HU218680B - Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek - Google Patents
Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU218680B HU218680B HUP9701295A HUP9701295A HU218680B HU 218680 B HU218680 B HU 218680B HU P9701295 A HUP9701295 A HU P9701295A HU P9701295 A HUP9701295 A HU P9701295A HU 218680 B HU218680 B HU 218680B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- process according
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- VMQLILGAYAPXKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical class O=C1NC=NC11CCCC1 VMQLILGAYAPXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(N)CCCC1 KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PJYSXZCTXNJKHW-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1(C#N)CCCC1 PJYSXZCTXNJKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical class C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRHZLCKSVQRBG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(CCCC)=NC11CCCC1 WWRHZLCKSVQRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPDOTIDLZMWIKP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)=NC11CCCC1 BPDOTIDLZMWIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122930 Alkalising agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- RSPUWPGHIFDVFK-UHFFFAOYSA-N N-(1-cyanocyclopentyl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CCCC1(C#N)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 RSPUWPGHIFDVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CIKRIBWMWUAUPO-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1(C#N)CCCC1 CIKRIBWMWUAUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPJTMIVMQPYNO-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1(C#N)CCCC1 ZWPJTMIVMQPYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMKWYNYEPUSLH-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)formamide Chemical compound O=CNC1(C#N)CCCC1 OIMKWYNYEPUSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Az eljárás során 1-amino-1-ciano-ciklopentánt acileznek karbonsavval,halogenidjével, észterével vagy anhidridjével, és a kapottköztiterméket lúgos gyűrűzárással alakítják át a spirovegyületté,amelynek (I) általános képletében R jelentése hidrogénatom, 1–6szénatomos alkil-, fenil- vagy 7–12 szénatomos aralkilcsoport. Az (I)általános képletű vegyületek angiotenzin-II antagonistákintermedierjei. ŕ
Description
Találmányunk tárgyát az (I) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport - vegyületek új előállítási eljárása és a (II) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-3 vagy 5-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport a fent megadott - intermedierek képezik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerhatóanyagok szintézise során alkalmazott fontos intermedierek. Például angiotenzin-II antagonisták szintézise során kerülnek alkalmazásra (WO-91/14679A közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentés).
Az (I) általános képletű vegyületek alapvázát képező 4-imidazolinok és ezek 2-szubsztituált származékainak szintézise az irodalomból (Bruckner: Szerves kémiai III/1 kötet, 296. oldal, Budapest, Tankönyvkiadó 1964.) ismeretes. Takenaka és munkatársai leírták 2-fenil-4,4dialkil-5-oxo-2-imidazolinok előállítását tetrahidrofurán-víz heterogén rendszerben 5-12 órai forralással [Heterocycles 29 (6) p. 1185 (1989)]. A fenti módszer nehezen megvalósítható, mivel a megfelelő karbonsavamidok előállítása problematikus. A karbonsavamidok előállítása általában az α-amino-nitrilek, így a (III) képletű amino-nitril parciális hidrolízisével valósíthatók meg. Szem előtt tartva az amino-nitrilek érzékenységét lúgokra és oxidálószerekre, az ismert megoldások közül csak a tömény savas környezetben végzett parciális hidrolízisen át az (I) általános képletű vegyületekhez vezető út tűnt járhatónak. A nitrilek savamiddá történő erősen savas, előnyösen tömény kénsavas közegben végzett átalakítása azonban számos problémát vetett fel. A reakcióelegy keverhetősége megköveteli a kénsav nagy feleslegben való alkalmazását. Ez a reakcióelegy felmelegítését 70 °C-ra, majd lehűtését időigényessé teszi. A reakciótermék huzamos tartózkodása a tömény kénsavas közegben részleges bomláshoz vezet. Ez további tisztítási lépés beiktatását teszi szükségessé. Az aminosavamidok szulfátsó alakban keletkeznek, így a savamidot fel kell szabadítani. A nagy tömegű sav semlegesítéséhez nagy mennyiségű bázist és vizet kell a reakcióelegyhez adni, hogy a keletkező sót is oldatban tudjuk tartani. A keletkező aminosavamid jól szolvatálódik, azért a reakcióelegyből való extrakciója minimum 40-szeres oldószerfelesleggel valósítható meg a legjobban alkalmazható, de egészségi szempontból nagyon hátrányos klórozott szénhidrogénekkel. Továbbá ezek az oldószerek is csak nagy veszteséggel regenerálhatok.
Célul tűztük ki, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására a fenti problémákat kiküszöbölő új eljárást dolgozzunk ki.
Azt találtuk, hogy ha
a) a (III) képletű vegyületet egy (IV) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, X jelentése pedig halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport - vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületet pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületté alakítjuk, vagy
b) a (III) képletű vegyületet egy (V) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom kivételével a fent megadott - anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott vegyületet pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
c) valamely (II) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületet pH=7 feletti kémhatású környezetben egy (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket izolálásuk előtt vagy után savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikból felszabadítjuk, akkor az ismert eljárások hátrányai nem jelentkeznek, és az új eljárás az (I) általános képletű vegyületek „one-pot” szintézisére is alkalmas.
Az első acilezési lépés során sav-kloridok alkalmazása a legelőnyösebb szerves oldószerben és savmegkötő jelenlétében. Szerves oldószerként például éterek (metil-terc-butil-éter), aromás szénhidrogének, például toluol, xilol vagy klórozott szénhidrogének, például diklór-etán használható, savmegkötőként szervetlen bázisokat, például alkálifém-karbonátokat vagy alkáliföldfém-oxidokat, szerves bázisokat, például trialkil-aminokat használunk.
A kapott, kívánt esetben izolálható (II) általános képletű vegyületek újak, a szakirodalomból nem ismeretesek.
A (II) általános képletű vegyületek átalakítását homogén fázisú vizes-szerves oldószeres közegben, előnyösen vizes alkoholokban, legelőnyösebben vizes metanolban végezzük. A reakciót bázikus, pH=7 feletti kémhatású közegben végezzük, például nátrium-hidroxid jelenlétében, de egyéb alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkáliföldfém-hidroxidok, alkáliföldfém-karbonátok vagy anioncserélő műgyanták is alkalmazhatók.
A ciklizálás 0,5-2 óra alatt megvalósítható.
A ciklizálási lépést előnyösen 50-160 °C között végezzük. A teljes folyamat egy reakcióedényben megvalósítható, és a kapott (I) általános képletű vegyületek legfeljebb 0,1% mennyiségű szennyezést tartalmaznak. Eljárásunk hozama 70% feletti a kiindulási (III) képletű vegyületre számítva. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen szerves vagy szervetlen savval képzett sójuk formájában izoláljuk. A (III) képletű kiindulási vegyület előállítása ismert az irodalomból [WO-91-14679 közzétételi számú PCT bejelentés és az Org. Synt. 1955 3 szerinti módszerrel szintetizáltuk [MS: (m/z) 110, 95, 81, 68, 54,41,28],
A találmányunk szerinti eljárás további részleteit a következő példákban mutatjuk be, anélkül hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
I. példa l-Ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán
II, 0 g (0,1 mól) 1-amino-l-ciano-ciklopentán 100 ml diklór-etánnal készült oldatához 15 ml, 10,9 g (0,1 mól) trietil-amint adtunk, majd cseppenként 13 ml, 13 g (0,1 mól) valeroil-kloridot adagoltunk az elegyhez 25-35 °C hőmérsékleten tartva a reakcióelegyet. Az
HU 218 680 Β adagolás befejeztével két órán át kevertük az elegyet 30-35 °C-on, majd vízzel mostuk. A szerves fázisról az oldószert ledesztilláltuk, és a tiszta cím szerinti vegyületet kaptuk olaj alakjában. Az anyagot elemanalízissel, IR, NMR és GC-MS alapján azonosítottuk. Ή-NMR (CDC13): δ 0,81 (CH3); 1,25 (CHJ; 1,51 (CHJ; 2,14 (CHJ; 1,73 (m, gyűrű, 1,2); 2,21 (gyűrű 3H); 2,05 (gyűrű 4H); 7,39 (1H, NH);
13C-NMR (CDClj): δ 13,4 (CHJ; 21,9 (CHJ; 27,3 (CHJ; 35,4 (CHJ; 22,7 [2C(1,2)J; 38,4 [2C(3,4)]; 54,6 (C kvaterner); 121,2 (CN); 173,7 (NH-CO);
IR vmax: 2238 (CN); 1654 (CO); 3304 (NH);
MS: (m/z) 194 (M+H), 165, 152, 137, 111, 102, 85, 51,41,29.
2. példa l-Ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán 11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt és
20,5 g (0,11 mól) valeriánsavanhidridet 3 órán át visszafolyó hűtő alatt forraltunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. 19,3 g olajat kaptunk (98,5%), amely azonos az 1. példa szerint kapott termékkel.
3. példa l-Ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentcm 11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt és
20,4 g (0,2 mól) valeriánsavat vízleválasztóval addig forraltunk, amíg 1,8 ml víz gyűlt össze. Ezután a reakcióelegyet finom vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. 19,1 g (97,4%) olajat kaptunk, amely azonos az
1. példa szerint kapott termékkel.
4. példa l-Ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán 11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt,
13,9 g (0,12 mól) valeriánsav-metil-észtert és 1,0 g nátrium-metilátot 16 órán át forraltunk. Ezután az illó részeket vákuumban kidesztilláltuk, a maradékhoz 50 ml vizet adtunk, a pH-t ecetsavval semlegesre állítottuk, majd rendre 70 ml és 2 χ 50 ml diklór-etánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítottuk, vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. Kaptunk 13,1 g (66,8%) olajat, amely az 1. példa szerint kapott termékkel azonos.
5. példa l-Ciano-l-(formil-amino)-ciklopentán
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt és ml 85%-os hangyasavat vízleválasztóval forraltunk 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. Kaptunk 12,4 g (90%) olajat, amely GC-MS-sel a címben foglalt M: 138, 137, 123, 111, 110,109, 93, 81, 68, 66, 54, 46, 41 fragmentumokat adta (R,: 10,7’).
6. példa l-Ciano-l-(acetil-amino)-ciklopentán 11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt 20 ml ecetsavanhidriddel forraltunk 3 órán át, majd vákuumban tömegállandóságig bepároltuk a reakcióelegyet. Kaptunk 14,4 g (94%) olajat, mely GC-MS-sel M: 153,
152, 137,111, 109, 81, 60,43 fragmentumokat adta (Rt:
11,5’).
7. példa l-(Benzoil-amino)-l-ciano-ciklopentán előállítása
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentán 10 tömeg%-os diklór-etános oldatához hozzáadtunk 16 g trietil-amint, és 30 °C alatti hőmérsékleten hozzáadagoltunk 14 g (0,103 mól) benzoesav-kloridot, 30 percig kevertettük, majd 30 percig refluxoltattuk, visszahűtöttük, 20-25 °C-ra, 20 ml vízzel átmostuk, elválasztottuk, a diklór-etános oldatot GC-MS-sel minősítettük: (m/z: 214, 199, 185, 171, 156, 106, 104, 83, 77, 76, 54, 39, 28) az oldószer mellett csak a kiindulási anyagok nyomai voltak kimutathatók. A termék olaj.
8. példa
1- (Fenil-acetil-amino)-l-ciano-ciklopentán előállítása
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentán 10 tömeg%-os diklór-etános oldatához hozzáadtunk 16 g trietil-amint és 30 °C alatti hőmérsékleten hozzáadagoltunk 16 g (0,104 mól) fenil-ecetsav-kloridot, 30 percig kevertetjük, majd 30 percig refluxoltattuk, visszahűtöttük 20-25 °C-ra, 20 ml vízzel átmostuk, elválasztottuk, a diklór-etános oldatot GC-MS-sel minősítettük: (m/z: 228, 201, 200, 137, 118, 111, 91, 65, 39, 28) az oldószer mellett csak a kiindulási anyagok nyomai voltak kimutathatók. A termék olaj.
9. példa
2- Butil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on monohidroklorid
19,6 g (0,1 mól) l-ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentánt feloldottunk 70 ml metanolban, majd hozzáadtunk 25 g (0,46 mól) kálium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát. A kapott oldatot 2,5 órán át 50-60 °C-on, majd reflux hőmérsékleten kevertettük, 25 g ammónium-klorid beadagolásával a pH-t csökkentettük, majd a metanolt kidesztilláltuk. A maradékot 50 ml és 2 χ 30 ml toluollal extraháltuk, amelyeket egyesítés után tömegállandóságig bepároltuk. A maradék lóg címbeli vegyületet 100 ml acetonban oldottuk, majd a kapott oldat pH-ját sósavoldattal 1 -2 értékre állítottuk, kristályosítottuk, szűrtük, 14 g cím szerinti vegyület különíthető el, a hozam 60,8%.
IR: 3600-2200: vibr, NH; 1779: γ c=o; 1642 γ c, 1517: δ NH (IRFT Perkin Elmer) •H-NMR: 0,9 ppm T (CHJ; 1,34 ppm S (CHJ; 1,73 ppm Q (CHJ;
1,78-2,01 ppm M ciklopentán (CH2); 2,78 ppm T (CHJ; 9-15 ppm (NH, N)
MS: 194, 179, 166, 165, 152, 124, 84, 83, 54, 41 VRK:
Futtatóelegy: kloroform: metanol = 6:1, VRK lap, Kieselgel GF254 Előhívás: I2 gőz Rf=0,64.
HU 218 680 Β
10. példa
2-Butil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on
19,6 g (0,1 mól) 1-ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentánt feloldottunk 70 ml metanolban, hozzáadtunk 5 g Varion AD műgyantát, és 3 órán át visszafolyó hűtő alatt forraltuk a reakcióelegyet. Szűrés után a szűrletet bepároltuk, kaptunk 16,5 g (71,7%) cím szerinti vegyületet, a hatóanyag-tartalom 92%-os gázkromatográfiásán meghatározva.
11. példa
2-Metil-l ,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on-monohidroklorid
15,4 g (0,1 mól) 1-ciano-l-(acetil-amino)-ciklopentán, 12 g (0,3 mól) nátrium-hidroxid, 30 ml víz és 50 ml etanol elegyét éjszakán át szobahőfokon, majd fél órát forrponton kevertettük, ezt követően a lúgot ecetsavval közömbösítettük, az alkoholt kidesztilláltuk, a vizes részt etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumot bepároltuk. A maradékot 80 ml toluolban oldottuk, száraz sósavgázzal telítettük. A kapott szuszpenziót hűtöttük, majd szűrtük, a kristályokat hideg acetonnal kimostuk, szárítottuk. Kaptunk 14,0 g cím szerinti vegyületet, hozam: 74,5%.
Olvadáspont: 204-212 °C (bomlik).
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A (II) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-3 vagy 5-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 7-12 szénatomos aralkilcsöpört vagy fenilcsoport - vegyületek.
- 2. Eljárás az (I) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 7-12 szénatomos aralkil- vagy fenilcsoport - vegyületek vagy sawaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) a (III) képletű vegyületet egy (IV) általános képletű - ahol R jelentése a fenti igénypontban megadott, X jelentése halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport - vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű - ahol R jelentése a fenti igénypontban megadott - vegyületet pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületté alakítjuk, vagyb) (III) képletű vegyületet egy (V) általános képletű — ahol R jelentése hidrogénatom kivételével a fent megadott - anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű - ahol R jelentése az (V) általános képletnél megadott - vegyületet pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagyc) valamely (II) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületet pH=7 feletti kémhatású környezetben (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket izolálásuk előtt vagy után savaddíciós sóvá alakítjuk vagy az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikból felszabadítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy homogén fázisban végezzük a reakciót.
- 4. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy heterogén fázisban végezzük a reakciót.
- 5. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH=7 feletti kémhatású környezet kialakítására alkálifém-alkoholátot, alkálifém-hidroxidot, alkálifém-karbonátot vagy ioncserélő gyantát alkalmazunk.
- 6. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület valamely (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel történő reakciójánál savmegkötőt alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőként amint, alkálifém-karbonátot, alkáliföldfém-karbonátot vagy alkáliföldfém-oxidot alkalmazunk.
- 8. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként aromás szénhidrogént, halogénezett alifás szénhidrogént, alifás étert, alkoholt, vagy ezek vízzel alkotott homogén vagy heterogén rendszerét alkalmazzuk.
- 9. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületek izolálása nélkül végezzük a reakciót.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP9701295A HU218680B (hu) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
| ES98936575T ES2193548T3 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Procedimiento para la preparacion de derivados 1,3-diaza-espiro(4.4)non-1-en -4-ona y de los productos intermedios 1-ciano-1-acilaminociclopentano. |
| DE69812957T DE69812957T2 (de) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Verfahren zur herstellung von 1,3-diaza-spiro[4.4]non-1-en-4-on derivaten und 1-cyano-1-acylaminocyclopentan zwischenprodukte |
| BRPI9811481-6A BR9811481B1 (pt) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | processo para a preparação de derivados de 1,3-diazo-spiro (4,4) non-1-en-4-ona e intermediários de 1-ciano-1-acil amino ciclopentano. |
| JP2000504119A JP4322420B2 (ja) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | １，３−ジアザ−スピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン誘導体及び１−シアノ−１−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法 |
| SI9830445T SI0998463T1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
| EP98936575A EP0998463B1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
| PCT/HU1998/000068 WO1999005120A1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
| US09/463,357 US6211382B1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
| AU85537/98A AU8553798A (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
| CA002297189A CA2297189C (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
| AT98936575T ATE236132T1 (de) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Verfahren zur herstellung von 1,3-diaza- spiro(4.4)non-1-en-4-on derivaten und 1-cyano-1- acylaminocyclopentan zwischenprodukte |
| NO20000344A NO315157B1 (no) | 1997-07-25 | 2000-01-24 | 1-cyano-1-acylaminosyklo-pentanforbindelser og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP9701295A HU218680B (hu) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9701295D0 HU9701295D0 (en) | 1997-09-29 |
| HU218680A HU218680A (en) | 2000-10-28 |
| HU218680B true HU218680B (hu) | 2000-10-30 |
Family
ID=89995421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP9701295A HU218680B (hu) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211382B1 (hu) |
| EP (1) | EP0998463B1 (hu) |
| JP (1) | JP4322420B2 (hu) |
| AT (1) | ATE236132T1 (hu) |
| AU (1) | AU8553798A (hu) |
| BR (1) | BR9811481B1 (hu) |
| CA (1) | CA2297189C (hu) |
| DE (1) | DE69812957T2 (hu) |
| ES (1) | ES2193548T3 (hu) |
| HU (1) | HU218680B (hu) |
| NO (1) | NO315157B1 (hu) |
| WO (1) | WO1999005120A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101704788B (zh) * | 2009-11-12 | 2011-09-07 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法 |
| JP6202935B2 (ja) * | 2013-08-21 | 2017-09-27 | 株式会社東芝 | 原子炉圧力容器 |
| EP3431079B1 (en) * | 2016-03-15 | 2023-06-07 | Astellas Pharma Inc. | Tablet |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681067B1 (fr) | 1991-09-10 | 1993-12-17 | Elf Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5541209A (en) | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
| CN1078586C (zh) * | 1995-05-31 | 2002-01-30 | 组合化学工业株式会社 | 苯基烷烃酰胺衍生物及农业或园艺杀菌剂 |
| CA2196263C (en) * | 1996-02-09 | 2004-10-26 | Barry Jackson | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts |
| ES2259804T3 (es) * | 1996-04-02 | 2006-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Fenilcetoenoles sustituidos como pesticidas y herbicidas. |
| US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
| EP0945441A3 (de) * | 1998-03-27 | 2002-07-17 | Degussa AG | Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Oxoamidinen |
| US5910595A (en) * | 1998-06-26 | 1999-06-08 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing oximidazoles |
-
1997
- 1997-07-25 HU HUP9701295A patent/HU218680B/hu unknown
-
1998
- 1998-07-22 AU AU85537/98A patent/AU8553798A/en not_active Abandoned
- 1998-07-22 BR BRPI9811481-6A patent/BR9811481B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 CA CA002297189A patent/CA2297189C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 WO PCT/HU1998/000068 patent/WO1999005120A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-22 JP JP2000504119A patent/JP4322420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 EP EP98936575A patent/EP0998463B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 US US09/463,357 patent/US6211382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 ES ES98936575T patent/ES2193548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98936575T patent/ATE236132T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 DE DE69812957T patent/DE69812957T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-24 NO NO20000344A patent/NO315157B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO315157B1 (no) | 2003-07-21 |
| NO20000344D0 (no) | 2000-01-24 |
| JP2001510830A (ja) | 2001-08-07 |
| AU8553798A (en) | 1999-02-16 |
| DE69812957T2 (de) | 2003-12-04 |
| EP0998463A1 (en) | 2000-05-10 |
| US6211382B1 (en) | 2001-04-03 |
| CA2297189A1 (en) | 1999-02-04 |
| ATE236132T1 (de) | 2003-04-15 |
| DE69812957D1 (de) | 2003-05-08 |
| JP4322420B2 (ja) | 2009-09-02 |
| NO20000344L (no) | 2000-03-22 |
| CA2297189C (en) | 2007-08-28 |
| WO1999005120A1 (en) | 1999-02-04 |
| ES2193548T3 (es) | 2003-11-01 |
| BR9811481A (pt) | 2000-09-19 |
| HU218680A (en) | 2000-10-28 |
| EP0998463B1 (en) | 2003-04-02 |
| BR9811481B1 (pt) | 2010-10-05 |
| HU9701295D0 (en) | 1997-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5805561B2 (ja) | ４−アルコキシ−シクロヘキサン−１−アミノ−カルボン酸 | |
| CA2271744A1 (en) | Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same | |
| US6730809B2 (en) | Processes for the production of α-difluoromethyl ornithine (DFMO) | |
| HU218680B (hu) | Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek | |
| KR20060052532A (ko) | 히드록시나프토산 히드라지드 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| JPS62289549A (ja) | Ｎ−（α−アルコキシエチル）−カルボン酸アミドの製造方法 | |
| DE2658941A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-methyl-aryl- alaninen | |
| EP0739885B1 (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid | |
| HU218681B (hu) | Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| MXPA00000858A (en) | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates | |
| JPH0680048B2 (ja) | オトロ酸の製法 | |
| JPH07316137A (ja) | （ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−ヒドラジン又はその塩の製造方法 | |
| JP2005194197A (ja) | １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法 | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
| JP4857613B2 (ja) | １−アルコキシ−４，４−ジヒドロカルビルオキシ−１−ブテン−３−オン及びその製法 | |
| JP2004026652A (ja) | β−アルコキシアクリロニトリル誘導体 | |
| JPH10316605A (ja) | ３−置換−１−プロパノールの製造方法 | |
| HU207987B (en) | Process for producing 4-ethyl-2-/hydroxy-imino/-5-nitro-3-hexenamide | |
| JP2001064265A (ja) | アルキルヒダントイン類 | |
| JPS622588B2 (hu) | ||
| KR20000070259A (ko) | α-아미노 카르복시산 아미드의 제조방법 | |
| JP2000086569A (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| JPH0432824B2 (hu) |