[go: up one dir, main page]

NO303862B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for avgivelse av et nyttig middel - Google Patents

Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for avgivelse av et nyttig middel Download PDF

Info

Publication number
NO303862B1
NO303862B1 NO922656A NO922656A NO303862B1 NO 303862 B1 NO303862 B1 NO 303862B1 NO 922656 A NO922656 A NO 922656A NO 922656 A NO922656 A NO 922656A NO 303862 B1 NO303862 B1 NO 303862B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
agent
formulation
useful
useful agent
environment
Prior art date
Application number
NO922656A
Other languages
English (en)
Other versions
NO922656L (no
NO922656D0 (no
Inventor
Atul Devdatt Ayer
James B Eckenhoff
Jeremy C Wright
Anthony L Kuczynski
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of NO922656L publication Critical patent/NO922656L/no
Publication of NO922656D0 publication Critical patent/NO922656D0/no
Publication of NO303862B1 publication Critical patent/NO303862B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
    • A61D7/00—Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Feeding, Discharge, Calcimining, Fusing, And Gas-Generation Devices (AREA)
  • Filling Or Emptying Of Bunkers, Hoppers, And Tanks (AREA)
  • Testing Of Optical Devices Or Fibers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Length Measuring Devices By Optical Means (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Basic Packing Technique (AREA)
  • De-Stacking Of Articles (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for avgivelse av et nyttig middel til et bruksmiljø. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen at det frembringes en doseringsmasse for et-nyttig middel som en del av en anordning for langtids avgivelse av nyttig middel omfattende en semipermeabel vegg og et reservoar inneholdende en nyttig middelformulering, en ekspansjonsinnretning, og eventuelt et densitetsorgan. En slik avgivelsesanordning kan anvendes innen medisinsk og veterinær-avgivelse av medisiner og næringsstoffer til mennesker og dyr over et lengre tidsrom.
Middelavgivelsessystemer og -innretninger hvor det anvendes en ekspansjonsinnretning, kan avgi et nyttig middel til et bruksmiljø over et tidsrom på timer, dager eller måneder. Ekspansjonsinnretningen absorberer væske og ekspanderer slik at den driver den nyttige middelformulering ut fra anordningens indre på kontrollert måte.
Middelavgivelsessystemer hvor det anvendes en ekspansjonsinnretning kan være utformet til å avgi et middel over et relativt kort tidsrom, f.eks. 20-25 dager eller mindre. Slike innretninger omfatter generelt en sterkt semipermeabel membran, sammen med et nyttig middel i en bærer som innbefatter en væske som er relativt ikke-viskøs, og som lettvint kan skyves ut under innvirkning av ekspansjonsinnretningen. Middelavgivelsesprofilen til en slik korttidsvirkende innretning er vist f.eks. i Figur 12 i US-patentskrift 4.595.583. Som vist i US-patentskrift 4.643.731 kan det oppnås en øyeblikkelig konsentrasjon av det nyttige middel fra korttidsvirkende innretninger ved å frembringe en doseringsmasse, dvs en innledende, umiddelbar og kortvarig dose av nyttig middel, før den kontinuerlige avgivelse fra den osmotiske pumpeinnretning starter.
Middelavgivelsesanordninger kan eventuelt utformes til avgivelse av et middel over et lengre tidsrom, dvs over 25-30 dager eller lengre, og særlig 60 - 120 dager eller lengre. Slike anordninger omfatter generelt en mindre permeabel semipermeabel membran, sammen med et nyttig middel i en bærer som er viskøs eller pastaliknende og presses ut ved innvirkning av ekspansjonsinnretningen over et relativt lengre tidsrom enn det som frembringes ved hj elp av de mere kortvarige innretninger. Anordningens oppstartingstid, dvs tiden hvor innretningen ikke avgir nyttig middel, avhenger av hastigheten hvorved den semipermeable membran muliggjør at systemet hydratiseres og hastigheten hvorved ekspansjonsinnretningen hydratiseres tilstrekkelig til at den begynner å presse ut den nyttige formulering. Kurven for middelavgivelse fra en anordning som er konstruert for avgivelse av en gitt dosering over 120 dager, er vist f.eks. i Fig. 21 ifølge US-patentskrift 4.729.793.
Læren ifølge denne teknikkens stilling vedrørende doseringsmasser av en nyttig middel vedrørende kortvarige doseringsanordninger gir ingen løsning på problemet med startforsinkelsen med de langtidsvirkende anordninger. Som følge av avgivelseskinetikken for doseringsmassene for kortvarige anordninger, er doseringsmassene kun aktive et kort tidsrom og kan ikke opprettholde den konsentrasjon av det nyttige middel under startperioden som de langtidsvirkende anordninger oppviser. De doseringsdoser som er anordnet innenfor overtrekket til de korttidsvirkende anordninger er ikke tilfredsstillende for anvendelse med de langtidsvirkende anordninger som har en semipermeabel membran, siden slike overtrekk kan påvirke permeabiliteten til den semipermeable membran, og således innvirke på anordningens funksjon.
Drøvtyggere, omfattende kveg, sauer, geiter, hjort, bison, kameler og giraffer, og særlig husdyr såsom kyr, sauer og geiter omfatter en vesentlig dyregruppe som har behov for periodisk administrering av medisiner og næringsemner. Medisinene og næringsemnene administreres for behandling og lindring av ulike lidelser og for å bedre helsetilstanden. Drøvtyggere har en kompleks mage som vanligvis har tre eller fire kammere. Det største av magekammerne er vomma som fungerer som en viktig lokali-sering for mottakelse og passering av medisiner og næringsemner inn i de andre kamre, omfattende løypemagen (abomasum) og tarmsystemet.
En metode til behandling av drøvtyggere krever gjentatt administrering av medisiner og næringsemner ved hyppige tidsintervaller. Denne behandlingsform er uhen-siktsmessig og kostbar og kan ikke frembringe en pålitelig terapi.
De tidligere kjente anordninger som er konstruert til å opprettholde kontinuerlige doseringer av et nyttig middel over lengre tidsrom har den ulempe at de oppviser en betydelig starttid fra det tidsrom hvor administreringen skjer til dyret eller mennesket, og frem til tidspunktet hvor frigivelsen av middelet starter. Frembringelse av virkningsfulle doseringer ved administreringen av anordningene har blitt oppnådd ved at anordningen for-hydratiseres (dvs bløtes) før den administreres. For eksempel kan en av de kjente anordninger som oppviser en tre ukers forsinkelse innen den virkningsfulle avgivelse av det ønskede middel starter, bløtes i tre uker før den administreres til subjektet. Derved kan den effektive avgivelse starte samtidig med administreringen.
Forhånds-hydratisering av en langtidsvirkende anordning har flere betydelige ulemper. Bløtingen av en enkeltanordning over tidsrom på tre uker krever et be- handlingstrinn som er uønsket men som sannsynligvis kan gjennomføres. Bløtningen av tilstrekkelige enkelt-anordninger som skal gis til en hel buskap med husdyr, kan kreve en beholder på størrelse med et svømmebasseng eller et lite vann. Det aktive middel som skal avgis fra anordningen vil kunne ledes ut i det vann som benyttes til bløtleggingen, og det kan nødvendiggjøre spesiell rensing av vannet før dette kan slippes ut i grunn- eller avløps-systemet. Dersom anordningen i tillegg har begrenset levetid (dvs at den semipermeable membran, densitetsinn-retningen eller andre av innretningens bestanddeler de-komponeres over tid), så kan tidsrommet for for-hydratisering av anordningen utgjøre en begrensning for den effektive benyttelse for det aktuelle dyr.
Det er følgelig et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe en langtidsvirkende avgivelsesanordning som hurtig og kontinuerlig kan avgi en virknings-full mengde av et middel, etterfulgt av en kontinuerlig og vedvarende avgivelse av middelet over et lengre tidsrom.
Det er et annet formål med oppfinnelsen å frembringe en langtidsvirkende avgivelsesanordning omfattende en første avgivelsesinnretning som hurtig og kontinuerlig gjør et middel tilgjengelig, og en andre middelavgivende innretning som kontinuerlig og over lengre tid gjør middelet tilgjengelig, og slik at det frembringes et avgivelses-system som hurtig, kontinuerlig og over et lengre tidsrom kan avgi midlet til et bruksmiljø.
Det er et annet formål med oppfinnelsen å frembringe en første middelavgivende innretning innenfor eller i overflaten av en langtidsvirkende avgivelsesanordning omfattende en andre middelavgivende innretning som over lang tid og kontinuerlig kan avgi middelet. Med kombinasjonen av de første og andre middelavgivende innretninger er det frembrakt en anordning som oppviser hurtig avgivelse av det nyttige middel til bruksmiljøet, samtidig med en kontinu erlig og forlenget middelavgivelse, hvorved oppstartings-tiden som de kjente anordninger er belemret med, sort sett elimineres.
Enda et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en forbedring av de kjente anordninger ved å til-gjengeliggjøre en avgivelsesanordning som gir en kontrollert middeltilgjengelighet under det tidsrom hvorved de kjente anordninger ikke kunne gjøre middel tilgjengelig for bruksmiljøet.
Et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en forbedret middelavgivelsesanordning ved at det frembringes en avgivelsesanordning som er enkel å fremstille, billig og lettvint i bruk, som gjør det nyttige middel raskt tilgjengelig, og som frembringer en konstant og forlenget middeltilgjengelighet over tid.
Et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en avgivelsesanordning som kan forbli i vomma til en drøv-tygger over et lengre tidsrom, og som kan frembringe hurtig og forlenget avgivelse av et nyttig middel.
Disse og andre formål, trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil bli tydeliggjort for den fagkyndige utfra den etterfølgende beskrivelse, i forbindelse med tegningene og de medfølgende patentkrav.
Den foreliggende oppfinnelse frembringer fremgangsmåter til fremstilling av avgivelsesanordninger for avgivelse av en formulering av nyttig middel til et bruksmiljø.
Gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse omfatter en doseringsmasse (en første middelavgivelsesinnretning) for hurtig og kontinuerlig avgivelse av en første formulering av nyttig middel til bruksmiljøet, sammen med en langtidsvirkende avgivelsesanordning (en andre middelavgivelsesinnretning) som frembringer en kontinuerlig og forlenget avgivelse av en andre formulering av nyttig middel til bruksmiljøet over tid.
Doseringsladningen frembringer en hurtig og kontinuerlig avgivelse av en første formulering av nyttig middel til bruksmiljøet under den langtidsvirkende avgivelsesanordningens oppstartingsperiode. Doseringsmassen opprett-holdes i kontakt med den langtidsvirkende avgivelsesanordning under dens oppstartingsperiode, og eksponeres mot bruksmiljøet slik at formuleringen med det nyttige middel frigis på en kontrollert måte. Mengden av nyttig middel som frembringes ved hjelp av doseringsmassen er utformet slik at den nøyaktig er tilpasset til avgivelseshastigheten av det nyttige middel fra den langtidsvirkende avgivelsesanordning slik at avgivelsen av det nyttige middel blir så uforstyrret og kontinuerlig som mulig.
Den andre middelavgivelsesinnretning frembringer en kontinuerlig og forlenget avgivelse av en andre formulering av nyttig middel til bruksmiljøet. Den andre middelavgivelsesinnretning omfatter en semipermeabel vegg som omslutter og avgrenser et innvendig hulrom, en utløps-anordning i avgi velsesanordningen for avgivelse av den andre formulering av nyttig middel gjennom den semipermeable vegg til bruksmiljøet, og en andre formulering av nyttig middel i hulrommet som kan frembringe en avgivbar formulering til bruksmiljøet. En ekspansjonsinnretning (en drivkilde) er anordnet i hulrommet for å forskyve den andre formulering av nyttig middel fra hulrommets indre gjennom utløpsanordning og ut i bruksmiljøet. Ifølge en foretrukket utførelse er det anordnet et tetthetsforøkende middel i hulrommet idet dette fungerer slik at avgivelsesanordningen kan holdes i bruksmiljøet. Ifølge en særlig foretrukket utførelse omfatter utløpsanordningen en passasje gjennom den tetthetsøkende anordningen som er innrettet til å inneholde den første middelavgivelsesinnretning.
De medfølgende tegninger er ikke tegnet i full måle-stokk, men skal kun illustrere ulike utførelser av oppfinnelsen. Like henvisningstall refererer til tilsvarende detaljer, og figurene omfatter som følger:
Fig. 1 viser et utvendig oppriss av en avgivelsesanordning som er konstruert og fremstilt for administrering av et nyttig middel til et dyr. Fig. 2 viser et tverrsnitt av avgivelsesanordningen ifølge fig. 1 gjennom linjen A-A og som illustrerer konstruksjonen av avgivelsesanordningen før eller ved det tidspunkt hvor administreringen skjer til et dyr. Figuren viser en semipermeabel yttervegg, en innvendig kapselvegg, en formulering av det nyttige middel, en ekspansjonsinnretning, en fortetningsanordning, og en doseringsmasse som skal eksponeres til bruksmiljøet. Fig. 3 viser et snitt av avgivelsesanordningen ifølge fig. 2 og illustrerer avgivelsesanordningens struktur like etter at den er administrert til et dyr. Doseringsmassen er erodert av bruksmiljøet, og ekspansjons-anordningens utvidelse har startet. Fig. 4 viser et snitt av avgivelsesanordningen ifølge fig. 3 og illustrerer avgivelsesanordningens struktur ved den fortsatte anvendelse i dyret. Utvidelsen av ekspansjonsanordningen har tvunget mesteparten av den nyttige middelformulering ut i bruksmiljøet. Fig. 5 viser et snitt av avgivelsesanordningen frembrakt ved oppfinnelsen, og viser en alternativ innvendig konstruksjon av elementene som avgivelsesanordningen er bygget opp av. Fig. 6 viser et snitt av avgivelsesanordningen ifølge fig. 5 og illustrerer avgivelsesanordningens struktur like etter at den er blitt administrert til et dyr. Doseringsmassen er blitt erodert av bruksmiljøet, og utvidelsen av ekspansjonsanordningen har startet. Fig. 7 viser et snitt av avgivelsesanordningen ifølge fig. 6 og illustrerer avgivelsesanordningens struktur ved fortsatt anvendelse inne i dyret. Utvidelsen av ekspansjonsanordningen har tvunget mesteparten av den nyttige middelformulering ut i bruksmiljøet. Fig. 8 viser et snitt av avgivelsesanordningen ifølge oppfinnelsen og viser en alternativ innvendig konstruksjon av elementene som avgivelsesanordningen består av. Således vises det en semipermeabel vegg, en formulering av det nyttige middel, en ekspansjonsanordning, en anordning for å optimalisere avgivelsen av den nyttige middelformulering, en fortetningsanordning, og en doseringsladning som eksponeres overfor bruksmiljøet. Fig. 9 viser et snitt av avgivelsesanordningen ifølge fig. 8 og illustrerer avgivelsesanordningens konstruksjon like etter at den er blitt administrert til et dyr. Doseringsmassen er blitt erodert av bruksmiljøet og utvidelsen av ekspansjonsanordningen har startet. Fig. 10 viser et snitt av avgivelsesanordningen ifølge fig. 9 og illustrerer avgivelsesanordningens konstruksjon ved fortsatt anvendelse inne i dyret. Utvidelsen av ekspansjonsanordningen har tvunget mesteparten av den nyttige middelformulering ut i bruksmiljøet. Fig. 11 viser avgivelseskurver for (a) en langtidsvirkende avgivelsesanordning som ikke inneholder noen doseringsladning, og som ikke er hydratisert på forhånd (vist med sirkler); (b) en langtidsvirkende avgivelsesanordning som ikke innbefatter noen doseringsladning, og som er blitt utsatt for prehydratisering (vist med firkanter) ; og (c) en langtidsvirkende avgivelsesanordning ifølge den foreliggende oppfinnelse som omfatter en doseringsladning (vist med trekanter).
Ved den foreliggende oppfinnelse frembringes det en anordning som er anvendelig til kontinuerlig avgivelse av et nyttig middel til et bruksmiljø over et forlenget tidsrom. Det foretrukne bruksmiljø innbefatter vomma til en drøvtygger. Imidlertid er ikke anordningene begrenset til anvendelse på drøvtyggere eller til bruksmiljøet i en vom. De langtidsvirkende avgivelsesanordninger ifølge oppfinnelsen finner også anvendelse for eksempel hos mennesker eller andre dyr. Bruksmiljøet kan omfatte et kroppshulrom såsom peritoneum, vagina eller tarmkanalen. En enkelt avgivelsesanordning eller flere avgivelsesanordning kan administreres til et subjekt i løpet av det terapeutiske program.
Med betegnelsen "kontinuerlig" slik den er anvendt her menes at avgivelsen av det nyttige middel, så snart den har startet, varierer svært lite med tidsforløpet under anordningens levetid. Generelt varierer avgivelsen av det nyttige middel med mindre enn 50%, fortrinnsvis med mindre enn 20%, og aller mest foretrukket med mindre enn 10% i løpet av avgivelsestidsrommet. Den "forlengede" middelavgivelse refererer til avgivelse av det nyttige middel som varer over et tidsrom på 25 dager eller lengre, vanligvis 60 dager eller lengre, og vanligst i 120 dager eller lengre.
Betegnelsen "middel", slik det anvendes her, be-nevner et nyttig middel eller en forbindelse som kan avgis ved den foreliggende anordning for å frembringe et nyttig og egnet resultat. Betegnelsen nyttig middel, omfatter medisiner eller medikamenter, såsom uorganiske eller organiske medikamenter såsom avermectin og anthelmintika, antimikorbemidler, antibiotika, sulfapreparater, antiloppe-midler, vomfermenteringsmanipulatorer og ionoforer, mineraler og mineralsalter såsom selen, antibloatmidler, veksttilskudd, hormoner, steroider, østrussuppresjonsmidler såsom melengestrolacetat, vitaminer, antienterititismidler, nutritionaltilskudd og liknende. Det skal forstås at mere enn ett nyttig middel kan inkorporeres i den nyttige middelformulering i anordningen ifølge oppfinnelsen, og at anvendelsen av betegnelsen "middel" på ingen måte skal ute-lukke to eller flere slike midler.
De første og andre formuleringer for det nyttige middel trenger ikke inneholde det samme nyttige middel. Imidlertid er det en foretrukket utførelse at de først og andre formuleringer av det nyttige middel inneholder det samme nyttige middel. De først og andre formuleringer av det nyttige middel kan omfatte den samme biologiske forbindelse i forskjellig eller ulike former, men fortrinnsvis reguleres de effektive doseringer slik at det frembringes en konstant dosering over tid.
Den første formulering eller doseringsmasse av det nyttige middel kan frembringe en dosering av det nyttige middel til bruksmiljøet over stort sett hele det tidsrom som gjennomløpes før den jevne avgivelse av den andre formulering av det nyttige middel starter. Den første formulering av nyttig middel omfatter i det minste et første nyttig middel som homogent eller heterogent er dispergert eller oppløst i en egnet bærer. Det første nyttige middel kan frembringes i den kontrollerte av-givelsesform som er beskrevet for eksempel i US-patentskrifter 3.845.770, 3.916.899, og 4.350.271. Det første nyttige middel kan eventuelt innblandes i et faststoff, en pasta, i en gel, i et delvis fast stoff, eller liknende, eller et termosensitivt materiale som frembringer et av-givbart materiale i bruksmiljøet. Den første formulering av nyttig middel kan frembringes i form av for eksempel en tablett eller kapsel, og kan være rund, sfæroidisk, toroidisk, sylindrisk, firkantet, og liknende. Materialer som kan tilsettes til det første nyttige middel for å frembringe den første formulering av nyttig middel innbefatter fyllmaterialer såsom avicels, polyetylenoksid, blandinger av polyetylenoksider med høy og lav molekylvekt, natriumkarboksymetylcellulose, natriumkarbomer, hydroksy-propylcellulose, og liknende, bindemidler såsom polyvinyl-povidon, hydroksypropylmetylcellulose, guargum, alginater såsom natriumalginat, og liknende; osmotiske midler såsom natriumklorid, sorbitol og liknende; og disintegrasjons-midler såsom stivelse, polyplasdon XL, og liknende.
Avgivelseshastigheten fra en spesifikk doseringsmasse i tablettform hvori det hydrofobe nyttige middel fortrinnsvis frigis ved erosjon, kan anslås ved å anvende formelen:
hvor:
dm/dt = doseringshastigheten under avgivelsen, mg/dag. K = erosjonskonstanten.
A = overflatearealet som eksponeres ved erosjonen.
Co medikamentmengden av det nyttige middel i formuleringen.
Det vil ses at en variasjon i det eksponerte over-flateareal, A, og/eller medikamentmassen, Co, vil variere avgivelseshastigheten for en gitt første formulering av det nyttige middel
Den andre formulering av nyttig middel frembringer en konstant langtidsdosering av en avgivbar formulering omfattende i det minste et andre nyttig middel. Den andre formulering av nyttig middel tvinges ut av hulrommet og til bruksmiljøet under innvirkning av ekspansjonsinnretningen. Ifølge en foretrukket utførelse er det andre nyttige middel homogent eller heterogent dispergert i et termoresponsivt materiale. Eksempler på termoresponsive materialer er omtalt i US-patentskrift 4.772.474.
Ifølge en foretrukket utførelse frembringer den første formulering av nyttig middel en doseringskurve som tilsvarer en stort sett konstant avgivelsesdosering av det nyttige middel under anordningens brukstid. Dette innebærer at den første formulering av nyttig middel er utformet for å avgi mindre nyttig middel til bruksmiljøet etterhvert som den andre formulering av nyttig middel begynner å avgi det nyttige middel til bruksmiljøet. Dersom for eksempel den tiltenkte dose fra anordningen for langtids middelavgivelse tilsvarer en avgivelse på 8 mg/dag av det nyttige middel, vil den første formulering av nyttig middel hurtig og jevnt avgi 8 mg/dag av det nyttige middel til bruksmiljø. Etterhvert som den andre formulering av nyttig middel begynner å avgi det nyttige middel ved en hastighet på 1 mg/dag avtar middelavgivelseshastigheten fra den første formulering av nyttig middel til 7 mg/dag, slik at den totale avgivelse av nyttig middel til bruksmiljøet blir 8 mg/dag. Og til svarende, når den andre formulering med nyttig middel begynner å avgi det nyttige middel ved en hastighet på 2 mg/dag, avtar middelavgivelseshastigheten fra den første formulering med nyttig middel til 6 mg/dag, slik at den totale avgivelse av nyttig middel til bruksmiljøet opp-rettholdes ved 8 mg/dag. Når avgivelseshastigheten fra den andre formulering av nyttig middel nærmer seg 8 mg/dag utarmes den første formulering av nyttig middel, og avgivelseshastigheten fra den første formulering av nyttig middel synker til 0 mg/dag.
Det skal nå henvises til figurene:
Figur 1 viser et utvendig sideriss av en avgivelsesanordning 10 for nyttig middel, og som er utformet og fremstilt for administrering av et nyttig middel til et dyr, såsom en drøvtygger. Avgivelsesanordningen 10 omfatter et legeme 12 utformet av en semipermeabel vegg 14 som omslutter og avgrenser et innvendig hulrom (ikke vist). Avgivelsesanordningen for det nyttige middel omfatter også en passasje (ikke vist) som avsluttes ved den semipermeable vegg14og som er dekket av en tilbakeholdelsesinnretning 16. Figur 2-4 viser et tverrsnitt av avgivelsesanordningen 10 ifølge figur 1 langs linjen A-A, og illustrerer avgivelsesanordningens 10 konstruksjon 10 før og ved tidspunktet for administrering til et dyr. Anordningen omfatter et legeme 12 som avgrenses av en ytre semipermeabel vegg 14. Den semipermeable vegg 14 omslutter en eventuell innvendig kapselvegg 18, og omslutter og avgrenser et innvendig kammer eller hulrom 20. Den semipermeable vegg 14 dannes av et semipermeabelt materiale som er stort sett permeabelt for inngående passasje av fluid fra bruksmiljøet og er stort sett impermeabel overfor utadgående passasje av nyttig middel og andre bestanddeler som finnes i anordningen. Materialer som egner seg for dannelse av den semipermeable vegg er kjent og omtalt for eksempel i US-patentskrift 4.772.474 .
Hulrommet 2 0 inneholder en ekspansjonsinnretning 22 som fungerer slik at den presser en andre formulering 24 av nyttig middel ut i bruksmiljøet. Både ekspansjonsinnretningen 22 og den andre formulering 24 av nyttig middel har en fasong som motsvarer den innvendige form av hulrommet 20. Hulrommet 20 omfatter også et tetthetsforøkende middel 26. Et tetthetsforøkende middel 26, som også omtales som en fortetter, har tilstrekkelig densitet til å holde avgivelsesanordningen innenfor bruksmiljøet. Når bruksmiljøet omfatter vommen til en drøvtygger, er det tetthets-forøkende middel et nødvendig element i avgivelsesanordningen, og fungerer slik at avgivelsesanordningen holder seg i drøvtyggerens vom eller i "reticular sac" over et lengre tidsrom. Egnede densitetsmidler er omtalt i US-patentskrif tene 4.643.731 og 4.772.474.
Ekspansjonsanordningen 22 er posisjonert på motsatt side av fortetningsanordningen 26 idet den andre formulering 24 med nyttig middel er plassert mellom disse. Ekspansjonsanordningen 22 som er plassert inne i hulrommet 2 0 omfatter vanligvis et hydrogelmateriale som omfatter en svellbar, ekspanderbar polymer og, eventuelt en osmotisk effektiv løsning. Ekspansjonsanordningen frembringer en drivkilde for avgivelse av den andre formulering 24 av nyttig middel fra hulrommet 20 og ut i bruksmiljøet gjennom utløpsanordningen 28. Materialer som egner seg for anvendelse til å danne ekspansjonsanordningen er kjent og er f.eks. omtalt i US-patentskrift 4.772.474.
Det tetthetsforøkende middel 26 omfatter en passasje eller utløpsanordning 28 som forløper gjennom den innvendige kapselvegg 18 og den semipermeable vegg 14 for å frembringe en tilmålt avgivelse av den andre formulering 24 av nyttig middel til bruksmiljøet. Utløpsanordningen mulig-gjør at den andre formulering av nyttig middel presses ut fra hulrommet og ut i bruksmiljøet, og kan dannes ved hjelp av en passasje, åpning, utboring, pore og liknende. Detal-jerte beskrivelser av ulike passasjer, og foretrukne maksimums- og minimumsdimensjoner, og fremgangsmåter til fremstilling av slike, er omtalt i US-patentskrifter 3.845.770 og 3.916.899.
Som vist i fig. 2 omfatter passasjen også et doser-ings ladningskammer 3 0 som sammen med tilbakeholdelsesinnretningen 16 er utformet for å opprettholde en doseringsladning 32 inneholdende en formulering for avgivelse av nyttig middel, i kontakt med avgivelsesanordningen 10 og i fluidkontakt med bruksmiljøet. Tilbakeholdelsesanordningen 16 som dekker doseringsladningskammeret, sikrer at den første formulering av nyttig middel ikke adskilles fra den langtidsvirkende avgivelsesanordning, eller for tidlig fjernes fra anordningen. Tilbakeholdelsesinnretningen 16 blokkerer fortrinnsvis utløpsanordningen 28 ved anordningens overflate. Tilbakeholdelsesanordningen fungerer slik at den opprettholder doseringsladningen som en integrert del av avgivelsesanordningen, men må også muliggjøre en tilfredsstillende kontakt med bruksmiljøet for å mulig-gjøre en jevn erosjon av doseringsladningen over tid. Tilbakeholdelsesanordningen kan f.eks. omfatte en perforert plate, en sikt, en porøs membran såsom en membran med åpne porer eller lukkede porer, en perforert membran og liknende. Materialet må være fysisk og kjemisk stabilt i bruksmilj øet.
Ifølge en foretrukket utførelse fungerer tilbakeholdelsesanordningen også til å frembringe et tilbaketrykk på ekstruderingsanordningen til den andre formulering med nyttig middel. Tilbaketrykket bør ha en tilstrekkelig størrelse i systemet for å minimalisere dannelsen av gassformige materialer inne i den andre formulering av nyttig middel og passasjen av slike gassformige materialer inn i bruksmilj øet.
Figurene 5-7 viser tverrsnitt av en avgivelsesanordning ifølge oppfinnelsen like før og etter administreringen til et dyr. Disse tegninger demonstrerer en alternativ innvendig konstruksjon av elementene i en avgivelsesanordning. Den tetthetsforøkende anordning 26 er lokalisert tilstøtende til ekspansjonsinnretningen, som i sin tur er lokalisert tilstøtende til den andre formulering 24 av nyttig middel. Passasjen 28 omfatter en utboring eller en pore som går gjennom den innvendige kapselvegg 18 og den semipermeable vegg 14 til den tilmålte avgivelse av den andre formulering 24 av det nyttige middel til bruksmiljøet .
Kammeret 3 0 for doseringsmassen er fortrinnsvis utformet integrert med utløpsanordningen 28, men alternative konstruksjoner er mulige. Som vist på fig. 5-7 kan doseringsmassekammeret lokaliseres i andre overflatepartier på anordningen enn ved utløpsanordningen. Når doseringsmassekammeret ikke er integrert med utløpsanordningen, er den fortrinnsvis lokalisert ved fortetningsanordningen, dersom en slik er tilstede. Ifølge en mindre foretrukket konstruksjon er doseringsmassekammeret lokalisert ved ekspansjonsanordningen eller tilstøtende til den andre formulering med nyttig middel. En slik posisjonering er generelt mindre foretrukket, siden nærværet av doseringsmassekammeret eller de fysiske egenskapene til doseringsmasseformuleringen kan forhindre fluidfluksen gjennom den semipermeable membran og inn i hulrommet. Doseringsmassekammeret 30 og tilbakeholdelsesanordningen 16 vil opprettholde doseringsmassen 32 i kontakt med avgivelsesanordningen og i kontakt med bruksmiljøet .
Figurene 8-10 viser tverrsnitt av foretrukne ut-førelser av avgivelsesanordningen ifølge oppfinnelsen like før og etter administreringen til et dyr. Anordningen omfatter et legeme 12 som avgrenses av den utvendige veggen 14. Den semipermeable vegg 14 omslutter et innvendig kammer eller hulrom 20. Hulrommet 20 inneholder en ekspansjonsanordning 22 og en andre formulering 24 med nyttig middel, idet disse er adskilt ved hjelp av et bevegelig barriereorgan 34. Ifølge en foretrukket utførelse av avgivelsesanordningen er et bevegelig barriereorgan 34, eller i form av et laminat, anordnet i hulrommet 20 og opprettholder det adskilte forhold mellom den andre formulering 24 med nyttig middel og ekspansjonsanordningen 22. En slik utførelse er videre beskrevet i US-patentskrifter 4.772.474 og 4.844.474. Det bevegelige barriereorgan overfører den ekspanderende kraft fra ekspansjonsanordningen 22 mot den andre formulering med nyttig middel for å medvirke til ut-støtningen av det nyttige middel fra hulrommet og ut i bruksmiljøet. Både ekspansjonsanordningen 22, den andre formulering 24 med nyttig middel, og det bevegelige barriereorgan 34 har en fasong som motsvarer hulrommets 2 0 innvendige form.
De etterfølgende eksempler skal illustrere den foreliggende oppfinnelse, men de skal ikke betraktes som be-grensende på oppfinnelsens ramme. Variasjoner og ekviva-lenter av disse eksempler vil være åpenbare for en fagmann i lys av den foreliggende beskrivelse, tegningene og patentkravene. Alle prosenttall representerer vekt/vekt-prosent, og alle temperaturer er gitt i grader Celsius, dersom ikke annet er angitt.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av en avgivelsesanordning uten doseringsmasse Semipermeabel vegg: 50,5 gram celluloseacetatbutyrat med et butyrylinnhold på 17 % og et acetylinnhold på 29 %
(Eastman), og 17,5 g celluloseacetat med et acetylinnhold på 3 9,8 % (Eastman) ble tilmålt og blandet med 22,0 Citroflex-4™ (tributylcitrat, Morflex, Inc.), 6,0 gram Citroflex-2™ (trietylcitrat, Pfizer, Inc.), og 4,0 gram polyetylenglykol med en molekylvekt på 400 (PEG 400, Union Carbide) i en kolbe til en kraftig mikser. Etter miksing i 20 minutter, ble materialet overført til en matetrakt i et injeksjonsstøpeapparat utstyrt med en egnet form for å danne en cellulosisk kapsel på 10,1 gram og med de følgende dimensjoner: høyde 7,9 cm, bredde 2,5 cm, og med en vegg-tykkelse på 0,17 cm.
Ekspansi onsinnretningen.
Det ble preparert en blanding på 60,3 gram av natriumsaltet av polyakrylsyre med en MW på 3.000.000 (Natrium Carbomer™ 934P, B.F. Goodrich Chemical Co.), 0,9 gram polyvinylpyrrolidon (PVP), 0,9 gram magnesiumstearat, 12,9 gram vann, og 25 gram natriumklorid. 8,41 gram av denne blanding ble komprimert under et trykk på 9072 kg (10 tonn) i en "Stokes-bolus"- tablettpresse for å danne komprimerte hydrofile tabletter som tilsvarte den innvendige diameter til de kapsler som er beskrevet ovenfor. Et komprimert hydrofilt ekspansjonslegeme ble innsatt i kapselen.
Det bevegelige barriereorgan.
49 gram multiwax™ 180M (Witco Chemical Co., Inc), som er en voks av matkvalitet, ble blandet med 49 gram Multiwax™ X145A (Witco Chemical Co., Inc,) og 2 gram Cab-O-Sil™ (kolloidal silisiumdioksid, Cabot Corp.), og blandingen ble oppvarmet til 85 °C i en varmsmelte-beholderpumpe av typen "Slauterback". 3,0 gram (ca 3,3 gram) av voksblandingen ble avgitt til kapselen i et laminert arrangement med det hydrofile ekspansjonslegeme.
Formulering av nyttig middel.
831 gram Multiwax™ X145A og 20 gram Cab-O-Sil™
(Colloidal silisiumdioksyd, Cabot Corp.) ble smeltet under anvendelse av en varm plate, og temperaturen ble regulert til 80°C. 149 gram ivermectin ble tilsatt under anvendelse av et mikseapparat med høy skjærkraft. Temperaturen ble opprettholdt ved 68°C samtidig som at like store mengder (aliquots) på 8,5 gram (ca 8,5 ml) ble tilført til hver enkelt kapselmontasje. Ivermectin-formuleringen ble avkjølt og dannet et sjikt tilstøtende til det bevegelige barriereorgan .
Tetthetsforøkende middel.
Et tetthetsøkende middel i form av sintret jern med en aksial gjennomgående utboring på 5,1 mm ble foroppvarmet til 60°C, og ble innsatt i kapselmontasjens åpne ende. Det tetthetsøkende middel ble plassert inn mot sjiktet av formuleringen av det nyttige middel. Den utadragende leppen av kapselen ble oppvarmet inntil mykning under anvendelse av varmluftpistol, og leppen krympet over det tetthets-økende middel for å danne en utløpsanordning.
EKSEMPEL 2
Anvendelse av avgivelsesanordning uten doseringsmasse.
En oppsamlingsbeholder (collection vessel) av gummi ble plassert over avgivelsesanordningen ifølge eksempel 1, for å tildekke passasjen og oppsamle formuleringen som avgis gjennom passasjen. Anordningene ble enten plassert i væske (in vitro test) eller administrert til en fistuløs ku (in vivo test). Formuleringen ble periodisk fjernet fra oppsamlingsbeholderen for å bestemme avgivelseshastigheten. Avgivelseshastighetene in-vivo og in-vitro var sammen-liknbare og oppsummert, med sirkler, på figur 11.
EKSEMPEL 3
For- hydratisering, og anvendelse av avgivelsesanordning uten doseringsmasse.
Avgivelsesanordningen ifølge eksempel 1 ble plassert i 100 ml vann ved 40°C. Etter 21 dager ble anordningen fjernet fra vannet og en oppsamlingsbeholder av gummi ble plassert over anordningen for å dekke passasjen og oppsamle materialene som avgis gjennom passasjen. Anordningene ble testet in-vitro og in-vivo ved å følge prosedyren ifølge eksempel 2, og materialet ble periodisk fjernet fra opp-saml ingsbeholderen for å bestemme avgivelseshastigheten. De summerte avgivelseshastigheter er vist ved firkanter på figur 11.
EKSEMPEL 4.
Doseringsladning.
7 gram ivermectin (Merck) ble blandet grundig med 13 gram polyetylenoksid (MW 500.000, Union Carbide). 10 ml vannfri etanol ble tilsatt under fortsatt miksing. Den våte granulatblanding ble ført gjennom en 2 0 mesh sikt, fikk tørke over natten, og på nytt ført gjennom en 20 mesh sikt. Den dobbeltsiktede granulatblanding ble malt i en mølle med 100 mg magnesiumstearat i 1 minutt for å produsere en blanding for fremstilling av tabletter. 480 mg av denne blanding ble presset til tabletter på 0,9525 cm (3/8 inch) i tablettpresse.
EKSEMPEL 5.
Fremstilling av en avgivelsesanordning med
doseringsladning.
Den semipermeable vegg, ekspansjonsinnretningen, det bevegelige barriereorgan, og formuleringen av det nyttige middel ble fremstilt slik det fremgår av eksempel 1.
Tetthetsøkende middel.
Det ble fremstilt et tetthetsøkende middel i form av sintret jern med en aksial utboring på 5,1 mm gjennom mesteparten av dets lengde. 14,8 mm fra boringens ytterende ble utboringen utvidet til 10,2 mm. Det tetthetsøkende middel ble foroppvarmet til 60°C og ble innsatt i den åpne ende av kapselmontasjen. Det tetthetsøkende middel ble posisjonert inn mot sjiktet av formuleringen av det nyttige middel. En doseringsmasse ifølge eksempel 4 ble innsatt i utboringen gjennom det tetthetsøkende middel. Doseringsladningen ble dekket med en nøyaktig tilpasset perforert plate med et antall perforeringer. Arealet til den perforerte plate som muliggjør doseringsladningens eksponering mot omgivelsene var 0,095 cm<2>. Kapselens utadragende leppe ble oppvarmet inntil mykning under anvendelse av en varmluftpistol, og leppen ble krympet over det tett-hetsøkende middel for å danne en utløpsanordning.
EKSEMPEL 6.
Anvendelse av avgivelsesanordningen med doseringsladning.
Avgivelsesanordningen ifølge Eksempel 5 ble plassert i en vandig løsning. Medikamentavgivelsen fra doseringsladningen ifølge eksempel 5 ble bestemt, in vitro, ved å måle mengden av legemiddel i løsningen ved mellomrom. Etter utarming av doseringsladningen ble en oppsamlingsbeholder av gummi plassert over anordningen for å dekke passasjen og for å oppsamle den andre formulering av nyttig middel som avgis gjennom passasjen. Anordningen ble omplassert til en annen vandig løsning. Formuleringen ble periodisk fjernet fra oppsamlingsbeholderen for å bestemme avgivelseshastigheten. I figur 11 er avgivelseshastigheten in-vitro er vist med trekanter.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for avgivelse av et nyttig middel til et bruksmiljø,karakterisert vedat det i avgivelsesanordningen anvendes: a) en første avgivelsesinnretning for nyttig middel for å gjøre en første formulering av nyttig middel raskt tilgjengelig for bruksmiljøet, idet det i den første avgivelsesinnretning for nyttig middel benyttes: 1) en første formulering av nyttig middel som omfatter minst et nyttig middel, og som frigir det nyttige middel til bruksmiljøet over stort sett hele det tidsrom som forløper forut for frigivelsen av den andre formulering av nyttig middel, idet den første formulering av nyttig middel er anordnet inne i utløpsanordningen, og 2) en tilbakeholdelsesinnretning for å tilbakeholde den første formulering av nyttig middel i kontakt med en andre middelavgivelsesanordning under eksponeringen av den første formulering av nyttig middel og den andre middelavgivelsesinnretning overfor bruksmiljøet, og b) en andre middelavgivelsesinnretning for kontinuerlig og forlenget avgivelse av en andre formulering av nyttig middel til bruksmiljøet, idet den andre middelavgivelsesinnretning innbefatter: 1) en vegg som omslutter og avgrenser et innvendig hulrom idet veggen omfatter et materiale som er permeabelt for passasje av fluid, og stort sett impermeabel overfor passasje av nyttig middel, 2) en andre formulering av nyttig middel i hulrommet som frembringer en avgivbar formulering omfattende minst et nyttig middel, til bruksmilj øet, 3) en ekspansjonsinnretning i hulrommet for for-trengning av den andre formulering av nyttig middel fra hulrommets indre til bruksmiljøet etter eksponering overfor bruksmiljøet, og 4) en utløpsinnretning i avgivelsesanordningen for avgivelse av den andre formulering av nyttig middel til bruksmiljøet.
2 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det videre anvendes et tetthetsforøkende middel for plassering av anordningen inne i vomma til en drøvtygger.
3 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 2,karakterisert vedat det i utløpsanordningen anordnes en passasje gjennom det tetthetsforøkende middel.
4 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat tilbakeholdelsesinnretningen tilbakeholder den første formulering av nyttig middel på eller nær ved overflaten av den andre middelavgivelsesinnretning.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, 3 eller 4,karakterisert vedat det i tilbakeholdelsesinnretningen benyttes et element valgt blant gruppen bestående av en perforert plate, en sikt, en porøs membran, og en perforert membran som er anordnet mellom bruksmiljøet og den første formulering av nyttig middel.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 5,karakterisert vedat det i den første formulering av nyttig middel og den andre formulering av nyttig middel benyttes det samme nyttige middel.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 5,karakterisert vedat det i den første formulering av nyttig middel og den andre formulering av nyttig middel benyttes forskjellige nyttige midler.
8 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den første formulering av nyttig middel er i en tablettform.
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det anvendes nyttige middel valgt fra gruppen bestående av et anthelmintisk middel, et antiparasittmiddel, et antimikrobemiddel, antibiotika, anti "bloat"-middel, et østrus-undertrykkende middel, et anti-loppemiddel, et næringsmiddel, hormoner, et steroid, og blandinger derav.
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det anvendes nyttige middel valgt fra gruppen bestående av avermectin, ivermectin, selen, melengestrolacetat, og blandinger derav.
11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den første formulering av nyttig middel innbefatter det nyttige middel og en hydrofil polymer.
NO922656A 1990-01-10 1992-07-06 Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for avgivelse av et nyttig middel NO303862B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/463,109 US5045082A (en) 1990-01-10 1990-01-10 Long-term delivery device including loading dose
PCT/US1990/007598 WO1991010423A1 (en) 1990-01-10 1990-12-21 Long-term delivery device including loading dose

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO922656L NO922656L (no) 1992-07-06
NO922656D0 NO922656D0 (no) 1992-07-06
NO303862B1 true NO303862B1 (no) 1998-09-14

Family

ID=23838902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922656A NO303862B1 (no) 1990-01-10 1992-07-06 Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for avgivelse av et nyttig middel

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5045082A (no)
EP (1) EP0510062B1 (no)
JP (1) JP3301612B2 (no)
KR (1) KR0158704B1 (no)
AT (1) ATE108998T1 (no)
AU (1) AU642704B2 (no)
CA (1) CA2032923C (no)
DE (1) DE69011131T2 (no)
DK (1) DK0510062T3 (no)
ES (1) ES2056636T3 (no)
FI (1) FI105011B (no)
IE (1) IE62391B1 (no)
MX (1) MX169706B (no)
NO (1) NO303862B1 (no)
NZ (1) NZ236627A (no)
PT (1) PT96337B (no)
WO (1) WO1991010423A1 (no)
ZA (1) ZA9010342B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5728088A (en) * 1988-12-13 1998-03-17 Alza Corporation Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals
US5135523A (en) * 1988-12-13 1992-08-04 Alza Corporation Delivery system for administering agent to ruminants and swine
US5045082A (en) * 1990-01-10 1991-09-03 Alza Corporation Long-term delivery device including loading dose
US5474785A (en) * 1990-01-24 1995-12-12 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
ES2082194T3 (es) * 1990-01-24 1996-03-16 Alza Corp Sistema de aporte que comprende medios para controlar la presion interna.
US5213809A (en) * 1990-01-24 1993-05-25 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5229133A (en) * 1990-01-24 1993-07-20 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5223266A (en) * 1990-01-24 1993-06-29 Alza Corporation Long-term delivery device with early startup
US5861166A (en) * 1991-03-12 1999-01-19 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US5201728A (en) * 1991-05-03 1993-04-13 Giampapa Vincent C Subcutaneous implantable multiple-agent delivery system
US5227167A (en) * 1991-06-11 1993-07-13 Alza Corporation Long-term delivery device including hydrophobic loading dose
US5240713A (en) * 1991-09-27 1993-08-31 Alza Corporation Dual rate agent delivery device
US5288214A (en) * 1991-09-30 1994-02-22 Toshio Fukuda Micropump
US5462741A (en) * 1992-08-06 1995-10-31 Alza Corporation High agent loaded controlled release dispenser
US5431919A (en) * 1993-06-23 1995-07-11 Alza Ruminal drug delivery device
US5639477A (en) * 1993-06-23 1997-06-17 Alza Corporation Ruminal drug delivery device
GB9318641D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Edko Trading Representation Compositions
NZ250188A (en) * 1993-11-11 1996-06-25 Ashmont Holdings Ltd Substitut Anthelmintic drench comprising an avermectin or milbemycin and an organic selenium salt
ZA948426B (en) * 1993-12-22 1995-06-30 Qualcomm Inc Distributed voice recognition system
US5595752A (en) * 1994-07-01 1997-01-21 Monsanto Company Increasing dressing percentage and carcass weight in finishing beef cattle
US5672357A (en) * 1994-07-01 1997-09-30 Monsanto Company Method and device for implantation of large diameter objects in bovines
US5433711A (en) * 1994-08-01 1995-07-18 Monsanto Company Syringe with cannula-protecting sheath and sealing center rod
US5690952A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Judy A. Magruder et al. Implantable system for delivery of fluid-sensitive agents to animals
FR2754711B1 (fr) * 1996-10-21 1999-01-29 Vandamme Thierry Dispositif de liberation avec effet retard d'une substance active, notamment veterinaire
GB2345010B (en) * 1998-12-17 2002-12-31 Electrosols Ltd A delivery device
US6669954B2 (en) 2000-01-25 2003-12-30 John R. Crison Controlled release of drugs
GB0115355D0 (en) * 2001-06-22 2001-08-15 Pirrie Alastair Vaporization system
US20060020253A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Prescott Anthony D Implantable device having reservoir with controlled release of medication and method of manufacturing the same
WO2007044234A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Alza Corporation Osmotic dosage form with controlled release and fast release aspects
US8882747B2 (en) 2005-11-09 2014-11-11 The Invention Science Fund I, Llc Substance delivery system
US8998886B2 (en) 2005-12-13 2015-04-07 The Invention Science Fund I, Llc Remote control of osmotic pump device
US9067047B2 (en) 2005-11-09 2015-06-30 The Invention Science Fund I, Llc Injectable controlled release fluid delivery system
US8585684B2 (en) 2005-11-09 2013-11-19 The Invention Science Fund I, Llc Reaction device controlled by magnetic control signal
US8273071B2 (en) 2006-01-18 2012-09-25 The Invention Science Fund I, Llc Remote controller for substance delivery system
US8992511B2 (en) 2005-11-09 2015-03-31 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled substance delivery device
US8936590B2 (en) 2005-11-09 2015-01-20 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled reaction device
US8083710B2 (en) 2006-03-09 2011-12-27 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled substance delivery device
US20080140057A1 (en) 2006-03-09 2008-06-12 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of State Of The Delaware Injectable controlled release fluid delivery system
US8337777B2 (en) * 2006-06-28 2012-12-25 Applied Biosystems, Llc Sample distribution devices and methods
NZ552290A (en) * 2006-12-21 2009-05-31 Bomac Research Ltd Tablet fomulation
US9101707B2 (en) 2012-04-27 2015-08-11 Gregory Zeltser Implantable bioartificial perfusion system
SI4037666T1 (sl) 2020-12-08 2024-09-30 Ruminant Biotech Corp Limited Izboljšave naprav in postopkov za dostavo snovi živalim

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB372040A (en) * 1931-03-21 1932-05-05 Bernard Thomson Improvements relating to control mechanism particularly with reference to gear boxes
NL175029C (nl) * 1970-12-23 1984-09-17 Boehringer Sohn Ingelheim Depotdragee, die bekleed is met een onoplosbare en onverteerbare schaal, die op een of meer plaatsen een uitsparing vertoont.
US3995632A (en) * 1973-05-04 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser
US4381780A (en) * 1981-01-19 1983-05-03 Research Corporation Sustained release delivery system
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4576604A (en) * 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4564363A (en) * 1983-07-13 1986-01-14 Smithkline Beckman Corporation Delayed action assembly
GB8328916D0 (en) * 1983-10-28 1983-11-30 Castex Prod Pharmaceutical pellet
US4595583A (en) * 1984-03-19 1986-06-17 Alza Corporation Delivery system controlled administration of beneficial agent to ruminants
US4729793A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Alza Corporation Composition for manufacturing wall of dispensing device
US4612186A (en) * 1984-03-19 1986-09-16 Alza Corporation Method for establishing blood levels of biocide in animals
US4772474A (en) * 1985-08-09 1988-09-20 Alza Corporation Dispenser with internal arrangement of lamina means for dispensing beneficial agent
GB8417202D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Norbrook Lab Ltd Drug intermittent release device
US4608048A (en) * 1984-12-06 1986-08-26 Alza Corporation Dispensing device with drug delivery patterns
US4643731A (en) * 1985-08-16 1987-02-17 Alza Corporation Means for providing instant agent from agent dispensing system
US4704118A (en) * 1985-08-16 1987-11-03 Alza Corporation Ruminant dispensing device with thermo-activated memory
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4662880A (en) * 1986-03-14 1987-05-05 Alza Corporation Pseudoephedrine, brompheniramine therapy
US4842867A (en) * 1986-05-09 1989-06-27 Alza Corporation Pulsed drug delivery of doxylamine
US4716496A (en) * 1986-05-09 1987-12-29 Eaton Corporation Panel-mounted control station housing
US4810502A (en) * 1987-02-27 1989-03-07 Alza Corporation Pseudoephedrine brompheniramine therapy
US4915952A (en) * 1987-02-27 1990-04-10 Alza Corporation Composition comprising drug, HPC, HPMC and PEO
US4814181A (en) * 1987-09-03 1989-03-21 Alza Corporation Dosage form comprising fast agent delivery followed by slow agent delivery
US4915954A (en) * 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
US4915953A (en) * 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering acetaminophen or phenylpropanolamine
US4872873A (en) * 1987-12-14 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Controlled release bolus device
CA1330886C (en) * 1988-01-22 1994-07-26 Bend Research Inc. Osmotic system for delivery of dilute solutions
US5045082A (en) * 1990-01-10 1991-09-03 Alza Corporation Long-term delivery device including loading dose

Also Published As

Publication number Publication date
DE69011131D1 (de) 1994-09-01
IE62391B1 (en) 1995-01-25
EP0510062B1 (en) 1994-07-27
US5045082A (en) 1991-09-03
IE904657A1 (en) 1991-07-17
DE69011131T2 (de) 1994-12-01
ZA9010342B (en) 1991-10-30
EP0510062A1 (en) 1992-10-28
CA2032923C (en) 2000-04-11
KR920703026A (ko) 1992-12-17
PT96337B (pt) 1998-07-31
US5840074A (en) 1998-11-24
MX169706B (es) 1993-07-19
KR0158704B1 (ko) 1998-12-01
PT96337A (pt) 1991-09-30
ATE108998T1 (de) 1994-08-15
NO922656L (no) 1992-07-06
WO1991010423A1 (en) 1991-07-25
DK0510062T3 (da) 1994-11-28
NO922656D0 (no) 1992-07-06
CA2032923A1 (en) 1991-07-11
JP3301612B2 (ja) 2002-07-15
FI923142A (fi) 1992-07-08
JPH05503100A (ja) 1993-05-27
AU7156991A (en) 1991-08-05
NZ236627A (en) 1992-05-26
ES2056636T3 (es) 1994-10-01
FI105011B (fi) 2000-05-31
AU642704B2 (en) 1993-10-28
FI923142A0 (fi) 1992-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO303862B1 (no) Fremgangsmåte til fremstilling av en anordning for avgivelse av et nyttig middel
JP2683359B2 (ja) 固体の性質を有する移動可能マトリツクスを含有する投与用製剤
US5474785A (en) Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5273752A (en) Controlled release dispenser comprising beneficial agent
NO174878B (no) Anordning for avlevering av en aktiv bestanddel til en bruksomgivelse
US5229133A (en) Delivery system comprising means for controlling internal pressure
IE57740B1 (en) Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment
US5227167A (en) Long-term delivery device including hydrophobic loading dose
JP3645565B2 (ja) 内圧を制御する手段を含む送出系
AU633617B2 (en) Dispenser comprising ionophore