JPH05503100A - ローディングドースを含む長期配送デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ローディングドースを含む長期配送デバイス発明の分野 本発明は、長期薬剤配送デバイスにローディングドース（ｌｏａｄｉｎｇ　’ｄ ｏｓｅ）　’；ｒ付与することに関する。更に詳しく述べると、本発明は半透性 の壁と、有用薬剤配合物、膨張手段及び場合により密度手段を含む容器を有する 有用薬剤の長期配送デバイスの一部として有用薬剤のローディングドースを供給 することに関する。

このような配送デバイスは、長期にわたり人や動物に医薬及び栄養を配送するた めのものである。

発明の背景 膨張手段を使用する薬剤配送システム及びデバイスは、何時間、何日又は何ケ月 という期間にわたり有用薬剤を使用環境に配送することができる。この膨張手段 は液を吸収して膨張し、デバイス内部から有用薬剤配合物を調節的に押し出す作 用を有する。

膨張手段を使用する薬剤配送デバイスは、比較的短期間たとえば２０−２５日又 はそれ以下の期間に薬剤を配送するよう設計することもできる。このようなデバ イスは一般に透過性の高い半透膜並びに比較的非粘性であって膨張手段の作用に より容易に押し出される、液体担体中の有用薬剤を包含する。このような短期薬 剤配送デバイスは、例えば米国特許第４．５９５．５８３号の図１２に示されて おり、その開示を引用する。米国特許第４．６４３．７３１号明細書に示されて いるように（その開示を引用する）、短期デバイスから得られる有用薬剤の即時 濃度は、浸透圧ポンプデバイスによる連続配送の開始前にローディングドースす なわち有用薬剤の初期の即時的短期投与により実現される。

別法として、長期すなわち２５−３０日又はそれ以上、特に６０−１２０日又は それ以上の期間にわたり薬剤を配送するような薬剤配送デバイスを設計すること かできる。このようなデバイス又は一般に透過速度が小さい半透膜並びに粘性の 又はペースト状のものであって膨張手段の作用により短期デバイスにて示される 時間よりも比較的長時間にわたって押し出されるような担体中の有用薬剤を包含 する。デバイスの始動時間、すなわちデバイスが有用薬剤を配送しない時間は、 半透膜が系の水和を可能にする速度及び膨張手段が十分水和されて有用配合物を 押し出し始める速度に関係する。１２０日間にわたり所与投薬量を配送するよう 設計されたデバイスの薬剤配送曲線は、例えば米国特許ｇ４．７２９．７９３号 の図２１に示されている。

短期配送デバイスによる有用薬剤のローディングドースに関する先行技術の教示 は、長期デバイスの始動遅れの問題に解決を与えるものではない。短期デバイス によるローディングドースの放出機構によれば、このローディングドースは短期 的にしか活性でなく、長期デバイスの始動期の間に有用薬剤濃度を維持すること はない。短期デバイスの被覆内に付与されるこれらのローディングドースは、半 透膜を有する長期デバイスとの併用には適当でない。このような被覆が半透膜の 透過性に干渉してデバイスの操作を妨害する可能性があるからである。

ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカ、バイソン、ラクダ及びキリンを含む反すう動物、特 にウシ、ヒツジ及びヤギ等の家畜は、医薬及び栄養の周期的投与を必要とする重 要な動物群である。この医薬及び栄養は、各種症状の治療や軽減並びに健康増進 のために投与される。反すう動物は一般に三又は画室の複雑な胃を有する。最大 の背室は第−胃であり、この第−胃は医薬や栄養を受け入れて第四胃や腸を含む 他の室に通す重要な位置として機能する。

反すう動物の一冶療方法として、医薬や栄養を頻繁な時間間隔で繰り返し投与す る必要のある治療方法がある。この治療形態は不便かつ高費用であって、信頼性 ある治療法ではない。

長期間にわたり有用薬剤の連続的投与を維持するよう設計された先行技術のデバ イスは、対象の動物又は人への投与と薬剤配送の開始との間の始動時間が著しく 長いという欠点があった。このデバイスによる効果的な投薬は、デバイス投与前 にそれを予備水和（浸漬）することにより行われた。例えば、所望薬剤が効果的 に配送されるまで三週間を要する先行技術デバイスは、対象に投与する前に三週 間浸漬するのである。このようにして初めて投与時に所望薬剤の効果的配送が始 まる。

長期デバイスの予備水和は幾つかの重要な欠点を有する。−個のデバイスを三週 間浸漬することは、望ましくはないが何とかやれそうなことである。しかしなが ら、動物の全群に供給するために十分な数のデバイスを浸漬するには、水泳プー ル又は小さな湖はどの大きさの容器が必要となる。デバイスが配送する活性薬剤 はデバイスをｉ＋ｆｆｉした水中に分配され、その水を地中や下水に放出する前 に水を特殊処理しなければならない可能性もある。更には、デバイスの寿命が限 られている場合は（すなわち半透膜、密度手段又はデバイスの他の成分が時間の 経過と共に分解する場合）、デバイスを予備水和する時間か対象動物内での有効 使用を制限することになる。

従って、本発明の一目的は、有効量の薬剤を急速かつ連続的に配送した後、長期 にわたって薬剤を連続かつ持続的に配送するような長期分与デバイスを提供する ことである。

本発明の別目的は、薬剤を急速かつ連続的に配送する第−薬剤配送手段及び薬剤 を連続かつ長期的に配送する第二薬剤配送手段を含む長期分与システムを提供す ることであり、従って薬剤を、急速かつ連続的に、かつまた、使用環境で操作し た際に長期間にわたって配送する分与システムを提供することである。

本発明の別の目的は、薬剤の長期かつ連続的な配送を可能にする第二薬剤配送手 段を含む長期分与デバイスの内部又は表面部に配！される第一薬剤配送手段を提 供することである。第−及び第二の薬剤配送手段を組み合わせると、有用薬剤を 使用環境に急速に配送すると共に薬剤を連続かつ長期的に配送して、先行技術デ バイスに伴なった始動時間が実質的に取り除かれたようなデバイスになる。

本発明の面別の目的は、先行技術の分与デバイスが使用環境に薬剤を配送しなか った時間に薬剤を調節的に配送できる分与デバイスを実現することにより先行技 術を改善することである。

本発明の別の目的は、製造が容易で、安価で、使用が容易で、所望薬剤を急速に 配送し、かつ、ある時間にわたって薬剤を一定且つ持続的に配送するような分与 デバイスを提供することにより改善された有用薬剤分与デバイスを提供すること である。

本発明の別の目的は、反すう動物の第一胃内に長期間滞留して急速かつ長期的に 有用薬剤を配送できる配送デバイスを提供することである。

本発明の上記並びにその他の目的、特徴及び利点は、図面及び請求の範囲と併せ て以下の説明から当業者に更に明らかになるであろう。

発明の詳細な説明 本発明は、使用環境に有用薬剤配合物を配送する分与デバイス並びに斯かるデバ イスの製造方法及び使用方法を提供するものである。

本発明は、使用環境に第一有用薬剤配合物を急速かつ連続的に配送するためのロ ーディングドース（第一薬剤配送手段）並びにある時間にわたって使用環境に第 二の有用薬剤配合物を連続かつ持続的に配送する長期分与デバイス（第二薬剤配 送手段）を包含する。

このローディングドースは、長期分与デバイスの始動期に第一有用薬剤配合物を 使用環境に急速かつ連続的に配送する。このローディングドースは、長期分与デ バイスの始動期に長期分与デバイスと接触状態に保持され、がっ、使用環境に露 出されて有用薬剤配合物を調節的に放出する。このローディングドースによる有 用薬剤の供給量は、有用薬剤の配送が出来るだけ途切れずに連続的になるよう長 期分与デバイスが供給する有用薬剤の配送速度と密接に関連して設計されるので ある。

第二の薬剤配送手段は、使用環境に第二有用薬剤配合物を連続かつ持続的に配送 する。この第二薬剤配送手段は、内部管腔を取囲んでそれを定める半透性の壁、 第二有用薬剤配合物を半透壁を経由して使用環境に配送するための分与デバイス 内の出口手段、及び分与可能な配合物を使用環境に供給する管腔（ｌｕｍｅΩ） 内の第二有用薬剤配合物を包含する。第二有用薬剤配合物を管腔内部から出口手 段を経由して使用環境に移動させるため、管腔内に膨張手段（駆動源）を備える 。

−好適実施態様では、管腔内に密度手段を含めるが、この手段は分与デバイスを 使用環境に保持する機能を有する。特に好適な実施態様では、出口手段は密度手 段を貫く通路を有するが、これは第一薬剤配送手段を閉じ込めるのに適したもの である。

図面の説明 図面には尺度を付していないが、これは本発明の各種実施態様を示すものである 。同じ数字は類侭の構造を表す。

図１は、動物に有用薬剤を投与するために設計・製造された配送デバイスの外面 図である。

図２は、図１の配送デバイスをＡ−Ａで切断した断面図であって、動物への投与 前又は投与時の配送デバイスの構造を示すものである。半透性の外壁、内部カプ セル壁、有用薬剤配合物、膨張手段、密度手段及び使用環境に露出されるローデ ィングドースを示す。

図３は、動物に投与した後の配送デバイスの構造を示す図２の配送デバイスの図 である。ローディングドースは使用環境により侵食され、膨張手段の膨張が始ま っている。

図４は、動物内で連続使用した後の配送デバイスの構造を示す図３の配送デバイ スの図である。膨張手段の膨張が有用薬剤配合物の多くを使用環境に強制配送し た。

図５は、本発明が提供する配送デバイスの図であって、配送デバイスを含む要素 の別の内部構造配置を示すものである。

図６は、動物に投与した後の配送デバイスの構造を示す図５の配送デバイスの図 である。ローディングドースは使用環境により侵食されており、膨張手段の膨張 が始まっている。

図７は、動物内で連続使用した後の配送デバイスの構造を示す図６の配送デバイ スの図である。膨張手段の膨張が有用薬剤配合物の多くを使用環境内に強制配送 した。

図８は、本発明が提供する配送デバイスの図であって、配送デバイスを含む要素 の別の内部構造配置を示すものである。半透性の壁、有用薬剤配合物、膨張手段 、有用薬剤配合物の配送を最適にする手段、密度手段及び使用環境に露出される ローディングドースを示す。

図９は、動物に投与した後の配送デバイスの構造を示す図８の配送デバイスの図 である。ローディングドースは使用環境により侵食されており、膨張手段の膨張 がはじまっている。

図１０は、動物内で連続使用した後の配送デバイスの構造を示す図９の配送デバ イスの図である。膨張手段の膨張が有用薬剤配合物の多くを使用環境に強制配送 した。

図１１は、（ａ）ローディングドースを含まず、予備水和されなかった長期配送 デバイス（丸テ示す）；　（ｂ）ローディングドースを含まず、予備水和に付さ れた長期配送デバイス、（四角で示す）及び（ｃ）本発明の長期配送デバイスで あって、ローディングドースを含むもの（三角で示す）の配送曲線を示すもので ある。

発明の詳細な説明 本発明は、長期にわたり有用薬剤を使用環境に連続的に配送するために有用なデ バイスを提供するものである。好適な使用環境は反すう動物の第−胃である。

しかしながら、このデバイスは反すう動物内での使用又は使用環境の第−胃に限 定されるわけではない。本発明の長期分与デバイスは、例えば人やその他の動物 にも使用される。使用環境は＊ｉ、膣又は消化管等の体腔を含むことができる。

治療プログラム時の対象には一個又は数個の分与デバイスを投与することができ る。

本発明で使用する「連続的」なる語は、配送が始まったならばデバイスの寿命期 間にわたる時間経過に対して殆ど変化しないような有用薬剤の放出を意味する。

一般に、有用薬剤の配送は、薬剤配送期に５０％未満、好ましくは２０％未満、 更に好ましくは１０％未満しか変化しない。薬剤の持続的（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ）配送とは、２５日以上、一般には６０日以上、更に一般的には１２０以上の期 間にわたって継続する有用薬剤の配送を意味する。

本発明で使用する「薬剤」なる語は、本発明のデバイスにより配送されて有用な 結果をもたらし得る何らかの有用な薬剤又は化合物を示すものである。有用薬剤 なる語は、無機藁又は有機薬等の医薬、駆虫剤、抗寄生虫剤たとえばエイヴアー メクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）及びアイヴアーメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔ ｉｎ）　、抗菌剤、抗生物質、サルファ剤、抗蚤剤、第−胃発酵マニビエレータ 及びイオノホール（１０Ωｏｐｈｏｒｅ）　、　ミネラル及びセレン等のミネラ ル塩、抗鼓腸剤、成長助剤、ホルモン、ステロイド、酢酸メレンゲストロール（ ｍｅｌｅｎｇｅｓｔｒｏｌ）等の発情制御剤、ビタミン、抗腸カタル剤、栄養助 剤等を包含する。本発明デバイスの有用薬剤配合物には二種以上の有用薬剤を添 入することができて、「薬剤」なる語の使用がそのような薬剤を二種以上使用す ることを決して排除するものでないと解されなければならない。

第−及び第二の有用薬剤配合物が同一の有用薬剤を含む必要はない。しかしなが ら、第−及び第二の有用薬剤配合物が同一の有用薬剤を含む場合も好適実施態様 である。第−及び第二の有用薬剤は相異なる形態で同一の生物剤（ｂｉｏｌｏｇ ｉｃａｌａｇｅｎｔ）を含むことができるが、その有効投薬形態が投与量を経時 時に一定にするよう調整されていることが好ましい。

第一の有用薬剤配合物すなわちローディングドースは、第二有用薬剤配合物がデ バイスから一貫放出される前の実質上全時間にわたって有用薬剤を使用環境に投 与する。この第一有用薬剤配合物は、適当な担体手段中に均−若しくは不均一に 分散若しくは溶解された一種以上の第−有用薬剤を含有する。この第一有用薬剤 は、例えば米国特許第３．８４５．７７０号、同第３．９１６．８９９号及び同 第４．３５０．２７１号明細書に記載されているような調節配送形態（ｃｏｎｔ ｒｏｌｌｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｆｏｒｍ）で提供することができる。別法と して、第一有用薬剤を固体、ペースト、ゲル、半固体等又は使用環境に分与可能 材料を与える熱可塑性材料に添入することができる。

第一有用薬剤配合物は、例えば錠剤又はカプセルの形態で提供することができて 、丸くても回転楕円でもドーナツ状でも円筒状でも四角でもよい。第一有用薬剤 に添加して第一有用薬剤配合物を提供できる材料には、アヴイセル（ａｖｉｃｅ ｌ）　、ポリエチレンオキシド、高分子量ポリエチレンオキシドと低分子量ポリ エチレンオキシドとのブレンド、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナト リウムヵーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）　、ヒドロキシプロピルセルロース等の フィラー：ポリビニルポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、グアルガム、アルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩等の 結合剤：塩化ナトリウム、ソルビトール等の浸透剤、及びデンプン、ポリプラス トン（９０１）’Ｉ）ｌａｓｄｏｎｅ）　Ｘ　Ｌ等の崩壊剤がふくまれる。

疎水性の有用薬剤が専ら侵食により放出されるような特定のローディグドース錠 剤配合物の放出速度は下記を用いて近似することができる。

ｄｍ／ｄｔ＝　（Ｋ）（Ａ／２）（Ｃｏ）但し上式中、 ｄｍ／ｄｔ−配送投与速度、ｍｇ／日 に＝侵食定数 Ａ−侵食過程に露出される表面積 Ｃｏ−配合物中の有用薬剤の充填率 所与の第一有用薬剤配合物に対して露出面積Ａ及び／又は薬剤充填率Ｃ０を変え ると、放出速度か変わることが分かる。

第二有用薬剤配合物は、一種以上の第二有用薬剤を含む分与可能な配合物を長期 にわたり一定の割合で投与する。この第二有用薬剤配合物は、膨張手段の作用に より管腔から使用環境に放出される。−好適実施態様では、第二有用薬剤をゑ応 答性組成物に均−若しくは不均一に分散若しくは溶解させる。熱応答性組成物の 例は米国特許第４．７７２．４７４号に詳しく記載されており、その開示を引用 する。

−好適実施態様では、第−有用薬剤配合物は、デバイスの存在時に実質的に一定 量の有用薬剤を配送するような投与曲線で有用薬剤を供給する。すなわち、第二 有用薬剤配合物が使用環境に有用薬剤の配送を開始する時には、第一有用薬剤配 合物は更に少量の有用薬剤を使用環境に配送するよう設計されている。例えば、 長期分与デバイスの目標投与量が８ｍｇ／日の有用薬剤配送であるならば、第一 有用薬剤配合物は急速かつ一貫して８ｍｇ／日の有用薬剤を使用環境に配送する 。

第二有用薬剤配合物か１　ｍ　ｇ　７日の速度で有用薬剤の配送を開始する時に は使用環境に対する有用薬剤の総配送速閲が８ｍｇ／日となるように、第一有用 薬剤配合物による薬剤の配送速度は７ｍｇ／日に低下する。同様に、第二有用薬 剤配合物が２ｍｇ／日の速度で有用薬剤の配送を開始する際には、第−有用薬剤 配合物による薬剤の配送速度は６ｍｇ／日に低下して、使用環境への総記送速度 を８ｍｇＺ日に維持する。第二有用薬剤配合物の配送速度が８ｍｇ／日に近づく につれ、第一有用薬剤配送手段は枯渇して第一有用薬剤配合物の配送速度はＯｍ ｇ／日に低下する。

図面を参照する。

図１は、反すう動物のような動物に有用薬剤を投与するため設計製造された有用 薬剤配送デバイス１０の外面図である。配送デバイス１０は、内部管腔（図示し ていない）を取り囲んでそれを定める半透性の壁１４にて形成される本体１２を 包含する。この有用薬剤配送デバイスは、半透壁１４で終って保持手段１６にて 被覆される通路（図示していない）も包含する。

図２−４は、図１のＡ−Ａで切断した配送デバイス１０の断面図であって、動物 への投与前及び投与後の配送デバイス１０の構造を示すものである。このデバイ スは外部の半透壁１４にて定められる本体１２を包含する。半透壁１４は、任意 選択要素の内部カプセル壁１８を取り囲んで内室すなわち管腔２ｏを定める。

この半透壁１４は、使用環境からでる流体の内側への通過に対して実質的に透過 性であって、デバイス内の有用薬剤及びその他成分の４倒への通過に対しては実 質的に不透過性であるような半透性組成物により形成される。半透壁の形成用に 適当な材料は当該技術分野で公知であって、例えば米国特許！４．７７２．４７ ４号明細書に記載されており、その全開示を引用する。

管腔２０は、第二有用薬剤配合物２４を使用環境に押し出す働きをもった膨張手 段２２を含有する。膨張手段２２と第二有用薬剤配合物２４は共に管腔２ｏの内 部形状に対応する形状を有する。この管腔２ｏは密度手段２６も含有する。この 密度手段２６は高密化材（ｄｅｎｓｉｆｉｅｒ）とも称されるが、分与デバイス を使用環境に保持するために十分密なものである。使用環境が反すう動物の第− 胃である際には、この密度手段は分与デバイスの必須要素であり、長期にわたり 反すう動物の第−胃又は網状袋（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ　５ａｃ）内にデバイスを 保持する働きを有する。好適密度手段は米国特許第４．６４３．７３１号及び同 ！４．７７２．４７４号明細書に示されており、それらの特許を引用する。

膨張手段２２は密度手段２６の反対側に配置され、第一有用薬剤配合物２４がそ の間に配置される。膨張手段２２は、普通、管腔２０内に収納されているか、膨 潤性、膨張性のポリマーを含むヒドロゲル組成物及び場合により浸透効果をもっ た溶買を含有する。膨張手段は、第二有用薬剤配合物２４を管腔２０から出口手 段２８を経由して使用環境に配送するための駆動源となる。膨張手段の形成用に 適当な材料は当該技術分野で公知であって例えば米国特許第４．７７２．４７４ 号明細書に記載されており、その開示を引用する。

密度手段２６は、一定量の第二有用薬剤配合物２４を使用環境に配送するため、 内部カプセル壁１８及び半透壁１４を経由して伸長する通路すなわち出口手段２ ８を包含する。この出口手段は第二有用薬剤配合物が管腔から使用環境へと押し 出されるのを可能にし、通路、アパーチャ、穴（ｂｏｒｅ）　、孔（ｐｏｒｅ） 等の形にすることができる。各種通路の詳しい説明、好適な最大寸法及び最小寸 法並びに製造方式は米国特許第３．８４５．７７０号及び同第３．９１６．８９ ９号明細書に開示されており、それらの開示全体を引用する。

図２に示すように、この通路はローディングドース室３０も包含することが好ま しく、このローディングドース室３０は保持手段１６と相まって、有用薬剤を放 出するため配合物を含有するローディングドース３２を分与デバイス１ｏと接触 状態に保ち且つ使用環境と流体接触状態に保つよう設計されている。ローディン グドース室を被う保持手段１６は、第−有用薬剤配合物が長期分与デバイスから 分離されないよう、或いはデバイスからの通過が早過ぎないようにする。この保 持手段１６はデバイス表面で出口手段２８と交叉することが好ましい。この保持 手段は、ローディングドースを分与デバイスの一体部分として保つ働きを有する が、使用環境と十分に接触できるものであって、成る時間にゎたりローディング ドースを一貫して侵食するものでなければならない。この保持手段は、例えば有 孔板、劇、開孔膜又は吹込み孔Ｉｆ！　（ｂｌｏｗｎ−ｐａｒｅ　ｍｅｍｂｒａ ｎｅ）のような有孔膜を含むことができる。この材料は使用環境で物理的及び化 学的に安定でなければならない。

一好適実施態様では、この保持手段は第一有用薬剤配合物押し出し手段に背圧を 与える機能を有する。第二有用薬剤配合物内のガスの発生及び使用環境へのガス の通過を最小にするために十分な背圧が存在しなければならない。

図５−７は、動物への投与前及び投与後の本発明の配送デバイスの断面図である 。これらの図面は、配送デバイスを含む要素の別の内部構造配置を示すものであ る。密度手段２６は膨張手段２２の隣りに配置され、膨張手段２２が第二有用薬 剤配合物２４の隣りに配置される。通路２８は、一定量の第二有用薬剤配合物２ ４を使用環境に配送するために内部カプセル壁１８及び半透壁１４を経由して伸 長する穴又は孔である。

ローディングドース室３０は出口手段２８と一体になっていることが好ましいが 、別の配置も可能である。図５−７に示すように、出口手段以外のデバイス表面 にローディングドース室を配置することができる。ローディングドース室が出口 手段と一体になっていない時は、密度手段が存在する場合、密度手段に隣接して 配置することが好ましい。好適性に乏しい配置ではあるが、ローディングドース 室を膨張手段の隣り又は有用薬剤配合物の隣りに配置することもある。このよう な配置は、ローディングドース室の存在又はローディングドース配合物の物理的 性質が半透壁を経由して管腔に入る流体の流れを票止する可能性があるので一般 には好適性に乏しいものである。このローディングドース室３ｏと保持手段１６ は、ローディングドース３２を分与デバイス及び使用環境と接触状態に維持する 。

図８−１０は、動物への投与前及び投与後の本発明配送デバイスの一好適実施態 様の断面図である。このデバイスは、外部の半透壁１４により定められる本体１ ２を包含する。この半透壁１４は内室すなわち管腔２ｏを取り囲んでいる。この 管腔２０は膨張手段２２及び第二有用薬剤配合物２４を含有し、配合物２４は可 動性のバリヤ一手段３４により分離されている。本発明配送デバイスの一好適実 施態様では、可動性バリヤ一手段３４すなわち薄板が管Ｃ２０内に存在して、第 二有用薬剤配合物２４の別の同一物と膨張手段２２を維持する。このような実施 態様は米国特許！４．７７２．４７４号及び同第４．１１１４４．９８４号明細 書に更に詳しく記載されており、それらの開示の全体を引用する。この可動性バ リヤ一手段は、膨張手段２２の膨張力を第二有用薬剤配合物に運んで、有用薬剤 か管腔から使用環境に排除されるのを支援する。膨張手段２２、第二有用薬剤配 合物２４及び可動性バリヤ一手段３４は、夫々、管腔２０の内部形状に対応する 形状を有する。

以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定すると解さ れてはならない。これら実施例の変更態様及び均等物は、本開示、図面及び請求 の範囲から当業者には明らかであろう。特記ない限りパーセントは全て重量／重 量パーセントであり、温度は全て℃である。

実施例１ ０−ディングドースを含まない分与デバイスの製造去盪譬　ブチル含量１７％及 びアセチル含量２９％セルロースアセテートブチレート（イーストマン、Ｅａｓ ｔｍａｎ）　５０．　５グラム及びアセチル含量３９．８％のセルロースアセテ ート（イーストマン）１７．５ｇを分級して、サイトロフレックス−４（Ｃｉｔ ｒｏｆｌ、ｅｘ−４（ＴＭ））　（クエン酸トリブチル、モーフレ／ウス社（Ｍ ｏｒｆｌｅｘ、Ｉｎｃ、）　）２２．　０　ｇ、サイトロフレックス−２（ＴＭ ）（クエン酸トリエチル、ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ、）　）　６． 　０ｇ及び分子量４００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００、ユニオンカ ーバイド社（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）　）　４．　０　ｇと大型ミキサー のボウル内で混合した。２０分間混合した後、この材料を射出成形機のフィード ホッパーに移した。この放出成形機には重さ１０１ｇで高さ７．９ｃｍ、幅２． ５ｃｍ及び壁厚０．１７ｃｍのセルロースカップを製造する金型が取り付けられ ていた。

峰告千具　ＭＷか３．０００．０００のポリアクリル酸ナトリウム塩（／デュウ ムカーボ？　−（Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃａｒｂｏｍｅｒ（Ｔｌｌ））　９３４　Ｐ、 　ビーエフグノドリｌチケミカル７４　（Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｃｏ、））　６０．　３　ｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）０． ９ｇ、ステアリン酸マグネシウムｏ　９ｇ、水１２９ｇ及び塩化ナトリウム２５ ｇの混合物を製造した。このブレンドの８．４１グラムをストークスポーラス（ Ｓｔｏｋｅｓ　ｂｏｌｕｓ）製錠機上で１０トノのカを加えて圧縮し、前記カッ プの内径に一致する圧縮された利水性錠剤を形成した。圧縮された利水性膨張部 材をカップ内に挿入した。

可動性バリヤ一手段１食品級ワックスのマルティワックス（Ｍｕｌｔｉｖａｘ（ Ｔｌ［））　１８０Ｍ（ウィトコケケミカル社（Ｙｉｔｃｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ 　Ｃｏ、、Ｉｎｃ、　）　）　４９グラムをマルティワックス（Ｔｉ［）Ｘ１４ ５Ａ（ウィトコケケミカル社）　４９ｇ及びキャブ−オー−シル（Ｃａｂ−０− ５ｉｌ（Ｔｌ［））　（コロイド状二酸化ケイ素、キャボット社（Ｃａｂｏｔ　 Ｃｏｒｐ、　）を混合し、この混合物をスローターパック（Ｓｌａｕｔｅｒｂａ ｃｋ）ホントメルトタンク−ポンプ内で８５°Ｃに加熱した。このワックス混合 物３．０グラム（約３゜３ｇ）を利水性膨張部材に積層する配置でカップに挿入 した。

有用薬剤配合物　マルティワックス（Ｔｌ［）Ｘ１４５Ａ　８３１グラム及びキ ャブ−オー−シル（Ｔ１［）　（コロイド状二酸化ケイ素、キャボノト社）２０ ｇを熱板を用いて尉解し、その温度を８０℃に調整した。高剪断混合装置を用い てアイヴアーメクチノ（ｉｖｅｒｍｅｃ↑１０）１４９グラムを添加した。温度 を６８°Ｃに維持し、その間その８．５ｇ（約８．８ｍ１）を個々のカップ組立 物に添加した。このアイヴアーメクチン配合物を放冷し、可動性バリヤ一手段の 隣に薄層を形成した。

密度手段　軸方向に穿たれた５、１ｍｒｎの穴を有する焼結鉄の高密度化材を６ ０℃に予熱し、カップ組立物の開放端内に挿入した。この高密度化材は有用薬剤 配合物の薄層上に配置された。熱風ガンを用いて突出するカップの口を加熱し、 高密度化材上でその口を曲げて出口手段を形成した。

実施例２ ０−ディングドースを含まない分与デバイスの使用ゴム製の捕集容器を実施例１ の分与デバイス上に配し、通路を被って通路から配送される配合物を捕集した。

このデバイスを液中に配置するが（インビトロ試験）、或いはフィステルができ た（ｆｉｓｔｕｌａｔｅｄ）雌牛に投与した（インビボ試験）。捕集容器から配 合物を周期的に取り出して、その放出速度を測定した。インビトロとインビボの 放出速度は同等であった。図１１に丸で要約する。

実施例１の分与デバイスを４０’Ｃの水１００ｍ１中に配置した。２１日後、こ のデバイスを水から取り出して、ゴムの捕集容器をデバイス上に配置し、通路を 破って通路から配送される材料を捕集した。実施例２の方法に従って、このデバ イスのインビトロ試験又はインビボ試験を行ない、材料を捕集容器から周期的に 取り出して放出速度を測定した。図１１にその放出速度を四角で示す。

実施例４ ０−ディングドース アイヴアーメクヂン（メルク社、ｉ［ｅｒｃｋ）　７グラムをポリエチレンオキ シド（Ｍｆ５００．０００．ユニオンカーバイド社）１３グラムと完全に混合し た。無水エタノール１０ｍ１を加えて更に混合した。この湿った粒状混合物を２ ０メツシユの高に通して一夜放置乾燥させた後、再度２０メツシュ面に通した。

この２度６分された粒状混合物をミル内でステアリン酸マグネシウム１００ｍｇ と１分間混合して、錠剤化用の混合物を製造した。この錠剤化用混合物４８０　 ミｌ）グラムを９．５ｍｒｎ　（３／８インチ）のタブレットパンチ内で圧縮し た。

実施例５ ０−デイノグドースを含む分与デバイスのＬＭ実施例１に示したように、半透壁 、膨張手段、可動性バリヤ一手段及び有用薬剤配合物を製造した。

密度手段　軸方向にほぼ全長にわたって５．１ｍｍの穴をあけた焼結鉄の高密度 化材を製造した。穴の外端部から１４．８ｍｍのところで、穴を１０．２ｍｍに 拡げた。この高密度化材を６０℃に予熱し、カップ組立物の開口端内に挿入した 。この高密度化材は有用薬剤配合物層上に配置された。実施例４のローディング ドースを高密度化材の穴の中に挿入した。このローディングドースをぴったりと 合う多数の孔をもった有孔板で被った。ローディングドースを使用環境に露出さ せるこの有孔板の面積は０．０９５ｃｍ”であった。熱風ガンを用いてカップの 突出した口を軟化するまで加熱し、その口を高密度化材上で曲げて出口手段を形 成した。

実施例６ ０−ディングドースを含む分与デバイスの使用実施例５の分与デバイスを水溶液 中に配置した。実施例５デバイスのローディングドースの薬剤配送を溶液中の薬 剤量を一定間隔で測定することによりインビトロで測定した。ローディングドー スかなくなった後、ゴムの捕集容器をデバイス上に配置し、通路を彼ってそれか ら配送される第二有用薬剤配合物を捕集した。

このデバイスを水溶液性に再配置した。捕集容器から配合物を周期的に取り出し て放出速度を測定した。このインビトロの放出速度を図１１に三角で示す。

前記の方法及び装！の変更態様は当業者には明らかであろう。このような変更態 様も以下の請求の範囲の精神及び属するものである。

ＦＩＧ、５　Ｆｌ６．６　ＦＩＧ−７ ＦＩＧ、８　ＦＩＧ、９　Ｆｌ（Ｒ２Ｏ（ｌ　Ｃｏ　Ｃｌコ 〜　−？　ｅ’Ｊ　０　°　Ｑ　マ　〜　０乃ズ二ｄ到バし　（ＭＧ、／ＤＡＹ ） 要　約　書 本発明は、長期にわたって連続的に薬剤を配送できる長期分与デノ＼イス（１２ ）（第二薬剤配送手段）と−緒に保持される、短期間連続的に薬剤を配球するロ ーディングドース（３２）（ｉ−薬剤配送手段）を含む分与デバイス（１０）を にわたって実質的に一定量の有用薬剤を使用環境に配送するようなデフ１イスと なる。有用薬剤か急速に配送された後、薬剤の連続かつ持続的な配送か続いて起 こる。−好適実施態様におけるデバイスは、（Ａ）使用環境に薬剤を急速かつ連 続的に配送するためのローディングドース（３２）（短期的配送手段）を保持す るローディングドース室（３０）及び保持手段（１６）；及び（Ｂ）内部管腔（ ２０）を取り囲んでそれを定める半透壁（１４）、膨張して管腔の容積を大きく 占める管腔内の駆動源（２２）（膨張手段）、使用環境に分与可能な配合物を供 給する管腔内にある有用薬剤２４及びある期間にわたって有用薬剤を使用環境に 配送するためのデバイス内にある出口（２８）を包含する。高密度化材（２６） 及び／又は可動性バリヤ一手段（３４）を長期分与デバイスの管腔内に含めても よい。

補正嘗の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　４年　７月１０日 ０、イ　オニ　よ　。　■ １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９０１０７５９８ ２、発明の名称 ローディングドースを含む長期配送デバイス３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国カリフォルニア用９４３０３−０８０２゜パロ・アルド 、ページ・ミル虐ロード　９５０名　称　アルザ・コーポレーション ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提ａ日 段２２の膨張力を第二有用薬剤配合物に運んで、有用薬剤が管腔がら使用環境に 排除されるのを支援する。膨張手段２２、第二有用薬剤配合物２４及び可動性バ リヤ一手段３４は、夫々、管腔２０の内部形状に対応する形状を有する。

以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定すると解さ れてはならない。これら実施例の変更態様及び均等物は、本開示、図面及び請求 の範囲から当業者には明らかであろう。特記ない限りパーセントは全て重量／重 量パーセントであり、温度は全て℃である。

実施例ル −ト（イーストマン、Ｅａｓｔａ＋ａΩ）５０．５グラム及びアセチル含量３９ ８％のセルロースアセテート（イーストマン）１７．５ｇを分級して、サイトロ フレックス−４（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ−４（Ｔｌ［））　（クエン酸トリブチル 、モーフレックス社（Ｍｏｒｆｌｅｘ、Ｉｏｃ、）　）２２．　０　ｇ、サイト ロフレックス−２（Ｔｌ［）（クエン酸トリエチル、ファイザー社（Ｐｆｉｚｅ ｒ、Ｉｎｃ−）　）　６．　０ｇ及び分子量４００のポリエチレングリコール（ ＰＥＧ４００、ユニオンカーバイド社（口ｎ１ｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）　）　４ ．　０　ｇと大型ミキサーのボウル内で混合した。２０分間混合した後、この材 料を射出成形機のフィードホッパーに移した。この放出成形機には重さ１０．１ ｇで高さ７．９ｃｍ、幅２．５ｃｍ及び壁厚領　１７ｃｍのセルロースカップを 製造する金型が取り付けられていた。

膨張手段　ＭＷが３．０００．０００のポリアクリル酸ナトリウム塩（ソデュウ ムカーボ？　−（Ｓｏｄｉｕ＋ｓ　Ｃａｒｂｏｍｅｒ（ＴＩ［））　９３４　Ｐ 、ビーエフグツトリッチケミカル社（Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｃｏ、　））　６０．　３　ｇ、ポリビニルピロリトノ（ＰＶＰ）０．９ ｇ、ステアリン酸マグネシウム領　９ｇ、水１２９ｇ及び塩化ナトリウム２５ｇ の混合物を製造した。このブレンドの８．４１グラムをストークスポーラス（Ｓ ｔｏｋｅｓ　ｂｏｌｕｓ）製錠機上で９０７２ｋｇ　（Ｉｏトン）のカを加えて 圧縮し、前記カップの内径に一致する圧縮された親水性錠剤を形成した。圧縮さ れた親水性膨張部材をカップ内に挿入した。

可動性バリヤ一手段　食品扱ワックスのマルティワックス（１［ｕｌｔｉｖａｘ （Ｔｌ［））　１８０Ｍ（ウィトコケケミカル社（Ｙｉｔｃｏ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏ、　、　Ｉｎｃ、　）　）　４９グラムをマルティワックス（Ｔｉｔ） Ｘ１４５Ａ（ウィトコケケミカル社）４９ｇ及びキャブ−オー−シル（Ｃａｂ− ０−５ｉｌ（ＴＭ））　（コロイド状二酸化ケイ素、キャポット社（Ｃａｂｏｔ 　Ｃｏｒｐ、　）を混合し、この混合物をスローターバック（Ｓｌａｕｔｅｒｂ ａｃｋ）ホットメルトタンク−ポンプ内で８５℃に加熱した。このワックス混合 物３．　０グラム（約３゜３ｇ）を親水性膨張部材に積層する配置でカップに挿 入した。

有用薬剤配合物−マルティワックス（Ｔｉｔ）Ｘ１４５Ａ　８３１グラム及びキ ャブ−オー−シル（ＴＩ）（コロイド状二酸化ケイ素、キャボット社）２０ｇを 熱板を用いて融解し、その温度を８０℃に調整した。高剪断混合装置を用いてア イヴアーメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）　１４９グラムを添加した。温度を ６８℃に維持し、その間その８．５ｇ（約８．８ｍ１）を個々のカップ組立物に 添加した。このアイヴアーメクチン配合物を放冷し、可動性バリヤ一手段の隣に 薄層を形成した。

密度手段二軸方向に穿たれた５、１ｍｍの穴を有する焼結鉄の高密度化材を６０ ℃に予熱し、力７ブ組立物の開放端内に挿入した。この高密度化材は有用薬剤配 合物の薄層上に配置された。熱風ガンを用いて突出するカップの口を加熱し、高 密度化材上でその口を曲げて出口手段を形成した。

実施例２ ０−ディングドースを含まない分与デバイスの使用ゴム製の捕集容器を実施例１ の分与デバイス上に配し、通路を被って通路から配送される配合物を捕集した。

このデバイスを液中に配置するか（インビトロ試験）、或いはフィステルができ た（ｆｉｓｔｕｌａｔｅｄ）雌牛に投与した（インビボ試験）。補薬容器から配 合物を周期的に取り出して、その放出速度を測定した。インビトロとインビボの 放出速度は同等であった。図１１に丸で要約する。

実施例３ ０−ディングドースを含まない分与デバイスの予備水和と使用実施例１の分与デ バイスを４０℃の水１００ｍ１中に配置した。２１日後、このデバイスを水から 取り出して、ゴムの捕集容器をデバイス上に配！し、通路を被って通路から配送 される材料を捕集した。実施例２の方法に従って、このデバイスのインビトロ試 験又はインビボ試験を行ない、材料を捕集客器から周期的に取り出して放出速度 を測定した。図１１にその放出速度を四角で示す。

実施例４ ０−ディングドース アイヴアーメクチン（メルク社、Ｍｅｒｃｋ）　７グラムをポリエチレンオキシ ド（１［ｖ５ｏｏ、　ｏｏｏ、ユニオンカーバイド社）１３グラムと完全に混合 した。無水エタノール１０ｍ１を加えて更に混合した。この湿った粒状混合物を ２０メツンユの烏に通して一夜放置乾燥させた後、再度２０メツシユ扁に通した 。この２度篩分された粒状混合物をミル内でステアリン酸マグネシウム１００ｍ ｇと１分間混合して、錠剤化用の混合物を製造した。この錠剤化用混合物４８０ 　ミＩＪグラムを０．９５２５ｃｍ（３／８インチ）のタブレットパンチ内で圧 縮した。

実施例５ ０−ディングドースを含む分与デバイスの製造実施例１に示したように、半透壁 、膨張手段、可動性バリヤ一手段及び有用薬剤配合物を製造した。

密度手段　軸方向にほぼ全長にわたって５．１ｒｏｍの穴をあけた焼結鉄の高密 度化材を製造した。穴の外端部から１４．８ｍｒｎのところで、穴を１０．２ｍ ｍに拡げた。この高密度化材を６０℃に予熱し、カップ組立物の開口端内に挿入 した。この高密度化材は有用薬剤配合物層上に配置された。実施例４のローディ ングドースを高密度化材の穴の中に挿入した。このローディングドースをぴった りと合う多数の孔をもった有孔板で被った。ローディングドースを使用環境に露 出させるこの有孔板の面積は０．０９５ｃｍ２であった。熱風ガンを用いてカッ プの突出した口を軟化するまで加熱し、その口を高密度化材上で曲げて出口手段 を形成した。

実施例６ ０−ディングドースを含む分与デバイスの使用実施例５の分与デバイスを水溶液 中に配置した。実施例５デバイスのローディ請　求　の　範　囲 り、（ａ）（１）一種以上の有用薬剤を含有して、前記有用薬剤を第二有用薬剤 配合物の放出前の実買上全時間にわたって使用環境内に放出する第一有用薬剤配 合物、及び （２）その第一有用薬剤配合物と第二薬剤配送手段とを使用環境に露出しながら 第二薬剤配送手段と接触状態にある第一有用薬剤を保持するための手段。

を包含する、急速かつ連続的に第一有用薬剤配合物を使用環境に配送するための 第一薬剤配送手段、及び （ｂ）（１）流体の通過に対して透過性であって有用薬剤の通過に対して実質的 に不透過性である組成物を含む、内部管腔を取り囲んでそれを定める壁。

（２）一種以上の有用薬剤を含む分与可能な配合物を使用環境に供給する、管腔 内にある第二有用薬剤配合物：（３）使用環境への露出後に前記の第二有用薬剤 配合物を管腔の内部から使用環境へ移動させるための管腔内にある膨張手段、及 び（４）前記の第二有用薬剤配合物を使用環境に配送するための分与デバイス内 にある出口手段： を含む、第二有用薬剤配合物を使用環境に連続的かつ持続的に配送するための第 二薬剤配送手段。

を包含する、有用薬剤を使用環境に配送するための分与デバイス。

２、前記デバイスを反すう動物の第−胃内部に留めるための密度手段を特徴とす る請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。

３、出口手段が前記の密度手段を貫く通路である請求の範囲第２項に記載の分与 デバイス。

４、前記の第一有用薬剤配合物を出口手段内に配置する請求の範囲第１項に記載 の分与デバイス。

５、前記の第一有用薬剤配合物を出口手段内に配置する請求の範囲第３項に記載 の分与デバイス。

６、前記の保持手段が第二薬剤配送手段の表面又はその近くで前記の第一有用薬 剤配合物を保持する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。

７、前記の保持手段か、使用環境と前記第一薬剤配合物との間に配置される、有 孔板、闘、多孔膜：及び有孔膜からなる選択されるものである請求の範囲第１． ３．４．５又は６項に記載の分与デバイス。

８、前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが同一の有用薬剤 を含有する請求の範囲第７項に記載の分与デバイス。

９　前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが同一の有用薬剤 を含有する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。

１０、前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが相異なる有用 薬剤を含有する請求の範囲第７項に記載の分与デバイス。

１１、前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが相異なる有用 薬剤を含有する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。

１２、前記の第一有用薬剤配合物が錠剤形態にある請求の範囲第１項に記載の分 与デバイス。

１３、前記の有用薬剤を駆虫剤、抗寄生虫剤、抗微生物剤、抗生物貿、抗鼓腸剤 、発情抑制剤、抗蚤剤、栄養剤、ホルモン剤、ステロイド剤及びそれらの混合物 からなる群から選択する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。

１４、前記の有用薬剤をエイヴアーメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｏ）　、アイ ヴアーメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）　、セレン、酢酸メレンゲストール及 びそれらの混合物からなる群から選択する請求の範囲第１項に記載の分与デバイ ス。

１５、前記の有用薬剤配合物が前記有用薬剤と親水性ポリマーとを含有する請求 の範囲第１項に記載の分与デバイス。

１６、（ａ）第−及び第二の薬剤配送手段を反すう動物の第一胃内に同時に導入 すること。

（ｂ）長期間の初めの部分では前記の第一薬剤配送手段から薬剤を放出すること 、及び （ｃ）長期間の終りの部分では前記の第二薬剤配送手段から薬剤を放出すること 。

を包含し、前記の第一配送手段と前記の第二配送手段からの薬剤の放出速度を前 記の長期間にわたって総薬剤速度を実買的に一定に維持するよう選択する、長期 間にわたって急速かつ連続的に反すう動物の第−胃に有用薬剤を投与する方法。

１７、（ａ）第−及び第二の薬剤配送手段を反すう動物の第一胃内に同時に導入 すること。

（ｂ）長期間の初めの部分では前記の第−薬剤配送手段から薬剤を放出すること 、及び （ｃ）長期間の終りの部分では前記の第二薬剤配送手段から薬剤を放出すること 。

を包含し、前記の第一配送手段と前記の第二配送手段とからの薬剤の放出速度が 前記の長期間にわたって相異なる速度となるよう選択する、長期間にわたり急速 かつ連続的に反すう動物の第〜胃に有用薬剤を投与する方法。

１８　反すう動物に請求の範囲第２項に記載のデバイスを口から投与することを 包含する、反すう動物に有用薬剤を投与する方法。

１９　反すう動物に請求の範囲第５項に記載のデバイスを口から投与することを 包含する、反すう動物に有用薬剤を投与する方法。

国際調査報告 一一一一・１＾−一＃ＩＩＩＩＩＩＩＩＰＣＴ／υｓ　９０１０７５９８−一一 一〇…−−１昧ＰＣＴ／Ｕｓ　９０１０７５９Ｂ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）（１）一種以上の有用薬剤を含有して、前記有用薬剤を或る期間使用 環境内に放出する第一有用薬剤配合物；及び（２）その第一有用薬剤配合物と第 二薬剤配送手段とを使用環境に露出しながら第二薬剤配送手段と接触状態にある 第一有用薬剤を保持するための手段； を包含する、第一有用薬剤配合物を使用環境に配送するための第一薬剤配送手段 ；及び （ｂ）（１）流体の通過に対して透過性であって有用薬剤の通過に対して実質的 に不透過性である組成物を含む、内部管腔を取り囲んでそれを定める壁；
2. （２）一種以上の有用薬剤を含む分与可能な配合物を使用環境に供給する、管腔 内にある第二有用薬剤配合物；（３）使用環境への露出後に前記の第二有用薬剤 配合物を管腔の内部から使用環境へ移動させるための管腔内にある膨張手段；及 び（４）前記の第二有用薬剤配合物を使用環境に配送するための分与デバイス内 にある出口手段； を含む、第二有用薬剤配合物を使用環境に連続的かつ持続的に配送するための第 二薬剤配送手段； を包含する、有用薬剤を使用環境に配送するための分与デバイス。 ２．前記デバイスを反すう動物の第一胃内部に留めるための密度手段を更に包含 する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。
3. ３．出口手段が前記の密度手段を貫く通路である請求の範囲第２項に記載の分与 デバイス。
4. ４．前記の第一有用薬剤配合物を出口手段内に配置する請求の範囲第１項に記載 の分与デバイス。
5. ５．前記の第一有用薬剤配合物を出口手段内に配置する請求の範囲第３項に記載 の分与デバイス。
6. ６．前記の保持手段が第二薬剤配送手段の表面又はその近くで前記の第一有用薬 剤配合物を保持する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。
7. ７．前記の保持手段が、使用環境と前記第一薬剤配合物との間に配置される、有 孔板；網；多孔膜；及び有孔膜からなる選択されるものである請求の範囲第１、 ３、４、５又は６項に記載の分与デバイス。
8. ８．前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが同一の有用薬剤 を含有する請求の範囲第７項に記載の分与デバイス。
9. ９．前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが同一の有用薬剤 を含有する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。
10. １０．前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが相異なる有用 薬剤を含有する請求の範囲第７項に記載の分与デバイス。
11. １１．前記の第一有用薬剤配合物と前記の第二有用薬剤配合物とが相異なる有用 薬剤を含有する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。
12. １２．前記の第一有用薬剤配合物が錠剤形態にある請求の範囲第１項に記載の分 与デバイス。
13. １３．前記の有用薬剤を駆虫剤、抗寄生虫剤、抗微生物剤、抗生物質、抗鼓腸剤 、発情抑制剤、抗蚤剤、栄養剤、ホルモン剤、ステロイド剤及びそれらの混合物 からなる群から選択する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。
14. １４．前記の有用薬剤をエイヴァーメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、アイヴ ァーメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、セレン、酢酸メレンゲストール及びそ れらの混合物からなる群から選択する請求の範囲第１項に記載の分与デバイス。
15. １５．前記の有用薬剤配合物が前記有用薬剤と親水性ポリマーとを含有する請求 の範囲第１項に記載の分与デバイス。
16. １６．（ａ）第一及び第二の薬剤配送手段を反すう動物の第一胃内に同時に導入 すること； （ｂ）長期間の初めの部分では前記の第一薬剤配送手段から薬剤を放出すること ；及び （ｃ）長期間の終りの部分では前記の第二薬剤配送手段から薬剤を放出すること ； を包含し、前記の第一配送手段と前記の第二配送手段からの薬剤の放出速度を前 記の長期間にわたって総薬剤速度を実質的に一定に維持するよう選択する、長期 間にわたって実質的に一定の速度で反すう動物の第一胃に有用薬剤を投与する方 法。
17. １７．（ａ）第一及び第二の薬剤配送手段を反すう動物の第一胃内に同時に導入 すること； （ｂ）長期間の初めの部分では前記の第一薬剤配送手段から薬剤を放出すること ；及び （ｃ）長期間の終りの部分では前記の第二薬剤配送手段から薬剤を放出すること ； を包含し、前記の第一配送手段と前記の第二配送手段とからの薬剤の放出速度が 前記の長期間にわたって相異なる速度となるよう選択する、長期間にわたり実質 的に一定の速度で反すう動物の第一胃に有用薬剤を投与する方法。
18. １８．反すう動物に請求の範囲第２項に記載のデバイスを口から投与することを 包含する、反すう動物に有用薬剤を投与する方法。
19. １９．反すう動物に請求の範囲第５項に記載のデバイスを口から投与することを 包含する、反すう動物に有用薬剤を投与する方法。