[go: up one dir, main page]

NO300268B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO300268B1
NO300268B1 NO913566A NO913566A NO300268B1 NO 300268 B1 NO300268 B1 NO 300268B1 NO 913566 A NO913566 A NO 913566A NO 913566 A NO913566 A NO 913566A NO 300268 B1 NO300268 B1 NO 300268B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
lower alkyl
formula
hydrogen
lower alkoxy
Prior art date
Application number
NO913566A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913566L (no
NO913566D0 (no
Inventor
Robert Ed Johnson
Donald Charles Schlegel
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of NO913566D0 publication Critical patent/NO913566D0/no
Publication of NO913566L publication Critical patent/NO913566L/no
Priority to NO952465A priority Critical patent/NO952465D0/no
Publication of NO300268B1 publication Critical patent/NO300268B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 4,5-dihydro-lH-2,4-arylkondenserte og -hetarylkondenserte diazepiner for behandling av hjertearytmier.
US-patent 3 696 093 beskriver en enkelt 3,4-disubstituert benzodiazepin: 3,4-dimetyl-4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin-hydroklorid.
Det beskrives også 4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepiner som er monosubstituert i 3-stillingen med benzyl, dimetylaminoetyl, amino, 1-piperidinylmetyl og fenyl. Forbindelsene angis å være nyttige som kardiovaskulære midler, f.eks. i behand-lingen av forskjellige former for hypertensjon eller av kongestivt hjertesvikt. Patentet beskriver ikke antiarytmiske egenskaper for slekten av forbindelser, og det enkle eksemplet på en disubstituerte benzodiazepinforbindelse ble funnet å være inaktivt som et antiarytmisk middel ved testing i den protokoll som ble benyttet for å vurdere forbindelsene i foreliggende oppfinnelse.
JP-patentsøknad 59/013766 (CA 101:23612m) beskriver en serie av 1,2,4-trisubstituert-tetrahydrobenzodiazepiner med den generelle strukturen:
hvor R<1> er laverealkyl eller fenetyl (eventuelt substituert med laverealkoksy). Forbindelsene angis å være analgetisk virksomme.
Elslager et al. [J. Het. Chem., 5, 609-613 (1968)] beskriver syntesen av en serie av tetrahydrotiazolo-[3,2-b][2,4]benzodiazepiner. Forfatterne angir at "None of the compounds possessed appreciable biological activity". Som mellomprodukter i syntesen beskrives:
1,2,4,5-tetrahydro-3H-2,4-benzodiazepin-3-tion og 2,5-dihydro-3-(metyltio)-lB-2,4-benzodiazepinhydrojodid.
De nye terapeutisk aktive arylkondensert- og hetaryl-kondensert-2,4-diazepinforbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel:
hvor
A er en ring valgt fra fenyl, tienyl, naftyl, cykloheksyl og fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro;
R<1> er hydrogen, laverealkyl, benzyl, eller fenyl;
R<2> er hydrogen; laverealkyl; benzyl; fenyl; fenyl substituert
med laverealkoksy; eller
R<2> er -CH2CH2R<7>, hvor R<7> er laverealkoksy; di-(laverealkyl)-amino, morfolino; fenyl; eller fenyl substituert med nltro;
R<3> er Yp-(CH2)m-<X>n-R<8>, hvor
Y er -NH- eller -S-
p er 0 eller 1;
m er et helt tall fra 0 til 7;
n er 0 eller 1; og
R<8> er hydrogen; laverealkyl; fenyl; furanyl; tienyl;
pyridinyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra halogen, nitro, laverealkoksy, dilaverealkylaminosulfonyl; eller med en 5-leddet heterocykel inneholdende 2 oksygenatomer; eller når n er 0 og m er forskjellig fra 0, så er R<8> ytterligere halogen; benzyl(laverealkyl )-amino; di-(laverealkyl)amino; eller imidazolyl; piperidyl;
piperazinyl eller pyridinyl hvor pyridinyl eventuelt er substituert med en laverealkylgruppe; eller X og R<8 >sammen danner cykloheksylidin;
R<4> er hydrogen; laverealkyl; allyl; laverealkoksy-laverealkyl; acetyl; laverealkoksykarbonyl; eller a-hydroksy-laverealkyl; og
R<5> er hydrogen; laverealkyl; naftyl, tienyl; pyridinyl;
benzyl; fenyl; eller fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, halogen, hydroksyl og amino;
forutsatt at det totale antall av karbonatomer i R<1> pluss R<2 >pluss R^ pluss R** må være 5 eller større,
og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav.
Den heri benyttede betegnelse laverealkyl beskriver lineære, forgrenede eller cykliske, mettede karbonkjeder med 8 karbonatomer eller mindre; den benyttede betegnelsen laverealkoksy beskriver lineære eller forgrenede alkyloksy-substituenter inneholdende 8 karbonatomer eller mindre; halogen beskriver brom, klor eller fluor.
I det nedenstående er substituentene R definert som angitt til å begynne med og bibeholder denne definisjonen der de opptrer i det etterfølgende.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor angitte nye forbindelsene av formel (XXXVI) ved
a) for fremstilling av forbindelser av formelen
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og
R<3a> gr (Y<a>)p-(CH2)m-(X<a>)n-R<8>, hvor
Y<a> er -S-;
p er 0 eller 1;
m er et helt tall fra 0 til 7;
X<a> er -S-, -S02-, -0- eller -CH=CH-;
n er 0 eller 1; og
R» er hydrogen; laverealkyl; fenyl; furanyl; tienyl;
pyridinyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra halogen, nitro, laverealkoksy, laverealkylsulfonamido og dilaverealkylaminosulfonyl; eller med
en 5-leddet heterocykel inneholdende 2 oksygenatomer;
eller når n er 0 og m er forskjellig fra 0, så er R<8 >ytterligere halogen; benzyl(laverealkyl)amino; di-(laverealkyl)amino; imidazolyl; piperidyl; piperazinyl eller pyridinyl hvor pyridinyl eventuelt er substituert med en laverealkylgruppe; eller X og R<8 >sammen er cykloheksylidin;
R^<b> er hydrogen; laverealkyl; fenyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy og halogen; naftyl; tienyl; pyridinyl;
eller benzyl;
R<6> er en eller to substituenter valgt uavhengig fra hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen og nitro; eller R<6> kondensert med benzenringen gir
naftyl;
omsetning av en forbindelse av formelen:
hvor R<1>, R<2>, R<6> og R5t} har de for formel (V) ovenfor angitte betydninger,
1) med en iminoeter eller et salt derav av formelen
R<3a>C(0R<12>)NH
2) med en ortoester av formelen R<3a>C(0Rl2)3
3) med en ester av formelen R<3a>C00R<12> i nærvær av trialkylaluminium,
4) med cyanogenbromid, eller
5) med karbondisulfid fulgt av omsetning med en sterk syre og deretter omsetning av den resulte-
rende 1,2,4,5-tetrahydro-3E-2,4-benzodiazepin-3-tion med et lavere alkylhalogenid fulgt av omsetning av den resulterende 3-laverealkyltio-4,5-dihydro-lB-2,4-benzodi-
azepin med et (dilaverealkylami.no )lavere-alkylamin,
hvor R1<2> er metyl eller etyl, og R<3a> har de for formel (V) ovenfor angitte betydninger;
b) for fremstilling av forbindelser av formelen:
hvor R<1>, R<3a> og R<5> har de for formel (V) ovenfor angitte
betydninger, og
R<2a> er laverealkyl; benzyl; fenyl; fenyl substituert med
laverealkoksy; eller
R2a er -CH2CH2R<7>, hvor R<7> er laverealkoksy, fenyl,
benzyl, di-(laverealkyl )amino, pyrrolidino, piperidino eller morfolino;
R<4t> er laverealkyl; allyl; laverealkoksylaverealkyl;
acetyl; laverealkoksykarbonyl; eller a—hydroksy-laverealkyl; og
R<5c> er fenyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy og halogen;
naftyl; tienyl; eller pyridinyl;
omsetning av en forbindelse av formelen:
hvor R1, R2a, R3a, R5c og R<6> har de for formel (Ia) ovenfor angitte betydninger, av en sterk base og omsetning med a) et laverealkylaldehyd eller b) en forbindelse med formel R<4d> Z hvor Z er en gruppe som utsettes for nukleofil fortrengning, og hvor R<4b> har den ovenfor angitte betydning, c) for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor R1, R2a, R5c og R<6> har de for formel (Ia) ovenfor angitte betydninger og R<8> er som definert ovenfor for formel (XXXVI), og m er et helt tall fra 0 til 7; X<b> er -S-, -S02-, -0-, -CH=CH-,
n er 0 eller 1;
R<4c> er laverealkyl, allyl eller laverealkoksylaverealkyl;
og
R1<4> er hydrogen eller metyl,
omsetning av en forbindelse av formelen:
hvor R1, R2a, R4c, R5c, R6 og R<14> har de ovenfor angitte betydninger, med en sterk base fulgt av omsetning med en elektrofil valgt fra av R<8>C00R<12>, R<8>CHNR12, R<8>CH0, R<8>SSR8, R8(X<b>)n(C<H>2)m_iZ, hvor R12 er metyl eller etyl og Z er en gruppe som er utsatt for nukleofil fortrengning, hvor R<8>, X<b>, m og n er som definert for formel (VII) ovenfor;
d) for fremstilling av forbindelser av formelen:
hvor R<3a> er som definert for formel (V) ovenfor,
R<la> er hydrogen, laverealkyl eller fenyl;
R<2b> er hydrogen; laverealkyl; benzyl; fenyl; eller fenyl
substituert med laverealkoksy;
R<5a> er hydrogen; fenyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra halogen, laverealkyl og laverealkoksy; naftyl; tienyl; pyridinyl; eller benzyl; omsetning av en forbindelse av formelen:
hvor Rla, R2b og R<5a> er som definert form formel (XXXX) ovenfor,
1) med en iminoeter, eller et salt derav, av formelen
R<3a>C(OR<12>)NH, hvor R<12> er metyl eller etyl,
2) med en ortoester av formelen R<3a>C(0R<12>)3, eller
3) med en ester av formelen R<3a>C00R<12> i nærvær av trialkyl aluminium, hvor R<3a> er som definert for formel (V) ovenfor, og R<*2> er metyl eller etyl; og for de i fremgangsmåtene a)-d) således oppnådde forbindelser, der det passer: om ønsket, resolvering av en oppnådd blanding av enantiomerer hvor R<1> eller R<5b> er forskjellig fra hydrogen for dannelse av en tilsvarende blanding som er anriket til over 9056 av en enkelt enantiomer, og
om ønsket, omdannelse av en oppnådd fri base til et syreaddi-sjonssalt derav.
Foretrukne forbindelser av formel (XXXVI) er av den typen som fremstilles i medfølgende krav 2-4.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også mellomprodukter som er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor
R<2> er hydrogen; laverealkyl; benzyl; fenyl; fenyl substituert med laverealkoksy; eller
R<2> er -CH2CH2R<7>, hvor R<7> er laverealkoksy, benzyl, di-(laverealkyl)amino, morfolino, fenyl, eller fenyl
substituert med nitro;
R<5> er hydrogen; laverealkyl; naftyl; tienyl; pyridinyl;
fenyl; eller fenyl som har en eller to substituenter valgt
fra gruppen bestående av laverealkoksy, halogen og amino; R<6> er en eller to substituenter valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen og nitro, eller R<6> kondensert med benzenringen gir naftyl.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen mellomprodukter som er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor
R<*> er fenyl;
R<2> er laverealkyl eller benzyl; og
R<6> er hydrogen.
Forbindelser av formelen:
hvor
A er som tidligere angitt;
R<2a> er laverealkyl; benzyl; fenyl; fenyl substituert med halogen, laverealkyl eller laverealkoksy; eller
R2a er -CH2CH2R7, hvor R7 er laverealkoksy, fenyl,
benzyl, di(laverealkyl)amino, pyrrolidino, piperidino eller morfolino; og
minst en av R<*a> og R<5a> er fenyl, substituert fenyl, benzyl, naftyl, tienyl eller pyridinyl, er nyttige som mellomprodukter i syntesen av forbindelser av formel XXXVI.
Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen av formelen:
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VIII eller IX
med et overskudd av diboran.
Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen av formelen: kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel X eller XI
med et overskudd av diboran.
En generell syntese av nye forbindelser av formel XXXVI kan illustreres som vist i reaksjonsskjema A.
Dette illustreres mer spesielt i reaksjonsskjerna B, hvor A er fenyl eller substituert fenyl:
En hensiktsmessig substituert -Y-oksosyre med formel XIII omsettes med en hensiktsmessig substituert hydrazin for dannelse av en ftalazinonforbindelse (VIII). I det tilfellet hvor det er ønskelig at R<1> er forskjellig fra hydrogen, så omsettes ftalazinonforbindelsen med et lite overskudd av en egnet alkyl- eller aryllitiumforbindelse i et Inert oppløs-nlngsmlddel, fortrinnsvis THF, ved fra -78°C til 0<*>C, fortrinnsvis ca. —65°C, og det resulterende addukt reduseres som beskrevet nedenfor uten isolering. I det tilfellet hvor R<1> er hydrogen, blir ftalazinonforbindelsen (VIII) redusert direkte til diaminet (VI) med 3,5-9,0 ekvivalenter av diboran i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis THF, ved 20-100"C, fortrinnsvis 67°C. En katalytisk mengde natriumborhydrid og noe diglyme kan tilsettes.
Diaminet (VI) kan kondenseres på en av tre måter for fremstilling av benzodiazepinforbindelsen (I, R4 = H): (1) den frie basen av diaminet i eddiksyre behandles med 5-7 ekvivalenter av den passende ortoesteren R<3>C(0R<l2>)3 ved 0-50°C, fortrinnsvis 25°C, eller disyresaltet av diaminet, fortrinnsvis dihydrokloridsaltet, i et inert oppløsnings-middel behandles med 5-7 ekvivalenter av en passende ortoester pluss 1-2 ekvivalenter av en svak base, fortrinnsvis natrium- eller kaliumacetat; (2) et disyresalt av diaminet (VI), fortrinnsvis dihydrokloridsaltet, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, behandles med 2-3 ekvivalenter av det passende iminoeterhydrokloridet og ca. 2 ekvivalenter av en svak base, fortrinnsvis natriumacetat, ved 0-60°C, fortrinnsvis 25'C, eller den frie basen av diaminet (VI) i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, behandles med 2-3 ekvivalenter av det passende iminoeterhydrokloridet og 2-3 ekvivalenter av en svak syre, fortrinnsvis eddiksyre, ved 0-60'C, fortrinnsvis 25°C, eller (3) et diamin eller et disyresalt av diaminet, fortrinnsvis dihydrokloridsaltet, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, behandles med litt mer enn 2 ekvivalenter trimetylaluminium ved fra -30 til +11CC, fulgt av behandling med 1-1,5 ekvivalenter av en laverealkylester av den passende syren (R<3>C00R<12>).
I det tilfellet der det er ønsket at R<4> er forskjellig fra hydrogen, så kan diazepinforbindelsen (I, R4 - H) omsettes med en sterk base slik som butyllitium og det resulterende anion reageres med en passende elektrofil.
Reaksjonene som er beskrevet for forbindelsene med formel XXXVI hvor A er en fenylring er like anvendbare for de forbindelser hvor A er forskjellig fra fenyl. Utgangsmaterialene er likeledes kommersielt tilgjengelige eller kjente.
Forbindelsene med formel V, som er en underklasse av benzodiazepiner med formel I, kan fremstilles ved ringslutning av aminoamider. Et monosalt av aminoamidet XXVII eller XXVIII, fortrinnsvis monohydrokloridet i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, behandles med et lite overskudd, fortrinnsvis ca. 1,1 ekvivalenter, av trimetylaluminium ved 0-15CC, fortrinnsvis ca. 110'C, for fremstilling av en benzodiazepinforbindelse med formel V: Aminoamider med formel XXVII kan oppnås som beskrevet i eksemplene 177-184 ved ufullstendig ringslutning eller, som beskrevet i Generell fremgangsmåte U, ved hydrolytisk spalting av benzodiazepiner. Aminoamider XXVII eller XXVIII eller blandinger av de to kan også oppnås ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken for kondensering av syrer med formel R<3a>C00H med aminer med formel Vid:
I tilfellet for forbindelser med formel I hvor p (i R<3>) er 1 og Y<b> er -NH- eller -S-, så kan forbindelsene fremstilles ved en alternativ metode fra diaminet VI vist i reaksjonsskjema C:
Diaminet (VI) omsettes med karbonyldiimidazol (CDI) i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis kloroform, ved omgivelsestemperatur for fremstilling av et benzodiazepin-3-on, som behandles med et stort overskudd, fortrinnsvis ca. 13 ekvivalenter, av fosforoksyklorid og fortrinnsvis ca. 0,25 ekvivalenter fosforpentoksyd for dannelse av en 3-klor-benzodiazepin (XIV). 3-klorbenzodiazepinforbindelsen omsettes deretter, vanligvis uten isolering, med den passende nukleofilen, R<8>Xn(CH2)m(Y<b>)H, for dannelse av benzodiazepinet med struktur Vb.
Diaminet VI omsettes alternativt med fortrinnsvis ca. 1 ekvivalent karbondisulfid i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 2-propanol, ved 0-100<*>C, fortrinnsvis ved fra 20 til 85°C og den resulterende karbamoditionsyren behandles med en katalytisk mengde av en syre, fortrinnsvis saltsyre, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, ved 0-100"C, fortrinnsvis ved ca. 78°C, for fremstilling av en tetrahydro-benzodiazepin-3-tionforbindelse. Tionforbindelsen oksyderes med litt mer enn 3 ekvivalenter 3056 hydrogenperoksyd ifølge metoden til Maryanoff et al. [J.-Org. Chem. , j51, 1882 (1986)] for dannelse av sulfonsyren XXIX. Sulfonatet kan deretter fortrenges med en passende nukleofil, som før, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel ved 0-100°C. Eksempel 153 illustrerer en alternativ lavutbytte-omdannelse av tionforbindelsen til forbindelser med formel Vb.
I det tilfellet hvor alle av R<2>, R<4> og R<5> er forskjellig fra hydrogen, så kan underslekten av forbindelser av formel VII hvor R<3> er festet til benzodiazepinringen gjennom et karbon (dvs. p i R<3> er 0 og R<3> er -CH2(CH2Jm-iXnR<8> eller p er 1 og Y
fremstilles:
ved behandling av en forbindelse med formel Vila hvor R<14> er hydrogen eller metyl i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis THF, ved fra -78 til +25'C, med et lite overskudd, fortrinnsvis fra 10 til 20, av en sterk base, fortrinnsvis n-butyllitium fulgt av et lite overskudd, fortrinnsvis 10-5056, av en passende elektrofil. Elektrofilen kan ha formen R<8->
(X<a>)n-(CH2)m—i-Z, hvor Z er en gruppe som lett fortrenges av et anion, slik som halogen, sulfid, sulfonat, ester, osv., eller i det tilfellet hvor m-l er 0, så kan den ha form av et aldehyd, keton eller imin slik at tilsetning av anionet til elektrofilen fulgt av bråkjøling med en protonkilde resul-terer i den totale addisjon av elementene i Vila til elektrofilen.
I tilfeller hvor R<3> er festet til benzodiazepinforbindelsen via en heteroatom-metylen-binding (XV), dvs. R<3> er av formen
-CH2(X<c>)nR<8> hvor X<c> er -S-, -0- eller -S02- (dvs. i formel
XXXVI, X er -S-, -0- eller -SO2-, p er 0, m er 1 og n er 1, når R<8> er laverealkyl, fenyl eller substituert fenyl; n er 0 når R<8> er amino eller en N-tilfestet heterocykel), så kan forbindelsene hensiktsmessig syntetiseres fra de tilsvarende klormetylforbindelser (XVI).
3-klormetyl-2,4-benzodiazepin (XVI) i et inert oppløsnings-middel, fortrinnsvis kloroform når heteroatomet er nitrogen og metanol eller acetonitril når heteroatomet er svovel, behandles med 1-3 ekvivalenter av R<8>(X<C>)nH-forbindelsene ved 0-100°C, fortrinnsvis 25-65°C. Klormetylenzodiazepin-forbindelsen XVI kan syntetiseres direkte fra diaminet VI ved kondensasjon med etyl-2-kloretanimidat eller i det tilfellet hvor alle av R<2>, R<4> og R*5 er forskjellig fra hydrogen, kan klormetylbenzodiazepinforbindelsen (XVI) syntetiseres fra den tilsvarende 3-metyl-benzodiazepin ved aniondannelse som
beskrevet i foregående avsnitt og bråkjøling med ca. 1,1 ekvivalenter heksakloretan.
Mange av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er asymmetriske ved C-l i benzodiazepinf orbindelsen. I noen tilfeller kan det være en fordel å benytte den ene eller den andre enantiomeren for behandling av arytmi. Enkle enantiomerer kan syntetiseres fra chirale utgangsmaterialer eller racematene kan spaltes ved hjelp av metoder som er velkjent innen teknikken, slik som kromatografi på chirale media eller omkrystallisering av diastereomere salter.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er nyttige både i den frie baseformen og i form av syreaddisjonssalter, og begge former omfattes av oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er i noen tilfeller en mer hensiktsmessig bruksform og i praksis betyr bruken av saltformen ifølge sakens natur bruken av baseformen. De syrer som kan benyttes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som ved kombinasjon med den frie basen gir medisinsk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorganismen i medisinske doser av saltene slik at de nyttige egenskapene som er forbundet med den frie basen ikke forringes av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Ved utførelse av foreliggende oppfinnelse er det hensiktsmessig å danne hydroklorid-, fumarat-, toluensul-fonat-, hydrogensulfat-, metansulfonat- eller maleatsaltene. Andre passende medisinske akseptable salter som omfattes av foreliggende oppfinnelse er imidlertid de som er avledet fra andre mineralsyrer og organiske syrer. Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene fremstilles enten ved oppløsning av den frie basen i vandig alkoholoppløsning inneholdende den passende syren og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og en syre i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte, utfelles med et annet organisk oppløsningsmiddel, eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen. Selv om medisinsk akseptable salter av de basiske forbindelsene er foretrukket, så omfattes alle syreaddisjonssaltene av foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssaltene er nyttige som kilder for den frie baseformen dersom det spesielle saltet per se bare er ønsket som et mellomprodukt, som f.eks. når saltet bare dannes for renseformål eller Identifikasjonsformål, eller når det benyttes som et mellomprodukt ved fremstilling av et medisinsk akseptabelt salt ved ioneutvekslingsmetoder.
Strukturene til forbindelsene av formel (XXXVI) ble fastslått ved syntesemetoden, ved elementanalyse og ved infrarød-, kjernemagnetisk resonans- og massespektroskopi. Forløpet for reaksjonene og identiteten og homogeniteten av produktene ble bestemt ved tynnsjiktskromatografi (TLC) og høytrykk-vaeskekromatograf i (HPLC). Utgangsmaterialene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken.
I de følgende fremgangsmåter er smeltepunktene angitt i 'C og er ukorrigerte.
I eksemplene som, følger er Me metyl, Et er etyl, Ph er fenyl, Bzl er benzyl, iPr er isopropyl, tBu er t-butyl, OAc er acetyl, THF er tetrahydrofuran, hex er heksan, IPA er isopropylamin, DMF er dimetylformamid og TMS er trimetyl-silyl.
Oppfinnelsen illustreres under henvisning til følgende eksempler.
Generell fremgangsmåte A
Det passende diaminet og 5-7 ekvivalenter av den tilsvarende trietylortoester ble omrørt ved romtemperatur mens 0,4-0,5 ml eddiksyre pr. mmol diamin ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 2-12 timer eller omrørt ved romtemperatur i 2-72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetyl, vasket med 2N natriumhydroksyd og ekstrahert i tre porsjoner 2N HC1. HC1-ekstraktene ble kombinert, vasket to ganger med eter, gjort basisk med overskudd 3556 natriumhydroksyd og ekstrahert i tre porsjoner eter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den frie basen eller saltet ble omkrystallisert som vist i tabell A.
Generell fremgangsmåte B
Diaminet ble tilsatt til 2 ekvivalenter kaliumacetat eller en katalytisk mengde kaliumacetat i 0,8-1,2 ml eddiksyre pr. mmol diamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og fra 2-5 ekvivalenter av den passende trietylortoesteren ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18-72 timer og strippet i vakuum. Produktet ble opparbeidet som beskrevet for generell fremgangsmåte A.
Generell fremgangsmåte C
Dihydrokloridet av diaminet ble oppløst i 1-3 ml eddiksyre pr. mmol diamin og fra ca. 2,0 til 2,5 ekvivalenter natriumacetat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ca. 10 minutter ved romtemperatur og 3-5 ekvivalenter av den passende trietylortoesteren ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2-48 timer og strippet i vakuum. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i generell fremgangsmåte A.
Generell fremgangsmåte D
Diamindihydrokloridet og 2-3 ekvivalenter av det passende metoksyiminhydrokloridet ble oppløst i 2-6 ml metanol pr. mmol diamin. Blandingen ble omrørt og 2 ekvivalenter natriumacetat ble tilsatt. Etter 2-18 timer ble oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og produktet opparbeidet som beskrevet i generell fremgangsmåte E.
Generell fremgangsmåte E
Diaminhydrokloridet, 1,3-3,0 ekvivalenter av den passende trimetyl- eller trietylortoesteren og 1,0-1,8 ekvivalenter natriumacetat ble kombinert i fra ca. 3-6 ml isopropylacetat pr. mmol av diaminet. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3-18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med to porsjoner 2N natriumhydroksyd og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og enten saltet eller den frie basen ble renset fra resten som vist i tabell A.
Generell fremgangsmåte F
Til diaminhydrokloridet oppslemmet i ca. 3 ml toluen pr. mmol diamin ble det ved 0°C under nitrogen tilsatt dråpevis 2,1 ekvivalenter 2M trietylaluminium i toluen. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å nå romtemperatur og ble omrørt i 2 timer, deretter ble 1,25-1,50 ekvivalenter av den passende metyl- eller etylesteren tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer, avkjølt og bråkjølt ved i rekkefølge å tilsette is, metanol, diklormetan og 2N NaOH. Aluminiumsaltene ble frafUtrert, lagene separert, vasket med mer diklormetan, tørket over natriumsulfat, strippet og krystallisert som vist i tabell A. Leilighetsvis flammekroma-tografi på silisiumdioksydgel med MeOtBu, eventuelt inneholdende opptil 2% isopropylamin, var nødvendig før krystallisering.
Generell fremgangsmåte G
Den frie basen av diaminet, 3 ekvivalenter eddiksyre og 3 ekvivalenter av enten den passende trietylortoesteren eller hydrokloridet av det passende etoksyiminet i 2-4 ml metanol pr. mmol diamin ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og produktet behandlet som beskrevet i generell fremgangsmåte A.
Generell fremgangsmåte H
Diamindihydrokloridet, 2,2 ekvivalenter natriumacetat og 1,5 ekvivalenter trietylortoester ble kombinert i 1,2 ml isopropylacetat pr. mmol diamin og tilbakeløpskokt i 4 dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten opptatt i diklormetan, diklormetanen ble vasket to ganger med 2N natriumhydroksyd og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og produktet kromatografert på silisiumdioksydgel ved eluering med 49:49:2 - etylacetat/diklormetan/dietylamin. Hydrokloridet av den rensede frie basen ble dannet ved oppløsning av den frie basen i etylacetat og tilsetning av HC1 i eter.
Generell fremgangsmåte I
Diamindihydrokloridet, 2,1 ekvivalenter natriumacetat, 3 ekvivalenter trimetylortoester og 5 ekvivalenter eddiksyre ble omrørt sammen i 7 dager ved romtemperatur. Opparbeidelsen var den samme som den som er beskrevet for generell fremgangsmåte H.
Generell fremgangsmåte J
3-klormetylbenzodiazepinforbindelsen ble oppløst i 3 ml acetonitril pr. mmol benzodiazepin og tilsatt til 1,0-1,7 ekvivalenter av tiolen pluss 2,3 ekvivalenter malt kaliumkarbonat I 3 ml acetonitril pr. mmol benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert. Acetonitrilet ble fjernet i vakuum og produktet opparbeidet som beskrevet i generell fremgangsmåte A.
Generell fremgangsmåte K
3-klormetylbenzodiazepinen og 3 ekvivalenter av det passende aminet eller natriumsulfinat ble kombinert i 1-5 ml oppløs-ningsmiddel pr. mmol benzodiazepin og tilbakeløpskokt i 3-5 timer. Reaksjonene med aminene ble foretatt i kloroform; reaksjonene med sulfinatet ble foretatt i metanol. Produktet ble opparbeidet som beskrevet i generell fremgangsmåte A.
Generell fremgangsmåte L
Benzodiazepinforbindelsen i 3-7 ml THF pr. mmol benzodiazepin ble omrørt ved -78"C til -42"C mens 1,1 ekvivalent N-butyllltium ble tilsatt under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i en time ved -78*C, 1,1-1,3 ekvivalenter av den passende elektrofilen ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk anledning til å nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt 1 IN HC1, vasket med eter, gjort basisk og ekstrahert i eter. De kombinerte eterlagene ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den frie basen ble omkrystallisert eller et salt ble fremstilt som vist i tabell D.
Eksempel 265
l-( 4- klorfenvl)- 3- T2-( 4- klorfenvlbetvil- 4. 5- dihvdro- l. 4-dlmetyl- lH- 2. 4- benzodiazepin
(Formel Ia: R<1>, R6 = H; R2a, R4b = Me; R3a = CH2<C>H2-/o\-Cl; R<5c> = ^yci)
Ifølge generell fremgangsmåte L ble 14,5 g l-(4-klorfenyl)-3-[2-( 4-klorfenyl )etyl]-4,5-dihydro-l,4-dimetyl-lH-2 ,4-benzodiazepin som dens fumaratsalt, fremstilt fra 17,3 g av forbindelsen i eksempel 228 og 7,6 g metyljodid. Saltet ble omkrystallisert fra EtOH/eter, smp. 173-175°C.
Generell fremgangsmåte M
Fremgangsmåten beskrevet under generell fremgangsmåte L ble fulgt med unntagelse for at 2 ekvivalenter N-butyllitium og 2 ekvivalenter aldehyd ble benyttet.
Generell fremgangsmåte N
Benzodiazepinforbindelsen i 3-7 ml THF pr. mmol benzodiazepin ble omrørt ved — 78° C mens 1,1 ekvivalenter butyllitium ble tilsatt under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt i en time ved
—78<*>C, 1,1-1,3 ekvivalenter heksakloretan ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i en halv time ved — 78*C. Reaksjonsblandingen ble helt i IN HC1, vasket tre ganger med eter, gjort basisk med 3556 natriumhydroksyd, ekstrahert i
eter, tørket over kaliumkarbonat, filtrert og strippet. Den resulterende brune oljen ble filtrert gjennom silisiumdioksyd med etylacetat, strippet og tatt direkte til det neste trinnet. 3-klormetylbenzodiazepinen ble enten oppløst i kloroform og behandlet med 3-5 ekvivalenter av det passende amin eller den ble oppløst direkte i et stort overskudd av aminet. Oppløsningen ble tilbakeløpskokt i 1-20 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og produktet ble krystallisert som vist i tabell E.
Generell fremgangsmåte 0
Fremgangsmåten var vesentlig lik generell fremgangsmåte L med unntagelse av at invers tilsetning av litiumsaltet av benzodiazepinforbindelsen ble foretatt til 1,5 ekvivalenter av kloresteren.
Generell fremgangsmåte P
Fremgangsmåten var vesentlig lik generell fremgangsmåte L med unntagelse for at 1itiumdiisopropylamid, utviklet fra butyllitium og diisopropylamin, ble benyttet som base og reaksjonen ble foretatt ved 0°C.
Generell fremgangsmåte Q
Fremgangsmåten var vesentlig lik generell fremgangsmåte L med unntagelse for at reaksjonsblandingen ble bråkjølt etter omrøring i en time ved -55 °C ved tilsetning av et lite overskudd eddiksyre i THF.
Generell fremgangsmåte R
Benzodiazepin-3-on-forbindelsen ble oppløst i 13-14 ekvivalenter fosforoksyklorid og en kvart ekvivalent fosforpentoksyd ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i kort tid, deretter oppvarmet ved 90° C i 18 timer. Oppløsningen ble strippet i vakuum og resten behandles med 4-9 ekvivalenter av det passende aminet og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Overskuddet av amin ble
Generell fremgangsmåte S
Den passende ftalazin- eller ftalazinonforbindelsen ble behandlet med 4-8 ekvivalenter diboran i THF og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2-5 dager under nitrogen. Vanligvis ble de 4-8 ekvivalentene av diboran tilsatt i to eller tre porsjoner i løpet av reaksjonen. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og overskudd vandig eller alkoholisk saltsyre ble forsiktig tilsatt under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt, THF ble fjernet i vakuum og resten ble gjort basisk med 35% vandig natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert i etylacetat, tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og enten renset som hydrokloridsaltet som vist i tabell G eller, mer vanlig, benyttet uten ytterligere rensing som den frie basen. I tabell G indikerer IX at utgangsmaterialet var den tilsvarende ftalazin; VIII indikerer at utgangsmaterialet var det tilsvarende ftalazinon.
Generell fremgangsmåte T
Fremgangsmåten var vesentlig lik generell fremgangsmåte S med unntagelse for at 0,1-0,5 ekvivalenter natriumborhydrid og 0,7-1,5 ml diglyme pr. mmol ftalazinon ble tilsatt.
Eksempel 149
4 . 5- dihvdro- 3- etvl- 4- metyl- l- fenvlmetvl- lH- 2. 4- benzodiazepin
(Formel I: R<1>, R<4>, R<6> = H; R2 = Me; R<3> = Et; R<5> = Bzl)
En oppløsning av 12,5 g (50 mmol) av 2-[(l-amino-2-fenyl )-etyl]-N-metylbenzenmetanamin i 150 ml isopropylacetat ble behandlet med 4,1 g (50 mmol) natriumacetat og 30 ml (150 mmol) trietylortopropionat og 5 ml 87 mmol) eddiksyre. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer og helt i 1,5 1 isvann inneholdende 200 ml 2N natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert i etylacetat, tørket over natriumsulfat og strippet. Resten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/eter til oppnåelse av 7,5 g av den fri basen. Den frie basen i etanol ble behandlet med 4,6 g cykloheksan-sulfaminsyre og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/eter til oppnåelse av 5,8 g produkt som cykloheksansulfaminsyresaltet, smp. 137-138°C.
Eksempel 150
4, 5- dlhydro- 3- ety1- 1- fenvl- lH- 2. 4- benzodiazepin
(Formel I: R<1>, R<2>, R<4>, R6 = H; R3 = Et; R<5> - Ph)
En blanding av 1,36 g (3,6 mmol) 4-benzyl-4,5-dihydro-3-etyll-fenyl-lH-2,4-benzodiazepin, 136 mg 10 56 palladium-på-karbon og 257 mg (4,0 mmol) ammoniumformiat i 50 ml metanol, ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 3 timer. Fire ytterligere 230 mg-porsjoner av ammoniumacetat ble tilsatt hver to timer under tilbakeløp Inntil TLC på silisiumdioksydgel med 556 dietylamin i etylacetat viste en fullstendig omdannelse. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og strippet. Resten ble fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og eter. Eter-ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, behandlet med avfargende karbon, filtrert og strippet. Resten ble opptatt i 60:40 etylacetat/eter og surgjort med fortynnet eterisk HC1. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra isopropanol/eter til oppnåelse av 0,61 g (6156) av hydrokloridsaltet av produktet, smp. 203-204°C.
Eksempel 151
4 . 5- dihydro- 4- metyl- l- fenyl- lH- 2. 4- benzodiazepin- 3- amin-monoh<y>droklorid
(Formel I: R<1>, R4, R6 = H; R<2> - Me; R<3> = KH2; R<5> = Ph)
En oppløsning av 15 g (66 mmol) 2-[(metylamino)-metyl]-a-fenylbenzenmetanamin i 85 ml metanol ble behandlet med 7,2 g (68 mmol) cyanogenbromid ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og strippet. Resten ble oppløst i etanol og etanolen avstrippet. Resten ble omkrystallisert fra metanol/i sopropylacetat til oppnåelse av 4,55 g av den frie basen, smp. 156-159°C. Modervæskene ble oppløst i etanol, behandlet med et lite overskudd etanolisk HC1 og omkrystallisert fra etanol til oppnåelse av 1,3 g av hydrokloridsaltet, smp. 259-261°C.
Eksempel 152
1. 2. 4. 5- tetrahydro- 4- metyl- 1- f envl- 3H- 2 . 4- benzodiazepin- 3-tion
Til en suspensjon av 15 g (50 mmol) 2-[(metylamino)-metyl]-a-fenylbenzenmetanamin-dihydroklorid i 100 ml isopropylalkohol ble tilsatt 10 g (100 mmol) kaliumacetat fulgt av 3,3 ml (55 mmol) karbondisulfid i 35 ml isopropylalkohol. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i lVi time og deretter tilbake-løpskokt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is og det indre saltet av karboditioinsyren, forurenset med 2 ekvivalenter kaliumklorid, ble frafUtrert. Karbamoditioin-syren ble suspendert i 125 ml 9556 etanol, og 1,3 ml 12N saltsyre ble tilsatt. Suspensjonen ble tilbakeløpskokt i 3 dager, avkjølt og 15,3 g (114569 av den urene benzodiazepin-3-tionf orbindelsen ble fraf Utrert. En 6 g porsjon av rå-produktet ble omkrystallisert fra 2-etoksyetanol til oppnåelse av 2,0 g (3856) av produktet, smp. 208-209° C.
Eksempel 153
3 - f f 2 - ( dietyl amino ) etyll aminol - 4 . 5- dlhydro- 4- metyl- l- fenyl-1H- 2. 4- benzodiazepin
[Formel I: R<1>, R4, R6 - E; R<2> = Me; R<3> - NE(CH2)2N(C2E5)2]; En oppslemming av 11,7 g (44 mmol) 4-metyl-l-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-2,4-benzodiazepin-3-tion i eksempel 152 i 146 ml etanol ble behandlet med 4,2 ml (67 mmol) jodmetan i 30 ml etanol tilsatt dråpevis ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og 13,48 g (7556) 4-metyl-1 -fenyl-3-metyltio-4 ,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin ble oppsamlet, smp. 201-205°C, som hydrojodidsaltet.
En oppløsning av 22,7 g (55 mmol) av 3-metyltiobenzodiazepin-forbindelsen i 285 ml metanol ble tilbakeløpskokt med 7,8 ml (55 mmol) N,N-dietyletylendiamin i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand for å fjerne en liten mengde uoppløselig urenhet, avkjølt, strippet og fordelt mellom metylenklorid og vandig natriumhydroksyd. De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og strippet. Resten ble omkrystallisert med stor vanskelighet som fumaratsaltet fra isopropanol. Etter flere omkrystalliseringer ble 1,5 g av produktet oppnådd som difumarathemi-hydratet, smp. 160-162°C.
Eksempel 154
4. 5- dlhydro- 4- metyl- l- fenyl- lH- 2. 4- benzodiazepln- 3- sulfonsyre
(Formel I: R<1>, R4, R6 = H; R<2> = Me; R<3> = S03H; R<5> = Ph)
29 g (108 mmol) 1,2,4,5-tetrahydro-4-metyl-l-fenyl-3H-2,4-benzodiazepin-3-tion i eksempel 152 ble behandlet med 2,4 g natriumklorid, 420 mg natriummolybdatdihydrat og 35 ml 3056 hydrogenperoksyd i 50 ml vann og 10 ml t-butanol ifølge metoden til Maryanoff et al., J.O.C. 51, 1882 (1986). Reaksjonsblandingen forble en suspensjon hele tiden og etter oppvarming ved 70-80°C i 2 timer ble produktet frafiltrert fra den avkjølte suspensjonen til oppnåelse av 30,6 g ( 9056) av sulfonsyren som ikke krevet ytterligere rensing, smp. 188-190°C.
Eksempel 155
4 . 5- dihydro- 4- metyl- l- fenyl- 3( 1- pyrrolidino )- lH- 2 . 4- benzodiazepin
(Formel I: R<1>, R<4>, R6 = H; R<2>= Me; R<3> = C4E8<N>; R<5> = Ph)
En blanding av 4,75 g (15 mmol) av sulfonsyren i eksempel 154 og 20 ml pyrrolidin ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Pyrroli-dinen ble avstrippet og resten ble kromatografert på 340 g silisiumdioksydgel ved eluering med 95:5 etylacetat/dietylamin til oppnåelse av 3,12 g rest som ble omkrystallisert fra 40 ml heksan til oppnåelse av 2,14 g (4756) produkt, smp. 118-119°C.
Eksempel 156
3 - f ( 4 . 5- dihvdro- 4- metyl- l- fenvl- lE- 2 . 4- benzodiazepin- 3-yl) tiol- N. N- dietvlpropanamin
(Formel I: R1, R4, R6 - H; R<2> - Me; R<3> = S(CH2)3N(C2H5)2<;>
R<5> - Ph)
En oppløsning av 12 g (45 mmol) 1,2,4,5-tetrahydro-4-metyl-l-fenyl-3H-2,4-benzodiazepin-3-tion i eksempel 152 i 100 ml DMF ble behandlet med 1,24 g (50 mmol) natriumhydrid ved 70°C og 7,5 g (50 mmol) 3-dietylaminopropylklorid ble tilsatt dråpevis ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 5 timer og deretter ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble helt i 250 ml isvann og ekstrahert to ganger i etylacetat. Produktet ble ekstrahert i 150 ml 2N HC1, vasket med etylacetat, gjort basisk og ekstrahert tilbake i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, strippet og resten ble oppløst i aceton. 2 ekvivalenter maleinsyre i 40 ml aceton ble tilsatt, fulgt av en liten mengde eter. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra aceton/eter til oppnåelse av 13,2 g produkt som dimaleat-saltet, smp. 95-97°C.
Eksempel 157
4. 5- dihvdro- 4- metvi- 3- metyltio- l- fenvl- 1H- 2. 4- benzodiazepin
(Formel I: R<1>, R<4>, R<6> = H; R2 = Me; R<3> = SMe; R<5> = Ph)
En oppløsning av 8 g (30 mmol) av tionforbindelsen i eksempel 152 og 2,7 ml (44 mmol) metyljodid i 100 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 2 timer, avkjølt og hydrojodidet av produktet frafUtrert. Saltet ble skilt mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonat, det organiske laget tørket over magnesiumsulfat og strippet. Resten ble oppløst i etanol og 2,7 g metansulfonsyre ble tilsatt fulgt av eter. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol til oppnåelse av 5,2 g produkt som metansulfonat-saltet, smp. 195-196°C.
Eksempel 158 1. 2. 4. 5- tetrahvdro- 4- metvl- l- fenvl- 3H- 2. 4- benzodiazepin- 3- on En oppløsning av 32,8 g (145 mmol) 2-[(metylamino)metyl]-a-fenylbenzenmetanamin i 215 ml kloroform ble behandlet med 25,9 g (159 mmol) karbonyldiimidazol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur I 19 timer, vasket fire ganger med vann, tørket over natriumsulfat og strippet i vakuum. Den gummiaktige resten ble triturert i og omkrystallisert fra etylacetat til oppnåelse av 26 g { 71%) produkt, smp. 198-199°C.
Eksempel 159
5- butvl- 4. 5- dihvdro- 3- etvl- 4- metyl- l- fenyl- lH- 2. 4- benzodiazepin
(Formel I: R<1> nBu; R<2> = Me; R<3>= Et; R<4> og R<6>= H;
R<5> - Ph)
En suspensjon av 14,16 g (60 mmol) 2-metyl-4-fenyl-1(2H )-ftalazinon i 340 ml THF ble avkjølt til -65°C under nitrogen og behandlet med 24,8 ml (62 mmol) 2.5N n-butyllitium i heksan. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved -65°C, og 240 ml (240 mmol) IN boran-THF-kompleks ble tilsatt. Oppløsningen fikk nå romtemperatur og 340 mg (9 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer, ytterligere 340 mg natriumborhydrid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og bråkjølt med 100 ml metanol. 80 ml av 3.5N HC1 i metanol ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og 19,9 g ( 93%) av dihydrokloridet av 2-[1-(metylamino )pentyl]-a-fenylbenzen-metanamin ble isolert ved filtrering. Benzen-metanaminet ble behandlet med trietylortopropionat og natriumacetat i isopropylacetat ifølge Generell fremgangsmåte E til oppnåelse av 9,48 g av den frie basen av produktet, smp. 102-114°C etter omkrystallisering fra metyl-t-butyleter/heksan. 7 g av den frie basen ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert fra aceton/eter til oppnåelse av 5,08 g produkt som monohydrokloridsaltet, smp. 209-211°C.
Eksempel 160
4. 5- dihvdro- l. 5- difenyl- 3- etyl- 4- metyl- lH- l. 4- benzodlazepin
(Formel I: R<1>, R<5> - Ph; R<2> - Me; R<3> - Et; R<4>, R6 - H)
Fremgangsmåten 1 eksempel 159 ble benyttet Idet fenyllltlum ble benyttet Istedenfor butyllitium. Mellomproduktet 2-[(metylamlno)fenylmetyl]-ot-fenylbenzenmetanamin ble krystallisert som dihydrokloridsaltet inneholdende 0,6 mol hydrat-vann, smp. 202-216°C. Det ble ringsluttet med trietylortopropionat som I eksempel 158 til oppnåelse av 3256 av produktet som hydrokloridsaltet, smp. 275-276°C, fra aceton/eter.
Eksempel 266
4 . 5- dlhydro- l -( 4- hvdroksyfenyl)- 4- metyl- 3-( 2- fenyletyl )-lH-2. 4- benzodiazepin (Formel I: R<1>, R<4>, R6 = H; R<2>= Me; R<3> = CHoCHoPh;
En oppløsning av 6,78 g (17 mmol) av metoksyforbindelsen i eksempel 60 i 70 ml metylenklorid ble behandlet med 32 ml IM bortribromid i metylenklorid (32 mmol) ved 0°C under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 2N vandig EC1, omrørt i en time, filtrert fri for borsalter og ekstrahert i metylenklorid med et spor av metanol etter å ha gjort den basisk med Na2C03- Det organiske laget ble tørket, strippet og resten opptatt i metanol. Metanolisk HC1 ble tilsatt og saltet krystallisert ved tilsetning av eter. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra metanol, smp. 245-247°C, utbytte 9056.
Eksempel 267
4 . 5- dihvdro- 3- r2-( 4- hvdroksyfenyl ) etvl~ l- 4- metyl- l- fenvl- lH-2.4-benzodi azepln
(Formel I: R<1>, R4, R6 = H; R<2> = Me;
R<5>« Ph)
Ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 266 ble 1,14 g 4 , 5-dihydro-3-[2-( 4-hydroksyfenyl )etyl]-4-metyl-l-fenyl-lH-2,4-benzodiazepin oppnådd som hydrokloridsaltet fra 2,47 g
(6,1 mmol) av metoksyforbindelsen i eksempel 35, smp. 160-162<*>C fra metanol/eter.
Eksempel 268
4 . 5- dlhvdro- l-( 4- hvdroksyfenyl )- 3- r2-( 4- hydroksvfenyl ) etyll - 4-metyl-lH-2.4-benzodiazepin
Ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 266 ble 1,80 g 4,5-dihydro-l-(4-hydroksyfenyl)-3-[2-(4-hydroksyfenyl )-etyl]-4-metyl-lH-2,4-benzodiazepin oppnådd fra 4,5 g (8,7 mmol) av dimetoksyforbindelsen i eksempel 229 under anvendelse av 3,5 ekvivalenter bortribromid. Den frie basen var uoppløselig i metylenklorid. Hydrokloridhemihydratet ble oppnådd ved omkrystallisering fra MeCN/MeOH, smp. 266-228°C.
SPALTNING AV ENANTIOMERER
Eksempel 167
( R^-( + )- 4 . 5- dihvdro- 4- metvl- l- fenvl- 3-( 2- fenvletvl )- lH- 2. 4-benzodlazepin
Til en 1 1 Erlenmeyer-kolbe ble det tilsatt 100 ml metanol, 200 ml vann og 49,8 g (0,133 mol) av det racemiske hydrokloridsaltet i eksempel 25. Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, deretter ble 200 ml t-butylmetyleter (TBME) tilsatt til den homogene oppløsningen fulgt av 220 ml (0,66 mol, 5,0 ekv.) 3N natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med 100 ml mettet natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk ved 30°C til oppnåelse av et kvantitativt utbytte av fri base. Den viskøse gyldenbrune oljen ble anbragt i en vakuumpumpe ved 0,5 mm Hg i en time.
Den frie basen ble oppløst i 40 ml metanol med noe oppvarming. Oppløsningen ble overført til en 500 ml 3-halset kolbe utstyrt med mekanisk omrøringsanordning og kjøler. Overføringen ble fullført ved skylling med ytterligere 20 ml metanol. Metanoloppløsningen ble oppvarmet til 45'C med et utvendig temperaturregulert vannbad.
Til et 250 ml begerglass ble det tilsatt 40,4 g (0,113 mol, 0,85 ekv. ) av D-0,0'-dibenzoylvinsyre og 40 ml metanol. (Litt oppvarming kan være nødvendig for å få chiral syre i oppløsning.) Metanoloppløsningen av den chirale syren ble langsomt tilsatt under konstant omrøring til oppløsningen av fri base. Den resulterende blanding fikk en meget lys grønn farge. Ytterligere 20 ml metanol ble benyttet for skylling for fullføring av overføringen. Etter omrøring i 5 minutter ble oppløsningen kimtilsatt. Produktet begynte umiddelbart å utfelles. Oppløsningen ble omrørt natten over ved 45°C. Det granulære, hvite bunnfall ble oppsamlet i en Buchner-trakt, vasket 3 x 25 ml med kald metanol (5°C) og tørket natten over ved 60°C under redusert trykk.
Det tørkede dibenzoyltartratsaltet veide 40,9 g (8856) etter korreksjon for mengden av kimkrystall; [cx]2,5 = +192 (c=l, metanol); smp. 143-145°C dekomp.
Hydrokloridsaltet kan fremstilles på følgende måte:
Den frie basen fra 100 g (0,143 mol) av dibenzoyltartratsaltet ble fremstilt som ovenfor. Den frie basen ble oppløst i 300 ml etylacetat. Oppløsningen ble overført til en 2—liters 3-halset kolbe utstyrt med mekanisk omrørings-anordning, kjøler og ytterligere trakt. Overføringen ble fullført ved skylling med ytterligere 300 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble oppvarmet til 45 °C med et temperatur-regulert vannbad.
Til den oppvarmede etylacetatoppløsningen av den frie basen ble det langsomt tilsatt 69 ml av en 2,3N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning. Tilsetningen av syren var fullstendig i løpet av en 0,5 timers periode, fulgt av omrøring ved 45°C i en time. Etylacetatsuspensjonen av det resulterende hydrokloridsaltet ble tilbakeløpskokt i en time for å eliminere overskudd hydrogenklorid som var til stede i oppløsningsmidlet og avkjølt til omgivelsestemperatur. Det flokkulerende hvite bunnfallet ble oppsamlet på en Buchner-trakt og vasket 3 x 125 ml med etylacetat. Produktet ble tørket natten over ved 80°C under redusert trykk.
Det tørkede hydrokloridsaltet veide 50,9 g, [oc]§<5> = +234°
(c=l, metanol); smp. 197-199°C.
Eksempel 168
( S )-(- )- 4 . 5- dihvdro- 4- metvl- l- fenvl- 3-( 2- fenvletvl )- lH- 2. 4-benzodiazepin
Modervæskene fra krystallisering i eksempel 167 ble strippet og den frie basen frigjort som før ved bruk av tBuOMe og vandig NaOH. Den frie basen ble oppløst i 100 ml metanol, behandlet med 34,3 g dibenzoyl-L-vinsyre og kimtilsatt. Det ble oppnådd 37,2 g av det diastereomere saltet av (-)-isomeren, smp. 160-170°C, [a]2,5 -198° (C=l, MeOH). Den frie basen ble utviklet som ovenfor, og HCl-saltet ble dannet og omkrystallisert fra acetonitril/eter, smp. 198-199°C, [a]2,5 =
-249° (C=l, CBC13).
Eksempel 169
(+)- 4. 5- dihvdro- l- fenyl- 1. 3. 4- trimetvl- lH- 2. 4- benzodiazepin Ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 167 omfattende flere omkrystalliseringer, ble 1,4 g av (+)-4,5-dihydro-l-fenyl-l ,3 ,4-trimetyl-lH-2 ,4-benzodiazepin oppnådd fra 8,9 g (33,7 mmol) av det racemiske produktet i eksempel 96 og 12,7 g (33,7 mmol) dibenzoyl-L-vinsyrehydrat. Den frie basen ble oppnådd, uten omkrystallisering, ved stripping av tBuOMe, smp. 115-116, [a]<2>,<5> = +101° (Ol, MeOH).
Eksempel 170
(-)- 4. 5- dihydro- l- fenyl- l. 3. 4- trimetvl- lH- 2. 4- benzodiazepin Ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 168 ble 1,9 g ( - )-4 , 5-dihydro-l-fenyl-l ,3,4-trimetyl-lH-2 ,4-benzodiazepin
oppnådd fra modervæskene i eksempel 169, smp. 116-117°C, [a]<g5> - -93° (C-l, MeOH).
Eksempel 171
( R)- ( + )- 4. 5- dihvdro- 3- etvi- 4- metvi- 1- fenvl- 1H- 2. 4- benzodiazepin
Ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 167 ble 7,5 g av R-(+)-4,5-dihydro-3-etyl-4-metyl-l-fenyl-lH-2,4-benzodiazepin oppnådd fra 92 g av den frie basen av det racemiske produktet i eksempel 8, etter gjentatt krystallisering. Hydrokloridsaltet ble oppnådd fra etanol/eter, smp. 244-247°C, [cx]2,5 - +347 (C-l, CHC13). d-10-kamfersulfonsyresaltet ble oppnådd fra acetonitril, smp. 215-218°C, [cx]g5 = +203° (C-l, MeOH), [a]<g5> = +242° (C-l, CHCI3).
Eksempel 172
( S)- ( - 1-4. 5- dihvdro- 3- etvi- 4- metvi- 1- fenvl- 1H- 2, 4- benzodiazepin
Ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 168 ble 15 g av levo-enantiomeren oppnådd fra modervæskene i eksempel 171. Produktet ble krystallisert som hydrokloridet fra etanol/- eter, sm<p>. 247-249°C, [a]g<5> = -343° (C-l, CHCI3).
Eksempel 173
( S)-(-)- 4. 5- dlhvdro- 3- etvl- 4- metvl- l- fenvl- lH- 2. 4- benzodiazepin
Følgende fremgangsmåte beskriver en alternativ syntese av forbindelsen i eksempel 172: 2 g (6,3 mmol) av monohydrokloridet av (S)-N-[[[2-(metyl-amino)metyl]fenyl]fenylmetyl]propanamid (eksempel 181) ble omrørt i 15 ml toluen under nitrogen og 3,45 ml 2M trimetylaluminium i toluen ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, deretter 1,5 timer ved tilbake-løp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og bråkjølt med 0,31 ml vann fulgt av 0,93 ml 30% vandig NaOH. Metylenklorid, en liten mengde metanol og noe natriumsulfat ble tilsatt, blandingen ble filtrert, strippet og resten omkrystallisert fra MeOE/eter som hydrokloridet, smp. 247-248°C.
Eksempel 174
2- f f( 1. 1- dimetvletvllaminolmetyll- a- fenvlbenzenmetanamin En oppløsning av 15,9 g (90 mmol) N-t-butylbenzamid i 390 ml THF ble avkjølt til -15°C under nitrogen og 77 ml (193 mmol) 2.5N n-butyllitium i heksan ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -5 ± 3°C i en time og 17,5 g (99 mmol) av trimetylsilyliminet av benzaldehyd [fremstilt ifølge fremgangsmåten til Hart et al., J. Org. Chem. , 48, 289—294
(1983)] ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i en time, deretter 5°C i 45 minutter. Den ble helt i 400 ml isvann inneholdende 225 ml 2N HC1 og vasket to ganger med eter. Det vandige laget ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert i eter. Eterekstraktene ble tørket over natriumsulfat og strippet til oppnåelse av 25,4 g 2-[(amino)(fenyl )fenyl]-N-(l,1-dimetyl-etyl )benzamid.
Hele porsjonen av aminoamid i 50 ml THF ble kombinert med 450 ml (450 mmol) IN boran-THF-kompleks og blandingen omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, 225 ml metanol ble tilsatt og oppløsningen ble tilbakeløpskokt i en time. Den ble avkjølt på nytt og 200 ml halvmettet metanolisk HC1 ble tilsatt. Oppløsningen ble igjen tilbake-løpskokt i en time, inndampet i vakuum og resten omkrystallisert fra kloroform/eter til oppnåelse av 21,3 g ( 70%) produkt som dihydrokloridet, smp. 222-231°C.
Eksempel 175
2-( aminometvl)- N- metvl- a- fenvlbenzenmetanamin
75 g (0,36 mol) 2-benzoylbenzaldehyd ble oppløst i 70 ml THF og 18,5 g (0,39 mol) metylhydrazin ble tilsatt i løpet av 30 minutter ved 0°C. Suspensjonen ble en homogen oppløsning som ble hensatt i fire dager. En første porsjon omfattende 8,5 g produkt ble oppnådd ved tilsetning av heksan og filtrering. En andre porsjon på 27,5 g produkt ble oppnådd ved kromatografi på silisiumdioksydgel med 85:15 metylenklorid/etylacetat. Smeltepunktet til hydrazonforbindelsen etter omkrystallisering fra metylenklorid-heksan var 164-165"C.
En oppløsning av 44,5 g av metylhydrazonforbindelsen i 80 ml THF ble behandlet med 374 ml IM boran-THF og omrørt ved tilbakeløp. Etter 24 timer og 72 timer, ble ytterligere 187 ml porsjoner av IM boran tilsatt. Etter 6 dager ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 164 og dihydrokloridet omkrystallisert fra metanol/eter, smp. 224-226'C.
Eksempel 176
2-( aminometvl)- cx- fenyl- N-( fenylmetyl) benzenmetanamln 62 g (0,30 mol) 2-benzoylbenzaldehyd i 140 ml THF ble behandlet med 81,5 g (0,59 mol) kaliumkarbonat og 64 g (0,32 mol) benzylhydrazindihydroklorid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og 40 ml metylendiklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en dag, filtrert og strippet i vakuum til oppnåelse av 131 g 2-benzyl-l-fenyl-ftalaziniumklorld.
Det urene ftalaziniumkloridet i 175 ml THF ble behandlet med 1,325 1 IM boran-THF ved tilbakeløp under nitrogen. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 175 og dihydrokloridsaltet ble dannet ved utfelling fra eter med eterisk HC1 til oppnåelse av 36,8 g dihydroklorid av produktet, smp. 175-178°C.
Eksempel 270
N- metyl- cx '- fenyl- 2. 3- tlofendimetanamin
(Formel XXXVII: A = tiofen; R<la> = H; R<2a>= Me; R5a =Ph)
Ved å følge fremgangsmåten i Generell fremgangsmåte T ble 19 g N-metyl-cx'-fenyl-2,3-tiofendimetanamin fremstilt fra 32,6 g (0,135 mol) 6,7-dihydro-6-metyl-7-okso-4-fenyltieno[2,3-d]pyridazin. Produktet ble omkrystallisert som dets dihydroklorid fra etanol-vann, smp. 290-292°C.
Generell fremgangsmåte U
En oppløsning av den passende benzodiazepinforbindelsen i 3-5 ml metanol pr. millimol diazepin ble omrørt ved romtemperatur i 1-4 dager med 3-5 ekvivalenter av kaliumhydroksyd i 1-2 ml vann pr. millimol diazepin. Vandig natriumklorid ble tilsatt og aminoamidet ble ekstrahert i eter. Eterlaget ble tørket over MgS04, filtrert, strippet og resten ble behandlet som vist i tabell E. Det er forventet at eventuelle forbindelser beskrevet i tabellene A til E kan omdannes til det tilsvarende aminoamid ved denne fremgangsmåten.
Generell fremgangsmåte V
Den passende nitrogenforbindelsen, som dens salt, vanligvis fumaratsaltet, ble oppløst i ca. 10 ml tørr metanol pr. mmol nitroforbindelse og 0,1-0,15 g 10 Pd-på-karbon ble tilsatt pr. mmol nitroforbindelse. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 18-24<*>C og 7,5-8,0 ekvivalenter ammoniumformiat ble tilsatt. Etter 1-2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, strippet, fordelt mellom metylenklorid og 2N NaOH, separert, tørket og strippet. Resten ble krystallisert som vist i tabell L.
Generell fremgangsmåte V
Den passende nitroforbindelsen, som dens hydrokloridsalt eller den frie basen pluss 1 ekvivalent metanolisk HC1, ble oppløst i ca. 20 ml metanol eller etanol pr. mmol nitroforbindelse og ca. 0,05-0,1 g 1096 Pd-på-karbon ble tilsatt pr. mmol nitroforbindelse.. Blandingen ble hydrogenert ved 3,5-1,4 atm på et Parr-rysteapparat. Da den beregnede mengden av hydrogen hadde blitt forbrukt, ble reaksjonsblandingen filtrert, overskudd eterisk HC1 ble tilsatt og oppløsningen ble strippet. Resten ble krystallisert som vist i tabell L.
Eksempel 274
4 - f - ( 4. 5- dlhvdro- 3- etvl- lH- 2. 4- benzodiazepin- 4- yl) etyl~] - benzenamin
Ved Generell fremgangsmåte W ble 4,50 g (103 mmol) 4,5-dihydro-3-etyl-4-[2-(4-nitrofenyl)etyl]-1H-2,4-benzodiazepin-hydroklorid i eksempel 276 redusert til 3,33 g 4-[2-(4,5-dihydro-3-etyl-lH-2,4-benzodiazepin-4-yl)etyl]benzenamin som dets monohydroklorid, smp. 149-151°C fra EtOH-eter.
Generell fremgangsmåte X
En oppløsning av det passende aminet som dets dihydroklorid og fra 3 til 30 ekvivalenter pyridin ble omrørt ved 0°C i ca. 10 ml metylenklorid pr. mmol amin under en nitrogenatmosfære mens 1,1-1,5 ekvivalenter metansulfonylklorid eller acetyl-klorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1-2 timer og et volum mettet vandig Na^Os ble tilsatt. I noen få tilfeller der TLC viste ufullstendig reaksjon ble ytterligere 1-3 ekvivalenter klorid tilsatt før Na2C03-oppløsningen. Lagene ble separert og det organiske laget strippet. Resten ble flammekromatografert, om nødven-dig, på silisiumdioksydgel ved eluering med MeOH/MeOtBu/isopropylamin 49:49:2. Produktet ble omkrystallisert som vist i tabell M.
UTGANGSMATERIALER
Ftalazinonene, som er utgangsmaterialene for syntesen av diaminer beskrevet i tabell G, er generelt tilgjengelige ved fremgangsmåter som er kjent i litteraturen. De blir mest vanligvis syntetisert ved kondensasjon av de tilsvarende
■y—ketosyrer med den passende hydrazinforbindelsen. For eksempel,
Eksempel 185
2- metyl- 4- fenvl- l( 2H)- ftalazinon
En 378,5 liters rustfri stålenhet ble tilført 40,0 kg 2-benzoylbenzosyre og 87,5 kg toluen. Metylhydrazin ble tilsatt i løpet av ca. 45 minutter, hvorved den indre temperaturen steg til 34° C.
Den resulterende tynne oppslemmingen ble oppvarmet ved tilbakeløp (95-118°C) i 4tø time under oppsamling av ca. 7,5 1 vann.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt langsomt idet innledende utfelling var tydelig ved 88°C. Den resulterende oppslemming ble avkjølt til 0 til -5°C før oppsamling av de beigefargede krystallene. Kaken ble vasket med 2 x 20 1 kald toluen og tørket i vakuum ved 45-50'C natten over til oppnåelse av 38,0 kg (91,096 utbytte) 2-metyl-4-fenyl-l(2H)-ftalazinon, smp. 166-168'C.
Eksempel 271 6. 7- dihydro- 6- metvl- 7- okso- 4- fenvltienor2. 3- dlpvridazin En oppløsning av 31,2 g (0,134 mol) 3-benzoyl-2-tiofenkarboksylsyre i 400 ml etanol ble behandlet med 9,3 g (0,2 mol) metylhydrazin ved romtemperatur i 18 timer, tilbakeløpskokt i 3 timer, avkjølt og 30,7 g av produktet frafiltrert, smp. 174-175°C.
3- benzoyl-2-tiofenkarboksylsyren ble oppnådd fra 3-bromtiofen ved metoden til MacDowell og Ballas [J. Org. Chem., 42, 3717
(1977)].
I de tilfeller der den passende alkylhydrazinforbindelsen for kondensasjonen til f talazinonf orbindelsen ikke er lett tilgjengelig, blir "y-ketosyren kondensert med hydrazin og det resulterende 2-usubstituerte 1-ftalazinon alkyleres. For eksempel,
Eksempel 186
4- fenvl- 2-( 2- fenvletvl1- 1( 2H )- ftalazinon
85 g (0,38 mol) 4-fenyl-l(2H)-ftalazinon ble tilsatt til 18,4 g (0,47 mol) natriumhydrid ill DMSO i fire porsjoner. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur inntil utvikling av hydrogen hadde opphørt, og 95,5 g (0,52 mol) 2—brometylbenzen ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur, 1 1 2N NaOH ble tilsatt og oppslemmingen ble helt ill vann. Produktet ble frafiltrert og tørket til oppnåelse av 118 g ( 9556) 4-fenyl-2-(2-fenyletyl )-l(2H)-ftalazinon, smp. 135-138°C. Eksempel 278 2- r2-( 4- nltrofenvl ) etvl" l- 4- f envl- l( 2H)- f talazinon
Ved en fremgangsmåte analog med den 1 eksempel 186 ble 11,8 g 2-[2-(4-nitrofenyl )etyl]-4-fenyl-l(2H)-ftalazinon fremstilt fra 10,0 g (45 mmol) 4-fenyl-l(2H)-ftalazinon og 11,6 g (50 mmol) 4-nitrofenetylbromid. Produktet ble omkrystallisert fra EtOAc-eter-heksan, smp. 152-155"C.
Syntese av estere med formel R8CB>CH- C00Et og R<8>CH?CHp>C00Et hvor R<8> er heteroaryl
I de tilfeller hvor de passende propanoat- og propenoat-estrene ikke var kommersielt tilgjengelige, så ble propenoatet syntetisert ved kondensasjon av etylacetat med det passende aldehyd i nærvær av 1 ekvivalent natriummetall. De umettede estrene ble redusert med et stort overskudd av magnesiummetall I metanol for oppnåelse av propanoatene.
Forskjellige synteser av diaminer, ftalaziner og forløpere er vist i det nedenstående:
Eksempel 187
4- benzvl- 2- metyl- l( 2H)- ftalazinon
En oppløsning av 30 g kaliumhydroksyd og 31,3 g (140 mmol) benzyl idenf tal id i 100 ml vann ble oppvarmet til homogenitet og helt i en oppløsning av 40 ml H2SO4 i 250 ml vann. Etter avkjøling ble det resulterende faste stoffet oppsamlet og oppløst i vandig natriumbikarbonat. 2N EC1 ble tilsatt inntil de første tegnene på utfelling, den vandige oppløsningen ble vasket fire ganger med kloroform og deretter surgjort med overskudd 2N HC1. Et hvitt bunnfall av 20,3 g 2-(l-okso-2-fenyletyl)benzosyre ble frafiltrert og tørket, smp. 74-75°C, etter omkrystallisering fra etanol-vann. Denne "y-ketosyren ble behandlet med metylhydrazin ifølge metoden i eksempel 185 til oppnåelse av 17,3 g av f talazinonproduktet, smp. 144-146°C.
Eksempel 188
2- metyl- 4- tienyl- l( 2H)- ftalazinon
En oppløsning av 74,1 g (0,5 mol) f tal syre anhy dr id i 300 ml nitrobenzen ble behandlet med 147 g (1,1 mol) aluminiumklorid. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer og 42,1 g (0,5 mol) tiofen ble tilsatt dråpevis over 80 minutter ved 40-45"C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50-55'C i 2 timer og deretter hensatt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i 2,8 1 kaldt vann, omrørt, separert og nitrobenzenen ble fjernet fra nitrobenzenlaget ved damp-destillasjon. Resten ble omkrystallisert fra toluen for oppnåelse av 31,1 g ( 27%) 2-tienoylbenzosyre, smp. 141-143°C. Tienoylbenzosyren ble behandlet med metylhydrazin som beskrevet i eksempel 185 for oppnåelse av 24,4 g ( 75%) av ftalazinonproduktet, smp. 143-144°C, etter omkrystallisering fra etylacetat.
Eksempel 189
5- fluor- 3. 4- dihvdro- 3- metvl- l- fenvlftalazin
Til en oppløsning av 20 g (0,14 mol) av 2-fluor-6-klortoluen i 125 ml THF ble det tilsatt 6,9 g (0,28 mol) magnesiumspon. Blandingen ble tilbakeløpskokt mens 12 ml 1,2-dibrometan i 50 ml benzen ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere en time og 15 ml benzonitril ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i ytterligere 2 timer, avkjølt og bråkjølt med 50 ml vann tilsatt dråpevis. Blandingen ble ekstrahert i etylacetat, tørket over natriumsulfat og strippet. Resten ble oppløst i 50 ml etanol, 25 ml IN HC1 ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Etanolen ble strippet, produktet ble ekstrahert i etylacetat, etylacetatet ble tørket over natriumsulfat og strippet. Resten av 3-fluor-2-metyl-benzofenon ble kromatografert på silisiumdioksydgel med 20% eter i heksan.
En oppløsning av 1,69 g (7,89 mmol) av benzofenonforbindelsen i 40 ml karbontetraklorid ble behandlet med 100 mg benzoyl-peroksyd og 1,5 g (8,43 mmol) N-bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter tilbakeløpskokt i ytterligere 4 timer og i løpet av denne tiden ble det tilsatt en annen porsjon av 50 mg benzoyl-peroksyd og 400 mg N-bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, en liten mengde urenhet frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum til oppnåelse av 2,5 g 2-brommetyl-3-fluorbenzofenon, antageligvis inneholdende medført karbontetraklorid .
Resten av a-brommetylketon ble oppløst i 40 ml kloroform og en blanding av 1,5 ml trietylamin og 1 ekvivalent metylhydrazin ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time, vasket med 20 ml vandig natriumbikarbonat og filtrert direkte gjennom silisiumdioksydgel ved eluering med 2556 etylacetat i heksan. Konsentrasjon i vakuum ga 1,86 g
(9856) produkt som umiddelbart ble redusert som vist i tabell
G.
Eksempel 190
2- benzovl- 5- fluorbenzosyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 189 ble 4,0 g (21,2 mmol) 2-brom-5-fluortoluen behandlet med 2,4 ml (23,5 mmol) benzonitril. Iminet som resulterte fra kondensasjonen ble ikke hydrolysert. Isteden ble 28,6 g (0,13 mol) 4-fluor-2-metyl-benzofenonimin i 200 ml vann og 100 ml pyridin tilbakeløpskokt i 8 timer og behandlet med fire porsjoner kaliumpermanganat ved omtrent 2 timers intervaller. Por-sjonene var 53 g, 28 g, 20 g og 10 g. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom diatoméjord og konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom vandig eddiksyre og etylacetat, etylacetatet ble tørket over magnesiumsulfat og etylacetatet ble fjernet i vakuum for oppnåelse av 16,2 g
(51<5>6) av en gul gummi som ble benyttet som den var.
Eksempel 191
2- benzovl- 4- fluorbenzosyre
Fremgangsmåten i eksempel 190 ble benyttet for oppnåelse av 14,2 g (5356) produkt fra 21,3 g 2-brom-4-fluortoluen.
Eksempel 192
3. 4- dihvdro- 3- metvl- l- fenvlbenzoTf1ftalazin
En oppløsning av 10 g (45 mmol) l-brom-2-metylnaftalen i 75 ml THF ble tilbakeløpskokt med 1,2 g (50 mmol) magnesiumspon i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is og 4,8 ml (43 mmol) benzaldehyd ble tilsatt. Isen ble fjernet, reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter og bråkjølt med 5 ml IN HC1 fulgt av 50 ml vann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert i etylacetat, tørket over natriumsulfat og f lammekromatografert gjennom silisiumdioksydgel med 5-1056 etylacetat i heksan for oppnåelse av 8,4 g (7556) 2-metyl-a-fenyl-l-naftalenmetanol som en blekgul gummi.
En oppløsning av 10,0 g (40 mmol) av den sekundære alkoholen i diklormetan ble behandlet med 12,4 g (58 mmol) pyridin-klorkromat, kort tilbakeløpskokt og omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml eter og filtrert gjennom florisil. Konsentrasjon av filtratet i vakuum ga 7,92 g (8056) l-benzoyl-2-metylnaf talen som en sterkt oransjefarget gummi som langsomt krystalliserte ved henstand.
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 189 ble 4,4 g (18 mmol) av benzoylnaftalenforbindelsen omdannet til 1,73 g av ftalazinproduktet, som ble redusert umiddelbart som vist i tabell G.
Eksempel 193
3. 4- dihvdro- 3. 8- dimetvl- l- fenvlftalazln
Ved en fremgangsmåte som var nøyaktig analog med den i eksempel 192 ble ftalazinforbindelsen syntetisert fra 2-brom-m-xylen.
Eksempel 194
2- amlnometvi- a- fenvlbenzenmetanamin
Til en oppslemming av 3,8 g (100 mmol) litiumaluminiumhydrid i 120 ml THF ble det tilsatt 11,1 g (50 mmol) 4-fenyl-l(2H)-ftalazinon. Blandingen ble tilbakeløpskokt i en time, avkjølt, fortynnet med 100 ml eter og i rekkefølge behandlet med 3,8 ml vann, 3,8 ml 1556 vandig natriumhydroksyd og 11,4 ml vann. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og det granulaere bunnfallet frafiltrert. Filtratet ble fortynnet med litt toluen, tørket over natriumsulfat og strippet for oppnåelse av 14,1 g av en olje som ble oppløst i 180 ml etanol og hydrogenert ved 344,8 kPa i nærvær av 20 ml etanolisk HC1 og 1,5 g 10% palladium-på-karbon. Etter 24 timer hadde det dannet seg et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble filtrert, bunnfallet ble oppslemmet i 150 ml varm metanol og filtrert på nytt. De kombinerte filtratene ble strippet til ca. 100 ml og fortynnet med eter. Ved avkjøling ble 7,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-l-fenylftalazin som monohydrokloridsaltet frafiltrert. Det ble omkrystallisert fra metanol/eter, til oppnåelse av 6,93 g ( 56%) produkt, smp. 251-253°C.
Tetrahydroftalazinforbindelsen ble gjenoppløst i 200 ml metanol ved oppvarming og hydrogenert ved 344,8 kPa ved 66"C i 20 timer i nærvær av 3,5 g Raney-nikkelkatalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet strippet. Resten ble omkrystallisert fra metanol/eter til oppnåelse av 9956 utbytte av diamindihydrokloridsaltet, smp. 270-273°C.
Eksempel 195
2-( 4- metoksvbenzovl) benzosyre
En blanding av 57 g (0,4 mol) 'ftalsyreanhydrid og 43 ml (0,4 mol) anisol i 400 ml benzen ble behandlet med 105 g (0,8 mol) aluminiumklorid ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble beholdt i 5 dager ved 5°C, helt i 600 ml 2N vandig HC1 og is og filtrert. Resten ble triturert i vandig natriumkarbonat og filtrert gjentatte ganger inntil det faste stoffet ikke lenger inneholdt produkt. Natriumkarbonatekstraktene ble kombinert, vasket med eter og surgjort med 2N vandig HC1. Produktet ble ekstrahert i eter, tørket over natriumsulfat og strippet. Det ble omkrystallisert fra toluen til oppnåelse av 8056 utbytte av produkt, smp. 145-147°C.
Eksempel 196
2-( 2- metoksyetyl)- 4- fenvl- l( 2H)- ftalazinon
85 g (0,38 mol) 2-benzoylbenzosyre og 28,6 g (0,38 mol) hydroksyetylhydrazin ble omsatt i overensstemmelse med fremgangsmåten i eksempel 185. Det resulterende hydroksyetyl-ftalazinon ble suspendert i 300 ml DMF og 200 ml THF og 12,3 g 6056 natriumhydrid i olje ble tilsatt i porsjoner i løpet av 40 minutter under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 45 minutter ved romtemperatur og utviklingen av hydrogen opphørte. 31 ml metyljodid ble tilsatt i løpet av 1,5 timer og reaksjonsblandingen ble omrørt ved forsiktig tilbakeløpskoking i 16 timer. Den ble helt i vann og ekstrahert i eter. Eterlagene ble tørket over natriumsulfat og strippet. Resten ble kromatografert på silisiumdioksyd med 556 etylamin i etylacetat for oppnåelse av 39 g (4756) produkt, smp. 115-118°C etter omkrystallisering fra cykloheksan.
Eksempel 197
2- benzovl- 4. 5- dimetoksvbenzosyre
500 ml 3756 formalinoppløsning ble mettet med hydrogenklorid-gass ved 15-200°C og 70 g (0,38 mol) veratrinsyre ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble oppvarmet ved 60-70°C i 7 timer og ble hensatt ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, oppløst i ca. 300 ml vann, avkjølt og gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for oppnåelse av et 6556 utbytte av dimetoksyftalid.
108 g (0,56 mol) av ftalidet ble oksydert med 258 g (1,64 mol) kaliumpermanganat ifølge fremgangsmåten i eksempel 190. 81 g av dimetoksyftalsyren ble omdannet til 72 g av det tilsvarende dimetoksyftalsyreanhydrid ved kort oppvarming i 200 ml eddiksyreanhydrid. 30 g (0,14 mol) 4,5-dimetoksyftalsyreanhydrid ble suspendert i 300 ml THF og 87 ml (0,17 mol) fenylmagnesiumklorid i THF ble tilsatt i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer, tilbakeløpskokt i 2 timer, avkjølt og helt i mettet ammoniumklorid. Blandingen ble gjort sur med 6N HC1, ekstrahert i kloroform, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert til oppnåelse av 30 g 2-benzoyl-4,5-dimetoksybenzosyre.
Eksempel 272
Metyl- 4-( dietylaminosulfonyl ) benzenpropanoat
Til 14,5 g N ,N-dietyl-4-brombenzensulfonamid (50 mmol)
(fremstilt ved omsetning av 4-brombenzensulfonylklorid med dietylamin) ble det tilsatt 13,8 g tetrabutylammoniumklorid (50 mmol), 10,3 g NaHC03 (124 mmol), 226 mg palladium(II)ace-tat (1,07 mmol) og 100 ml DMF i den angitte rekkefølge. Til denne suspensjonen ble det tilsatt 8,8 ml metylakrylat (98 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved 80"C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, 500 ml vann og 900 ml eter ble tilsatt, lagene ble separert og eterlaget ble filtrert for å fjerne Pd(0) og kombinert med to ytterligere eter-vaskinger av den vandige fasen. De kombinerte eteroppløs-ningene ble tørket over MgS04, filtrert, strippet og omkrystallisert fra metanol/eter til oppnåelse av 9,4 g metyl-4-(dietylaminosulfonyl )benzen-2-propenoat. 6 g av propenoatet ble redusert i etanol ved 3,5 atm over 10% Pd-på-karbon i et Parr-rysteapparat for oppnåelse av 5,9 g produkt som en gul olje. Det ble benyttet i denne formen i eksempel 269.
Eksempel 198
ir4-( dietylamino) fenyl1- 3- etyl- 4- metyl- 1H- 2. 4- benzodiazepin
(Formel I: R<1>, R4, R6 = H; R<2> - Me; R<3> - Et; R<5>Et2N^~^-)
Ved en fremgangsmåte analog med den 1 eksempel 41 kan l-[4-(dietylamino)fenyl] -3-etyl-4-metyl-lH-2 ,4-benzodiazepin syntetiseres fra 2-[4-(dietylamino)benzoyl]benzosyre (se US patent 4 106 174), metylhydrazin og trietylortopropionat.
Eksempel 199
3- metyl- 1 - [ 2 - f ( 1- oksopropvl ) amino1 amlnolfenvll - 4-( 3- fenvl-propyl)- lH- 2. 4- benzodlazepin
(Formel I: R1, R4, R6 = H; R2 - (CB^^Ph; R3 - Me;
r5 „ /"^-NHCOPr)
Ved en fremgangsmåte analog med den i eksempel 41 så er det innforstått at l-(2-aminofenyl )-4-(3-fenylpropyl)-3-metyl-1H-2,4-benzodiazepin kan syntetiseres fra 2-(2-aminobenzoyl )-benzosyre, hydrazin, brombenzenpropan og trietylortoacetat. Det er videre aktuelt at dette produktet kan acyleres ved behandling med propionsyreanhydrid ved romtemperatur for oppnåelse av 3-metyl-l-[2-[(l-oksopropyl)amino]-fenyl]-4-4(3-fenylpropyl)-lH-2,4-benzodiazepin.
IMINOETERE
(alkoksyiminer)
Etoksy- og metoksyiminene benyttet for kondensasjonen med diaminene ble oppnådd fra de tilsvarende nitriler ved metoder som er velkjente innen teknikken. Generelt ble nitrilet oppløst i eter, 1,1 ekvivalenter alkanol ble tilsatt, 1,1 ekvivalenter tørr HCl-gass ble innboblet og blandingen ble holdt ved 5"C i 24-48 timer; hydrokloridsaltet av iminoeteren ble utvunnet ved enkel filtrering.
Trialkylortoestrene ble oppnådd ved behandling av den tilsvarende iminoeter med det passende alkanol under betingelser som er kjent på området.
Farmakologisk testing
Antiarytmisk aktivitet for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble demonstrert ved en metode som er en modifikasjon av standard programmerte elektrofysiologiske teknikker benyttet i store dyr og i kliniske studier av mennesket. Duncan-Hartley-hannmarsvin (600-800 g) ble bedøvet med natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.p.) og gitt kunstig luft med en Harvard-respirator beregnet for små dyr. En venstre toraktomi ble utført og et fluidfylt kateter og transducer (Millar Micro-tip, modell 4F, Millar Inst. Inc., Houston, Texas) ble innført gjennom den fremre veggen i venstre ventrikkel for å overvåke venstre ventrikulært trykk (LVP). Det første derivatet av LVP (dP/dt) ble oppnådd fra en Grass-dlfferenslator (modell 7P20B) og benyttes som en indeks for kontraktil funksjon. En ledende II EKG sammen med LVP og dP/dt ble kontinuerlig registrert på en Grass-polygraf (modell 7B). Hastighet-trykkprodukt (RPP), en indeks for hjertearbeid, ble beregnet ved bruk av toppsystolisk LVP og hjertehastighet (HR).
Effektive motstandsdyktige perioder (ERP) ble vurdert i løpet av venstre ventrikulære pacing. Grass-subkutane elektroder ble implantert som bipolare ventrikulære elektroder for å avlevere stimuli fra en Bloom DTU-2-stimulator (Bloom Electronics, Inc., Reading, Pennsylvania) og stimulus-isoleringsenhet. Hjerter ble stimulert ved den langsomste frekvens hvilket tillot ensartet pacing (Sl, 240-300 bpm) ved bruk av 2 ms pulser ved dobbelt diastolisk terskel. Terskel ble bestemt ved økning av stimuleringsspenningen inntil 1:1 fastholdelse av den ventrikulære respons med nevnte stimulus ble observert. Et tog av åtte normale pulser ble avlevert fulgt av en prematur (S2) puls. Intervallet mellom den siste Sl- og den premature S2-pulsen ble redusert i 10-ms inkre-menter inntil en ventrikulære respons ikke ble initiert. Det lengste Sl-S2-intervallet som ikke lykkes I å gi en venstri-kulære respons ble definert som ERP. Pacing-stimuli og EKG ble vist ved en prøvetagningsfrekvens på 92 Hz på en Apple Ile mikrodatamaskin ved bruk av en to-kanal 8-bit A/D-konverter (R.C. Electronics, Compu-Scope APL-D2, Santa Barbara, California).
Basislinje-hemodynamisk funksjon ble vurdert fulgt av ventrikulær pacing for å bestemme ERP. Pacing ble stoppet før legemiddeladministrasjon og gjenopptatt ved satte Intervaller 1 løpet av protokollen for å vurdere ERP. Testforblndelser ble administrert (1 ml/kg) via det venstre ventrikulære kateteret i løpet av et 15-sekunders intervall for doser mindre enn 10 mg/kg. Høyere doser (>10 mg/kg) ble langsomt infusert over 1-minutts intervall. Doser ble kumulativt øket hver 15. minutter inntil en maksimalt tolerert dose som reduserte dP/dt med 5056 ble notert. 10 minutter etter hver dose ble hemodynamiske verdier og ERP revurdert.
Data ble analysert ved bruk av en analyse for varians for gjentatte målinger av rådata og er uttrykt som midler. En effektiv dose for å øke ERP med et minimum på 20 mseks (ED20)» som var i overensstemmelse med en statistisk signifi-kant økning, ble utledet for hvert dyr fra en lineær regresjon av dataene og uttrykt som et middel for den behandlede populasjon. Biologisk signifikans ble etablert ved en sannsynlighet for feil på mindre enn 0,05. Resultatene er angitt i tabell N.
Sammenligningsforsøk
Forbindelsen i eksempel 26 i US patent 3.696.093 ble testet under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet ovenfor. Det ble da funnet at denne forbindelsen var inaktiv ved doser opp til 20 mg/kg, men ble bestemt å ha en ED2o-verdi på 163,5 mg/kg basert på en ekstrapolering av de lineære regresjons-data. Det er imidlertid påvist at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har en betydelig sterkere virkningsgrad enn nevnte referanseforbindelse. Det skal her eksempelvis vises til eksemplene 2 og 65 (i tabell N) ovenfor som viser ED2o_verdier på henholdsvis 1,17 mg/kg og 0,48-0,95 mg/kg, og som er 140 og 341-172 ganger mer virksomme enn nevnte referanseforbindelse.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for bruk ved konvensjonelle farmasøytiske prosedyrer; dvs. ved oppløsning eller suspendering av forbindelsene eller deres farmasøytisk akseptable salter i en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. vann, vandig alkohol, glykol, oljeoppløsning eller ol je-vann-emulsjon, for parenteral eller oral administrasjon; eller ved inkorporering av forbindelsene i enhetsdoseform som kapsler eller tabletter for oral administrasjon enten alene eller i kombinasjon med konvensjonelle hjelpemidler eller eksipienser, f.eks. kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talk, magnesiumstearat, akasiegumml og lignende.
Prosentandelen av aktiv komponent i preparatet og metoden for behandling eller hindring av arytmi kan varieres slik at en egnet dose oppnås. Dosen som administreres til en spesiell pasient kan varieres avhengig av legens bedømmelse ved bruk som kriterier av: administrasjonsvei, behandlingsvarighet, størrelse og tilstand for pasienten, den aktive komponentens virkningsgrad og pasientens respons til denne komponent. En effektiv doseringsmengde av aktiv komponent kan således bestemmes av legens vurdering av alle kriterier og anvendelse av sin beste bedømmelse på pasientens vegne.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepinforbindelser av den generelle formel: hvor A er en ring valgt fra fenyl, tienyl, naftyl, cykloheksyl og fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro; R<1> er hydrogen, laverealkyl, benzyl, eller fenyl; R<2> er hydrogen; laverealkyl; benzyl; fenyl; fenyl substituert med laverealkoksy; eller R<2> er -CH2CE2R<7>, hvor R<7> er laverealkoksy; di-(laverealkyl)- amino, morfolino; fenyl; eller fenyl substituert med nitro; R<3> er Yp-(CH2)m-<X>n-R<8>, hvor Y er -NH- eller -S- p er 0 eller 1; m er et helt tall fra 0 til 7; n er 0 eller 1; og R<8> er hydrogen; laverealkyl; fenyl; furanyl; tienyl; pyridinyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra halogen, nitro, laverealkoksy, dilaverealkylaminosulfonyl; eller med en 5-leddet heterocykel inneholdende 2 oksygenatomer; eller når n er 0 og m er forskjellig fra 0, så er R<8> ytterligere halogen; benzyl(laverealkyl)-amino; di-(laverealkyl)amino; eller imidazolyl; piperidyl; piperazinyl eller pyridinyl hvor pyridinyl eventuelt er substituert med en laverealkylgruppe; eller X og R<8 >sammen danner cykloheksylidin; R<4> er hydrogen; laverealkyl; allyl; laverealkoksy-lavere alkyl; acetyl; laverealkoksykarbonyl; eller cx-hydroksy-laverealkyl; og R<5> er hydrogen; laverealkyl; naftyl, tienyl; pyridinyl; benzyl; fenyl; eller fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy, halogen, hydroksyl og amino; forutsatt at det totale antall av karbonatomer i R<1> pluss R<2 >pluss R<4> pluss R<5> må være 5 eller større, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, karakterisert veda) for fremstilling av forbindelser av formelen: hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og R<3a> er (Y<a>)p-(CH2)m-(X<a>)n-R<8>, hvor Y<a> er -S-; p er 0 eller 1; m er et helt tall fra 0 til 7; X<a> er -S-, -S02-, -0- eller -CH-CH-; n er 0 eller 1; og R<8> er hydrogen; laverealkyl; fenyl; furanyl; tienyl; pyridinyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra halogen, nitro, laverealkoksy, laverealkylsulfonamido og dilaverealkylaminosulfonyl; eller med en 5-leddet heterocykel inneholdende 2 oksygenatomer; eller når n er 0 og m er forskjellig fra 0, så er R<8 >ytterligere halogen; benzyl(laverealkyl)amino; di-(laverealkyl)amino; imidazolyl; piperidyl; piperazinyl eller pyridinyl hvor pyridinyl eventuelt er substituert med en laverealkylgruppe; eller X og R<8 >sammen er cykloheksylidin; R<5b> er hydrogen; laverealkyl; fenyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy og halogen; naftyl; tienyl; pyridinyl; eller benzyl; R<6> er en eller to substituenter valgt uavhengig fra hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen og nitro; eller R<6> kondensert med benzenringen gir naftyl; omsetning av en forbindelse av formelen: hvor R<1>, R<2>, R<6> og R<5b> har de for formel (V) ovenfor angitte betydninger, 1) med en iminoeter eller et salt derav av formelen R<3a>C(0R<12>)NH 2) med en ortoester av formelen R<3a>C(0R12)33) med en ester av formelen R3aC00R12 I nærvær av trialkylaluminium, 4) med cyanogenbromid, eller 5) med karbondisulfid fulgt av omsetning med en sterk syre og deretter omsetning av den resulterende 1,2,4,5-tetrahydro-3H-2,4-benzodiazepin-3-tion med et lavere alkylhalogenid fulgt av omsetning av den resulterende 3-1averealkyltio-4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin med et (dilaverealkylamino)lavere-alkylamin, hvor R<12> er metyl eller etyl, og R3<a> har de for formel (V) ovenfor angitte betydninger; b) for fremstilling av forbindelser av formelen: hvor R<1>, R<3a> og R<6> har de for formel (V) ovenfor angitte betydninger, og R<2a> er laverealkyl; benzyl; fenyl; fenyl substituert med laverealkoksy; eller R2a er -CH2CE2R7, hvor R<7> er laverealkoksy, fenyl, benzyl, di-(laverealkyl)amino, pyrrolidino, piperidino eller morfolino; R<4b> er laverealkyl; allyl; laverealkoksylaverealkyl; acetyl; laverealkoksykarbonyl; eller cx-hydroksy-laverealkyl; og R<5c> er fenyl; fenyl som har en eller to substituenter valgt fra laverealkyl, laverealkoksy og halogen; naftyl; tienyl; eller pyridinyl; omsetning av en forbindelse av formelen: hvor R1, R2a, R3a, R5c og R<6> har de for formel (Ia) ovenfor angitte betydninger, av en sterk base og omsetning med a) et laverealkylaldehyd eller b) en forbindelse med formel R<4b> Z hvor Z er en gruppe som utsettes for nukleofil fortrengning, og hvor R<4b> har den ovenfor angitte betydning, c) for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor R1, R2a, R5<c> og R<6> har de for formel (Ia) ovenfor angitte betydninger og R<8> er som definert ovenfor for formel (XXXVI), og m er et helt tall fra 0 til 7; x<b> er _s_) _so2-, -0-, -CH=CH-, n er 0 eller 1; R<4c> er laverealkyl, allyl eller laverealkoksylaverealkyl; og R<14> er hydrogen eller metyl, omsetning av en forbindelse av formelen: hvor R1, R2a, R4c, R5c, R6 og R<14> har de ovenfor angitte betydninger, med en sterk base fulgt av omsetning med en elektrofil valgt fra av R<8>C00R<12>, R<8>CHNR12, R8CH0, R<8>SSR8, R8(Xb )n(CH2 )m_1Z, hvor R1<2> er metyl eller etyl og Z er en gruppe som er utsatt for nukleofil fortrengning, hvor R<8>, X<b>, m og n er som definert for formel (VII) ovenfor; d) for fremstilling av forbindelser av formelen: hvor R<3a> er som definert for formel (V) ovenfor, R<la> er hydrogen, laverealkyl eller fenyl; R<2d> er hydrogen; laverealkyl; benzyl; fenyl; eller fenyl substituert med laverealkoksy; R<5a> er hydrogen; fenyl; fenyl som har en eller to substi tuenter valgt fra halogen, laverealkyl og laverealkoksy; naftyl; tienyl; pyridinyl; eller benzyl; omsetning av en forbindelse av formelen: hvor Rla, R2b og R<5a> er som definert form formel (XXXX) ovenfor, 1) med en iminoeter, eller et salt derav, av formelen R<3a>C(0R1<2>)NH, hvor R1<2> er metyl eller etyl, 2) med en ortoester av formelen R<3a>C(0R<12>)3, eller 3) med en ester av formelen R<3a>C00R<12> i nærvær av trialkyl- aluminium, hvor R<3a> er som definert for formel (V) ovenfor, og R<12> er metyl eller etyl; og for de i fremgangsmåtene a)-d) således oppnådde forbindelser, der det passer: om ønsket, resolvering av en oppnådd blanding av enantiomerer hvor Ri eller R 5l) er forskjellig fra hydrogen for dannelse av en tilsvarende blanding som er anriket til over 90% av en enkelt enantiomer, og om ønsket, omdannelse av en oppnådd fri base til et syreaddi-sjonssalt derav.
2. Analogi fremgangsmåte ifølge krav la) for fremstilling av forbindelser hvor R<*> er hydrogen, R<2> er laverealkyl, R<5b> er fenyl, naftyl, tienyl, pyridinyl, benzyl eller fenyl som har en eller to substituenter valgt uavhengig fra laverealkyl, laverealkoksy og halogen, R^ er hydrogen, laverealkoksy, eller nitro, og hvor i R<3a> p er 0, m er 0, 1 eller 2, R<8> er fenyl, fenyl som har en eller to substituenter valgt fra halogen, nitro, laverealkoksy, laverealkylsulfonamido og di(laverealkyl)aminosulfonyl, eller R<8> er imidazolyl, piperidyl, piperazinyl eller pyridinyl hvor pyridinyl eventuelt er substituert med en laverealkylgruppe, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;
3. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser hvor R<2> er metyl, R<5d> er fenyl eller substituert fenyl, R*> er hydrogen og hvor i R<3a> m er 0 eller 2, X<a> er-CH=CH- og R<8> er fenyl eller substituert fenyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av forbindelser hvor R5l) er fenyl og R<3a> er karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Mellomprodukter, karakterisert ved at de har formelen: hvor R<2> er hydrogen; laverealkyl; benzyl; fenyl; fenyl substi tuert med laverealkoksy; eller R<2> er -CH2CE2R<7>, hvor R<7> er laverealkoksy, benzyl, di- (laverealkyl)amino, morfolino, fenyl, eller fenyl substituert med nitro; R<5> er hydrogen; laverealkyl; naftyl; tienyl; pyridinyl; fenyl; eller fenyl som har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkoksy, halogen og amino; R^ er en eller to substituenter valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen og nitro, eller R^ kondensert med benzenringen gir naftyl.
6. Mellomprodukter, karakterisert ved at de har formelen: hvor R1 er <f>enyl; R<2> er laverealkyl eller benzyl; og R<6> er hydrogen.
NO913566A 1990-09-10 1991-09-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser NO300268B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO952465A NO952465D0 (no) 1990-09-10 1995-06-20 Fremgangsmåte for fremstilling av aryl-kondensert- og heteraryl-kondensert-2,4-diazepin- og 2,4-diazocinforbindelser

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58006590A 1990-09-10 1990-09-10
US74385391A 1991-06-13 1991-06-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO913566D0 NO913566D0 (no) 1991-09-10
NO913566L NO913566L (no) 1992-03-11
NO300268B1 true NO300268B1 (no) 1997-05-05

Family

ID=27077939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913566A NO300268B1 (no) 1990-09-10 1991-09-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0475527B1 (no)
JP (1) JPH05339246A (no)
AT (1) ATE163413T1 (no)
AU (2) AU639821B2 (no)
CA (1) CA2050962A1 (no)
DE (1) DE69128949D1 (no)
FI (1) FI914258A (no)
HU (2) HUT64313A (no)
IE (1) IE913175A1 (no)
IL (1) IL99452A (no)
MX (1) MX9100937A (no)
MY (1) MY109430A (no)
NO (1) NO300268B1 (no)
NZ (1) NZ239407A (no)
PT (1) PT98918B (no)
RU (1) RU2114833C1 (no)
TW (1) TW245719B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380721A (en) * 1990-09-10 1995-01-10 Sterling Winthrop Inc. Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
CA2104060A1 (en) * 1992-11-10 1994-05-11 Robert Ed Johnson Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
US5716956A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Bearsden Bearsden Bio, Inc. Dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6048853A (en) * 1996-01-18 2000-04-11 Bearsden Bio, Inc. 1-arylphthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
JP2001525413A (ja) * 1997-12-05 2001-12-11 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド 新規化合物
DE19824673A1 (de) * 1998-05-26 1999-12-02 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
HU9803014D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-01 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Novel phtalazine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing the same
DE19920486A1 (de) * 1999-05-04 2000-11-09 Basf Ag Metallorganische Katalysatoren für die Polymerisation ungesättigter Verbindungen
CA2594943A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2733128C (en) 2008-08-13 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phthalazinone compounds as chymase inhibitors
EA033220B1 (ru) 2013-01-18 2019-09-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
KR101991429B1 (ko) 2014-12-19 2019-06-20 주식회사 엘지화학 새로운 화합물 및 이를 이용한 고분자 전해질막
CN107082764B (zh) * 2017-05-23 2018-11-02 上海锐聚恩新药研发有限公司 一类多羟基酞嗪酮化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH527828A (de) * 1967-04-13 1972-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 2,4-Benzdiazepinen
US3696093A (en) * 1970-09-30 1972-10-03 Ciba Geigy Corp 2,4-benzodiazepines
ATE4716T1 (de) * 1979-12-24 1983-10-15 Kali-Chemie Pharma Gmbh 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
NZ232396A (en) * 1989-02-10 1991-07-26 Merrell Dow Pharma 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IL99452A0 (en) 1992-08-18
EP0475527B1 (en) 1998-02-25
MY109430A (en) 1997-01-31
MX9100937A (es) 1992-05-04
PT98918A (pt) 1992-07-31
NO913566L (no) 1992-03-11
CA2050962A1 (en) 1992-03-11
DE69128949D1 (de) 1998-04-02
EP0475527A2 (en) 1992-03-18
HU211316A9 (en) 1995-11-28
AU639821B2 (en) 1993-08-05
AU3706993A (en) 1993-07-29
AU8264191A (en) 1992-03-12
RU2114833C1 (ru) 1998-07-10
JPH05339246A (ja) 1993-12-21
NO913566D0 (no) 1991-09-10
IL99452A (en) 1996-12-05
AU649919B2 (en) 1994-06-02
EP0475527A3 (en) 1992-06-17
ATE163413T1 (de) 1998-03-15
HU912918D0 (en) 1992-01-28
TW245719B (no) 1995-04-21
HUT64313A (en) 1993-12-28
NZ239407A (en) 1994-06-27
PT98918B (pt) 1999-03-31
FI914258A (fi) 1992-03-11
IE913175A1 (en) 1992-03-11
FI914258A0 (fi) 1991-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
US3940418A (en) Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
US4558049A (en) Antipsycotic benzoxazines
NO300268B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser
NO310512B1 (no) 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater
AU634966B2 (en) Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
CZ277972B6 (en) BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US4783467A (en) Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents
GB2073747A (en) Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
EP0597540B1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazocine antiarrhythmic agents
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
GB2131021A (en) Antipsychotic benzoxazines
US5098901A (en) Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents
US3467662A (en) 1-para-chlorophenyl-3-hydrazino - 1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo(1,5-a)pyridine and process for its preparation
NZ280544A (en) 2-(acylaminomethyl)benzylamine derivatives, 2-(aminomethyl)arylalkylamine derivatives and medicaments
US5268372A (en) 2,5-benzodiazocine antiarrhythmic agents
EP0047412A1 (de) Neue Pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5286752A (en) Antiarrhythmic diarylamidines
US5206231A (en) 2,5-benzodiazocine antiarrhythmic agents
US5045539A (en) 1H-indolo[3,2-c]quinoline-derivatives, compositions containing same, useful for treating pain, psychosis or convulsions
EP0118205B1 (en) (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production
US3494927A (en) 3-loweralkylthio imidazopyridines
US3666761A (en) 1-(4-PHENYL-1-PIPERIZINYL METHYL)-CYCLOPROPA{8 a{9 NAPHTHALENES AND CYCLOPROP{8 a{9 INDENES
NZ264710A (en) 2,4-benzodiazocines and pharmaceutical compositions