens reaksjonsblandingen avkjøles med is. Det dannede» utfelte stoff blir filtrert fra, skyllet med vann og deretter tørret ved 50°C under vakuum. Filtratet ekstraheres med DCM (to ganger), vaskes med vann og tørres deretter over Na2SC<4 for å oppnå en andre fraksjon av det forventede produkt. Ved å samle de forskjellige rensede fraksjoner blir 158 g av det forventede produkt oppnådd, sm.p. = 134°C.
C) 4-cyano-2-isopropylacetanilid.
En blanding inneholdende 26,48 g av produktet oppnådd i foregående trinn, 60 ml DMF, 1 ml vann og 10,25 g kobber(l) cyanid blir omrørt under tilbakeløp for 10 timer. Etter avkjøling blir blandingen hellet i en oppløsning av 50 g natriumcyanid i 150 ml vann ved 40°C. Det dannede utfelte stoff blir filtrert fra og skyllet flere ganger med vann. 16,7 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 134°C.
D) 4-cyano-2-isopropylanilin-hydroklorid.
16,13 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 65 ml 100 % etanol og 40 ml 1N HCI blir blandet, og blandingen blir omrørt under tilbakeløp i 19 timer. Etter én natt ved RT blir 10 % NaOH-løsning tilsatt, inntil en pH på 10 blir oppnådd. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med DCM og den organiske fase tørres over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Residuet oppløses i eter og eterisk hydrogenklorid blir tilsatt. Det dannede utfelte stoff blir filtrert fra og skyllet med eter. 15,32 g av det forventede produkt blir oppnådd, hvilket produkt krystalliserer i Et20/HCI-blandingen, sm.p. = 188°C.
E) 4-amino-3-isopropylbenzoesyre-hydroklorid.
Denne forbindelsen er beskrevet i J. Med. Chem., 1974,17(2), 221.
En blanding inneholdende 1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 2,86 g malt kaliumhydroksyd, 6 ml vann og 0,5 ml dimetoksyetan blir oppvarmet til tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling blir konsentrert HCI tilsatt inntil pH på 1 blir oppnådd, og blandingen blir deretter ekstrahert to ganger med DCM; den organiske fasen tørres over Na2SC>4 og konsentreres. 0,96 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 128°C.
F) 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoesyre-hydroklorid.
En blanding inneholdende 0,96 g av produktet oppnådd i foregående trinn, 22 ml konsentrert HCI og 20 ml eddiksyre avkjøles til -5°C, 0,36 g NaNC>2 i 4 ml vann blir tilsatt, og blandingen får deretter stå under omrøring ved 0°C i 1 time 15 minutter. Den avkjøles til -10°C og 3,73 g tinn(ll)klorid-dihydrat i 4 ml konsentrert HCI blir tilsatt. Temperaturen får stige til 18°C og det dannede utfelte stoff blir deretter filtrert fra og skyllet med 1 ml fortynnet HCI. 0,96 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring over P2O5.
Fremstilling 2. 1a
3-isopropyl-4-hydrazinobenzoesyre-hydroklorid kan også fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
A) 4-brom-2-isopropylacetanilid.
200 ml eddiksyreanhydrid blir tilsatt over 10 minutter til 300 ml 2-isopropylanilin mens temperaturen blir holdt under 60°C. Etter 45 minutters omrøring ved RT, blir en oppløsning av én ekvivalent NBS i 720 ml DMF tilsatt. Etter 2 timers omrøring blir blandingen hellet i 5,7 I vann/AcOEt
(2:1; volum/volum) blanding, den får sette seg, og den organiske fasen blir fraskilt, tørret over Na2SC«4 og inndampet under vakuum. Residuet stivner i isopropyleter og blir filtrert fra, hvilket gir 367 g av det forventede produkt.
B) 4-cyano-2-isopropylacetanilid.
10,25 g av produktet fra trinn A og 1,2 ekviva lenter kobber(l) cyanid i 20 ml DMF blir oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Blandingen avkjøles til 20°C og helles i en blanding av 200 ml AcOEt og 200 ml 20 % ammonium- hydroksyd. Den organiske fasen vaskes igjen med 50 ml 20 % ammonium- hydroksyd og deretter to ganger med mettet NaCI-løsning. Etter tørring over Na2S04, blir den inndampet under vakuum og residuet behandles med isopropyleter, liltreres fra og tørres ved 40°C under vakuum, hvilket gir 6,15 g av det forventede produkt.
Forbindelsen fra trinn B kan også fremstilles i henhold til fremgangsmåten nedenfor: B') Argon blir boblet gjennom en omrørt blanding av 22,16 g av produktet fra trinn A og 0,6 ekvivalent sinkcyanid i 67 ml vannfri DMF. Blandingen blir oppvarmet til 80°C og 2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) blir t ilsatt mens blandingen blir beskyttet mot lys. Etter 3 timers omrøring ved 80°C, får blandingen avkjøles til RT d§ 120 ml 4 % ammoniumhydroksyd og 200 ml AcOEt blir tilsatt, og de samlede organiske faser blir vasket påny med 4 % ammoniumhydroksyd. De tørres over Na2S04 og inndampes under vakuum, og residuet behandles med isopropyleter, filtreres fra og tørres under vakuum, hvilket gir 15 g av det forventede nitril.
C) 4-amino-3-isopropylbenzoesyre-hydroklorid.
En blanding av 100 g av produktet fra trinn B med 500 ml konsentrert HCI og 500 ml AcOH blir oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer. Den blir konsentrert under vakuum og det utfelte stoffet blir filtrert fra og tørret under vakuum, hvilket gir 103,8 g forventet produkt.
D) 3-isopropyl-4-hydrazinobenzoesyre-hydroklorid.
En oppløsning av 27,7 g NaNC<2 i 250 ml vann blir satt langsomt til en blanding, avkjølt til -5°C, av 59 g av produktet fra trinn C med 1050 ml AcOH og 1420 ml konsentrert HCI. Etter 1 time 20 minutter omrøring ved 0°C avkjøles blandingen til -10°C og en oppløsning av 236 g SnCl2,2H20 i 250 ml konsentrert HCI blir tilsatt. Temperaturen får stige til RT og det utfelte stoffet blir filtrert fra, vasket med konsentrert HCI og tørret under vakuum, hvilket gir 56,36 g forventet produkt.
Fremstilling 2. 2
3- isopropyl-4-hydrazinobenzensulfonsyre-hydroklorid.
A) 4-amino-3-isopropylbenzensulfonsyre.
5,7 ml H2SO4 blir satt til 10 ml vann, blandingen blir oppvarmet til 80°C og 13,5 g 2-isopropylanilin blir deretter tilsatt. Vannet blir avdampet ved oppvarmning under vakuum, og temperaturen blir deretter gradvis hevet over én og en halv time til 260°C. Etter 3 timers omrøring under vakuum ved 260X, får reaksjonsblandingen komme tilbake til RT og til atmosfærisk trykk og blir deretter oppvarmet i 30 minutter i nærvær av 15 ml NaOH og 100 ml vann for å løse opp reaksjonsmediet. Uoppløselig stoff blir filtrert fra og blandingen avkjøles til 5°C og surgjøres deretter til pH 1 ved tilsetning av konsentrert H2SO4. Det dannede utfelte stoff blir filtrert fra, vasket med 5 ml kaldt vann og tørret, hvilket gir 20 g av det forventede produkt.
NMR: 1,1 : d : 6H; 2,95 : mt: 1H; 6,85 : d : 1H; 7,45 : dd : 1H; 7,6 : d : 1H.
B) 3-isopropyl-4-hydrazinobenzensulfonsyre-hydroklorid.
10 ml is og 3,2 g NaN02 blir satt til en oppløsning av 10 g av produktet r-fremstilt i foregående trinn i 10 ml 30 % NaOH og 20 ml vann. Denne løsningen blir hellet langsomt i en oppløsning av 30 ml konsentrert HCI i 20 ml vann ved en temperatur på mellom -5°C og -15°C. Blandingen får stå under omrøring i én time ved denne temperatur og 26 g tinn(ll)klorid-dihydrat i 40 ml konsentrert HCI blir deretter tilsatt ved en temperatur på mellom 0°C og -5°C. Etter to og en halv time med omrøring ved RT blir det oppnådde produktet filtrert fra og deretter tørret under vakuum i nærvær av P2O5. 9,7 g av det forventede produkt blir således oppnådd. NMR: 1,2 : d : 6H; 3,15 : mt: 1H; 6,8 : d : 1H: 7,45 : d : 1H; 7,55 : s : 1H; 7,9 : bs : 1H; 10:bs:3H.
Fremstilling 2. 3
4- hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenkarboksylsyre-hydroklorid.
A) 4-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenkarboksylsyre.
4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenkaiboksylsyre er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 3968. Hydrogenering av 1,48 g av dette nitro- derivat blir utført i metanol i nærvær av Raney®nikkel. Etter 4 timer med omrøring blir katalysatoren filtrert fra, blandingen blir inndampet til tørrhet og residuet blir tatt opp med eter og filtrert fra, hvilket gir 1 g av det forventede produkt, sm.p. = 180°C (dec).
B) 4-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenkarboksylsyre-hydroklorid.
En oppløsning av 0,26 g NaNC<2 i 1 ml vann blir satt til en løsning, avkjølt til -5°C, av 0,73 g 4-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftal€nkarboksylsyre i 10 ml konsentrert HCI. Etter én og en halv times omrøring ved -5°C blir en oppløsning av 3,4 g SnCl2,2H20 i 34 ml konsentrert HCI tilsatt ved -5°C. Blandingen blir omrørt i 1 time ved RT og filtrert, og produktet vaskes med konsentrert HCI og tørres under en strøm av tørr nitrogen, hvilket gir 0,67 g av det forventede hydrazin.
Fremstilling 2. 4
4-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalensulfonsyre-hydroklorid.
A) 4-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalens;ulfonsyre.
En varm suspensjon av 20 g sulfaminsyre i 40 ml N-metylpyrrolidon blir satt til en oppløsning av 10 g 5,6,7,8-tetrahydronaftylamin i 100 ml 1,2-diklorbenzen. Blandingen blir oppvarmet med omrøring i 7 timer ved 150°C. Produktet blir filtrert fra og vasket med diklorbenzen og deretter med tolueri. Det utfelte stoffet blir igjen suspendert i 70 ml vann og nøytralisert til pH 7 med 5,5 ml 30 % natriumhydroksyd. Det uoppløselige materiale blir filtrert fra og den vandige fasen ekstraheres med etejL Den vandige fasen blir regulert til pH 5 ved tilsetning av HCI, ved 5°C; blandingen btir filtrert og residuet vasket med vann og tørret, hvilket gir 7,5 g av det forventede produkt.
B) 4-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalensulfonsyre-hydroklorid.
1 g NaNC<2 blir satt til en oppløsning av 3 g av syren oppnådd i trinn A i 10 ml vann og 2 ml 30 % natriumhydroksyd. Denne løsningen blir hellet i løpet av 1 time i 10 ml konsentrert HCI avkjølt til 5°C. Etter omrøring i 3 timer ved 5°C blir en oppløsning av 7,5 g SnCl2,2H20 i 15 ml konsentresrt HCI tilsatt langsomt mens temperaturen blir holdt ved 5°C. Blandingen får stii under omrøring i én og en halv time ved RT og filtreres, og residuet tørres under vakuum hvilket gir 2,86 g av det forventede produkt.
NMR (D2O - NaOD): 1,6 : mt: 4H; 2,25 : mt: 2H; 2,9 : mt: 2H; 6,75 : d : 1H; 7,6 : d : 1H.
Fremstilling 2. 5
4-hydrazino-3-metylbenzamid-hydroklorid.
A) 4-amino-3-metylbenzamid.
Dette produktet fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 3-metyl-4-nitrobenzamid, sm.p. = 124°C.
B) 4-hyd razino-3-metylbenzamid-hyd roklorid.
0,5 g av forbindelsen fra trinn A oppløses i 10 ml 1N HCI og 5 ml konsentrert HCI. Blandingen avkjøles til 0°C og en oppløsning av 230 mg NaNC>2 i 3 ml vann blir tilsatt. Etter 15 minutter ved -10°C blir en oppløsning av 1,5 g SnCl2,2H20 i 5 ml konsentrert HCI tilsatt. Etter 1 time blir det utfelte stoffet filtrert fra og tørret under vakuum over P2O5 hvilket gir 390 mg av det forventede produkt.
Fremstilling 2. 6
2,3-dimetyl-4-hydrazinobenzoesyre-hydroklorid.
En oppløsning av 1,87 g NaNC«2 i 7 ml vann blir langsomt satt til en løsning, avkjølt til -5°C, av 4,5 g 4-amino-2,3-dimetylbenzoesyre i 135 ml konsentrert HCI. Etter 2 timers omrøring ved -5°C blir en oppløsning av 25 g SnCl2,2H20 i 250 ml konsentrert HCI tilsatt ved -10°C og blandingen blir omrørt i 30 minutter ved -5°C og deretter 2 timer ved RT. Blandingen blir filtrert og det utfelte stoffet vaskes med 5 ml konsentrert HCI og tørres under en strøm av tørr nitrogen og deretter under vakuunJT hvilket gir 5,5 g av forventet produkt.
NMR : 2,1 : s : 3H; 2,4 : s : 3H; 6,8 : d : 2H; 7,6 : d : 2H; 8,2 : s : 1H; 10 : bs : 2H. Fremstilling 2. 7
4-hydrazino-3-metoksybenzoesyre-hydroklorid.
En oppløsning av 2,17 g NaNC«2 i 40 ml H2O blir satt langsomt til en løsning, avkjølt til 0°C, av 5 g 4-amino-3-metoksybenzoesyre i 50 ml konsentrert HCI. Etter 1 time 15 minutter omrøring ved 0°C blir blandingen avkjølt til -10°C og en oppløsning av 23,6 g SnCl2,2H20 i 20 ml konsentrert HCI og 20 ml vann blir tilsatt over 30 min. Etter én og en halv times omrøring ved -10°C blir blandingen filtrert og det utfelte stoffet vasket med 50 ml pentan hvilket etter tørring gir 6 g av forventet produkt.
NMR : 3,8 : s : 3H; 7 : d : 1H; 7,4 : s : 1H; 7,5 : dd : 1H; 8 : bs : 1H; 10,6 : bs : 2H.
Fremstilling 2. 8
2- klor-4-hyd razinobenzonitril-hyd roklorid.
5 g 4-amino-2-klorbenzonitril og 40 ml konsentrert HCI i 30 ml THF blir blandet ved -5°C; 2,26 g NaNC>2 i 30 ml vann blir tilsatt, og blandingen får stå under omrøring i 2 timer, 30 g SnCl2,2H20 i 30 ml konsentrert HCI blir deretter tilsatt og omrøring blir fortsatt ved -5°C i 30 minutter.
Etter at blandingen kommer tilbake til RT blir uoppløselig materiale filtrert fra, NaCI blir tilsatt og blandingen blir omrørt igjen. Det lorventede produktet krystalliserer med NaCI; og det blir tatt opp i etanol mens NaCI blir filtrert fra. Etter avdampning av oppløsningsmidlene blir 4,25 g av det forventede produkt oppnådd.
Fremstilling 2. 9
3- cyklopropyl-4-hydrazinobenzoesyre-hydroklorid.
A) 4-acetamido-3-cyklopropylbenzonitril.
1,67 g CuCN blir satt til en oppløsning av 4,3 g 4-brom-2-cyklopropylacetanilid (fremstilt i henhold til J. Am. Chem. Soc; 1968, 90 :3404) i 100 ml DMF og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Den blir hellet i 30 ml vann, den resulterende blanding blir filtrert og det utfelte stoffett vasket med vann og deretter omrørt i 30 minutter i en blanding av 59 ml vann og 25 ml etylendiamin. Etter ekstraksjon med 100 ml AcOEt, tørring over Na2S04 og inndampning under vakuum blir 2,39 g av det forventede produkt oppnådd.
NMR : 0,6 : u.c.: 2H; 0,9 : u.c.: 2H; 1,9 : u.c : 1H; 2,1 : s : 3H; 7,3 : d : 1H; 7,5 : dd^ 1H;7,8:d:1H;9,5:bs:1H.
B) 4-amino-3-cyklopropylbenzonitril-hydroklorid.
En blanding av 2,39 g av produktet fra trinn A oppløst i 45 ml etanol med 36 ml vann og 5 ml konsentrert HCI blir omrørt i 12 timer under tilbakeløp. Etanolen blir avdampet under vakuum og det utfelte stoffet blir filtrert fra, vasket med 1 ml vann og tørret under vakuum, hvilket gir 1,5 g av det forventede produkt.
NMR : 0,5 : u.c.: 2H; 0,9 : u.c.: 2H; 1,6 : u.c.: 1H; 6,7 : d : 1H; 7,1-7,3 : mt: 2H; 8 : bs: 2H.
C) 4-amino-3-cyklopropylbenzoesyre-hydroklorid.
1,3 g av produktet fra trinn B i 21 ml 50 % KOH blir omrørt i 29 timer under tilbakeløp. Etter surgjøring til pH 1 med konsentrert HCI blir blandingen filtrert og residuet tørret under vakuum, hvilket gir 0,96 g av det forventede produkt.
NMR : 0,5 : u.c.: 2H; 0,9 : u.c.: 2H; 1,7 : u.c.: 1H; 5,9 : bs : 2H; 6,6 : d : 1H; 7,4 : s : 1H; 7,5: mt: 1H; 12:bs: 1H.
D) 3-cyklopropyl-4-hydrazinobenzoesyre-hydroklorid.
En oppløsning av 0,38 g NaN02 i 4,5 ml vann blir satt langsomt til en løsning, avkjølt til -5°C, av 0,95 g av produktet oppnådd i trinn C i 22 ml konsentrert HCI og 21 ml AcOH, og blandingen blir omrørt i 1115 min ved 0°C. Den avkjøles til -10°C og en oppløsning av 3,76 g SnCl2,2H20 i 8 ml konsentrert HCI blir tilsatt langsomt. Etter 4 timers omrøring ved RT blir blandingen filtrert og residuet vasket med 2 ml konsentrert HCI og tørret under vakuum, hvilket gir 1 g forventet produkt.
NMR : 0,6 : u.c.: 2H; 1 : u.c.: 2H; 1,9 : u.c.: 1H; 7,1 : d : 1H; 7,6 : s : 1H; 7,8 : d : 1H; 8,4:s:1H; 10,7:bs:2H.
Fremstilling 2. 10
5-hydrazino-2-klorbenzoesyre-hydroklorid.
En oppløsning av 2,11 g NaN02 i 40 ml vann blir i løpet av 30 minutter satt til en suspensjon, avkjølt til -2°C, av 5 g 5-amino-2-klorbenzoesyre i 50 ml konsentrert HCI. Løsningen blir omrørt i 2 timer ved -3°C og avkjølt til -10°C og en oppløsning av 23 g SnCl2,2H20 i 20 ml konsentrert HCI og 20 ml vann blir tilsatt over 30 minutter. Blandingen blir omrørt i én og en halv time ved 0°C og filtrert, og det utfelte stoffet tørres, hvilket gir 4 g forventet produkt.
NMR : 7,6 : bs : 2H; 7,7 : bs : 1H; 8,4 : bs : 1H; 11,0 : bs : 3H.
Fremstilling 2. 11
i. 3-hydrazino-4-metylbenzoesyre-hydroklorid.
En oppløsning av 2,74 g NaNC<2 i 28 ml vann blir i løpet av 30 minutter satt til en løsning, avkjølt til -5°C, av 5 g 3-amino-4-metylbenzoesyre i 120 ml konsentrert HCI og 40 ml AcOH, og blandingen får stå under omrøring i 1 time 20 minutter ved 0°C. Etter avkjøling til -10°C blir en oppløsning av 27,6 g SnCl2,2H20 i 28 ml konsentrert HCI langsomt tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved RT, filtrering, vasking av det utfelte stoffet med 5 ml 1N HCI og tørring over P2O5 under vakuum blir 6,15 g av det forventede produkt oppnådd.
Ved å arbeide i henhold til de ovennevnte fremgangsmåter og starte fra de korrekt substituerte anilin-derivater, fremstilles hydrazinene beskrevet i Tabell 1 nedenfor.
Fremstilling 2. 18
N-(4-hydrazino-3-isopropylfenyl)-4-metylbenzensulfonamid-oksalat.
A) N-(2-brom-5-isopropyl-4-nitro-fenyl)-4-metylbenzensulfonamid.
En oppløsning av 23,47 g N-(4-nitrofenyl)-4-metylbenzensulfonamid i 230 ml THF avkjøles til -30°C, 100 ml av en løsning av isopropylmagnesium- klorid i eter blir tilsatt, og blandingen får stå under omrøring i 30 minutter ved -30°C. 10,3 ml brom blir deretter tilsatt ved -30°C, blandingen får stå under omrøring i 15 minutter ved denne temperatur og temperaturen får deretter stige til 20°C. 55 ml trietylamin blir deretter tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 1 time ved RT. Vann blir tilsatt, blandingen blir surgjort til pH 3-4 ved tilsetning av en 10 % HCI-løsning, den organiske fasen blir separert etter at utfelling har funnet sted, den vandige fasen ekstraheres med eter og de samlede organiske faser tørres over Na2S04. Den organiske fasen blir omrørt i nærvær av animalsk trekull, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp i EtOH og det dannede krystalliserte produkt blir silt. 11,6 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 132°C.
NMR: 1,0 :d:6H;2,32:s:3H; 3,12 :s: 1H; 7,14 : s : 1H; 7,36 : d : 2H; 7,65 : d : 2H; 8,08 : s : 1H; 10,25 : bs : 1H.
B) N-(4-amino-3-isopropylfenyl)-4-metylbenzensulfonamid.
En blanding av 11,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 1 g palladium på trekull (5 % Pd) i 200 ml MeOH og 30 ml DMF blir hydrogenert i 7 timer ved RT og ved et trykk på 1 bar. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med vann, blandingen blir nøytralisert til pH 7 ved tilsetning av 10 % NaOH-løsning og ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 8 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1,01 : d : 6H; 2,4 : s : 3H; 2,89 : mt: 1H; 4,91 : bs : 2H; 6,42-6,68 : u.c.: 3H;
7,35 : d : 2H; 7,56 : d : 2H; 9,38 : s : 1H. C) N-(4-hydrazino-3-isopropylfenyl)-4-metylbenzensulfonamid-oksalat. En blanding av 6,68 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 70 ml konsentrert HCI-løsning blir omrørt ved 0°C, en oppløsning av 1,48 g NaN02 i 5 ml vann blir tilsatt og den resulterende blanding får stå under omrøring i 1 time ved 0°C. En oppløsning av 11,35 g natrium-ditionitt i 60 ml vann blir deretter tilsatt og omrøring blir fortsatt i 1 time ved 0°C. 120 g pulverformig natriumacetat og 300 ml vann blir deretter tilsatt og reaksjonsblandingen får stå under omrøring i 30 minutter ved 0°C. Den ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 og filtreres, en oppløsning av 1,98 g oksalsyre i minimal mengde av EtOH blir satt til filtratet og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp i isopropyleter, blandingen får stå under omrøring i 12 timer og det dannede utfelte stoff blir silt. 4,84 g av det forventede produkt blir oppnådd, hvilket produkt blir anvendt uten ytterligere behandling.
Fremstilling 2. 19
1-hydrazino-2-metyl-4-nitrobenzen-hydrofluorid.
En blanding av 4,6 g 1-fluor-2-metyl-4-nitrobenzen og 3 ml hydrazin-hydrat i 45 ml 2-propanol blir oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. 3 ml hydrazin- hydrat blir tilsatt, tilbakeløpsbehandling blir fortsatt i 2 timer og blandingen får stå natten over under omrøring ved RT. Det dannede utfelte stoff bliir silt. 3,53 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 182°C.
Fremstillin<g> 2. 20
N-(4-hydrazino-3-isobutylfenyl)-4-metylbenzensulfonamid-hydrobromid.
A) N-(2-brom-5-isobutyl-4-nitrofenyl)-4-metylbenzensulfonamid.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til frerngangsmåten beskrevet i trinn A av Fremstilling 2,18, fra 10 g N-(4-nitrofenyl)-4-metylbenzensulfonamid i 100 ml THF og 42,6 ml av en 2M løsning av isobutylmagnesiumklorid i eter, fulgt av 4,4 ml brom og 23,4 ml trietylamin. 5,9 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. 170°C.
NMR : 0,8 : d : 6H; 1,7 : mt: 1H; 2,35 : s : 3H; 2,6 : d : 2H; 7,2 : s : 1H; 7,3 : d : 2H; 7,4:d:2H; 8,2 : s : 1H; 10,25 : s : 1H.
B) N-(4-amino-3-isobutylfenyl)-4-metyl-benzen!>ulfonamid.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B av Fremstilling 2,18, fra 4,7 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn. 2,8 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 0,8 : d : 6H; 1,75 : mt: 1H; 2,2 : d : 2H; 2,4 : s : 3H; 4,8 : s : 2H; 6,45 : d: IH;?" 6,5 : d : 1H; 6,65 : dd : 1H; 7,35 : d : 2H; 7,55 : d : 2H; 9,4 : s : 1H. C) N-(4-hydrazino-3-isobutylfenyl)-4-metyll>enzensulfonamid-hydrobromid.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C av Fremstilling 2,18, fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 35 ml konsentrert HCI, 50 ml eddiksyre og 0,53 g NaNC«2, fulgt av 4,78 g natrium-ditionitt i 50 ml vann, 140 g natriumacetat og 70 ml vann. Etter 30 minutters omrøring ved 0°C blir bromhydrogensyre tilsatt ved 0°C og det krystalliserte produktet blir silt og tørret. 1,9 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 0,65 : d : 6H; 1,6 : mt: 1H; 2,05 : d : 2H; 2,2 : s : 3H; 6,05 : bs : 1H; 6,4 : bs : 1H; 6,6-6,8 : u.c. : 2H; 7,2 : d : 2H; 7,4 : d : 2H.
Fremstilling 2. 21
N-(4-hydrazino-3-cyklopentylfenyl)-4-metylbenzensulfonamid-oksalat.
A) N-(2-brom-5-cyklopentyl-4-nitro-fenyl)-4-metylbenzen-sulfonamid.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A av Fremstilling 2,18, fra 15 g N-(4-nitrofenyl)-4-metylbenzensulfonamid i 100 ml THF og 64 ml av en 2M løsning av cyklopentylmagnesiumklorid i eter, fulgt av 6,8 ml brom og 35 ml trietylamin. 6,1 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 122°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,25 : mt: 2H; 1,5-1,7 : u.c. : 4H; 1,95 : mt: 2H; 2,36 : s : 3H; 3,2 : qt: 1H; 7,12 : s : 2H; 7,4 : d : 2H; 7,7 : d : 2H; 8,08 : s : 1H.
B) N-(4-amino-3-cyklopentylfenyl)-4-metylbenzensulfonamid.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B av Fremstilling 2,18, fra 6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn. 4,25 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 128°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,25 : mt: 2H; 1,5-1,75 : u.c.: 4H; 1,95 : mt: 2H; 2,3 : s : 3H; 3,0 : qt: 1H; 7,0 : dd : 1H; 7,12 : d : 1H; 7,2 : d : 1H; 7,34 : d : 2H; 7,65 : d : 2H. C) N-(4-hydrazino-3-cyklopentylfenyl)-4-metylbenzensulfonamid-oksalat.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C av Fremstilling 2,18, fra 3,35 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 20 ml H2SO4, 50 ml eddiksyre, 10 ml vann og 0,69 g NaN02, fulgt av 5,5 g natrium-ditionitt i 50 ml vann og 200 g natriumacetat og 300 ml vann. 2,42 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Fremstilling 2. 22
4-hydrazino-2-isopropylbenzoesyre-hydroklorid. t A) 4-jod-3-isopropylacetanilid.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Bull. Soc. Chim. Jap., 1989, 62, 1349.
5,7 g sinkklorid og 10,8 g benzyltrimetylammonium-diklorjodat blir ved RT satt til en oppløsning av 5 g 3-isopropylacetanilid i 150 ml eddiksyre og blandingen får stå under omrøring i 2 dager. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med 100 ml av en 5 % løsning av natrium-hydrogensulfitt, blandingen blir bragt til pH 5-6 ved tilsetning av 10 % Na2C03-løsning og ekstrahert 4 ganger med 200 ml kloroform, og den organiske fasen tørres over Na2S04. Etter filtrering blir filtratet kromatografert på 100 g aluminiumoksyd, under eluering med kloroform. 5,2 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1,1 : d : 6H; 2,0 : s : 3H; 3,06 : u.c. : 1H; 7,28 : dd : 1H; 7,5 : d : 1H; 7,72 : d : 1H; 10,0 : bs : 1H.
B) 4-jod-3-isopropylanilin.
En blanding av 5,1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 40 ml 96 % EtOH og 25 ml konsentrert NaOH blir oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Den blir konsentrert under vakuum og ekstrahert med eter, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 5 g av det forventede produkt blir oppnådd i form av en olje.
NMR : 1,16 : d : 6H; 2,94 : u.c. : 1H; 5,2 : bs : 2H; 6,2 : dd : 1H; 6,6 : d : 1H; 7,4 : d : 1H.
C) 4-amino-2-isopropylbenzoesyre.
40 ml vann og 11 g K2CO3 blir satt til en oppløsning av 5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 60 ml DMF og løsningen blir deretter avgasset i 10 minutter ved bobling av nitrogen gjennom den. 0,5 g palladium(ll)acetat blir deretter tilsatt og reaksjonsblandingen blir deretter avgasset i 10 minutter ved bobling av nitrogen gjennom den. Den blir plassert under et trykk på 1 bar av karbonmonoksyd i 10 timer med omrøring. Løsningen blir filtrert, filteret vaskes 4 ganger med 20 ml vann og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med 50 ml vann og 10 ml mettet NaCI-løsning, den vandige fasen blir vasket med eter og surgjort til pH 3,5-4 ved tilsetning av konsentrert HCI og ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen vaskes med mettet NaCI-løsning og tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet^ blir avdampet under vakuum. 2 g av et råprodukt blir oppnådd, hvilket produkt
blir tatt opp i 20 ml av en mettet løsning av HCI- gass i metanol og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp natten over. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i 20 ml vann og blandingen blir gjort alkalisk til pH 8 ved tilsetning av konsentrert NaOH og ekstrahert med 30 ml DCM. 0,8 ml eddiksyreanhydrid,
NaHC03 og Na2S04 blir satt til den organiske fasen, som får stå under omrøring. Etter filtrering blir filtratet konsentrert under vakuum og residuet blir kromatografert på silika, under eluering med en DCM/eter (50:50; volum/volum) blanding. 0,8 g 4-acetamido-2-isopropylbenzoesyre- metylester blir oppnådd i form av en olje. En blanding av 0,8 g av det oppnådde produktet og 3 g KOH i 10 ml vann og 2 ml 1,2-dimetoksyetan blir oppvarmet til tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til RT blir reaksjonsblandingen vasket med eter, den vandige fasen blir surgjort til pH 3-4 ved tilsetning av konsentrert HCI og ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 0,6 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1,17 : d : 6H; 4,0 : sp : 1H; 5,7 : bs : 2H; 6,36 : dd : 1H; 6,80 : d : 1H; 7,6 : d : 1H; 11,80 : bs : 1H.
D) 4-hydrazino-2-isopropylbenzoesyre-hydroklorid.
En blanding av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 7 ml konsentrert HCI avkjøles til 0°C, en oppløsning av 0,23 g NaN02 i 4 ml vann blir tilsatt og den resulterende blanding får stå under omrøring i 1 time 30 minutter ved 0°C. Den avkjøles til -10°C og en oppløsning av 2,6 g SnCl2,2H20 i 5 ml. konsentrert HCI og 3 ml vann blir tilsatt og den resulterende blanding får stå under omrøring i 2 timer ved 0°C. Det dannede utfelte stoff blir silt, vasket med konsentrert HCI og tørret ved 50°C under vakuum. 0,36 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1,15 : d : 6H; 3,98 : u.c. : 1H; 6,7 : dd : 1H; 6,96 : d : 1H; 7,8 : d : 1H; 8,2 : bs : 1H; 13 : bs : 4H.
Fremstilling 2. 23
1-hydrazino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-hydroklorid.
A) 1-acetamido-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
i.
En blanding av 24,39 g 1-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen og 18,6 ml eddiksyreanhydrid i 230 ml DCM får stå under omrøring i 1 time ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med eter og det dannede bunnfall blir silt. 26,8 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 158°C.
B) 1 -Amino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
En blanding av 13 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 72 ml
konsentrert svovelsyre avkjøles til 0°C, en blanding av 4,55 ml salpetersyre (d = 1,4) og 22 ml konsentrert svovelsyre blir tilsatt og den resulterende blanding får stå under omrøring i 45 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir hellet på is og det dannede bunnfall blir silt. Det utfelte stoffet blir tatt opp i 145 ml EtOH, 30 ml konsentrert HCI og 30 ml vann, og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 1 time 30 minutter. 70 ml av reaksjonsblandingen blir inndampet, 220 ml vann blir satt til den gjenværende
løsning, pH blir bragt til 7 ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning, og det dannede bunnfall blir silt og tørret. Det utfelte stoffet blir tatt opp med 210 ml nitrobenzen, blandingen avkjøles til 0°C og en strøm av HCI-gass bobles gjennom den i 50 minutter. Det dannede bunnfall blir silt og vasket med eter. Det utfelte stoffet blir tatt opp med MeOH, blandingen blir nøytralisert ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning, vann blir tilsatt og det utfelte stoffet blir silt. 5,15 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring, sm.p. = 114°C.
C) 1 -hydrazino-4-n'rtro-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-hydroklorid.
En blanding av 3,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 70 ml konsentrert HCI avkjøles til 3°C, en oppløsning av 1,34 g NaN02 i 2 ml vann blir tilsatt og den resulterende blanding får stå under omrøring i 2 timer ved 3°C. En oppløsning av 18,2 g SnCl2,2H20 i 90 ml konsentrert HCI blir deretter tilsatt, blandingen får stå under omrøring i 30 minutter ved 3°C og temperaturen får deretter stige til RT. Det dannede bunnfall blir silt og tørret. 5,3 g av det forventede produkt blir oppnådd, blandet med tinn-salter.
NMR (DMSO + TFA): 1,7 : mt: 4H; 2,55 : mt: 2H; 2,85 : mt: 2H; 6,88 : d : 1H; 7,85 : d : 1H.
Fremstilling 2. 24
3-dietylamino-N-(4-isopropyl-3-hydrazinofenyl)propio namid.
A) 3-dietylamino-N-(4-isopropyl-3-nitro-fenyl)propionamid-oksalat.
4 g 4-isopropyl-3-nitroanilin (fremstilt i henhold til J. Org. Chem., 1954,19, 1067) behandles ved oppvarmning til tilbakeløp i 1 time med 8,14 ml bis-(trimetylsilyl)acetamid i 20 ml acetonitril, og syrekloridet fremstilt fra 4 g 3-(N,N-dietylamino)propansyre-hydroklorid i DCM blir tilsatt, fulgt av 8,9 ml trietylamin. Etter 1 times omrøring ved RT blir blandingen inndampeit til tørrhet, residuet ekstraheres med DCM og blandingen vaskes med vann og deretter med 5 % NaOH. Etter tørring over Na2S04 blir blandingen inndampet under vakuum, den oppnådde oljen blir igjen oppløst i minimal mengde etanol og 1,2 g oksalsyre blir tilsatt. Etter 2 timers omrøring blir blandingen filtrert, hvilket gir 4,5 g av det forventede oksalat, sm.p. = 165°C.
B) 3-dietylamino-N-(4-isopropyl-3-amino-fenyl)propionamid-oksalat.
En oppløsning av 4,5 g av nitro-derivatet oppnådd i det foregående trinn i 100 ml MeOH og 10 ml DMF blir hydrogenert i 5 timer med Raney^ nikkel. Etter at katalysatoren er filtrert fra blir blandingen konsentrert under vakuum, utfelling frembringes ved tilsetning av isopropyleter og blandingen får stå under omrøring i 1 time ved RT. Etter filtrering blir 3 g av det forventede anilinoksalat oppnådd, sm.p. = 127°C.
C) 3-dietylamino-N-(4-isopropyl-3-hydrazinofenyl)propionamid.
0,67 g NaNC-2 oppløst i minimal mengde vann blir satt til en blanding, avkjølt til 0°C, av 2,7 g amin oppnådd i det foregående trinn og 30 ml konsentrert HCI, og den resulterende blanding får stå under omrøring i 1 time ved 0°C. 5 g natrium-ditionitt oppløst minimal mengde vann blir deretter tilsatt, og blandingen blir omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0°C. 50 g pulverformig natriumacetat blir tilsatt, og blandingen blir omrørt i 30 minutter ved 0°C. 50 g vann blir tilsatt og noen få urenheter blir ekstrahert med AcOEt. Den vandige fasen blir mettet med NaCI, pH blir hevet til 9 med 20 % NH4OH, ekstrahert med DCM, tørret over Na2S04 og inndampet under vakuum. Residuet får krystallisere i pentan natten over og blir filtrert fra, hvilket gir 3,26 g av det forventede hydrazin, sm.p. = 77-80°C.
FREMSTILLING AV ESTRENE Ila, M'a
Fremstilling 3, 1
1-(4-karboksy-2-isopropyrfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-metylester.
(Il'a : R'i = 4-CO2H; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding inneholdende 0,96 g av produktet oppnådd i Fremstilling 2,1 og«-i 1,2 g av forbindelse A oppnådd i Fremstilling 1,1 i 15 ml eddiksyre blir bragt til tilbakeløp i 5 timer. Etter 3 dager ved RT blir den hellet i en blanding av vann og is. Det dannede bunnfall blir filtrert fra, skyllet med vann og deretter tørret over P2O5. 1,34 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 228-230°C.
NMR : 0,85 : d : 6H; 2,55 : sp : 1H; 3,5 : s : 6H; 3,75 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,05-7,3 : u.c. : 2 H; 7,7 : d : 1H; 13,05 : bs : 1H.
Fremstilling 3. 1a
1-(4-karboksy-2-isopropylfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-etylester.
Ved omsetning av produktet fra Fremstilling 2,1 eller 2,1a med forbindelse A1 i henhold til fremgangsmåten fra Fremstilling 3,1 og etter omkrystallisering i AcOEt, blir den forventede etylester oppnådd, sm.p. = 231 °C.
Fremstilling 3. 2
1-[4-[N-metyl-N-(3-(N,,N,-climetylamino)-propyl)karbgimoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-d imetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metyleste r.
(Ila: Ri = 4-CON(CH3)(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
A) 1 -(4-klorformyl-2-isopropylfenyl)-5- (2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
En blanding inneholdende 26 g av produktet oppnådd i Fremstilling 3,1 og 170 ml tionylklorid fremstilles. Den får stå under omrøring ved RT i 1 dag. Den blir inndampet under vakuum, residuet blir tatt opp med DCM, blandingen blir inndampet og operasjonen blir gjentatt 3 ganger. B) 1-[4-[N-metyl-N-(3-(N',N'-dimetyl-amino)propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester. 9,3 ml trietylamin og 9,9 ml N,N,N'-trimetyl-1,3-propandiamin blir satt til 50 ml DCM. Produktet oppnådd i det foregående trinn i 280 ml DCM blir tilsatt under nitrogen, og blandingen får stå under omrøring ved RT i tre og en halv time. Etter vasking med vann (to ganger) blir blandingen tørret over MgSC>4 og inndampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med eter. Etter at uoppløselig stoff er filtrert fra og inndampning, blir residuet kromatografert på silika, under eluering med DCM/Me0H/H2O (95:5:0,5; volum/volum/volum, til 88:12:0,8; volum/volum/volum). 24,5 g av det forventede produkt blir oppnådd. NMR : 0,95 : d : 6H; 1,7 : u.c.: 2H; 1,9-2,4 : u.c.: BH; 2,95 : ss : 3H; 3,5 : u.c.: 2H;^ 3,7 : s : 6H; 3,9 : s : 9H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7 ,1-7,5 : u.c.: 4H. Fremstilling 3. 2a 1-[4-[N-metyl-N-(3-(N',N'-dimetylamino)-propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksy-fenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-etylester. A) 1 -(4-klorformyl-2-isopropylfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-etylester. 26 g av produktet fra Fremstilling 3,1 eller 2 ,1a blir satt til 50 ml SOCI2 avkjølt til 5°, og blandingen blir omrørt i 5 timer ved RT rriens nitrogen blir boblet gjennom i tørr tilstand. Etter inndampning under vakuum blir residuet tatt opp med DCM og inndampet under vakuum; og operasjonen blir gjentatt to ganger.
Syrekloridet kan også fremstilles i henhold til fremgangsmåte A' nedenfor:
A') 2,5 ml SOCI2 blir satt til en oppløsning av 5 g av produktet fra Fremstilling 3,1 eller 3,1a i 50 ml DCM og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer og inndampet under vakuum, residuet blir tatt opp med DCM og blandingen blir inndampet under vakuum; idet operasjonen utføres to ganger. B) 1-[4-[N-metyl-N-(3-(N',N,-dimetyl-amino)propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-etylester.
En oppløsning av syrekloridet oppnådd i trinn A i 220 ml DCM blir under tørr nitrogen satt til en oppløsning av 9 ml trietylamin og 9,5 ml N,N,N'-trimetyl-1,3-propandiamin i 50 ml DCM, og blandingen blir omrørt natten over. Den vaskes to ganger med vann og den vandige fasen blir ekstrahert to ganger med DCM. De samlede organiske faser tørres over MgSC<4 og inndampes under vakuum. Residuet blir omrørt med 300 ml eter, noe uoppløselig stoff blir filtrert fra og filtratet blir avfarvet på animalsk trekull og inndampet, hvilket gir 28,8 g av det forventede produkt i form av en olje.
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,3 : t: 3H; 1,8-2,1 : u.c.: 2H; 2,65 : qt: 1H; 2,7-3,05 : u.c. 9H; 3,15 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 4,35 : qr: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,85: s:1H; 7,2-7,4 : u.c.: 4H.
Produktet fra trinn B kan også oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet nedenfor: B') En oppløsning av syrekloridet oppnådd i trinn A' i 37,5 ml DCM blir satt til en oppløsning av 1,32 g N,N,N'-trimetyl-1,3-propandiamin i 37,5 ml 3N ^_ natriumhydroksyd. Etter 1 times omrøring blir 25 ml kloroform og 25 ml vann tilsatt,^ bunnfelling får skje, og den organiske fasen blir separert, tørret over Na2S04 og inndampet under vakuum, hvilket gir 6,1 g av det forventede produkt.
Fremstilling 3. 3
1-[4-[N-(2-cyanoetyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Ila : R<\ = 4-CONHCH2CH2CN; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
0,935 g 3-aminopropionitril-hemifumarat blir blandet med 3,7 ml 1,3 N NaOH, blandingen ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp i 6 ml DCM, 0,96 ml trietylamin blir tilsatt og en oppløsning av 2,45 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av Fremstilling 3,2 i 30 ml DCM blir deretter tilsatt langsomt. Blandingen får
stå under omrøring natten over ved RT og under en nitrogen-atmosfære. Noe uoppløselig stoff blir filtrert fra, filtratet vaskes med vann, med mettet NaHCC>3-løsning og med vann og tørres over Na2SC>4, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 2,24 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 114-116°C (dek.).
NMR : 1 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 2,8 : t: 2H; 3,5 : q : 2H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,4 : u.c. : 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 : s : 1H; 9 : t: 1H.
Ved omsetning av det passende primære amin med forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,2, trinn A og opparbeidelse i henhold lii fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 3,2, trinn B, fremstilles estrene beskrevest i Tabell 2 nedenfor.
NMR:
Fremstilling 3,4 :1 : d : 6H; 1,65 : mt: 2H; 2,1 : s : 6H; 2,25 : t: 2H; 2,6 : mt: 1H;
3,25 : u.c.: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,2-7,3 : u.c. : 2H;
7,6:dd:1H; 7,8:d:1H; 8,6:t:1H.
Fremstilling 3,5 : (DMSO + TFA) 1 : d : 6H; 2,6 : mt: 2H; 2,8 : s : 6H; 3,25 : mt: 2H;
3,6 : u.c.+s : 8H; 3,85 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 2H; 7,7 : d : 1H;
7,8 :d : 1H.
Fremstilling 3,6 : (DMSO + TFA): 0,9 : d : 6H; 1,15 : t: 6H; 1,8-2 : u.c. : 2H; 2,6 : mt: 1H; 3,1 : mt: 4H; 3,3 : t: 2H; 3,55 : u.c.+s : 8H; 3,8 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,8 : s : 1H;
7,15-7,3 : u.c.: 2H; 7,6 : dd : 1H; 7,8 : bs : 1H.
Fremstilling 3,7 : 1,05 : d : 6H; 1,7 : mt: 4H; 2,45-2,75 : u.c.: 7H; 3,4 : mt: 2H; 3,7 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,4 : u.c.: 2H; 7,7-7,9 : u.c.: 2H; 8,6<*>:
t: 1H.
Fremstilling 3,8 : 1,05 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 3H; 7,85-8,5 : u.c. : 5H; 11 : s : 1H.
Fremstilling 3,9 : 0,9 : s : 6H; 1,05 : d : 6H; 2,25 : s : 2H; 2,3 : s : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,2 : d : 2H; 3,7 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : bs : 1H; 7,3-7,4 : u.c.: 2H; 7,6-7,8: u.c. :2H;8,7:t:1H.
Fremstilling 3,10 : 1 : d : 6H; 1,4-1,9 : u.c.: 4H; 2 : t: 2H; 2,6 : mt: 1H; 2,8 : d : 2H;
3,5 : s : 2H; 3,6 : s : 6H; 3,6-3,85 : u.c.: 1H; 3,85 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H;
7,1-7,4 : u.c.: 5H; 7,65 : d : 1H; 7,8 : s : 1H; 8,3 : d : 1H.
Fremstilling 3,11 (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,6-2,3 : u.c.: 5H; 2,7 : mt: 1H; 3,2-3,4 : u.c.: 5H; 3,5-3,8 : u.c.+s : 7H; 3,9 : s : 3H; 4,3-4,4 : u.c.: 1H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,4 : mt: 2H; 7,8 : d : 1H; 7,9 : s : 1H.
Fremstilling 3. 12
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(2-isopropyl-4-sulfofenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(H'a: R'<| = 4-SO3H; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding inneholdende 0,82 g av 3-isopropyl-4-hydrazino-benzensulfonsyren oppnådd i Fremstilling 2,2 og 1,26 g av forbindelse A oppnådd i Fremstilling 1,1 i 15 ml eddiksyre blir oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Etter inndampning oppløses residuet i DCM og løsningen vaskes med normal HCI og avfarves på aktivt trekull. Den tørres og inndampes, residuet blir deretter omrørt under tilbakeløp i isopropyleter og blandingen blir filtrert mens den er varm. 1,28 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1 : d : 6H; 2,6 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,15 : d : 1H; 7,3 : t: 1H; 7,4 : d : 1H; 7,5 : s : 1H.
Fremstillin<g> 3. 13
5-(2,6-dimetoksyfenyl-1-[2-isopropyl-4-(N-metyl-N-(3-(N,,N'-dimetylamino)propyl)amino-sulfonyl)fenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Ila: R-i = -4-S02NMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; Rc; = H; R4= CH3).
A) 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-klor-sulfonyl-2.-isopropylfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester. 1,08 g av produktet oppnådd i Fremstilling 3 ,12 og 4 ml POCI3 får stå under omrøring ved RT i 24 timer og omrøring blir deretter fortsatt ved 70°C i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet to ganger med toluen og 1,6 g av def forventede produkt blir oppnådd. B) 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[2-isopropyl-4-(llM-metyl-N-(3-(N,,N,-dimetylamino)propyl)amino-sulfonyl)fenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
1,8 ml N,N,N^rimetyl-1,3-propandiamin og deretter 2 ml trietylamin blir satt til en suspensjon av 1,6 g av produktet oppnådd i det foregående trinn i 10 ml toluen og 5 ml DCM. Blandingen får stå under omrøring i 3 timer ved RT og deretter én og en halv time ved 50°C. Etter filtrering og inndampning til tørrhet, ekstraheres residuet med eter og deretter med AcOEt. Den organiske lasen vaskes med vann, tørres over Na2S04°9 inndampes under vakuum. 1,13 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 0,85 : d : 6H; 1,45 : mt: 2H; 2 : s : 6H; 2,6 : s+mt: 4H; 2,85 : t: 2H; 3,5 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,4 : d : 1H; 7,5-7,6 : u.c.: 2H. Fremstilling 3. 14
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -(4-karboksy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Il'a: R'1 = 4-C02H; R2, R3 = -(CH2)4-; R4= CH3).
En blanding av 0,67 hydrazin oppnådd i Fremstilling 2,3 og 0,83 g av forbindelse A i 6 ml AcOH blir omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Den ekstraheres med DCM, og den organiske fasen vaskes med vann, tørres over MgS04 og inndampes under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika, under eluering med en DCM/MeOH (100:2; volum/volum) blanding, hvilket gir 0,7 g av det forventede produkt.
NMR : 1,4-2 : u.c.: 4H; 2,3-3,1 : u.c.: 4H; 3,4-4 : u.c. 9H; 6,6 : d : 2H; 6,8-7,6 : u.c.: 4H; 12,95: bs: 1H.
Fremstilling 3. 15
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-(3-(N',N,-dimetylamino)propyl)-karbamoyl])-5,6,7,8-tetra hyd ro-1 -naftyl}-3-py razolkarboksylsyre-metylester.
(Ila: R-i <=> 4-CONH(CH2)3NMe2; R2, R3 = -(CH2)4-; R4 = CH3).
En oppløsning av 0,7 g av produktet oppnådd i Fremstilling 3,14 i 6 ml SOCI2 og 30 ml DCM blir oppvarmet i én og en halv time ved 40°C. Den blir inndampet under vakuum, syrekloridet blir deretter igjen oppløst i 5 ml DCM, blandingen avkjøles til 5°C og 0,225 ml N,N-dimetylpropylendiamin og 0,225 ml trietylamin blir tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved RT blir blandingen inndampet under vakuum, residuet blir igjen oppløst i DCM og blandingen vaskes med vann, tørres over MgS04 og inndampes under vakuum, hvilket gir 0,79 g av det forventede produkt. Fremstilling 3. 16
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-sulfo -5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(H-a: R'-, = 4-S03H; R2, R3<=> -(CH2)4-; R4 = CH3).
En blanding av 0,5 g av hydrazinet oppnådd i Fremstilling 2,4 og 0,62 g av forbindelse A i 4 ml AcOH blir oppvarmet til tilbakeløp i fire og en halv time. Den blir inndampet under vakuum, residuet blir igjen oppløst i DCM og blandingen vaskes to ganger med 1N HCI, tørres over MgSC<4 og inndampes, hvilket gir 1 g av det forventede produkt.
NMR : 1,7 : bs : 4H; 2,5 : u.c.: 2H; 3,2 : u.c.: 2H; 3,7 : s : 6H; 3,95 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,8-6,9 : u.c.: 2H; 7,35 : t: 1H; 7,55 : d : 1H.
Fremstilling 3. 17
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N':,N,-dimetylamino)etyl)-aminosulfonyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl}-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Ila: Ri. = 4-S02NMe(CH2)2NMe2; R2, R3= (CH2U; R4 = CH3).
En blanding inneholdende 1 g av syren oppnådd i Fremstilling 3,16 og 3 ml POCI3 blir omrørt i 5 timer ved RT og deretter tre og en halv time ved 70°C. Den blir inndampet under vakuum, toluen blir tilsatt og blandingen blir inndampet under vakuum (to ganger). Løsningen av det således oppnådde sulfonylklorid i 10 ml DCM blir satt til en oppløsning av 1,5 ml N,N,N'-trimetyletylendiamin og 1,5 ml trietylamin i 10 ml DCM ved 5°C. Blandingen får stå under omrøring i 4 dager ved 10°C, og blir filtrert og inndampet under vakuum. Etter ny oppløsning i DCM, vasking med vann og ekstraksjon av den vandige fasen med DCM, blir den organiske fasen tørret over MgS04 og inndampet under vakuum, hvilket gir 1,07 g av det forventede sulfonamid, sm.p. - 90°C.
NMR : 1,6-1,8 : u.c. : 4H; 2,1 : s : 6H; 2,35 : t: 2H; 2,4-2,6 : u.c. 2H; 2,9 : s : 3H; 3,1 : mt: 2H; 3,2 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,1 : d : 1H; 7,4 :t: 1H;7,7:d: 1H. r-Fremstilling 3. 18 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karbamoyl-2-metylfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-metylester.
(Ila: R-i = 4-CONH2; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3).
En suspensjon av 0,39 g av hydrazinet oppn.ldd i Fremstilling 2,5 og 450 mg av forbindelse A i 5 ml AcOH blir oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. 100 ml vann blir satt til reaksjonsblandingen, det dannede bunnfall blir filtrert fra, og deretter plassert i 10 ml isopropyleter og oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter og filtrert fra. 300 mg av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 219°C. Etter filtrering av den vandige fasen 24 timer senere blir en andre porsjon av 70 mg av det forventede produkt oppnådd i form av nåler.
NMR : 2,05 : s : 3H; 3,5 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7 : d : 1H; 7,2 : t : 1H; 7,4 : bs : 1H; 7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H; 7,9 : bs : 1H.
Fremstilling 3. 19
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karboksy-2,3-dimetylfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(ira: R'i = 4-C02H; R2 = 2-CH3; R3 = 3-CH3; R4 = CH3).
En blanding av 4,5 g av produktet fra Fremstilling 2,6 og 12 g av forbindelse A
i 50 ml AcOH blir oppvarmet til tilbakeløp med omrøring i 3 timer. Utfelling blir fremkalt ved å helle blandingen i 300 ml iskaldt vann, og det utfelte stoffet blir filtrert fra og vasket med 50 ml vann. Etter omrøring i 50 ml eter, filtrering og tørring under vakuum over P2O5, blir 5 g av det forventede produkt oppnådd, sm.p. = 240°C. Fremstilling 3. 20
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{2,3-dimetyl-4-[N-(2-(N,,N'-dimetyl-amino)etyl)karbamoyl]-fenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Ila: R-i = 4-CONH(CH2)2NMe2; R2 = 2-CH3; R3 = 3-CH3; R4 = CH3).
Etter at en oppløsning av 2 g av produktet fra Fremstilling 3,19 i 10 ml SOCI2 og 40 ml DCM er oppvarmet i én og en halv time ved 40°C, blir den inndampet under vakuum, syrekloridet blir igjen oppløst i 10 ml DCM og blandingen blir hellet i en oppløsning av 0,54 ml N,N-dimetylaminoetylendiamin i 10 ml DCM. 0,68 ml trietylamin blir tilsatt og blandingen blir omrørt i 2 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum, ekstraksjon med 100 ml DCM, vasking med vann, tørring over MgS©-_ 4 og inndampning under vakuum, blir 1,8 g av det forventede produkt oppnådd. NMR : 1,9 : s : 3H; 2,2 : s+s : 9H; 2,4 : t: 2H; 3,4 : u.c.: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 6,9-7,1 : dd : 2H; 7,3 : t: 1H; 8,2 : t: 1H.
Fremstilling 3. 21
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karboksy-2-metoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Il'a: R'-| = 4-C02H; R2 = 2-OCH3; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding av 4,8 g av produktet fra Fremstilling 2,7 og 5,6 g av forbindelse A i 60 ml AcOH får stå under omrøring i 6 timer under tilbakeløp. Etter utfelling med 300 ml iskaldt vann, omrøring i 30 minutter, filtrering, vasking med vann og deretter med pentan og tørring, blir 6 g av det forventede produkt oppnådd, sm.p. = 210°C. Fremstilling 3. 22 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N,)N,-dietylamino)-etyl)karbamoyl]-2-m eto ksy feny l}-3-pyrazolkarbok sylsyre-mety lester.
(Ila: R<\ = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-OCH3; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 2,5 g av produktet fra Fremstilling 3,21 i 30 ml DCM og 5 ml SOCI2 blir oppvarmet til tilbakeløp i tre og en halv time. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-inndampninger med 20 ml DCM, blir det dannede syrekloridet igjen oppløst i 40 ml DCM og blandingen blir satt til en oppløsning av 1,1 ml N.N-dietyl-N-metyletylendiamin og 1 ml trietylamin i 40 ml DCM og får stå under omrøring i 15 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum blir residuet kromatografert på silika, under eluering med en oppløsningsmiddel- gradient fra en DCM/MeOH (90:10; volum/volum) blanding til en DCM/MeOH/H20 (80:20:0,7; volum/volum/volum) blanding, hvilket gir 1,73 g av elet forventede produkt.
NMR : 0,7-1,1 : mt: 6H; 2,2-3,7 : mt: 20H; 3,85 : s : 3H; 6,55 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 6,95 : mt: 2H; 7,3 : mt: 2H.
Fremstilling 3. 23
1-(4-karboksy-2-klorfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-etylester.
(ira: R'i = 4-C02H; R2 = 2-CI; R3 = H; R4 = CH3).
3-klor-4-hydrazinobenzoesyre er beskrevet i Patent US 3,959,309. 5,6 g av denne syren og 8,75 g av forbindelse A-j i 100 ml AcOH blir oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet i 500 ml iskaldt vann, og det dannede bunnfall blir filtrert fra og deretter vasket med vann, pentan og deretter isopropylete£" Produktet tørres under vakuum, hvilket gir 2 g av den forventede forbindelse. Fremstilling 3. 24
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N',N,-dietylamino)-etyl)karbamoyl]-2-klorfenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre-etylester.
(Ila: R-i = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-CI; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 2,63 g av produktet fra Fremstilling 3,23 i 30 ml DCM og 4,5 ml SOCI2 blir oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-inndampninger med 20 ml DCM, blir det dannede syrekloridet igjen oppløst i 40 ml DCM og blandingen blir deretter hellet i en oppløsning av 1,1 ml N.N-dietyl-N-metyl-etylendiamin og 1 ml trietylamin i 4 ml toluen og får stå under omrøring i 15 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum, ekstraksjon av residuet med 100 ml DCM, 2 vaskinger med vann, tørring over Na2S04 og inndampning under vakuum, blir residuet kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH (90:10; volum/volum) blanding og deretter DCM/MeOH/htøO (90:10:0,5; volum/volum/volum), hvilket gir 2,6 g av det forventede produkt.
NMR (DMSO + TFA): 2,8 : s : 3H; 3 til 3,7 : u.c.: 17H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,05 : u.c.: 2H; 7,3 : u.c. 2H.
Fremstilling 3. 25
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-2-klorfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-etylester.
En oppløsning av 2,63 g av produktet fra Fremstilling 3,23 i 4,5 ml SOCI2 og 30 ml DCM blir omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-inndampninger med 30 ml toluen, blir det dannede syrekloridet igjen oppløst i 40 ml DCM og blandingen blir satt til en oppløsning av 0,9 ml 4-(2-aminoetyl)morfolin og 1 ml trietylamin i 4 ml toluen. Etter omrøring i 15 timer ved RT, inndampning under vakuum, ny oppløsning av residuet i 200 ml DCM, vasking med 100 ml mettet NaCI-løsning, tørring over Na2S04 og inndampning under vakuum, blir 3 g av forventet produkt oppnådd.
NMR : 1,3 : t: 3H; 2,3-2,6 : mt: 6H; 3,3 : mt: 2H; 3,5 : mt: 10H; 4,3 : qr: 2H; 6,55 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,1-7,4 : mt: 3H; 6,75 : dd : 1H; 6,9 : dd : 1H; 8,6 : t: 1H. Fremstilling 3. 26 t 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(3-klor-4-cyanofenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(ira: Ri = 4-CN; R2 = 3-CI; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding inneholdende 4,2 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 2,8 og 6 g av forbindelse A i 10 ml AcOH blir oppvarmet på et vannbad i 2 timer. Den blir hellet i iskaldt vann og det dannede bunnfall blir filtrert fra og deretter tørret, hvilket gir 3,78 g av det forventede produkt.
Fremstilling 3. 27
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karboksy-2-cyklopropylfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-metylester.
(ira: R'i = 4-CO2H; R2 = 2-cyklopropyl; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding av 1,28 g av forbindelse A og 1 g av produktet fra Fremstilling 2,9 1 12 ml AcOH blir omrørt under tilbakeløp i 7 timer. Utfelling blir fremkalt med 120 ml iskaldt vann og det utfelte stoffet blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum over P2O5, hvilket gir 1,27 g av det forventede produkt.
NMR : 0,5 : u.c.: 2H; 0,8 : u.c.: 2H; 1,3 : t: 3H; 1,5 : u.c. : 1H; 3,6 : s : 6H; 4,3 : qr: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3 : u.c.: 3H; 7,7 : d : IH; 13 : bs : 1H. Fremstilling 3. 28
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N',hJ,-dietylamino)-etyl)karbamoyl]-2-cyklopropylfenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Ila: Ri = 4-CON(Me)(CH2)2NEt2; R2 = 2-cyklopropyl; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 1,27 g av produktet fra Fremstilling 3,27 i 28 ml toluen og
2 ml SOCI2 blir oppvarmet i 5 timer ved 100°C. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-inndampninger med 30 ml toluen, blir det oppnådde syrekloridet igjen oppløst i 19 ml DCM, og blandingen blir hellet langsomt inn i en oppløsning av 0,53 ml N,N-dietyl-N'-metyletylendiamin og 0,61 ml trietylamin i 1,9 ml toluen. Etter omrøring i 12 timer ved RT, inndampning under vakuum, ekstraksjon med 100 ml DCM, vasking med vann, tørring over Na2S04 og inndampning under vakuum, blir 1,29 g av det forventede produkt oppnådd.
NMR : 0,4-1 : u.c.: 10H; 1,2 : t: 3H; 1,4 : mt: 1H; 2,1-3 : u.c.: 9H; 3,5 : u.c.: 8H; 4,3 : qr: 2H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 6,8 : s : 1H; 6,9-7,2 : mt: 3H.
Fremstilling 3. 29 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(3-karboksy-4-klorfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-metylester.
(Il'a: R'i = 3-C02H; R2 = 4-CI; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding av 4 g av produktet fra Fremstilling 2,10 og 4,6 g av forbindelse A i 60 ml AcOH blir oppvarmet til tilbakeløp med omrøring i 5 timer. Den blir hellet i 100 ml iskaldt vann og det utfelte stoffet blir filtrert fra og vasket med 5 ml vann og deretter 20 ml eter. Den tørres under vakuum, hvilket gir 3 g av det forventede produkt, sm.p. = 206°C.
NMR : 3,55 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : IH; 7,35 : dd : 1H; 7,4 : t: 1H; 7,55:d:1H; 7,7:d:1H.
Fremstilling 3. 30
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{3-[N-metyl-N-(2-(N\N'<limetylamino)-etyl)karbamoyl]-4-klorfenyl}-3-pyra2olkarboksylsyre-metylester.
(Ila: R<| = 3-CON(Me)(CH2)2NMe2; R2 = 4-CI; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 1,5 g av produktet fra Fremstilling 3,29 i 20 ml DCM og
2,6 ml SOCI2 blir oppvarmet med omrøring i tre og en halv time ved 60°C. Etter
inndampning under vakuum blir syrekloridet igjen oppløst i 10 ml DCM og blandingen blir hellet i en oppløsning av 0,5 ml N,N,N'-trimetyletylendiamin og 0,6 ml trietylamin i 2,5 ml toluen og får deretter stå under omrøring i 15 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum, ny oppløsning av residuet i 100 ml DCM, vasking med 100 ml vann,
tørring over Na2SC«4 og inndampning under vakuum, blir 0,8 g av det forventede produkt oppnådd.
Fremstilling 3. 31
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(5-karboksy-2-metylfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-metylester.
(H'a: R'-| = 5-C02H; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding av 6,15 g av produktet fra Fremstilling 2,11 og 7,76 g av forbindelse A i 100 ml AcOH blir oppvarmet til tilbakeløp med omrøring i én og en halv time. Etter konsentrasjon under vakuum til 5 ml, utfelling med 20 ml iskaldt vann, filtrering, vasking av det utfelte stoffet med 5 ml vann og tørring over P2Os under vakuum ved 80°C, blir 9,55 g av det forventede produkt oppnådd, sm.p. = 189°C. f" NMR : 1,20 : t: 3H; 3,55 : s : 6H; 4,26 : qr: 2H; 6,58 : d : 2H; 6,80 : s : 1H; 7,20 : t 1H; 7,60 : d : 1H; 7,70 : d : 1H; 7,80 : dd : 1H.
Fremstilling 3. 32
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{5-[N-metyl-N-(3-(N,,N'-dimetylamino)-propyl)karbamoyl]-2-metylfenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Ila: R-i = 5-CON(Me)(CH2)3NMe2; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 2 g av produktet fra Fremstilling 3,31 i 10 ml SOCI2 får stå under omrøring i 5 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum fulgt av 3 azeotrop-destillasjoner med 30 ml DCM, blir det dannende syrekloridet igjen oppløst i 25 ml DCM og blandingen blir hellet i en oppløsning av 0,81 ml N,N,N'-trimetyl-1,3-propandiamin og 0,77 ml trietylamin i 5 ml DCM og får stå under omrøring i 2 timer ved RT. Etter 2 vaskinger med 20 ml vann og 2 ekstraksjoner av de vandige fasene med 50 ml DCM, blir DCM-fasene vasket to ganger med 20 ml 5 % NaHC03 og deretter med 20 ml vann, deretter tørret over MgS04 og inndampet under vakuum, hvilket gir 2,3 g av det forventede produkt (olje).
NMR : 1,9 : u.c.: 2H; 2,1 : s : 3H; 2,6 : s : 3H; 2,8 : s : 6H; 2,9-3,2 : u.c.: 2H; 3,45 : u.c.:: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,05 : bs : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 3H.
Ved å følge fremgangsmåtene ovenfor fremstilles estrene med formel Ila beskrevet i Tabell 3 nedenfor, enten fra en ester med formel H'a substituert med R'i eller ved innvirkning av det passende hydrazin på forbindelse A eller forbindelse A<|.
NMR:
Fremstilling 3,33 : 2 til 3,8 : mt: 1H; 3,9 : s : 3H; 6,(5: d : 2H; 6,85 : s : 1H; 6,9 til 7,4 : u.c.: 4H.
Fremstilling 3,36 (DMSO + TFA): 1,9 : u.c.+s : 5H; 2,5 : s : 3H; 2,8 : s : 9H; 3-3,5 : u.c.: 2H; 3,25 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,(5: d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,05-7,15 : u.c. :1H; 7,3:t:1H; 7,6:d:1H.
Fremstilling 3,37 : 1,2 : t: 3H; 3,5 : s : 6H; 4,3 : qr: 2H; 6,5 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H; 7,85 : d : 1H.
Fremstilling 3,38 : 1,4 : t: 3H; 1,8 til 3,3 : u.c.: 13H; 3,65 : s : 6H; 4,4 : qr: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,95 : s : 1H; 7,2 til 7,6 : u.c.: 4H; 7,7 : d : 1H.
Fremstilling 3,40 : 0,6 til 1 : u.c. 6H; 1,3 : t: 3H; 2,2 : u.c. : 2H; 2,4 til 3,4 : u.c.: 7H; 3,6 : s : 6H; 4,1 : u.c.: 2H; 4,3 : qr: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,15 : u.c.: 2H; 7,6 : d : 1H; 7,8 : bs : 1H.
Fremstilling 3,41 : 1,4 : t: 3H; 3,6 : s : 9H; 4,4 : qr: 2H; 6,62 : d : 2H; 6,81 : s : 1H; 7.2 : d : 1H; 7,36 : t: 1H; 7,8 : d : 1H; 8,0 : dd : 1H; 12,6 : bs : 1H.
Fremstilling 3,42 : 1,4 : t: 3H; 1,8 til 2,4 : bs : 8H; 2,8 : bs : 3H; 3,2 til 3,8 : bs : 2H; 3.6 : s : 9H; 4,4 : qr: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,0 til 7,5 : u.c. 4H.
Fremstilling 3,43 : 1,0-1,1 : u.c.: 18H; 2,4-2,75 : 2mt: 3H; 2,9-3,1 : mt: 2H; 3,1-3,35 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,4 : mt: 2H; 7,7 : d : 1H; 7,8 :s: 1H; 8,55 : t: 1H.
Fremstilling 3,45 : 0,75 : t: 6H; 0,9 : d : 6H; 1,05-1,15 : u.c.: 8H; 1,5 : t: 2H; 2,5-2,4 : u.c.: 6H; 2,55 : sp : 1H; 3,15 : mt: 2H; 3,55 : s : 6H; 4,2 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,72 : s : 1H; 7,1-7,25 : u.c.: 2H; 7,55 : dd : 1H; 7,65 : d : 1H; 8,45 : t: 1H.
Fremstilling 3,46 : 0,8-1,1 : u.c.: 12H; 1,25 : t: 3H; 2,4-2,8 : u.c.: 6H; 3,1-3,4 : u.c.: 3H; 3,5 : s : 6H; 4,2 : qt: 2H; 6,5 : d : 2H; 7,2 : u.c.: 2H; 7,6 : d : 1H; 7,8 : bs : 1H; 8,6 : bs: 1H.
Fremstilling 3,49 : 0,9-1,15 : 2mt: 9H; 1,5-1,9 : u.c.: 4H; 2,1-2,45 : 2mt: 2H; 2,65 : mt: 1H; 2,75-3 : mt: 1H; 3-3,2 : u.c.: 2H; 3,2-3,55 : u.c.: 2H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,25-7,4 : mt: 2H; 7,7 : d : 1H; 7,85 : s : 1H; 8,6 : t: 1H. Fremstilling 3,50 : 1,05 : d : 6H; 1,1-1,6 : 2s+m : 14H; 1,8 : dd : 2H; 2,65 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 4,2-4,5 : u.c.: 1H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,25-7,4 : mt: 2H;
7,7:d: 1H;7,85:s: 1H;8,3:d: 1H. T Fremstilling 3,51 (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,1-1,4 : u.c.: 6H; 2,0-2,5 : u.c.: 2H;
2.7 :2u.c.: 1H; 3,0-4,2 : 3u.c.+s : 18H; 6,7 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,55 : u.c.: 4H. Fremstilling 3,52 (DMSO + TFA): 0,95 : d : 6H; 1,5-1,8 : u.c.: 2H; 1,8-2,2 : u.c.: 2H;
2,6 : mt: 1H; 2,75 : s : 6H; 2,9-3,8 : 2u.c.+s : 10H; 3,85 : s : 3H; 4,5-4,7 : u.c.: 1H;
6,6 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,2-7,35 : mt: 4H.
Fremstilling 3,53 (DMSO + TFA): 0,98 : d : 6H; 2,6 : mt: 1H; 2,7-3,8 : u.c.: 13H;
3,82 : s : 3H; 6,58 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,15-7,37 : u.c.: 4H.
Fremstilling 3,54 : 1,05 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 3,85-4,0 : s+mt: 5H; 5,1-5.3 : u.c.: 2H; 5,8-6,1 : u.c. : 1H; 6,55 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,4 : u.c. 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 :s: 1H;8,8:t: 1H.
Fremstilling 3,55 : 1,05 : d : 6H; 2 : s : 6H; 2,15 : t: 2H; 2,75 : qt: 1H; 3,2 : t: 2H; 3,7 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 4,45 : s : 2H; 6,7 : d : 2H; 7 : s : 1H; 7,3-7,5 : u.c.: 6H; 7,55 : d : 1H; 7,7-7,9 : u.c.: 2H.
Fremstilling 3. 57
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -[4-[N-metyl-N-[3-[N'-metyl-N'- (ferf-butoksykarbonyl)amino]propyl]-karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Ila: R-i = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt-Bu; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
A) N-metyl-N-(3-metylaminopropyl)karbaminsyre-fert-butylester.
En oppløsning av4,19 g N.N-dimetyl-I.S-prcpandiamin i 80 ml THF avkjøles til 0°C, en oppløsning av 2,68 g di-ferf-butyl-dikarbonat i 25 ml THF blir tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 72 timer ved RT. Noe uoppløselig materiale blir filtrert fra, og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes tre ganger med vann og tørres over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 1,6 g av det forventede produkt blir oppnådd i form av en gul olje. B) 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-[3-[N,-metyl-N'-(ferf-butoksykarbonyl)amino]-propyl]karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
En oppløsning av 2,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn A fra Fremstilling 3,2 blir tilsatt ved RT og under en nitrogen-atmosfære til en oppløsning av 1,31 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,9 ml trietylamin i 4 ml DCM, og reaksjonsblandingen får stå under omrøring natten over ved RT. Den vaskes to ganger med vann, den organiske fasen tørres over MgSC>4 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika, under eluering med en toluen/ AcOEt blanding fra (65:35; volum/volum) til (60:40; volum/volum). 2,85 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,4 : d : 9H; 1,e;-1,9 : u.c.: 2H; 2,7 : mt: 1H; 2,7-3,55 : d + bs + u.c.: 10H; 3,65 : s : 6H; 3,9 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,3-7,45 : u.c. : 4H.
Fremstilling 3. 58
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(4-metyl-fenylsulfonylamino)-2-isopropylfenyl]-3-pyrazol-karboksylsyre-etylester.
En blanding av 3,44 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 2,18 og 2,6 g av forbindelse A-| i 50 ml eddiksyre blir oppvarmet i 1 time ved 70°C. Reaksjonsblandingen blir hellet i vann, den resulterende blanding ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH (100:0,5; volum/volum) blanding. 1,26 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 0,7 : d : 6H; 1,22 : t: 3H; 2,2-2,5 : u.c. : 4H; 3,45 : s : 6H; 4,2 : t: 2H; 6,46 : d : 2H; 6,69 : s : 1H; 6,75-6,9 : u.c.: 2H; 7,0 : d : 1H; 7,15-7,3 : u.c.: 3H; 7,5 : d : 2H; 10,2: s: 1H.
Fremstillin<g> 3. 59
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[4-metyl-fenylsulfonyl-N-(3-dietylaminopropyl)amino]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre- etylester.
En blanding av 0,65 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,58, 0,338 g (3-klorpropyl)dietylamin og 0,65 g K2CO3 i 5 ml DMF blir oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet i vann, den resulterende blanding ekstraheres med AcOEt, tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, i Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH (100:5; volum/volum) blanding. 0,57 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 0,8 : bs : 6H; 0,95 : t: 6H; 1,4 : t: 3H; 1,5 : qt: 2H; 2,3-2,65: u.c. : 10H; 3,5-3,8 : u.c.: 8H; 4,35 : qr: 2H; 6,7 : d : 2H; 6,75 : d : 1H; 6,9 : s : 1H; 7,05 : dd : 1H; 7,2-7,6 : u.c.: 6H.
Fremstilling 3. 60
5-[2-(cyklopropylmetyloksy)-6-metoksy-fenyl]-1-(4-karboksy-2-isopropylfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-etylester.
En blanding av 5,26 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 1,2 og 3,9 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 2,1 i 50 ml eddiksyre blir oppvarmet ved 80°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet i en vann/is blanding og det dannede bunnfall blir silt og vasket med vann og deretter med pentan. Det utfelte stoffet blir tatt opp med toluen og oppløsnings-midlet blir avdampet under vakuum. 5,2 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Fremstilling 3. 61
5-[2-(cyklopropylmetyloksy)-6-metoksy-fenyl]-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-
etylester
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i trinn A og B av Fremstilling 3,2, fra 5,2 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,60 og 2,4 ml SOCI2, fulgt av 1,39 g N,N,N'-trimetyl-1,3-propandiamin og 1,5 ml trietylamin i 10 ml toluen. Produktet renses ved kromatografi på silika, under eluering med DCM og deretter med en DCM/MeOH (88:2; volum/volum) blanding. 3,8 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Fremstilling 3. 62
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(4-metyl-fenylsulfonylamino)-2-isobutylfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
En blanding av 1,9 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 2,20 og 1,6 g av forbindelsen A i 30 ml eddiksyre blir oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling til RT blir reaksjonsblandingen hellet i vann og det dannede bunnfall blir silt og tørret. 1 g av det forventede produkt blir oppnådd etter omkrystallisering i 2-propanol, sm.p. = 224°C.
NMR : 0,55 : d : 6H; 1,5 : mt: 1H; 1,9 : d : 2H; 2,3 : s : 3H; 3,45 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 6,8 : d : 1H; 6,9 : dd : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,15-7,7 : u.c. : 5H; 10,25 :s:1H.
Fremstilling 3. 63
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(4-metyl-fenylsulfonylamino)-2-cyklopentyl-fenyl]-3-pyrazol-karboksylsyre-metylester.
En blanding av 2,42 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 2,21 og 2,92 g av forbindelse A i 50 ml eddiksyre blir oppvarmet i 1 time ved 80°C. Reaksjonsblandingen blir hellet i vann, den resulterende blanding ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH (100:1; volum/volum) blanding. 0,95 g av det forventede produkt blir oppnådd etter utgnidning i eter, sm.p. = 200-230°C.
NMR : 1,0-1,8 : u.c.: 8H; 2,37 : s : 3H; 3,1-3,7 : u.c.: 7H; 3,82 : s : 3H; 6,55 : d : 2H; 6,79 : s : 1H; 6,85-7,0 : u.c. : 2H; 7,05 : d : 1H; 7,21-7,42 : u.c.: 3H; 7,58 : d : 2H; 10,3 :s: 1H.
Fremstillin<g> 3. 64
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karboksy-3-isopropylfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-etylester.
(Il'a: R'i = 4-CO2H; R2 = 3-iPr; R3 = H; R4 = Me).
En blanding av 0,36 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 2,22 og 0,48 g av forbindelse A-j i 10 ml eddiksyre blir oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet i 160 ml iskaldt vann og det dannede bunnfall blir silt, vasket med vann og tørret. 0,52 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 180°C (dek.). T Fremstilling 3. 65
1-[4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]-3-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-etylester.
(Ila: R-j <=> 4-CONH(CH2)2NEt2; R2 = 3-iPr; R3 = H; R4 = Me).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i trinn A og B i Fremstilling 3,2, fra 0,5 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,64 og 5 ml SOCI2 i 20 ml kloroform, fulgt av 0,2 ml N,N-dietyletylendiamin og 0,8 ml trietylamin i 20 ml kloroform. 0,37 g av det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisering i AcOEt, sm.p. = 130°C (dek.).
Fremstilling 3. 66 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1 -n aftyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester.
(Il'a: R'1 = 4-N02; R2.R3 = -(CH2)4-; R4= Me).
En blanding av 6,3 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 2,23 og 7,45 g av forbindelse A i 150 ml eddiksyre blir oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til RT blir 100 ml vann og 30 ml MeOH tilsatt og det krystalliserte produktet blir silt. 4,6 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 212°C.
NMR : 1,7 : mt: 4H; 2,55 : mt: 2H; 2,82 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 3,85 : s : 3H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,02 : d : 1H; 7,33 : t: 1H; 7,67 : d : 1H.
Fremstilling 3. 67
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(5-(3-(dietyl-amino)propaniDylamino)-2-isopropylfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre-metylester.
(Ila: R<| = 5-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Denne forbindelsen blir oppnådd fra hydrazinet fra Fremstilling 2,24.
NMR (DMSO + TFA): 0,65-1,35 : u.c.: 12H; 2,5 : qt: 1H; 2,8 : t: 2H; 3,15 : qr: 4H; 3,36 : t: 2H; 3,57 : s : 6H; 3,8 : s : 3H; 6,5 : d : 2H; 6,78 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 3H; 7,8:d:1H.
FREMSTILLING AV SYRENE II, II'
Fremstilling 4. 1
1-[4-[N-metyl-N-(3-(N',N,-dimetylamino)-propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksy-fenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre. V (II, R-i = 4-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3). 23 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,2 i 230 ml dioksan og 6,2 g kaliumhydroksyd i 6 ml vann blir blandet. Blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i tre og en halv time. Etter avkjøling blir den inndampet , residuet blir påny oppløst i minimal mengde vann og blandingen vaskes tre ganger med eter og surgjøres deretter til pH 4 ved tilsetning av konsentrert HCI; den vandige fasen blir inndampet, residuet blir deretter igjen oppløst i minimal mengde EtOH og KCI blir filtrert fra (to ganger). Etter inndampning blir 23,93 g av det forventede produkt oppnådd i form av et lysegult skum, sm.p. = 128°C (dek.).
NMR : 0,95 : d : 6H; 1,95 : mt: 2H; 2,45-3,3 : u.c. : 12H; 3,35-3,8 : u.c.: 8H; 6,6 : d : 2H; 6,8:s: 1H; 7-7,5 : u.c.: 4H.
Fremstilling 4. 1a
1-[4-[N-metyl-N-(3-(N,,N'-dimetylamino)-propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksy-fenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-kaliumsalt.
En oppløsning av 8,07 g KOH i 133 ml vann blir satt til en oppløsning av 26,6 g av produktet fra Fremstilling 3,2a i 133 ml etanol. Løsningen blir omrørt i 8 timer, får deretter stå under omrøring i 15 timer og inndampes under vakuum, hvilket gir det forventede kaliumsalt.
Fremstilling 4. 2
1-[4-[N-(2-cyanoetyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i = 4-CONHCH2CH2CN; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 0,9 g KOH i 3 ml vann blir satt til en oppløsning av 3,04 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,3 i 30 ml 1,4-dioksan og noen få dråper MeOH og blandingen får stå under omrøring natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann, den vandige fasen vaskes med eter, surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 10 % HCI og ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 2,93 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 128°C (dek.). NMR : 1 : d : 6H; 2,65 : mt: 1H; 2,8 : t: 2H; 3,5 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 2H; 7,7 : dd : 1H; 7,8 : d : 1H.
Fra estrene med formel (Ila) beskrevet i Tabell 2 og opparbeidelse i henhold fil fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 4,1 eller Fremstilling 4,2, blir syrene med V formel (II) beskrevet i Tabell 4 nedenfor oppnådd.
Fremstilling 4. 3
NMR : 0,9 : d : 6H; 1,6 : mt: 2H; 2,15 : s : 06H; 2,35 : t: 2H; 2,6 : mt: 1H; 3,2 : u.c. : 2H; 3,55 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 7,1-7,2 : u.c.: 2H; 7,7 : dd : 1H; 7,9 : bs : 1H; 8,6 :t: 1H.
Fremstilling 4. 4
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 2,65 : mt: 1H; 2,85 : s : 6H; 3,3 : mt: 2H; 3,6 : mt+s : 8H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,25-7,4 : u.c. : 2H; 7,7 : dd : 1H; 7,85 : bs : 1H.
Fremstilling 4. 5
NMR : 0,95 : d : 6H; 1,15 : t: 6H; 1,8-2 : u.c. 2H; 2,6 : mt: 1H; 3,1 : mt: 4H; 3,3 : t: 2H; 3,6 : u.c.+s : 8H; 6,5 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,2 : t: 2H; 7,6 : dd : 1H; 7,75 : d : 1H.
Fremstilling 4. 6
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,8-2,2 : u.c.: 4H; 2,65 : mt: 1H; 3 : mt: 2H; 3,3 : mt: 2H; 3,6 : bs : 10H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 2H; 7,6-7,9 : u.c.: 2H; 8,9 :t: 1H.
Fremstilling 4. 7
1.1 : d : 6H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 3H; 7,8-8,5 : m : 5H.
Fremstillin<g> 4. 8
NMR : 1-1,2 : m : 12H; 2,6-2,9 : u.c.: 9H; 3,3 : d : 2H; 3,7 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,3-7,4 : u.c.: 2H; 7,7-7,9 : u.c. : 2H; 8,8 : t: 1H.
Fremstillin<g> 4. 9
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,8 : mt: 2H; 2,1 : mt: 2H; 2,7 : mt: 1H; 3-3,5 : u.c. : 4H; 3,6 : s : 6H; 4 : mt: 1H; 4,3 : s : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c. : 2hT 7,4-7,6 : u.c.: 5H; 7,7 : d : 1H; 7,8 : s : 1H.
Fremstilling 4. 11
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[2-isopropyl-4-(N-metyl-N-(3-(N',N'-dimetylamino)propyl)amino-surfonyl)fenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i = 4-S02NMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding inneholdende 1,1 g av esteren oppnådd i Fremstilling 3,13 og 280 mg kaliumhydroksyd i 10 ml vann får stå under omrøring i 6 timer ved RT. Reaksjonsblandingen blir konsentrert under vakuum inntil 5 ml blir oppnådd og residuet blir deretter omrørt i nærvær av 100 ml eter og 3 ml vann. Den vandige fasen blir nøytralisert til pH 6 ved tilsetning av 1N HCI; den blir filtrert og residuet blir deretter tørret over P205, hvilket gir 860 mg av det forventede produkt.
NMR : 0,85 : d : 6H; 1,5 : mt: 2H; 2,15 : s : 6H; 2,3 : t: 2H; 2,6 : s+mt: 4H; 2,9 : t: 2H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,4 : d : 1H; 7,5-7,6 : u.c.: 2H. Fremstilling 4. 12
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-[3-(N',N,-dime!tylamino)propyl]-karbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolkarboksylsyre!.
(II: R-l = 4-CONH(CH2)3NMe2; R2, R3 = -(CH2)4-; R4 = CH3).
En blanding av 0,98 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,15 og 0,16 g LiOH i 5 ml metanol og 1 ml vann blir oppvarmet i 3 timer ved 40°C. Den blir inndampet under vakuum og residuet blir nøytralisert til pH 6 med 1N HCI og deretter ekstrahert med DCM. Den organiske fasen tørres over MgS04 og inndampes under vakuum, hvilket gir 0,47 g av det forventede produkt:.
NMR : 1,5-2,1 : u.c. : 6H; 2,3-4 : u.c. : 20H; 6,5-7,6 : u.c. : 6H; 8,4 : t: 1H. Fremstilling 4. 13
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N',N,-dimetylamino)etyl)-aminosurfonyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl}-3-pyr2izolkarboksylsyre- kaliumsalt.
(II: Ri = 4-S02NMe(CH2)2NMe2; R2, R3<=> -(CH2)4-; FR4 = Me).
En oppløsning av 0,87 g av esteren oppnådd i Fremstilling 3,17 i 5 ml dioksan får stå under omrøring i 8 timer ved RT med 320 mg KOH i 0,5 ml vann. Blandingen blir inndampet under vakuum og residuet ekstraheres med en blanding av 10 ml vann, 5 ml etanol og 100 ml eter. Etter dekantering blir den oppnådde gummi utgnidd tre ganger i eter; og produktet krystalliseres. Det blir filtrert fra, hvilket gir 0,9 g av dei
L
forventede salt. Fremstilling 4. 14
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karbamoyl-2-metyrfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
En løsning inneholdende 0,4 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,18 i
5 ml dioksan og 220 mg KOH i 1 ml vann får stå under omrøring ved RT i 2 timer. Den blir surgjort til pH 1 ved tilsetning av konsentrert HCI og deretter konsentrert under vakuum. 5 ml vann blir tilsatt, den dannede gummien blir deretter omrørt med 50 ml DCM og det dannede bunnfall blir filtrert fra. 330 mg av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 275-276°C.
NMR: 2,05 : s : 3H; 3,55 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7 : d : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,4
: bs : 1H; 7,55 : d : 1H; 7,7 : s : 1H; 7,9 : bs : 1H.
Fremstilling 4. 15
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{2,3-dimetyM-[N-(2-(N\N^ 3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: Ri = 4-CONH(CH2)2NMe2; R2 = 2-CH3; R3 = 3-CH3; R4 = CH3).
En oppløsning av 1,8 g av produktet fra Fremstilling 3,20 og 0,32 g LiOH i
10 ml MeOH og 2 ml vann får stå under omrøring i 2 timer ved 40°C. pH blir regulert til 6 med 1N HCI og blandingen blir inndampet under vakuum. Etter ekstraksjon av residuet med 50 ml DCM og inndampning, blir 1,3 g av det forventede produkt oppnådd.
NMR : 1,9 : s : 3H; 2,2 : s+s : 9H; 2,5 : t: 2H; 3,4 : qr: 2H; 3,7 : s : 6H; 6,6-6,7 : u.c.: 3H; 6,9-7,1 : u.c.: 2H; 7,3 : t: 1H; 8,3 : t: 1H.
Fremstilling 4. 16
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N,,N'-dietylamino)etyl)-karbamoyl]-2-metoksyfenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-OCH3; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding av 1,73 g av produktet fra Fremstilling 3,22 og 0,3 g LiOH i 400 ml MeOH og 6 ml vann får stå under omrøring under tilbakeløp i 6 timer og blir deretter surgjort til pH 2 med konsentrert HCI. Etter inndampning under vakuum og omrøring av den gjenværende olje i 30 minutter ved RT med 400 ml kloroform og etter at utfelling har funnet sted, separering og tørring av den organiske fasen over Na2S04 og inndampning, blir 1,2 g av det forventede produkt oppnådd. NMR : 1,05-1,4 : mt: 6H; 3 : bs : 3H; 3,1-3,9 : mt: 13H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7-1 7,4 : mt: 4H.
Fremstilling 4. 17
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N',N,-dietylamino)etyl)-karbamoyl]-2-klorfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-CI; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding av 2,6 g av produktet fra Fremstilling 3,24 oppløst i 100 ml etanol og 0,53 g KOH i 15 ml vann får stå under omrøring i 3 dager ved RT. Etter surgjøring til pH 3 med konsentrert HCI, inndampning under vakuum, utgnidning av residuet i 10 ml vann, filtrering og tørring under vakuum over P2Os, blir 1,55 g av det forventede produkt oppnådd.
Fremstillin<g> 4. 18 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl)-2-klorfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre.
En oppløsning av 1,5 g av produktet fra Fremstilling 3,25 i 75 ml etanol blir oppvarmet med omrøring i 1 time ved 60°C med en oppløsning av 0,38 g KOH i 10 ml vann. Etter surgjøring til pH 4,5 med konsentrert HCI og inndampning under vakuum, blir 4 g av en blanding av det forventede produkt og KCI oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 2,9-4 : mt: H; 6,5 : d : 2H; 6,6!: s : 1H; 7,1-7,4 : mt: 2H; 7,8 : dd:1H;8:d: 1H; 9,1 :bs:1H.
Fremstilling 4. 19
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(3-klor-4-cyanofenyl)-3 pyrazolkarboksylsyre.
(II': R-t. = 4-CN; R2 = 3-CI; R3<=> H; R4= CH3).
En blanding inneholdende 0,5 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,26 og 60 mg LiOH i 5 ml vandig metanol blir oppvarmet på et vannbad i 3 timer. Etter avkjøling blir pH senket til 5 ved tilsetning av 1N HCI. Det dannede bunnfall blir filtrert fra og tørret, hvilket gir 0,36 g av den forventede forbindelse.
Fremstilling 4. 20
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karbamoyl-3-klorfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i = 4-CONH2; R2<=> 3-CI; R3 = H; R4<=> CH3).
En blanding inneholdende 0,87 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,19»-390 mg K2C03 og 0,4 ml 30 % hydrogenperoksyd i 5 ml DMSO får stå under omrøring ved RT i 24 timer. Den blir surgjort til pH 3 ved tilsetning av 1N HCI, vann blir deretter tilsatt og det dannede bunnfall blir filtrert fra og tørret, hvilket gir 0,73 g av det forventede produkt.
Fremstilling 4. 21
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{4-[N-metyl-N-(2-(N',N,-dietylamino)etyl)-karbamoyl]-2-cyklopropylfenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-cyklopropyl; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 1,29 g av produktet fra Fremstilling 3,28 i 26 ml etanol får stå under omrøring i 22 timer ved RT med en opplosning av 0,33 g KOH i 4 ml vann. Etter surgjøring til pH 3 med konsentrert HCI, inndampning og azeotrop-destillasjon med 100 ml toluen og deretter med 100 ml pentan, blir residuet utgnidd i pentan, filtrert fra og tørret, hvilket gir 1,4 g av en blanding av det forventede produkt med
KCI.
NMR : 0,4-1,2 : mt: 14H; 1,5 : u.c. : 1H; 2,1-3,8 : mt: 13H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : bs : 2H; 7:s:2H;7,2:t: 1H.
Fremstilling 4. 22
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-{3-[N-metyl-N-(2-(N\N'-dimetylamino)etyl)-karbamoyl]-4- klorfenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i <=> 3-CONMe(CH2)2NMe2; R2= 4-CI; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 0,8 g av produktet fra Fremstilling 3,30 i 10 ml dioksan får stå under omrøring i 6 timer ved RT med 0,22 g KOH i 2 ml H20. Etter inndampning under vakuum oppløses residuet i 5 ml vann og blandingen blir nøytralisert til pH 5 med konsentrert HCI og deretter mettet med NaCI. Den ekstraheres to ganger med 100 ml DCM og den organiske fasen tørres over Na2S04 og inndampes under vakuum, hvilket gir 0,43 g av det forventede produkt.
NMR : 1,9-3,15 : u.c.: 13H; 3,6 : s : 6Hr6,75 : d : 2H; 6,85 : ss : 1H; 7,1-7,35 : u.c.: 2H;7,45:t: 1H; 7,57 : d : 1H.
Fremstilling 4. 23
5- (2,6-dimetoksyfenyl)-1-{5-[N-metyl-N-(3-(N',N,-dimetylamino)-propyl)karbamoyl]-2-metylfenyl}-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i = 5-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 2,28 g av produktet fra Fremstilling 3,32 i 10 ml dioksan få*-1 stå under omrøring i 15 timer ved RT med en oppløsning av 0,65 g KOH i 1,5 ml vann; blandingen blir inndampet under vakuum og residuet blir deretter oppløst i 20 ml vann og ekstrahert 3 ganger med 50 ml eter. Etter surgjøring av den vandige fasen til pH 4 ved tilsetning av 1N HCI og azeotrop-destillasjon med etanol, blir residuet utgnidd med 20 ml etanol, KCI blir filtrert fra og filtratet blir deretter inndampet under vakuum. Slik fjernelse av KCI blir gjentatt, og blandingen blir inndampet under vakuum, hvilket gir 2 g av det forventede produkt.
NMR : 1,9 : u.c.: 2H; 2,2 : s : 3H; 2,4-3 : u.c. : 11H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,1 : bs : 1H; 7,3-7,5 : u.c. : 3H.
Ved å følge fremgangsmåtene ovenfor fremstilles syrer med formel II beskrevet i Tabell 5 nedenfor.
NMR:
Fremstilling 4,24 (DMSO): 2 : u.c.: 2H; 2,5 : u.c. : 6H; 2,8-3,5 : u.c.: 5H; 3,5 : s : 3H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,05 : u.c.: 2H; 7,15 : u.c.: 2H.
Fremstilling 4,25 : 2,1 : s : 3H; 2,3 : u.c.: 4H; 3,1 til 3,7 : u.c.: 13H; 6,5 : d : 2H; 6,7^ s : 1H; 6,9 : u.c. : 2H; 7,25 : u.c.: 2H. I Fremstilling 4,27 : 1,6-3,2 : u.c.: 13H; 3,6 : s : 6H; 6,4 : s : 1H; 6,6. : d : 2H; 7-8 : u.c. :4H.
Fremstilling 4,28 : 0,9 : u.c.: 6H; 2-3,4 : u.c.: 11H; 3,5 : s : 6H; 6,4 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 7,15 : u.c.: 2H; 7,75 : d : 14H; 7,85 : bs : 1H.
Fremstilling 4,29 :1,8-2,6 : u.c.: 8H; 2,8 : bs : 3H; 3,4-3,8 : bs : 2H; 3,6 : s : 6H; 3,64 : s : 3H; 6,50 : s : 1H; 6,60 : d : 2H; 7-7,50 : u.c. : 4H.
Fremstilling 4,30 (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,3 : d : 12H; 2,65 : mt: 1H; 3,2 : t: 2H; 3,5-3,75 : u.c.+s : 10H; 6,55 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,35 : mt: 2H; 7,7 : d : 1H; 7,8 : s:1H.
Fremstilling 4,31 : 0,8 : t: 6H; 0,95 : d : 6H; -1,1-1,4 : u.c.: 8H; 1,58 : t: 2H; 2,15-2,4 : u.c.: 6H; 2,55 : sp : 1H; 3,2 : mt: 2H; 3,57 : s : 6H; 0,3 : s : 1H; 6,5 : d : 2H; 7,1-7,3 : u.c.: 2H; 7,74 : dd : 1H; 7,75 : d : 1H; 8,45 : t: 1H.
Fremstilling 4,32 : 0,9-1,1 : u.c.: 12H; 2,6 : u.c.: 6H; 2,7 : u.c. : 1H; 3,2-3,4 : u.c.: 2H; 3,6 : u.c. : 6H; 6,3 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 7,1-7,3 : u.c.: 2H; 7,6-7,8 : u.c. : 2H. Fremstilling 4,33 : 1 : d : 6H; 1,5-1,9 : u.c.: 6H; 2-2,2 : u.c. : 2H; 2,2 : s : 6H; 2,7 : s : 2H; 2,8 : qt: 1H; 3,6 : s : 6H; 6,45 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 7,2-7,35 : u.c.: 2H; 7,6 : d : 1H;7,7:s: 1H; 7,9 : s : 1H.
Fremstilling 4,34 : 1 : m : 12H; 1,3 : mt: 6H; 2,5-3,9 : u.c.+s : 23H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 3H; 7,55 : s : 1H.
Fremstilling 4,35 (DMSO + TFA): 1 : u.c.: 6H; 1,2 :: t: 3H; 1,75-2,2 : 2u.c.: 4H; 2,65
: mt: 1H; 3 : u.c.: 2H; 3,4-3,7 : u.c.+s : 11H; 6,5 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,3:d:1H; 7,65:d:1H; 7,8:s:1H.
Fremstilling 4,36 : 1,05 : d : 6H; 1,5 : s : 12H; 1,7 : li: 2H; 2,0 : d : 2H; 2,7 : mt: 1H; 3,7 : s : 6H; 4,3-4,5 : u.c.: 1H; 6,7 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,25-7,4 : mt: 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 : s : 1H; 8,3-8,5 : u.c. : 1H; 8,7 : d : 1H; 12,8 : u.c. : 1H.
Fremstilling 4,38 : 0,95 : d : 6H; 2,6 : mt: 1H; 2,7-3,8 : u.c. : 13H; 6,57 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,12-7,35 : u.c.: 4H; 12,7 : bs : 1H.
Fremstilling 4. 40
1-[4-[N-etyl-N-(2-N,,N,-dietylaminoetyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre. i (II: R-i = 4-CONEt(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
En oppløsning av 0,48 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,32 og
0,28 ml etyljodid i 3 ml THF avkjøles til 5°C, 0,063 g 60 % natriumhydrid i olje blir deretter tilsatt porsjonsvis og blandingen får stå under omrøring i 24 timer ved RT. 0,48 ml av en THF/ vann (50:50; volum/volum) blanding blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med vann, den vandige fasen vaskes to ganger med pentan, surgjøres til pH 1 ved tilsetning av 1N HCI-løsning og ekstraheres med AcOEt og deretter med DCM, de organiske fasene tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlene blir avdampet under vakuum. 0,14 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 0,8-1,3 : u.c.: 15H; 2,6 : u.c.: 1H; 3,0-3,8 : u.c.: 16H; 6,5 : d : 2H; 6,75 :s: 1H; 7,2 : u.c.: 4H.
Fremstilling 4. 41
1-[4-[[3-(dietylamino)-1-pyrrolidinyl]-karbonyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfe 3-pyrazolkarboksylsyre-hydroklorid.
En oppløsning av 0,11 g KOH i 0,5 ml vann blir tilsatt ved RT til en oppløsning av 0,44 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,51 i 4 ml dioksan, og blandingen får stå under omrøring natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann, den vandige fasen vaskes to ganger med eter og surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 1,2 N HCI, EtOH blir tilsatt og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med EtOH, KCI blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. 0,39 g av det forventede produkt blir oppnådd. NMR (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,15-1,35 : u.c. : 6H; 2,1-2,45 : u.c.: 2H; 2,65 : mt : 1H; 2,9-4,1 : 3u.c.+s : 15H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,5 : mt: 3H; 7,55 : s : 1H. Fremstilling 4. 42
1-[4-[N-(2-propenyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-j = 4-CONHCH2CH=CH2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
En blanding av 1,72 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,54 og 0,78 g ^~ LiOH.H20 i 10 ml MeOH og 1 ml vann får stå under omrøring i 7 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann, den vandige fasen vaskes to ganger med eter, surgjøres til pH 2-3 ved tilsetning, av 1,2 N HCI og ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 1,64 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1,0 : d : 6H; 2,7 : qt: 1H; 3,7 : s : 6H; 3,95 : t: 2H; 5,1-5,3 : u.c.: 2H; 5,8-6,1 : u.c.: 1H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,25-7,4 : u.c.: 2H; 7,75 : d : 1H; 7,9 : s : 1H; 8,8 :t: 1H.
Fremstilling 4. 43
1-[4-[N-metyl-N-[3-[N'-metyl-N'-(fert-butoksykarbonyl)amino]propyl]-karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre.
(II: R-i = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOt-Bu; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4= CH3).
En blanding av 2,85 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,57 og 0,98 g UOH.H2O i 20 ml MeOH og 1 ml vann får stå under omrøring i 3 timer 30 minutter ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann og surgjort til pH 2 ved tilsetning av en pH 2 buffer- løsning, og det dannede bunnfall blir silt og vasket med vann. 2,47 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring over P2O5, sm.p. = 112-114°C.
Fremstilling 4. 44
1-[4-(4-metyrfen<y>lsulfon<y>lamino)-2-iso<p>rop<y>rfen<y>l]-5-(2,6-dimetoksyfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre.
En blanding av 1,05 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,58 og 0,33 g UOH.H2O i 5 ml MeOH og 0,5 ml vanrvblir oppvaimet i 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen blir hellet i vann, den resulterende blanding blir surgjort til pH 2-3 ved tilsetning av 10 % HCI løsning og det dannede bunnfall blir silt og tørret. 0,92 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 0,7 : d : 6H; 2,3-2,6 : u.c.: 4H; 3,55 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 6,85-7,01 : u.c.: 2H; 7,11 : d : 1H; 7,25-7,42 : u.c.: 3H:; 7,6 : d : 2H; 10,3 : s : 1H; 12,75 : bs:1H. Fremstilling 4, 45 1-(4-amino-2-isopropylfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre.
(II': R'-| = 4-NH2; R2 = 2-iPr; R3 <=> H; R4 = Me).
En blanding av 0,9 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,58,11 ml eddiksyre og 25 ml 70 % perklorsyre blir oppvarmet til tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen blir hellet i en vann/is-blancling, noe uoppløselig stoff blir filtrert fra, filtratet blir bragt til pH 5 ved tilsetning av 10 % NaOH og filtrert, filtratet ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med eter og det dannede bunnfall blir silt. 0,54 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 190°C (dek.).
NMR : 0,92 : d : 6H; 2,42 : mt: 1H; 3,65 : s : 6H; 5,42 : bs : 2H; 6,3 : dd : 1H; 6,4 : d : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,67 : s : 1H; 6,85 : d : 1H; 7,3 : t: 1H.
Fremstilling 4. 46
1-[4-[3-(dietylamino)propanoylamino]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-j = 4-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4= Me).
En blanding av 0,22 g av 3-dietyl-aminopropansyre-hydroklorid og 2 ml SOCI2 i 2 ml DCM blir oppvarmet til tilbakeløp i 1 time og deretter konsentrert under vakuum. Syrekloridet oppnådd slik blir anvendt uten ytterligere behandling. Separat blir en blanding av 0,47 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,45 og 0,95 ml bis(trimetyl-silyl)acetamid i 5 ml acetonitril oppvarmet ved 70°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir syrekloridet fremstilt ovenfor, i løsning i DCM, tilsatt, fulgt av 0,17 ml trietylamin, og blandingen får stå under omrøring i 1 time ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann, pH blir bragt til 5 ved tilsetning av 10 % NaOH, blandingen ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med eter og det dannede bunnfall blir silt. 0,27 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 0,91 : d : 6H; 1,2 : mt: 6H; 2,55 : mt: 1H; 2,8 : t: 2H; 3,1-3,22 : u.c.: 4H; 3,35 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,58 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,3 : u.c. : 2H;
7,4-7,55 : u.c.: 2H. *-i Fremstilling 4. 47 1-[4-[(3-dietylaminopropyl)amino]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-, = 4-NH(CH2)3NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me).
En blanding av 0,55 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,59, 6,5 ml eddiksyre og 14 ml 70 % perklorsyre blir oppvarmet til tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen blir hellet i vann, den resulterende blanding blir bragt til pH 5 ved tilsetning av 10 % NaOH, ekstrahert med AcOEt, tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 0,5 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1,0 : mt: 6H; 1,25 : t: 6H; 1,9 : mt: 2H; 2,55 : s : 1H; 3,0-3,3 : u.c. : 8H; 3,7 : s : 6H; 5,9 : s : 1H; 6,3-6,55 : u.c.: 2H; 6,65 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,0 : d : 1H; 7,3 : t: 1H.
Fremstilling 4. 48
1-[4-[N-acetyl-N-(3-dietylaminopropyl)-amino]-2-is(jpropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II: R-i = 4-N(COMe)(CH2)3NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me).
0,38 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,47 og 0,36 ml bis(trimetyl-silyl)acetamid i 10 ml toluen blir oppvarmet i 1 time ved 60°C. 0,052 ml acetylklorid blir tilsatt, fulgt av 0,1 ml trietylamin, og blandingen får stå under omrøring i 2 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med mettet NaCI-løsning, blandingen ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 bg oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 0,39 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 0,95 : d : 6H; 1,25 : t: 6H; 1,6-2,0 : u.c.: 5H; 2,65 : sp : 1H; 3,0-3,3 : u.c. : 6H; 3,65 : s : 6H; 3,75 : t: 2H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,2-7,6 : u.c.: 4H.
Fremstilling 4. 49
1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl] 2-isopropylfenyl]-5-[2-(cyklopropyl-metyloksy)-6-metoksyfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-kaliumsalt.
(II: R, = 4-CONMe(CH2)3<N>Me2; R, <=> 2-iPr; R3= H; R4<=> -CH^ ).
En blanding av 3,8 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,61 og 0,92 g <*>" KOH i 76 ml EtOH og 12 ml vann får stå under omrøring i 20 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 3,9 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Fremstilling 4, 50
1-(2-metyl-4-nitrofenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(II': R'-| <=> 4-N02; R2 = 2-Me; R3 = H; R4 = Me).
En blanding av 3,5 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,56 og 0,44 g LiOH.H20 i 20 ml MeOH og 4 ml vann får stå under omrøring natten over. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann, blandingen blir surgjort til pH 3 ved tilsetning av 10 % HCI og det dannede bunnfall blir silt og tørret. 3,2 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 2,9 : s : 3H; 3,58 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,88 : s : 1H; 7,2-7,38 : u.c. : 2H; 7,95 : dd: 1H; 8,22 : d : 1H.
Fremstilling 4, 51
1-(4-amino-2-isobutylfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre.
(Il<1>: R'-| = 4-NH2; R2 = 2-iBu; R3 <=> H; R4= Me).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 4,45, fra 0,5 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,62, 6 ml eddiksyre og 14 ml 70 % perklorsyre. 0,3 g av det forventede produkt blir oppnådd. NMR : 0,65 : d : 6H; 1,55 : mt: 1H; 1,9 : d : 2H; 3,5 : s : 6H; 5,05 : s : 2H; 6,0-7,3 : u.c.: 7H.
Fremstilling 4. 52
1-[4-[3-(dietylamino)propanoylamino]-2-isobutylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre.
(II: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iBu; R3 = H; R4 = Me).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 4,46, fra 0,133 g 3-dietylaminopropansyre-hydroklorid og 1 ml SOCI2 i
1 ml DCM og 0,29 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,51 og 4 ml bisftrimetyl-silyl)acetamid i 2 ml acetonitril. 0,15 g av det forventede produkt blir oppnådd. NMR : 0,7 : d : 6H; 1,1 : t: 6H; 1,65 : mt: 1H; 2,0 : d : 2H; 2,75 : t: 2H; 3,1 : qr: 4H; 3,3 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1 : d : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,3-7,5 : u.c. :2H; 10,3: s: 1H; 15 :s: 1H. Fremstilling 4. 53 1-(4-amino-2-cyklopentyrfenyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 4,45, fra 0,9 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,63,11 ml eddiksyre og 27 ml 70 % perklorsyre. 0,52 g av det forventede produkt blir oppnådd. NMR (DMSO + TFA): 1,18-1,9 : u.c.: 8H; 2,6 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 :s: 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.
Fremstilling 4. 54
1-[4-[3-(dietylamino)propanoylamino]-2-cyklopentylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 4,46, fra 0,22 g 3-dietylaminopropansyre-hydroklorid, 2 ml SOCI2 i 5 ml DCM, 0,5 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,53 og 0,73 ml bis(trimetylsilyl)-acetamid i 2 ml acetonitril. 0,32 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,1-1,8 : u.c.: 14H; 2,5 : mt: 1H; 2,72 : t: 2H; 3,02 : u.c.: 4H; 3,22 : mt: 2H; 3,58 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,03 : d : 1H; 7,2 : t: 1H; 7,35 : dd:1H; 7,5:d:1H.
Fremstilling 4. 55 1-[4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]-3-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre-kaliumsalt.
(II: R-i = 4-CONH(CH2)2NEt2; R2 = 3-iPr; R3 = H; R4 = Me).
0,34 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,65 og 0,073 g KOH i 6 ml dioksan og 2 ml vann får stå under omrøring i 2 dager ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og blandingen blir konsentrert under vakuum. 0,37 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. >260°C.
Fremstilling 4. 56
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-3-pyrazolkarboksylsyre.
(Il<1>: R'-| = 4-N02; R2. R3<=>"(CH2)4-; R4= Me).
En blanding av 4,2 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 3,66 blir oppvarmet ved 70°C i 2 timer med 0,8 g UOH.H2O i 95 ml EtOH og 5 ml vann. Etter avkjøling til RT blir vann tilsatt, blandingen blir surgjort til pH 3 ved tilsetning av 10 % HCI og det dannede bunnfall blir silt og tørret. 4,16 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 130°C.
NMR : 1,7 : mt: 4H; 2,55 : mt: 2H; 2,82 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,35 : t: 1H; 7,7 : d : 1H; 12,95 : bs : 1H.
Fremstilling 4. 57
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(5-(3-dietyl-aminopropanoylamino)-2-isopropylfenyl)-3-pyrazol-karboksylsyre.
(II: Ri = 5-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4<=> CH3).
Denne forbindelsen blir oppnådd fra metylesteren fra Fremstilling 3,67. Etter omkrystallisering i metanol, sm.p. = 195-198°C.
NMR (DMSO + TFA): 0,65-1,35 : u.c.: 12H; 2,5 : qt: 1H; 2,82 : t: 2H; 3,15 : mt: 4H; 3,36 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,76 : s : 1H; 7,15-7,4 : u.c. : 3H; 7,8 : d : 1H.
EKSEMPEL 1
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
A) 1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylamino-propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5^
(2,6-dimetoksy-fenyl)-3-pyrazolylkarbonylklorid-hydroklorid.
1,07 g av syren oppnådd i Fremstilling 4,1 i 2 ml tionylklorid får stå under omrøring under nitrogen ved RT i 5 timer. Blandingen blir inndampet og residuet blir deretter tatt opp med DCM (3 ganger), hvilket gir det forventede produkt, som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere behandling.
Syrekloridet kan også fremstilles i henhold til fremgangsmåten nedenfor:
A') 1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylamino-propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksy-fenyl)-3-pyrazolylkarbonylklorid-hydroklorid.
Kaliumsaltet fra Fremstilling 4,1a blir igjen oppløst i 130 ml etanol, 50 ml etanolisk hydrogenklorid blir tilsatt, uorganisk stoff blir filtrert fra og filtratet blir inndampet under vakuum. Residuet blir igjen oppløst i 100 ml DCM, 11 ml SOCI2 blir tilsatt langsomt og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Den blir inndampet under vakuum, residuet blir igjen oppløst i 30 ml DCM og blandingen blir inndampet under vakuum; og operasjonen blir gjentatt 3 ganger. B) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -[4-[N-metyl-N-(3-dimetylamino-propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
En blanding inneholdende 0,37 g 2-amino-2-adamantan-karboksylsyre (forbindelse B), 5 ml acetonitril og 0,82 ml bis(trimetylsilyl)acetamid blir oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 40 minutter. Etter å komme tilbake til RT, blir 0,3 ml trietylamin og produktet oppnådd i foregående trinn, oppløst i 15 ml acetonitril, tilsatt. Blandingen får stå under omrøring ved RT i 1 uke og oppløsningsmidlene blir konsentrert. Etter tilsetning av eter blir krystallisasjon oppnådd. Krystallene blir omrørt i en blanding av 1,5 ml toluen og 1,5 ml acetonitril. Uoppløselig stoff blir filtrert fra og skyllet, og oppløsningsmidlene blir avdampet. Residuet blir omrørt i vandig metanol, blandingen blir deretter inndampet igjen og residuet blir tatt opp med etanol. Blandingen ekstraheres med DCM og den organiske fasen vaskes med mettet NaCI-løsning og blir deretter kromatografert på silika, under eluering med en DCM/MeOH/H20 (92:8:0,7; volum/volum/volum) blanding. 0,18 g av det forventede produkt blir oppnådd etter utgnidning i eter, sm.p. = 185°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 0,95 : d : 6H; 1,6-2,2 : u.c. : I4H; 2,4-3 : u.c. : 12H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,5 : u.c.: 4H.
Alternativt kan trinn B utføres på følgende måte: V
En blanding av 8,79 g av forbindelse B og 22 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 120 ml tørr acetonitril blir oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 40 minutter og avkjølt til RT. En oppløsning av syrekloridet oppnådd i henhold til A, ved å starte med 23,83 g av syren oppnådd i Fremstilling 4,1 og 140 ml tionylklorid i 300 ml tørr acetonitril blir deretter tilsatt. Etter omrøring i 15 timer ved RT og inndampning under vakuum blir residuet igjen oppløst i 180 ml MeOH , 180 ml vann blir tilsatt langsomt, blandingen blir omrørt i én time, uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir inndampet under vakuum etter tilsetning av etanol. Etter omrøring i 200 ml 1N HCI blir blandingen filtrert, og det utfelte stoffet vaskes med 1N HCI og tørres under vakuum over P2O5, hvilket gir 29,8 g av produktet fra EKSEMPEL 1, sm.p. = 211°C (dek.) etter omkrystallisering i 2-propanol.
EKSEMPEL 1'
Indre salt av 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetyl-aminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
Fra hydrokloridet av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1, blir det indre saltet frigjort på følgende måte: 0,97 g av produktet fra EKSEMPEL 1 oppløses i 10 ml vann og pH blir hevet til 7 ved tilsetning av 1,3 N natriumhydroksyd. Produktet blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum over P2O5, hvilket gir 0,86 g av indre salt, som omkrystalliseres i 3 ml acetonitril, hvilket gir 0,5 g av det forventede indre salt. NMR (DMSO + TFA): 1 : mt: 6H; 1,4-2,3 : u.c.: 14H; 2,3-3,4 : u.c. : 14H; 3,5 : u.c.: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,5 : u.c.: 4H.
Etter omkrystallisering i 2-propanol, sm.p. = 238°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c.: 10H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,5 : u.c.: 4H.
Produktet fra EKSEMPEL 1' kan også fremstilles uten isolering av produktet fra EKSEMPEL 1, i henhold til følgende fremgangsmåte: En blanding av 9,7 g av forbindelse B og 27 ml bistrimetylsilyl-acetamid i 100 ml vannfri DCM blir oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Etter avkjøling blir den således oppnådde løsningen hellet i løsningen av produktet fra trinn A<*> i EKSEMPEL 1 i 100 ml DCM, og blandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir inndampet under vakuum, residuet behandles ved omrøring i 3 timer med 100 ml MeOH og 100 ml vann og pH heves til 7-7,5 ved tilsetning av mettet NaHC03-løsning. Etter 1 times omrøring blir blandingen filtrert, hvilket gir 22,1 g av det forventede produkt (HPLC renhet 98,5 %).
Det indre saltet kan også omdannes til hydrokloridet (produkt fra EKSEMPEL 1) i henhold til den følgende fremgangsmåte: 6,85 g av det indre salt i en blanding av 3,5 ml konsentrert HCI og 40 ml vann blir oppvarmet under omrøring. Etter oppløsning får blandingen avkjøles under omrøring, og produktet blir filtrert fra og tørret under vakuum, hvilket gir 6,5 g hydroklorid.
Fra det indre saltet kan hydrokloridet oppnås på følgende måte:
0,3 g av det indre salt i 3 ml MeOH og 2 ml DCM oppløses under oppvarmning, blandingen avkjøles til RT, 0,5 ml 1.2N HCI blir tilsatt, blandingen blir konsentrert under vakuum til 0,5 ml og avkjølt til -20"C og produktet blir filtrert fra, hvilket gir 0,2 g av produktet fra EKSEMPEL 1.
EKSEMPEL 2
2-{1-[4-[N-(2-Cyanoetyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-i = 4-CONHCH2CH2CN; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 2,6 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,2 og 20 ml tionylklorid får stå under omrøring i 5 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med DCM og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Syrekloridet således oppnådd blir anvendt uten ytterligere behandling. Separat blir en blanding av 1,09 g 2-amino-2-adamantankarboksylsyre og 4,2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 20 ml acetonitril oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære i 30 minutter. Etter avkjøling blir en oppløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor i 40 ml acetonitril tilsatt langsomt, og blandingen får stå under omrøring natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med MeOH, noen få dråper vann blir tilsatt, og blandingen får stå under omrøring i 2 timer ved RT. Det utfelte materialet blir silt, vasket med MeOH og tørret. Det utfelte stoffet blir kromatografert på silica H, under eluering med en DCM/MeOH- t (100:3; volum/volum) blanding og deretter med en DCM/MeOH/AcOH- (100:3:0,5; volum/volum/volum) blanding. 1,96 g av det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisering i eter, sm.p. = 269°C.
NMR : 1 : d : 6H; 1,4-2,1 : u.c.: 12H; 2,4-2,8 : u.c.: 5H; 3,4 : mt: 2H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 2H; 7,5 : d : 1H; 7,8 : s : 1H; 8,9 : t: 1H.
EKSEMPEL 3
2-{1-[4-[N-(3-aminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantankarboksyl!;yre.
(I: R-| = 4-CONH(CH2)3NH2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,3 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 2 og 0,03 g Raney<®->nikkel i 10 ml MeOH blir hydrogenert natten over ved RT og ved atmosfærisk trykk, katalysatoren blir filtrert fra og vasket med MeOH og filtratet blir delvis konsentrert under vakuum. De dannede krystaller blir filtrert fra og vasket med EtOH, hvilket gir en første porsjon av det forventede produkt. Filtratet blir delvis konsentrert under vakuum og får stå under omrøring ved RT. De dannede krystaller blir silt og vasket med EtOH hvilket gir en andre porsjon. Etter samling av begge porsjonene blir 0,045 g av det forventede produkt oppnådd, sm.p. = 280°C (dek.). NMR : 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 14H; 2,4-3 : u.c.: 5H; 3,3 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 2H; 7,6 : d : 1H; 7,7 : s : 1H.
EKSEMPEL 4
2-{1-[4-[N-(2-Amidinoetyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantan-karboksylsyre.
(I: R-i = 4-CONH(CH2)2C(=NH)NH2; R2= 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl)
Trinn A. En oppløsning av 0,37 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 2 i 10 ml EtOH og 10 ml vannfri eter avkjøles i et isbad og HCI-gass blir deretter boblet gjennom den i 50 minutter. Blandingen får stå i 3 dager ved +5°C og blir deretter konsentrert under vakuum, hvilket gir hydrokloridet av imidat-mellomproduktet (R-j = 4-CONH(CH2)2C(=NH)OEt).
i Trinn B. Residuet blir tatt opp i 20 ml vannfri EtOH, blandingen blir avkjølt i ét isbad og ammoniakk blir boblet gjennom den i 35 minutter. Blandingen får stå under omrøring i 30 minutter ved RT og blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i vann og krystallisering får skje. Etter siling og deretter tørring av krystallene,
omkrystalliseres produktet i EtOH i oppvarmet tilstand. 0,3 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 257°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 14H; 2,4-2,8 : u.c.: 3H; 3,4-3,7 : u.c.+s : 8H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 2H; 7,6 : dd : 1H; 7,8 : bs : 1H.
EKSEMPEL 5
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(2-dihydroimidazol-2-yl-etyl)karbamoy^ isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-dihydroklorid.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl)
En blanding inneholdende 0,49 g av imidat-mellomproduktet beskrevet i EKSEMPEL 4, trinn A og 5 ml 1,2-diaminoetan blir omrørt i 30 minutter. Reaksjonsmediet blir inndampet. Ved tilsetning av vann dannes et utfelt stoff som blir filtrert fra og deretter skyllet med vann. Dette produktet blir suspendert i etanol og eterisk hydrogenklorid blir tilsatt. Etter inndampning av oppløsningsmidlet blir produktet utgnidd i eter, filtrert fra, skyllet med eter og deretter tørret ved 60°C over P2O5. 0,3 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 220°C (dek.).
NMR : 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 12H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-2,8 : u.c.: 3H; 3,55 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 3,8 : s : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : dd : 1H; 7,8 : d : 1H.
EKSEMPEL 6
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(3-(N',N'-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding inneholdende 1,45 g av forbindelsen fra Fremstilling 4,3, 30 ml DCM, 0,38 ml isobutyl-klorformiat, 0,82 ml trietylamin og 17 ml acetonitril fremstilles. Blandingen får stå under omrøring ved RT i fem og en halv time. Separat blir 0,57 g 2-amino-2-adamantan-karboksylsyre, 10 ml acetonitril og 2,2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid blandet, og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 30 minutter. Etter avkjøling, blir det blandede anhydrid dannet ovenfor tilsatt, og den resulterende blanding får stå under omrøring ved RT i 1 dag. Uoppløselig stoff blir filtrert fra og fjernet; oppløsningsmidlene blir avdampet, vann blir deretter tilsatt, blandingen blir omrørt i 30 minutter og det dannede bunnfall blir filtrert fra. En andre fraksjon blir oppnådd fra
filtratet etter tilsetning av etanol, ekstraksjon med DCM (to ganger), tørring over MgSC<4 og avdampning av oppløsningsmidlene. De samlede 2 fraksjoner blir kromatografert på silika, under eluering med en DCM/MeOH/htøO (90:10:0,8, deretter 88:12:1; volum/volum/volum) blanding. 40 mg av det forventede produkt blir oppnådd etter utgnidning i isopropyleter og filtrering, sm.p. = 220°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,75 : s+mt: 7H; 3,1 : u.c.: 2H; 3,3 : u.c. : 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 2H; 7,6: dd: 1H; 7,8 : d : 2H.
Fra syrene med formel (II) beskrevet i Tabell 4 og opparbeidelse i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 1, blir forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) beskrevet i Tabell 6 nedenfor, oppnådd.
NMR:
EKSEMPEL 7 (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 12H; 2,4-2,8 : u.c. : 3H; 2,8 : s : 6H; 3,25 : mt: 2H; 3,5-3,7 : u.c. : 8H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,5 : u.c.^ 2H;7,7:dd:1H;7,9:d:1H. i
EKSEMPEL 8 : 0,8-1,2 : u.c.: 12H; 1,4-2,2 : u.c. : 14H; 2,45 : bs : 2H; 2,6.: mt: 1H; 2,8 : mt: 6H; 3,3 : mt: 2H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 3H; 7,6: dd: 1H; 7,8 : bs : 1H; 8,7 :t: 1H.
EKSEMPEL 9 (DMSO + TFA): 0,8-1,3 : u.c.: 8H; 1,6-2,2 : u.c.: 14H; 2,3-2,8 : u.c.: 3H; 3 : mt: 2H; 3,2-3,8 : u.c.: 12H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 2H; 7,65 : d : 1H; 7,9 : bs : 1H.
EKSEMPEL 10 : 1,05 : d : 6H; 1,6-2,2 : u.c. : 12H; 2,5 : bs :2H; 2,7 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,05-7,25 : u.c.: 4H; 7,8-8,2 : s : 1H; 11 : s : 1H. EKSEMPEL 11 (DMSO + TFA): 1,1-1,3 : u.c.: 12H; 1,6-2,2 : u.c.: 12H; 2,6 : bs : 2H; 2,7 : mt: 1H; 2,9 : s : 6H; 3,05 : bs : 2H; 3,3 : bs : 2H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,25-7,45 : u.c.: 3H; 7,75 : d : 1H; 7,95 : bs : 1H.
EKSEMPEL 12 : 1 : d : 6H; 1,3-2,1 : u.c.: 16H; 2,6 : mt: 1H; 2,75 : mt: 2H; 3,1-3,8 : u.c.: 5H; 3,4 : s : 2H; 3,6 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 7,1-7,3 : u.c.: 8H; 7,5 : d : 1H; 7,7 :s: 1H; 8,2 : d : 1H.
EKSEMPEL 13 (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,3-2,3 : u.c.: 17H; 2,3-2,6 : u.c.: 2H; 2,65 : mt: 1H; 2,9-3,7 : u.c.+s : 12H; 4,2 : u.c.: 1H; 6,4 : u.c.: 2H; 6,7 : bs : 1H; 7,0-7,3 : u.c.: 2H; 7,4-7,6 : u.c.: 1H; 7,7 : bs : 1H.
EKSEMPEL 14
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-N',N,-dimetylamino)propyl)-aminosulfonyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkaroonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-hydroklorid.
(I: R-I = 4-S02NMe(CH2)3NMe2I R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
850 mg av syren oppnådd i Fremstilling 4,11 og 3 ml tionylklorid får stå under omrøring ved RT i fem og en halv time. 10 ml toluen blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir deretter inndampet under vakuum (to ganger). 1 g av kloridet av syren oppnådd i Fremstilling 4,11 blir derved oppnådd. En blanding ^ inneholdende 0,41 g 2-amino-2-adamantankarboksylsyre og 3,5 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 5 ml acetonitril får stå under omrøring i fire og en halv time. En oppløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor i 5 ml acetonitril og 1 ml trietylamin blir satt til dette reaksjons-mediet, og blandingen får stå under omrøring i 4 dager ved RT. 3 ml vann og 5 ml metanol blir tilsatt, blandingen får stå under omrøring i 4 timer ved RT og blir deretter filtrert og filtratet blir inndampet under vakuum. Residuet blir utgnidd i 6 ml 1N HCI, etanol blir deretter tilsatt og blandingen blir inndampet under vakuum; Residuet blir omrørt med 200 ml DCM og 5 ml vann, bunnfelling får skje, og den organiske fasen blir separert, tørret over Na2S04 og inndampet under vakuum, hvilket gir 1,26 g råprodukt. Sistnevnte omkrystalliseres i 5 ml MeCN, løsningen avkjøles til -20°C og 0,6 g av det forventede produkt blir filtrert fra, sm.p. = 211 °C.
NMR : 1 : d : 6H; 1,4-2,1 : u.c.: 14H; 2,4-2,5 : mt: 2H; 2,5-2,65 : mt: 1H; 2,6 : s : 3H; 2,65 : s : 6H; 2,9 : mt: 4H; 3,5 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,15-7,4 : u.c.: 3H; 7,45-7,6 : u.c. : 2H.
EKSEMPEL 15
2-{5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-[3-(N',N,-dimetyl!amino)propyl]-karbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantankarboksylsyre.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)3NMe2; R2, R3 = -(CH2)4-; FL4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
0,47 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,12 i oppløsning i 5 ml SOCI2 og 30 ml DCM blir oppvarmet i én og en halv time ved 40°C. Blandingen blir inndampet under vakuum hvilket gir syrekloridet, som igjen blir oppløst i 5 ml acetonitril og satt til løsningen oppnådd ved tilbakelupsbehandling i 2 timer av en blanding av 0,28 g av forbindelse B, 0,69 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 3 ml acetonitril. 0,26 ml trietylamin blir tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 2 timer ved RT. Den blir inndampet under vakuum, residuet blir utgnidd i 2 ml mettet NaCI-løsning og produktet blir filtrert og tørret under vakuum, hvilket gir 0,77 g. Produktet blir kromatografert på silika H, under elueiring med en DCM/MeOH/vann
(80:20:2,5; volum/volum/volum) blanding. Eluatet blir inndampet og residuet blir V utgnidd i eter og filtrert, hvilket gir 0,11 g av det forventede produkt, sm.p. = 200°C (gum).
NMR : 1,4-2,05 : u.c. : 18H; 2,1 : s : 6H; 2,2 : t: 3H; 2,4-2,8 : u.c.: 6H; 3,2 : qr: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 6,8-7 : dd : 2H; 7,2-7,3 : u.c.: 2H; 8,2 : t: 1H.
EKSEMPEL 16
2-{5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(2-(N',N'-dimetylamino)etyl)-aminosulfonyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolylkarbonylaminc}-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-S02NMe(CH2)2NMe2; R2, R3<=> -(CH2)4-; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
0,5 g av saltet oppnådd i Fremstilling 4,13 i 10 ml SOCI2 får stå under omrøring i 15 timer ved RT, og blandingen blir deretter inndampet med toluen hvilket gir syrekloridet, i hvilket en oppløsning av den silylerte forbindelse B, oppnådd ved omrøring av en blanding av 0,279 g av forbindelse B, 2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 8 ml acetonitril i 6 timer ved RT, blir hellet. Etter omrøring i 20 dager ved RT blir blandingen inndampet under vakuum og residuet blir deretter omrørt i 1 time ved RT med 5 ml vann og 5 ml metanol; blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet under vakuum og deretter kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/AcOH blanding. Residuet blir utgnidd i eter og filtrert, hvilket gir 0,31 g av det forventede produkt, sm.p. > 260°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,6-2,3 : u.c.: 16H; 2,6 : u.c.: 2H; 2,9 : bs : 9H; 3,1 : mt: 2H; 3,4 : mt: 2H; 3,6 : mt: 2H; 3,7 : s : 6H; 6,7 : d : 2H; 6,85 : s : 1H; 7,15 : d : 1H; 7,4 : t :1H; 7,5:bs:1H; 7,6:d:1H.
EKSEMPEL 17
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(2-metyl-4-karbamoylfenyl)-3-pyrazolyl-karbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: Ri = 4-CONH2; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En suspensjon av 220 mg av forbindelse B og 0,4 mg
bis(trimetylsilyl)acetamid i 10 ml acetonitril blir oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. ^
Separat fremstilles en løsning inneholdende 330 mg av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,14 og 0,15 ml trietylamin i 10 ml acetonitril og avkjøles til -5°C, 0,13 ml isobutyl-klorformiat blir tilsatt, blandingen får stå under omrøring i 1 time ved RT og det oppnådde blandede anhydrid satt til løsningen av den silylerte forbindelse B fremstilt ovenfor. Blandingen får stå i 8 dager ved RT, uoppløselig stoff blir deretter filtrert fra, filtratet blir inndampet til tørrhet og residuet blir deretter oppløst i 5 ml DCM. Blandingen blir vasket med 1,2 N HCI-løsning, tørret over Na2S04 og inndampet; 5 ml DCM blir tilsatt og det dannede utfelte stoff blir filtrert fra og deretter oppløst i 1 ml MeOH. De dannede krystaller blir filtrert fra, hvilket gir 100 mg av det forventede produkt, sm.p. = 290°C (dek.).
NMR : 1,4-2,3 : u.c.: 15H; 2,55 : u.c.: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,3 : t: 1H; 7,4 : s : 2H; 7,6 : dd : 1H; 7,75 : s : 1H; 7,9 : s : 1H.
EKSEMPEL 18
2-{5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[2,3-dimetyl-4-[N-(2-(N,N,-dimetylamino)-etyl)karbamoyl]fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantan-karboksylsyre.
(I: R-i <=> 4-CONH(CH2)2NMe2; R2 = 2-CH3; R3 = 3-CH3; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En oppløsning av 1,3 g av produktet fra Fremstilling 4,15 i 10 ml SOCI2 og 50 ml DCM blir oppvarmet til tilbakeløp i én og en halv time. Den blir inndampet under vakuum, hvilket gir syrekloridet som igjen blir oppløst i 10 ml acetonitril og satt til løsningen oppnådd etter 2 timers oppvarmning til tilbakeløp av en blanding av 0,82 g av forbindelse B og 2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 10 ml acetonitril. 0,77 ml trietylamin blir tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 15 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum, utgnidning i 10 ml mettet NaCI-løsning, filtrering og tørring under vakuum, blir produktet kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/vann (100:10:1; volum/volum/volum) blanding. Etter avdampning av oppløsningsmidlene og utgnidning i eter blir residuet filtrert fra, hvilket gir 0,7 g av det forventede produkt, sm.p. = 210°C.
NMR : 1,6-2,2 : u.c.: 12H; 2 : s : 3H; 2,25 : s : 3H; 2,35 : s : 6H; 2,5-2,7 : u.c.: 2H+2H; 3,4 : qr: 2H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,0-7,2 : u.c.: 2H; 7,3-7,45 : u.c.: 2H; 8,4:t:1H.
EKSEMPEL 19 2-{5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(2-(N',N'-dietylamino)etyl)-karbamoyl]-2-metoksy-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantan-karboksylsyre-hydroklorid.
(I: R-i = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-OCH3; R3 == H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
1,2 g av produktet fra Fremstilling 4,16 i 12 ml SOCI2 og 12 ml DCM får stå under omrøring i 24 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-inndampninger med 30 ml toluen, blir det oppnådde syrekloridet igjen oppløst i 10 ml acetonitril og satt til løsningen oppnådd ved tilbakeløpsbehandling av en blanding av 0,43 g av forbindelse B og 1,1 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 20 ml acetonitril i 1 time 15 minutter. Den resulterende blanding får stå under omrøring under tilbakeløp i 4 timer og blir inndampet under vakuum og residuet blir omrørt i 4 ml MeOH og 0,5 ml H20; blandingen blir inndampet under vakuum og residuet blir deretter kromatografert på silika H, under eluering med DCM/MeOH/20 % NH4OH (95:5:0,5; 90:10:0,5; 85:15:0,5; volum/volum/volum) blandinger, hvilket gir 0,3 g av det forventede produkt, sm.p. = 170°C (dek.).
NMR : 0,8 : mt: 3H; 1 : mt: 3H; 1,5-3,6 : mt: 34H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 6,95 : mt: 2H; 7,3 : mt: 3H.
EKSEMPEL 20
2-{5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(2-(N,,N'-dietylaminoetyl)-karbamoyl]-2-klorfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-CI; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
1,3 g av produktet fra Fremstilling 4,17 i 12 ml DCM og 12 ml SOCI2 får stå under omrøring i 24 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-inndampninger med 30 ml toluen, blir det oppnådde syrekloridet igjen oppløst i 10 ml acetonitril og satt til løsningen oppnådd ved tilbakeløpsbhandling av en blanding av 0,46 g av forbindelse B og 1,2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 20 ml acetonitril i 1 time 15 minutter. Den resulterende blanding får stå under omrøring under tilbakeløp i 4 timer og blir deretter inndampet under vakuum, residuet blir
utgnidd i 4 ml MeOH og 2 ml vann, og blandingen blir omrørt i 30 minutter ved RT og inndampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering ^-med en DCM/MeOH/20 % NH4OH (80:20:0,5; volum/volum/volum) blanding, hvilkef gir 0,3 g av det forventede produkt; sm.p. = 160°C (dek.).
EKSEMPEL 21
2-{5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(2-morfolinoetyl)karbamoyl]-2-klorfenyl]-3-pyrazolyl-karbonylamino}-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 1,4 g av produktet fra Fremstilling 4,18, 14 ml SOCI2 og 80 ml DCM får stå under omrøring i 18 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-avdampninger med 30 ml toluen og ny oppløsning av det dannede syrekloridet i 20 ml acetonitril, blir løsningen satt til løsningen oppnådd ved tilbakeløpsbehandling av en suspensjon av 0,53 g av forbindelse B i 1,33 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 30 ml acetonitril i 4 timer. Etter omrøring under tilbakeløp i 4 timer blir blandingen inndampet under vakuum, residuet blir omrørt med 10 ml MeOH og 1 ml vann og blandingen blir filtrert. Etter omrøring av det utfelte stoffet i 1 time med 5 ml H20 og 5 dråper konsentrert HCI, filtrering og vasking med 1 ml H2O, 5 ml pentan og 5 ml isopropyleter, blir 0,7 g av det forventede produkt oppnådd, sm.p. = 200°C.
NMR : 1,5-2,2 : u.c.: 12; 2,6 : bs : 2; 2,85 : bs : 4; 3,3-3,8 : mt: 20; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,3 : t: 1H; 7,45 : mt: 2H; 7,8 : dd : 1H; 7,95 : d : 1H; 8,85 : bs : 1H.
EKSEMPEL 22
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(3-klor-4-cyanofenyl)-3-pyrazolyl-karbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre.
(I: Ri = 4-CN; R2 = 3-CI; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding inneholdende 0,36 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,19, 0,145 ml isobutyl-klorformiat og 0,145 ml trietylamin i 5 ml DCM får stå under omrøring ved RT i 3 dager. Separat blir en blanding inneholdende 0,23 g av forbindelse B og 0,34 ml bis(trifluormetyl)acetamid i 2 ml acetonitril bragt til tilbakeløp i 1 time. De således fremstilte 2 løsninger blir blandet, og den resulterende.
i blanding får stå under omrøring ved RT i 48 timer, titter filtrering og vasking med metanol, blir oppløsningsmidlene avdampet og residuet blir deretter kromatografert på silika, under eluering med en DCM/MeOH/AcOH (100:1:0,5; volum/volum/volum) blanding, hvilket gir 120 mg av det forventede produkt, sm.p. = 292°C.
EKSEMPEL 23
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-karbamoyl-3-klorfenyl)-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-t = 4-CONH2; R2 = 3-CI; R3 = H; R4 = CH3; /^A(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding inneholdende 0,73 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,20, 0,263 ml isobutyl-klorformiat og 0,26 ml trietylamin i 5 ml DCM får stå under omrøring ved RT i 24 timer.
Separat blir en blanding inneholdende 0,34 g av forbindelse B og 0,65 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril bragt til tilbakeløp i 1 time. De således fremstilte 2 løsninger blir blandet, og den resulterende blanding får stå under omrøring ved RT i 4 dager. Etter filtrering, vasking med 1N HCI og deretter EtOH og tørring over MgS04, blir residuet kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/AcOH (100:2:1; volum/volum/volum) blanding, sm.p. = 293°C.
EKSEMPEL 24
2-{1-[4-[N-metyl-N-(2-(N',N'-dietyl-amino)etyl)karbamoyl]-2-cyklopropylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolylkaroonylamino}-2-adamantan-karboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-cyklopropyl; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
0,5 g av produktet fra Fremstilling 4,21 i 5 ml DCM og 1 ml SOCI2 får stå under omrøring i 24 timer ved RT. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-destillasjoner med 30 ml toluen, blir det dannede syrekloridet igjen oppløst i 5 ml acetonitril og satt til løsningen oppnådd ved tilbakeløpsbehandling av en
suspensjon av 0,19 g av forbindelse B i „_ 0,5 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 8,5 ml acetonitril i to og en halv time, og blandingen blir omrørt i 12 timer ved RT. Den blir inndampet under vakuum, residuet blir omrørt i 45 minutter med 3,5 ml MeOH og 1 ml H2O, 2,5 ml H2O blir deretter
tilsatt dråpevis, og blandingen blir filtrert. Etter inndampning av filtratet under vakuum og tørring under vakuum i 24 timer ved 60°C, blir 0,14 g av det forventede produkt oppnådd, sm.p. = 135°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 0,6 : u.c.: 2H; 0,9 : u.c.: 2H; 1,2 : u.c.: 6H; 1,5-2,2: u.c.: 12H; 2,6 : u.c.: 2H; 2,9 : bs : 3H; 3,2 : u.c.: 6H; 3,6 : s : 6H; 3,7 : u.c.: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 6,85 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 3H.
EKSEMPEL 25 2-{1-[3-[N-metyl-N-(2-(N\N'-dimetyl-amino)etyl)karbamoyl]-4-klorfen dimetoksyfenyl)-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantan (I: Ri = 3-CONMe(CH2)2NMe2; R2 = 4-CI; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En oppløsning av 0,43 g av produktet fra Fremstilling 4,22 i 10 ml DCM og
6 ml SOCI2 får stå under omrøring i 15 timer ved FIT. Etter inndampning under vakuum fulgt av 2 azeotrop-destillasjoner med 30 ml toluen, blir syrekloridet igjen oppløst i 3 ml acetonitril og løsningen blir satt til løsningen oppnådd ved tilbakeløpsbehandling av en suspensjon av 0,17 g av forbindelse B i 0,5 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 10 ml acetonitril i 3 timer. Blandingen blir omrørt under tilbakeløp i 3 timer og deretter i 15 timer ved RT. Den blir inndampet under vakuum og residuet blir omrørt i 1 time med 12 ml MeOH og 6 ml vann. MeOH blir avdampet under vakuum, residuet blir ekstrahert to ganger med 50 ml DCM og den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og inndampet under vakuum, hvilket gir 0,16 g av det forventede produkt, sm.p. = 206°C (dek:).
NMR : 1,5-2,3 : u.c.: 12H; 2,6-3,8 : u.c.: 21H; 6,7 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,1-7,7 : u.c. : 4H.
EKSEMPEL 26
2-{1-[5-[N-metyl-N-(3-(N,,N'-dimetyl-amino)propyl)karbamoyl]-2-metylfenyl]-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolylkarbonylamino}-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R<\ = 5-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En oppløsning av 1,7 g av produktet fra Fre mstilling 4,23 i 15 ml SOCI2 får stå under omrøring i fem og en halv time ved RT. Etter inndampning under vakuum fulgt av 3 azeotrop-destillasjoner med 30 ml DCM, blir det dannede syrekloridet igjen oppløst i 30 ml acetonitril og løsningen blir satt til løsningen oppnådd ved tilbakeløpsbehandling av en suspensjon av 0,69 gi av forbindelse B i 1,75 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 6 ml acetonitril i 1 time. Etter omrøring i 15 timer ved RT og inndampning under vakuum blir residuet oppløst i 13 ml MeOH, 12 ml vann blir tilsatt langsomt og blandingen blir omrørt i 30 minutter ved RT. Etter inndampning under vakuum, utgnidning av residuet i 5 ml 1N HCI, dekantering, 3 ekstraksjoner av den gjenværende gummi med 100 ml DCM og tørring over MgS04, blir den organiske fasen inndampet under vakuum og residuet blir deretter oppløst i 15 ml vann. Blandingen blir alkalisert med 30 % NaOH til pH 8 og krystallisering blir deretter fremkalt ultrasonisk. Etter filtrering blir residuet omkrystallisert i toluen og tørret under vakuum ved 60°C, hvilket gir 1,32 g av det forventede produkt, sm.p. = 165°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,6-2,2 : u.c.: 14H; 2,2 : s : 3H; 2,5-3,2 : u.c.: 13H; 3,5 : mt: 2H; 3,7 : s : 6H; 6,65 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,3-7,6 : u.c. : 3H.
Fra syrene II beskrevet i Tabell 5 eller i Fremstillingene ved å følge fremgangsmåtene angitt ovenfor, blir forbindelsene i henhold til oppfinnelsen samlet i Tabell 7 nedenfor fremstilt.
(a) forbindelse som ikke er saftformet
NMR:
EKSEMPEL 28 :1,3-3,7 : mt: 26H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 6,9 : mt: 3H; 7,15-7,5 : mt: 4H.
EKSEMPEL 29 :1,5-2,3 : u.c. : 17H; 2,55 : s : 2H; 2,8 : s : 9H; 2,95-3,3 : u.c.: 4H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7-7,7 : u.c. : 3H.
EKSEMPEL 30 : 1,4-2,3 : u.c.: 12H; 2,6 : bs : 2H; 2,7 : bs : 3H; 2,8 : bs : 6H; 3,4 : u.c.: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : u.c.: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,82 : s : 1H; 7,2-7,8 : u.c.: 5H; 13,0 : bs: 1H.
EKSEMPEL 31 (DMSO + TFA): 1,2 : t: 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 12H; 2,5 : bs : 2H; 2,9 : s : 3H; 3,1-3,5 : u.c.: 9H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : u.c.: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,3 : u.c.: 3H;7,7:d: 1H;8:s: 1H.
EKSEMPEL 32 :1,6-2,2 : u.c.: 12H; 2,45 : s : 6H; 2,60 : bs : 2H; 2,85 : s : 3H; 3,40 : u.c.: 2H; 3,56 : s : 3H; 3,60 : s : 6H; 3,70 : u.c. : 2H; 6,60 : d : 2H; 6,78 : s : 1H; 7,00 : t:1H; 7,20 : u.c.: 3H; 7,40 : bs : 1H.
EKSEMPEL 34 (DMSO + TFA): 0,9-1,3 : u.c.: 15H; 1,6-2,2 : u.c. : 8H; 2,7 u.c. : 1H; 3,1-3,4 : u.c. : 8H; 3,6-3,8 : u.c. : 8H; 6,55 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c. : 4H.
EKSEMPEL 37
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydrogensulfat.
0,5 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1" blir satt ved RP til en oppløsning av 0,08 g H2SO4 i 5 ml MeOH, denne løsningen blir hellet i 150 ml eter avkjølt til 5°C og det dannede bunnfall blir silt. 0,54 g av det forventede produkt blir oppnådd. Etter omkrystallisering i vann, sm.p. = 212°C (dek.). Etter omkrystallisering i 2-isopropanol, sm.p. = 263°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c.: 10H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,5 : u.c. :4H.
Produktet fra EKSEMPEL 37 kan også fremstilles i henhold til fremgangsmåten nedenfor: 22 ml konsentrert H2SO4 blir satt langsomt og med omrøring til en suspensjon av 3,4 g av det indre salt fra EKSEMPEL 1' i 34 ml vann, og blandingen blir oppvarmet til 40° inntil en forandring blir oppnådd i suspensjonens utseende. Denne får avkjøles til RT i 4 timer med omrøring og produktet blir filtrert fra og tørret, hvilket gir 3,8 g av forventet hydrogensulfat.
EKSEMPEL 38
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-benzensulfonat.
En blanding av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,16 g benzensulfonsyre i 5 ml MeOH blir hellet i 75 ml eteir avkjølt til 5°C og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,06 g av det forventede produkl blir oppnådd, sm.p. = 170°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,4-2,2 : u.c.: 14H; 2,45 : bs : 2H; 2,5-3,2 : u.c.: 12H; 3,4 : mt: 2H; 3,55 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,65 : s>: 1H; 7-7,4 : u.c.: 7H; 7,5 : mt: 2H.
EKSEMPEL 39
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-citrat.
0,084 g sitronsyre blir ved RT satt til en oppløsning av 0,3 g av forbindelsen t oppnådd i EKSEMPEL 1' i 5 ml EtOH og 3 ml DCM, og blandingen får stå under omrøring i 2 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum og residuet omkrystalliseres i 2-propanol. 0,26 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 168°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,3 : u.c.: 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3,3 : u.c.: 16H; 3,3-3,8 : s+u.c. : 8H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,5 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 40
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-maleat.
0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,017 g maleinsyre oppløses i oppvarmet tilstand i 2,3 ml 2-propanol og blandingen blir konsentrert
under vakuum. Residuet blir oppløst i 0,3 ml EtOH, denne løsningen blir hellet i 30 ml eter og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,04 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 260°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,55-2,2 : u.c. : 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c.: 10H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,3 : s : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15-7,45 : u.c. :4H.
EKSEMPEL 41
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-(S)-(+)-argininsalt.
0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL V og 0,03 g (S)-(+)-arginin blir oppløst i oppvarmet tilstand i 4 ml MeOH, og denne løsningen blir konsentrert til 1 ml og hellet i 10 ml eter avkjølt til 5°C. 0,055 g av det forventede produkt blir oppnådd etter siling og tørring over P2O5, sm.p. = 176°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 20H; 2,55 : bs : 2H; 2,6-3,55 : u.c. : 16H; 3,65 : s : 6H; 3,95 : t: 1H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15-7,4 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 42
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-edisylat. t A) 1,2-etandisulfonsyre.
En oppløsning av 3 g 1,2-etandisulfonsyre-dinatriumsalt i 10 ml vann blir innført langsomt i 200 ml Dowex® 50W X 8 harpiks, og produktet blir eluert med 200 ml demineralisert vann. Dette eluatet blir fortynnet ved tilsetning av EtOH og konsentrert under vakuum. 3,35 g av det forventede produkt blir oppnådd i form av en olje som krystalliserer ved RT. B) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -[4-[N-metyl-N-(3-dimetyl-aminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-edisylat.
0,05 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,04 g av forbindelsen oppnådd i trinn A blir oppløst i oppvarmet tilstand i 2 ml 2-propanol, og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet oppløses i 0,3 ml vann og 8 dråper dioksan og krystallisering får skje ved RT. Det dannede, krystalliserte produkt blir silt, vasket med vann og tørret ved 90°C under vakuum. 0,042 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 266°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c.+s : 14H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15-7,45 : u.c. : 4H.
EKSEMPEL 43
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-natriumsalt.
0,206 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,026 g natriummetylat oppløses i 1 ml MeOH og noen få dråper DCM, og denne løsningen blir deretter hellet i 50 ml eter avkjølt til 5°C. Det gelatinaktige dannede bunnfall blir silt og tørret over P2O5 og under vakuum. 0,15 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 191°C.
Denne forbindelsen kan også oppnås ved å følge fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
0,7 ml av en oppløsning av 0,104 g NaOH i 10 ml MeOH blir satt til en V oppløsning av 0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' i 5 ml MeOH og 4 ml DCM, og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir oppløst i 1 ml 2-propanol, denne løsningen blir hellet i 75 ml eter avkjølt til 5°C, og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,005 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 1 : d : 6H; 1,4-2,3 : u.c.: 20H; 2,55 : bs : 2H; 2,6 : mt: 1H; 2,85 : d : 3H; 3,1 og 3,4 : 2mt: 4H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : s : 1H; 6,6 : s : 2H; 6,95 : s : 1H; 7-7,35 : u.c. : 4H. NMR-spektrum nedtegnet i nærvær av DMSO + TFA blir litt forskjellig.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,3 : u.c.: 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c. : 10H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 6H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 44 2-[5-(2,6-Dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-k isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-fumarat.
0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,017 g fumarsyre oppløses i 1,5 ml EtOH, 1,5 ml DCM og 4 ml MeOH, og blandingen får stå under omrøring i 10 minutter ved RT. Den blir delvis konsentrert under vakuum og krystallisering får skje. 0,025 g av det forventede produkt blir oppnådd etter siling og vasking med EtOH, sm.p. = 243°C.
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,5-2,3 : u.c.: 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c.: 10H; 3,1 : mt: 2H; 3,4 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,5-6,7 : d+s : 3H; 6,75 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c. : 5H.
EKSEMPEL 45
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-N-metyl-D-glukaminsalt.
En oppløsning av 0,07 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' i 5 ml EtOH og 1 ml DCM blir oppvarmet til tilbakeløp, 0,02 g N-metyl-D-glukamin blir tilsatt, og blandingen får stå under omrøring i 1 time 30 minutter ved RT. Den blir delvis konsentrert under vakuum og hellet i 15 ml eter, og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,032 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 90°C (gummi).
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 14H; 2,5-2,6 : mt: 5H; 2,6-3,2 : u.c.^ 14H; 3,2-3,7 : u.c.: 13H; 3,85 : mt: 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 46
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-dietanolaminsalt.
0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' oppløses i 1,5 ml EtOH og 1,5 ml DCM, 0,015 g dietanolamin blir tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 30 minutter ved RT og får stå natten over ved 5°C. Det dannede krystalliserte produkt blir silt. 0,03 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 200°C (dek.). NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3,25 : u.c. : 16H; 3,3-3,8 : u.c.+s : 12H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 47
2-[5-(2,6-dimetoksy^enyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyO isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-L(+)-tartrat.
En blanding av 0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,022 g L(+)-vinsyre i 1,5 ml EtOH og 1,5 ml DCM blir oppvarmet til tilbakeløp, 8 ml EtOH blir deretter tilsatt og tilbakeløpsbehandling blir fortsatt i 5 minutter. Etter avkjøling til RT blir blandingen delvis konsentrert under vakuum og hellet i 10 ml eter, og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,07 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring over P2O5, sm.p. = 154°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,4 : u.c.: 14H; 2,55 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c.: 10H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 4,35 : s : 2H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15-7,5: u.c. :4H.
EKSEMPEL 48
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-aclamantan-karboksylsyre-cholinsalt.
En oppløsning av 1 ml DCM inneholdende 0 05 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,025 ml av en 45 % løsning av oholin- hydroksyd i MeOH får stå under omrøring i 15 minutter ved 35°C og blandingen blir deretter konsentrert undet vakuum. Residuet blir utgnidd i 5 ml eter og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,03 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 150°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,4-2,2 : u.c.: 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,4-3 : u.c. : 10H; 3,1 : bs : 11H; 3,4 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 3,8 : mt: 2H; 6,6 : d : 2H; 6,7 :s: 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 49
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimei:ylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-isetionat.
En blanding av 0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' i 3 ml 2-propanol blir oppvarmet til tilbakeløp, 0,022 g 83 % isetionsyre (oppnådd ved eluering av natrium-isetionat på DOWEX® 50W X 8 harpiks i H+ form) blir tilsatt og krystallisering får skje natten over. Det dannede, krystalliserte produkt blir silt. 0,055 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 230°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,55 : u.c. : 14H; 2,55 : bs : 2H; 2,6-3,05 : u.c.: 12H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,6-3,7 : s+mt: 8H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,15-7,45 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 50
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-kaliumsalt.
En oppløsning av 0,15 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,03 g kalium-fetr-butylat i 6,5 ml 2-propanol får stå natten over ved RT og blir deretter
konsentrert under vakuum. Residuet oppløses i 0,5 ml MeOH og denne løsning blir hellet i 25 ml isopropyleter avkjølt til -20°C. Det dannede utfelte stoff blir silt og tørret over P2O5 ved 80°C. 0,09 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 222°C.
Denne forbindelsen kan også oppnås ved å følge fremgangsmåten beskrevet nedenfor. 1 ml av en oppløsning av 0,129 g KOH i 10 ml MeOH blir satt til en oppløsning av 0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' i 4 ml DCM, og blandingen blir deretter konsentrert under vakuum. Residuet oppløses i 0,5 ml 2-propanol, denne løsningen blir hellet i 75 ml eter avkjølt til 5°C og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,015 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,3 : u.c. : 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c. : 10H; 3,1 : t: 2H; 3,5 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,5 : u.c. : 4H.
EKSEMPEL 51
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-dihydrogenfosfat.
En blanding av 0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,017 g 85 % ortofosforsyre i 2 ml DCM og 3 ml EtOH får stå under omrøring i 1 time ved RT. Den blir delvis konsentrert under vakuum og hellet i 10 ml eter avkjølt til 5°C og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,04 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring ved 60°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : m : 14H; 2,5 : se : 2H; 2,6-3,3 : u.c.: 12H; 3,5 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 52
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetyl!aminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-2-naftalensulfonat.
En oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,16 g 2-naftalensulfonsyre i 5 ml MeOH blir utfelt med 25 ml eter avkjølt til 5°C, det dannede utfelte stoff blir silt og filtratet blir bevart. Det utfelte stoffet oppløses i 2 ml MeOH, denne løsningen blir hellet i 50 ml eter avkjølt til 5°C, det dannede utfelte stoff blir silt og 0,2 g av det forventede produkt blir oppnådd. Det første filtratet blir utfelt med 50 ml eter avkjølt til 5°C, det dannede utfelte stoff blir silt og 0,27 g av en andre porsjon av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,6-3 : u.c. : 10H; 3,1 : mt: 2H; 3,5 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,6 : u.c. : 7H; 7,7 : d : 1H; 7,8-8,1 : u.c.: 2H; 8,2 : s : 1H.
EKSEMPEL 53
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(2-diisopropylaminoetyl)-karbamoyl]-2- l isopropyl-fenyl]-3 - pyrazolylkarbonylamino]-2-ad amantan-karboksylsyre.
(I: R-i <=> 4-CONH(CH2)2N(iPr)2; R2= 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,53 g av forbindelsen oppreidd i Fremstilling 4,30 og 2 ml SOCI2 får stå under omrøring i 4 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med DCM og blandingen blir inndampet under vakuum, residuet blir tatt opp med DCM og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Det således oppnådde syrekloridet blir anvendt uten ytterligere behandling. Separat blir en blanding av 0,19 g av forbindelse B og 0,49 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogein-atmosfære i 35 minutter. Etter avkjøling til RT blir en oppløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor i 8 ml acetonitril tilsatt, og blandingen får stå under omrøring natten over ved RT. Den blir inndampet under vakuum, residuet blir omrørt med 8,8 ml MeOH, 8,8 ml vann blir tilsatt og blandingen blir inndampet under vakuum. Residuet behandles med 1,2 N HCI-løsning og det dannede utfelte stoff blir filtrert fra. Det utfelte stoffet behandles med 10 ml vann, blandingen gjøres alkalisk til pH 8 ved tilsetning av 1,3 N NaOH-løsning og det utfelte stoffet blir silt og vasket med vann. 0,475 g av det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisering i oppvarmet tilstand i 40 ml acetonitril, sm.p. = 196-198°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,3 : d : 12H; 1,6-2,2 : u.c.: 12H; 2,55 : u.c.: 2H; 2,7 : mt: 1H; 3,2 : u.c.: 2H; 3,5-3,8 : u.c.+s : 10H; 6,6 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,2-7,4 : mt: 2H; 7,65 : d : 1H;7,85:s: 1H.
EKSEMPEL 54
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N,N-bis(2-dietylaminoetyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre.
(I: R-, = 4-CON(CH2CH2NEt2)2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,4 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,34 og 2,5 ml SOCI2 får stå under omrøring i 24 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Det således oppnådde syrekloridet blir anvendt uten ytterligere behandling. Separat blir en blanding av 0,18 g av forbindelse B og 0,5 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 4 mV acetonitril oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling til RT blir en oppløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor i 3 ml acetonitril tilsatt, og blandingen får stå under omrøring i 72 timer ved RT. 3 ml MeOH blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet oppløses i 3 ml 1,2 N HCI, løsningen vaskes 3 ganger med AcOEt, den vandige fasen blir nøytralisert til pH 6 ved tilsetning av konsentrert NaOH- løsning og det dannede gummiaktige produkt blir fraskilt etter at bunnfelling har skjedd. Det gummiaktige produktet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/NH40H (75:25:1,2; volum/volum/volum) blanding. 0,4 g av det forventede produkt blir oppnådd etter utgnidning i eter, sm.p. = 169°C.
EKSEMPEL 55
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(4-piperidyl)karo^ karbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,3 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 12, 0,05 g palladium på trekull (10 % Pd) og 0,033 ml konsentrert HCI i 10 ml MeOH og 4 ml DMF blir hydrogenert i 5 dager ved RT og deretter i 4 dager ved 50°C, ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren blir filtrert fra på Ceilite® og filtratet blir inndampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med eter og det dannede krystalliserte produkt blir silt. 0,121 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring over P2O5 ved 70°C under vakuum, sm.p. = 252°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 16H; 2,4-3,5 : 3mt+bs : 7H; 3,6 : s : 6H; 3,9-4,15 : u.c. : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : mt: 2H; 7,6 : d : 1H; 7,8 : s : 1H.
EKSEMPEL 56
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl]-karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 53, fra 0,48 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,35 og 2 ml SOCI2, fulgt av 0,18 g av forbindelse B og 0,46 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril. 0,2 g av det forventede produkt blir oppnådd etter omkrystallisering i 2-propanol, sm.p. = 212°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 0,9 : bs : 6H; 1,05 : u.c.: 3H; 1,3-2,1 : u.c.: 14H; 2,3 : bs : 2H; 2,5 : u.c.: 1H; 2,9 : u.c.: 2H; 3,2-3,6 : u.c.+s : 11H; 6,4 : d : 2H; 6,5 : bs : 1H; 7-7,3 : u.c.: 2H; 7,45 : d : 1H; 7,65 : bs : 1H.
EKSEMPEL 57
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(2,2,6,6-tetrametyl-4-piperidyl)-karbam isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 53 fra 0,43 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,36 og 2 ml SOCtø, fulgt av 0,15 g av forbindelse B og 0,39 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril. Etter omrøring av reaksjonsblandingen natten over ved RT blir det dannede utfelte stoff silt og vasket med acetonitril. Det utfelte stoffet blir tatt opp i 4 ml MeOH, 4 ml vann blir tilsatt gradvis, og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med 1,2 N HCI-løsning og det utfelte stoffet blir silt etter utgnidning. Det utfelte stoffet blir tatt opp i 3 ml vann, blandingen blir gjort alkalisk til pH 9 ved tilsetning av 1,3 N NaOH-løsning og det dannede utfelte stoff blir silt og vasket med vann. 0,24 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring over P2O5, sm.p. = 270-272°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,5 : d : 6H; 1,3 : s : 6H; 1,4 : s : 6H; 1,5-2,2 : 2u.c.: 16H; 2,65 : mt: 1H; 3,6 : s : 6H; 4,2-4,4 : u.c.: 1H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 2H; 7,6:d:1H; 7,8:s:1H.
EKSEMPEL 58
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[[3-(dietylamino)-1-pyrrolidinyl]karbonyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 53, fra 0,39 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,41 og 2 ml
SOCI2, fulgt av 0,13 g av forbindelse B og 0,34 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril. Etter omrøring av reaksjonsblandingen na tten over ved RT blir noe uoppløselig materiale filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp i 5 ml MeOH, 5 ml vann blir tilsatt og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med 1,2 N HCI-løsnincj og de dannede krystaller blir silt. Krystallene oppløses i vann, løsningen gjøres alkalisk til pH 9 ved tilsetning av 1,3 N NaOH og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,07' g av det forventede produkt blir oppnådd etter omkrystallisering i acetonitril, sm.p. = 175°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,1-1,3 : u.c. : 6H; 1,5-2,8 : 4u.c. : 17H; 2,8-4,2 : 3u.c. + 1s : 15H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,2-7,4 : u.c.: 3H; 7,5 : bs : 1H.
EKSEMPEL 59
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[[4-(dimetylamino)-1-piperidyl]-karbonyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 53, fra 0,45 g av forbindelsen oppnådol i Fremstilling 4,37 og 2 ml SOCI2, fulgt av 0,17 g av forbindelse B og 0,43 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril. 0,26 g av det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisering i \. oppvarmet tilstand i aceton og deretter i MeOH, srrn.p. = 200°C (dek.).
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,4-2,3 : 2u.c.: 16H; 2,5 : bs : 2H; 2,7 : s+mt: 7H; 2,8-3,8 : 2u.c.+s : 10H; 4,4-4,8 : u.c. : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 60
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(2-cyanoetyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-i = 4-CONMe(CH2)2CN; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 53, fra 3,48 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,38 og 20 ml SOCI2 fulgt av 1,43 g av forbindelse B og 3,6 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 25 ml acetonitril. Etter omrøring av reaksjonsblandingen natten over ved RT blir blandingen konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i 64 ml MeOH, 64 ml vann blir tilsatt og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp i 1,2 N HCI og det dannede utfelte stoff blir silt og vasket med 1,2 N HCI. Det utfelte stoffet blir tatt opp i 5 ml MeOH, blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp og får avkjøles til RT og det utfelte stoffet blir silt. 3,78 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring over P2O5, sm.p. = 249°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c. : 12H; 2,42-3,0 : u.c.: 8H; 3,3-3,75 : u.c.: 8H; 6,58 : d : 2H; 6,73 : s : 1H; 7,1-7,42 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 61
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-aminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-j = 4-CONMe(CH2)3NH2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av Tg av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 60,10 ml 20 %
ammoniumhydroksyd-løsning og 0,1 g Raney® nikkel i 20 ml EtOH blir hydrogenert i 4 timer ved RT og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren blir filtrert fra på Celite® og-vasket med EtOH og deretter med MeOH, og filtratet blir delvis konsentrert. Det dannede krystalliserte produkt blir silt og filtratet blir konsentrert under vakuum. Det krystalliserte produkt og konsentrasjons-residuet blir tatt opp i 1,2 N HCI og det utfelte stoffet blir silt og vasket med 1,2 N HCI. Det utfelte stoffet oppløses i vann, den vandige fasen blir nøytralisert til pH 7 ved tilsetning av 1,3 N NaOH og det dannede utfelte stoff blir silt, vasket med vann og tørret over P2O5. Det utfelte stoffet blir tatt opp i 2-propanol, blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp og får avkjøles til RT og det utfelte stoffet blir silt. 0,54 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring, sm.p. = 239-241 °C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 14H; 2,4-3,8 : u.c.: 8H; 3,5 : mt: 2H; 3,64 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,72 : s : 1H; 7,1-7,45 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 62
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(2-kaoramoyletyl)karoa isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantarikarboksylsyre.
(I: R-i = 4-CONMe(CH2)2CONH2; R2= 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,2 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 60, 0,12 ml 30 % hydrogenperoksyd-løsning i vann og 0,18 ml 6 N NaOH i 10 ml 95 % EtOH får stå under omrøring i 3 timer 30 minutter ved RT. 0,06 ml av 30 % hydrogenperoksyd-løsningen og 0,06 ml 6 N NaOH blir deretter tilsatt og omrøring blir fortsatt ved RT i 1 time 30 minutter. Noe uoppløselig materiale blir filtrert fra, vann blir satt til filtratet, den vandige fasen blir vasket to ganger med DCM, s urgjort til pH 3 ved tilsetning av 1,2 N HCI og ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Resiiduet blir kromatografert på silika H, under eluering med en toluen/MeOH (90:10; volum/volum) blanding. 0,018 g av det forventede produkt blir oppnådd etter utgnidning i eter, sm.p. = 164-166X.
EKSEMPEL 63
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(2-karbok'5yetyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-i = 4-CONMe(CH2)2C02H; R2= 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,4 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 60 og 0,042 ml <*>" 4-metoksybenzylalkohol i 3 ml DCM blir avkjølt til 0"C, a strøm av HCI-gass blir boblet gjennom den i 30 minutter og reaksjonsblandingen blir fortynnet ved tilsetning av 17 ml DCM og får stå under omrøring i 2 timer ved 0°C. Den blir konsentrert under vakuum, det oppnådde imidat-mellomprodulrtet blir tatt opp i 9 ml aceton, 2 ml I, 2 N HCI blir tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 5 dager ved RT. 6 ml DMF og 1 ml 1,2 N HCI blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 3 dager og får stå under omrøring i 72 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med DCM, den organiske fase n ekstraheres med mettet NaHC03-løsning, den vandige fasen blir vasket mod DCM, surgjort til pH 1 ved tilsetning av konsentrert HCI-løsning og ekstrahert med DCM, den organiske fasen tørres over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 0,03 g av det forventede produkt blir oppnådd etter utgnidning i eter fulgt av tørring ved 60°C over P2O5.
sm.p. = 166-168°C.
NMR (DMSO + TFA): 1 : d : 6H; 1,5-1,9 : u.c.: 12H; 1,9-2,8 : u.c. : 5H; 2,8-3,0 : mt: 3H; 3,2-3,6 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,0-7,5 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 64
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(2-propenyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolyl-karbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-i = 4-CONHCH2CH=CH2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 53, fra 1,49 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,42 og 25 ml SOCI2, fulgt av 0,65 g av forbindelse B og 1,6 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 10 ml acetonitril. Etter omrøring natten over ved RT blir noe uoppløselig materiale filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp i 10 ml MeOH, 10 ml vann blir tilsatt og det faste produktet blir silt og vasket med MeOH. Det faste produktet blir tatt opp i acetonitril, blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp og får avkjøles til RT og det utfelte stoffet blir silt og tørret over P2Os. 1,6 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 304°C.
NMR : 1,1 : d : 6H; 1,5-2,2 : u.c.: 12H; 2,5 : bs : 2H; 2,65 : qt: 1H; 3,65 : s : 6H; 3,9-r t: 2H; 5,0-5,2 : u.c.: 2H; 5,8-6,0 : u.c. : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: <*>" 3H; 7,6 : d : 1H; 7,85 : s : 1H; 8,7 : t: 1H.
EKSEMPEL 65
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-trimetylammoniopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-jodid.
(I: R, = 4-CONMe(CH2)3NMe3 I<w> ; Rj = 2-<i>Pr; R, - H ; R, - C<H>3<;>
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 1' og 0,04 g metyljodid i 6 ml DCM får stå under omrøring i 24 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir utgnidd i eter og det dannede utfelte stoff blir silt. 0,12 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 222°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,5-2,3 : u.c. : 14H; 2,5 : bs : 2H; 2,7 : qt: 1H; 2,75-3,7 : u.c.: 22H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,5 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 66
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-[3-IN'-metyl-N'-(ferf-butoksykarbonyl)amino]-propyl]karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolyl-karbonyl-amino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-) = 4-CONMe(CH2)3N(Me)COOtBu; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En oppløsning av 1,17 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,43 og 0,3 ml trietylamin i 3 ml DMF avkjøles til -10°C, 0,21 ml etyl klorformiat blir tilsatt under en nitrogen-atmosfære og blandingen får stå under omrøring i 15 minutter ved -10°C. Separat blir en blanding av 0,77 g av forbindelse B og 2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 3 ml DMF oppvarmet ved 80°C i 45 minutter. Etter avkjøling til RT blir denne løsningen satt til løsningen av det blandede anhydrid fremstilt ovenfor og blandingen får stå under omrøring i 3 dager ved RT. Noe uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med 32 ml MeOH, 32 ml vann blir gradvis tilsatt og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med vann og det dannede krystalliserte produkii blir silt, vasket med vann og tørret. Krystallene blir tatt opp med DCM, noe uoppløselig materiale blir filtrert fra og-filtratet blir kromatografert på silika, under eluering med en DCM/MeOH blanding fra (100:0,5; volum/volum) til (100:2,5; volum/volum). 1 g av det forventede produkt blir oppnådd etter utgnidning i pentan, sm.p. = 118-120X.
EKSEMPEL 67
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-metylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3NHMe; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,6 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 66 og 4,2 ml konsentrert HCI-løsning i 2,7 ml MeOH og 1,8 ml vann får stå under omrøring i 20 minutter ved RT. EtOH blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med EtOH og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med eter og det dannede utfelte stoff blir silt og vasket med eter. 0,51 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring under vakuum ved 60°C, sm.p. = 240°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,1 : d : 6H; 1,5-2,4 : u.c. : 14H; 2,6 : d : 3H; 2,7 : mt: 1H; 2,8-3,6 : u.c.+s : 7H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 7,1-7,45 : u.c.: 4H.
EKSEMPEL 68
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-isopropyrfenyl]-3-pyrazolyl-karbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,92 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,44 og 7 ml SOCI2 i 7 ml DCM blir oppvarmet i 1 time ved 40°C. Den blir konsentrert under vakuum og det derved oppnådde syrekloridet blir anvendt uten ytterligere behandling. Separat blir en blanding av 0,54 g av forbindelse B og 1,35 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 5 ml acetonitril oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Etter V avkjøling til RT blir denne løsningen satt til syrekloridet fremstilt ovenfor, 0,25 ml trietylamin blir tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 2 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med 10 % HCI-løsning, blandingen ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/H20 (100:3:0,5; volum/volum/volum) blanding. 0,9 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 0,85 : d : 6H; 1,52-2,25 : u.c.: 12H; 2,34 : s : 3H; 2,45-2,06 : u.c.: 3H; 3,55 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 6,84 : dd : 1H; 6,95-7,05 : u.c.: 2H; 7,23-7,36 : u.c. : 3H; 7,58 : d : 2H.
EKSEMPEL 69
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[3-(dietylamino)propanoylamino]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamaritankarboksylsyre.
(I: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 68, fra 0,27 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,46 i 5 ml SOCI2 og 5 ml DCM på den ene side og på den andre side 155 g av forbindelse B og 0,39 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril og 0,14 ml trietylamin. 0,13 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 180°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,25 : t: 6H; 1,55-2,22 : u.c.: 12H; 2,5-2,72 : u.c. : 3H; 2,85 : t: 2H; 3,2 : qr: 4H; 3,4 : mt: 2H; 3,68 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,72 : s : 1H; 7,15 : d : 1H; 7,25-7,5 : u.c.: 2H; 7,58 : d : 1H.
EKSEMPEL 70
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-acetyl-N-(3-dietylarninopropyl)amino]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: Ri = 4-N(COMe)(CH2)3NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 68, fra 0,38 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,48 og 3 ml SOCI2 i 3 ml DCM, fulgt av 0,164 g av forbindelse El og 0,36 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril og 0,075 ml trietylamin. 0,24 g av det forventede produkt blir oppnådd,
sm.p. = 220°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,0 : d : 6H; 1,5 : t: 6H; 1,45-2,2 : u.c.: 17H; 2,5-2,72 : u.c.: 3H; 2,9-3,15 : u.c.: 6H; 3,6 : s : 6H; 3,7 : t: 2H; 6,59 : d : 2H; 6,74 : s : 1H; 7,15-7,42
: u.c.: 5H.
EKSEMPEL 71
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[(3-dietylaminopropyl)amino]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: R-j = 4-NH(CH2)3NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,2 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 70 og 1 ml konsentrert HCI i 5 ml vann og 5 ml EtOH blir oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Vann blir tilsatt, pH blir regulert til 5 ved tilsetning av 10 % NaOH og det utfelte stoffet blir silt. 0,145 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 180°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,05 : d : 6H; 1,19 : t: 6H; 1,4-2,2 : u.c.: 14H; 2,4-2,63 : u.c.: 3H; 2,98-3,3 : u.c. : 8H; 3,62 : s : 6H; 6,5-6,85 : u.c.: 5H; 7,05 : d : 1H; 7,3 : t: 1H.
EKSEMPEL 72
2-[5-[2-(cyklopropylmetyloksy)-6-metoksyfenyl]-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 3,87 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,49 og 2,4 ml SOCI2 i 50 ml DCM blir oppvarmet ved 60°C i 8 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Det således oppnådde syrekloridet blir anvendt uten ytterligere behandling. Separat blir en blanding av 1,27 g av forbindelse B og 2,65 g ^~ bis(trimetylsilyl)acetamid i 80 ml acetonitril oppvarmet ved 80°C i 3 timer. En oppløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor i 80 ml acetonitril blir deretter tilsatt og blandingen blir oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Noe uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp i 16 ml MeOH, 16 ml vann blir tilsatt og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med vann, blandingen ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/H20 (100:5:0,5; volum/volum/volum) blanding. 2,1 g av det forventede produkt blir oppnådd.
EKSEMPEL 73
2-[5-(2-hydroksy-6-metoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dinietylami 2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = H; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 1 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 72 og 20 ml MeOH og 20 ml HCI blir oppvarmet ved 60°C i 5 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og blandingen blir konsentrert under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH (90:10; volum/volum) blanding og deretter med en DCM/MeOH/NH40H (80:20:2; volum/volum/volum) blanding. 0,6 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. > 250°C.
EKSEMPEL 74
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[3-(dietylaminopropanoyl)amino]-2-metylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
(I: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-Me; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl). A) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(2-metyl-4-nitrofenyl)-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 68, fra 3,2 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,50 og 20 ml SOCI2 i 40 ml DCM, fulgt av 2,4 g av forbindelse B og 6 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 15 ml acetonitril og deretter 1,1 ml trietylamin. Etter omrøring natten over ved RT blir blandingen konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i en aceton/vann-blanding og det dannede utfelte stoff blir silt og tørret. Det utfelte stoffet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/H20 (100:3:0,2; volum/volum/volum) blanding. 4,3 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 150°C.
NMR : 1,6-2,2 : u.c. : 12H; 2,25 : s : 3H; 2,62 : mt:: 2H; 3,63 : s : 6H; 6,68 : d : 2H; 6,88 : s : 1H; 7,03-7,43 : u.c.: 2H; 7,58 : s : 1H; 8,05 : dd : 1H; 8,28 d : 1H; 12,4 : bs : 1H.
B) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-amino-2-metylfenyl)-^
adamantankarboksylsyre.
En blanding av 4,2 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 0,5 g Raney® nikkel i 40 ml MeOH og 2 ml DMF blir hydrogenert i 4 timer ved RT og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med eter og det dannede utfelte stoff blir silt. 3,37 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 205°C.
NMR : 1,42-2,1 : u.c.: 15H; 2,52 : mt: 2H; 3,57 : s : 6H; 5,1 : bs : 2H; 6,1 : dd : 1H; 6,22 : d : 1H; 6,42-6,68 : u.c.: 4H; 7,17-7,25 : u.c.: 2H. C) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -[4 -[3-(dietylaminopropanoyl)amino]-2-metylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
En blanding av 0,3 ml 3-dietyl-aminopropansyre-hydroklorid og 3 ml SOCI2 i 6 ml DCM blir oppvarmet ved 35°C i 45 minutter og deretter konsentrert under vakuum. Det således oppnådde syrekloridet blir satt til en oppløsning av 0,87 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 0,157 ml trietylamin i 5 ml DCM. Blandingen blir konsentrert under vakuum og residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/H20 (100:5:0,5; volum/volum/volum) blanding. 0,5 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 190°C.
NMR : 1,28 : t: 6H; 1,6-2,22 : u.c.: 15H; 2,5-3,2 : u.c. : 10H; 3,6 : s : 6H; 6,63 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,05 : d : 1H; 7,28-7,48 : u.c.: 3H; 7,55 : d : 1H; 10,18 : s : 1H.
EKSEMPEL 75 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[[3-(1-piperidyl)propanoyl]amino]-2-metylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 74, trinn C, fra 0,1 g 3-(1-piperidyl)propansyre og 1 ml SOCI2 i 2 ml DCM, fulgt av 0,337 g av forbindelsen oppnådd i trinn B av EKSEMPEL 74 og 0,17 ml trietylamin i 5 ml DCM. 0,2 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 240°C.
NMR : 1,22-2,1 : u.c.: 21H; 2,22-2,38 : u.c.: 10H; 3,58 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 6,9 : d : 1H; 7,18-7,3 : u.c. : 3H; 7,38 : d : 1H; 10,1 : s : 1H.
EKSEMPEL 76
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[3-(dietylamino)pr()panoylamino]-2-isobutylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamaritankarboksylsyre.
(I: R1 = 4-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iBu; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 68, fra, på den ene side 0,15 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,52 og 2 ml SOCI2 i 2 mi DCM og på den andre side 0,084 g av forbindelse B og 0,21 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril og 0,79 ml trietylamin. 0,014 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 180-200°C.
NMR : 0,75 : d : 6H; 1,15 : t: 6H; 1,4-2,25 : u.c. : 15H; 2,5 : s : 2H; 2,8 : t: 2H; 3,1 : qr: 4H; 3,3 : t: 2H; 3,55 : s : 6H; 6,5 : d : 2H; 6,6 : s : 1H; 6,8-7,6 : u.c.: 5H; 10,3 : s : 1H.
EKSEMPEL 77
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[3-(dietylamino)propanoylamino]-2-cyklopentylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 68 fra på den ene side 0,32 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,54 og 2 ml SOCI2 i 5 ml DCM og på den andre siide 0,17 g av forbindelse B og 0,42 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml acetonitril og 0,154 ml trietylamin. 0,035 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 17!5-185°C.
NMR (DMSO + TFA): 1,1-2,55 : u.c.: 26H; 2,5-2,75 : u.c. : 5H; 3,15 : mt: 4H; 3,35 : mt: 2H; 3,62 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,03 : d : 1H; 7,25 : t: 1H; 7,35 : dd :1H; 7,55:d:1H.
EKSEMPEL 78
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-(2-dietylaminoetyl)karbamoyl]-3-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-CONH(CH2)2NEt2; R2 = 3-iPr; R3 = H; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,36 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,55 og 5 ml SOCI2 i 15 ml kloroform får stå under omrøring natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og blandingen blir konsentrert under vakuum. Det derved oppnådde syrekloridet blir anvendt uten ytterligere behandling. Separat blir en blanding av 0,123 g av forbindelse B og 0,315 ml bis(trimetylsilyl)-acetamid i 10 ml acetonitril oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Denne løsning blir satt til en oppløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor i 15 ml acetonitril og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blittatt opp i 15 ml MeOH og 5 ml vann og blandingen får stå under omrøring i 2 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med kloroform, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. 0,35 g av det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisering i kloroform, sm.p. = 210°C (dek.) (produktet krystalliserer med 1 mol kloroform).
EKSEMPEL 79 2- [5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(2-aminoacetylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3- pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
(I: R-i = 4-NHCOCH2NH2; R2. R3 = -(CH2)4-; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
A) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre. Denne forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EKSEMPEL 15, fra 4 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 4,56 og 20 ml SOCI2 i 20 ml DCM, fulgt av 2,74 g av forbindelse B og 6,86 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 20 ml acetonitril og 0,8 ml trietylamin. Etter konsentrering under vakuum blir residuet tatt opp i EtOH og det dannede utfelte stoff blir silt. De>t utfelte stoffet blir tatt opp i MeOH, silt og vasket med eter. 5,3 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,5-2,25 : u.c.: 16H; 2,42-2,65 : u.c.: 4H; 2,8 : mt: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,61 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 7,06 : d : 1H; 7,3 : t: 1H; 7,4 : s : 1H; 7,65 : d : 1H. B) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(4-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyie.
En blanding av 3 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 0,5 g Raney®-nikkel i 200 ml DMF blir hydrogenert ved RT og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med vann og det dannede utfelte stoff blir silt. 2,16 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring.
NMR (DMSO + TFA): 1,42-2,2 : u.c : 16H; 2,3-2,8 : u.c. : 6H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 6,98 : d : 1H; 7,12 : d : 1H; 7,25 : t: 1H. C) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -[4-[2-(reAt-butok»y- karbonylamino)acetylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
En blanding av 0,3 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 0,258 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 2 ml toluen blir oppvarmet i 1 time ved 60°C. Etter avkjøling til RT blir 0,64 ml Boc-glycin-N-karboksy-anhydrid og 0,006 ml N-metyl-morfolin tilsatt, og blandingen får stå under omrøring natten over ved RT. En pH 4 buffer-løsning blir tilsatt, blandingen ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet \_ blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH-blanding fra (100:1; volum/volum) til (100:5; volum/volum). 0,14 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,32 : s : 9H; 1,45-2,12 : u.c.: 16H; 2,35-2,6 : u.c. : 6H; 3,55 : s : 6H; 3,65 : s : 2H; 6,5 : d : 2H; 6,62 : s : 1H; 6,83 : d : 1H; 7,13-7,3 : u.c. : 3H. D) 2-[5-(2,6^imetoksyfenyl)-1-[4-(2-aminoaætylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
En blanding av 0,14 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 5 ml konsentrert HCI i 5 ml MeOH får stå under omrøring i 30 minutter ved RT. Vann blir tilsatt og det dannede utfelte stoff blir silt og tørret. 0,06 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 220°C.
NMR : 1,59-2,5 : u.c.: 16H; 2,42-2,75 : u.c.: 6H; 3,7 : s : 6H; 3,88 : mt: 2H; 6,68 : d : 2H; 6,75 : s : 1H; 6,95 : d : 1H; 7,2-7,48 : u.c.: 3H; 8,2 : mt: 1H; 9,85 : s : 1H; 12,4 : bs: 1H.
EKSEMPEL 80
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[(3-dietylaminopropanoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
(I: Ri = 4-NHCO(CH2)2NEt2; R2. R3<=> -(CH2)4-; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
En blanding av 0,16 g av 3-dietylaminopropansyre-hydroklorid og 2 ml SOCI2 i 2 ml DCM blir oppvarmet ved 40°C i 1 time. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med DCM og blandingen blir ved RT satt til en oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B av EKSEMPEL 79 og 0,124 ml trietylamin i 3 ml DCM. Etter omrøring natten over ved RT blir vann tilsatt, blandingen ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over MgSC«4 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH (100:3; volum/volum) blanding; 0,11 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,21 : t: 6H; 1,41-2,2 : u.c.: 16H; 2,35-2,7 : u.c.: 6H; 2,84 : t: 2H; 3,01-3,12 : u.c.: 4H; 3,35 : t: 2H; 3,6 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,7 : s : 1H; 6,9 : d : 1H; 7,12-7,3: u.c. :2H. ^
t r-EKSEMPEL 81
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(2-amino-etylsulfonylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
(I: R-i = 4-NHS02(CH2)2NH2; R2. R3 = -(CH2)4-; R4 = Me; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
A) 2-ftalimidoetansulfonsyre-kaliumsalt.
Denne forbindelsen og den i trinn B fremstilles i henhold til J. Am. Chem. Soc, 1947, 69, 1393-1401.
En blanding inneholdende 30 g taurin, 25 g kaliumacetat og 90 ml eddiksyre blir bragt til tilbakeløp i 10 minutter og 37,8 g ftalsyreanhydrid blir deretter tilsatt. Blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i to og en halv time og deretter filtrert og produktet blir vasket med AcOH og deretter med 2-propanol; det blir skyllet med eter og deretter tørret under vakuum, hvilket gir 59,14 g av det forventede produkt.
B) 2-ftalimidoetansulfonyl-syreklorid.
60 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i 300 ml toluen blir oppvarmet til tilbakeløp i 1 time i nærvær av 30,7 g fosforpentaklorid. 30,7 g fosforpentaklorid blir igjen tilsatt og tilbakeløpsbehandling blir opprettholdt i 90 minutter. 280 g is blir satt til reaksjonsmediet, blandingen blir omrørt og uoppløselig materiale blir filtrert fra og deretter vasket med iskaldt vann. Residuet blir tørret over P2O5 og deretter omkrystallisert i dikloretan, hvilket gir 32 g av det forv entede produkt, sm.p. = 160°C. C) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(2-ftalimidoetylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyi]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
En blanding inneholdende 0,5 g av forbindelsen oppnådd i EKSEMPEL 79, trinn B, 0,43 ml bis(trimetylsilyl)acetamid og 5 ml acetonitril får stå under omrøring ved 70°C i 1 time. Blandingen får komme tilbake til RT og 0,63 g av forbindelsen oppnådd i trinn B og 0,30 ml trietylamin blir deretter tilsatt. Etter 2 timer med omrøring ved RT blir blandingen surgjort med 10 % HCI-løsning. Blandingen blir filtrert og residuet blir deretter tørret over P2O5 hvilket gir 0,9 g av det forventede produkt i urenset form. Det omkrystalliseres i 100 % EtOH og avfarves på animalsk trekull i DCM.
Produktet oppnådd blir kromatografert på silika H, under eluering med en DCM/MeOH/H20 (100:2:0,2; volum/volum/volum) blanding, hvilket gir 0,28 g av det^
i forventede produkt. NMR (DMSO + TFA): 1,45-2,15 : u.c.: 16H; 2,4-2,5 : u.c.: 4H; 2,75 : mt: 2H; 3,48 : s : 6H; 3,95-4,15 : u.c.: 4H; 6,46 : d : 1H; 6,75 : s : 1H; 6,9 : d : 1H; 7,1-7,3 : u.c.: 2H; 7,7-7,85 : u.c. : 4H. D) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-(2-aminoetylsulfonylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
En blanding inneholdende 0,24 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 2 ml 95 % EtOH og 23 pl hydrazinhydrat blir oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsmediet blir fortynnet med MeOH, krystallene blir deretter filtrert fra og oppvarmet til tilbakeløp i vann og blandingen blir filtrert i oppvarmet tilstand. De oppnådde krystallene tørres over P2O5. De blir igjen oppløst i MeOH, eterisk hydrogenklorid blir tilsatt, blandingen blir inndampet til tørrhet og residuet blir deretter tatt opp med eter og pentan. Blandingen blir filtrert, hvilket gir 60 mg av det forventede produkt.
NMR (DMSO + TFA): 1,48-2,18 : u.c.: 16H; 2,18-2,62 : u.c. : 4H; 2,7 : mt: 2H; 3,19 : mt: 2H; 3,41 : mt: 2H; 3,62 : s : 6H; 6,58 : d : 1H; 6,7 : s : 1H; 6,82 : d : 1H; 7,08 : d : 1H; 7,28: t: 1H; 7,39: s : 1H.
EKSEMPEL 82
(R)-2-cykloheksyl-2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolyl-karbonylamino]eddiksyre.
(I: Ri <=> 4-CON(Me)(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = (R)-(###-karboksy)cykloheksylmetyl).
1,2 g natriumhydroksyd i 20,2 ml vann og 1,62 g cykloheksyl-D-glycin-trifluoracetat blir blandet. 1,58 g av syrekloridet fremstilt i EKSEMPEL 1, trinn A i 40 ml vannfri THF blir tilsatt dråpevis, og blandingen får stå under omrøring i 48 timer ved RT. Mediet blir konsentrert, is blir tilsatt og pH blir regulert til 7 ved tilsetning av konsentrert HCI. Blandingen blir filtrert og residuet vasket med vann og deretter med pentan og tørret under vakuum. Produktet blir malt og deretter omrørt i en vann/DCM-blanding. Den resulterende blanding blir filtrert, den vandige fasen blir deretter ekstrahert med DCM og den organiske fasen tørres over Na2S04. Residuet blir konsentrert og produktet blir omrørt i pentan og filtrert fra igjen. 380 mg av det V forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 160°C.
EKSEMPEL 83
(S)-2-cykloheksyl-2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylaminojeddiksyre-hydroklorid.
(I: R-i = 4-C0N(Me)(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = (S)-(###-karboksy)cykloheksylmetyl).
En blanding inneholdende 0,57 g (S)-cykloheksylglycin og 1,49 g bisftrimetyl-ilyl)acetamid i 39 ml acetonitril blir oppvarmet ved 80°C i 3 timer og en oppløsning av 1,93 g av syrekloridet fremstilt i EKSEMPEL 1, trinn A, i 39 ml acetonitril blir tilsatt dråpevis. Etter 3 timer ved 60°C får blandingen komme tilbake til RT og blir deretter filtrert og filtratet blir konsentrert. 8 ml MeOH og 3 ml vann blir satt til residuet og blandingen får stå under omrøring i 30 minutter. 5 ml vann blir tilsatt og blandingen blir konsentrert. Den dannede oljen blir tatt opp i DCM og den organiske fasen vaskes med mettet NaCI løsning, tørres over Na2S04 og konsentreres. Residuet blir tatt opp i isopropyleter og filtrert, hvilket gir 1,12 g av den forventede forbindelsen, sm.p. = 160°C.
EKSEMPEL 84
9-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenylJ-S-pyrazolylkarbonylaminoJbicyklo-tS.S.IJnonan-Q-karboksylsyre.
(I: R-j = 4-CON(Me)(CH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 9-karboksybicyklo[3,3,1 ]nonan-9-yl).
585 mg 9-aminobicyklo[3,3,1]nonan-9-karboksylsyre og 1,5 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 39 ml acetonitril blir blandet, og blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 3 timer. 1 ekvivalent av syrekloridet fremstilt i EKSEMPEL 1, trinn A i 39 ml acetonitril blir tilsatt dråpevis, og blandingen blir oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Etter 12 timer ved RT blir uoppløselig materiale filtrcirt fra, filtratet blir deretter konsentrert og residuet blir deretter omrørt med 8 ml MeOH og 8 ml vann. Blandingen blir igjen konsentrert, og residuet blir deretter ekstrahert med DCM hvilket gir 900 mg av det forventede produkt, sm.p. = 160°C. ^_
iEKSEMPEL 85
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[5-[(3-dietylaminopropanoyl)amino]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyr€j.
(I: Ri = 5-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksy-2-adamantyl).
Syrekloridet fremstilles fra 0,95 g av forbindelsen fra Fremstilling 4,57 i 5 ml tionylklorid og 15 ml DCM ved oppvarmning til tilbakeløp i 1 time fulgt av inndampning.
En blanding av 0,55 g av forbindelse B, 1,37 ml bis(trimetylsilyl)-acetamid i
5 ml acetonitril og syrekloridet i løsning i 5 ml DCM og 0,5 ml trietylamin blir oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Etter 2 timers omrøring ved RT blir blandingen inndampet til tørrhet og residuet blir deretter omrørt med 10 ml vann, blandingen ekstraheres med DCM, den organiske fasen tørres over MgSCvj. og inndampes til tørrhet, og residuet blir krystallisert i aceton, hvilket gir 0,55 g av det forventede produkt.
NMR (DMSO + TFA): 0,8-1,35 : u.c. : 12H; 1,5-2,4 : u.c.: 12H; 2,4-2,6 : u.c. : 3H; 2,8 : t: 2H; 3,15 : qr: 4H; 3,3 : t: 2H; 3,5 : s : 6H; 6,55 : d : 2H; 6,65 : s : 1H; 7,15-7,4 :u.c. :3H;7,75:d: 1H.
EKSEMPEL 86
Indre salt av 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylamino-propyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre.
Forbindelsen kan også fremstilles fra forbindelsen fra EKSEMPEL 61 i henhold til den følgende fremgangsmåte: En blanding inneholdende 0,2 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 61, 0,33 ml maursyre og 0,11 ml formaldehyd blir oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. Etter 2 timer ved RT blir 1 ml 2 N HCI tilsatt og DCM og metanol blir deretter tilsatt for å oppløse den dannede gummi. Oppløsningsmidlene blir avdampet, residuet blir tatt opp med vann og blandingen blir deretter nøytralisert med 1,3 N natriumhydroksyd til pH 7 under avkjøling av mediet i is. Blandingen blir filtrert og residuet blir skyllet med vann og deretter tørret over P2O5, hvilket gir 0,13 g av det forventede produkt.
i iEKSEMPEL 87
2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimetylaminopropyl)-karbamoyl]-2-isopropyl-fenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantan-karboksylsyre-hydroklorid.
En annen metode for fremstilling av forbindelsen fra EKSEMPEL 1 blir beskrevet nedenfor.
A) 2-(benzyloksykarbonylamino)-2-adamantankarboksylsyre.
1,015 g 2-amino-2-adamantankarboksylsyre og 6 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i 10 ml DCM blir oppvarmet til tilbakeløp i én og en halv time. 0,75 ml benzyloksykarbonylklorid blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet ved 50°C i
15 minutter. Reaksjonsmediet avkjøles til -70°C, dekomponering blir deretter utført ved tilsetning av is, og blandingen ekstraheres med AcOEt. Den organiske fasen vaskes med vann (to ganger) og med saltvann, tørres over MgS04 og inndampes under vakuum. Produktet krystalliseres i heksan; 1,164 g blir oppnådd.
NMR (DMSO + TFA): 1,5 : d : 2H; 1,8 : u.c. : 6H; 2 :1: 4H; 2,4-2,5 : u.c.: 2H; 5 : s : 2H; 7,3 : bs : 5H.
B) 2-(benzyloksykarbonyl)amino-2-adamantankarboksylsyre-fe/t-butylester.
1,164 g av forbindelsen fra det foregående trinn oppløses i 15 ml DCM,
100 mg hydratisert para-toluensulfonsyre blir tilsatt, blandingen blir deretter avkjølt til -78°C og en oppløsning av isobutylen i 15 ml DCM k lir tilsatt. Blandingen får komme tilbake til RT og blir omrørt i 24 timer.
50 pl konsentrert svovelsyre blir tilsatt for å oppløse det faste stoffet, etter
5 timer avkjøles mediet, mettet NaHC03-løsning blir deretter tilsatt og den organiske fasen tørres over MgS04 og inndampes under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika, under eluering med en heksan/AcOEt (80:20; volum/volum) blanding og 612 mg av den forventede forbindelse blir oppnådd.
NMR (CDCI3): 1,4 : s : 9H; 1,5-1,9 : u.c. : 8H; 2 : t: 4H; 2,5 : s : 2H; 4,9 : s 1H; 5,1 : s : 2H; 7,2-7,4 : u.c. : 5H.
C) 2-amino-2-adamantankarboksylsyre-fe/t-butylesiter-hydroklorid.
600 mg av produktet fra foregående trinn oppløses i 40 ml EtOH, 150 pl
konsentrert HCI og deretter blir 80 mg Pd/C tilsatt og mediet blir deretter hydrogenert. Etter 1 time blir katalysatoren filtrert fra og oppløsningsmidlet blir avdampet, hvilket gir 503 mg av det forventede produkt. NMR (CD3OD): 1,6 : s : 9H; 1,8-2 : u.c. : 8H; 2-2,2 : u.c.: 4H; 2,4 : s : 2H.
D) 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -^-[N-metyl-N-IS-INI^-metyl-N'-(benzyloksykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre-metylester. 0,33 g av forbindelsen fra Fremstilling 3,57 oppløses i 20 ml metanolisk hydrogenklorid. Etter 72 timer med omrøring, blir oppløsningsmidlene avdampet. Hydrokloridet oppnådd oppløses i 5 ml DCM og 0,5 ml trietylamin og 150 pl benzyloksykarbonylklorid blir deretter tilsatt. Etter én time blir reaksjonsmediet konsentrert under vakuum og residuet blir deretter kromatografert på silika, under eluering med en toluen/aceton (80:20 til 70:30; volum/volum) blanding. 252 mg av det forventede produkt blir oppnådd. E) 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-[3-[N'-metyl-N'-(ben2yloksykarbonyl)amino]propyl]karoamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolkarboksylsyre.
Forbindelsen oppnådd i foregående trinn (252 mg) oppløses i 2,5 mi dioksan og 90 pl vandig kaliumhydroksyd-løsning (1 g/ml). Etter 24 timers omrøring blir mediet surgjort med 1 ml konsentrert HCI. Det ekstraheres med AcOEt og den organiske fasen blir deretter tørret over MgS04 hvilket gir 236 mg av den forventede forbindelse. F) 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1 -[4-[N-metyl-N-[3-[N'-metyl-N'-(benzyloksykarbonyl)amino]propyl]karbamoyl]-2-isopropyrfenyl]-3-pyrazolylkarbonyl-amino]-2-adamantankarboksylsyre-fert-butylester.
Syren oppnådd i foregående trinn oppløses i 2 ml acetonitril, 0,5 ml karbon-tetraklorid og 158 mg trifenylfosfin blir tilsatt og blandingen får stå under omrøring i 2 timer.
110 mg av forbindelsen fremstilt i trinn C og 100 pl trietylamin blir satt til det således dannede syrekloridet. Trietylamin-hydroklorid utfelles, og blandingen får stå under omrøring i 15 minutter. Vann blir tilsatt og blandingen blir deretter ekstrahert med DCM; den organiske fasen tørres over MgS04 og konsentreres under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika, under eluering med en toluen/aceton (80:20; volum/volum) blanding, hvilket gir 323 mg av det forventede produkt. G) 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-[3-[N'-metylamino]propyl]karbamoyl]-^ 2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-ferf- t buty lester-hyd roklorid.
En blanding inneholdende forbindelsen fra foregående trinn (323 mg), 2 mg Pd/C og 40 pl konsentrert HCI i 15 ml etanol blir omrørt i 24 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet blir inndampet under vakuum. Mediet blir tatt opp med eter og omrørt. Det dannede hvite bunnfall blir filtrert fra, hvilket gir 190 mg av det forventede produkt.
NMR (CD3OD): 1,1 : d : 6H; 1,5 : s : 9H; 1,7-1,9 : u.c.: 8H; 2,2-2,3 : u.c.: 6H; 2,6 : s : 2H; 2,7-2,9 : q+s : 4H; 3 : s : 3H; 3,1 : t: 2H; 3,7 : s+mt: 8H; 6,6 : d : 2H; 6,8 : s : 1H; 7,2-7,6: u.c. :5H. H) 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(2-dimetylamino-propyl)kaitjamo<y>l]-2-iso<p>rop<y>lfen<y>l]-3-p<y>razol<y>lkaibonylamino]-2-adamantankarboksylsyre-hydroklorid.
Forbindelsen fra det foregående trinn (190 mg) blir suspendert i 50 pl acetonitril og 0,5 ml av en oppløsning av metyljodid i toluen (89 pl metyljodid i
100 ml toluen) og 7,6 mg sølvkarbonat blir tilsatt. Uoppløselig materiale blir filtrert fra og oppløsningsmidlet blir deretter avdampet under vakuum. Mediet blir tatt opp med 2 ml maursyre og 0,2 ml konsentrert HCI og omrørt natten over. Etter inndampning under vakuum og utgnidning i eter blir 90 mg av det forventede produkt oppnådd.
EKSEMPEL 88
Oksazolon av forbindelsen fra EKSEMPEL 1':
En oppløsning av 0,23 g av forbindelsen fra iEKSEMPEL 1' i 2 ml DCM og 0,5 ml eddiksyreanhydrid blir omrørt i 4 timer og 30 minutter. Den blir inndampet under vakuum og residuet blir utgnidd i pentan, filtrert fra og tørret, hvilket gir 230 mg av det forventede oksazolon, sm.p. = 129°C (dek.). IR (KBr): 1800 cm<1>. Masse-spektrum : M : 667,9.
NMR : 1 : d : 6H; 1,5-1,9 : u.c.: 8H; 2 : bs : 8H; 2,1-2,5 : u.c.: 6H; 2,65 : qt: 1H; 2,9 og 3 : 2s : 3H; 3,1 : mt: 2H; 3,4 : mt: 2H; 3,65 : s : 6H; 6,6 : d : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,1-7,4 : u.c.: 4H.

Claims (6)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor: - R<|X sitter i 4- eller 5-stilling og representerer en gruppe CONRaRb hvori -NRaRD representerer en gruppe valgt fra: -NR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6; - R5 og Rø hver uavhengig representerer hydrogen, (C-j-CøJalkyl; eller R5 og R6, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, representerer pyrrolidin, - R7 representerer hydrogen, eller (C-|-C4)alkyl; - R8 representerer hydrogen, eller (C-|-C4)alkyl,; - Rg representerer hydrogen, (C<|-C4)alkyl; - R-i 0 representerer hydrogen, eller (C-|-C4)alkyl; - s = 0 til 3; - t = 0 til 3, med det forbehold at (s +1), i samme gruppe, er større eller lik 1; - de bivalente rester A og E, sammen med karbonatomet og nitrogenatomet som de er bundet til, utgjør en mettet 4- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som i tillegg kan være substituert med én eller flere (C-j-C4)alkyl-grupper; - R2x og R3x hver uavhengig representer hydrogen, Ci-C6alkyl; med det forbehold at ikke R2x og R3X samtidig representerer hydrogen, samt salter og deres kvaternære ammoniumsalter dannet med acykliske eller cykliske tertiære aminer, og solvater derav.
2. Forbindelse ifølge kravl, karakterisert ved atdener 2-[5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-[4-[N-metyl-N-(3-dimerylaminopropyl)karbamoyl]-2-isopropylfenyl]-3-pyrazolylkarbonylamino]-2-adamantankarboksylsyre, dens interne sart og dens salter som fortrinnsvis er farmasøytisk akseptable, og dens solvater.
3. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvori Xa og X'a representerer en gruppe -CONR;1Rb hvori -NRaRb representerer en gruppe -NR9(CH2)sCR7R8(CH2)tNR5R6; - R5 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen, eller en (Ci-Ce)alkyl; eller R5 og R6, sammen med nitrogenatomet storn de er knyttet til, representerer et pyrrolidin; - R7 representerer hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; - R8 representerer hydrogen eller (Ci-C4)£ilkyl; - Rg representerer hydrogen, en (CrC^alkyl; - s = 0 til 3; - t = 0 til 3; med det forbehold at (s +1), i en samme gruppe, er større enn eller lik -I; - Xa og X'a sammen med karbonatomet hvortil de er knyttet danner en 2-adamantylgruppe; - R'i representerer en forløper for Ri valgt fra nitrogen, amino, cyano, karboksyl (Ci-C4)alkoksykarbonyl og benzyloksykarbonylgrupper; - R2x og R3x representerer hver uavhengig hydrogen; (Ci-Ce)alkyl; med det forbehold at R2x og R3X ikke samtidig representerer hydrogen; og den salter og dens kvaternære ammoniumsalter dannet med acykliske eller cykliske tertiære aminer.
4. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvori Ri, R2 og R3 har definisjonene som er angitt for forbindelsene (I) i krav 1, og: - R'i, representerer en forløper for Ri valgt fra nitrogen, amino, cyano (Cr <*>" C4)alkoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl-grupper, samt dens funksjonelle derivater av syregruppen valgt fra: syrekloridet, Ci-C4alkylesteren eller det blandete anhydrid med isobutyl- eller etylklorformiat, med det forbehold at R'1 ikke representerer nitro eller amino når R2 og R3 hver uavhengig representerer hydrogen og (Ci-C4)alkyl.
5. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvori: - R'2 og R'3 hver uavhengig representerer hydrogen og (Ci-C6)alkyl; - Ry er i 4-stilling eller i 5-stilling og representerer en gruppe valgt fra: cyano, karboksyl, (Ci-C4)alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, med det forbehold at R'2 og R'3 ikke samtidig representerer hydrogen, og med det forbehold at Ry i 4-stiHing er forskjellig fra metoksykarbonyl når R'2 er etylgruppe og R'3 er hydrogen; og dets salter.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller farmasøytisk akseptable salter derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO974702A 1995-04-11 1997-10-10 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO310071B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9504350A FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1995-04-11 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR1996/000546 WO1996032382A1 (fr) 1995-04-11 1996-04-11 1-phenylpyrazole-3-carboxamides actifs sur les recepteurs de la neurotensine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974702D0 NO974702D0 (no) 1997-10-10
NO974702L NO974702L (no) 1997-12-10
NO310071B1 true NO310071B1 (no) 2001-05-14

Family

ID=9478010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO974702A NO310071B1 (no) 1995-04-11 1997-10-10 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (26)

Country Link
US (6) US5723483A (no)
EP (2) EP0820444A1 (no)
JP (1) JP3061644B2 (no)
KR (1) KR100366118B1 (no)
CN (1) CN1072210C (no)
AR (1) AR003940A1 (no)
AU (1) AU709119B2 (no)
CA (1) CA2220827A1 (no)
CZ (1) CZ292255B6 (no)
EE (1) EE9700264A (no)
FR (1) FR2732967B1 (no)
HU (1) HUP9801435A3 (no)
IL (1) IL117860A0 (no)
IN (1) IN185700B (no)
IS (1) IS4582A (no)
MY (1) MY114424A (no)
NO (1) NO310071B1 (no)
NZ (1) NZ307227A (no)
PL (1) PL188077B1 (no)
RU (1) RU2195455C2 (no)
SK (1) SK136797A3 (no)
TR (1) TR199701146T1 (no)
TW (1) TW411332B (no)
UA (1) UA66750C2 (no)
WO (1) WO1996032382A1 (no)
ZA (1) ZA962886B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU4229999A (en) * 1998-06-05 1999-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
AU2003223708A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
ES2265596T3 (es) 2002-11-27 2007-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,3-triazol-amida como inhibidores de citocinas.
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2007518686A (ja) * 2003-10-17 2007-07-12 田辺製薬株式会社 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
DE602004031759D1 (de) 2003-12-03 2011-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamidderivate als inhibitoren der cytokinproduktion
US20090149463A1 (en) * 2004-02-20 2009-06-11 Leifeng Cheng Therapeutic agents
PL1725544T3 (pl) 2004-03-09 2009-10-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc 3-[4-Heterocyklilo-1,2,3-triazol-1-ilo]-N-arylobenzamidy jako inhibitory wytwarzania cytokin, do leczenia przewlekłych chorób zapalnych
CA2560387C (en) 2004-05-03 2013-09-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
WO2006067443A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20100113776A1 (en) * 2006-12-14 2010-05-06 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrazole derivative
US8586043B2 (en) 2009-01-07 2013-11-19 Inserm ( Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for treating breast cancer with inhibitors of neurotensin activation of NTSR1
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
US20110028624A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Genovique Specialties Holdings Corporation Polymer Compositions That Include High Solvating Plasticizer And Surfactant
EP2740726A1 (en) 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
WO2015148465A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
CN106459004B (zh) 2014-06-06 2020-09-15 研究三角协会 爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途
EP2954933A1 (en) 2014-06-10 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand
WO2015188934A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 3B Pharmaceuticals Gmbh Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof
EP2954934A1 (en) 2014-06-11 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof
AU2016366310C1 (en) 2015-12-09 2021-09-09 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP3279197A1 (en) 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
GB201815695D0 (en) 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815696D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
KR20240150464A (ko) * 2022-02-18 2024-10-15 풀-라이프 테크놀로지스 에이치케이 리미티드 뉴로텐신 수용체를 표적화하기 위한 화합물 및 방사선리간드 및 이의 용도
US12091454B2 (en) 2022-12-28 2024-09-17 Development Center For Biotechnology Humanized anti-human neurotensin receptor 1 antibodies and their uses

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258017C (no) *
DE404647C (de) * 1922-11-18 1924-10-20 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonfarbstoffen
US3520926A (en) * 1966-11-14 1970-07-21 Hoffmann La Roche Methylhydrazinomethyl-substituted benzoic acid amides
US4105766A (en) * 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
AR003940A1 (es) 1998-09-30
IN185700B (no) 2001-04-07
CZ323297A3 (cs) 1998-02-18
TR199701146T1 (xx) 1998-02-21
AU709119B2 (en) 1999-08-19
ZA962886B (en) 1996-10-15
NO974702D0 (no) 1997-10-10
KR100366118B1 (ko) 2003-03-15
EE9700264A (et) 1998-04-15
CN1184469A (zh) 1998-06-10
US5723483A (en) 1998-03-03
US5936123A (en) 1999-08-10
WO1996032382A1 (fr) 1996-10-17
US5925661A (en) 1999-07-20
CN1072210C (zh) 2001-10-03
EP0820444A1 (fr) 1998-01-28
HUP9801435A2 (hu) 1998-10-28
PL188077B1 (pl) 2004-12-31
CZ292255B6 (cs) 2003-08-13
FR2732967A1 (fr) 1996-10-18
PL322723A1 (en) 1998-02-16
CA2220827A1 (en) 1996-10-17
NO974702L (no) 1997-12-10
AU5651696A (en) 1996-10-30
UA66750C2 (en) 2004-06-15
EP1097921A1 (fr) 2001-05-09
US5939449A (en) 1999-08-17
NZ307227A (en) 2000-01-28
IS4582A (is) 1997-10-09
SK136797A3 (en) 1998-07-08
JP3061644B2 (ja) 2000-07-10
RU2195455C2 (ru) 2002-12-27
TW411332B (en) 2000-11-11
US5965579A (en) 1999-10-12
IL117860A0 (en) 1996-08-04
JPH11504624A (ja) 1999-04-27
US6172239B1 (en) 2001-01-09
MY114424A (en) 2002-10-31
HUP9801435A3 (en) 1998-12-28
FR2732967B1 (fr) 1997-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310071B1 (no) 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
EP0950047B1 (fr) Derives d&#39;indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
US20090069323A1 (en) 11beta-hsdi inhibitors
FR2896798A1 (fr) Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1997015556A1 (fr) Derives 3-spiro-indolin-2-one comme ligands des recepteurs de la vasopressine et/ou de l&#39;ocytocine
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
NO180047B (no) Indolinderivater med en amidgruppe og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
NO167283B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-indolyletylsulfonsyreamider.
AU685154B2 (en) Substituted 1-naphthyl-3-pyrazolecarboxamides which are active on neurotensin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2701708A1 (fr) Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d&#39;un médicament.
PL224990B1 (pl) Niepeptydowi antagoniści bradykininy o charakterze zasadowym i ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie
TW200800187A (en) New indole-containing beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
NO124430B (no)
JPH107658A (ja) スルホニルウレイドピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees