NO180678B

NO180678B - N-substituerte heterocykliske forbindelser og farmasöytisk preparat

Info

Publication number: NO180678B
Application number: NO923509A
Authority: NO
Inventors: Pierre Perreaut; Claude Muneaux; Yvette Muneaux
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1991-09-10
Filing date: 1992-09-09
Publication date: 1997-02-17
Also published as: AU2286892A; NO180678C; FR2681067A1; MX9205155A; HU9202889D0; FR2681067B1; JPH05213894A; LV10255A; CA2077967A1; RU2107062C1; AU661017B2; NZ244258A; NO923509D0; KR930006008A; HUT63616A; LT3148B; LTIP119A; ZA926899B; LV10255B; TW218871B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår N-substituerte heterocykliske derivater eller forbindelser samt farmasøytiske preparater eller blandinger som inneholder slike forbindelser eller derivater.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse antagoniserer virkningen av angiotensiner II, som er et peptidhormon med formelen:

H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH.

Angiotensin II er en sterk vasopressor og det biologisk aktive produktet av renin-angiotensinsystemet, idet renin virker på angiotensinogenet i plasmaet slik at det fremstilles angiotensin I, som så omdannes til angiotensin II ved hjelp av det angiotensin I-omdannende enzymet.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke-peptidforbindelser som antagoniserer eller motarbeder angiotensin II. Ved å hemme virkningen av angiotensin II på dets reseptorer, så kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hindre spesielt økning i blodtrykket som skyldes hormonreseptorsamvirket, foruten at de har andre fysiologiske virkninger på sentralnervesystemet og dessuten på nyrene.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således brukes ved behandlingen av kardiovaskulære lidelser, såsom hypertensjon og hjertesvikt, foruten ved behandling av lidelser i sentralnervesystemet og ved behandling av glaukoma og diabetisk retinopati og nyresvikt.

Ikke-peptidforbindelser som antagoniserer eller hemmer virkningen av angiotensin II er beskrevet i mange patenter eller patentsøknader. Det refereres spesielt til NO-søknad 91.3542 publisert 11. mars 1992. Nevnte søknad angår generelt forbindelser med følgende formel:

hvor:

X representerer en gruppe med formelen:

-C(RlII) RIV- [CtVR^p-tCCR^R^^g-

Rj representerer en alkyl eller en alkenylgruppe, og hvor nevnte grupper er usubstituerte eller substituerte med

et halogenatom,

Rjj representerer en karboksygruppe eller en tetrazolylgruppe,

Rjjj og RIV representerer uavhengig av hverandre en alkylgruppe som er usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer, en cykloalkylgruppe eller et aromatisk radikal.

Nevnte NO-søknad 91.3542 beskriver ikke spesifikt forbindelser med formel 1 hvor Rj-j-j er en alkylgruppe og RIV er en cykloalkylgruppe.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med følgende formel:

hvor:

R 1 og R2 er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre hydrogen, karboksyl eller tetrazolyl,

under den forutsetning at minst en av substituentene R-^

eller R2 er forskjellig fra hydrogen;

R3 er en C1-Cg alkylgruppe, og

R4 er en C^- C^ alkylgruppe; og

R5 er en cykloalkyl eller en cykloalkylmetylgruppe, og

hvor cykloalkylgruppen er C3~C7,

eller R4 og R5 er hver en cyklopropylgruppe;

og salter av slike forbindelser.

Hvis en forbindelse ifølge oppfinnelsen har et asymmet-risk karbonatom, så innbefatter oppfinnelsen også de to optiske isomerer av denne forbindelsen og deres racemiske blanding.

Salter av forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter de som er dannet med mineralske eller organiske syrer, og som muliggjør en separasjon eller en egnet utkrystallisering av forbindelsene med formel (I), såsom pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandelsyre eller en kamfersulfonsyre, og syrer som danner farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydrokloridet, hydro-bromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet og naftalen-2-sulfonatet.

Salter av forbindelser med formel (I) innbefatter også

salter med organiske eller mineralske baser, f.eks. salter av alkali- eller alkaliske jordmetaller, såsom natrium-, kalium-og kalsiumsalter, og hvor det er foretrukket å bruke natrium-og kaliumsaltene, eller med et tertiært amin såsom trometamol, eller salter av arginin, lysin eller andre fysiologisk akseptable aminer.

Med en N-beskyttende gruppe (også betegnet ved hjelp av symbolet Pr) forstås en gruppe av den type som vanligvis brukes i peptidkjemien for å gi en temporær beskyttelse av amingruppen, f.eks. en Boe-, Z- eller Fmoc-gruppe eller en benzylgruppe; og med en forestret karbok-sylgruppe forstås en ester som er labil under passende betingelser, f.eks. en metyl-, etyl-, benzyl- eller tert-butylester. Med "alkyl" forstås lineære eller grenede, mettede alifatiske hydrokarbonradikaler.

Forbindelser med formel (I) hvor R, er i en ortostilling og er en karboksyl- eller tetrazolylgruppe og R2 er hydrogen, er foretrukne forbindelser.

Også foretrukne forbindelser er de med formel (I), hvor R4 er metyl og R5 er cykloheksyl.

Foretrukket er også forbindelser med formel (I), hvor R^ er en lineær C-^-Cg alkylgruppe.

2-n-Butyl-4-metyl-4-cykloheksyl-l-[(2'-(tetrazol-5-y)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on eller ett av deres salter med syrer eller baser er spesielt foretrukket.

De følgende forkortelser er brukt i beskrivelsen og i eksemplene:

alkohol : etylalkohol

Et : etyl

nBu, tBu : n-butyl, tert-butyl

DMF : dimetylformamid

THF : tetrahydrofuran

DCM : diklormetan

NBS : N-bromsukcinimid

DCC : dicykloheksylkarbodiimid

DIPEA : diisopropyletylamin

eter : etyleter

TFA : trifluoreddiksyre

Z : benzyloksykarbonyl

Boe : tert-butoksykarbonyl

BOP benzotriazolyloksytrisdimetylamino-fosfonium heksafluorfosfat

Fmoc : fluorenylmetoksykarbonyl

Lawesson's

reagens : [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan 2,4-disulfid]. Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av

al) et heterocyklisk derivat med formelen

hvor z, t, R^, R4 og R,, er som definert ovenfor, med et (bifenyl-4-yl)metylderivat med formelen hvor Hal er et halogenatom, og R'^ og R'2 er henholdsvis enten R1 eller R2 eller en forløpergruppe for R1 og/eller R2; bl) hvis ønsket, behandles den resulterende forbindelsen med formelen med Lawesson's reagens [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2, 4-difosfetan 2,4-disulfid]; og cl) så behandles forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt al) eller bl) med følgende formel

hvor X er et oksygenatom eller et svovelatom, slik at man får fremstilt forbindelsen (I) ved en omdannelse av gruppene R'^ og/eller R'2 til gruppene R^ og/eller R2 henholdsvis,-

dl) hvoretter den fremstilte forbindelsen omdannes, hvis dette er ønskelig, til et av sine salter ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

Forbindelene med formel 2 er delvis kjente, mens andre er nye og gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen.

EP-pantentsøknad 144.748 beskriver herbicider med følgende formel:

hvor ett av symbolene X og Y representerer en alkylgruppe, mens den andre er en cykloalkylgruppe, og hvor fenylgruppen kan være substituert.

Foreliggende oppfinnelse angår således også forbindelser, med formel (II) med følgende formel

hvor:

R 3 er en C^-Cg alkylgruppe, og enten

er R4 en C-^-Cg alkylgruppe; og

R(- er en cykloalkyl- eller en cykloalkylmetylgruppe, og hvor sistnevnte cykloalkylgruppe har fra 3 til 7 karbonatomer,

eller R4 og Rg er hver en cyklopropylgruppe.

Forbindelser med formel 2 kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Det er f.eks. mulig å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet av Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) og av Brunken og Bach (Chem. Ber., 1956, 89., 1363-1373) og reagere et alkylimidat med en aminosyre eller dens ester ved hjelp av følgende reaksjons-skj erna:

hvor R er en C^-C4 alkylgruppe, R' er hydrogen eller en C-^-C^ alkylgruppe, og R3# R4, R5 er som definert ovenfor.

Denne reaksjonen utføres i et surt medium ved oppvarming i et inert oppløsningsmiddel, såsom xylen eller toluen.

Forbindelsene med formel 5J_ er kjente og kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. De kan således fremstilles optisk rene ved hjelp av fremgangsmåter hvor man har såkalte asymmetriske synteser eller metoder eller ved å opp-løse racemiske blandinger, slik det er beskrevet i "Synthesis of Optically Active Alpha-aminoacids", R.M. Williams, Pergamon Press, 1989.

Ved hjelp av en annen fremgangsmåte kan forbindelsen med formel 2 fremstilles ved å reagere et aminoalkylamid ( 5 ' ') med en alkylortoester { 10) i et surt medium ved hjelp av følgende reaksj onsskj erna:

hvor R er en C^-C4 alkylgruppe.

Ved å bruke en fremgangsmåte av den type som er beskrevet av H. Takenaka et al. (Heterocycles, 1989, 29(6), 1185-89), er det også mulig å fremstille en forbindelse med formel 2 ved å reagere et syrehalogenid med formelen

hvor Hal er et halogenatom, fortrinnsvis klor, med derivatet 5''. og hvor cykliseringen av diaminet deretter utføres i et basisk medium..

Hvis z = t = 0 så kan et derivat med formel 5'' fremstilles fra et keton ved hjelp av en fremgangsmåte som er beskrevet i US-patent 4.017.510 eller sveitsisk patent 540.271:

Ketonet R4R5C0 behandles med cyanid (blåsyre, natriumcyanid eller kaliumcyanid) og ammoniumioner (vandig ammoniakk eller ammoniumklorid); deretter hydrolyseres aminonitrilfor-bindelsen 5''' til 5 ' ' '. enten i et sterkt surt medium eller i et basisk medium. Hvis det er ønskelig og passende så kan aminonitrilet 5''' oppløses ved hjelp av en optisk aktiv syre ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i europeisk patent 158.000, og i slike tilfeller er det mulig å fremstille forbindelsen 5'' og deretter forbindelsen 2 i optisk ren form.

Mer spesielt ifølge en annen hensikt ved foreliggende oppfinnelse, kan forbindelsen med formel 2 fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter at man reagerer en forbindelse med formelen

hvor B er

en gruppe med formelen C(OR)3

en gruppe med formelen

en gruppe med formelen COHal

hvor R er en C1~<C>4 alkylgruppe, og Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor, med en forbindelse med formelen:

hvor A er en OH-gruppe, en NH2 gruppe eller en gruppe med formelen OR', hvor R' er hydrogen eller en C^-C4 alkylgruppe.

(Bifenyl-4-yl)metylderivatet med formel (3) kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som er beskrevet i europeisk patentsøknad 324.377.

Omdannelsen av en gruppe med formelen R'^ og/eller R'2 til gruppen Rl og/eller R2 henholdsvis, kan utføres ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Hvis f.eks. forbindelsen med formel (I) som skal fremstilles har en gruppe R1 og/eller gruppe R2 som er en karboksylgruppe, så er R'^ og/eller R'2 en forestret karboksylgruppe. Hvis forbindelsen med formel (I) som skal fremstilles har en gruppe R1 og/eller R2 som er tetrazolyl, så kan R'^ og/eller R'2 være enten en tetrazolylgruppe beskyttet, f.eks. ved hjelp av en tritylgruppe, eller en cyanogruppe som deretter kan erstattes med en tetrazolylgruppe som er beskyttet hvis dette er nødvendig, med en tritylgruppe. Omdannelsen av cyanogruppen til en tetrazolylgruppe kan utføres ved hjelp av et azid, f.eks. tributyltinnazid eller natriumazid.

Det er også mulig å bruke gruppene R'^ og/eller R'2, såsom nitro-, karboksyl-, cyano- eller syrekloridgrupper og deretter omdanne disse ved hjelp av velkjente reaksjoner til gruppene R^ og/eller R2 slik dette er definert i forbindelsen med formel (I).

Hvis således er og/eller R'2 er en kaboksylgruppe, så kan de omdannes til R.^ og/eller R2 i form av en imidazol-1-ylkarbonylgruppe eller en N-(4-karboksy-l,3-tiazol-2-yl)acet-amidgruppe.

Gruppen R^ og/eller R'2 i form av et syreklorid kan omdannes til R-^ og/eller R2 i form av N-hydroksyacetamid, N-cyanoacetamid, ureido eller 2-cyanoguanidinokarbony1.

Gruppen Rog/eller R'2 i form av en nitrogruppe kan omdannes til en amino, hvorfra R^ og/eller R2 kan fremstilles i form av metylsulfonylamino, trifluormetylsulfonylamino eller trifluormetylsulfonylaminometyl.

Gruppen R^ og/eller R'2 i form av en cyanogruppe kan omdannes til aminometyl, hvorfra man kan frmstille en 3-cyano-2-metylisotioureidometylgruppe ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av C. Gordon et al., J. Org. Chem., 1970, 35.(6) , 2067-2069, eller til en 2-cyanoguanidinometylgruppe ved hjelp av fremgangsmåten til R.W. Turner, Synthesis, 1975, 332.

Trinn al) utføres i et inert oppløsningsmiddel såsom DMF, DMSO eller THF, i et basisk medium f.eks. i nærvær av kalium-hydroksyd, et metallalkoholat, et metallhydrid, kalisum-karbonat eller trietylamin.

Trinn bl) utføres ved oppvarming under nitrogen i et oppløsningsmiddel såsom toluen ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av M.P. Cava et al., Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.

I den etterfølgende beskrivelse er fremgangsmåten som innbefatter trinnene al), bl) og cl) betegnet som fremgangsmåte 1.

Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved en annen fremgangsmåte. I denne fremgangsmåten:

a2) reageres en aminosyre med formelen

hvor z, t, R4 og R5 er som definert ovenfor, og hvor amingruppen er beskyttet med en Pr-gruppe med et (bifenyl-4-yl)metylaminderivat med følgende formel

hvor R'^ og R'2 er henholdsvis enten R^ og R2 eller en forløpergruppe for Rl og R2;

b2) etter å ha fjernet den beskyttende gruppe for

aminet, så behandles den resulterende forbindelsen med følgende formel

med en alkylortoester med formelen R^CCOR)^ (10), hvor R^ er som definert ovenfor, og R er en C-^- C^ alkylgruppe; c2) hvoretter forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt b2), og som har følgende formel

behandles under egnede betingelser for fremstilling av forbindelsen (I) ved at man omdanner gruppene R'2 og/eller R'^ til gruppene R2 og/eller R^ henholdsvis;

d2) hvoretter den fremstilte forbindelsen omdannes, hvis dette er ønskelig, til ett av sine salter ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene med formel 7 er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein og Winitz, utgitt av John Wiley, 1961, vol. I, p. 697). Hvis det er ønskelig kan disse forbindelsene fremstilles optisk rene ved hjelp av fremgangsmåter hvor man bruker asymmetriske synteser eller fremgangsmåter for opp-løsning av racemiske blandinger, f.eks. fremgangsmåter av den type som er beskrevet i "Synthesis of Opticaly Active Alpha-aminoacids, R.M. Williams, Pergamon Press, 1989".

Forbindelsene med formel 8. fremstilles ved hjelp av europeisk patentsøknad 324.377. Trinn a2) utføres under de vanlige betingelser for å koble en syre med et amin, f.eks. i nærvær av BOP og DIPEA.

Trinn b2), som er cykliseringen av forbindelse 9 i nærvær av 10, utføres ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av Jacguier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, (3), 1040-1051) og ved hjelp av fremgangsmåten til Brunken og Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373).

I den etterfølgende beskrivelse er fremgangsmåten som innbefatter trinnene a2) og til d2), betegnet fremgangsmåte 2.

I en variant av fremgangsmåte 2 i trinn b2), er det mulig hvis det er ønskelig, å isolere et mellomprodukt 9J_ med følgende formel

og deretter å fremstille forbindelsen 4 ved cyklisering i et surt eller alkalisk medium.

Affiniteten for produkter ifølge foreliggende oppfinnelse for angiotensin II-reseptorer, ble studert i en prøve for binding av angiotensin II, merket med jod 125, til rottelever-membranreseptorer. Den fremgangsmåten som er brukt er beskrevet av S. Keppens et al. i Biochem. J., 1982, 208. 809-817.

IC50, dvs. konsentrasjonen som gir en 50% erstatning av det merkede angiotensin II som er bundet spesifikt til reseptoren, ble målt. IC,.- for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er mindre enn 10 - 6M.

Man observerte også effekten av produkter ifølge foreliggende oppfinnelse som angiotensin II-antagonister, og dette ble utført på forksjellige dyrearter hvor renin-angiotensinsystemet var på forhånd blitt aktivert (C. Lacour et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35) .

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive etter tilførsel på forskjellig måte, spesielt etter oral til-førsel .

Man kunne ikke observere noen tegn på toksisitet når disse forbindelsene ble brukt i farmakologisk aktive doser.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således brukes ved behandling av forskjellige kardiovaskulære lidelser, da spesielt hypertensjon eller for høyt blodtrykk, hjertesvikt og venesvikt, så vel som ved behandlingen av glaukoma, diabetisk retinopati og forskjellige lidelser i det sentrale nervesystemet, f.eks. angst, depressjon, hukommelses-svikt eller Alzheimer's sykdom.

Foreliggende oppfinnelse angår videre farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser og egnede farmasøytiske fortynningsmidler. Sistnevnte midler velges ifølge den farmasøytiske doserings-form som skal fremstilles og den forønskede tilførselsvei.

I farmasøytiske preparater eller blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sublingual, subkutanøs, intramuskulær, intravenøs, topikal, intratrakeal, intranasal, transdermal eller rektal tilførsel, så kan de aktive forbindelser med formel I ovenfor eller deres salter hvis dette er ønskelig, tilføres til dyr og mennesker i enhetsformer for egnet tilførsel, blandet med vanlig kjente farmasøytiske bærestoffer eller fortynningsmidler, for en profylakse eller en behandling for de ovennevnte lidelser og sykdommer. Passende enhetsformer for tilførsel innbefatter former for oral tilførsel, f.eks. tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granulater og oppløsninger eller suspensjoner som kan tas oralt, former for sublingual, bukkal, intratrakeal eller intranasal tilførsel, former for subkutanøs, intramuskulær eller intravenøs tilførsel og former for rektal tilførsel. For topikal anvendelse kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes i kremer, salver og lignende.

For å oppnå den forønskede profylaktiske eller tera-peutiske effekt kan dosen av det aktive prinsipp eller den aktive forbindelsen variere mellom 0,01 og 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,1 til 1000 mg, fortrinnsvis 1 til 500 mg av de aktive forbindelser i kombinasjon med et farmasøytisk fortynningsmiddel. Disse enhetsdoser kan tilføres fra en til fem ganger pr. døgn, slik at man tilfører en daglig dose til 0,5 til 5000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 2500 mg.

Ved fremstillingen av et preparat i form av tabletter, blir den aktive forbindelsen blandet med et farmasøytisk fortynningsmiddel såsom gelatin, stivelse, laktose, magnesium-stearat, talkum, gummi arabikum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose, et cellulosederivat eller andre passende stoffer, eller de kan behandles slik at de har forlenget eller forsinket aktivitet, og slik at de frigjør en forutbestemt mengde av den aktive forbindelsen kontinuerlig.

Et preparat i form av gelatinkapsler kan frmstilles ved at man blander den aktive ingrediensen med et fortynningsmiddel og heller den resulterende blandingen over i myke eller harde gelatinkapsler.

Et preparat i form av en sirup eller lignende eller for tilførsel i form av dråper, kan inneholde den aktive forbindelsen sammen med et søtningsmiddel, som fortrinnsvis er kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptika, så vel som smaksstoffer og et passende fargestoff.

Vanndispergerbare granulater eller pulvere kan inneholde den aktive forbindelse blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller suspenderingsmidler, såsom polyvinyl-pyrrolidon, så vel som søtningsstoffer og smakskorrigerende stoffer.

Rektal tilførsel utføres ved å bruke suppositorier fremstilt med bindemidler som smelter ved vanlig kroppstempe-ratur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.

Parenteral tilførsel utføres ved å bruke vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile og injeserbare oppløsninger som inneholder farmakologisk forene-lige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propy-lenglykol eller butylenglykol.

Det aktive prinsipp eller den aktive forbindelse kan også opparbeides i form av mikrokapsler sammen med ett eller flere bærestoffer eller additiver etter ønske.

I tillegg til forbindelsene med formel I ovenfor eller ett eller flere av deres farmasøytisk akseptable salter, så kan preparater ifølge foreliggende oppfinnelse også inneholde andre aktive forbindelser, f.eks. angstdempende midler eller andre forbindelser som kan brukes ved behandlingen av de sykdommer eller lidelser som er beskrevet ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse angår således farmasøytiske preparater inneholdende flere aktive forbindelser i assosiasjon, og hvor en av disse forbindelser er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, og det er dessuten mulig for de eller andre å være en beta-blokkerende forbindelse, en kalsiumantagonist, et diuretikum, et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk middel eller et beroligende middel.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at denne derfor er begrenset til disse. De følgende forkortelser er brukt i eksemplene: d betegner tetthet, RT betegner romtemperatur, KHS04~K2S04 betegner en vandig oppløsning inneholdende 16,6 g kaliumbisulfat og 33,3 g kaliumsulfat pr. liter.

Smeltepunktene.(m.p.) er gitt i grader celsius hvis intet annet er angitt, og de er målt uten omkrystallisering av produktet.

Produktenes renhet ble kontrollert ved hjelp av tynn-sjiktkromatografi (TLC) eller HPLC. Produktene og forbindelsene ble karakterisert ved sine NMR-spektra som ble kjørt ved 200 MHz i deuterert DMSO med tetrametylsilan som indre referanse.

Den spesifikke optiske rotasjonen [a]D er målt ved 22°C, lyslengde : 10 cm, og konsentrasjon 1 g pr. 100 ml.

De følgende forkortelser er brukt ved tolkningen av NMR-spektra:

s : singlet

sb : bred singlet

d : duplett

t : triplett

q : kvadruplett

quint: kvintuplett

sext : sekstuplett

m : uoppløste signaler eller multiplett I tillegg til dette betegner im imidazol.

EKSEMPEL 1

(R,S)-2-n-Butyl-l-[(2 ' -karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-cykloheksyl-4-mety1-2 -imidazolin-5-on trifluoracetat

A) 5-Cykloheksy1-4-metylhydantoin

Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge J. Org. Chem., 1960, 25, 1920-1924.

En oppløsning av 50 g cykloheksyltnetylketon i 400 ml 95% alkohol, ble i løpet av 30 minutter tilsatt 29,4 g natriumcyanid og 192 g ammoniumkarbonat i 400 ml vann. Blandingen ble holdt på 55-60°C i 4 timer og så fordampet til halvparten av sitt volum under vakuum, og så hensatt over natten ved 4°C. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og så tørket i vakuum under fosforpentoksyd, noe som ga 65,5 g av det forventede hydantoin, som ble identifisert ved sitt IR og NMR-spektra.

Smeltepunkt = 220°C.

B) (R,S)-2-Amino-2-cykloheksylpropionsyre

Denne forbindelse ble fremstilt ifølge J. Org. Chem., 1960, 25, 1920-1924.

En blanding inneholdende 7 g av hydantioinet fremstilt som beskrevet i det foregående trinn, og 28 g bariumhydroksyd-oktahydrat i 150 ml vann, ble holdt på 160°C i 5 timer i et stålrør. Reaksjonsmediet ble mettet med tørris, og det uopp-løselige materialet ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble konsentrert under vakuum. Den faste fordampningsresten ble oppløst i aceton, filtrert og tørket, noe som ga 5,25 g av den forventede syren, som ble identifisert ved sitt IR og NMR-spektra. Produktet smelter ved 350°C med dekomponering.

C) Etylester av (R,S)-2-amino-2-cykloheksylpropionsyre

3 g av syren hvis fremstilling er beskrevet i det foregående avsnitt, ble tilsatt 40 ml absolutt alkohol metet med gassformet saltsyre, og blandingen ble så kokt under tilbake-løp i 20 timer med røring. Reaksjonsmediet ble fordampet under vakuum, og resten ble oppløst i en blanding av eter og vann, og denne ble bragt til pH 9 ved å tilsette en mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble helt av og vasket med en mettet oppløsning av natriumklorid og så fordampet under vakuum, noe som ga 2,1 g av den forventede esteren i form av en olje. Identifikasjon ved IR og NMR-spektra.

D) Etylvalerimidat

Denne forbindelsen ble fremstilt i form av hydrokloridet ifølge Mac Elvain (J. Amer. Chem. Soc, 1942, 64» 1825-1827). Den ble befridd for sitt hydroklorid ved en reaksjon med kaliumkarbonat og deretter ekstrahert med DCM.

E) (R,S)-2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-2-imidazolin-5-on

2 g av esteren fremstilt som beskrevet i trinn C, og 2,35 g etylvalerimidat ble blandet i 6 ml xylen og tilsatt 6 dråper eddiksyre, hvoretter blandingen ble kokt.under tilbakeløp i 6 timer. Den ble så konsentrert under vakuum, og resten ble

kromatografert på fin silisiumdioksydgel, idet man som elueringsmiddel brukte en blanding av kloroform/metanol/eddiksyre (95/9/3; v/v/v). De fraksjoner som inneholdt det for-ønskede produkt ble slått sammen og fordampet under vakuum, og resten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann, og pH ble så justert til 9 ved å tilsette en oppløsning av natrium-hydroksyd. Den organiske fasen ble helt av, vasket med vann og så med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og så fordampet til tørrhet. Man oppnådde det forventede produkt i form av en tykk olje som stivnet til et amorft fast stoff.

m = 1,56 mg.

IR (kloroform):

1720 cm"1 : C=0

1640 cm-1 : C=N

NMR i overensstemmelse med den angitte struktur.

F) 4-Brommetyl-2 '-tert-butoksykarbonylbifenyl

Denne forbindelse ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i europeisk patentsøknad 324.377.

G) (R,S)-2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2'-tert-butoksykarbonylbif enyl -4-yl)metyl]-2 -imidazolin-5-on

1,5 g av imidazolinonet fremstilt som beskrevet i det foregående trinn, ble oppløst i 20 ml DMF. 250 mg natriumhydrid som en 80% dispersjon i en olje, ble så tilsatt. Etter

røring i 20 minutter, tilsatte man 2,48 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn F), og blandingen ble hensatt i 2 timer ved romtemperatur. Den ble så tilsatt en blanding av etylacetat/vann, hvoretter den organiske fasen ble helt av, vasket med vann og så med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel, idet man som elueringsmiddel brukte en blanding av etylacetat/toluen (1/4, v/v), noe som ga 1,8 g av det forventede produkt i form av en hvit voks.

IR (kloroform):

1710-1730 cm-1 : ester og imidazolinon C=0

1630 cm-1 : C=N

H) (R, S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-cykloheksyl-4-metyl-2 -imidazolin-5 -on trifluoracetat

1,5 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i det foregående avsnitt, ble i 40 minutter rørt i 7 ml TFA og 7 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og oppløst i eter, noe som ga et fast stoff som ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum.

m = 1,40 g.

M.P- = 171°C.

MH<+> : 447.

NMR:

7,10-7,70 ppm : m : 8 aromatisk H

4,45 ppm : S : 2 H : N-CH^-CgHj-

1,25 ppm : s : CH3 i 4-stillingen

EKSEMPEL 2

(R,S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-cykloheksyl-metyl-4-metyl-2-imidazolin-5-on trifluoracetat

De følgende forbindelser ble fremstilt fra cykloheksyl-metylketon ved hjelp av den fremgansmåten som er beskrevet i Eksempel 1:

A) 5 -Cykloheksylmetyl-5-metylhydantoin

Smeltepunkt = 205-206°C.

B) (R,S)-2-Amino-3-cykloheksyl-2-metylpropionsyre

Karakterisert ved sitt IR og NMT-spektra.

C) Etylester av (R,S)-2-amino-3-cykloheksyl-2-metylpropion-syre

Karakterisert ved sitt IR og NMR-spektra.

D) (R,S)-2-n-Butyl-4-cykloheksylmetyl-4-metyl-2-imidazolin-5-on

Dette produkt ble fremstlt i form av en olje som så stivnet. Identifikasjon med IR og NMR.

IR (kloroform):

1720 cm""1" : imidazolinon C=0

1630 cm"1 : C=N

E) (R,S)-2-n-Butyl-4-cykloheksylmetyl-4-metyl-1-[(2'-tert-butoksykarbonylbif enyl -4 -yl) metyl] -2-imidazolin-5-on

Dette produkt ble.fremstilt ved å behandle forbindelsen fra trinn D med 4-brommetyl-2'-tert-butoksykarbonylbifenyl i nærvær av natriumhydrid. Etter rensing ved hjelp av kromatografi, ble produktet oppnådd i form av en olje som utkrystal-liserte seg i et kjøleskap.

Utbytte : 51%.

Smeltepunkt = 73-75°C.

IR (KBr):

1700-1730 cm"1 : imidazolinon og ester C=0

1630 cm"1 : C=N F) (R,S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-cykloheksylmetyl-4-metyl-2-imidazolin-5 -on trifluoracetat Utbytte : 90%.

Smeltepunkt : 143-146°C.

NMR:

7,20-7,80 ppm : 8 H : aromatiske protoner

4,85 ppm : m : 2 H : N-CH^-CgHj-

2,70 ppm : t : 3 H : -CH2-CH2-CN2-CH3

1,80-0,85 ppm : m : 20 H : 4 metyl

4 -cykloheksylmetyl

— CH2-CH2— CH2-CH^

0,80 ppm : t : 3 H : CH2-CH2-CH2-CH3

EKSEMPEL 3

(R,S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-cykloheksyl-4 -etyl-2 -imidazolin-5-on trifluoracetat

A) (R,S)-2-Amino-2-cykloheksylbutyronitril hemioksalat

1,18 g ammoniumklorid og 1,5 ml av en 32% vandig opp-løsning av ammoniakk ble suksessivt tilsatt en oppløsning av 1,03 g natriumcyanid i 6 ml vann, fulgt i løpet av 15 minutter av 2,8 g cykloheksyletylketon i 5 ml metanol, hvoretter blandingen ble holdt på 60°C i 6 timer. Den ble så avkjølt og ekstrahert 4 ganger med DCM, hvoretter ekstraktene ble fordampet under vakuum. Resten ble igjen behandlet med de samme mengder cyanid, ammoniumklorid, vandig ammoniakk, vann og metanol ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsmediet ble så avkjølt og ekstrahert 4 ganger med DCM, hvoretter ekstraktene ble tørket og fordampet under vakuum. Resten ble oppløst i 30 ml aceton og dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,1 g oksalsyre-dihydrat i 10 ml aceton. Etter 15 minutter ble det dannede bunnfallet frafiltrert, vasket med aceton og deretter med eter og så tørket under vakuum, noe som ga 2,87 g produkt som ble pastalignende ved 120°C. Identifikasjon ved IR og NMR.

IR for den frie basen :

2220 cm"1 : CsN

B) (R,S)-2-Amino-2-cykloheksylbutyramid

2,84 g av nitrilet fremstilt som beskrevet i trinn A, ble i løpet av 30 minutter tilsatt 6 ml ren svovelsyre. Blandingen ble holdt i 1 time på 85°C og så i 30 minutter ved 100°C. Etter avkjøling ble reaksjonsmediet dråpevis tilsatt 20 ml iskald 32% vandig ammoniakk. Blandingen ble ekstrahert

med kloroform, og ekstraktet ble så tørket over natriumsulfat og fordampet under vakuum, noe som ga 2,5 g av det forventede produkt i form av en voks. Identifikasjon ved IR og NMR.

C) (R,S)-2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-etyl-2-imidazolin-5-on

2,45 g av produktet fremstilt som beskrevet i det foregående trinn, ble oppløst i 30 ml THF. 1,84 ml trietylamin ble tilsatt, fulgt over 25 minutter ved å tilsette en opp-løsning av 1,73 ml valeroylklorid i 10 ml THF. Etter røring i 2 timer, tilsatte man 3,57 g kaliumhydroksydpellets, og deretter 4 ml vann og 10 ml metanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling tilsatte man 6 g ammoniumklorid, og reaksjonsmediet ble konsentrert til halve volumet og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i 10 ml heksan og hensatt i 4 timer ved 0°C. Det faste stoff som dannet seg ble frafiltrert og tørket.

m = 2,62 g.

Smeltepunkt = 80-85°C.

Identifikasjon ved NMR og IR (kloroform og KBr).

D) (R,S)-2-n-Butyl-l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-4-cykloheksy1-4-etyl-2-imidazolin-5-on

Man fulgte den fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempel 1, trinn G); 1,50 g av det forventede produkt ble oppnådd etter kromatografi ved å behandle 1 g av produktet fra trinn C) med 4-brommetyl-2 '-tert-butoksykarbonylbifenyl.

IR (kloroform) :

1700-1720 cm-1 : imidazolinon og ester C=0

1635 cm<_1> : C=N

E) (R,S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl] -4-cykloheksyl-4-etyl-2-imidazolin-5-on trifluoracetat

Det forventede produkt ble oppnådd ved å behandle forbindelsen fremstilt som beskrevet i det foregående trinn, ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempel 1,

trinn H).

Utbytte : 85%.

Smeltepunkt : 159-161°C.

NMR :

7,10-7,70 ppm : m : 8 H : aromatiske protoner 4,75 ppm : S : 2 H : -N-CH^-CgHj-

2,60 ppm : t : 2 H : -CH2-CH2-CH2-CH3

0,90-1,90 ppm : m : 17 H : cykloheksyl + -CH2-CH3 +

-CH2-CH2-CH2-CH3

0,80 ppm : t : 3 H : -CH3

0,60 ppm : t : 3 H : -CH3

EKSEMPEL 4

(R, S)-2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on

A) 4-Metyl-2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl

2'-Cyano-4-metylbifenyl ble fremstilt ifølge europeisk patentsøknad 324.377. 2 g av denne forbindelse ble plasert i en rundkolbe i nærvær av 4 g tributyltinnazid og 20 ml xylen, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 110 timer. Etter at den var avkjølt til romemperatur, ble blandingen fortynnet med toluen, og den organiske fase ble ekstrahert 3 ganger med 50 ml av en 1 N natriumhydroksydoppløsning. De vandige faser ble slått sammen, vakset med eter og så avkjølt i et isvannbad og surgjort til pH 1-2 ved å tilsette konsentrert saltsyre. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum over fosforpentoksyd, noe som ga 2,18 g av det forventede produkt.

Smeltepunkt = 146-148°C etter omkrystallisering fra etylacetat.

B) 4-Metyl-2'-(trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl

5,46 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn A, 6,9 g tritylklorid, 100 ml DCM og 4 ml trietylamin ble blandet i en rundkolbe. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4

timer og så fordampet. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, en 3% oppløsning av kaliumhydrogensulfat, 1 N natriumhydroksydoppløsning, vann og så med en mettet opp-løsning av natriumklorid. Blandingen ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga 11 g av det forventede produktet.

Smeltepunkt = 161-164°C.

C) 4-Brommetyl-2'-(trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl

En blanding inneholdende 11 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn B, 140 ml karbontetraklorid, 4,12 g NBS og 0,4 g benzoylperoksyd ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen filtrert, og filtratet fordampet. Fordampningsresten ble oppløst i 30 ml isopropyleter. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og tørket under vakuum.

Det fremstilte produktet ble brukt som sådant i neste trinn.

D) (R,S)-2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2'-(trifenyl-metyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on

394 mg natriumhydrid som en 80% dispersjon i olje, ble suspendert i 100 ml vannfri DMF under nitrogen, hvoretter man tilsatte 1,71 g 2-n-butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-2-imidazolin-5-on i 10 ml vannfri DMF, fremstilt som beskrevet i Ekempel 1, trinn E), under røring, og blandingen ble rørt i 30 minutter. 4,86 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn C) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Den ble så fordampet til tørrhet, og resten ble oppløst i 60 ml etylacetat, og blandingen filtrert og igjen fordampet til tørrhet. Den fremstilte oljen ble kromatografert på silisiumdioksydgel, idet man som elueringsmiddel brukte en blanding av etylacetat/heksan (1/3, v/v). Etter fordampning av oppløs-ningsmidlene fikk man fremstilt produktet i form av 3,45 g av et fast skum.

NMR (CDC13) :

0,9 ppm : m : 3 H : -CH2-CH2-CH2-CH3

1-1,8 ppm : m : 18 H : 4-metyl + 4-cykloheksyl +

-CH^ — CH^ — CH^

2,35 ppm : forvridd t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3

4,5 ppm : s : 2 H : N-CH^-CgHj-

6,70-8 ppm : m : 23 H : aromatiske protoner

E) (R, S)-2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-t(2 '-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on

3,38 g av forbindelsen fremstilt som angitt i trinn D) ovenfor, ble oppløst i en blanding av 40 ml metanol og 20 ml THF. 3,5 ml 4 N saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter fordampning til tørrhet, ble resten oppløst i 10 ml 2 N natriumhydroksydoppløsning og 10 ml eter, og denne blandingen ble rørt inntil man fikk en oppløsning. Den vandige fasen ble så ekstrahert 2 ganger med eter. Den vandige fasen ble så surgjort til pH 6 med fortynnet saltsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat, hvoretter ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet, noe som ga 1,72 g av det forventede produkt i form av et hvitt fast skum.

NMR (CDC13) :

0,9 ppm : t : 3 H : CH2-CH2-CH2-CH3

0,95-2,7 ppm : m : 18 H : 4-cykloheksyl + 4 metyl +

-CH2-CH2-CH2-CH3

2,1 ppm : t : 2 H : -CH2-CH2-CH2-<CH>3

4,4-4,7 ppm : AB system : 2 H : N-CH2-CgH4-

6,95-7,1 ppm : q : 4 H : aromatiske protoner 7,3-7,6 ppm : m : 3 H : aromatiske protoner 7,8 : d : 1 H : aromatiske protoner

EKSEMPEL 5

2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on, venstredreiende

A) 5-Metyl-5-fenylhydantoin

30 g acetofenon fortynnet i 250 ml 95% alkohol, ble i løpet av 30 minutter tilsatt en blanding av 18,35 g natriumcyanid og 125 g ammoniumbikarbonat i 250 ml vann, og blandingen ble holdt på 60-65°C i 22 timer med røring. Den ble så konsentrert til halvparten av sitt opprinnelige volum, under vakuum, og det faste utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og eter og så tørket under vakuum, noe som ga 38 g av et hvitt fast stoff som ble identifisert ved hjelp av

IR.

Smeltepunkt = 190-192°C.

B) (R,S)-2-Amino-2-fenylpropionsyre

20 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i foran-nevnte avsnitt, ble tilsatt en blanding av 75 g barium-hydroksydoktahydrat og 500 ml vann, og reaksjonsmediet ble så holdt på 160°C i 5 timer i et stålrør. Det ble så mettet med tørris, og bunnfallet ble frafiltrert. Dette bunnfallet ble konsentrert under vakuum, og det hvite faste stoff ble oppløst i aceton, frafiltrert, vasket med aceton og eter og så tørket, noe som ga 15,3 g av den forventede syren.

Smeltepunkt = 260-265°C (med dekomponering).

c) Etylester av (R,S)-2-amino-2-fenylpropionsyre

Ved hjelp av en spatel ble 24 g av syren hvis fremstilling er beskrevet i foregående avsnitt, tilsatt en opp-løsning av 80 g gassformet saltsyre i 210 ml absolutt etanol under røring, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6,5 timer. Den ble så konsentrert under vakuum, resten ble oppløst i 600 ml etylacetat og 100 ml vann, hvoretter man tilsatte 2 N natriumhydroksydoppløsning inntil pH var 9. Den organiske fasen ble helt av, vasket med vann og en mettet oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under vakuum, noe som ga 25,5 g av det forventede produkt i form av en olje. Identifikasjon ved hjelp av IR.

D) Høyredreiende etylester av 2-amino-2-fenylpropionsyre

Enantiomerene av den fremstilte esteren i foregående trinn, ble separert ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av Y. Sugi og S. Mitsui i Bull. Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 2984-2988. 19,8 g av (L)(+)-tartarsyre ble tilsatt 25,5 g av esteren fremstilt som beskrevet i trinn C), og så fortynnet med 210 ml absolutt etanol. Blandingen ble oppvarmet til 60°C for å gå en total oppløsning, og denne ble så hensatt ved romtemperatur i 4 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket to ganger med 70 ml absolutt alkohol og så igjen oppløst i 200 ml alkohol under koking, og så ble opp-løsningen hensatt ved romtemperatur i 72 timer. De nåleformede krystaller ble frafiltrert, vasket to ganger med 30 ml alkohol og så tørket under vakuum, noe som ga 11,9 g av tartarsyresaltet av den forventede høyredreiende esteren.

Smeltepunkt = 172-173°C.

[Q!]D = +44,5° (C = 1, vann).

Den gjenværende alkoholiske oppløsningen ble anriket med hensyn til tartansyresaltet av den venstredreiende esteren.

6,1 g av tartarsyresaltet av den høyredreiende esteren ble oppløst i 30 ml vann, hvoretter man tilsatte 200 ml etylacetat og 5 N natriumhydroksydoppløsning inntil pH var 9. Den organiske fasen ble helt av, vasket med vann og en mettet oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og så konsentrert under vakuum, noe som ga 3,33 g av det forventede produktet i form av en olje.

[o;]D = +24° (C = 2, etanol) . Identifikasjon ved hjelp av

NMR.

E) Høyredreiende etylester av 2-amino-2-cykloheksylpropion-syre

3,30 g av den høyredreiende esteren fremstilt som beskrevet i det foregående avsnittet, ble fortynnet i 120 ml eddiksyre, tilsatt 1,5 g platinaoksyd, og blandingen ble så hydrogenert ved atmosfærisk trykk. Etter hydrogenering i 40 timer, ble reaksjonsmediet filtrert og konsentrert under vakuum. Konsentrasjonsresten ble oppløst i en blanding av eter og vann, og 6 N saltsyre ble tilsatt inntil pH var 2. Den organiske fasen ble utskilt fra den vandige fasen. Etylacetat ble tilsatt, fulgt av en 5 N natriumhydroksydoppløsning inntil pH var 9,5. Den organiske fasen ble helt av, vasket

med vann og en mettet oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum, noe som ga 3,10 g av det forventede produktet.

[a]Q = +18° (C = 2, etanol). Litteratur: W.A. Bonner et al., J. Amer. Chem. Soc, 1956, 78, 3218-3221.

Identifikasjon ved hjelp av NMR.

F) 2-n-Butyl-4 -cykloheksyl-4-metyl-2-imidazolin-5-on, venstredreiende

En blanding inneholdende 3 g av den høyredreiende esteren fremstilt som beskrevet i det foregående avsnittet, 4,7 g etylvalerimidat og 8 dråper eddiksyre i 15 ml xylen, ble kokt under tilbakeløp og røring.

Etter koking med tilbakeløp i 7 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Fordampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksyd, idet man brukte kloroform/- metanol/eddiksyre (95/9/3) som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt produktet ble slått sammen og konsentrert i vakuum. Fordampningsresten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann, og pH ble justert til 9 ved å tilsette 5 N natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble helt av, vasket med vann og en mettet oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum, noe som ga en olje som forandret seg til et amorft fast stoff.

m = 2,36 g.

[a]D = -57,2° (C = 1, kloroform).

IR (kloroform) :

1720 cm"1 : C=0

1640 cm"<1> : C=N

IR-spektrumet bekrefter 5-on-formen av imidazolinonen i oppløsning.

G) 2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-1-[(2'-(trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on, venstredreiende

Denne forbindelse ble fremstilt fra produktet hvis fremstilling er beskrevet i trinn F), hvoretter man brukte den fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempel 4, trinn D).

Utbytte : 73%.

[a]D = -22,8° (C = 1, kloroform).

NMR : helt identisk med spekteret fra forbindelsen fra

Eksempel 4, trinn D).

H) 2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2 '-(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on, venstredreiende

Denne forbindelse ble fremstilt fra produktet hvis fremstilling er beskrevet i trinn G), fulgt av den fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel 4, trinn E).

Utbytte : 85%.

[a]D = -25,9° (C = 1, metanol).

NMR: helt identisk med spekteret fra forbindelsen fra

Eksempel 4, trinn E).

EKSEMPEL 6

2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on, høyredreiende

A) Venstredreiende etylester av 2-amino-2-fenylpropionsyre

Den alkoholiske oppløsningen som ble oppnådd i Eksempel 5, trinn D), ble konsentrert etter utskillelse av tartarsyre-saltkrystallene av den høyredreiende etylesteren av 2-amino-2-fenylpropionsyre. Den faste resten ble oppløst i 150 ml vann og 600 ml etylacetat, hvoretter pH ble justert til 9 ved å tilsette 5 N natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble helt av, vasket med vann og en mettet oppløsning av natriumklorid, deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum til 20,6 g av esteren anriket med den venstredreiende formen.

15,9 g av (D)(-)-tartarsyre ble tilsatt 20,5 g av esteren fortynnet i 200 ml absolutt etanol, og man fikk dannet en opp-løsning ved alkoholens kokepunkt. Etter 5 timer ved romtemperatur, ble de nåleformede krystallene frafiltrert, vasket to ganger med 50 ml absolutt alkohol og så tørket under vakuum til 16,3 g av tartarsyresaltet av det forventede produktet.

Smeltepunkt = 172-173°C.

[a]D = -45,2° (C = 1, vann).

6 g av det fremstilte saltet ble oppløst i 50 ml vann og 200 ml etylacetat, hvoretter pH ble justert til 9,5 ved å tilsette 5 N natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble helt av, vasket med vann og en mettet oppløsning av natriumklorid, hvoretter den ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum, noe som ga 3,31 g av det forventede produkt i form av en olje som ble identifisert ved NMR.

[a]D = -25,5° (C = 2, etanol).

B) Venstredreiende etylester av 2-amino-2-cykloheksyl-propionsyre

Man brukte fremgangsmåten fra Eksempel 5, trinn E), noe som ga 3,20 g av det forventede produkt fra 3,30 g av forbindelsen fra trinn A).

[a]D = -19,2° (C = 1, etanol).

C) 2-n-Buty1-4-cykloheksyl-4-metyl-2 -imidazolin-5-on, høyredre i ende

Man brukte fremgangsmåten fra Eksempel 5, trinn F).

[a]D = +56,9° (C = 1, kloroform).

NMR- og IR-spektraene er identiske til de tilsvarende spektra for den venstredreiende isomeren fremstilt som beskrevet i Eksempel 5, trinn F).

D) 2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2'-(trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on, høyre-dreiende

Man brukte fremgangsmåten fra Eksempel 5, trinn G), noe som ga 2,3 g av det forventede produkt i form av et hvitt fast stoff fra 1,1 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn C).

[a]D = -23,8° (C = 1, metanol) og NMR-spektret er identisk med det man fant for forbindelsen fremstilt som beskrevet i Eksempel 4, trinn D).

E) 2-n-Butyl-4-cykloheksyl-4-metyl-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on, høyredreiende

Man fulgte fremgangsmåten fra Eksempel 5, trinn H), noe som ga 1,1 g av det forventede produktet i form av et hvitt fast stoff med utgangspunkt i 2,15 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn D).

[a]D = +27,1° (C = 1, metanol).

NMR-spektrumet er identisk med spektret for forbindelsen fremstilt som beskrevet i Eksempel 4.

På lignende måte ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel 3.

EKSEMPEL 7

(R,S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-cyklo-propyl-4-metyl-2 -imidazolin-5-on trifluoracetat

Smeltepunkt = 149-150°C.

NMR :

7,05-7,80 ppm : m : 8 H : aromatiske protoner 4,70 ppm : S : 2 H : N-CH_-C^H.-

2,45 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-C<H>3

1,05-1,45 ppm : m + s : 8 H : - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 + CH3

i 4-stillingen + cyklopropan CH 0,70 ppm : t : 3 H : CH^-fCH^-

0,05-0,45 ppm : m : 4 H : 2 cyklopropan CH2

EKSEMPEL 8

(R,S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4,4-dicyklopropyl-2-imidazolin-5-on trifluoracetat

Smeltepunkt = 132-134°C.

Massespektrum:

NMR:

7,15-7,80 ppm : m : 8 H : aromatiske protoner 4,75 ppm : S : 2 H : N-CH^-<C>g<H>j-

2,50 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3

1,1-1,60 ppm : m : 6 H : CH2 - CH2 - CH2 - CH3 + 2 cyklopropan CH

0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3

0,10-0,80 ppm : m : 8 H : 4 cyklopropan CH2

EKSEMPEL 9

(R, S)-2-n-Butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-cyklo-pentyl-4-metyl-2 -imidazolin-5-on trifluoracetat

Smeltepunkt = 104-107°C.

NMR:

7,20-7,80 ppm : m : 8 H : aromatiske protoner 4,85 ppm : AB-system : 2 H : N-CH^-C<gHj->

2,75 ppm : forvrengt t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3

2,20-1,00 ppm : m + s : 16 H : cyklopentan + CH3 i

4-stillingen + -CH2-CH2-CH3

0,80 ppm : t : 3 H : CH3-(CH2)3"

EKSEMPEL 10

(R,S)-2-n-Butyl-4-cyklopentyl-4-metyl-l-[(2'-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on

Denne forbindelse blir fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra Eksempel 4.

Smeltepunkt = 78-80°C.

NMR (CDC13):

7,05-7,8 ppm : m : 8 H : aromatiske protoner 4,70 ppm : S : 2 H : -N-CH^<-CgHj->

2,40 ppm : t : 2 H : -CH2-CH2-CH2-<C>H3

2,15-1,20 ppm : m : 13 H : -CH2-CH2-CH2-CH3 +

4-cyklopenty1

1,20 ppm : s : 3 H : CH3-4

0,95 ppm : t : 3 H : - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 -

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen- hvor: og R2 er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre hydrogen, karboksyl eller tetrazolyl, under den forutsetning at minst en av substituentene eller R2 er forskjellig fra hydrogen,- R^ er en C^-Cg alkylgruppe, og R4 er en C^-Cg alkylgruppe; og R5 er en cykloalkyl eller en cykloalkylmetylgruppe, og hvor cykloalkylgruppen er C3~C7, eller R4 og R5 er hver en cyklopropylgruppe,- og salter av slike forbindelser.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R.^ er i ortostilling og er en karboksyl- eller tetrazolylgruppe, mens R2 er et hydrogenatom.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R4 er metyl, og R5 er cykloheksyl.

4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R, er en lineær C,-C^-i 16 alkylgruppe.

5. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-n-butyl-4-metyl-4-cykloheksyl-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on eller ett av dets salter med syrer eller baser.

6. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen hvor: H R., er en C^-Cg alkylgruppe, og enten er R4 en C1-Cg alkylgruppe; og R5 er en cykloalkyl- eller en cykloalkylmetylgruppe, og hvor sistnevnte cykloalkylgruppe har fra 3 til 7 karbonatomer, eller R4 og R5 er hver en cyklopropylgruppe.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved formelen hvor R3 er en C-^-Cg alkylgruppe.

8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at en forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5 er tilstede som aktivt prinsipp.