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JPH05339246A - アリール縮合及びヘテアリール縮合−２，４−ジアゼピン及び２，４−ジアゾシン抗不整脈剤 - Google Patents

アリール縮合及びヘテアリール縮合−２，４−ジアゼピン及び２，４−ジアゾシン抗不整脈剤

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Publication number
JPH05339246A
JPH05339246A JP3229129A JP22912991A JPH05339246A JP H05339246 A JPH05339246 A JP H05339246A JP 3229129 A JP3229129 A JP 3229129A JP 22912991 A JP22912991 A JP 22912991A JP H05339246 A JPH05339246 A JP H05339246A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
hydrogen
halogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP3229129A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert E Johnson
エド ジョンソン ロバート
Donald C Schlegel
チャールズ シュレゲル ドナルド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of JPH05339246A publication Critical patent/JPH05339246A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗不整脈剤として有用な化合物を提供する。 【構成】 アリール縮合及びヘテアリール縮合−２，４
−ジアゼピン類（式XXXVI)、ベンゾジアゾシン類（式XX
X)、ベンゾジアゼピン類（式II) 、関連するδ−アミノ
アミド類（式III)及びアリールジメタンアミン類（式XX
XVII) 、それらの製造方法、並びに前記化合物を用いる
心臓性不整脈の治療用組成物及び治療方法。 （式中、Ａはフェニル、チエニル、フラニル、ナフチ
ル、ピリジニル、シクロヘキシル等を表し；Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ9 及びＲ10は特定の
置換基）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−２，４−アリール縮合ジアゼピン類及びベン
ゾジアゾシン類、関連するジアミン類及びアミノアミド
類、それらの製造方法、並びに前記の４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン類及びジアゾシン類
を用いる、哺乳動物の心臓性不整脈の治療方法及び治療
用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】Rodriguez 等の米国特許第３，６９６，
０９３号明細書には、単純な３，４−ジ置換ベンゾジア
ゼピン：３，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩
【化３２】 が開示されている。３位がベンジル、ジメチルアミノエ
チル、アミノ、１−ピペリジニルメチル及びフエニルで
一置換された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−ベンゾ
ジアゼピンも開示されている。これらの化合物は心臓血
管剤として、例えば、種々の形の高血圧又はうっ血性心
臓障害の治療又は処置において有用であるといわれてい
る。この特許はこの種属に対する抗不整脈特性を開示し
ておらず、そして二置換ベンゾジアゼピンのただ１つの
例は、本発明の化合物を評価するのに用いる方法で試験
すると抗不整脈剤としては不活性であることが判明し
た。
【０００３】日本特許出願番号５９／０１３７６６号
（ＣＡ１０１：２３６１２ｍ）は、一般構造：
【化３３】 式中、Ｒ1 は低級アルキル又はフェネチル（場合により
低級アルコキシで置換）である、の、一連の１，２，４
−三置換テトラヒドロベンゾジアゼピンを開示してい
る。これらの化合物は鎮痛薬であるといわれている。
【０００４】Elslager等〔Ｊ．Het. Chem. ５ 609〜61
3(1968）〕には、一連のテトラヒドロチアゾロ〔３，２
−ｂ）〔２，４〕ベンゾジアゼピン類の合成が記載され
ている。著者は、“いずれの化合物も評価できる程の生
物学的活性を有しない」と述べている。合成中間体とし
て、彼等は、
【化３４】 １，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−チオン及び２，５−ジヒドロ−３−
（メチルチオ）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンヨウ
化水素塩を開示している。
【０００５】Lang等の米国特許第４，８４０，９４８号
明細書は、一般式：
【化３５】 式中、Ｒは水素、ハロゲン原子又はＣ1-4 のアルキル基
を表し、Ｒ1 は水素原子又はＣ1-4 のアルキル基を表
し、Ｒ2 及びＲ3 は等しくかつＣ1-4 アルキル基を表す
か、又は一緒になってそれらはメチレン基を表す、の一
連の１−（ヒドロキシスチリル）−５Ｈ−２，３−ベン
ゾジアゼピン類を開示している。これらの化合物は正変
力性(positive intropes) であり、従って強心薬として
有用であるといわれている。
【０００６】
【本発明の陳述】生成物の一態様において、本発明は、
式 XXXVI：
【化３６】
【０００７】式中、Ａは、フエニル；チエニル；フラニ
ル；ナフチル；ピリジニル；シクロヘキシル；並びにア
ミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ及び低級アルキルスルホンアミドからなる群より選ば
れる、１個もしくは２個の置換基を有するフエニルから
なる群より選ばれる環であり；Ｒ1 は、水素；低級アル
キル；ベンジル；ナフチル；チエニル；ピリジニル；フ
エニル；又は低級アルキル及び低級アルコキシからなる
群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を有するフ
エニルであり；
【０００８】Ｒ2 は、水素；低級アルキル；ベンジル；
フエニル；ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたフエニルであるか、又はＲ2 は、−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；
ベンジル；ジ（低級アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピ
ペリジノ；モルホリノ；フエニル；又はアミノ、ニトロ
もしくは低級アルキルスルホンアミドで置換されたフエ
ニルであり；
【０００９】Ｒ3 は、ＹP −（ＣＨ2)m −Ｘn −Ｒ8 で
あり、式中、Ｙは−ＮＨ−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−であり；ｐは０又は１であり；ｍは０〜７
の整数であり；Ｘは、
【化３７】 であり；ｎは０又は１であり；そしてＲ8 は水素；低級
アルキル；フエニル；フラニル；チエニル；ピリジニ
ル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルスル
ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びアミ
ノからなる群から選ばれる、１個もしくは２個の置換基
を有するフエニルであるか；又はｎが０であり、ｍが０
以外の場合は、Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級
アルキル）アミノ；ジ（低級アルキル）アミノである
か；又は１個もしくは２個の窒素を含有する５−もしく
は６−員の複素環であって、前記複素環が非置換もしく
は１個の低級アルキル基で置換されているものである
か；又はＸとＲ8 が一緒になってシクロヘキシリジンで
あり；
【００１０】Ｒ4 は、水素；低級アルキル；アリル；低
級アルコキシ−低級アルキル；アセチル；低級アルキル
アセト；低級アルキルカルボキシル；又はα−ヒドロキ
シ−低級アルキルであり；そしてＲ5 は、水素；低級ア
ルキル、ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベンジル；
フエニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノ、ジ（低級アルキル）アミ
ノ、低級アルキルスルホンアミド及び低級アシルアミノ
からなる群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を
有するフエニルであり；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ5 中の
炭素原子の総数が５又はそれ以上でなければならないと
いう条件がある、で示される化合物に関する。
【００１１】式 XXXVIの化合物は抗不整脈剤として有用
である。
【００１２】本明細書中で用いられる“低級アルキル”
は８個又はそれ以下の炭素原子の線状、分枝状又は環状
飽和炭素鎖を意味し；本明細書中で用いられる“低級ア
ルコキシ”は８個又はそれ以下の炭素原子を含有する線
状又は分枝状のアルキルオキシ置換基を意味し；ハロゲ
ンは臭素、塩素又はフッ素を意味する。
【００１３】以下の明細書において、置換基Ｒは最初に
でてきた際には定義しそしてそれらが後にでてきた際は
常にその定義のままである。
【００１４】更なる生成物の一態様において、本発明
は、式II：
【化３８】
【００１５】式中、Ｒ4aは、水素又は低級アルキルであ
り；Ｒ5bは、水素；低級アルキル；フエニル；低級アル
キル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ば
れる、１個もしくは２個の置換基を有するフエニル；ナ
フチル；チエニル；ピリジニル；又はベンジルであり；
Ｒ6 は、水素；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲ
ン、ニトロ及び低級アルキルスルホンアミドからなる群
より独立して選ばれる、１個もしくは２個の置換基であ
るか、又はＲ6 は縮合ベンゼン環であり；Ｒ15は、水素
であるか、又はＲ1 がフエニルの場合はＲ15は更に低級
アルキルでもあってもよく；
【００１６】Ｒ16は、（ＣＨ2 ）m −（Ｘa ) n −Ｒ8a
であり、式中、ｍは０〜７の整数であり；Ｘa は−Ｓ
−，−ＳＯ2 −，−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｎ
は０又は１であり；Ｒ8aは水素；低級アルキル；フエニ
ル；又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンか
らなる群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を有
するフエニルであり；そしてｑは１又は２である、で示
される化合物に関する。
【００１７】式IIの化合物は抗不整脈剤として有用であ
る。
【００１８】更なる生成物の一態様において、本発明
は、式 XXX：
【化３９】
【００１９】式中、Ｒ2bは水素；低級アルキル；ジ（低
級アルキル）−アミノアルキル；ベンジル；フエニル；
フェネチル、又はハロゲン、低級アルキルもしくは低級
アルコキシで置換されたフエニルであり；Ｒ5dは、低級
アルキル；フエニル；ナフチル；チエニル；ピリジニ
ル；ベンジル；又は低級アルキル、低級アルコキシ及び
ハロゲンからなる群より選ばれる、１個もしくは２個の
置換基を有するフエニルであり；Ｒ6aは、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである、で示され
る化合物に関する。
【００２０】式 XXXの化合物は抗不整脈剤として有用で
ある。
【００２１】更なる生成物の一態様において、本発明
は、式 III：
【化４０】 式中、Ｒ1aは水素、低級アルキル又はフエニルであり；
Ｒ5aは水素；フエニル；ハロゲン、低級アルキル及び低
級アルコキシからなる群より選ばれる、１個もしくは２
個の置換基を有するフエニル；ナフチル；チエニル；ピ
リジニル；又はベンジルであり；
【００２２】Ｒ9 は水素、低級アルキル、ベンジル、フ
ェネチル又は〔ジ−（低級アルキル）アミノ〕低級アル
キルであり；Ｒ10は水素、低級アルキル；フエニル；ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルキルスルホンアミド又
は低級アルコキシで置換されたフエニル；フェノキシ；
ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換され
たフェノキシ；又はベンジルであるか、又はＲ10は１個
もしくは２個の窒素を含有する５−もしくは６−員の複
素環であり；そしてｎは０又は１である、で示される化
合物に関する。
【００２３】式 IIIの化合物はすべて式Ｉ（以下参照）
の化合物の合成の中間体として有用であり、かつ抗不整
脈剤としてもまた有用である。
【００２４】更なる生成物の一態様において、本発明は
式XXXVII：
【化４１】 式中、Ｒ2aは低級アルキル；ベンジル；フエニル；ハロ
ゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されたフ
エニルであるか；又はＲ2aは−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であっ
て、式中Ｒ7 が低級アルコキシ、フエニル、ベンジル、
ジ（低級アルキル）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ又
はモルホリノであり；そしてＲ1a及びＲ5aの少くとも一
方がフエニル、置換フエニル、ベンジル、ナフチル、チ
エニル又はピリジニルである、で示される化合物に関す
る。
【００２５】式XXXVIIの化合物は式XXXVI の化合物の合
成の中間体として有用でありそして同時に抗不整脈剤と
しても有用である。
【００２６】更なる生成物の一態様において、本発明は
式 XXXII：
【化４２】 で示される化合物に関する。
【００２７】これらの化合物は式XXX の化合物の合成に
おける中間体として有用である。
【００２８】方法の一態様において、本発明は、式Ｖ：
【化４３】 式中、Ｒ3aは（Ｙa ) P −（ＣＨ2)m −（Ｘa ) n −Ｒ
8 であって、式中、Ｙa は−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−であり；そしてＸa は−Ｓ−，−ＳＯ
2 −，−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である；で示されるベ
ンゾジアゼピン類の製造方法であって、式VId ：
【化４４】 のジアミン類を、式Ｒ3aＣ（ＯＲ12）ＮＨであって式
中、Ｒ12はメチルもしくはエチルであるイミノエーテル
類と、式Ｒ3aＣ（ＯＲ12）3 のオルトエステル類と、又
は式Ｒ3aＣＯＯＲ12のエステル類と縮合させることによ
る製造方法に関する。
【００２９】更なる方法の一態様において、本発明は式
Ｖ：
【化４５】 の化合物の製造方法であって、式XXVII 又は式XXVIIIの
化合物：
【化４６】 をトリアルキルアルミニウムと反応させることを含んで
なる。
【００３０】更なる方法の一態様において、本発明は式
Ｉａ：
【化４７】 式中、Ｒ4bは低級アルキル、アリル、低級アルコキシ−
低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル又
はα−ヒドロキシ−低級アルキルであり；そしてＲ5cは
フエニル；低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲン
からなる群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を
有するフエニル；ナフチル；チエニル；又はピリジニル
である、で示される化合物の製造方法であって、式Va：
【化４８】 の化合物を強塩基と、次に適切な求電子体と反応させる
ことからなる方法に関する。
【００３１】更なる方法の一態様において、本発明は、
VII ：
【化４９】 式中、Ｘb は−Ｓ−，−ＳＯ2 −，−Ｏ−, −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−，−ＣＨＯＨ−，−ＣＨＮＨ2 −又は−ＣＯ−であ
り；Ｒ4cは低級アルキル、アリル又は低級アルコキシ−
低級アルキルであり；Ｒ14は水素又はメチルである、で
示される化合物の製造方法であって、式 VIIa
【化５０】 の化合物を強塩基と反応させ、続いてＲ8 ＣＯＯＲ12，
Ｒ8 ＣＨＮＲ12，Ｒ8 ＣＨＯ，Ｒ8 ＳＳＲ8 及びＲ8(Ｘ
a ) n （ＣＨ2 ）m-1 Ｚ（式中Ｚが求核置換に付される
基である）からなる群から選ばれる求電子体と反応させ
ることを含んでなる方法に関する。
【００３２】更なる方法の一態様において、本発明は、
式 VIa：
【化５１】 の化合物の製造方法であって、式VIII又はIX
【化５２】 の化合物を過剰のジボランと反応させることを含んでな
る方法に関する。
【００３３】更なる方法の一態様において、本発明は、
式 VIb：
【化５３】 の化合物の製造方法であって、式Ｘ又はXI：
【化５４】 の化合物を過剰のジボランと反応させることを含んでな
る方法に関する。
【００３４】更なる方法の一態様において、本発明は、
式 IVa：
【化５５】 の化合物の製造方法であって、式VIIIa ：
【化５６】 の化合物を順次水素化アルミニウム、貴金属触媒存在下
の水素及びニッケル触媒存在下の水素で還元することを
含んでなる方法に関する。
【００３５】更なる方法の一態様において、本発明は、
式 IIa：
【化５７】 で示される化合物の製造方法であって、式VIc ：
【化５８】 のジアミンを、式ＺＣＨ2(ＣＨ2)q ＣＨ2 Ｃ（ＯＲ12）
3 又はＺＣＨ2(ＣＨ2)qＣＨ2 Ｃ（ＯＲ12）ＮＨのω−
ハロオルトエステル又はω−ハロイミノエーテルと反応
させることを含んでなる方法に関する。
【００３６】更なる方法の一態様において、本発明は、
式 IIa：
【化５９】 の化合物の製造方法であって、式XII(式中、Ｂｚｌ＝ベ
ンジル）：
【化６０】 の化合物を、式ＣｌＣＨ2(ＣＨ2)q ＣＨ2 ＣＯＯＲ12の
ω−クロロエステルと反応させ、続いて、得られたω−
クロロアルキルアミドを環化させ、ベンジルアミンを水
添分解しそしてジアゼピン環を閉環させることを含んで
なる方法に関する。
【００３７】本発明の他の態様には、本発明のベンゾジ
アゼピン類を患者の心臓性不整脈の治療に用いる方法及
びこれらの化合物を含む心臓性不整脈の治療用組成物が
ある。本発明のベンゼンメタンアミン類及びδ−アミノ
アミド類は中間体並びに当然のことながら不整脈の治療
方法及び治療用組成物の両者に有用である。
【００３８】一般式XXXVI を有する本発明化合物の一般
合成法はスキームＡに示したように概略を示すことがで
きる。
【００３９】
【化６１】
【００４０】Ａがフエニル又は置換フエニルの場合は、
上記スキームは更に具体的にスキームＢのように示され
る：
【化６２】
【００４１】適切に置換された式XIIIのγ−オキソ−酸
は、適切に置換されたヒドラジンと反応してフタールア
ジノン(VIII)を生成する。Ｒ1 が水素以外であることが
望ましい場合には、フタルアジノンを僅かに過剰の適切
なアルキルもしくはアリールリチウム化合物と、不活性
溶媒、好ましくはＴＨＦ中、−７８〜０℃、好ましくは
約−６５℃で反応させ、得られた付加物を以下に示すよ
うに単離せずに還元する。Ｒ1 が水素の場合は、フタル
アジノン（VIII) を３．５〜９．０当量のジボランで不
活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で、２０℃〜１００
℃、好ましくは６７℃で直接ジアミン（VI) に還元す
る。触媒量のナトリウムボロハイドライド及びジグリム
を添加してもよい。
【００４２】ジアミン(VI)は３方法のうちの１方法で縮
合してベンゾジアゼピン（Ｉ，Ｒ4＝Ｈ）を生成しても
よい：（１）酢酸中のジアミンの遊離塩基を５〜７当量
の適切なオルトエステルＲ3 Ｃ（ＯＲ12) 13で、０〜５
０℃好ましくは２５℃で処理するか、又はジアミンの二
酸塩、好ましくは二塩酸塩を不活性溶媒中で５〜７当量
の適切なオルトエステルと１〜２当量の弱塩基、好まし
くは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムで処理する方法；
（２）ジアミン（VI）の二酸塩、好ましくは二塩酸塩
を、不活性溶媒、好ましくはメタノール中で、２〜３当
量の適切なイミノエーテル塩酸塩及び約２当量の弱酸、
好ましくは酢酸ナトリウムで、０〜６０℃、好ましくは
２５℃で処理するか、又はジアミン（VI）の遊離塩基を
不活性溶媒、好ましくはメタノール中で、2 〜3 当量の
適切なイミノエーテル塩酸塩及び２〜３当量の弱酸、好
ましくは酢酸で、０°〜６０℃、好ましくは２５℃で処
理する方法；又は（３）ジアミン又はジアミンの二酸
塩、好ましくは二塩酸塩を、不活性溶媒、好ましくはト
ルエン中で、２当量より僅かに多いトリメチルアルミニ
ウムで−３０°〜＋１１０℃で処理し、続いて１〜１．
５当量の、適切な酸の低級アルキルエステル（Ｒ3 ＣＯ
ＯＲ12) で処理する方法。
【００４３】Ｒ4 が水素以外であることが望ましい場合
には、ジアゼピン（Ｉ，Ｒ4 ＝Ｈ）を強塩基、例えば、
ブチルリチウムと反応させ、得られたアニオンを適切な
求電子体と反応させてもよい。
【００４４】式中、Ａがフエニル環である、式XXXVI の
化合物について述べた反応のすべては、式中、Ａがフエ
ニル以外である化合物にも同様に適応できることは、当
然のことながら理解されるであろう。出発原料は同様に
市販されているか又は当該技術分野において知られてい
る。
【００４５】式XXXVの化合物は、Ｒ1 が結合しているメ
チン中に環化しているアルキレン置換基Ｒ2 を有する式
Ｉの化合物の類縁体として具体化することもできるが、
これらの化合物はブチルリチウム及びアルキレンジハラ
イドを用い、続いてＲ2cがベンジルの場合には還元的脱
ベンジル化を行う同様の方法で合成してもよい：
【００４６】
【化６３】
【００４７】式Ｖの化合物、すなわち、式Ｉのベンゾジ
アゼピンのサブセットはアミノアミドの閉環により製造
してもよい。アミノアミドXXVII 又はXXVIIIの１塩、好
ましくは１塩酸塩を不活性溶媒、好ましくはトルエン中
で、僅かに過剰の、好ましくは約１．１当量のトリメチ
ルアルミニウムを用いて０°〜１５０℃、好ましくは約
１１０℃で処理して式Ｖのベンゾジアゼピンを生成す
る：
【００４８】
【化６４】
【００４９】式XXVII のアミノアミドは例１７７〜１８
４に記載したように不完全環化により、又はGeneral Me
thod Uに記載されているように、ベンゾジアゼピンの加
水分解による開裂により得てもよい。アミノアミドXXVI
I もしくはXXVIII又はそれら２種の混合物は、式Ｒ3aＣ
ＯＯＨの酸の式VId
【化６５】 のアミンとの縮合について当該技術分野においてよく知
られている操作により得ることもできる。
【００５０】式中、ｐ（Ｒ3 中の）が１であり、Ｙb が
−ＮＨ−，−Ｓ−又は−Ｏ−である式Ｉの化合物の場合
は、スキームＣに示すようにジアミンVIから別のルート
でこれらの化合物を製造できる：
【００５１】
【化６６】
【００５２】ジアミン（VI）をカルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）と不活性溶媒中、好ましくはクロロホルム
中、周囲温度で反応させてベンゾジアゼピン−３−オン
を生成し、これを大過剰の、好ましくは約１３当量のオ
キシ塩化燐及び好ましくは約０．２５当量の五酸化燐で
処理して３−クロロベンゾジアゼピン（XIV)を生成す
る。３−クロロベンゾジアゼピンを次に、通常は単離せ
ずに、適切な求核体、Ｒ8Ｘn （ＣＨ2)m （Ｙb ) Ｈと
反応させて構造Ｖb のベンゾジアゼピンを生成する。
【００５３】あるいは、ジアミンVIを好ましくは約１当
量の二硫化炭素と、不活性溶媒中、好ましくは２−プロ
パノール中、０°〜１００℃、好ましくは約２０°〜８
５℃で反応させ、得られたカルバモジチオン酸を触媒量
の酸、好ましくは塩化水素酸を用いて不活性溶媒中、好
ましくはエタノール中、０〜１００℃、好ましくは約７
８℃で処理してテトラヒドロベンゾジアゼピン−３−チ
オンを生成する。このチオンを、３当量より僅かに多い
３０％の過酸化水素を用いて Maryanoff等〔J.Org. Ch
em. 51. 1882(1986)〕の操作に従って酸化してスルホン
酸XXIXを生成する。このスルホネートを、次に前と同様
に適切な求核体と、場合により不活性溶媒中、０°〜１
００℃で置き換えてもよい。例１５３は、代替の、低収
率の方法ではあるが、チオンから式Vbの化合物への転化
を説明するものである。
【００５４】すべてのＲ2 ，Ｒ4 及びＲ5 が水素以外の
場合には、Ｒ3 が炭素を介してベンゾジアゼピン環に結
合している（すなわち、Ｒ3 中のｐが０でありそしてＲ
3 が−ＣＨ2(ＣＨ2)m-1 Ｘn Ｒ8 であるか又はｐが１で
ありＹが−ＣＨ（ＣＨ3)−である）式VII の亜属(subge
nus)の化合物は別法として、
【００５５】
【化６７】
【００５６】すなわち、Ｒ14が水素又はメチルである式
VIIaの化合物を不活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、−
７８°〜＋２５℃で僅かに過剰の、好ましくは約１０〜
２０％の強塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムで処理
し、続いて僅かに過剰の、好ましくは１０〜５０％の適
切な求電子体で処理することにより製造してもよい。こ
の求電子体はＲ8 −（Ｘa ) n −（ＣＨ2)m-1 −Ｚ（式
中Ｚはアニオン、例えば、ハロゲン、サルファイド、ス
ルホネート、エステル等と容易に取り換わる基である）
の形であってもよく、又はｍマイナス１が０の場合に
は、求電子体へのアニオンの添加に続くプロトン源によ
る消止(quenching) の結果、VIIaの元素が求電子体に全
体的に添加するように、アルデヒド、ケトン又はイミン
の形をとってもよい。
【００５７】Ｒ3 がヘテロ原子−メチレン結合（XV）に
結合している場合、すなわち、Ｒ3が、式中、Ｘc が−
Ｓ−，−Ｏ−又は−ＳＯ2 −である、−ＣＨ2(Ｘc ) n
Ｒ8（すなわち、XXXVI において、Ｘが−Ｓ−，−Ｏ−
又は−ＳＯ2 −であり、Ｒ8が低級アルキル、フエニル
又は置換フエニルの場合はｐが０であり、ｍが１であ
り、ｎが１であり；Ｒ8 がアミノ又はＮ−結合複素環の
場合はｎが０である）の形の場合には、これらの化合物
は、対応するクロロメチル種（XVI)から合成するのが都
合がよい：
【００５８】
【化６８】
【００５９】３−クロロメチル−２，４−ベンゾジアゼ
ピン（XVI)を、不活性溶媒中、好ましくはヘテロ原子が
窒素の場合はクロロホルム中、ヘテロ原子が硫黄の場合
はメタノールもしくはアセトニトリル中で、１〜３当量
のＲ8(Ｘc ) n Ｈ種と、０°〜１００℃、好ましくは２
５°〜６５℃で処理する。クロロメチルベンゾジアゼピ
ン（XVI)はジアミンVIをエチル ２−クロロエタンイミ
デートと縮合することにより直接に、又はすべての
Ｒ2 ，Ｒ6 及びＲ5 が水素以外の場合はクロロメチルベ
ンゾジアゼピン（XVI)は対応する３−メチルベンゾジア
ゼピンから、先のパラグラフにおいて述べたようなアニ
オン形式及び約１．１当量のヘキサクロロエタンによる
消止(quenching) により合成してもよい。
【００６０】式IIa 及びXVIIの化合物はスキームＤ及び
Ｅに示すルートにより合成してもよい。スキームＤによ
ると混合物が生成するが、それから異性体をクロマトグ
ラフィにより分離することができる。スキームＥは単一
の異性体を選択的に生成する。
【００６１】
【化６９】
【００６２】式VIc のジアミンを、その２塩酸塩とし
て、約２当量の適切なω−ハロイミノエーテル塩、好ま
しくはω−クロロイミノエーテル塩酸塩、並びに約２当
量の弱塩基、好ましくは酢酸ナトリウムを用いて、不活
性溶媒中、好ましくはメタノール中で処理する。得られ
た異性体混合物を、通常はシリカゲルのクロマトグラフ
ィで分離するが、ある場合には分離は単純な結晶化によ
り行ってもよい。構造XVIIの化合物は、置換基Ｒ1 とＲ
5bが取り換っている式IIa により表すことができること
に気付くであろう。
【００６３】
【化７０】
【００６４】式XVIII のモノベンジルジアミンの２塩、
好ましくは２塩酸塩を、１〜１．５当量の式ＺＣＨ2(Ｃ
Ｈ2)q ＣＨ2 ＣＯＯＲ12のω活性化メチルエステルもし
くはエチルエステル及び約２当量のトリメチルアルミニ
ウムを用いて、不活性溶媒中、好ましくはトルエン中、
０〜６０℃、好ましくは約５５℃で処理する。得られた
アミド(XIX) を３倍過剰のヒンダード（立体障害作用を
有する）の強塩基、好ましくはカリウム ｔ−ブトキシ
ドを用いて、不活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、０〜
６０℃、好ましくは約２５℃で処理してピロリジノン
（XX，ｑ＝１）又はピペリジノン（XX，ｑ＝２）を生成
する。Ｎ−ベンジルを、好ましくはパラジウム金属触媒
の存在下で水添分解することにより除去する。塩として
の、好ましくは塩酸塩としての、アミノアミドXXI を、
僅かに過剰のトリメチルアルミニウムを用いて不活性溶
媒中、好ましくはトルエン中、５０°〜１５０℃、好ま
しくは１１０℃で処理して式IIa の三環式ベンゾジアゼ
ピンを生成する。
【００６５】式II中のＲ4a及びＲ15が水素以外であるこ
とが望ましい場合には、式IIa の化合物を、式Ｉのベン
ゾジアゼピンについて述べたと同様の方法で、強塩基、
例えば、ブチルリチウム及び求電子体、例えば、Ｒ4aＺ
又はＲ15Ｚを用いてアルキル化してもよい。同様にＲ16
が水素以外であることが望ましい場合には、適切に置換
した三環式環を前述したように、強塩基、例えば、ブチ
ルリチウム及び求電子体、Ｒ16Ｚを用いてアルキル化し
てもよい。一連のアルキル化は置換基Ｒ1 及びＲ5 の性
質に左右されるであろう。例えば、Ｒ1 がアリールであ
り、Ｒ5 がアリール以外の場合には、アルキル化は第一
にＲ15に対しておこり、次にＲ16に対しておこるであろ
う（IId 及びIIe を介して) ；Ｒ5 がアリールであり、
Ｒ1 がアリール以外の場合には、アルキル化は第一にＲ
4aに対しておこり、次にＲ16に対しておこるであろう
（IIb 及びIIc を介して）：
【００６６】
【化７１】
【００６７】式 IIIの化合物は、対応する式Ｉの化合物
から１〜５当量の水性塩基、好ましくは水酸化カリウム
の存在下で、共溶媒中、好ましくはメタノール中、０〜
７０℃、好ましくは２５〜３０℃で加水分解することに
より合成してもよい。
【００６８】式IVの化合物は、スキームＦに示したよう
に、フタルアジノン及びフタルアジンの還元及び開裂に
より製造してもよい。
【００６９】
【化７２】
【００７０】式VIIIのフタルアジノンを、３．５〜９．
０当量のジボランと、不活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ
中、２０°〜１００℃、好ましくは約６７℃で反応させ
て、式中Ｒ1 が水素である式VId のジアミンを生成す
る。ジグリム中の、触媒量のナトリウムボロハイドライ
ドを添加してもよい。Ｒ1 が水素以外であることが望ま
しい場合には、式XXII, XXIII 及びXXV のフタルアジン
を同様の方法で還元してもよい。フタルアジンXXII及び
XXIII は、対応するフタルアルジノンを、適当なアルキ
ルリチウム又はアリールリチウムと、不活性溶媒中、好
ましくはＴＨＦ中、−７８°〜０℃、好ましくは約−６
５℃で反応させることにより得てもよい。得られるフタ
ルアジンはヒドロキシフタルアジンXXIIとして存在する
かもしれないし、又は自然発生的に水の元素を除去して
フタルアジニウム種XXIII を生成するかもしれない。式
XXV のフタルアジンは適切なヒドラジンをγ−ハロケト
ン、好ましくはγ−ブロモケトンと縮合させることによ
り合成してもよい。
【００７１】式VIII中のＲ2 が水素の場合は、上記のジ
ボランによる単純な還元はあまりに緩慢なので３工程還
元と比較して使われることが実際には少ない：
【００７２】
【化７３】 フタルアジノンVIIIa を、約２当量のアルミニウムハイ
ドライド還元剤、好ましくはリチウムアルミニウムハイ
ドライドと、不活性溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、２０
°〜１２０℃、好ましくは約６５℃で処理する。得られ
るジヒドロ−フタルアジンを水素と、不活性気体中、好
ましくは低級アルカノール中、最も好ましくはエタノー
ル中で、パラジウム触媒の存在下、２０°〜６０℃、好
ましくは４０°〜５０℃で、好ましくは約３気圧で反応
させる。得られるテトラヒドロフタルアジン（XXVI) を
水素と、不活性溶媒中、好ましくはメタノール中、ラネ
ーニッケル触媒の存在下、２０°〜８０℃、好ましくは
約６５℃で、好ましくは約３気圧で反応させる。
【００７３】式XXX の１，４，５，６−テトラヒドロ−
２，４−ベンゾジアゾシンは、式Ｉのベンゾジアゼピン
と類似の方法で、適切なジアミンXXXII をオルトエステ
ル、イミノエステル又はエステルとトリアルキルアルミ
ニウム試薬と縮合させることにより合成してもよい。所
望のジアミンは、前述のように、対応する２，３−ベン
ゾジアゼピン−４−オンXXXIII( ケト酸XXXIV をヒドラ
ジンと反応させることにより入手可能）のジボラン還元
により得られる。ケト酸は、Paulis等〔J. Med. Che
m. 24,1021 〜1026(1981)〕の操作により、インデノン
のグリニャール反応、続いて三酸化クロムによる酸化に
より得られる。反応の順序を、スキームＨに示す。
【００７４】
【化７４】
【００７５】本発明の化合物の多くがベンゾジアゼピン
又はベンゾジアゾシンのＣ−１が不斉であることに気付
くであろう。ある場合には、不整脈の治療のためには、
１種又は他のエナンチオマーを用いるのが有利かもしれ
ない。単一のエナンチオマーはキラルな出発原料から合
成してもよいし、又はラセミ化合物を、当該技術分野に
おいてよく知られた方法、例えば、キラル媒体について
のクロマトグラフィ又はジアステレオマー塩の再結晶に
より分割してもよい。
【００７６】本発明の化合物は遊離塩基の形及び酸付加
塩の形の両者で有用であり、両方の形が本発明の範囲内
にある。酸付加塩は、ある場合には使用するのにより便
利であり、実際には塩の形での使用は本来塩基形での使
用と等しい。酸付加塩を製造するのに用いることができ
る酸としては、好ましくは、遊離の塩基と組合せた場
合、医学的に許容可能な塩、すなわち、その塩のアニオ
ンがその塩の医薬投与量において動物の器官に対して比
較的無害であるので、遊離塩基特有の好ましい性質がア
ニオンに帰因する副作用により損われることがない塩を
形成するものが挙げられる。本発明を実施する際には、
塩酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、硫酸水素
塩、メタンスルホン酸塩又はマレイン酸塩を形成するこ
とが都合がよい。しかしながら、本発明の範囲内の他の
適切な医学的に許容可能な塩は他の鉱酸及び有機酸から
誘導されるものである。塩基性化合物の酸付加塩は、遊
離塩基を、適切な酸を含有する水性アルコール溶液に溶
解し次いで溶液を蒸発することにより塩を単離するか、
又は有機溶媒中の遊離塩基及び酸を反応させることによ
り製造され、この場合、塩は直接分離するか、第二の有
機溶媒で沈澱させるか又は溶液を濃縮することにより得
ることができる。塩基性化合物の医学的に許容しうる塩
が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内にあ
る。特定の塩それ自身は中間生成物としてのみ望ましい
場合、例えば、塩が精製又は同定の目的のためのみに生
成された場合、又はイオン交換法により医学的に許容可
能な塩を製造する際の中間体として用いられる場合でさ
えも、すべての酸付加塩は遊離塩基の源として有用であ
る。
【００７７】本発明化合物の構造は合成法により、元素
分析により、赤外線により、核磁気共鳴によりそして質
量分析により確定している。反応工程及び生成物の同一
性、均質性は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）及び高圧
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により評定された。
出発原料は市販されているか又は当該技術分野において
よく知られた操作により製造できる。
【００７８】次の操作において、融点は℃で与えられ未
補正である。次の例において、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエ
チル、Ｐｈはフエニル、Ｂｚｌはベンジル、ｉＰｒはイ
ソプロピル、ｔＢｕはｔ−ブチル、ＯＡｃはアセチル、
ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ｈｅｘはヘキサン、ＩＰ
Ａはイソプロピルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミ
ド及びＴＭＳはトリメチルシリルである。
【００７９】
【実施例】
【表１】
【００８０】
【表２】
【００８１】
【表３】
【００８２】
【表４】
【００８３】
【表５】
【００８４】
【表６】
【００８５】
【表７】
【００８６】
【表８】
【００８７】
【表９】
【００８８】
【表１０】
【００８９】
【表１１】
【００９０】
【表１２】
【００９１】
【表１３】
【００９２】
【表１４】
【００９３】
【表１５】
【００９４】
【表１６】
【００９５】
【表１７】
【００９６】一般法Ａ 適切なジアミン及び５〜７当量の対応するトリエチルオ
ルトエステルを、ジアミン１ミリモル当り０．４〜０．
５mLの酢酸を１度に添加しながら、室温で攪拌した。こ
の混合物を２〜１２時間還流攪拌するか、又は室温で２
〜７２時間攪拌した。反応物をエチルアセテートで希釈
し、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで２Ｎ ＨＣ
ｌで３回抽出した。ＨＣｌ抽出物をひとまとめにし、２
回エーテルで洗浄し、過剰の３５％水酸化ナトリウムで
塩基性にし、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物
をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶
媒を真空除去した。遊離塩基又はその塩を第Ａ表に示し
たように再結晶した。
【００９７】一般法Ｂ ジアミンを２当量の酢酸カリウム又はジアミン１ミリモ
ル当り酢酸０．８〜１．２mL中の触媒量の酢酸カリウム
に添加した。この混合物を室温で攪拌し、次いで２〜５
当量の適切なトリエチルオルトエステルを添加した。反
応混合物を室温で１８〜７２時間攪拌し真空中でストリ
ッピングを行った。この生成物を一般法Ａについて述べ
たようにして後処理を行った。
【００９８】一般法Ｃ ジアミンの二塩酸塩をジアミン１ミリモル当り１〜３mL
の酢酸中に溶解し、次いで２．０〜２．５当量の酢酸ナ
トリウムを添加した。この混合物を約１０分間室温で攪
拌し、次いで３〜５当量の適切なトリエチルオルトエス
テルを添加した。混合物を室温で２〜４８時間攪拌し、
次いで真空中でストリッピングを行った。反応物を一般
法Ａにおいて述べたようにして後処理を行った。
【００９９】一般法Ｄ ジアミン二塩酸塩及び２〜３当量の適切なメトキシイミ
ン塩酸塩をジアミン１ミリモル当り２〜６mLのメタノー
ル中に溶解した。混合物を攪拌し、次いで２当量の酢酸
ナトリウムを添加した。２〜１８時間後、溶媒を真空除
去し次いで生成物を一般法Ｅにおいて述べたようにして
後処理を行った。
【０１００】一般法Ｅ ジアミン二塩酸塩、１．３〜３．０当量の適切なトリメ
チル−もしくはトリエチルオルトエステル及び１．０〜
１．８当量の酢酸ナトリウムをジアミン１ミリモル当り
約３〜６mLの酢酸イソプロピル中で混合した。この混合
物を３〜１８時間還流した。反応物を冷却し、２Ｎの水
酸化ナトリウムで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を真空除去し、次いで塩もしくは遊離塩
基のいずれかを第Ａ表に示したように残渣から精製し
た。
【０１０１】一般法Ｆ ジアミン二塩酸塩をジアミン１ミリモル当り約３mLのト
ルエン中にスラリ化したものに０°で窒素下、トルエン
中の２．１当量の２Ｍトリメチルアルミニウムを添加し
た。この反応物を室温にし、次いで２時間攪拌し、次に
１．２５〜１．５０当量の適切なメチルもしくはエチル
エステルを添加した。反応物を２時間還流し、冷却し次
いで氷、メタノール、ジクロロメタン及び２ＮのＮａＯ
Ｈを続けて添加することにより急冷した。アルミニウム
塩を濾別し、層を分離し、更にジクロロメタンで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピングを行い、
次いで第Ａ表に示すように結晶化した。シリカゲルを用
いる、場合により２％までのイソプロピルアミンを含有
するＭｅＯｔＢｕでのフラッシュクロマトグラフィが結
晶化の前に必要な場合もある。
【０１０２】一般法Ｇ ジアミンの遊離塩基、３当量の酢酸及び３当量の、適切
なトリエチルオルトエステルもしくはジアミン１ミリモ
ル当り２〜４mLのメタノール中の適切なエトキシイミン
の塩酸塩のいずれかを室温で１８時間攪拌した。溶媒を
真空中で除去し、次いで生成物を一般法Ａにおいて述べ
たようにして処理した。
【０１０３】
【表１８】
【０１０４】一般法Ｈ ジアミン二塩酸塩：２．２当量の酢酸ナトリウム及び
１．５当量のトリエチルオルトエステルをジアミン１ミ
リモル当り１．２mLの酢酸イソプロピル中に混合し、４
日間還流した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタ
ン中に取り出し、このジクロロメタンを２Ｎの水酸化ナ
トリウムで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を真空中で除去し、次いで生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィにかけて４９：４９：２の酢酸エチ
ル／ジクロロメタン／ジエチルアミンで溶離した。精製
した遊離塩基の塩酸塩を、遊離塩基を酢酸エチル中に溶
離し次いでエーテル中のＨＣｌを添加することにより生
成した。
【０１０５】一般法Ｉ ジアミン二塩酸塩、２．１当量の酢酸ナトリウム、３当
量のトリメチルオルトエステル及び５当量の酢酸を７日
間室温で共に攪拌した。後処理は一般法Ｈについて述べ
たものと同じであった。
【０１０６】
【表１９】
【０１０７】
【表２０】
【０１０８】一般法Ｊ ３−クロロメチルベンゾジアゼピンをベンゾジアゼピン
１ミリモル当り３mLのアセトニトリル中に溶解し、次い
でベンゾジアゼピン１ミリモル当り３mL中の１．０〜
１．７当量のチオールと２．３当量の粉砕した炭酸カリ
ウムに添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し次いで
濾過した。アセトニトリルを真空除去し、次いで生成物
を一般法Ａにおいて述べたようにして後処理した。
【０１０９】一般法Ｋ ３−クロロメチルベンゾジアゼピン及び３当量の適切な
アミン又はスルフィン酸ナトリウムをベンゾジアゼピン
１ミリモル当り１．５mLの溶媒中で混合し、次いで３〜
５時間還流した。アミンとの反応はクロロホルム中で行
った：スルフィン酸塩との反応はメタノール中で行っ
た。生成物を一般法Ａにおいて述べたようにして後処理
した。
【０１１０】
【表２１】
【０１１１】
【表２２】
【０１１２】
【表２３】
【０１１３】
【表２４】
【０１１４】
【表２５】
【０１１５】
【表２６】
【０１１６】一般法Ｌ ベンゾジアゼピン１ミリモル当り３〜７mLのＴＨＦ中の
ベンゾジアゼピンを、１．１当量のＮ−ブチルリチウム
を窒素下で添加しながら−７８℃〜−４２℃で攪拌し
た。この溶液を１時間−７８℃で攪拌し、１．１〜１．
３当量の適切な求電子体を添加し、次いで反応物を室温
にした。反応物を１ＮのＨＣｌに注ぎ、エーテル洗浄
し、塩基性にし、次いでエーテル中に抽出した。合せた
エーテル層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し次いで溶媒
を真空除去した。第Ｄ表に示したように、遊離塩基を再
結晶するか又は塩を生成した。
【０１１７】例２６５ １−（４−クロロフエニル）−３−〔２−（４−クロロ
フエニル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１，４−ジメ
チル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉａ：Ｒ1 ，Ｒ6 ＝Ｈ； Ｒ2a，Ｒ4b＝Ｍｅ；Ｒ3a
＝ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃｌ；Ｒ5c＝−Ｃ6 Ｈ4 Ｃｌ（para)) 一般法Ｌに従って、１−（４−クロロフエニル）−３−
〔２−（４−クロロフエニル）エチル〕−４，５−ジヒ
ドロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼ
ピン１４．５ｇをフマル酸塩として、例２２８の化合物
１７．３ｇ及びヨウ化メチル７．６ｇから製造した。こ
の塩をＥｔＯＨ／エーテルから再結晶した。ｍｐ＝１７
３〜１７５。
【０１１８】一般法Ｍ ２当量のＮ−ブチルリチウム及び２当量のアルデヒドを
用いた他は一般法Ｌに述べた操作を行った。
【０１１９】一般法Ｎ ベンゾジアゼピン１ミリモル当り３〜７mLのＴＨＦ中の
ベンゾジアゼピンを、１．１当量のブチルリチウムを窒
素下に添加しながら−７８℃で攪拌した。この溶液を１
時間−７８℃で攪拌し、１．１〜１．３当量のヘキサク
ロロエタンを添加し、次いで反応物を０．５時間−７８
℃で攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、３回エ
ーテルで洗浄にし、３５％の水酸化ナトリウムで塩基性
にし、エーテル中に抽出し炭酸カリウムで乾燥し、濾過
し次いでストリッピングを行った。得られた褐色オイル
を酢酸エチルを用いてシリカを介して濾過し、ストリッ
ピングを行い、次いで次の工程に直接用いた。３−クロ
ロメチルベンゾジアゼピンをクロロホルム中に溶解し次
いで３〜５当量の適切なアミンで処理するか、又は直接
大過剰のアミン中に直接溶解した。溶液を１〜２０時間
還流した。溶媒を除去し次いで生成物を第Ｅ表に示した
ように結晶化した。
【０１２０】一般法Ｏ ベンゾジアゼピンのリチウム塩の添加を１．５当量のク
ロロエステルに行った他は、一般法Ｌと実質的に同様に
操作を行った。
【０１２１】一般法Ｐ ブチルリチウム及びジイソプロピルアミンから生成され
たリチウムジイソプロピルアミドを塩基として用い、そ
して反応を０°で行った他は一般法Ｌと実質的に同様の
方法の操作を行った。
【０１２２】一般法Ｑ 僅かに過剰の、ＴＨＦ中の酢酸を添加することにより、
攪拌１時間後、−５５℃で反応物を急冷した他は、一般
法Ｌと実質的に同様の方法の操作を行った。
【０１２３】一般法Ｒ ベンゾジアゼピン−３−オンを１３〜１４当量のオキシ
塩化燐に溶解し、次いで４分の１当量の五酸化燐を添加
した。混合物を室温で窒素下に短時間攪拌し、次いで９
０℃で１８時間加熱した。溶液を真空ストリッピング
し、次いで残渣を４〜９当量の適切なアミンで処理し、
次いで２時間室温で攪拌した。過剰のアミンを真空スト
リッピングし、次いで残渣を第Ｆ表に示すように結晶化
した。
【０１２４】
【表２７】
【０１２５】
【表２８】
【０１２６】
【表２９】
【０１２７】
【表３０】
【０１２８】
【表３１】
【０１２９】一般法Ｓ 適切なフタルアジン又はフタルアジノンをＴＨＦ中のジ
ボラン４〜８当量で処理し、次いで混合物を２〜５日間
窒素下で還流させた。通常、この４〜８当量のジボラン
は反応中に２〜３回に分けて添加した。反応物を室温ま
で冷却し次いで過剰の水性もしくはアルコール性塩酸を
注意深く窒素下で添加した。反応物を還流し、ＴＨＦを
真空除去し次いで残渣を３５％の水性水酸化ナトリウム
で塩基性にした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、次いで第Ｇ表に示し
たように塩酸塩として精製するか又は、更に普通には更
に精製することなく遊離塩基として用いた。第Ｇ表にお
いて、出発材料を示すローマ数字IXは対応するフタルア
ジンであった；出発材料を示すローマ数字VIIIは対応す
るフタルアジノンであった。
【０１３０】一般法Ｔ 操作は、０．１〜０．５当量の硼水素化ナトリウム及び
フタルアジノン１ミリモル当り０．７〜１．５mLのジク
リムを添加した他は一般法Ｓと実質的に同様であった。
【０１３１】例１４９ ４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−メチル−１−フエ
ニルメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｅ
ｔ；Ｒ5 ＝Ｂｚｌ） 酢酸イソプロピル１５０mL中の２−〔（１−アミノ−２
−フエニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミ
ン１２．５ｇ（５０ミリモル）の溶液を酢酸ナトリウム
４．１ｇ（５０ミリモル）及びトリエチルオルトプロピ
オネート３０mL（１５０ミリモル）及び酢酸５mL（８７
ミリモル）で処理した。この混合物を３時間還流し、次
いで２Ｎ水酸化ナトリウム２００mLを含有する氷水１．
５Ｌ中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し次いでストリッピングを行った。残
渣をイソプロピルアルコール／エーテルから再結晶して
遊離塩基７．５ｇを得た。エタノール中の遊離塩基をシ
クロヘキサンスルファミド酸４．６ｇで処理し、次いで
溶媒を真空除去した。残渣をイソプロピルアルコール／
エーテルから再結晶して生成物５．８ｇをシクロヘキサ
ンスルファミド酸塩として得た。ｍｐ１３７〜１３８。
【０１３２】例１５０ ４，５−ジヒドロ−３−エチル−１−フエニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ3 ＝Ｅｔ；Ｒ
5 ＝Ｐｈ） ４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−３−エチル−１−フ
エニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン１．３６ｇ
（３．６ミリモル）、１０％パラジウム担持炭素、及び
メタノール５０mL中のアンモニウムホルメート２５７mg
（４．０ミリモル）の混合物を窒素下で３時間還流し
た。２３０mg以上のアンモニウムアセテートを４回、還
流中２時間毎に、エチルアセテート中の５％ジエチルア
ミンを用いるシリカゲルのＴＬＣが完全な転化を示すま
で添加した。反応物を冷却し、濾過しそしてストリッピ
ングを行った。残渣を水性水酸化ナトリウム及びエーテ
ル間に分配させた。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、脱色カーボンで処理し、濾過しそしてストリッ
ピングを行った。残渣を６０：４０のエチルアセテート
／エーテルに取り出し、次いで希エーテル性ＨＣｌで酸
化した。得られた沈澱を濾別し次いでイソプロパノール
／エーテルから再結晶して生成物の塩酸塩０．６１ｇ
（６１％）を得た。ｍｐ＝２０３〜２０４。
【０１３３】例１５１ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フエニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−３−アミン一塩酸塩 （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｎ
Ｈ2 ；Ｒ5 ＝Ｐｈ） メタノール８５mL中の２−〔（メチルアミノ）メチル〕
−α−フエニルベンゼンメタンアミン１５ｇ（６６ミリ
モル）の溶液をシアノゲンブロマイド７．２ｇ（６８ミ
リモル）で室温で処理した。この溶液を室温で１８時間
攪拌し、次いでストリッピングを行った。残渣をエタノ
ールに溶解し、次いでエタノールをストリッピングによ
り除去した。残渣をメタノール／イソプロピルアセテー
トから再結晶して遊離塩基４．５５ｇを得た。ｍｐ＝１
５６〜１５９。母液をエタノールに溶解し、僅かに過剰
のエタノール性ＨＣｌで処理し、次いでエタノールから
再結晶して塩酸塩１．３ｇを得た。ｍｐ＝２５９〜２６
１。
【０１３４】例１５２ １，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−１−フエ
ニル−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−チオン イソプロピルアルコール１００mL中の２−〔（メチルア
ミノ）メチル〕−α−フエニルベンゼンメタンアミン二
塩酸塩１５ｇ（５０ミリモル）の懸濁液に酢酸カリウム
１０ｇ（１００ミリモル）を添加し、続いてイソプロピ
ルアルコール３５mL中の二硫化炭素３．３mL（５５ミリ
モル）を添加した。この懸濁液を室温で１．５時間攪拌
し、次に３０分間還流した。反応物を氷中に冷却し、次
いで２等量の塩化カリウムが混ざった、カルバモジチオ
酸の内部塩を濾別した。このカルバモジチオ酸を９５％
エタノール１２５mL中に懸濁させ、そして１２Ｎの塩酸
１．３mLを添加した。懸濁液を３日間還流し、冷却しそ
して粗ベンゾジアゼピン−３−チオン１５．３ｇ（１１
４％）を濾別した。粗生成物の６ｇ部を２−エトキシエ
タノールから再結晶して生成物２．０ｇを得た。ｍｐ＝
２０８〜２０９。
【０１３５】例１５３ ３〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４，
５−ジヒドロ−４−メチル−１−フエニル−１Ｈ−２，
４−ベンゾジアゼピン 〔式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｎ
Ｈ（ＣＨ2)2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ 5)2 〕 エタノール１４６mL中の例１５２の４−メチル−１−フ
エニル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン−３−チオン１１．７ｇ（４４ミリ
モル）のスラリーを、エタノール３０mL中のヨードメタ
ン４．２mL（６７ミリモル）を用いて５０°で滴加する
ことにより処理した。反応物を周囲温度で１８時間攪拌
し、次いで４−メチル−１−フエニル−３−メチルチオ
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
１３．４８ｇ（７５％）をヨウ化水素塩として収集し
た。ｍｐ＝２０１〜２０５。
【０１３６】メタノール２８５mL中の３−メチルチオベ
ンゾジアゼピン２２．７ｇ（５５ミリモル）の溶液を
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン７．８mL（５５ミリ
モル）と共に１８時間還流した。反応物を熱濾過して少
量の不溶性不純物を除去し、冷却し、ストリッピング
し、次いで塩化メチレン及び水性水酸化ナトリウム間で
分配した。有機性抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し次
いでストリッピングを行った。極めて困難ではあった
が、残渣をフマレート塩としてイソプロパノールから再
結晶した。複数回の再結晶の後、生成物１．５ｇがジフ
マレート半水和物として得られた。ｍｐ＝１６０〜１６
２。
【０１３７】例１５４ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フエニル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−３−スルホン酸 （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｓ
Ｏ3 Ｍ；Ｒ5 ＝Ｐｈ） 例１５２の１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル
−１−フエニル−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３
−チオン２９ｇ（１０８ミリモル）を塩化ナトリウム
２．４ｇ、モリブデン酸ナトリウム二水和物及び水５０
mL及びｔ−ブタノール１０mL中の３０％過酸化水素３５
mLで、Maryanoff 等のJ.O.C.51.1882(1986) の操作に従
って処理した。反応は常に懸濁状を保ち、そして７０〜
８０°で２時間加熱後、生成物を冷却懸濁液から濾別し
て、更なる精製を必要としないスルホン酸３０．６ｇ
（９０％）を得た。ｍｐ＝１８８〜１９０。
【０１３８】例１５５ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フエニル−３−
（１−ピロリジノ）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｃ
4 Ｈ8 Ｎ；Ｒ5 ＝Ｐｈ） 例１５４のスルホン酸４．７５ｇ（１５ミリモル）及び
ピロリジン２０mLの混合物を１８時間還流した。このピ
ロリジンをストリッピングに付し、次いで残渣を３４０
ｇのシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、９５：５酢
酸エチル／ジエチルアミンで溶離すると残渣３．１２ｇ
が得られ、これをヘキサン４０mLから再結晶すると生成
物２．１４ｇ（４７％）が得られた。ｍｐ＝１１８〜１
１９。
【０１３９】例１５６ ３−〔（４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フエニル
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）チオ〕
−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンアミン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｓ
（ＣＨ2)3 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5) 2 ；Ｒ5 ＝Ｐｈ） ＤＭＦ１００mL中の例１５２の１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−４−メチル−１−フエニル−３Ｈ−２，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−チオン１２ｇ（４５ミリモル）の
溶液を水素化ナトリウム１．２４ｇ（５０ミリモル）を
用い７０°で処理し、次いで３−ジエチルアミノプロピ
ルクロライド７．５ｇ（５０ミリモル）を７０°で滴加
した。反応物を７０°で５時間、次に室温で２日間攪拌
した。反応物を氷水２５０mL中に注ぎ入れ、次いで２回
酢酸エチル中に抽出した。この生成物を２Ｎ ＨＣｌ１
５０mL中に抽出し、酢酸エチルで洗浄し、塩基性にし、
次いで酢酸エチルに再抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、ストリッピングにかけ、次いで
残渣をアセトンに溶解した。アセトン４０mL中の２当量
のマレイン酸を添加し、続いて少量のエーテルを添加し
た。得られる沈澱をアセトン／エーテルから再結晶する
と生成物１３．２ｇがジマレイン酸塩として生成した。
ｍｐ＝９５〜９７。
【０１４０】例１５７ ４，５−ジヒドロ−４−メチル−３−メチルチオ−１−
フエニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｓ
Ｍｅ；Ｒ5 ＝Ｐｈ） エタノール１００mL中の、例１５２のチオニン８ｇ（３
０ミリモル）及びヨウ化メチル２．７mL（４４ミリモ
ル）の溶液を２時間還流し、冷却し、そして生成物のヨ
ウ化水素塩を濾別した。塩を塩化メチレン及び水性炭酸
水素ナトリウム間で分配し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、そしてストリッピングにかけた。残渣をエタ
ノールに溶解しそしてメタンスルホン酸２．７ｇ、続い
てエーテルを添加した。得られた沈澱を濾別しそしてエ
タノールから再結晶して、生成物５．２ｇをメタンスル
ホネート塩として得た。ｍｐ＝１９５〜１９６。
【０１４１】例１５８ １，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−１−フエ
ニル−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−オン クロロホルム２１５mL中の２−〔（メチルアミノ）メチ
ル〕−α−フエニルベンゼンメタンアミン３２．８ｇ
（１４５ミリモル）の溶液をカルボニルジイミダゾール
２５．９ｇ（１５９ミリモル）で処理した。反応物を室
温で１９時間攪拌し、４回水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥しそして真空ストリッピングにかけた。ガム状残渣を
酢酸エチル中でこね、次いで酢酸エチルから再結晶して
生成物２６ｇを得た。ｍｐ＝１９８〜１９９。
【０１４２】例１５９ ５−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−メチ
ル−１−フエニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ＝ｎＢｕ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｅｔ；Ｒ4
及びＲ6 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝Ｐｈ） ＴＨＦ３４０mL中の２−メチル−４−フエニル−１（２
Ｈ）−フタルアジノン１４．１６ｇ（６０ミリモル）の
懸濁液を−６５°まで窒素下で冷却し、次いでヘキサン
中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム２４．８mL（６２ミリ
モル）で処理した。この混合物を２０分間−６５°で攪
拌し、そして１Ｎのボラン−ＴＨＦ複合体２４０mL（２
４０ミリモル）を添加した。溶液を室温にし、次いで硼
水素化ナトリウム３４０mg（９ミリモル）を添加した。
反応物を２０時間還流し、更に硼水素化ナトリウム３４
０mgを添加し、反応物を更に２４時間還流した。反応物
を冷却し、次いでメタノール１００mLで急冷した。メタ
ノール中の３．５Ｎ ＨＣｌ８０mLを添加し、反応物を
２時間還流し、次いで２−〔１−（メチルアミノ）ペン
チル〕−α−フエニルベンゼンメタンアミンの二塩酸塩
１９．９ｇ（９３％）を濾過により単離した。一般法Ｅ
に従って、ベンゼン−メタンアミンをイソプロピルアセ
テート中のトリエチルオルトプロピオネート及び酢酸ナ
トリウムを用いて処理して、生成物の遊離塩基９．４８
ｇ、ｍｐ＝１０２〜１１４をメチルｔ−ブチルエーテル
／ヘキサンからの再結晶後得た。有機塩基７ｇを保護し
て塩酸塩とし、次いでアセトンエーテルから再結晶して
生成物５．０８ｇを一塩酸塩として得た。ｍｐ＝２０９
〜２１１。
【０１４３】例１６０ ４，５−ジヒドロ−１，５−ジフエニル−３−エチル−
４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ5 ＝Ｐｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｅｔ；
Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ） ブチルリチウムの代りにフエニルリチウムを用いて例１
５９の操作を用いた。中間体の２−〔（メチルアミノ）
フエニルメチル〕−α−フエニルベンゼンメタンアミン
を、０．６モルの水和物水を含有する二塩酸塩として結
晶化させた。ｍｐ＝２０２〜２１６。例１５８における
ように、これをトリエチルオルトプロピオネートで環化
して３２％の生成物を塩酸塩として得た。アセトン／エ
ーテルからのもののｍｐは２７５〜２７６。
【０１４４】例２６６ ４，５−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−
４−メチル−３−（２−フエニルエチル）−１Ｈ−２，
４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ＰＨ；Ｒ5 ＝−Ｃ6 Ｈ4 ＯＨ（ｐａｒａ)) 塩化メチレン７０mL中の、例６０のメトキシ化合物６．
７８ｇ（１７ミリモル）の溶液を、塩化メチレン（３２
ミリモル）中の１Ｍ三臭化硼素３２mLを用いて０℃窒素
下で２時間処理した。反応物を２Ｎの水性ＨＣｌ中に注
ぎ入れ、１時間攪拌し、硼素塩を濾別し、次いでＮａ2
ＣＯ3 で塩基性にしてから痕跡のメタノールを含む塩化
メチレン中に抽出した。有機層を乾燥し、ストリッピン
グにかけ、次いで残渣をメタノール中に取り出した。メ
タノール性ＨＣｌを添加し、次いでエーテル添加により
塩を結晶化した。塩酸塩をメタノールから再結晶した。
ｍｐ＝２４５〜２４７。収率９０％。
【０１４５】例２６７ ４，５−ジヒドロ−３−〔２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチル〕−４−メチル−１−フエニル−１Ｈ−２，
４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 −ＯＨ（ｐａｒａ）；Ｒ5 ＝Ｐ
ｈ） 例２６６の方法と類似の方法で、４，５−ジヒドロ−３
−〔２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕−４−メ
チル−１−フエニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
１．１４ｇを、例３５のメトキシ化合物２．４７ｇ
（６．１ミリモル）から、塩酸塩として得た。メタノー
ル／エーテルからのもののｍｐは１６０〜１６２。
【０１４６】例２６８ ４，５−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−
３−〔２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕−４−
メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 ＯＨ（ｐａｒａ）；Ｒ5 ＝−Ｃ6
Ｈ4 ＯＨ（ｐａｒａ)) 例２６６の方法と類似の方法により、４，５−ジヒドロ
−１−（４−ヒドロキシフエニル）−３−〔２−（４−
ヒドロキシフエニル）エチル〕−４−メチル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン１．８０ｇを、例２２９のジ
メトキシ化合物４．５ｇ（８．７ミリモル）から、３．
５当量の三臭化硼素を用いて得た。遊離塩基は塩化メチ
レンに不溶であった。塩酸塩半水和物がＭｅＣＮ／Ｍｅ
ＯＨから再結晶により得られた。ｍｐ＝２６６〜２２
８。
【０１４７】例１６１ １，２，３，５−テトラヒドロ−１０−フエニルピロロ
〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1 ＝Ｐｈ；ｑ＝１；Ｒ4a，Ｒ5b，Ｒ6 ＝Ｈ） Ａ）２−（アミノメチル）−α−フエニルベンゼンメタ
ンアミン二塩酸塩１８．９５ｇ（６６．５ミリモル）、
エチル ４−クロロブタンイミデート塩酸塩２４．７４
ｇ（１３３ミリモル）及び酢酸ナトリウム１０．９１ｇ
（１３３ミリモル）の混合物を一般法Ｄに従ってメタノ
ール中で反応させた。抽出及びストリッピング後の残渣
をシリカゲル４００ｇのクロマトグラフィにかけ、５〜
６％の勾配濃度のメチル ｔ−ブチルエーテル中のイソ
プロピルアミンで溶離した。フエニル置換基への環化及
びフエニル置換基から離れる環化から得られる２種類の
生成物が単離された。第一に出てくるのは、フエニル基
から離れた環化の結果得られる異性体であり、すなわち
例１６２（以下を参照）の化合物である。第二に出てく
るのは、フエニル基への環化から得られる化合物であっ
た。５００mLないし６２５mLを主に溶離し、ストリッピ
ングにかけると残渣５．８ｇを注いだ。この残渣を、エ
タノール６０mL中のフマル酸３．４８ｇとのフマル酸塩
へ転化し、エタノール／エーテルから２回再結晶したと
ころ純粋な生成物５．６５ｇをフマル酸塩として得られ
た。ｍｐ＝２０５〜２０７。
【０１４８】Ｂ）この生成物の遊離塩基を最少量の熱ア
セトニトリルに溶解し、次いで１当量のＤ−α−ブロモ
樟脳スルホン酸を添加した。ジアゼピンの（−）エナン
チオマーとのジアステレロマー塩が晶出した。単一エナ
ンチオマーの遊離塩基が再生されそしてフマル酸塩が再
生成された；ｍｐ＝１４５〜１４７°；〔α〕 d 25（ｃ
＝１、ＭｅＯＨ）−２３０°。
【０１４９】Ｃ）パートＢからの母液の遊離塩基を前と
同じように１当量のＬ−α−ブロモ樟脳スルホン酸で処
理して、（＋）エナンチオマーのフマル塩が得られた；
ｍｐ＝１４５〜１４７；〔α〕 d 25（ｃ＝１；ＭｅＯ
Ｈ）＋２４９°。
【０１５０】例２８０ １０−メチル−１０−フエニル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−１０Ｈ−ピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベ
ンゾジアゼピン （式II：Ｒ1 ＝Ｐｈ；Ｒ4a，Ｒ5b，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ15＝Ｍ
ｅ） 一般法Ｌに従って、例１６１の１０−フエニル−１，
２，３，５−テトラヒドロピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，
４〕ベンゾジアゼピン２．１ｇを、ヨウ化メチル１．３
７ｇ（９．６ミリモル）と反応させて、ＭｅＯｔＢｕ中
の３％イソプロピルアミンを用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけ、次いでエタノール−エーテルからフ
マル酸塩を再結晶させることにより、１０−メチル−１
０−フエニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１０Ｈ
−ピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピンが
得られた；ｍｐ＝１９８〜２００、収率１．３７ｇ（６
２％）。
【０１５１】例１６２ １，２，３，５−テトラヒドロ−５−フエニルピロロ
〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1a, Ｒ4a，Ｒ6 ＝Ｈ；ｑ＝１；Ｒ5 ＝Ｐｈ） 例１６１で述べた合成において、イソプロピルアミン／
ｔ−ブチルメチルエーテルクロマトグラフィの１２５な
いし２５０mLを溶出した初期画分をひとまとめにし、次
いでストリッピングにかけると残渣７．９ｇが生じ、こ
れをエタノール１２０mL中のフマル酸４．６ｇとのフマ
ル酸塩に転化した。フマル酸塩をエタノール／エーテル
から再結晶してフマル酸塩８．９ｇを得た；ｍｐ＝２１
７〜２１８。このフマル酸塩を２Ｎ水性水酸化ナトリウ
ムを用いて遊離塩基に転化し、次いでこの遊離塩基を塩
化メチレン／ヘキサンから再結晶すると、純粋な生成物
５．５８ｇが遊離塩基として得られた；ｍｐ＝１５２〜
１５３。
【０１５２】例１６３ １，２，３，５−テトラヒドロ−５−メチル−５−フエ
ニルピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1a, Ｒ6 ＝Ｈ；ｑ＝１；Ｒ4a＝Ｍｅ；Ｒ5 ＝
Ｐｈ） ＴＨＦ３２mL中の、例１６２のベンゾジアゼピン２．１
０ｇ（８ミリモル）の溶液を、ヘキサン中の２．５Ｎの
ｎ−ブチルリチウム３．５mL及び沃化メチル１．３１ｇ
を用いて一般法Ｌに従って処理した。残渣をアセトンか
ら再結晶すると生成物０．９ｇが遊離塩基として得られ
た；ｍｐ＝１６６〜１６８。例１６１と同様の方法を用
いて、母液のクロマトグラフィにより更に１．０７ｇが
得られた。合せた残渣をアセトン中の１当量のマレイン
酸で処理し、次いでアセトン／エーテルから再結晶する
と生成物２．２４ｇがマレイン酸塩として得られた；ｍ
ｐ＝２０９〜２１０。
【０１５３】例１６４ １，２，３，４−テトラヒドロ−１１−フエニル−６Ｈ
−ピリド〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1a＝Ｐｈ、ｑ＝２；Ｒ4a，Ｒ5 ，Ｒ6 ＝Ｈ） 例１６１の操作と同様の操作により、エチル ４−クロ
ロブタンイミデート塩酸塩の代りにエチル ５クロロペ
ンタンイミデート塩酸塩を用いて、２−（アミノメチ
ル）−α−フエニルベンゼンメタンアミン１７．１ｇ
（６０ミリモル）を、フエニル基への環化及びフエニル
基からの環化から得られる２種の異性体の混合物へ転化
した。６．６ｇ重量の、クロマトグラフィからの残渣を
塩酸塩へ転化し、次いでメタノール／エーテルから再結
晶すると生成物の塩酸塩２．９５ｇが得られた；ｍｐ＝
３１０〜３１１。
【０１５４】例１６５ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−フエニル−６Ｈ−
ピリド〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1a, Ｒ4a，Ｒ6 ＝Ｈ；ｑ＝２；Ｒ5 ＝Ｐｈ） 例１６４からの反応混合物を例１６１のようにクロマト
グラフィにかけたところ粗ベンゾジアゼピン１０．３５
ｇを得た。これをＨＣｌ塩に転化し、メタノール／エー
テルから再結晶化し、次いで水性水酸化ナトリウムを用
いて遊離塩基とし、次いで塩化メチレン／ヘキサンから
再結晶させて遊離塩基４．６ｇを得た；ｍｐ１１３〜１
１４。この遊離塩基をＨＣｌ塩に転化し、メタノール／
エーテルから再結晶すると、一塩酸塩として生成物３．
０ｇが得られた；ｍｐ＝２９６〜２９７。
【０１５５】例１６６ １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−６−フエ
ニルピリド〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1a, Ｒ6 ＝Ｈ；ｑ＝２；Ｒ4a＝Ｍｅ；Ｒ5 ＝
Ｐｈ） 例１６３と同様の方法により、例１６５のベンゾジアゼ
ピン２．９ｇを転化して、生成物のマレイン酸塩２．７
５ｇとした。このマレイン酸塩を２度エタノール／エー
テルから再結晶して生成物２．４２ｇを得た；ｍｐ＝１
９０〜１９２。
【０１５６】例２８１ １０ａ−フエニル−４−（２−フエニルエチル）−５−
フエニルエチル−１，２，３，１０−ａ−テトラヒドロ
−６Ｈ−ピロロ〔２，１−ａ〕〔２，４〕ベンゾジアゼ
ピニウム塩化物 〔式XXXIV ：Ｒ2c＝Ｂｚｌ；Ｒ3a＝ＣＨ2 ＣＨ2 ＰＨ；
Ｒ5c＝Ｐｈ） ＴＨＦ１００mL中の、例２２１の４，５−ジヒドロ−１
−フエニル−３−（２−フエニルエチル）−４−フエニ
ルメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン１６．４ｇ
（３９ミリモル）の溶液を−７８°、窒素下で攪拌し、
次いでヘキサン中２．５Ｎのブチルリチウム１７．３mL
（４３ミリモル）を添加した。この混合物を１時間攪拌
し、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン４．９mL
（４９ミリモル）を添加した。反応物を−７８°で１時
間、−４５°で１時間そして室温で１８時間攪拌し、次
に飽和ブライン中に注ぎ、６：１：１のエーテル−エチ
ルアセテート−ジクロロメタン約３００mL中に抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでストリッ
ピングにかけた。残渣をメタノール−アセトン−エーテ
ルから再結晶して生成物２．９９ｇを一水和物として得
た；ｍｐ＝１９０〜１９２。
【０１５７】例２８２ ４−メチル−１０ａ−フエニル−５−フエニルメチル−
１，２，３，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ
〔２，１−ａ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピニウム臭化物 〔式XXXIV ：Ｒ2c＝Ｂｚｌ；Ｒ3a＝Ｍｅ；Ｒ5c＝Ｐｈ） 例２８１の操作に従い、４−メチル−１０ａ−フエニル
−５−フエニルメチル−１，２，３，１０ａ−テトヒド
ロ−６Ｈ−ピロロ〔２，１−ａ〕〔２，４〕ベンゾジア
ゼピニウム臭化物を、例２１０の４，５−ジヒドロ−３
−メチル−１−フエニル−４−フエニルメチル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン１２ｇ（３７ミリモル）から
得た。これをメタノール−エーテルから再結晶した；ｍ
ｐ＝２４９〜２５０°。
【０１５８】例２８３ １０ａ−フエニル−４−（２−フエニルエチル）−１，
２，３，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔２，１
−ａ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン 〔式XXXV：Ｒ3a＝ＣＨ2 ＣＨ2 ＰＨ；Ｒ5c＝Ｐｈ） メタノール１３０mL中の、例２８１の５−ベンジルジア
ゼピニウム塩化物５．０ｇ（１０ミリモル）の溶液を、
アンモニウムホルメート３．３ｇ（５０ミリモル）及び
１０％Pd担持炭素１．２５ｇを用い、１時間還流するこ
とにより還元した。生成物をエーテル−ヘキサンから遊
離塩基として再結晶した；ｍｐ１３４〜１３６、収率
３．２３ｇ（８７％）。遊離塩基の一部を塩酸塩に転化
し、次いで数滴のメタノールを含むＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ
−エーテルから再結晶した；ｍｐ＝１９５〜１９７。
【０１５９】例２８４ ４−メチル−１０ａ−フエニル−１，２，３，１０ａ−
テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔２，１−ａ〕〔２，４〕
ベンゾジアゼピン （式XXXV：Ｒ3a＝Ｍｅ；Ｒ5c＝Ｐｈ） 例２８３の操作に従って、例２８２の５−ベンジルベン
ゾアゼピニウム化合物３ｇ（７．５ミリモル）を還元し
て４−メチル−１０ａ−フエニル−１，２，３，１０ａ
−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔２，１−ａ〕〔２，
４〕ベンゾジアゼピン塩酸塩をメタノール−ＴＨＦ−エ
ーテルから得た；ｍｐ＝２３１〜２３５。
【０１６０】例２８５ １０−メチル−１０−フエニル−３−フエニルメチル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1 ＝Ｐｈ、Ｒ4a＝Ｒ5b＝Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ15＝Ｍ
ｅ；Ｒ16＝Ｂｚｌ；ｑ＝１） 一般法Ｌに従って、例２８０の１０−メチル−１−フエ
ニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピロロ
〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピンを、臭化ベ
ンジル３．７２ｇと反応させて、１０−メチル−１０−
フエニル−３−フエニルメチル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−１０Ｈ−ピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベ
ンゾジアゼピンのフマル酸塩がエタノール−エーテルか
ら得られた（ジアステレオマーの混合物）；ｍｐ＝１２
５〜１５０。この場合、反応物を、ＮａＯＨで僅かに塩
基性とした水中に注ぎ、次いで塩化メチレンに抽出し、
次にＭｅＯｔＢｕ−塩化メチレン次いでＭｅＯｔＢｕを
用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
ることにより後処理を行った。
【０１６１】例２８６ ３，１０−ジメチル−１−フエニル−１，２，３，５−
テトラヒドロ−１０Ｈ−ピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，
４〕ベンゾジアゼピン （式II：Ｒ1 ＝Ｐｈ、Ｒ4a＝Ｒ5b＝Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ15＝Ｒ
16＝Ｍｅ；ｑ＝１） 例２８５の操作と同様にして、例２８０のベンゾジアゼ
ピンを、沃化メチルと反応させて、３，１０−ジメチル
−１−フエニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１０
Ｈ−ピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，４〕ベンゾジアゼピン
をエタノール−エーテルから得た；ｍｐ＝２１０〜２１
１。クロマトグラフィはＭｅＯｔＢｕ中の０．５％イソ
プロピルアミンを用いた。
【０１６２】エナンチオマーの分割 例１６７ （Ｒ）−（＋）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−
フエニル−３−（２−フエニルエチル）−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン １リットルの三角フラスコに、メタノール１００mL、水
２００mL及び例２５のラセミ性塩酸塩を添加した。この
溶液を１０分間攪拌し、次に均一溶液にｔ−ブチルメチ
ルエーテル（ＴＢＭＥ）２００mL、続いて３Ｎの水酸化
ナトリウム２２０mL（０．６６モル、５．０当量）を添
加した。この混合物を１０分間攪拌した。層を分離し、
水層を飽和塩化ナトリウム１００mLで抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減
圧下３０℃で除去すると、定量的収量の遊離塩基を得
た。粘稠の金褐色オイルを真空ポンプに０．５mmHgで１
時間かけた。
【０１６３】遊離塩基を、僅かに温かながらメタノール
４０mL中に溶解した。この溶液を機械的攪拌機及び冷却
器を備えた５００mLの３っ口フラスコに移した。さらに
メタノール２０mLを用いてすすぐことにより完全に移し
た。メタノール溶液を、外温制御水浴を用いて４５℃ま
で温めた。
【０１６４】２５０mLのビーカーに、Ｄ−Ｏ，Ｏ′−ジ
ベンゾイル酒石酸４０．４ｇ（０．１１３モル、０．８
５当量）及びメタノール４０mLを添加した。キラル酸を
溶解させるのには僅かに温める必要があるかもしれな
い）。キラル酸のメタノール溶液を徐々に一定攪拌を行
いながら遊離塩基溶液に添加した。得られる混合物は極
めて薄い緑色を呈した。メタノールを更に２０mL用いて
リンスして完全に移した。５分間攪拌後、溶液に播種し
た。生成物が直ちに沈澱し始めた。この溶液を一晩４５
℃で攪拌した。粒状白色沈澱をブフナーロートに収集
し、冷メタノール（５℃）２５mLを用いて３度洗浄し、
次いで一晩６０℃減圧下乾燥した。
【０１６５】種結晶の量について補正後の乾燥ジベンゾ
イル酒石酸塩の重量は４０．９ｇ（８８％）であった；
〔α〕 D 25＝＋１９２（ｃ＝１、メタノール）；ｍｐ＝
１４３〜１４５℃（分解）。
【０１６６】塩酸塩は次の操作により得てもよい：ジベ
ンゾイル酒石酸塩１００ｇ（０．１４３モル）からの遊
離塩基を上記のようにして製造した。遊離塩基をエチル
アセテート３００mL中に溶解した。この溶液を、機械的
攪拌機、冷却器及び別のロートを備えた２リットルの３
っ口フラスコに移した。更に３００mLのエチルアセテー
トでリンスすることにより完全に移した。このエチルア
セテート溶液を温度制御水浴を用いて４５℃まで温め
た。
【０１６７】温められた遊離塩基のエチルアセテート溶
液に、２，３Ｎの塩化水素／エチルアセテート溶液６９
mLを徐々に添加した。酸添加を０．５時間かけて完了
し、続いて４５℃で１時間攪拌した。得られる塩酸塩の
エチルアセテート懸濁液を１時間還流して、溶媒中に存
在する過剰の塩化水素を除去し、次いで周囲温度まで冷
却した。凝集した白色沈澱をブフナーロートに収集し、
次いでエチルアセテート１５０mLで３度洗浄した。生成
物を一晩８０℃減圧下で乾燥した。乾燥塩酸塩の重量は
５０．９ｇ、〔α〕 D 25＝＋２３４°（ｃ＝１、メタノ
ール）；ｍｐ＝１９７〜１９９℃であった。
【０１６８】例１６８ （Ｓ）−（−）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−
フエニル−３−（２−フエニルエチル）−１Ｈ−２，４
−ベンゾジアゼピン 例１６７の結晶化からの母液をストリッピングにかけ、
次いで遊離塩基を前のようにｔＢｕＯＭｅ及び水性Ｎａ
ＯＨを用いて遊離化した。この遊離塩基をメタノール１
００mLに溶解し、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸３４．３ｇ
で処理し、次いで播種した。（−）異性体のジアステレ
オマー塩３７．２ｇが得られた；ｍｐ＝１６０〜１７
０、〔α〕 D 25−１９８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。遊離
塩基が上記のように発生し、ＨＣｌ塩を生成し次いでア
セトニトリル／エーテルから再結晶した；ｍｐ＝１９８
〜１９９、〔α〕 D 25＝−２４９°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ
3)。
【０１６９】例１６９ （＋）−４，５−ジヒドロ−１−フエニル−１，３，４
−トリメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン 複数回の再結晶を含む例１６７の方法と同様の方法によ
り、（＋）−４，５−ジヒドロ−１−フエニル−１，
３，４−トリメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
１．４ｇを、例９６のラセミ生成物８．９ｇ（３３．７
ミリモル）及びジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和物１２．
７ｇ（３３．７ミリモル）から得た。再結晶せずに、ｔ
ＢｕＯＭｅをストリッピングすることにより遊離塩基を
得た；ｍｐ＝１１５〜１１６、〔α〕 D 25＝＋１０１°
（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１７０】例１７０ （−）−４，５−ジヒドロ−１−フエニル−１，３，４
−トリメチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン 例１６８の方法と同様の方法により、（−）−４，５−
ジヒドロ−１−フエニル−１，３，４−トリメチル−１
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンを、例１６９の母液から
得た；ｍｐ＝１１６〜１１７、〔α〕 D 25＝−９３°
（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１７１】例１７１ （Ｒ）−（＋）−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−
メチル−１−フエニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン 例１６７の方法と同様の方法により、Ｒ−（＋）−４，
５−ジヒドロ−３−エチル−４−メチル−１−フエニル
−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン７．５ｇを、例８の
ラセミ生成物の遊離塩基９２ｇから結晶化を繰り返すこ
とにより得た。塩酸塩をエタノール／エーテルから得
た；ｍｐ＝２４４〜２４７、〔α〕 D 25＝＋３４７°
（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3 ）。ｄ−１０−樟脳スルホニン酸
塩をアセトニトリルから得た；ｍｐ＝２１５／２１８、
〔α〕 D 25＝＋２０３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）、〔α〕
D 25＝＋２４２°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3 ）。
【０１７２】例１７２ （Ｓ）−（−）−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−
メチル−１−フエニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン 例１６８の方法と同様にして、左旋性（ｌｅｖｏ）エナ
ンチオマー１５ｇを例１７１の母液から得た。生成物
を、エタノール／エーテルから塩酸塩として結晶化し
た；ｍｐ＝２４７〜２４９、〔α〕 D 25＝−３４３°
（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）。
【０１７３】例１７３ （Ｓ）−（−）−４，５−ジヒドロ−３−エチル−４−
メチル−１−フエニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ン 次の操作は例１７２の化合物の別の合成法である：
（Ｓ）−Ｎ−〔〔〔２−（メチルアミノ）メチル〕フエ
ニル〕フエニルメチル〕プロパンアミド（例１８１）２
ｇ（６．３ミリモル）をトルエン１５mL中窒素下で攪拌
し、次いでトルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム
３．４５mLを０°で添加した。混合物を２時間室温で、
次に還流しながら１．５時間攪拌した。反応物を冷却
し、水０．３mL、続いて３０％水性ＮａＯＨ０．９３mL
で急冷した。塩化メチレン、少量のメタノール及びいく
分かの硫酸ナトリウムを添加し、混合物を濾過し、スト
リッピングにかけ、次いで残渣をＭｅＯＨ／エーテルか
ら塩酸塩として再結晶した；ｍｐ＝２４７〜２４８。
【０１７４】例１７４ ２−〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕メチル〕
−α−フエニルベンゼンメタンアミン （式IV：Ｒ1a、Ｒ6 ＝Ｈ、Ｒ2a＝ｔＢｕ；Ｒ5a＝Ｐｈ） ＴＨＦ３９０mL中のＮ−ｔ−ブチルベンゾアミド１５．
９ｇ（９０ミリモル）の溶液を−１５°まで窒素下で冷
却し、次いでヘキサン中の２．５Ｎのｎ−ブチルリチウ
ムを添加した。この混合物を−５±３°で１時間攪拌
し、次いでベンゾアルデヒドのトリメチルシリルイミン
〔Hart等のJ. Org. Chem. 48,289〜294(1983) の操作
より製造〕１７．５ｇ（９９ミリモル）を１０分間か
け、−１０°で添加した。反応物を０°で１時間、次に
５°で４５分間攪拌した。これを２ＮＨＣｌを２２５mL
含有する氷水４００mL中に注ぎ、次いでエーテルで２度
洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性とし、次い
でエーテル中に抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し次いでストリッピングにかけて、２−
〔（アミノ)(フエニル）メチル〕−Ｎ−（１，１−ジメ
チルエチル）ベンゾアミド２５．４ｇを得た。
【０１７５】ＴＨＦ５０mL中のアミノアミド全部を１Ｎ
のボラン−ＴＨＦ錯体４５０mL（４５０ミリモル）と合
せ、次いでこの混合物を１８時間還流攪拌した。反応物
を冷却し、メタノール２２５mLを添加し、この溶液を一
時間還流した。これを再冷却し、次いで半飽和メタノー
ル性ＨＣｌ２００mLを添加した。この溶液を１時間再還
流し、真空蒸留し、次いで残渣をクロロホルム／エーテ
ルから再結晶して生成物２１．３ｇ（７０％）を二塩酸
塩として得た；ｍｐ＝２２２〜２３１。
【０１７６】例１７５ ２−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−α−フエニルベン
ゼンメタンアミン （式IV：Ｒ1a＝Ｐｈ；Ｒ2a＝Ｍｅ；Ｒ5a、Ｒ6 ＝Ｈ） ２−ベンゾイルベンゾアルデヒド７５ｇ（０．３６モ
ル）をＴＨＦ７０mLに溶解し、次いでメチルヒドラジン
１８．５ｇ（０．３９モル）を３０分間かけて０°で添
加した。懸濁液は均一溶液となり、これを４日間放置し
た。生成物８．５ｇからなる第１部分はヘキサンの添加
及び濾過により得た。生成物２７．５ｇの第２部分は８
５：１５の塩化メチレン／エチルアセテートを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィにより得た。塩化メチレン−
ヘキサンからの再結晶後のヒドラゾンのｍｐは１６４〜
１６５であった。
【０１７７】ＴＨＦ８０mL中のメチルヒドラゾン４４．
５ｇの溶液を１Ｍのボラン−ＴＨＦ３７４mLで処理し、
次いで還流攪拌した。２４時間後及び７２時間後、１Ｍ
ボランを更に１８７mL添加した。６日後、反応物を例１
６４で述べたようにして後処理し、次いで二塩酸塩をメ
タノール性エーテルから再結晶した；ｍｐ＝２２４〜２
２６。
【０１７８】例１７６ ２−（アミノメチル）−α−フエニル−Ｎ−（フエニル
メチル）ベンゼンメタンアミン （式IV：Ｒ1a＝Ｐｈ；Ｒ2a＝Ｂｚｌ；Ｒ5a，Ｒ6 ＝Ｈ） ＴＨＦ１４０mL中の２−ベンゾイルベンゾアルデヒド６
２ｇ（０．３０モル）を、炭酸カリウム８１．５ｇ
（０．５９モル）及びベンジルヒドラジン二塩酸塩６４
ｇ（０．３２モル）で処理した。この混合物を３０分間
０°で攪拌し、次いで二塩化メチレン４０mLを添加し
た。この混合物を室温で１日間攪拌し、濾過し、真空ス
トリッピングにかけて、２−ベンジル−１−フエニルフ
タルジニウム塩化物を得た。
【０１７９】ＴＨＦ１７５mL中の粗フタルジニウム塩化
物を窒素下で還流させながら１Ｍのボラン−ＴＨＦ１．
３２５Ｌで処理した。２４時間後、反応物を例１７５で
述べたようにして後処理し、次いで、エーテル性ＨＣｌ
を用いてエーテルから沈澱させることにより二塩酸塩を
生成して、生成物の二塩酸塩３６．８ｇを得た；ｍｐ＝
１７５〜１７８。
【０１８０】例２７０ Ｎ−メチル−α′−フエニル−２，３−チオフエンジメ
タンアミン （式XXXI：Ｒ1a＝Ｈ；Ｒ2b＝Ｍｅ；Ｒ5a＝Ｐｈ） 一般法Ｔの操作に従って、Ｎ−メチル−α′−フエニル
−２，３−チオフエンジメタンアミン１９ｇを、６，７
−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−４−フエニルチ
エノ〔２，３−ｄ〕ピリダジン３２．６ｇ（０．１３５
モル）から製造した。生成物をエタノール−水からその
二塩酸塩として再結晶させた；ｍｐ＝２９０〜２９２。
【０１８１】例２７９ ２−（アミノ）フエニルメチル−Ｎ−メチルベンゼンエ
タンアミン （式XXXII ：Ｒ2b＝Ｍｅ；Ｒ5d＝Ｐｈ、Ｒ6a＝Ｈ） 一般法Ｔにより、４，５−ジヒドロ−３−メチル−１−
フエニル−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン２５．
８ｇ（０．１０３モル）を還元して、２−（アミノ）フ
エニルメチル−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン１８．
６ｇをその二塩酸塩として得た。メタノール−エーテル
から得たもののｍｐ＝２５７〜２５８。
【０１８２】
【表３２】
【０１８３】
【表３３】
【０１８４】例１７７〜１８４，２０８，２０９，２７
３ 式 III：
【化７５】 のアミノアミドは対応するベンゾジアゼピン合成の副生
成物として得られ、通常は塩基性溶離溶媒を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィによって単離された。これらは
また一般法Ｕにおいて述べたように対応するベンゾジア
ゼピンの加水分解によっても得られた。例を第Ｈ表に示
す。
【０１８５】一般法Ｕ ジアゼピン１ミリモル当り３〜５mLのメタノール中の適
切なベンゾジアゼピンの溶液を、室温で１〜４時間、ジ
アゼピン１ミリモル当り１〜２mLの水中の水酸化カリウ
ム３〜５当量と共に攪拌した。水性塩化ナトリウムを添
加し次いでアミノアミドをエーテル中に抽出した。エー
テル層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、ストリッピング
にかけ、次いで残渣を第Ｈ表に示したように処理した。
この操作により、第Ａ表〜第Ｅ表に示したいずれの種も
対応するアミノアミドに転化できると期待される。
【０１８６】
【表３４】
【０１８７】一般法Ｖ 適切なニトロ化合物を、その塩として、通常はフマル酸
塩として、ニトロ化合物１ミリモル当り約１０mLの乾燥
メタノールに溶解し、次いでニトロ化合物１ミリモル当
り１０％Pd担持炭素０．１〜０．１５ｇを添加した。反
応物を１８〜２４°で攪拌し、次いで７．５〜８．０当
量のアンモニウムホルメートを添加した。１〜２時間
後、反応物を濾過し、ストリッピングにかけ、塩化メチ
レン及び２ＮのＮａＯＨ間で分配し、分離し、乾燥し、
ストリッピングにかけた。残渣を第Ｌ表に示したように
結晶化した。
【０１８８】一般法Ｗ 適切なニトロ化合物をその塩酸塩として又は遊離塩基と
して１当量のメタノール性ＨＣｌを加えたものとして、
ニトロ化合物１ミリモル当り約２０mLのメタノール又は
エタノール中に溶解し、ニトロ化合物１ミリモル当り約
０．０５〜０．１ｇの１０％Pd担持炭素を添加した。混
合物を３．５〜１．４気圧でＰａｒｒシエーカーを用い
て水素化した。計算量の水素が消費された時点で反応物
を濾過し、過剰のエーテル性ＨＣｌを添加し、次いで溶
液をストリッピングにかけた。残渣を第Ｌ表に示したよ
うに結晶化した。
【０１８９】例２７４ ４−〔２−（４，５−ジヒドロ−３−エチル−１Ｈ−
２，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）エチル〕ベンゼ
ンアミン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ
6 Ｈ4 ＮＨ2 （ｐａｒａ）；Ｒ3 ＝Ｅｔ；Ｒ5 ＝Ｐｈ） 一般法Ｗにより、例２７６の４，５−ジヒドロ−３−エ
チル−４−〔２−（４−ニトロフエニル）エチル〕−１
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩４．５０ｇ（１
０．３ミリモル）を、塩酸塩としての４−〔２−（４，
５−ジヒドロ−３−エチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジア
ゼピン−４−イル）エチル〕ベンゼンアミン３．３３ｇ
に還元した；ＥｔＯＨ−エーテルからのｍｐ＝１４９〜
１５１。
【０１９０】
【表３５】
【０１９１】一般法Ｘ 二塩酸塩としての適切なアミン及び３〜３０当量のピリ
ジンの溶液を０°で、アミン１ミリモル当り約１０mLの
塩化メチレン中、窒素雰囲気下で、１．１〜１．５当量
のメタンスルホニルクロライド又はアセチルクロライド
を滴加しながら、攪拌した。反応物を０°で１〜２時間
攪拌し、次いで１容量の飽和水性Ｎａ2ＣＯ3 を添加し
た。反応が不完全であることがＴＬＣにより示された場
合には、更に１〜３当量の、クロライドを、Ｎａ2 ＣＯ
3 溶液の前に添加した。層を分離し、次いで有機層をス
トリッピングにかけた。残渣を、必要な場合には、４
９：４９：２のＭｅＯＨ／ＭｅＯｔＢｕ／イソプロピル
アミンを用いて溶離する、シリカゲルのフラッシュ・ク
ロマトグラフィにかけた。生成物を第Ｍ表に示したよう
に再結晶した。
【０１９２】例２７５ Ｎ−〔４−〔２−（４，５−ジヒドロ−３−エチル−１
Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）エチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミド （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝ＣＨ2 ＣＨ2 −
Ｃ6 Ｈ4 −ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 ；Ｒ3 ＝Ｅｔ；Ｒ5 ＝Ｐ
ｈ）
【０１９３】一般法Ｘにより、例２７４の４−〔２−
（４，５−ジヒドロ−３−エチル−１Ｈ−２，４−ベン
ゾジアゼピン−４−イル）エチル〕ベンゼンアミン３．
２５ｇをＮ−〔４−〔２−（４，５−ジヒドロ−３−エ
チル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）エ
チル〕フエニル〕メタンスルホンアミド３．４９ｇへ転
化した；ＥｔＯＨ−エーテル−塩化メチレンからの、遊
離塩基としてのｍｐ＝１２９〜１４２。
【０１９４】出発材料 第Ｇ表に示したジアミン類の合成のための出発材料であ
るフタルアジノンは文献において知られた方法により一
般に入手可能である。これらは、対応するγ−ケト酸を
適切なヒドラジンとの縮合により合成するのが最も普通
である。例を以下に述べる。
【０１９５】例１８５ ２−メチル−４−フエニル−１（２Ｈ）−フタルアジノ
ン １００ガロンのステンレススチールユニットに、２−ベ
ンゾイル安息香酸４０．０kg及びトルエン８７．５kgを
入れた。メチルヒドラジンを内部温度を３４°まで上昇
させながら、４５分間かけて添加した。
【０１９６】得られた薄いスラリーを４．５時間還流し
ながら（９５〜１１８°）温め、その間に約７．５Ｌの
水を収集した。
【０１９７】反応混合物を徐々に冷却し、８８°で最初
の沈澱が認められた。得られたスラリーを０〜−５°ま
で冷却した後に、淡褐色結晶を収集した。このケーキを
２×２０Ｌの冷トルエンで洗浄し、真空中４５〜５０°
で一晩乾燥すると、２−メチル−４−フエニル−１（２
Ｈ）−フタルアジノン３８．０kg（９１．０％収率）が
得られた；ｍｐ＝１６６〜１６８。
【０１９８】例２７１ ６，７−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−４−フエ
ニルチエノ〔２，３−ｄ）ピリダジン エタノール４００mL中の３−ベンゾイル−２−チオフエ
ンカルボン酸３１．２ｇ（０．１３４モル）の溶液をメ
チルヒドラジン９．３（０．２モル）を用いて室温で１
８時間処理し、３時間還流し、冷却し、次いで生成物３
０．７ｇを濾別した；ｍｐ＝１７４〜１７５。
【０１９９】３−ベンゾイル−２−チオフエンカルボン
酸が３−ブロモチオフエンから、Mac Dowell及びBallas
の方法〔J. Org. Chem. 42, 3717(1977)〕により得ら
れた。
【０２００】フタルアジノンへの縮合用の適切なアルキ
ルヒドラジルが容易に入手できない場合には、γ−ケト
酸をヒドラジンと縮合させ、次いで得られた２−非置換
の１−フタルアジノンをアルキル化する。例を以下に示
す。
【０２０１】例１８６ ４−フエニル−２−（２−フエニルエチル）−１（２
Ｈ）−フタルアジノン ４−フエニル−１（２Ｈ）−フタルアジノン８５ｇ
（０．３８モル）を、ＤＭＳＯ１リットル中の水素化ナ
トリウム１８．４ｇ（０．４７モル）に４回に分けて添
加した。混合物を２時間室温で、水素発生がなくなるま
で攪拌し、次いで２−ブロモエチルベンゼン９５．５ｇ
（０．５２モル）を添加した。混合物を１．５時間室温
で攪拌し、１Ｌの２ＮａＮａＯＨを添加して、次いでス
ラリーを水１Ｌ中に注ぎ入れた。生成物を濾別し、次い
で乾燥すると４−フエニル−２−（２−フエニルエチ
ル）−１（２Ｈ）−フタルアジノン１１８ｇ（９５％）
が得られた；ｍｐ＝１３５〜１３８。
【０２０２】例２７８ ２−〔２−（４−ニトロフエニル）エチル〕−４−フエ
ニル−１（２Ｈ）−フタルアジノン （式VIII：Ｒ2 ＝ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 −ＮＯ2 （ｐ
ａｒａ）；Ｒ5 ＝Ｐｈ；Ｒ6 ＝Ｈ） 例１８６の操作と同様の操作により、２−〔２−（４−
ニトロフエニル）エチル〕−４−フエニル−１（２Ｈ）
−フタルアジノン１１．８ｇを、４−フエニル−１（２
Ｈ）−フタルアジノン１０．０ｇ（４５ミリモル）及び
ニトロネチルブロマイド１１．６ｇ（５０ミリモル）か
ら製造した。生成物をＥｔＯＡｃ−エーテル−ヘキサン
から再結晶した；ｍｐ＝１５２〜１５５°。
【０２０３】式：Ｒ8 ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＥｔ及びＲ8
ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＥｔ（式中、Ｒ8はヘテロアリー
ル）のエステル類の合成 適切なプロパノエート及びプロペノエートエステルが市
販されていない場合には、プロペノエートは、エチルア
セテートを適切なアルデヒドと、１当量のナトリウム金
属の存在下で縮合させることにより合成した。不飽和エ
ステルはメタノール中の大過剰のマグネシウム金属で還
元してプロパノエートを得た。ジアミン類、フタルアジ
ン類及び前駆体の各種合成を以下に示す：
【０２０４】例１８７ ４−ベンジル−２−メチル−１（２Ｈ）−フタルアジノ
ン 水１００mL中の水酸化カリウム３０ｇ及びベンジリデン
フタライド３１．３ｇ（１４０ミリモル）の溶液を均一
になるまで加熱し、次いで水２５０mL中のＨ2ＳＯ4 ４
０mLの溶液中に注ぎ入れた。冷却後、得られた固体を収
集し、次いで水性炭酸水素ナトリウム中に溶解した。沈
澱がはじめて生じるまで、２Ｎ ＨＣｌを添加し、水性
溶液を４回クロロホルムで洗浄し、次に過剰の２Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性とした。２−（１−オキソ−２−フエニルエ
チル）安息香酸２０．３ｇの白色沈澱を濾別し、次いで
乾燥した；エタノール性水から再結晶後のｍｐ＝７４〜
７５。このγ−ケト酸を例１８５の方法に従ってメチル
ヒドラジンで処理して、フタルアジノン１７．３ｇを得
た；ｍｐ＝１４４〜１４６。
【０２０５】例１８８ ２−メチル−４−チエニル−１（２Ｈ）−フタルアジノ
ン ニトロベンゼン３００mL中のフタル酸無水物７４．１ｇ
（０．５モル）の溶液を塩化アルミニウム１４７ｇ
（１．１モル）で処理した。溶液を２時間攪拌し、次い
でチオフエン４２．１ｇ（０．５モル）を８０分間かけ
て４０〜４５°で滴加した。反応物を５０〜５５°で２
時間攪拌し、次に室温で一晩放置した。反応物を冷水
２．８Ｌ中に注ぎ入れ、攪拌し、分離し、次いでニトロ
ベンゼンをニトロベンゼン層から水蒸気蒸留により除去
した。残渣をトルエンから再結晶して２−チエノイル安
息香酸３１．１ｇ（２７％）を得た；ｍｐ＝１４１〜１
４３。チエノイル安息香酸を例１８５において述べたよ
うにしてメチルヒドラジンで処理して、フタルアジノン
生成物２４．４ｇ（７５％）を、得た；エチルアセテー
トから再結晶した後のｍｐ＝１４３〜１４４。
【０２０６】例１８９ ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−１−フ
エニルフタルアジン ＴＨＦ１２５mL中の２−フルオロ−６−クロロトルエン
２０ｇ（０．１４モル）の溶液に、マグネシウム切削物
６．９ｇ（０．２８モル）を添加した。ベンゼン５０mL
中の１，２−ジブロモエタン１２mLを３時間かけて滴加
しながら、混合物を還流した。反応物をさらに１時間還
流し、次いでベンゾニトリル１５mLを添加した。反応物
をさらに２時間還流し、冷却し、次いで滴加した水５０
mLで急冷した。混合物をエチルアセテート中に抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでストリッピングにかけ
た。残渣をエタノール５０mL中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ
２５mLを添加し、次いで混合物を３時間還流した。エタ
ノールをストリッピングし、生成物をエチルアセテート
に抽出し、このエチルアセテートを硫酸ナトリウムで乾
燥し次いでストリッピングにかけた。３−フルオロ−２
−メチルベンゾフエノンの残渣をヘキサン中２０％のエ
ーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにかけた。
【０２０７】四塩化炭素４０mL中のベンゾフエノン１．
６９ｇ（７．８９ミリモル）の溶液をベンゾイルパ−オ
キサイド１００mg及びＮ−ブロモスクシンイミド１．５
ｇ（８．４３ミリモル）で処理した。反応物を室温で２
時間攪拌し、次にさらに２時間還流し、この間に、第２
部分としてのベンゾイルパ−オキサイド５０mg及びＮ−
ブロモスクシンイミド４００mgを添加した。反応物を冷
却し、少量の不純物を濾別し、次に濾液を真空濃縮し
て、２−ブロモメチル−３−フルオロベンゾフエノン
２．５ｇ（恐らくトラップされた四塩化炭素を含有す
る）を得た。
【０２０８】α−ブロモメチルケトンの残渣をクロロホ
ルム４０mLに溶解し、次いでトリエチルアミン１．５mL
及びメチルヒドラジン１当量の混合物を滴加した。反応
物を１時間攪拌し、水性の炭酸水素ナトリウム２０mLで
洗浄し、次いでヘキサン中２５％のエーテルアセテート
で溶離するシリカゲルを介して直接濾過した。真空濃縮
により生成物１．８６ｇ（９８％）が得られ、これを第
Ｇ表に示したように直ちに還流した。
【０２０９】例１９０ ２−ベンゾイル−５−フルオロ安息香酸 例１８９の操作に従って、２−ブロモ−５−フルオロト
ルエン４．０ｇ（２１．２ミリモル）をベンゾニトリル
２．４mL（２３．５ミリモル）で処理した。縮合から得
られるイミンは加水分解しなかった。その代り、水２０
０mL及びピリジン１００mL中の４−フルオロ−２−メチ
ルベンゾフエノンイミン２８．６ｇ（０．１３モル）を
８時間還流し、次いで約２時間間隔で、４回過マンガン
酸カリウムで処理した。各回の重量は５３ｇ、２８ｇ、
２０ｇ及び１０ｇであった。反応物を冷却し、珪藻土を
介して濾過し、次いで真空濃縮した。残渣を水性酢酸及
びエチルアセテート間で分配し、エチルアセテートを硫
酸マグネシウムで乾燥し、エチルアセテートを真空除去
して黄色ガム状物質１６．２ｇ（５１％）を得、これを
そのまま用いた。
【０２１０】例１９１ ２−ベンゾイル−４−フルオロ安息香酸 例１９０の操作を用いて、２−ブロモ−４−フルオロト
ルエン２１．３ｇから生成物１４．２ｇ（５３％）を得
た。
【０２１１】例１９２ ３，４−ジヒドロ−３−メチル−１−フエニルベンゾ
〔ｆ〕フタルアジン ＴＨＦ７５mL中の１−ブロモ−２−メチルナフタレン１
０ｇ（４５ミリモル）の溶液をマグネシウム切削物１．
２ｇ（５０ミリモル）を共に３時間還流した。反応物を
氷で冷却し、次いでベンゾアルデヒド４．８mL（４３ミ
リモル）を添加した。氷を除去し、反応物を４５分間攪
拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ５mL、続いて水５０mLで急冷
した。反応物を酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いでヘキサン中５〜１０％のエチルアセテー
トを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィに
かけて、２−メチル−ａ−フエニル−１−ナフタレンメ
タノール８．４ｇ（７５％）を淡黄色ガム状物質として
得た。
【０２１２】ジクロロメタン中の第２アルコール１０．
０ｇ（４０ミリモル）の溶液をピリジンクロロクロメー
ト１２．４ｇ（５８ミリモル）で処理し、簡単に還流
し、そして室温で１時間攪拌した。反応物をエーテル１
５０mLで希釈しフロリジルを介して濾過した。濾液を真
空濃縮すると１−ベンゾイル−２−メチルナフタレン
７．９２ｇ（８０％）が明橙色のガム状物質として得ら
れ、放置すると徐々に結晶化した。
【０２１３】例１８９の操作により、ベンゾイルナフタ
レン４．４ｇ（１８ミリモル）をフタルアジン生成物
１．７３ｇに転化し、これを第Ｇ表に示したように直ち
に還元した。
【０２１４】例１９３ ３，４−ジヒドロ−３，８−ジメチル−１−フエニルフ
タルアジン 例１９２の操作と全く同様の操作により、フタルアジン
を２−ブロモ−ｍ−キシレンから合成した。
【０２１５】例１９４ ２−アミノメチル−α−フエニルベンゼンメタンアミン ＴＨＦ１２０mL中の水素化リチウムアルミニウム３．８
ｇ（１００ミリモル）のスラリーに、４−フエニル−１
（２Ｈ）フタルアジノン１１．１ｇ（５０ミリモル）を
添加した。混合物を１時間還流し、冷却し、エーテル１
００mLで希釈し、その後水３．８mL、１５％水性水酸化
ナトリウム３．８mL及び水１１．４mLで処理した。混合
物を３０分間攪拌し、次いで粒状沈澱を濾別した。濾液
を少量のトルエンで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いでストリッピングにかけると油状物質１４．１ｇが
得られ、これをエタノール１８０mLに溶解し次いでエタ
ノール性ＨＣｌ２０mL及び１０％パラジウム担持炭素
１．５ｇの存在下、５０psiで水素化した。２４時間
後、沈澱が生成した。反応物を濾過し、この沈澱を熱メ
タノール２５０mL中にスラリー化しそして再濾過した。
合せた濾液をストリッピングにかけ約１００mLにし、次
いでエーテルで希釈した。冷却すると、１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−フエニルフタルアジンが一塩酸塩
として濾別された。これをメタノール／エーテルから再
結晶すると生成物６．９３ｇ（５６％）が得られた；ｍ
ｐ＝２５１〜２５３。
【０２１６】テトラヒドロフタルアジンをメタノール２
００mL中に温めることにより再溶解し、次いで５０psi
；６６°で２０時間、ラネーニッケル触媒３．５ｇの
存在下で水素化した。触媒を濾別し、次いで濾液をスト
リッピングにかけた。残渣をメタノール／エーテルから
再結晶すると、ジアミンの二塩酸塩が９９％収率で得ら
れた；ｍｐ＝２７０〜２７３。
【０２１７】例１９５ ２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸 ベンゼン４００mL中のフタル酸無水物５７ｇ（０．４モ
ル）及びアニソール４３mL（０．４モル）の混合物を、
塩化アンモニウム１０５ｇ（０．８モル）を用い５°で
処理した。反応物を５日間５°で保持し、２Ｎの水性Ｈ
Ｃｌ６００mL及び氷中に注ぎ入れ、次いで濾過した。残
渣を水性炭酸ナトリウムと粉末にし、次いで固体がもは
や生成物を含有しなくなるまで繰り返し濾過した。炭酸
ナトリウム抽出物を合せ、エーテルで洗浄し、次いで２
Ｎの水性ＨＣｌで酸性にした。生成物をエーテル中に抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてストリッピングに
かけた。トルエンから再結晶すると生成物が８０％収率
で得られた；ｍｐ＝１４５〜１４７。
【０２１８】例１９６ ２−（２−メトキシエチル）−４−フエニル−１（２
Ｈ）−フタルアジノン ２−ベンゾイル安息香酸８５ｇ（０．３８モル）及びヒ
ドロキシエチルヒドラジン２８．６ｇ（０．３８モル）
を例１８５の操作に従って反応させた。得られたヒドロ
キシエチルフタルアジノンをＤＭＦ３００mL及びＴＨＦ
２００mL中に懸濁させ、次いでオイル中の６０％水素化
ナトリウム１２．３ｇを少しずつ４０分間かけて窒素化
で添加した。反応物をさらに４５分間室温で攪拌し、次
いで水素発生が停止した。沃化メチル３１mLを１．５時
間かけて添加し、次いで反応物をゆるやかに還流させな
がら１６時間攪拌した。これを水中に注ぎ入れ、次いで
エーテル中に抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いでストリッピングにかけた。残渣をエチル
アセテート中の５％エチルアミンを用いるシリカクロマ
トグラフィにかけると生成物３９ｇ（４７％）が得られ
た；シクロヘキサンからの再結晶後のｍｐ＝１１５〜１
１８。
【０２１９】例１９７ ２−ベンゾイル−４，５−ジメトキシ安息香酸 ３７％ホルマリン溶液５００mLを１５〜２０°で塩化水
素ガスで飽和させ、ベルタル酸(vertaric acid）７０ｇ
（０．３８モル）を１度に添加した。混合物を６０〜７
０°で７時間加熱し、次いで室温で１４時間放置した。
溶液を真空濃縮し、水約３００mLに溶解し、冷却し、次
いで水酸化アンモニウムで塩基性にした。得られた固体
を濾過により収集し次いで乾燥したところジメトキシフ
タライドを６５％収率で得た。
【０２２０】このフタライド１０８ｇ（０．５６モル）
を例１９０の操作に従って、過マンガン酸カリウム２５
８ｇ（１．６４モル）で酸化した。
【０２２１】ジメトキシフタル酸８１ｇを、無水酢酸２
００mL中に短時間加熱することにより対応するジメトキ
シフタル酸無水物７２ｇに転化した。４，５−ジメトキ
シフタル酸無水物３０ｇ（０．１４モル）をＴＨＦ３０
０mLに懸濁させ、次いでＴＨＦ中のフエニルマグネシウ
ムクロライド８７mL（０．１７モル）を２時間かけて添
加した。反応物を室温で１４時間攪拌し、２時間還流
し、冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ
た。混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性にし、クロロホルム中
に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると２−
ベンゾイル−４，５−ジメトキシ安息香酸３０ｇが得ら
れた。
【０２２２】例２７２ ４−（ジメチルアミノスルホニル）ベンゼンプロパン酸
メチル Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンゼンスルホンアミド
（４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドとジエチル
アミンとの反応により製造したもの）１４．５ｇ（５０
ミリモル）に、テトラブチルアンモニウムクロライド１
３．８ｇ（５０ミリモル）、ＮａＨＣＯ3 １０．３ｇ
（１２４ミリモル）、パラジウム（II）アセテート２６
６mg（１．０７ミリモル）及びＤＭＦ１００mLをこの順
で添加した。この懸濁液に、メチルアクリレート８．８
mL（９８ミリモル）を添加し、反応物を１時間８０°で
攪拌した。反応物を冷却し、水５００mL及びエーテル９
００mLを添加し、層を分離し、次いでエーテル層を濾過
してＰｄ（０）を除去し、次いで水相のさらに２回のエ
ーテル洗浄液を一緒にした。ひとまとめにしたエーテル
溶液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、ストリッピングに
かけ、次いでメタノール／エーテルから再結晶すると４
−（ジエチルアミノスルホニル）ベンゼン−２−プロパ
ン酸メチル９．４ｇが得られた。プロパン酸エステル６
ｇをエタノール中、３．５気圧で１０％Pd担持炭素を用
い、Parr Shaker 中で還元して；生成物５．９ｇを黄色
オイル状物質として得た。これをこの形態で例２６９に
おいて用いた。
【０２２３】例１９８ １−〔４−（ジエチルアミノ）フエニル〕−３−エチル
−４−メチル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝Ｍｅ；Ｒ3 ＝Ｅ
ｔ；Ｒ5 ＝Ｅｔ2 Ｎ−Ｃ 6 Ｈ4 −（ｐａｒａ）） 例４１の操作と同様の操作により、１−〔４−（ジエチ
ルアミノ）フエニル〕−３−エチル−４−メチル−１Ｈ
−２，４−ベンゾジアゼピンは、２−〔４−ジエチルア
ミノ）ベンゾイル〕安息香酸（米国特許第４，１０６，
１７４号を参照されたい）、メチルヒドラジン、及びト
リエチルオルトプロピオネートから合成できると考えら
れる。
【０２２４】例１９９ ３−メチル−１−〔２−〔（１−オキソプロピル）アミ
ノ〕フエニル〕−４−（３−フエニルプロピル）−１Ｈ
−２，４−ベンゾジアゼピン （式Ｉ：Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ6 ＝Ｈ；Ｒ2 ＝ｎＢｕ；Ｒ3 ＝
Ｍｅ；Ｒ5 ＝
【化７６】 例４１の操作と同様の操作により、１−（２−アミノフ
エニル）−４−ブチル−３−メチル−１Ｈ−２，４−ベ
ンゾジアゼピンは２−（２−アミノベンゾイル）安息香
酸、ヒドラジン、ブロモベンゼンプロパン及びトリエチ
ルオルトアセテートから合成できると考えられる。さら
に、この生成物は室温でプロピオン酸無水物で処理する
ことによりアシル化されて、３−メチル−１−〔２−
〔１−オキソプロピル）アミノ〕フエニル〕−４−（３
−フエニルプロピル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピ
ンが得られた。
【０２２５】イミノエーテル類（アルコキシイミン類）
【化７７】 ジアミンとの縮合に用いるエトキシ及びメトキシイミン
類は対応するニトリルから当該技術分野において周知の
方法により得られた。一般には、ニトリルをエーテルに
溶解し、１．１当量のアルカノールを添加し、１．１当
量の乾燥ＨＣｌガスをバブルさせ、次いでこの混合物を
５°で２４〜２８時間保持し；イミノエーテルの塩酸塩
を簡単な濾過により回収した。
【０２２６】トリアルキルオルトエステルは、対応する
イミノエーテルを適切なアルカノールで、当該技術分野
において知られている条件下で処理することにより得
た。
【０２２７】
【発明の効果】式XXXVI, XXX, III 及びXXXVIIで示され
る本発明の化合物は、以下に述べるような、代表的な例
について実施した標準薬学的試験の結果により示される
ように、抗不整脈活性を有する。大きい動物及びヒトの
臨床研究に用いられる標準プログラム電気生理学法を修
正した操作により、抗不整脈活性が立証された。雄のDu
ncan-Hartleyモルモット（６００〜８００ｇ）をナトリ
ウム・ペントバルビタール（３０mg／kg、腹腔内）で麻
酔し、次いでHarvard の小動物レスピレーターを用いて
人工的に換気した。左胸を切開し、液体充填カテーテル
及び変換器(Millar Micro-tip.Model 4F.Millar Inst.I
nc.,Houston.Texas)を、左心室の前壁を介して挿入して
左心室圧（ＬＶＰ）をモニターした。ＬＶＰの第１偏差
（dP／dt)をGrass 制御器(Differentiator,Model 72p20
B) から得、収縮機能の指標として用いた。ＬＶＰ及びd
P／dtについてのリード(lead)II ＥＫＧを連続的にGra
ssポリグラフ（Ｍｏｄｅｌ７Ｂ）上に記録した。心拍数
・血圧・積(Rate Pressureproduct.RPP) 、心臓・機能
の指標をピーク収縮ＬＶＰ及び心拍数（ＨＲ）を用いて
算出した。
【０２２８】無反応の有効期間（ＥＲＰ）を左心室のペ
ーシング（調整）を行う間に評価した。Grass 皮下電極
を、二極心室電極として取付けて、Ｂｌｏｏｄ ＤＴＵ
−２刺激装置(Blood Electronics,Inc.,Reading.Pennsy
lvania) 及び刺激単離ユニットから刺激を発生させた。
心臓を最も緩慢な振動数で刺激し、心拡張期閾値の２倍
で２ms心拍を用いて一定のペーシング（Ｓ１、２４０〜
３００bpm)を可能にした。閾値は、刺激について１：１
捕捉の心室応答が認められるまで刺激電圧を増加させる
ことにより測定した。一連の８正常心拍の発生に続いて
早発（Ｓ２）心拍を発生させた。最後のＳ１と早発Ｓ２
心拍の間隔を１０−ms増加で低下させて、遂に心室応答
が開始されなくなった。心室応答ができなくなった最長
のＳ１〜Ｓ２間隔をＥＲＰとして定義した。ペーシング
刺激及びＥＫＧは、２−チャンネル、８ビットＡ／Ｄ転
換器を用いるApple IIe マイクロコンピューター(R.C.E
lectronics,Compu-Scope APL-D2,Santa Barbara,Califo
rnia) を用いて、９２Ｈｚのサンプリング振動数で示さ
れた。
【０２２９】基線量血行力学機能を評価し、続いて心室
ペーシングを行ってＥＲＰを測定した。薬物投与に先立
って、ペーシングを中断し、そしてＥＲＰを評価するプ
ロトコルの間、セット間隔で再開した。試験化合物は、
１０mg／kg未満の投与量については、左心室カテーテル
を介して１５秒間かけて投与した（１mL／kg）。さらに
高い投与量の場合は（＞１０mg／kg）、１分間かけて徐
々に注入した。投与量は１５分毎に漸増的に増量してい
き、dP／dtを５０％だけ減少させる最高耐性投与量を調
べた。各投与の１０分後に、血行力学及びＥＲＰを再評
価した。
【０２３０】繰り返し測定された、もとのままのデータ
についての偏差の解析を用いて、データを解析し、平均
値として表わす。最低の２０msecs によりＥＲＰを増加
させるのに有効な投与量（ＥＤ20、この量は常に統計学
的に有意の増加であったが)を各動物について、データ
の回帰線から割り出し、投与した母集団についての平均
として表した。生物学的有意性は、０．０５未満の誤差
の確率で立証された。結果を第Ｎ表に示す。
【０２３１】
【表３６】
【０２３２】
【表３７】
【０２３３】
【表３８】
【０２３４】本発明化合物は、慣用の薬学的操作により
調製して使用に供することができる：すなわち、腹腔内
又は経口投与のために、薬学的に許容可能なビヒクル、
例えば、水、水性アルコール、グリコール、油溶液又は
油−水乳剤中に、それら化合物もしくは薬学的に許容可
能な塩を溶解もしくは懸濁させるか；又は経口投与のた
めに、カプセル又は錠剤のようなユニット投与形に、単
独に又は慣用のアジュバント又は賦形剤、例えば、炭酸
カルシウム、でんぷん、ラクトース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、アラビアゴム等と組み合せてそれら
を含有させることにより調製できる。
【０２３５】適切な投与量が得られるように、組成物中
の活性成分のパーセント及び不整脈を治療予防する方法
を変えることができる。特定の患者に投与される投与量
は、クリテリア（判断基準）：投与の方法、投与期間、
患者の大きさ及び病状、活性成分の力価及び活性成分に
対する患者の反応として用いる臨床医の判断次第で変動
する。従って、活性成分の有効投与量は、臨床医が、す
べてのクリテリアを考慮しそして患者に代る最善の判断
に基づいて決定することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/395 31/55 ＡＢＱ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/18 7106−4Ｈ 233/35 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/38 213/40 245/06 295/12 Ａ Ｚ 307/52 333/20 401/04 ２４３ 8829−4Ｃ 401/06 ２４３ 8829−4Ｃ 401/12 8829−4Ｃ 401/14 8829−4Ｃ 405/04 ２４３ 8829−4Ｃ 405/06 ２４３ 8829−4Ｃ 405/12 ２４３ 8829−4Ｃ 409/04 ２４３ 8829−4Ｃ 409/06 ２４３ 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ 471/04 １２１ 8829−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 495/04 １０８ 9165−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 491/048 243:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 495/04 243:00 333:20）

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 式中、Ａは、フエニル；チエニル；フラニル；ナフチ
    ル；ピリジニル；シクロヘキシル；並びにアミノ、低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級
    アルキルスルホンアミドからなる群より選ばれる、１個
    もしくは２個の置換基を有するフエニルからなる群より
    選ばれる環であり；Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベン
    ジル；ナフチル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又
    は低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選ば
    れる、１個もしくは２個の置換基を有するフエニルであ
    り；Ｒ2 は、水素；低級アルキル；ベンジル；フエニ
    ル；ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
    置換されたフエニルであるか、又はＲ2 は、−ＣＨ2 Ｃ
    Ｈ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジ
    ル；ジ（低級アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジ
    ノ；モルホリノ；フエニル；又はアミノ、ニトロもしく
    は低級アルキルスルホンアミドで置換されたフエニルで
    あり；Ｒ3 は、ＹP −（ＣＨ2)m −Ｘn −Ｒ8 であり、
    式中、 Ｙは−ＮＨ−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）−
    であり；ｐは０又は１であり；ｍは０〜７の整数であ
    り；Ｘは、 【化２】 であり；ｎは０又は１であり；そしてＲ8 は水素；低級
    アルキル；フエニル；フラニル；チエニル；ピリジニ
    ル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルスル
    ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びアミ
    ノからなる群から選ばれる、１個もしくは２個の置換基
    を有するフエニルであるか；又はｎが０であり、ｍが０
    以外の場合は、Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級
    アルキル）アミノ；ジ（低級アルキル）アミノである
    か；又は１個もしくは２個の窒素を含有する５−もしく
    は６−員の複素環であって、前記複素環が非置換もしく
    は１個の低級アルキル基で置換されているものである
    か；又はＸとＲ8 が一緒になってシクロヘキシリジンで
    あり；Ｒ4 は、水素；低級アルキル；アリル；低級アル
    コキシ−低級アルキル；アセチル；低級アルキルアセ
    ト；低級アルキルカルボキシル；又はα−ヒドロキシ−
    低級アルキルであり；そしてＲ5 は、水素；低級アルキ
    ル、ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベンジル；フエ
    ニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    ヒドロキシル、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低
    級アルキルスルホンアミド及び低級アシルアミノからな
    る群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を有する
    フエニルであり；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ5 中の炭素原
    子の総数が５又はそれ以上でなければならないという条
    件がある、で示される化合物。
  2. 【請求項２】 式： 【化３】 式中、Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベンジル；ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ2 は、
    水素；低級アルキル；ベンジル；フエニル；ハロゲン、
    低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフエ
    ニルであるか、又はＲ2 は、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であ
    り、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級
    アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリ
    ノ；フエニル；又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキ
    ルスルホンアミドで置換されたフエニルであり；Ｒ
    3 は、ＹP −（ＣＨ2)m −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、 Ｙは−ＮＨ−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）−
    であり；ｐは０又は１であり；ｍは０〜７の整数であ
    り；Ｘは、 【化４】 であり；ｎは０又は１であり；そしてＲ8 は水素；低級
    アルキル；フエニル；フラニル；チエニル；ピリジニ
    ル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルスル
    ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びアミ
    ノからなる群から選ばれる、１個もしくは２個の置換基
    を有するフエニルであるか；又はｎが０であり、ｍが０
    以外の場合は、Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級
    アルキル）アミノ；ジ（低級アルキル）アミノである
    か；又は１個もしくは２個の窒素を含有する５−もしく
    は６−員の複素環であって、前記複素環が非置換もしく
    は１個の低級アルキル基で置換されているものである
    か；又はＸとＲ8 が一緒になってシクロヘキシリジンで
    あり；Ｒ4 は、水素；低級アルキル；アリル；低級アル
    コキシ−低級アルキル；アセチル；低級アルキルアセ
    ト；低級アルキルカルボキシル；又はα−ヒドロキシ−
    低級アルキルであり；そしてＲ5 は、水素；低級アルキ
    ル、ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベンジル；フエ
    ニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    ヒドロキシル、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低
    級アルキルスルホンアミド及び低級アシルアミノからな
    る群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を有する
    フエニルであり；Ｒ6 は、水素；低級アルキル；低級ア
    ルコキシ；アミノ；ハロゲン；ニトロ及び低級アルキル
    スルホンアミドからなる群から選ばれる１個もしくは２
    個の置換基であるか；又はＲ6 は縮合ベンゼン環であ
    り；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ5 中の炭素原子の総数が５
    又はそれ以上でなければならないという条件がある、で
    示される化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ5 の少くとも一方がフエニ
    ル；ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベンジル；又は
    低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル
    スルホンアミド及び低級アシルアミノからなる群から選
    ばれる１個もしくは２個の置換基を有するフエニルであ
    る請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4 及びＲ5 の両者が水素以外である請
    求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 及びＲ4 でメチ
    ルであり、Ｒ5 がフエニル；又は低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ジ（低級
    アルキル）アミノ、低級アルキルスルホンアミド及び低
    級アシルアミノからなる群より選ばれる、１個もしくは
    ２個の置換基を有するフエニルである請求項４記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4 及びＲ5 の両者が水素であり、Ｒ1
    がフエニルである請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 及びＲ4 の両者が水素である請求項
    ２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 が低級アルキルである請求項７記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5 が、フエニル；又は低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ジ
    （低級アルキル）アミノ、低級アルキルスルホンアミド
    及び低級アシルアミノからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルである請求項８記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3 において、ｐが０であり、ｍが１
    又は２であり、ｎが１であり、ＸがＯ，Ｓ又はＳＯ2 で
    あり、そしてＲ8 がフエニル；又はハロゲン、低級アル
    キル、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
    キルアミド、低級アルキルスルホンアミド、ジ低級アル
    キルアミノスルホニル及びアミノからなる群より選ばれ
    る、１個もしくは２個の置換基を有するフエニルである
    請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2 がメチルであり、そしてｍが１で
    ある請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3 において、ｐが０であり、ｍが２
    又は３であり、ｎが０であり、そしてＲ8 がフエニル；
    又はハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルスル
    ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びアミ
    ノから選ばれる、１個もしくは２個の置換基を有するフ
    エニルである請求項９記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ｍが２であり、そしてＲ2 がメチルで
    ある請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、４，５−ジヒドロ−４
    −メチル−１−フエニル−３−（２−フエニルエチル）
    −１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンである請求項１３記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、Ｒ−（＋）−４，５−
    ジヒドロ−４−メチル−１−フエニル−３−（２−フエ
    ニルエチル）−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピンである
    請求項１３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が、Ｎ−〔４−〔２−
    （４，５−ジヒドロ−４−メチル−１−フエニル−１Ｈ
    −２，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）エチル〕フエ
    ニル〕メタンスルホンアミドである請求項１３記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、４，５−ジヒドロ−３
    −〔２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕−４−メ
    チル−１−フエニル−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン
    である請求項１３記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3 において、ｐ及びｎが共に０であ
    り、そしてＲ8 が低級アルキルである請求項９記載の化
    合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2 及びＲ8 がメチルである請求項１
    ８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ3 において、ｐが０であり、ｎが１
    であり、そしてＸが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項９記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】 前記化合物が４，５−ジヒドロ−４−
    メチル−１−フエニル−３−（２−フエニルエテニル）
    −１−２，４−ベンゾジアゼピンである請求項２０記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】 前記化合物が式： 【化５】 である請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が低級アルキ
    ルであり、ｐが０であり、Ｒ4 が水素でありそしてＲ5
    がフエニルである請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 前記化合物が４，５−ジヒドロ−４−
    メチル−１−フエニル−３−（２−フエニルエチル）−
    １Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−２，４−ジアゼピンであ
    る請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 （ａ）式VI： 【化６】 式中、Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベンジル；ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ2 は、
    水素；低級アルキル；ベンジル；フエニル；ハロゲン、
    低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフエ
    ニルであるか、又はＲ2 は、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であ
    り、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級
    アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリ
    ノ；フエニル；又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキ
    ルスルホンアミドで置換されたフエニルであり；Ｒ
    3aは、（Ｙa ) P −（ＣＨ2)m −（Ｘa ) n −Ｒ8 であ
    り、式中、 Ｙa は−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）−であり；
    ｐは０又は１であり；ｍは０〜７の整数であり；Ｘ
    a は、−Ｓ−，−ＳＯ2 −，−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−
    であり；ｎは０又は１であり；そしてＲ8 は水素；低級
    アルキル；フエニル；ハロゲン、低級アルキル、ニト
    ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミ
    ド、低級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミ
    ノスルホニル及びアミノからなる群から選ばれる、１個
    もしくは２個の置換基を有するフエニルであるか；又は
    ｎが０であり、ｍが０以外の場合は、Ｒ8 はさらにハロ
    ゲン；ベンジル（低級アルキル）アミノ；ジ（低級アル
    キル）アミノであるか；又はＲ8 は１個もしくは２個の
    窒素を含有する５−もしくは６−員の複素環であって、
    前記複素環が非置換もしくは１個の低級アルキル基で置
    換されているものであり；Ｒ5bは、水素；低級アルキ
    ル、ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベンジル；フエ
    ニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲン
    からなる群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を
    有するフエニルであり；Ｒ6 は水素、低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルスル
    ホンアミドからなる群より独立して選ばれる１個もしく
    は２個の置換基であるか、又はＲ6 は縮合ベンゼン環で
    ある；で示される化合物を、 １）式：Ｒ3aＣ（ＯＲ12）ＮＨのイミノエーテル、又は
    その塩、 ２）式：Ｒ3aＣ（ＯＲ12)3のオルトエーテル、 ３）式：Ｒ3aＣＯＯＲ12のエステル、 （式中、Ｒ12はメチル又はエチルである）とトリアルキ
    ルアルミニウムの存在下で反応させるか、又は（ｂ）式
    XXVII又はXXVIII： 【化７】 で示される化合物をトリアルキルアルミニウムと反応さ
    せることを含んでなる式Ｖ： 【化８】 で示される化合物の製造方法。
  26. 【請求項２６】 式Ｉａ： 【化９】 式中、Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベンジル；ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ2aは、
    低級アルキル；ベンジル；フエニル；ハロゲン、低級ア
    ルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフエニルで
    あるか、又はＲ2aは、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式
    中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級アルキ
    ル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；又
    はフエニルであり；Ｒ3aは、（Ｙa ) P −（ＣＨ2)m −
    （Ｘa ) n −Ｒ8 であり、式中、 Ｙa は−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）−であり；
    ｐは０又は１であり；ｍは０〜７の整数であり；Ｘ
    a は、−Ｓ−，−ＳＯ2 −，−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−
    であり；ｎは０又は１であり；そしてＲ8 は水素；低級
    アルキル；フエニル；ハロゲン、低級アルキル、ニト
    ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミ
    ド、低級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミ
    ノスルホニル及びアミノからなる群から選ばれる、１個
    もしくは２個の置換基を有するフエニルであるか；又は
    ｎが０であり、ｍが０以外の場合は、Ｒ8 はさらにハロ
    ゲン；ベンジル（低級アルキル）アミノ；ジ（低級アル
    キル）アミノであるか；又はＲ8 は１個もしくは２個の
    窒素を含有する５−もしくは６−員の複素環であって、
    前記複素環が非置換もしくは１個の低級アルキル基で置
    換されているものであり；Ｒ4bは、低級アルキル、アリ
    ル；低級アルコキシ−低級アルキル；アセチル；低級ア
    ルキルアセト；低級アルキルカルボキシル；又はα−ヒ
    ドロキシ−低級アルキルであり；そしてＲ5cは、ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ばれ
    る、１個もしくは２個の置換基を有するフエニルであ
    り；Ｒ6 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、ニトロ及び低級アルキルスルホンアミドからな
    る群より独立して選ばれる、１個もしくは２個の置換基
    であるか、又はＲ6 は縮合ベンゼン環である、で示され
    る化合物の製造方法であって、式Va： 【化１０】 で示される化合物を、強塩基と反応させ、次いでａ）低
    級アルキルアルデヒド又はｂ）式：Ｒ4bＺ（式中、Ｚは
    求核置換を受けやすい基である）の化合物と反応させる
    ことを含んでなる製造方法。
  27. 【請求項２７】 式 VII： 【化１１】 式中、Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベンジル；ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ2aは、
    低級アルキル；ベンジル；フエニル；ハロゲン、低級ア
    ルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフエニルで
    あるか、又はＲ2aは、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式
    中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級アルキ
    ル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；又
    はフエニルであり；ｍは０〜７の整数であり；Ｘa は、 【化１２】 であり；ｎは０又は１であり；そしてｐは０又は１であ
    り；Ｒ8 は水素；低級アルキル；フエニル；ハロゲン、
    低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    低級アルキルアミド、低級アルキルスルホンアミド、ジ
    低級アルキルアミノスルホニル及びアミノからなる群か
    ら選ばれる、１個もしくは２個の置換基を有するフエニ
    ルであるか；又はｎが０であり、ｍが０以外の場合は、
    Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級アルキル）アミ
    ノ；ジ（低級アルキル）アミノであるか；又はＲ8 は１
    個もしくは２個の窒素を含有する５−もしくは６−員の
    複素環であって、前記複素環が非置換もしくは１個の低
    級アルキル基で置換されているものであり；Ｒ4cは、低
    級アルキル；アリル；又は低級アルコキシ−低級アルキ
    ルであり；そしてＲ5cは、ナフチル；チエニル；ピリジ
    ニル；フエニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ及
    びハロゲンからなる群より選ばれる、１個もしくは２個
    の置換基を有するフエニルであり；Ｒ6 は、水素、低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級
    アルキルスルホンアミドからなる群より独立して選ばれ
    る１個もしくは２個の置換基であるか、又はＲ6 は縮合
    ベンゼン環であり、Ｒ14は水素又はメチルである、で示
    される化合物の製造方法であって、前記方法が式 VIIa
    ： 【化１３】 の化合物を強塩基と反応させ、続いてＲ8 ＣＯＯＲ12，
    Ｒ8 ＣＨＮＲ12，Ｒ8 ＣＨＯ，Ｒ8 ＳＳＲ8 ，Ｒ8 （Ｘ
    b ) n （ＣＨ2 ）m-1 Ｚ（式中、Ｒ12はメチル又はエチ
    ルであり、そしてＺは求核置換を受けやすい基である）
    からなる群より選ばれる求電子体と反応させることを含
    んでなる方法。
  28. 【請求項２８】 式： 【化１４】 式中、Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベンジル；ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ4aは、
    水素又は低級アルキルであり；Ｒ5bは、水素；低級アル
    キル、ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベンジル；フ
    エニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲ
    ンからなる群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基
    を有するフエニルであり；Ｒ6 は、水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキ
    ルスルホンアミドからなる群より独立して選ばれる、１
    個もしくは２個 の置換基であるか；又はＲ6 は縮合ベ
    ンゼン環であり；Ｒ15は水素であるか、又はＲ1 がフエ
    ニルの場合はＲ15はさらに低級アルキルでもよく；Ｒ16
    は（ＣＨ2 ）m −（Ｘa ) n −Ｒ8aであり；ｍは０〜７
    の整数であり；Ｘa は−Ｓ−，−ＳＯ2 −，−Ｏ−又は
    −ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｎは０又は１であり；Ｒ8aは水
    素；低級アルキル；フエニル；又は低級アルキル；低級
    アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ばれる１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；そしてｑ
    は１又は２である、で示される化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ4aが水素又はメ
    チルであり、そしてＲ5bがフエニル；又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ばれ
    る、１個もしくは２個の置換基を有するフエニルである
    請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ1 がフエニルであり、そしてＲ4a及
    びＲ5bの両者が水素である請求項２８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 前記化合物が１，２，３，５−テトラ
    ヒドロ−１０−フエニルピロロ〔１，２−ｂ〕〔２，
    ４〕ベンゾジアゼピンである請求項３０の化合物。
  32. 【請求項３２】 式 IIa： 【化１５】 式中、Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベンジル；ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ5bは、
    水素；低級アルキル、ナフチル；チエニル；ピリジニ
    ル；ベンジル；フエニル；又は低級アルキル、低級アル
    コキシ及びハロゲンからなる群より選ばれる、１個もし
    くは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ6 は、水
    素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
    及び低級アルキルスルホンアミドからなる群より独立し
    て選ばれる、１個もしくは２個の置換基であるか、又は
    Ｒ6 は縮合ベンゼン環である、で示される化合物の製造
    方法であって、前記方法が、（ａ）式VIc ： 【化１６】 のジアミンを、式ＺＣＨ2(ＣＨ2)q Ｃ（ＯＲ12）ＮＨ、
    式中、Ｚは求核置換を受けやすい基であり；ｑは１又は
    ２であり；そしてＲ12はメチル又はエチルである、のω
    −ハロオルトエステルと反応させるか、又は（ｂ）式 X
    II： 【化１７】 の化合物を、式：ＣｌＣＨ2(ＣＨ2)q ＣＨ2 ＣＯＯ
    Ｒ12、式中ｑは１又は２であり、そしてＲ12はメチル又
    はエチルである、のω−クロロエステルと反応させ、続
    いて環化、水添分解及びジアゼピン環の閉環を含んでな
    る製造方法。
  33. 【請求項３３】 式： 【化１８】 式中、Ｒ2bは水素；低級アルキル；ベンジル；フエニ
    ル；又はハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで
    置換されたフエニルであり；Ｒ3 は、ＹP −（ＣＨ2)m
    −Ｘn −Ｒ8 であり、式中、 Ｙは−ＮＨ−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）−
    であり；ｐは０又は１であり；ｍは０〜７の整数であ
    り；Ｘは、 【化１９】 であり；ｎは０又は１であり；そしてＲ8 は水素；低級
    アルキル；フエニル；フラニル；チエニル；ピリジニ
    ル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルスル
    ホンアミド及びアミノからなる群から選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであるか；又はｎ
    が０であり、ｍが０以外の場合は、Ｒ8 はさらにハロゲ
    ン；ベンジル（低級アルキル）アミノ；ジ（低級アルキ
    ル）アミノであるか；又は１個もしくは２個の窒素を含
    有する５−もしくは６−員の複素環であって、前記複素
    環が非置換もしくは１個の低級アルキル基で置換されて
    いるものであるか；又はＸとＲ8 が一緒になってシクロ
    ヘキシリジン炭素であり；Ｒ4aは、水素又は低級アルキ
    ルであり；Ｒ5dは、低級アルキル；ナフチル；チエニ
    ル；ピリジニル；ベンジル；フエニル；又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ばれ
    る、１個もしくは２個の置換基を有するフエニルであ
    り；Ｒ6aは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又は
    ハロゲンである、で示される化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ2bがメチルであり、ｐが０であり、
    Ｒ8 がフエニル；又はハロゲン、低級アルキル、ニト
    ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミ
    ド、低級アルキルスルホンアミド、ジ低級アルキルアミ
    ノスルホニル及びアミノからなる群から選ばれる、１個
    又は２個の置換基を有するフエニルであり、Ｒ4aが水素
    であり、そしてＲ5dがフエニルである請求項３３記載の
    化合物。
  35. 【請求項３５】 前記化合物が４−メチル−１−フエニ
    ル−３−（２−フエニルエチル）−１，４，５，６−テ
    トラヒドロ−２，４−ベンゾジアゾシンである請求項３
    ４記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 式： 【化２０】 式中、Ｒ1aは水素、低級アルキル又はフエニルであり；
    Ｒ5aは、水素；ナフチル；チエニル；ピリジニル；ベン
    ジル；フエニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ及
    びハロゲンからなる群より選ばれる、１個もしくは２個
    の置換基を有するフエニルであり；Ｒ6 は、水素、低級
    アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群よ
    り独立して選ばれる、１個もしくは２個の置換基である
    か、又はＲ6 は縮合ベンゼン環であり、Ｒ9 は水素、低
    級アルキル、ベンジル、フェネチル又は〔ジ（低級アル
    キル）アミノ〕低級アルキルであり；Ｒ10は水素；低級
    アルキル、フエニル；ハロゲン、低級アルキル、低級ア
    ルキルスルホンアミドもしくは低級アルコキシで置換さ
    れたフエニル；フェノキシ；ハロゲン、低級アルキルも
    しくは低級アルコキシで置換されたフェノキシ；ベンジ
    ルであるか；又はＲ10は１個又は２個の窒素を含有する
    ５−又は６−員の複素環であり；そしてｎは０，１又は
    ２である、で示される化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ1a及びＲ5aの一方がフエニルであ
    り、Ｒ1a及びＲ5aの他方が水素であり、そしてＲ6 が水
    素である請求項３６記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ1aが水素であり、Ｒ5aがフエニルで
    あり、Ｒ9 が低級アルキルであり、そしてＲ10がフェノ
    キシ；又はハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
    キシで置換されたフェノキシである請求項３６記載の化
    合物。
  39. 【請求項３９】 式： 【化２１】 式中、Ａは、フエニル；チエニル；フラニル；ナフチ
    ル；ピリジニル；アミノ、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルスルホンアミド
    からなる群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を
    有するフエニルからなる群より選ばれる環であり；Ｒ1a
    は、水素、低級アルキル又はフエニルであり；Ｒ2aは、
    低級アルキル；ベンジル；フエニル；ハロゲン、低級ア
    ルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフエニルで
    あるか、又はＲ2aは、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であり、式
    中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級アルキ
    ル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；又
    はフエニルであり；Ｒ5aは、水素；ナフチル；チエニ
    ル；ピリジニル；ベンジル；フエニル；又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立し
    て選ばれる１個もしくは２個の置換基を有するフエニル
    であり；そしてＲ1a及びＲ5aの少くとも一方はフエニ
    ル；ベンジル；ナフチル；チエニル；又はハロゲン、低
    級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して
    選ばれる１個もしくは２個の置換基を有するフエニルで
    ある、で示される化合物。
  40. 【請求項４０】 式： 【化２２】 式中、Ｒ6 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
    ミノ、ハロゲン、ニトロ及び低級アルキルスルホンアミ
    ドからなる群より独立して選ばれる１個もしくは２個の
    置換基であるか、又はＲ6 は縮合ベンゼン環である、で
    示される請求項３９記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｒ1a及びＲ6 が水素であり、Ｒ2aが低
    級アルキルでありそしてＲ5aがフエニル；又はハロゲ
    ン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選
    ばれる１個もしくは２個の置換基を有するフエニルであ
    る請求項４０記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 前記化合物が２−〔（メチルアミノ）
    メチル〕−α−フエニルベンゼンメタンアミンである請
    求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ1aがフエニルであり、Ｒ5a及びＲ6
    が水素であり、そしてＲ2aが低級アルキル又はベンジル
    である請求項４０記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 前記化合物が２−（アミノメチル）−
    Ｎ−メチル−α−フエニルベンゼンメタンアミンである
    請求項４３記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 式： 【化２３】 を有する請求項３９記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｒ1aが水素であり、Ｒ2aが低級アルキ
    ルであり、そしてＲ 5aがフエニル；又はハロゲン、低級
    アルキル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる１
    個もしくは２個の置換基を有するフエニルである請求項
    ４５記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 前記化合物がＮ−メチル−α′−フエ
    ニル−２，３−チオフェンジメタンアミンである請求項
    ４６記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 式 VIa： 【化２４】 式中、Ｒ2 は、水素；低級アルキル；ベンジル；フエニ
    ル；ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
    置換されたフエニルであるか、又はＲ2 は、−ＣＨ2 Ｃ
    Ｈ2 Ｒ7 であり、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジ
    ル；ジ（低級アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジ
    ノ；モルホリノ；フエニル；又はアミノ、ニトロもしく
    は低級アルキルスルホンアミドで置換されたフエニルで
    あり；Ｒ5 は、水素；低級アルキル、ナフチル；チエニ
    ル；ピリジニル；ベンジル；フエニル；又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキルスルホン
    アミド及び低級アシルアミノからなる群より選ばれる、
    １個もしくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ
    6 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン、ニトロ及び低級アルキルスルホンアミドからなる群
    より独立して選ばれる、１個もしくは２個の置換基であ
    るか、又はＲ6 は縮合ベンゼン環である、で示される化
    合物の製造方法であって、前記方法が式VIII又はIX： 【化２５】 の化合物を過剰のジボランと反応させることを含んでな
    る製造方法。
  49. 【請求項４９】 式 VIb： 【化２６】 式中、Ｒ1 は、水素；低級アルキル；ベンジル；ナフチ
    ル；チエニル；ピリジニル；フエニル；又は低級アルキ
    ル及び低級アルコキシからなる群より選ばれる、１個も
    しくは２個の置換基を有するフエニルであり；Ｒ2 は、
    水素；低級アルキル；ベンジル；フエニル；ハロゲン、
    低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフエ
    ニルであるか、又はＲ2 は、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｒ7 であ
    り、式中、Ｒ7 は低級アルコキシ；ベンジル；ジ（低級
    アルキル）アミノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリ
    ノ；フエニル；又はアミノ、ニトロもしくは低級アルキ
    ルスルホンアミドで置換されたフエニルであり；Ｒ
    6 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン、ニトロ及び低級アルキルスルホンアミドからなる群
    より独立して選ばれる、１個もしくは２個の置換基であ
    るか、又はＲ6 は縮合ベンゼン環である、で示される化
    合物の製造方法であって、前記方法が式Ｘ又はXI： 【化２７】 の化合物を過剰のジボランと反応させることを含んでな
    る製造方法。
  50. 【請求項５０】 式 IVa： 【化２８】 式中、Ｒ5bは水素；低級アルキル；ナフチル；チエニ
    ル；ピリジニル；ベンジル；フエニル；又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ばれ
    る１個もしくは２個の置換基を有するフエニルであり；
    Ｒ6aは水素、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲ
    ンからなる群より独立して選ばれる１個もしくは２個の
    置換基である、で示される化合物の製造方法であって、
    前記方法がVIIIa ： 【化２９】 の化合物を順次、水素化アルミニウム、貴金属触媒の存
    在下での水素及びニッケル触媒の存在下での水素で還元
    することを含んでなる製造方法。
  51. 【請求項５１】 式： 【化３０】 式中、Ｒ2bは、水素；低級アルキル；ベンジル；フエニ
    ル；フェネチル；ジ（低級アルキル）アミノアルキル；
    又はハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
    置換されたフエニルであり；Ｒ5dは、低級アルキル；ナ
    フチル；チエニル；ピリジニル；ベンジル；フエニル；
    又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンからな
    る群より選ばれる、１個もしくは又は２個の置換基を有
    するフエニルでありＲ6aは水素、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ又はハロゲンである、で示される化合物。
  52. 【請求項５２】 前記化合物が２−（アミノ）フエニル
    メチル−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンである請求項
    ５１記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 式： 【化３１】 式中、Ｒ2cは低級アルキル、ベンジル、フエニル又はフ
    ェネチルであり；Ｒ3aは、（Ｙa ) P −（ＣＨ2)m −
    （Ｘa ) n −Ｒ8 であり、式中、 Ｙa は−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＣＨ（ＣＨ3 ）−であり；
    ｐは０又は１であり；ｍは０〜７の整数であり；Ｘ
    a は、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ2 −又は−ＣＨ＝ＣＨ−
    であり；ｎは０又は１であり；そしてＲ8 は水素；低級
    アルキル；フエニル；フラニル；チエニル；ピリジニ
    ル；ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、低級アルキルアミド、低級アルキルスル
    ホンアミド、ジ低級アルキルアミノスルホニル及びアミ
    ノからなる群から選ばれる、１個もしくは２個の置換基
    を有するフエニルであるか；又はｎが０であり、ｍが０
    以外の場合は、Ｒ8 はさらにハロゲン；ベンジル（低級
    アルキル）アミノ；ジ（低級アルキル）アミノである
    か；又は１個もしくは２個の窒素を含有する５−もしく
    は６−員の複素環であって、前記複素環が非置換もしく
    は１個の低級アルキル基で置換されているものである
    か；又はＸとＲ8 が一緒になってシクロヘキシリジンで
    あり；Ｒ5cは、ナフチル；チエニル；ピリジニル；フエ
    ニル；又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲン
    からなる群より選ばれる、１個もしくは２個の置換基を
    有するフエニルであり；Ｍ- は薬学的に許容可能な酸の
    アニオンである、で示される化合物からなる群より選ば
    れる化合物。
  54. 【請求項５４】 薬学的に許容可能なキヤリア及び、そ
    の活性成分として請求項１〜２４のいずれか１つの請求
    項記載の化合物を抗不整脈剤として有効な量含んでな
    る、心臓性不整脈の治療又は予防のための抗不整脈用組
    成物。
  55. 【請求項５５】 薬学的に許容可能なキヤリア及び、そ
    の活性成分として請求項２８〜３１のいずれか１つの請
    求項記載の化合物を抗不整脈剤として有効な量含んでな
    る、心臓性不整脈の治療又は予防のための抗不整脈用組
    成物。
  56. 【請求項５６】 薬学的に許容可能なキヤリア及び、そ
    の活性成分として請求項３３〜３５のいずれか１つの請
    求項記載の化合物を抗不整脈剤として有効な量含んでな
    る、心臓性不整脈の治療又は予防のための抗不整脈用組
    成物。
  57. 【請求項５７】 薬学的に許容可能なキヤリア及び、そ
    の活性成分として請求項３９〜４７のいずれか１つの請
    求項記載の化合物を抗不整脈剤として有効な量含んでな
    る、心臓性不整脈の治療又は予防のための抗不整脈用組
    成物。
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