NO300132B1

NO300132B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(substituerte pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituerte karbamater

Info

Publication number: NO300132B1
Application number: NO912866A
Authority: NO
Inventors: Richard Charles Effland; Larry Davis; Gordon Edward Olsen; Joseph Thomas Klein; David Gordon Wettlaufer; Peter Allen Nemoto
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1991-07-22
Publication date: 1997-04-14
Also published as: KR920002585A; US5102891A; NO912866D0; DE69130196T2; ES2121761T3; NO912866L; IE912567A1; AU8121691A; ATE171176T1; PT98413A; FI102067B1; DE69130196D1; FI102067B; JP2564714B2; EP0468401A3; CZ283253B6; ZA915723B; EP0468401A2; HUT58317A; EP0468401B1

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel Ia,

der

X er hydrogen, halogen;

Y er hydrogen;

R^ er hydrogen, laverealkyl;

I?2 er hydrogen, laverealkyl;

R3 er hydrogen eller laverealkyl;

R4 er laverealkyl, fenyllaverealkyl;

og alle optiske og geometriske stereoisomerer og rasemiske blandinger derav og de farmasøytisk aksepterbare syreaddi-sjonssaltene derav, kjennetegnet ved at den omfatter at man

a) reagerer en forbindelse med formel XV

der X, Y, R^ og R2 er som definert foran med 1,1'-karbonyldiimidazol for å gi et mellomprodukt som behandles med et amin med formel der R3 og R4 er definert som foran, eller b) reagerer en forbindelse med formel XV

der X, Y, R^ og Rg er som definert foran med et isocyanat med formel

der R4 er som definert foran, for å gi en forbindelse med formel la, der X, Y, R^, R2 og R4 er som definert foran og R3 er hydrogen.

Dersom annet ikke er fastslått eller angitt, skal følgende definisjoner anvendes gjennom hele beskrivelsen og de etterfølgende kravene.

Begrepet laverealkyl menes en rett eller forgrenet alkyl-gruppe som har fra 1 til 8 karbonatomer. Eksempler på nevnte laverealkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl og rett- og forgrenet-kjedet pentyl, heksyl, heptyl og oktyl.

Begrepet halogen skal bety fluor, klor, brom eller jod.

I hele beskrivelsen og de etterfølgende kravene skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle optiske og geometriske stereoisomerer der slike isomerer eksisterer.

Forbindelsene i denne oppfinnelsen kan bli fremstilt på i og for seg kjente måter ved å benytte en eller flere av de syntetiske trinnene som er beskrevet vinder.

Gjennom hele beskrivelsen av de syntetiske trinnene, skal notasjonene X, Y og til R4 ha de respektive betydningene som er gitt over dersom annet ikke er fastslått eller angitt.

Trinn A:

En benzyloksyanilin som er avbildet under får anledning til å reagere med NaNC>2 på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi den korresponderende diazoniumfor-bindelsen og den sistnevnte blir redusert med SnCl2 for å gi den korresponderende hydrazinforbindelsen, og deretter får den sistnevnte anledning til å reagere med dietylacetal av propionaldehyd for å gi forbindelsen med formel II. For detaljer i siste reaksjon (Fisher indol syntese), refereres det f.eks. til D. Keglevie et al., Chem. Absts..56, 4710h.

der 2-metylisomeren av forbindelse II er ønsket, blir reaksjonen over gjennomført i det vesentlige på samme måte som beskrevet over med unntagelse av at aceton blir anvendt i stedet for dietylacetal av propionaldehyd.

Trinn B;

En forbindelse med formel III der R2 ' er hydrogen eller metyl får anledning til å reagere med hydroksylamin-O-sulfonsyre på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi en forbindelse med formel IV. Utgangsforbindelsen med formel III der R2' er hydrogen er enten tilgjengelig på markedet eller kan bli syntetisert fra kjente forbindelser i henhold til metoder som er kjent innenfor fagområdet.

Trinn C:

Forbindelse IV får anledning til å reagere med et halopyri-dinhydroklorid som avbildet under for å gi en forbindelse med formel V. Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i et passende oppløsningsmiddel slik som N-metyl-2-pyrrolidinon ved en temperatur fra 20 til 200°C.

Trinn D:

Forbindelse V får anledning til å reagere med en passende base, slik som natriumhydrid eller kalium t-butoksid, og det resulterende anionet får anledning til å reagere med et halogenid med formel R^'-Hal der Rj' er laverealkyl, aryllaverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, laverealkanoyl, aryllaverealkanoyl, heteroaryllaverealkyl eller heteroaryllaverealkanoyl, og Hal er klor, brom eller jod, eller med en dilaverealkylsulfat med formel R^' -O-SO2-O-R1' der Ri' er laverealkyl, på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi en forbindelse med formel VI. Trinn E; En forbindelse med formel Via får anledning til å reagere med fosforoksyklorid og dimetylformamid på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi en forbindelse med formel VII.

Trinn F:

Forbindelse VII blir utsatt for en Wittig-reaksjon med et ylid med formel der Rf, °S ^7 er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi en forbindelse med formel VIII og deretter blir den sistnevnte forbindelsen redusert på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi en forbindelse med formel IX.

Trinn G:

Forbindelse VII får anledning til å reagere med hydroksylamin på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi et korresponderende oksim og det sistnevnte får anledning til å reagere med benzensulfonylklorid for å gi en nitrilforbin-delse med formel X. Det andre trinnet blir typisk gjennomført i et passende oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller p-dioksan ved en temperatur fra 60 til 100°C.

Trinn E;

For å fremstille en forbindelse med formel XI som er avbildet under der R2 ikke er hydrogen eller metyl, er det hensikts-messig å anvende følgende prosedyre.

En forbidelse med formel Va får således anledning til å reagere med etylklorformat på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi et etylkarbamat med formel XII og deretter blir den sistnevnte forbindelsen utsatt for en eller flere av trinnene E til G for å gi en forbindelse med formel XIII. Deretter blir forbindelse XIII hydrolysert på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi forbindelse XI. En eller flere av trinnene E til G

Trinn I:

En forbindelse med formel XIV som er oppnådd fra en av de foregående trinnene blir utsatt for hydrogenolyse som blir gjennomført på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi en forbindelse med formel XV.

I hver av de foregående trinnene A til I, bærer reaktant-molekylet en benzyloksygruppe på benzendelen derav. De samme reaksjonene kan imidlertid også bli gjennomført i det vesentlige på samme måte som beskrevet over der reaktant-molekylet bærer en laverealkoksygruppe i steden for en benzyloksygruppe på benzendelen derav, med unntagelse av i trinn I, blir en kløyvingsreaksjon utnyttet i steden for hydrogenolyse. Nevnte kløyvingsreaksjon blir gjennomført på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet, f.eks. ved hjelp av 48% HBr, bortribromideterat, trimetylsilyljodid eller natriumsalt av etylmerkaptan.

Trinn J:

Forbindelse XV får anledning til å reagere med 1,1'-karbonyldiimidazol og det resulterende reaksjonsproduktet får anledning til å reagere med et amin med formel i en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi forbindelse I.

Det første trinnet blir typisk gjennomført i et passende oppløsningsmiddel.slik som tetrahydrofuran ved romtemperatur. Det andre trinnet blir typisk gjennomført ved tilsetning av en passende mengde av det ønskede aminet i iseddik til reaksjonsblandingen.

Alternativt, der forbindelse I der gruppen R3 er hydrogen er ønskelig, får forbindelse XV anledning til å reagere med et isocyanat med formel R4 - NCO på en rutinemåte som er kjent innenfor fagområdet for å gi forbindelse I.

Forbindelsene med formel I i foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved en nedgang i cholinerg funksjon slik som Alzheimers sykdom.

Denne utnyttelsen blir bekreftet ved evnen til disse forbindelsene å hemme enzymet acetylcholinesterase og dermed øke acetylcholinnivåene i hjernen.

Cholinesterasehemmingsanalyse

Cholinesterase foreligger rundt i hele kroppen, både i hjernen og i serum. Imidlertid er bare hjerneacetylcholin-esterase (AChE) fordelingen korrelert med sentral cholinerg innervasjon. Denne samme innervasjonen antas å bli svekket hos Alzheimers pasienter. Man har bestemt in vitro hemming av acetylcholinesteraseaktiviteten i rottestriatum.

In vitrohemming av acetvlcholinesteraseaktivitet i rottestriatum

Acetylcholinesterase (AChE), som ofte blir kalt virkelig eller spesifikk cholinesterase, blir funnet i nerveceller, skjelettmuskler, glatte muskler, forskjellige kjertler og røde blodceller. AChE kan bli adskilt fra andre cholin-esteraser ved substrat og hemmespesifisiteter og ved regional distribusjon. Dens distribusjon i hjernen korrelerer i stor grad med cholinerg innervasjon og subfraksjonering viser det høyeste nivå i nerveender.

Det er generelt akseptert at den fysiologiske rollen til AChE er den raske hydrolysen og inaktiveringen av acetylcholin. Hemmere av AChE viste markerte cholinominetiske effekter i cholinergisk-innerverte effektororganer og har blitt anvendt terapeutisk i behandling av glaucoma, myastenia gravis og paralytisk ileus. Senere studier har imidlertid foreslått at AChE hemmere også kan være fordelaktige i behandling av Alzheimers demens.

Metoden som er beskrevet under ble anvendt i denne oppfinnelsen for analyse av cholinesteraseaktivitet. Dette er en modifikasjon av metoden til Ellman et al., Biochem. Pharma-col. 7, 88 (1961).

Prosedyre;

A. Reagenser -

1. 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2

(a) 6,85 g NaH2P04-H20/100 ml destillert H20

(b) 13,40 g Na2HP04-7H20/100 ml destillert H20

(c) tilsett (a) til (b) inntil pH når 7,2

(d) fortynn 1:10

2. Substrat i buffer (a) 198 mg acetyltiocholinklorid (10 mM)

(b) q.s. til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer,

pH 7,2 (reagens 1)

3. DTNB i buffer

(a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobenzosyre (DTNB) (0,5

mM)

(b) q.s. til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer,

pH 7,2 (reagens 1)

4. En 2 mM forrådsoppløsning av testmedikamentet blir laget opp 1 et passende oppløsningsmiddel og q.s. til volum med 0,5 mM DTNB (reagens 3). Medikamentene blir seriefortynnet (1:10) slik at den endelige konsentrasjonen (i kuvette) er 10~<4>M og screenet for aktivitet. Hvis aktivitet, blir IC50 verdier bestemt fra den hemmende aktiviteten og etterfølgende konsentrasjoner .

B. Vevsfremstilling -

Hannlige Wistar-rotter får avkappet hode, hjernene raskt fjernet, korpora striata dissekert fri, oppveid og homogeni-sert i 19 volumer (tilnærmet 7 mg protein/ml) med 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2 ved å anvende en Potter-Elvehjem homogenisator. En 25 mikroliters prøve av homogenisatet blir tilsatt 1,0 ml bærer eller forskjellige konsentrasjoner av testmedikament og forinkubert i 10 minutter ved 37°C.

C. Analyse -

Enzymaktiviteten blir målt med Beckman DU-50 spektrofoto-meter. Denne metode kan bli anvendt for ICgo bestemmelser og for måling av kinetiske konstanter.

Instrumentinnstill inger

Kinetisk soft-pac modul #598273 (10)

Program #6 kindata:

Kilde - synlig

Bølgelengde - 412 nm

Sipper - ingen

Kuvetter - 2 ml kuvetter som anvender auto 6-prøvetaker Blindprøve - 1 for hver substratkonsentrasjon

Intervalltid - 15 sekunder (15 eller 30 sekunder for kinetikk)

Samlet tid - 5 minutter (5 eller 10 minutter for kinetikk) Plot - ja

Omfang - autoskala

Helning - økende

Resultater - ja (gir helning)

Faktor - 1

Reagenser blir tilsatt blindprøven og prøvekuvettene som følger:

Blank: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB

0,8 ml buffer/substrat

Kontroll: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB/enzym

0,8 ml fosfatbuffer/substrat

Medikament: 0,8 ml fosfat

Buffer/DTNB/medikament/enzym

0,8 ml fosfatbuffer/substrat

Blindprøveverdiene blir bestemt for hver kjøring for å kontrollere for ikke-enzymatisk hydrolyse av substrat og disse verdiene blir automatisk subtrahert ved kindata-programmet som er tilgjengelig på kinetikk soft-pac modulen. Dette programmet beregner også hastigheten av absorbans-endringene for hver kuvette.

Til IC5Q bestemmelser:

Substratkonsentrasjonen er 10 mM fortynnet 1:2 i analysen som gir endelig konsentrasjon på 5 mM. DTNB konsentrasjonen er 0,5 mM og det gir 0,25 mM sluttkonsentrasjon.

IC50 verdiene blir beregnet fra log-probit analyse.

Resultatene fra denne analysen for noen av forbindelsene i denne oppfinnelsen og fysostigmin (referanseforbindelse) er presentert i tabell 1.

Denne utnyttelsen blir videre demonstrert ved evnen til disse forbindelsene og gjenopprette cholinergisk mangeIhukommeIse i mørkeunngåelsesanalysen som er beskrevet under.

Mørkeunngåelsesanalvsen

I denne analysen blir mus undersøkt for deres evne til å. huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et kammer som inneholder en mørk avdeling; et sterkt skinnende lys driver den til den mørke avdelingen, der et elektrisk sjokk blir administrert gjennom metallplatene i gulvet. Dyret blir fjernet fra testapparatet og undersøkt igjen, 24 timer senere, for evnen til å huske det elektriske sjokket.

Hvis scopolamin, et anticholinergik som er kjent å forårsake hukommelsessvekkelse, blir administrert før dyrets første eksponering til testkammeret, går . dyret på nytt inn i den mørke avdelingen kort etter at det er blitt plassert i testkammeret 24 timer senere. Denne effekten av scopolamin blir blokkert ved en aktiv testforbindelse, og det resulterer i et større intervall før gjeninntreden i den mørke avdelingen .

Resultatene for en aktiv forbindelse blir uttrykt som prosent av en gruppe dyr der effekten av scopolamin blir blokkert, som fastslått ved et øket intervall mellom det er plassert i testkammeret og gjeninntreden i den mørke avdelingen.

Resultatene av denne analysen for noen av forbindelsene i oppfinnelsen og for tacrin og pilokarpin (referanseforbindel-ser) er presentert i tabell 2.

Følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen nærmere: Eksempel 1

5- fenvlmetoksv- lH- indol- l- amin

Til 5-fenylmetoksyindol (50 g) i 300 ml dimetylformamid på isbadtemperatur ble det tilsatt oppmalt kaliumhydroksid (62,72 g). Deretter ble hydroksylamin-O-sulfonsyre (32,93 g) tilsatt porsjonsvis, ved å beholde den indre temperaturen under 20°C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt i en time, deretter tømt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04). Etter filtrering ble oppløsningsmidlet inndampet og ga en olje (71 g) som ble eluert med diklormetan på silikagelkolonner via HPCL. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff (21,15 g). Av dette materialet ble 3,0 g triturert med eter for å gi et fast stoff, 2,4 g, smp. 126-128',C.

Analyse:

Eksempel 2

5- fenylmetoksy- l-( 4- pyridinylamino)- lH- indol

Til 250 ml N-metyl-2-pyrrolidinon ble det tilsatt 5-(fenylmetoksy)-lH-indol-l-amin (29,7 g) og oppløsningen ble oppvarmet til 80°C. Deretter ble 4-klorpyridinhydroklorid (20,55 g) tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt i tre timer, avkjølt, tømt i vann, gjort basisk med vandig natriumkarbonat og ekstrahert med toluen. Den organiske/- vandige blandingen ble filtrert og ga et fast stoff (39 g) som ble triturert med eter for å gi et fast stoff (27 g). Av dette materialet ble 3,0 g eluert med 596 metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff, 2,5 g, smp. 143-145°C.

Analyse:

Eksempel 3

l-( 4- pyridinvlamino)- lH- indol- 5- ol

Til 0,8 g 10% palladium på karbon i 10 ml absolutt etanol ble det tilsatt en oppløsning av 5-(fenylmetoksy)-l-(4-pyridinylamino)-lE-indol (4,0 g) i 240 ml absolutt etanol og dette ble hydrogenert på et Parr-apparat i fire timer ved 50° C ved 446,1 kPa H 2. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble konsentrert og ga en olje (4,2 g) som ble eluert med etylacetat på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga en olje (3,72 g). Dette materialet ble eluert med 10% metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et skum (1,8 g) som ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga et fast stoff (1,5 g), smp. 232-234°C.

Analyse:

Eksempel 4

1-( metyl- 4- pyridinylamino)- 5- f enylmetoksy- lH- indol- hydro-klorid

5-(fenylmetoksy)-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol (25 g) ble langsomt tilsatt til en isavkjøltoppløsning kalium-tert-butoksid (11 g) i 250 ml tetrahydrofuran. Etter aniondann-elsen ble en oppløsning av dimetylsulf at (12 g) i 25 ml tetrahydrofuran langsomt tilsatt slik at den indre reaksjons-temperaturen forble under 10°C. Etter en time ble reaksjonsblandingen omrørt med vann og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet natriumklorid-oppløsning og deretter tørket (vannfri magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert for å gi et fast stoff, 28 g. Dette faste stoffet ble eluert gjennom silika med 5% metanol i diklormetan via HPLC og ga 22 g av et fast stoff, smp. 118-121°C. En analytisk prøve ble fremstilt ved å omdanne 1,5 g til hydrokloridsaltet i metanol/eter for å gi 1,5 g krystaller, 235-136°C (dek.).

Analyse:

Eksempel 5

l-( metyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- ol

En oppløsning av l-(metyl-4-pyridinylamino)-5-fenylmetoksy-lH-indol (9 g) i 250 ml etanol Inneholdende 0,6 g 10% palladium på aktivert trekull ble hydrogenert ved 446,1 kPa ved 50°C i tre timer via Parr-hydrogeneringsapparatur. Etter avkjøling ble blandingen filtrert gjennom celitt og konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med 5% metanol i diklormetan via flammekolonnekromatografi og ga 6,2 g fast stoff. En tre gram porsjon ble krystallisert på nytt fra acetonitril og ga 2,6 g fast stoff, smp. 191-193°C. Dette ble igjen krystallisert fra acetonitril og ga 2,2 g krystaller, smp. 192-193°C.

Analyse:

Eksempel 6 l-( metyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- metylkarbamat Metylisocyanat (0,72 g) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(metyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende oppmalt kaliumkarbonat (2 g). Etter omrøring i tre timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat via flammekolonnekromatografi og ga et fast stoff på 3,1 g. Dette ble eluert gjennom silika med 5% metanol i diklormetan via HPLC og ga 2,6 g fast stoff, smp. 186-188°C. Dette ble krystallisert på nytt fra 20% metanol i eter og ga 1,6 g av produktet, smp. 186-188°C.

Analyse:

Eksempel 7

1- ( mety 1 - 4 - pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- butylkarbamathydro-klorid

Butylisocyanat (1,2 g) ble tilsatt en oppløsning av l-(metyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat (oppmalt, 2 g). Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur, ble blandingen filtrert og konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat via flammekolonnekromatografi og ga 3,7 g fast stoff, smp. 108-11"C. Dette ble omdannet til hydrokloridsaltet i metanol/eter og ga 3,3 g krystaller, smp. 232-234°C (dek. ).

Analyse:

Eksempel 8 l-( metyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- fenylmetylkarbamat Benzyl isocyanat (1,7 g) ble tilsatt en oppløsning av 1-(metyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat (oppmalt, 3 g). Etter omrøring i tre timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat via flammekolonnekromatografi og ga 3,8 g fast stoff. Dette ble krystallisert på nytt fra acetonitril og ga 3,2 g krystaller, smp. 179-181°C.

Analyse:

Eksempel 9

l-( propyl- 4- pyridinylamino1- 5- fenylmetoksy- lE- indol- maleat

Til kalsium-tert-butoksid (2,80 g) i 20 ml tetrahydrofuran avkjølt til isbadtemperatur ble det tilsatt dråpevis en oppløsning 5-fenylmetoksy-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol (6,5 g) i 60 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble en oppløsning av 1-brompropan (3,08 g) i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonen fikk anledning til å gå videre i tre timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter tømt i vann og estrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04). Etter filtrering ble oppløs-ningsmidlet fjernet og det ga en olje (8,5 g) som ble eluert med etylacetat på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga en olje (5,5 g). Av dette materialet ble 1,0 g oppløst i metanol og surgjort med en metanoloppløsning av maleinsyre. Etter fortynning med eter ble utfellingen oppsamlet og ga et fast stoff på 1,0 g, smp. 118-119°C.

Analyse:

Eksempel 10

1-( propy1- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- ol

Til 0,3 g 10% Pd/C i 10 ml absolutt etanol ble det tilsatt 5-fenylmetoksy-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol (3,0 g) i 240 ml etanol og dette ble hydrogenert i en Parr-apparatur i 48 timer ved 50° C og 446,1 kPa H2. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet konsentrert til å gi en olje (2,2 g) som ble eluert med 5% metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff (1,8 g) som ble krystallisert på nytt fra metanol/eter (1:1) og det ga et fast stoff på 1,6 g, smp. 214-216°C.

Analyse:

Eksempel 11

l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- metylkarbamat

Til 2,5 g l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt kaliumkarbonat (oppmalt, 1,3

g) etterfulgt av metylisocyanat (0,56 ml). Reaksjonen fikk anledning til å foregå i en halv time. Reaksjonsblandingen

ble deretter filtrert og filtratet konsentrert og ga et fast stoff (2,9 g) som ble eluert med 5% metanol i diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff (2,7 g) som ble krystallisert på nytt fra isopropyleter og ga et fast stoff på 1,8 g, smp. 158-159°C.

Analyse:

Eksempel 12

1-( propyl - 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- etylkarbamathydro-klorid

Etylisocyanat (1 g) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (3,3 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat (oppmalt, 2 g). Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat ved flammekromatografi og ga 4,5 g av produktet som et fast stoff, smp. 139-141° C. Dette ble omdannet til hydrokloridsaltet i metanol/eter og ga 4,3 g krystaller, smp. 209-211°C (dek.).

Analyse:

Eksempel 13

l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- propylkarbamat Til en oppløsning av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,1 g) i 50 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt kaliumkarbonat (oppmalt, 1,3 g). Deretter ble propylisocyanat (0,67

g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert og ga en

olje (2,8 g) som ble eluert med 5% metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga en olje som størknet ved henstand (2,5 g), smp. 120-122°C.

Analyse:

Eksempel 14

l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- isopropylkarbamat Til en oppløsning av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,1 g) i 50 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt kaliumkarbonat (oppmalt, 1,3 g). Deretter ble isopropylisocyanat

(0,67 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert og ga et fast stoff (3,2 g) som ble eluert med 5% metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga en olje som størknet ved henstand (2,75 g), smp. 131-133°C.

Analyse:

Eksempel 15

l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- butylkarbamathydro-klorid

Butylisocyanat (1,3 g) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (3,3 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat (oppmalt, 2 g). Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat via flammekolonne-kromatograf i og ga 5 g av produktet som en olje. Dette materialet ble omdannet til hydrokloridsaltet i metanol/eter og ga 4 g med krystaller, smp. 178-180°C.

Analyse:

Eksempel 16

l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- heptylkarbamat

Til l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) i 50 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (1,83 g porsjonsvis, og reaksjonen fikk anledning til å foregå i 24 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2,15 ml) etterfulgt av en oppløsning av heptylamin (1,45 ml) i tetrahydrofuran som hadde blitt behandlet med 0,56 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 21 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04). Etter filtrering ble oppløsningsmidlet inndampet og ga en olje (4,6 g) som ble eluert med 5% metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga en olje (4,5 g) som ble eluert med 5% metanol/diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og det ga en olje (2,8

g). Dette materialet ble oppløst i 50 ml pentan/eter (1:1) og oppløsningen ble konsentrert til 15 ml, hvoretter

krystaller ble felt ut av oppløsningen. Disse ble oppsamlet og det ga et fast stoff (1,0 g), smp. 83-85°C.

Analyse:

Eksempel 17

l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- cykloheksyl-karbamathydroklorid

Cykloheksylisocyanat (1,7 g) ble tilsatt til en oppløsning av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (3,3 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat (oppmalt, 2 g). Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat via flammekolonne-kromatograf! og det ga 5 g produkt som et fast stoff, smp. 167-169"C. Dette faste stoffet ble igjen eluert gjennom silika med etylacetat via HPLC og ga 3,8 g produkt som et fast stoff, smp. 167-170°C. Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet i metanol/eter og ga 3,9 g pulver, smp. 219-220°C (dek. ).

Analyse:

Eksempel 18 l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- fenylmetylkarbamat Benzyl i socyanat (2 g) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (3,3 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat (oppmalt, 3 g). Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat via flammekolonne-kromatograf i og ga 5 g av produktet som et fast stoff, smp. 156-158°C. Produktet ble krystallisert på nytt fra acetonitril og ga 3,8 g krystaller, smp. 162-164°C.

Analyse:

Eksempel 19

1- ( propyl- 4- pyr i di ny lam i no )- lH- indol- 5- yl- 4- klorfenylmetyl-karbamat

Til en oppløsning av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) i 60 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (1,83 g) og denne blandingen ble omrørt i 24 timer. Deretter ble 4,5 ml iseddik tilsatt reaksjonsblandingen etterfulgt av 4-klorfenylmetylamin (1,5 g) i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble deretter omrørt i 24 timer, brått avkjølt med vann og gjort basisk med mettet natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04). Etter filtrering ble oppløsningsmidlet inndampet og ga en olje (3,9 g) som ble eluert med 5% metanol i diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff (3,05 g), smp. 149-151'C.

Analyse:

Eksempel 20

1- ( propyl- 4- pyr idinylamino )- lH- indol- 5- yl- 2- fenyletylkarba-mathydroklorid

2- fenyletylisocyanat (2,1 g) ble tilsatt til en oppløsning av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (3 g) i 75 ml tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat (oppmalt, 3,5 g). Etter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble eluert gjennom silika med etylacetat via flammekolonnekrom-atograf i og ga 4,7 g av produktet som et fast stoff.

Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet i metanol/eter og det ga 2,9 g krystaller, smp. 144-146°C (dek.).

Analyse:

Eksempel 21

( S )-( - )- l-( propyl- 4- pyridinylamino )- lH- indol- 5- yl- l- fenyl-etvlkarbamat

Til l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (1,75 g) i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt kaliumkarbonat (oppmalt, 0,912 g) etterfulgt av (S)-(-)-l-metylbenzylisocyanat (0,97

g) og reaksjonen fikk anledning til å foregå i en time. Reaksjonsblandingen ble filtrert o filtratet konsentrert og

ga en olje (3,9 g) som ble eluert med 5% metanol i diklormetan (DCM) på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff på 2,6 g, smp. 78-80^.

Analyse:

Eksempel 22 l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- dimetylkarbamat Til en oppløsning av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) i 60 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (1,83 g) og denne blandingen ble omrørt i 24 timer. Deretter ble 4,5 ml iseddik tilsatt reaksjonsblandingen etterfulgt av dimetylamin (40 vekt-% i vann, 1,44 ml) i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble deretter omrørt i 24 timer, brått avkjølt med vann og gjort basisk med mettet natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04). Etter filtrering ble oppløs-ningsmidlet inndampet og det ga en olje (3,5 g) som ble eluert med 5% metanol i diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff (2,5 g), smp. 134-136°C.

Analyse:

Eksempel 23 l-( propyl- 4- pyridinylamino )- lH- indol- 5- yl- piperidinylkarbamat Til en oppløsning av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) i 60 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (1,83 g) og denne blandingen ble omrørt i 24 timer. Deretter ble 4,5 ml iseddik tilsatt reaksjonsblandingen etterfulgt av piperidin (0,95 g) i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble omrørt i 24 timer, brått avkjølt med vann og gjort basisk med mettet natriumkarbonat-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04). Etter filtrering ble oppløsningsmidlet inndampet og ga en olje (4,6 g) som ble eluert med 5% metanol i diklormetan på en silikagelkolonne via HPLC. De ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga en olje (3,65 g).

Analyse:

Eksempel 24

l-( 3- fluor- 4- pyridinylamino)- 5- fenylmetoksy- lH- indol

Til 250 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble det tilsatt 5-fenylmetoksy-lH-indol-l-amin (27,3 g) og blandingen ble oppvarmet til 80°C. Deretter ble 4-klor-3-fluorpyridinhydroklorid (22

g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 80" C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen tømt i 1 liter isvann, omrørt

i 5 minutter og justert til pH 9 med oppmalt K2CO3. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3x). Det organiske laget ble

vasket med vann (2x) og tørket (mettet NaCl, vannfri MgS04 ). Etter filtrering ble filtratet konsentrert og ga en olje, og 46 g av dette ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:1) via HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert og ga en olje som størknet ved avkjøling, 32,2 g, smp. 140°C. En prøve av dette materialet ble krystallisert på nytt fra eter, smp. 157-159°C.

Analyse:

Eksempel 25 l- l"( 3- fluor- 4- pyridinyl ) propylaminol - 5- f enylmetoksy- lH-indolhydroklorid Til 100 ml tørr DMF (dimetylformamid) ble det tilsatt l-(3-fluor-4-pyridinylamino)-5-fenylmetoksy-lH-indol (20,0 g) og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Til dette ble det tilsatt kalium-t-butoksid (6,7 g) og blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, og deretter ble en oppløsning av n-propylbromid (5,5 ml) i 10 ml tørr DMF tilsatt. Etter omrøring ved CC i 30 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer, ble blandingen tømt i 500 ml kaldt vann, omrørt i 5 minutter og ekstrahert med etylacetat (3x). Det organiske laget ble vasket etter hverandre med vann (2x) og mettet natriumklorid-oppløsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert og ga en olje, 23 g, som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/- diklormetan (1:2) via HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert og ga en olje, 19,3 g. En 2,0 g prøve av denne oljen ble oppløst i 50 ml metanol og oppløs-ningen ble surgjort til pH 1 med eterisk HC1 og fortynnet med 200 ml eter. Den resulterende utfelling ble oppsamlet og tørket og ga 2,1 g, smp. 200°C (dek.).

Analyse:

Eksempel 26

l-( 3- fluor- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- ol

I en 500 ml Parr-hydrogeneringsf laske, ble 10% Pd/C (1,0 g) suspendert i 50 ml etanol og til dette ble det tilsatt en oppløsning av l-(3-fluor-4-pyridinylamino)-5-fenylmetoksy-lH-indol (5,0 g) i 200 ml etanol. Blandingen ble ristet ved 50°C under 344,75 kPa hydrogengass i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert og ga en olje (5,0 g) som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:1) via HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert og ga et krystallinsk fast stoff, 3,5 g, smp. 70-73-C.

Analyse:

Eksempel 27

l- r( 3- fluor- 4- pyridinyl) propylaminol- lH- indol- 5- ol- hydro-klorid

I en 500 ml Parr-hydrogeneringsf laske ble 10% Pd/C (1,5 g) suspendert i 50 ml etanol, og til dette ble det tilsatt en oppløsning av l-[(3-fluor-4-pyridinyl)-propylamino]-5-fenylmetoksy-lH-indol (15,0 g) i 200 ml etanol. Blandingen ble ristet under 344,75 kPa hydrogengass i 3 timer ved 50°C. Ved avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert og ga et fast stoff, 11,4 g. Dette materialet ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:3) via HPLC, og de ønskede fraksjonene ble konsentrert og ga et fast stoff, 8,5 g, smp. 90-95°C. En 2,0 g prøve av dette materialet ble oppløst i 50 ml metanol og pH ble justert til 1 med eterisk HC1, og oppløsningen ble fortynnet med 200 ml eter. Den resulterende utfelling ble oppsamlet og tørket og ga 2,1 g av produktet, smp. 218°C (dek.).

Analyse:

Eksempel 28

1- f( 3- fluor- 4- pyridinyl) propylamlnol- 1H- indol- 5- yl- metylkarbamat

Til en oppløsning av 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-1H-indol-5-ol (2,5 g) i 50 ml THF ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,2 g), etterfulgt av metylisocyanat (0,53 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert og ga et fast stoff, 3,0 g, smp. 165-166°C. Dette materialet ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:1) via HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert og ga et fast stoff, 2,7 g, smp. 177-178°C.

Analyse:

Eksempel 29

1- f( 3- fluor- 4- pyridinyl) propylamino1- 1H- indol- 5- yl- butyl-karbamathydroklorid

Til en oppløsning av l-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-lH-indol-5-ol (2,2 g) i 50 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt oppmalt K2CO3 (1,1 g) etterfulgt av butylisocyanat (0,9 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 4 timer ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert og ga en olje, 5 g. Denne oljen ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/diklormetan (1:4) via HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert og ga en olje som størknet ved henstand, 2,7 g, smp. 95-98°C.

Dette faste stoffet ble oppløst 1 eter, pH ble justert til 1 med eterisk EC1 og den resulterende utfelling ble oppsamlet og tørket og ga 2,9 g av et fast stoff, smp. 140°C (dek.). Dette materialet ble krystallisert på nytt fra etylacetat/- eter (1:10) og ga produktet som krystaller, 2,4 g, smp. 142"C (dek.).

Analyse:

Eksempel 30

1- f ( 3- f luor- 4- pyr idinyl ) propylamino] . lE- indoI- 5- yl- heptyl-karbamath<y>droklorid

Til en oppløsning av 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-1E-indol-5-ol (2,2 g) i 65 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (1,5 g) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble avkjølt med et isbad og deretter ble iseddik (2,0 ml) tilsatt, etterfulgt av en oppløsning av heptyl (2 ml) og eddiksyre i tetrahydrofuran (20 ml).

Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 20 timer ble blandingen tømt i 200 ml, pH justert til 8 med NaHC03-oppløsning og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket etter hverandre med vann og mettet NaCl-oppløsning, og tørket over vannfri MgSC^. Etter filtrering ble filtratet konsentrert og ga en olje, 4,2 g, som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/- diklormetan (1:3) via HPLC. De ønskede fraksjonene ble kombinert og konsentrert og ga en olje, 2,6 g. Denne oljen ble oppløst i eter, pH ble justert til 1 med eterisk HC1 og den resulterende utfelling ble oppsamlet og tørket og ga 2,5 g fast stoff, smp. 140°C (dek.). Dette materialet ble krystallisert på nytt fra etylacetat/eter (1:4) og ga krystaller, 2,3 g, smp. 246°C (dek.).

Analyse:

Eksempel 31

3- metyl- 5-( fenylmetoksy)- 1E- indol- 1- amin

p-benzyloksyfenylhydrazinhydroklorid ble fremstilt etter metoden til Mentzer, et al., [CA. 48:33412]. p-benzyloksy-anilinhydroklorid (72,6 g) ble således diazotisert med kons. HC1 (174 ml) og natriumnitritt (23,2 g) i vann (40 ml) ved 0<C>C. En oppløsning av tinnklorid (169,3 g) i kons. HC1 (435 ml) ble raskt tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Det faste produktet ble filtrert og vasket med absolutt etanol, deretter delvis oppløst i kokende metanol/- etanol (1:1) og filtrert varm, og dette ga 52,5 g av p-benzyloksyfenylhydrazinhydroklorid.

Omdanningen av forbindelsene over til 3-metyl-5-benzyloksy-indol ble gjennomført i henhold til metoden til Keglevic, et al. [CA. 56:4710h]. Således ble hydrazinhydrokloridet over (34,0 g) oppløst i 25% vandig EOAc (1,4 1) ved 80 "C Propionaldehyddietylacetal (22,1 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 0,75 timer. Ved avkjøling til romtemperatur ble eter tilsatt reaksjonsblandingen og lagene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter (2x). De kombinerte organiske fasene ble vasket med 5% vandig NaOE inntil det vandige ekstraktet var basisk i lakmus. Den organiske fasen ble deretter vasket med saltvann og tørket (K2CO3). Filtrering og konsentrering ga 29,0 g 3-metyl-5-benzyloksyindol.

3-metyl-5-(fenylmetoksy)-lH-indol-l-amin ble fremstilt ved å anvende prosedyren til Somei, et al., [Tetrahedron Lett. nr. 5, s. 461-462, 1974]. Til en oppløsning av produktet over (17,3 g) i tørr DMF (260 ml) som ble holdt ved 0°C, ble det således tilsatt oppmalt kaliumhydroksid (20,5 g) under nitrogen. Eydroksylamin-O-sulfonsyre (10,7 g) ble tilsatt

porsjonsvis (10 vekt-%) hvert 10 minutt. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble vann og etylacetat tilsatt reaksjonsblandingen. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og tørket (K2CO3). Filtrering og konsentrering ga råproduktet.

Rensing via preparativ HPLC (silikagel, DCM) ga 6,0 g av det ønskede produktet som et fast stoff som ble krystallisert på nytt fra eter, smp. 104-106"C.

Analyse:

Eksempel 32

3- metyl- 5-( fenylmetoksy)- l-( 4- pyridinylamino)- lH- lndol Til en oppløsning som besto av 3-metyl-5-(fenylmetoksy)-lH-indol-l-amin (6,31 g) og l-metyl-2-pyrrolidinon (109 ml) ble det tilsatt 4-klorpyridinhydroklorid (3,94 g). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 4-5 timer. En annen sats av reaksjonen ble også gjennomført med aminet (2,94 g) og 4-klorpyridinhydroklorid (1,84 g) i nmp (50 ml) ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingene over ble tømt sammen i fortynnet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med EtOAc (4x) og eter (lx). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann etterfulgt av tørking (K2CO3). Filtrering, konsentrering og rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, 2% Et3N/eter/0-5# MeOH) ga 7,55 g av det ønskede produktet. Krystallisering på nytt fra EtOAc ga et fast stoff, smp. 167 ,5-169 ,5 °C.

Analyse:

Eksempel 33

3- metyl- l-( 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- ol

3-metyl-5-fenylmetoksy-l-(4-pyrldinylamino)-lE-indol (2,20 g) var gjenstand for hydrogenolyse i absolutt etanol (80 ml) med 10% Pd-C (0,26 g) ved 446,1 kPa hydrogen ved 50"C i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en celittpute og de faste stoffene vasket med metanol. Konsentrering og krystallisering på nytt fra metanol ga 0,50 g med et høykrystallinsk produkt, smp. 239-241°C (dek.).

Analyse:

Eksempel 34

3- metyl- 5-( fenyImetoksy)- l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH-indolhemifumarat

Til en oppløsning som besto av 3-metyl-5-(fenylmetoksy)-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol (7,78 g) og dimetylformamid (150 ml) som ble holdt ved 0°C under nitrogen under omrøring, ble tilsatt natriumhydrid (0,64 g, 97% renhet). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 15 minutter og ved denne tiden ble propylbromid (2,25 ml) dråpevis tilsatt og isbadet ble fjernet. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2-3 timner inntil fullstendig reaksjon ble observert ved TLC (silikagel, eter). Reaksjonsblandingen ble tømt i vann og produktet ekstrahert med EtOAc (3x) og eter (lx). De kombinerte organiske lagene ble vasket etter hverandre med vann (2x) og saltvann (2x), tørket (K2CO3) og avfarget med aktivert karbon. Filtrering og konsentrering ga det ønskede produktet (7,65 g) som en olje. Hemifumaratet ble fremstilt med 1,0 ekvivalent furmarsyre i absolutt etanol. Et høy-krystallinsk fast stoff var resultatet, smp. 165,5-167°C.

Analyse:

Eksempel 35

3- metyl- l-( propyl- 4- pyridinylamino )- lH- lndol- 5- ol- hemioksalat Benzylgruppen 1 3-metyl-5-(fenylmetoksy)-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol (7,80 g) ble kløyvd i en Parr-hydrogeneringsapparatur i absolutt EtOH (275 ml) over 10% Pd-C (0,80 g) ved 446,1 kPa og 50°C i 2-3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et celittpute og de faste stoffene ble vasket med metanol. Det kombinerte filtratet ble konsentrert og produktet renset via flammekolonnekromatografi (silikagel, 2% EtsN/eter) og det ga 5,80 g av produktet som en olje. Oppløsning i absolutt etanol etterfulgt av tilsetning av 1,0 ekvivalent vannfri oksalsyre (i absolutt EtOH) resulterte i dannelse av et fast stoff, hemioksalatet, smp. 235-137°C.

Analyse:

Eksempel 36

3- metyl- l-( propyl- 4- pyridinylamino)- 1H- indol- 5- yl- metylkarbamat

Til en omrørt oppløsning bestående av 3-metyl-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,06 g) og tetrahydrofuran (49 ml) ble tilsatt oppmalt K2CO3 (1,06 g) etterfulgt av dråpevist tilsetning av metylisocyanat (0,48 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt i 2,3 timer og ved dette tidspunktet ved reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celittpute og de faste stoffene vasket med EtOAc. Konsentrering ga råproduktet. Rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, 2% Et3N/EtOAc) ga 2,30 g av det ønskede karbamatet som en olje. Produktet ble krystallisert fra eter, smp. 147-149°C.

Analyse:

Eksempel 37

3- metyl- l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- butyl-karbamat

Til en omrørt oppløsning bestående av 3-metyl-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lE-indol-5-ol (2,11 g) og tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt oppmalt K2CO3 (1,09 g), etterfulgt av dråpevis tilsetning av butylisocyanat (0,93 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt i 2,0 timer og ved dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celittpute og de faste stoffene vasket med EtOAc. Konsentrering ga råproduktet. Rensing via flammekolonne-kromatograf i (silikagel, 2% Et3N/EtOAc) ga 2,65 g av det ønskede karbamatet som en olje. Denne oljen ble oppløst i en mindre mengde EtOAc og fortynnet med eter, hvorved produktet krystalliserte som et hvitt pulver, smp. 120-122°C.

Analyse:

Eksempel 38

3- metyl- 1-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- heptylkarbamat

Til en oppløsning bestående av 3-metyl-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (2,23 g) og tetrahydrofuran (53 ml) ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (2,57 g) ved romtemperatur ved omrøring under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt i 96 timer og ved dette tidspunktet ble eddiksyre (1,54 ml) tilsatt. Til den resulterende reaksjonsblandingen ble det tilsatt en oppløsning som besto av heptylamin (1,76 ml), eddiksyre (0,71 ml) og THF (5 ml). Etter omrøring i 24 timer ble ytterligere en oppløsning heptylamin (1,17 ml), eddiksyre (0,48 ml) og THF (5 ml) tilsatt og omrøringen fortsatte i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i en fortynnet vandig natriumbikarbonatoppløsning og produktet ekstrahert med eter (3x). Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltvann og tørket (MgSC^). Filtrering, konsentrering og rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, 2% Et3N/eter) ga 1,60 g av det ønskede karbamatet etter rekrystallisering fra eter/pentan, smp. 102-104°C.

Analyse:

Eksempel 39

3- metyl- l-( propyl- 4- pyridinylamino)- lH- indol- 5- yl- fenylmetylkarbamat

Til en oppløsning bestående av 3-metyl-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol (1,80 g) og tetrahydrofuran (43 ml) ble det tilsatt ved omrøring ved romtemperatur oppmalt kaliumkarbonat (0,93 g) og benzylisocyanat (0,87 ml). Omrøring ble fortsatt under nitrogen i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute og de faste stoffene ble vasket med etylacetat. Konsentrering ble etterfulgt av rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, 2% Et3N/EtOAc) og ga 2,28 g av det ønskede karbamat. Krystallisering på nytt fra eter ga et høykrystallinsk fast stoff, smp. 149-151°C.

Analyse:

Eksempel 40

1- f ( 3- f luor- 4- pyridinyl ) amino" l- 3- metyl- 5-( fenylmetoksy )- lH-indol

Til en oppløsning bestående av 3-metyl-5-(fenylmetoksy)-lH-indol-l-amin (4,81 g) og l-metyl-2-pyrrolidinon (83 ml) ble det tilsatt 4-klor-3-fluorpyridinhydroklorid (3,20 g). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Ved avkjøling til romtemperatur ble fortynnet vandig natriumbikarbonat og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske lagene ble vasket etter hverandre med vann (2x) og saltvann (lx) og deretter tørket (MgS04). Filtrering og konsentrering ga råproduktet. Rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat/- diklormetan) ga 4,0 g av det ønskede produktet som et fast stoff, smp. 210-213°C.

Eksempel 41

l- r( 3- fluor- 4- pyridinvl) propylamino1 - 3- metyl- 5-( f enylmetoksy)- lH- indol

Til en oppløsning bestående av l-[(3-fluor-4-pyridinyl)-amino]-3-metyl-5-(fenylmetoksy)-lH-indol (3,76 g) og dimetylformamid (108 ml), avkjølt til 0°C under nitrogen ved omrøring, ble det tilsatt natriumhydrid (0,29 g). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 15 minutter og ved dette tidspunktet ble 1-brompropan (1,03 ml) tilsatt dråpevis og isbadet fjernet. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur over natten og ved dette tidspunktet synes reaksjonen å være fullstendig ved TLC (silikagel, 50% eter/heksan). Reaksjonsblandingen ble tømt i vann og produktet ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og tørket (MgSO^. Filtrering og konsentrering ga råproduktet som en olje. Rensing via preparativ HPLC (silikagel, 30% EtOAc/heksan) ga 2,80 g av det ønskede produktet som et fast stoff som ble krystallisert på nytt fra eter, smp. 94-96°C.

Analyse:

Eksempel 42

1- 1" ( 3- fluor- 4- pyrIdinyl) propylaminol- 3- metyl- lH- indol- 5- ol Benzylgruppen av 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamlno]-3-metyl-5-(fenylmetoksy)-lH-indol (15,82 g) ble kløyvd i en Parr-hydrogeneringsapparatur i absolutt etanol(200 ml) over 10% Pd-C (1,58 g) ved 446,1 kPa og 50°C i 7,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en celittpute og de faste stoffene ble vasket med absolutt etanol. Det kombinerte filtratet ble konsentrert og produktet renset via preparativ HPLC (silikagel, 3:1 diklormetan/EtOAc) og ga 5,0 g av det ønskede produktet som en olje. Tilsetning av EtOAc størknet produktet som ble krystallisert på nytt fra EtOAc og ga et fast stoff, smp. 157-160°C.

Anbalvse:

Eksempel 43

1- f ( 3- f luor- 4- pyr idinyl ) propylamino1 - 3- metyl- lH- indol- 5- yl-me tylkarbamat

Til en oppløsning bestående av 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-3-metyl-lH-indol-5-ol (2,10 g) og tetrahydrofuran (47 ml) ble tilsatt oppmalt K2CO3 (1,02 g) etterfulgt av dråpevis tilsetning av metylisocyanat (0,46 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Omrøring ble fortsatt i 15 timer og ved dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celittpute og de faste stoffene vasket med EtOAc. Konsentrering ga råproduktet. Rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, 50% EtOAc/diklormetan) ga 2,35 g av det ønskede karbamatet som et fast stoff. Produktet ble krystallisert på nytt fra eter, smp. 163-164°C.

Analyse:

Eksempel 44

1- f ( 3- f luor- 4- p. vr idinyl ) propylaminol - 3- metyl- lH- indol- 5- vl-butylkarbamat

Til en omrørt oppløsning bestående av l-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-3-metyl-lH-indol-5-ol (2,10 g) og tetrahydrofuran (47 ml) ble det tilsatt oppmalt K2C03 (1,02

g) etterfulgt av dråpevis tilsetning av butylisocyanat (0,87 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt

i 15 timer og ved dette tidspunkten ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celittpute og de faste stoffene vasket med EtOAc. Konsentrering ga råproduktet. Rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, eter) ga 2,3 g av det ønskede produktet som en olje. Produktet ble krystallisert på nytt fra eter/pentan, smp. 83-84"C.

Analyse:

Eksempel 45

l- l"( 3- fluor- 4- pyridinyl ) propylamino1 - 3- metyl- lH- indol- 5- yl-heptylkarbamat

Til en oppløsning bestående av 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino]-3-metyl-lH-indol-5-ol (2,54 g) og vannfri tetrahydrofuran (57 ml) ble det tilsatt karbonyldiimidazol (2,75

g) under nitrogen ved omrøring. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og ved

dette tidspunketet ble eddiksyre (1,65 ml) tilsatt etterfulgt av en oppløsning av heptylamin (1,89 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) og eddiksyre (0,76 ml). Etter omrøring i 24 timer ble ytterligere en ekvivalent heptylamin (1,26 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) og saltsyre (0,52 ml) tilsatt. Etter ytterligere 24 timer var reaksjonen fullstendig og reaksjonsblandingen tømt i NaHC03 (aq.) og eter. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med eter (3x). De kombinerte organiske lagene ble vasket etter hverandre med NaHCOø (aq. ) og saltvann. Tørking (NagSO^j), filtrering og konsentrasjon ga

et råprodukt. Rensing via f lammekolonnekromatografi (silikagel, 30% EtOAc/heksan) ga 3,38 g av det ønskede produktet som en olje. Tilsetning av eter og pentan størknet produktet. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med pentan. smp. 90-93°C.

Analyse:

Eksempel 46

1- f ( 3- f luor- 4- pyr idinyl ) propylaminol - 3- metyl- 1H- indol- 5- yl-fenvlmetylkarbamat

Til en omrørt oppløsning av 1-[(3-fluor-4-pyridinyl)-propylamino]-3-metyl-lH-indol-5-ol (2,66 g) i tetrahydrofuran (59 ml) ble det tilsatt oppmalt kaliumkarbonat (1,29 ml) etterfulgt av dråpevis tilsetning av benzyl isocyanat (1,21 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Omrøring ble fortsatt i 17,0 timer og ved dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celittpute og de faste stoffene vasket med etylacetat. Konsentrering ga et råprodukt. Rensing via flammekolonnekromatografi (silikagel, eter) ga 3,34 g av det ønskede karbamatet som et skum. Dette skummet ble oppløst i eter og produktet krystallisert som et fast stoff. Det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra eter, smp. 143-144°C.

Analyse:

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel Ia, der X er hydrogen, halogen; Y er hydrogen; Ri er hydrogen, laverealkyl; R2 er hydrogen, laverealkyl; R3 er hydrogen eller laverealkyl; R4 er laverealkyl, fenyllaverealkyl; og alle optiske og geometriske stereoisomerer og rasemiske blandinger derav og de farmasøytisk aksepterbare syreaddi-sjonssaltene derav, karakterisert ved at den omfatter at man a) reagerer en forbindelse med formel XV der X, Y, R^ og R2 er som definert foran med 1,1'-karbonyl-dilmidazol for å gl et mellomprodukt som behandles med et amin med formel der R3 og R4 er definert som foran, eller b) reagerer en forbindelse med formel XV der X, Y, R^ og R2 er som definert foran med et isocyanat med formel der R4 er som definert foran, for å gi en forbindelse med formel la, der X, Y, R^, R2 og R4 er som definert foran og R 3 er hydrogen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse i fri form eller i saltform der R3 er hydrogen, R4 er laverealkyl eller fenyllaverealkyl, karakte"ri-s e r t ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(propyl-4-pyridinylamino)-lE-indol-5-yl metylkarbamat eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (S)-(-)-l-(propyl-4-pyridinylamino )-lH-indol-5-yl-l-fenyletylkarbamat eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.