[go: up one dir, main page]

NO178623B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiadiazoler, oksadiazoler og triazoler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiadiazoler, oksadiazoler og triazoler Download PDF

Info

Publication number
NO178623B
NO178623B NO894742A NO894742A NO178623B NO 178623 B NO178623 B NO 178623B NO 894742 A NO894742 A NO 894742A NO 894742 A NO894742 A NO 894742A NO 178623 B NO178623 B NO 178623B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
dimethylethyl
bis
optionally treating
Prior art date
Application number
NO894742A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894742D0 (no
NO894742L (no
NO178623C (no
Inventor
David Thomas Connor
Catherine Rose Kostlan
Michael David Mullican
Michael William Wilson
Daniel Lee Flynn
Gary Paul Shrum
Paul Charles Unangst
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO894742D0 publication Critical patent/NO894742D0/no
Publication of NO894742L publication Critical patent/NO894742L/no
Publication of NO178623B publication Critical patent/NO178623B/no
Publication of NO178623C publication Critical patent/NO178623C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente 3,5-di-tertiær-butyl-4-hydroksyfenyl-substituerte 1,2,4- og 1,3,4-tiadiazoler og - oksadiazoler og 1,2 ,4-triazoler samt farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalter derav. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har vist seg å ha aktivitet som inhibitorer av 5-lipoksygenase og/eller cyklooksygenase og kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av tilstander som påvirkes fordelaktig ved en slik inhibering, herunder inflammasjon, artritt, smerte, pyrrhia og lignende.
US patentskrift nr. 4.618.617 omfatter en generisk beskrivelse av 1,2,4-oksadiazolderivater av grupper, som kan sies å omfatte 3,5-di-tertiær-butyl-4-hydroksyfenyl-substituenter. Imidlertid er det ikke i beskrivelsen spesifikkt omtalt den uventede aktivitet for kombinerte ringsystemer av de foreliggende oksadiazol- og 3,5-di-tertiær-butyl-4- hydroksy-fenylgrupper. Likeledes erkjenner J61005-072-A fra Derwent Abstract nr. 86-051943/08 ikke fordelene ved den foreliggende ringkombinasjon.
3,5-di-tertiær-butyl-4-hydroksyfenylsubstituenter vises også på pyrrolringholdige forbindelser i europeisk patent-ansøkning nr. 269.981, i sammendrag som Derwent Abstract nr. 88-15622/423, hvilke forbindelser viser anvendelighet som analgetiske, antipyretiske, antiinflammatoriske og anti-psoriatiske midler samt til behandling av knokkellidelser.
En 3,5-di-tertiær-butyl-4-substituert-benzyliden
på en
ring er beskrevet for
anvendelse som antiinflammatoriske, analgetiske, antipyretiske midler og antiblodplateaggregasjonsmidler i et sammendrag av japansk patentansøkning nr. 88024498 i Derwent Alerting Bulletin J8-B, Bind 88, nr. 21 av Kanegafuchi Kagaku.
En 3,5-di-tertiær-butyl-4-hydroksybenzylsubstituent i 2-pyrrolidon-derivater som antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske midler omhandles i japansk patentansøkning nr. J63119-461 og J63115-859 i Derwent Abstract henholdsvis nr. 88-180570/26 og nr. 88-178973/26 av Eisai KK.
Andre forbindelser som omfatter enten spesifikke eller generiske 3,5-di-tertiær-butyl-4-hydroksysubstituenter omfatter forbindelser, som for eksempel er 3-etenylpyridiner, omhandlet i US patentskrift nr. 4.743.606, i sammendrag i Derwent Abstract nr. 88-147234/21, og
hvor L er lavere alkylen, svovel eller sulfinyl, og Y er alkoksyimino, eller okso, A-B- er CH-CH2~ eller
C=CH-, og Z er lavere alkylen eller svovel, omhandlet i japansk patentansøkning nr. J62.081.343 i Derwent Abstract 87-140934/20.
Likeledes omhandles tiazolidinonderivater i europeisk patentansøkning nr. 211670 av Eli Lilly og Co. i Derwent Abstract nr. 87- 051809/08 og tiazolderivater i japansk patentansøkning nr. 62132871 av Yamanouchi Pharm KK beskrives i Derwent Abstract nr. 87-203585/29. I Lilly-beskrivelsen ble ringsystemene sammenkjedet ved hjelp av en mettet karbongruppe.
Således er forskjellene mellom den foreliggende oppfinnelse og referansene åpenbare.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel (I)
og et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav og hydrater, hvor n er null eller én, og W er
hvor X er N, NR2, 0, eller S, hvor R er hydrogen eller (C^Jalkyl,
Z er 0, S, NR.^ eller N, hvor R.^ uavhengig er som ovenfor definert med det forbehold at når Z er NRX eller N samtidig med at X er N eller NRlf så skal X være N, når Z er NRX, og X skal være NRX, når Z er N og likeledes med det forbehold at når X er S eller 0, så skal Z være N, og når Z er S eller 0, så skal X være N, dvs. den ene av enten X eller Z skal være N,
Y er
(1) C-SR-]/ hvor R1 uavhengig er som ovenfor definert,
0
II
(2) C-SR2, hvor R2 er (Cj.gjalkyl,
0
II
(3) CSR2, hvor R2 har den ovenfor angitte betydning,
II
o
(4) C-NR}^' hvor R^^ uavhengig er som ovenfor definert, og R3 er hydrogen eller lavere alkyl,
(5) CORlt hvor R^^ uavhengig er som ovenfor definert,
(6) CR4, hvor
R4 er halogen, CF3, CC^R-l eller hvor m er 1, 2 eller 3, RX1 og <R>13 er hydrogen, (C1_6)alkyl eller sammen med N danner pyrrolidinyl, X1Q er halogen eller N02, R5 er H, (C-j.gJalkyl eller 0R1, og R1# R2 og R3 uavhengig av hverandre er som ovenfor definert.
Farmasøytiske preparater for behandling av tilstander som på fordelaktig vis påvirkes av inhibering av 5-lipoksygenase og/eller cyklooksygenase omfatter en mengde som er effektiv til behandling av tilstanden, av en forbindelse med formel I eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Tilstanden kan omfatte f.eks. artritt eller andre inflammatoriske sykdommer, allergiske sykdommer, smerte, feber og psoriasis, men fortrinnsvis inflammatoriske sykdommer.
De ovenfor angitte tilstander hos pattedyr, herunder mennesker, kan behandles med en forbindelse med formel I eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalt derav i enhetsdoseform. Enhver forbindelse med formel I eller salt derav kan anvendes ved fremstillingen av et terapeutisk middel.
De foretrukne forbindelser med formel I fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter: 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion,
5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on,
5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-tion,
5-[2-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]etenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on,
2,4-dihydro-5-[2-[4-hydroksy-3,5-bis(1,1-dimetyletyl) fenyl]etenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-4- metyl-3H-l,2,4-triazol-3-on,
5-[2-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]etenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on,
5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-tion og
5-[2-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]etenyl]-1,3 4-oksadiazol-2(3H)-tion.
4- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol,
N-[5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2-yl]guanidin og monohydrokloridsaltet derav og
5- [3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-l,3,4-tiadiazol-2-yl]cyanamid og 2-hydroksy-N,N,N-trimetyletanaminumsaltet derav.
Av disse er de mest foretrukne: 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion,
4- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol,
N-[5-[3,5-bis(1,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2-yl]guanidin og monohydrokloridsaltet derav og
5- [ 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2-yl]cyanamid og 2-hydroksy-N,N,N-trimetyletanaminumsaltet derav.
I forbindelsene med formel (I) omfatter uttrykket "(C-j.g)-alkyl" en alkylgruppe med fra ett til seks karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, butyl og lignende og isomerer derav. Halogen er klor, brom eller fluor.
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere som tautomerer, hvilket lett bestemmes fra i teknikken anerkjent tautomeri. Slike tautomerer er for eksempel forbindelser med formel I' og II" som følger:
Passende forbindelser med formel (I) er nyttige i den fri baseform, i form av basesalter, hvor det er mulig, og i form av syreaddisjonssalter. De tre former faller innenfor oppfinnelsens rammer. I praksis er anvendelse av saltformen det samme som anvendelse av baseformen. Farmasøytisk akseptable salter som faller"innenfor oppfinnelsens rammer, kan være slike som er avledet av mineralsyrer så som saltsyre og svovelsyre, og organiske syrer så som etansulfonsyre, benzensulfonsyre , p-toluensulfonsyre og lignende, for å oppnå henholdsvis hydroklorid, sulfamat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og lignende, eller slike som er avledet av baser så som egnede organiske og uorganiske baser. Eksempler på farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter med forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter organiske baser som er ikke-toksiske og tilstrekkelig sterke til dannelse av slike salter. Disse organiske baser danner en klasse, hvis be-grensninger lett forstås av fagmannen. Utelukkende til illustrasjonsformål kan klassen sies å omfatte mono-, di- og trialkylaminer så som metylamin, dimetylamin og trietylamin, mono-, di- eller trihydroksyalkylaminer så som mono-, di- eller trietanolamin, aminosyrer så som arginin og lysin, guanidin, cholin N-metylglukosamin, N-metylglukamin, L-glutamin, N-metylpiperazin, morfolin, etylendiamin, N-benzylfenetylamin , tris(hydroksymetyl)aminometan og lignende. (Se for eksempel "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 66(1): 1-19 (1977)). Salter av uorganiske baser omfatter natrium-, kalium-, kalsium-salter eller lignende.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles enten ved oppløsning av den fri base eller syre av forbindelsen med formel I i vandig oppløsning eller vandig alkoholoppløsning eller andre egnede oppløsningsmidler inneholdende den egnede syre eller base, og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den fri base av forbindelsen med formel I med en syre såvel som omsetning av forbindelsen med formel I som har en syregruppe, med en base, således at reaksjonene skjer i et organisk oppløsnings-middel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan utvinnes ved konsentrering av oppløsningen. Salter kan også fremstilles ved tilsetning av base til en vandig alkohol-opplysning av et annet salt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inneholde geometriske isomerer. Oppfinnelsen omfatter således de individuelle isomerer og blandinger derav. De individuelle isomerer kan fremstilles eller isoleres ved fremgangsmåter som er kjent for fagmannen.
For bestemmelse av når en lipoksygenase, cyklooksygenase eller dobbelt 1ipoksygenase/cyklooksygenase inhibitor er indikert, naturligvis inter alia, skal den særlige tilstand og dens alvorlighetsgrad, samt alder, kjønn, vekt og lignende hos det behandlede individ tas i betraktning, og denne bestemmelse ligger innenfor den behandlende leges fagkunnskap.
Til medisinsk bruk vil den nødvendige mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for å oppnå en terapeutisk virkning naturligvis variere både med hensyn til den bestemte forbindelse, admini-streringsmåten, det behandlede pattedyr og den særlige lidelse eller sykdom det dreier seg om. En egnet dose av en forbindelse med formel (I) eller farmakologisk akseptabelt salt derav til et pattedyr som lider av eller sannsynligvis lider av en hvilken som helst tilstand som ovenfor beskrevet, er 0,1 pg-500 mg av forbindelsen pr. kg legemsvekt. I tilfelle av systemisk administrering kan dosen ligge i intervallet fra 0,5 til 500 mg av forbindelsen pr. kg legemsvekt, idet den mest foretrukne dose er 0,5 til 50 mg/kg av pattedyrets legemsvekt, administrert to eller tre ganger daglig. I tilfelle av topisk administrering, f.eks. på huden eller øyet, kan en egnet dose ligge i intervallet 0,1 ng-100 ug av forbindelsen pr. kilogram, typisk ca. 0,1 pg/kg.
I tilfelle av oral dosering til behandling eller profylakse av artritt eller inflammasjon i almindelighet, av hvilken som helst årsak, kan en egnet dose av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav være som spesifisert i det foregående avsnitt, men er mest foretrukket fra 1 mg til 10 mg av forbindelsen pr. kg, idet den mest foretrukne dose er fra 1 mg til 5 mg/kg av pattedyrets legemsvekt, for eksempel fra 1-2 mg/kg.
Det skal forstås at gjennomsnittslegen eller -dyrlegen lett kan bestemme og ordinere den effektive mengde forbindelse til å hindre eller stanse forløpet av den tilstand, for hvilken behandling administreres. Ved en slik fremgangsmåte kunne legen eller dyrlegen anvende relativt lave doser i begynnelsen, og derefter øke dosen, inntil maksimal respons oppnås.
Skjønt det er mulig å administrere en aktiv bestanddel alene, foretrekkes det å inngi den som en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav og en farmakologisk akseptabel bærer. Slike formuleringer utgjør ytterligere et aspekt av den foreliggende oppfinnelse.
Formuleringene, både til veterinær- og humanmedisinsk anvendelse, omfatter en aktiv bestanddel i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bærerne skal være "akseptable" i den forstand,
at de skal være kompatible med de andre bestanddeler av formuleringene og ikke skadelige for mottageren.
Formuleringene omfatter slike som er i en egnet form for oral, pulmonar, oftalmisk, rektal, parenteral (herunder subkutan, intramuskulær og intravenøs), intraartikulær, topisk, nasal eller buccal administrering. Slike formuleringer kan omfatte langtidsvirkende formuleringer som er kjent av fagmannen.
Formuleringene kan hensiktsmessig gis i enhetsdoseform og kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent innenfor farmacien. Alle fremgangsmåter kan omfatte et trinn som bringer den aktive bestanddel i forbindelse méd bæreren, som utgjør én eller flere tilgjengelige bestanddeler. Vanligvis fremstilles formuleringene ved ensartet og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en findelt faststoffbærer eller begge, og derefter, hvis det er nødvendig, å forme produktet til den ønskede formulering.
Egnede formuleringer for oral administrering kan være i form av adskilte enheter så som kapsler, oblatkapsler, tabletter eller pastiller, hver inneholdende en i forveien bestemt mengde aktiv bestanddel, i form av et pulver eller granulater, i form av en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller ikke-vandig væske, eller i form av en olje-i-vann emulsjon eller en vann-i-olje emulsjon. Den aktive bestanddel kan også være i form av en stor pille, latverge eller pasta.
Anvendeligheten av forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse som inhibitorer av 5-lipoksygenase-enzymet, cyklooksygenase, eller ved behandling av beslektede sykdommer eller tilstander kan demonstreres ved deres effek-tivitet i forskjellige standard test fremgangsmåter. En beskrivelse av hver fremgangsmåte fremgår nedenfor.
ARBL/ ARBC helcelle 5- lipoksygenase og cyklooksygenase assays Materialer
Den basofile leukemi cellelinje hos rotter (RBL-1) ble oppnådd fra the American Type Culture Collection (Rockville,
MD) .
Radioimmunoassay (RIA) utstyr for LTB4 og PGF2q ble oppnådd fra henholdsvis Amersham (Arlington Heights, IL) og Seragen (Boston, MA).
Alle vevskultur-medier ble oppnådd fra GIBCO (Grand
Island, NY).
Fremgangsmåte
RBL-1 celler dyrkes i suspensjonskultur i Eagle's minimum essentiel medium tilsatt 12% føtalt okseserum ved 37°C i en inkubator forsynt med luft-5% karbondioksyd. Celler høstes ved sentrifugering. De vaskes med kaldt fosfatbufret saltvann pH 7,4 (PBS, NaCl, 7,1 g, Na2HP04, 1,15 g, KH2P04, 0,2 g og KC1, 0,2 g/l). Celler suspenderes til slutt i PBS inneholdende 1,0 mM kalsium ved en densitet på 2 x IO<6> celler/ml. Celler inkuberes med og uten testmiddel (i DMSO) (1% DMSO er uten virkning på arachidonsyre metabolisme) i ti minutter ved romtemperatur. Kalsium ionophor A2 3187 (5 pM) tilsettes, og celler inkuberes i 7 minutter ved 37°C. Reaksjonen stanses ved avkjøling av rørene på is i ti minutter. Celler adskilles ved sentrifugering og supernatanten oppbevares ved -20°C. Porsjoner (100 pl) analyseres for LTB^ og PGF^ a under anvendelse av radioimmunoassay utstyr tilveiebragt fra forhandleren.
Tabell 1 inneholder biokjemiske data oppnådd fra dette helcelleassay som IC5Q-verdier, hvilke beregnes som den mengde testforbindelse som forårsaker 50% inhibering av LTB^- eller
PGF_ -dannelse.
2a
Carragenan-indusert rottepoteødem-2
(CFE-2) Assay: Protokoll
Carragenanoppløsning (1% (vekt/volum)) fremstilles ved oppløsning av 100 mg carragenan (Marine Colloidal Div, Springfield, NJ) i 10 ml steril saltvannsoppløsning (0,9%)
(Travenol). Oppløsningen omrystes i 30 til 45 minutter. Dyr doseres med forbindelsen én time før carragenan-påvirkning. Poteødem induseres ved injeksjon av 0,10 ml 1% carragenan sub-kutant i plantardelen av den høyre bakpote hos hver rotte under svak bedøvelse. Utgangspotevolum måles umiddelbart efter carragenanpåvirkning under anvendelse av kvikksølv pletysmografi (Buxco Electronics). Ødem måles fem timer efter inngivelse av carragenan. Forskjellen mellom femtimers- og utgangspotevolum uttrykkes som deltaødem. Deltaødemet for hver testgruppe dyr anvendes til beregning av den prosentvise inhibering av ødem oppnådd ved hjelp av forbindelsen ved testdosen sammenlignet med bærerkontrollgruppen. ID4q (^en dose, hvorved oppsvulmningen
er inhibert 40%) beregnes ved hjelp av probitanalyse for den dose, hvorved 40% inhibering forekommer.
Mycobakterie-indusert rottefotputeødem assay
(MFE): Protokoll
Mycobakterie butyricum (5 mg/ml) suspenderes i paraffinolje ved sonikering i ti minutter i et isbad. Fotputeødem induseres på dag 0 ved injeksjon av 0,1 ml mycobakterieblanding i den venstre bakpote hos lett anestetiserte rotter. Oppsvulmingen av den injiserte bakpote bestemmes ved kvikksølv pletysmografi 72 timer efter injeksjon. Grupper av rotter behandles med testforbindelser (suspendert i 0,5% hydroksypropylmetylcellulose med 0,2% Tween-80) eller bærer én time før mycobakterie-injeksjon og på dag 1 og 2. Inhibering av oppsvulmning bestemmes ved sammenligning av forandringen i bakpotevolum hos forbindelse- og bærerbehandlede rotter. En ID4Q (den dose,
hvorved oppsvulmingen er inhibert 40%) beregnes ved probitanalyse.
Gastrisk ulcerogenisitet (UD): Protokoll
Oppavlede Wistar rotter av hannkjøn (100-250 g) holdes fastende i 24 timer. Efter faste administreres testforbindelser oralt (i 2 ml/kg 0,5% hydroksypropylmetylcellulose), og rottene hindres adgang til føde og vann i ytterligere 6 timer. Rottene avlives derefter med C02, slik at mavene kan fjernes, åpnes langs den større kurvatur og evalueres for tilstedeværelse av gastriske ulcere. Resultater uttrykkes som prosentdel rotter med gastriske ulcere ved en gitt dose eller som UD5Q (den dose som forårsaker ulcere i 50% av rottene).
Resultatene av CFE-2, MFE og UD assays for hver av de beskrevne forbindelser vises i tabell 2 nedenunder.
I tillegg til forbindelsene med formel I kan de farma-søytiske sammensetninger også inneholde andre aktive bestanddeler, så som cyklooksygenaseinhibitorer, ikke-steroide anti-inf lammatoriske legemidler (NSAIDs), perifere analgetiske midler så som zomepirac, diflunisal og lignende. Vektforholdet mellom forbindelsen med formel I og den annen aktive bestanddel kan varieres og vil avhenge av den effektive dose av hver bestanddel. Vanligvis anvendes en effektiv dose av hver. Når således for eksempel en forbindelse med formel I kombineres med en NSAID, ligger Vektforholdet mellom forbindelsen med formel I og NSAID vanligvis i intervallet fra ca. 1000:1 til ca. 1:1000, fortrinnsvis ca. 2 00:1 til ca. 1:200. Kombinasjoner av en forbindelse med formel I og andre aktive bestanddeler ligger vanligvis likeledes innenfor ovennevnte intervall, men i hvert tilfelle bør det anvendes en effektiv dose av hver aktiv bestanddel.
Kombinasjoner av en forbindelse med formel I og andre aktive bestanddeler vil vanligvis være i ovennevnte forhold.
NSAID'er kan karakteriseres i fem grupper:
(1) propionsyrederivater,
(2) eddiksyrederivativer,
(3) fenaminsyrederivater,
(4) bifenylkarboksylsyrederivater
og
(5) oxicamer
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Propionsyrederivatene som kan anvendes, omfatter: ibuprofen, ibuprufenaluminium, indoprofen, ketoprofen, naproxen, benoksa-profen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, pirprofen, carprofen, oksaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioksaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofen, fluprofen og bucloxinsyre. Strukturelt beslektede propionsyrederivater med lignende analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper skal også betraktes som inkludert i denne gruppe.
Således er "propionsyrederivater" som definert her ikke-narkotiske analgetika/ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, som har en fri CH(CH3)COOH eller -CH2CH2COOH gruppe (som eventuelt kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f.eks. -CH(CH3)COO~NA<+> eller -CH2CH2COO~Na<+>),
typisk forbundet direkte eller via en karbonylfunksjon til et ringsystem, fortrinnsvis til et aromatisk ringsystem.
Eddiksyrederivatene som kan anvendes, omfatter: indometacin, som er en foretrukken NSAID, sulindac-, tolmetin-, zomepirac-, diclofenac-, fenclofenac-, alclofenac-, ibufenac-, isoxepac-, furofenac-, tiopinac-, zidometacin-, acemetacin-, fentiazac-, clidanac-, oxpinac- og fenclozinsyre. Strukturelt beslektede eddiksyrederivater med lignende analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper skal også betraktes som omfattet av denne gruppe.
Således er "eddiksyrederivater" som definert her ikke-narkotiske analgetika/ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, som har en fri CH2COOH gruppe (som eventuelt kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f.eks. -CH COO" Na ■ + ), typisk forbundet di.rekte til et ringsystem, fortrinnsvis til et aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem.
Fenaminsyrederivatene som kan anvendes, omfatter: mefanamin-syre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre og tolfenaminsyre. Strukturelt beslektede fenaminsyrederivater med lignende analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper skal også betraktes som omfattet av denne gruppe.
Således er "fenaminsyrederivater" som definert her ikke-narkotiske analgetika/ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler som inneholder basisstrukturen:
hvilken kan bære forskjellige substituenter, og hvor den frie -COOH gruppe kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f.eks. -C00 Na .
Bifenylkarboksylsyrederivatene som kan anvendes, omfatter: diflunisal og flufenisal. Strukturelt beslektede bifenylkarboksylsyrederivater med lignende analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper skal også betraktes som omfattet av denne gruppe.
Således er "bifenylkarboksylsyrederivater" som definert her ikke-narkotiske analgetika/ikke-steroide
antiinflammatoriske legemidler som kan inneholde basisstrukturen:
hvilken kan bære forskjellige substituenter, og hvor den frie -COOH gruppe kan være i form av en farmasøytisk akseptabel saltgruppe, f.eks. -COO-Na+.
Oxicamene som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse, omfatter: piroxicam, sudoxicam, isoxicam og 4-hydroksyl-l,2-benzotiazin-1,l-dioksyd-4-(N-fenyl)-karboksamid. Strukturelt beslektede oxicamer med lignende analgetiske og antiinflam-matnrislce ecrenskaner skal ncfså hpt-i-aVfoc; som nmfafl-pi- av Henne»
Således er "oxicamer" som definert her ikke-narkotiske analgetika/ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler som har den generelle formel:
hvor R er et aryl- eller heteroarylringsystem.
Følgende NSAID'er kan også anvendes: acemetacin, alminoprofen, natriumamfenac, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, bendazaclysinat, benzydamin, beprozin, broperamol, bufezolac, carprofen, cinmetacin, ciproquazon, clidanac, cloximat, dazidamin, deboxamet, delmetacin, detomidin, dexindo-profen, diacerein, di-fisalamin, difenpyramid, emorfazon, enfenaminsyre, enolicam, epirizol, etersalat, etodolac, etofenamat, fanetizolmesylat, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenflumizol, fentiazac, feprazon, floktafenin, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazon, fopirtolin, fosfosal, furcloprofen, furofenac, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoksepac, isoxicam, lefetamin-HCl, leflunomid, lofemizol, kalsiumlonazolac, lotifazol, loxoprofen, lysin, clonixinat, natriummeclofenamat, meseclazon, microprofen, nabumeton, nictindol, nimesulid, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, oxaprozin, perisoksalcitrat,' pimeprofén, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidon, pirprofen, pranoprofen, proglumetacinmaleat, proquazon, pyridoxiprofen, sudoxicam, suprofen, talmetacin, talniflumat, tenoxicam, tiazolinobutazon, tielavin B, tiaprofensyre, tiaramid-HCl, tiflamizol, timegadin, tioxaprofen, tolfenaminsyre, tolpadol, tryptamid, ufenamat og zidometacin.
Endelig omfatter NSAID'er som også kan anvendes, sali-cylater, spesielt aspirin, og fenylbutazoner og farmasøytisk akseptable salter derav.
Farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelser med formel I kan også som den annen aktive bestanddel inneholde antihistaminmidler så som benadryl, dramamin, histadyl, fenergan og lignende. Alternativt kan de for eksempel inneholde prostaglandinantagonister som beskrevet i europeisk patentansøkning nr. 11.067 eller tromboksanantagonister som beskrevet i US patentskrift nr. 4.237.160. De kan også inneholde histidindekarboksylaseinhibitorer, så som a-fluormetylhistidin, beskrevet i US patentskrift nr. 4.325.961. Forbindelsene med formel I kan også med fordel kombineres med en H1~ eller H2~receptorantagonist, som for eksempel cimetidin, ranitidin, terfenadin, famotidin, temelastin, acrivastin, loratadin, cetrizin, tazifyllin, azelastin, aminotiadiazoler beskrevet i EP nr. 81102976.8 og lignende forbindelser som beskrevet i US patentskrift nr. 4.283.408, 4.362.736, 4.394.508 og europeisk patentansøkning nr. 40.696. De farmasøytiske sammensetninger kan likeledes inneholde en K<+>/H<+> ATPase inhibitor så som omeprazol, beskrevet i US patentskrift nr. 4.255.431, og lignende.
Forbindelsene med formel I og salter derav fremstilles vanligvis ved hjelp av følgende fremgangsmåter.
I følgende fremgangsmåter er Ar
hvor n er 0 eller 1.
Under visse omstendigheter som diskuteres i det følgende, er det nødvendig å beskytte den fenolinske OH av Ar i forskjellige mellomprodukter for å oppnå QAr, hvor QAr er hvor Q er en egnet oksygenbeskyttelsesgruppe, fortrinnsvis metoksyetoksymetyl (MEM), og hvor n = 0 eller 1.
MEM-gruppen fjernes senere under anvendelse av 1) Lewis syrer så som ZnBr_ i halogenerte opplosningsmidler så som metylenklorid, kloroform og dikloretan ved 0 til 60 oC, 2) mineralsyrer så som HCl, HBr eller HN03 i opplosningsmidler så som vann, alkanoler, tetrahydrofuran, dialkyletere, dioksan, glym, diglym ved 0 til 60°C eller 3) organiske syrer så som eddiksyre i oppløsningsmidlene beskrevet i 1) og 2) ved 0 til 60°C.
Innførelse og fjernelse av slike egnede oksygenbeskyttelsesgrupper er velkjent innenfor den organiske kjemi, se for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry," J. F. W. McOmie, ed., (New York, 1973), side 43ff, 95ff, J. F. W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Bind 3, 159-190 (1963), J. F. W. McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979), og T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York)
1981, kapitel 2, 3 og 7.
Eksempler på egnede oksygenbeskyttelsesgrupper er benzyl, trialkylsilyl, etoksyetyl, metoksyetoksymetyl, metoksymetyl, trialkylsilyletyl og lignende.
I den her beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av de omhandlede forbindelser er kravene for beskyttelsesgruppene vanligvis velkjente for fagmannen innenfor organisk kjemi, og følgelig er anvendelsen av egnede beskyttelsesgrupper nødvendig-vis implisitt ved fremgangsmåtene ifølge diagrammene, selv om slike grupper ikke uttrykkelig illustreres.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser 7, 8 og 9
i skjema 1 fra forbindelse 1, hvor n = 0, illustreres nedenfor. Fenol-OH av det kjente nitril 1 beskyttes for å oppnå 2 under
anvendelse av Q—halogen, fortrinnsvis MEMC1 i nærvær av baser så som trialkylaminer og alkalihydrider i eteroppløsningsmidler så som dietyleter, diisopropyleter, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glym eller diglym, eller klorerte opplosningsmidler så som diklormetan, kloroform, dikloretan eller karbontetraklorid, eller aromatiske opplosningsmidler så som benzen, toluen, xylen, mesitylen eller klorerte benzener ved -10 til 200°C i inntil fem dager. Forbindelse 2 behandles med NaNHNH2' LiNHNH2 eller KNHNH2 for å oppnå amidrazon 3 i eteropplosningsmidler ved 0 til 60°C. Reaksjonen av amidrazon 3 med 1,1-karbonyldimidazol, fosgen, difosgen eller trifosgen i nærvær av trialkylaminer i eteropplosningsmidler eller klorerte opplosningsmidler ved 0 til 200°C i inntil fem dager gir triazolon 4. På lignende måte fremstilles forbindelse 5 fra 3 under anvendelse av 1,1-tiokarbonyldiimidazol eller tiofosgen som reagenser. Forbindelse 6 fremstilles fra 3 under anvendelse av karbondisulfid i klorerte, aromatiske eller eteropplosningsmidler eller alkanoler ved 0 til 200°C i inntil fem dager. Forbindelser 4, 5 og 6 avbeskyttes som beskrevet ovenfor for å oppnå 7 , 8 og 9.
Fremgangsmåter som kan anvendes for fremstilling av forbindelsene 2 til 4 i skjema 2 fra forbindelse 1, hvor n = 0 eller 1, er beskrevet i det følgende.
Forbindelser med struktur 4 i skjema 2 fremstilles ved behandling av oksim 1 med N-klorsuccinimid i dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksyd (DMSO) eller klorerte, aromatiske eller eteroppløsningsmidler ved 0 til 60°C i inntil fem dager for å oppnå 2. Forbindelse 3 fremstilles ved behandling av 2 med hydrazin og trialkylamin, hvis kun én ekvivalent hydrazin anvendes, i eteroppløsningsmidler eller alkanoler ved 0 til 60°C i inntil fem dager. Behandling av 3 med CS2 i DMF eller DMSO eller klorerte eller aromatiske opplosningsmidler eller eteroppløsningsmidler eller alkanoler eller alene ved 0 til 60°C i inntil fem dager gir 4.
Forbindelser med struktur 4 og 5 i skjema 3, hvor n = 0 eller 1, fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåter.
Forbindelse 3 fremstilles fra 1 under anvendelse av 2 i DMF eller DMSO eller klorerte opplosningsmidler eller eter-oppløsningsmidler ved 0 til 60°C i inntil fem dager. Dessuten defineres R2 i forbindelse 2 som K<+> eller Na<+> eller Li<+> for å oppnå 4, hvor R2 omdannes til H efter behandling med syre. Behandling av 3 med syre, så som arylsulfonsyrer eller alkyl-sulfonsyrer eller mineralsyrer, i klorerte, aromatiske eller eteroppløsningsmidler ved 0 til 150°C i inntil fem dager gir 4. Forbindelse 5 fremstilles fra 4 under anvendelse av natrium-eller litium- eller kaliumalkytiolater, eller KCN, NaCN i DMF ved 0 til 150°C i inntil fem dager.
Følgende fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser 6 til 11 fra skjema 4 fra forbindelse 1 fra skjema 4, hvor n = 0 eller 1, er beskrevet i det følgende. Omdannelse av 1 til 2 effektueres under anvendelse av tionylklorid eller oksalylklorid og en katalytisk mengde DMF i klorerte opplosningsmidler eller eteroppløsningsmidler ved 0 til 100°C i inntil fem dager. Forbindelse 4 fremstilles fra 2 under anvendelse av 3 i klorerte, aromatiske eller eteroppløsningsmidler ved 0 til 12 0°C i inntil fem dager. Behandling av 4 med mineralsyrer i vann og eteroppløsningsmidler eller alkanoler gir hydrazid 5. Forbindelse 6 fremstilles fra 5 under anvendelse av alkyl-isotiocyanater i eteroppløsningsmidler eller alkanoler ved 0 til 100°C i inntil fem dager efterfulgt av vandig NaOH og tilbakeløpskjøling av reaksjonsblandingen.
Forbindelse 7 fremstilles ved omsetning av 5 med alkyl-isocyanat som beskrevet for fremstilling av 6. Behandling av 5 med 1,1-karbonyldiimidazol eller fosgen eller difosgen eller trifosgen i klorerte opplosningsmidler eller eteroppløsnings-midler i nærvær av trialkylaminer ved 0 til 100°C i inntil fem dager gir 8. Behandling av 5 med CS2 i nærvær av én ekvivalent KOH i alkanoler ved 0 til 150°C gir oksadiazoltion 9.
Behandling av 9 med hydrazin i vann og alkanoler ved 0 til 150°C i inntil fem dager gir 11. Forbindelse 10 fremstilles fra 5 under anvendelse av natriumisocyanat, nøytralisert med én ekvivalent av en mineralsyre, i alkanoler ved 0 til 100°C i inntil fem dager.
Forbindelser 4 og 5 fra skjema 5 fremstilles fra forbindelse 1 som beskrevet i det følgende. Syreklorid 1 omdannes til 3 under anvendelse av tiosemikarbazid 2 i eteroppløsningsmidler ved 0 til 100°C i inntil fem dager. Behandling av 3 med alkyl eller arylsulfonsyrer i aromatiske opplosningsmidler eller eteroppløsningsmidler ved 80 til 150°C i inntil fem dager gir 4. Forbindelse 5 fremstilles fra 3 under anvendelse av en base så som natrium-, litium- eller kaliumalkoksyder i alkanoler ved
60 til 150°C i inntil fem dager.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser 6-13 i skjema 6, hvor Xn er 0, S eller NR,, og R, er H, lavere alkyl, fenyl, CH2Br, CH2C1 eller CH2<N>02' og R7 er lavere alkyl, fenyl eller CF3, og Rg er S02R2, CN eller S02aryl, og Rg er Cl, SR2, SOR2, S02R2, 0R2 eller O-aryl, er beskrevet i det følgende. Omdannelsen av 1, hvor n = 0 eller 1, til 8, 10 og 13 effektueres under anvendelse av henholdsvis 3, 4 og 5 i opplosningsmidler så som tetrahydrofuran, dietyleter, diisopropyleter, t-butylmetyleter, dioksan, benzen, toluen, acetonitril, DMF eller DMSO ved 0 til 150°C i inntil fem dager. Behandling av 1 med 1,1-karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen eller trifosgen i nærvær av trialkylamin i aromatiske opplosningsmidler eller eteroppløsningsmidler gir 6. Forbindelse 11 fremstilles fra 10, hvor X er 0, S eller NR2, og n = 0 under anvendelse av litium-, natrium- eller kaliumamid 14 i eteroppløsningsmidler. Omdannelsen av 8 til 9 og 11 til 12 effektueres under anvendelse av P2S5 eller Lawesson's reagens i eteroppløsningsmidler ved 20 til 150°C i inntil fem dager.
Forbindelse 7 fremstilles fra 1 under anvendelse av trialkylortoestere 2 alene eller i alkanoler, aromatiske eller eteroppløsningsmidler i nærvær av en katalytisk mengde syre så som aryl- eller alkyl- sulfonsyre eller mineralsyrer.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse 3 fra 1 i skjema 7, hvor n = 0 er beskrevet i det følgende. Aminoguanidin-HC1, -H2S04 eller -HN03 saltet nøytraliseres med et natrium-, litium- eller kaliumalkoksyd i et alkanol- eller eteroppløsnings-middel og behandles derefter med 1. Reaksjonen kjøres ved 20 til 150°C i inntil fem dager for å oppnå 2. Avbeskyttelse av 2 under anvendelse av de ovenfor beskrevne betingelser gir 3.
Skjema 7
Fremstilling av substituerte 1,2,4-oksadiazoler er velkjent av fagmannen (se for eksempel L. B. Clapp, Advances in Heterocyclic Chem., 20, 65 (1976)).
For en forbindelse med formel I, hvor n er 0
og W er
hvor X er 0, Z er N, og Y er C-NH2 kan fremgangsmåten ifølge K. R. Huffman og F. C. Schaefer, J. Org. Chem., 28, 1812 (1963) , anvendes, idet man begynner med en egnet iminoester. Andre funksjonelle grupper, i stedet for amino, fremstilles ved de i det følgende angitté fremgangsmåter. C-OH F. Eloy, A. Deryckere og A. Van Overstraeten,
Bull. Soc. Chim. Belges, 78, 47 (1969); og 0. Tsuge, S. Urano, og K. Oe, J. Org. Chem., 45, 5130 (1980).
C-Halogen F. Eloy, citert ovenfor; og G. R. Humphreys og S. H. B. Wright, J. Heterocyclic Chem., 26, 2 3
(1989) .
C-SH D. S. Tarbell og D. K. Fukushima, Organic
Syntheses, 27, 81 (1947).
C-SR2 B. W. Nash, R. A. Newberry, R. Pickles, og W. K.
Warburton, J. Chem. Soc.(c), 2794 (1969).
C-R2 M. Yamamoto, US patentskrift nr. 4.618.617
(1986).
hvor R2 har den ovenfor angitte betydning.
For en forbindelse med formel I, hvor n er 0
og W er
hvor X er N, Z er 0, og Y er C-NH2
kan fremgangsmåten ifolge F. Eloy og R. Lenaers, Heiv. Chim. Acta, 49, 1430 (1966) , som omfatter reaksjonen av guanidin med et egnet karboksyimidoylhalogenid, anvendes. Andre funksjonelle grupper, i stedet for amino, fremstilles ved de i det følgende angitte fremgangsmåter.
Y
C-OH A. R. Katritzky, B. Wallis, R. T. C. Brownlee og
R. D. Topson, Tetrahedron, 21, 1681 (1965). C-Halogen T. Fujita, T. Fuji og A. Ide, Yakugaku Zasshi , 84 , 1061 (1964) .
C-SH M. Selim og M. Selim, Bull. Soc. Chem.
C-SR2 Fr. , 823 (1969) ; og R. M. Paton og D. G.
Hamilton, Tetrahedron Letters, 24, 5141 (1983). C-R2 S-Chiou og H. J. Shine, J. Heterocyclic Chem., 26 , 125 (1989) .
Fremgangsmåter for fremstilling av substituerte 1,2,4-tiadiazoler er også velkjente (se for eksempel F. Kurzer, Advances in Heterocyclic Chem., 32, 285 (1982)).
For en forbindelse med formel I, hvor n er null
og W er
hvor X er N, Z er S, og Y er C-halogen,
kan fremgangsmåten ifolge J. Goerdeler, H. Groschopp og U. Sommerlad, Chem. Ber, 90, 182 (1957), omfattende kondensering av perklormetylmerkaptan med et egnet amidin, anvendes. Det resulterende 5-halogen-substituert-tiadiazol behandles derefter med forskjellige velkjente reagenser for fremstilling av analoger, hvor Y er C-OH, C-SR1 eller C- NHRX» hvor R1 har den ovenfor angitte betydning.
En beslektet syntesefremgangsmåte for forbindelser, hvor Y er C-NH2 finnes hos J. Goerdeler, K. Wember og G. Worsch, Chem. Ber., 87, 57 (1954).
For en forbindelse med formel I, hvor n er 0
og W er
hvor X er S , Z- er N, og Y er C-NH2
kan fremgangsmåten ifølge C. G. Newton, W. D. Ollis og D. E. Wright, J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 75 (1984) eller B. Junge, tysk patentskrift nr. 2.402.228 (1974), under anvendelse av substituerte tioamider som utgangsmaterialer, anvendes.
Når Y er C-OH, kan med fordel fremgangsmåten ifølge
O. Tsuge, et al, angitt ovenfor, eller ifølge J. Perronnet, L. Taliani, og A. Teche, US patentskrift nr. 4.067.720 (1978), anvendes.
Ytterligere tiadiazolanaloger fremstilles ved diazotering av aminer og andre standardtransformasjoner.
Skjema 8-13 skisserer den funksjonelle gruppetransformasjon som kan utføres på Y i forbindelser med formel I.
hvor n, Y, X og Z er beskrevet ovenfor.
Under visse omstendigheter som diskuteres i det følgende, kan fenol-OH frå 1 beskyttes som beskrevet ovenfor for å oppnå hvor Q er en beskyttelsesgruppe som beskrevet ovenfor, og n, X, Y og 2 er beskrevet ovenfor.
Skjema 8 viser fremgangsmåter til omdannelse av forbindelser av type I, hvor Y er C-OH (1) til forbindelser av type I, hvor Y er C-OAlkyl (2) ved behandling av 1 med et alkylhalogenid i nærvær av en base så som NaH, NaOH, KOH, KH, LiOH, t-BuOH eller trietylamin.
Behandling av 1 med PC15, PC13 eller P0C13 i benzen, toluen, kloroform eller metylenklorid gir en forbindelse av type 3. Behandling av 4 under standard Sandmeyer reaksjonsbetingelser gir likeledes 3. 7 .
Behandling av 1 med baser så som KH, NaH eller t-BuOK i nærvær av en omega-halogenkarboksylsyre-lavere alkylester i et aprotisk oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dimetylformamid gir 2. Hydrolyse av 2 under basiske standardbetingelser gir den tilsvarende syre 4.
Behandling av 1 med alkylhalogenider under de ovenfor beskrevne betingelser gir 3.
Behandling av 3 med overskudd av oksyderende midler så som KMn04 , H202 i eddiksyre eller m-klorperbenzoesyre (MCPBA) i kloroform eller metylenklorid gir sulfon 5. Behandling av 3 med én ekvivalent av ovenstående oksyderende middel gir sulfoksyd 6.
Behandling av 1 med et oksydasjonsmiddel så som klor i eddiksyre eller natrium-hyperkloritt efterfulgt av et amin gir et sulfonamid av type 7.
Skjema 10 viser omdannelsen av forbindelser av type I, hvor Y er C- S02R2 (1) , C-Cl (2) eller C-CC13 (3) til forbindelser 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14 ved behandling med nukleofilene angitt i skjema 10.
Forbindelser 7, 12, 13 og 14 fremstilles ved behandling av 1, 2 eller 3 med natrium- eller kaliumsaltet av det respektive anion i et oppløsningsmiddel så som DMF.
Forbindelser 4, 5, 6, 8, 9, 10 og 11 fremstilles ved behandling av 1, 2 eller 3 med det respektive nukleofil i et oppløsningsmiddel så som etanol, isopropanol, tertiær-butanol eller DMF/vann. Trietylamin eller natrium-tertiær-butoksyd tilsettes i tilfeller, hvor nøytralisering av en syre er påkrevet.
I skjema 11, hvor R5 er OR2 ' Rj eller aryl og R-lO er Cl, 0R2, SR2, gir behandling av forbindelser av type I, hvor Y er C-NH2 med isocyanater eller isotiocyanater i heksan, benzen eller toluen, forbindelser 2, 3, 4 og 5. Behandling av 1 med natriumnitritt i svovelsyre, efterfulgt av hydrolyse av diazoniumsaltet gir 7. Alkylering, acylering eller sulfonylering av 1 med forskjellige elektrofiler gir forbindelser 6, 8, 12 og 13. Aminet 8 kan videre behandles med andre elektrofiler for å oppnå 9, 10 og 11. Amider 9 og 12 omdannes til de tilsvarende tioamider 10 og 13 ved behandling med P2S5 eller Lawesson's reagens.
I skjema 12 gir behandling av forbindelser av type 1, hvor y er C- CH^ Cl med forskjellige nukleofiler i dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, 2, 3 og 4. Behandling av 4 med overskudd, av oksyderingsmiddel så som KMn04, H202 i eddiksyre eller M-klorperbenzoesyre (MCPBA) i kloroform eller metylenklorid gir sulfon-5.
Fremgangsmåter for fremstilling av 5, 6 og 7 i skjema 13 er beskrevet i det folgende. Forbindelse 1 kan omdannes til 5, 6 eller 7 under anvendelse av henholdsvis 2, 3 eller 4 i aromatiske eller klorerte opplosningsmidler eller eteroppløsningsmidler ved 0 til 200°C. En base, så som natriummetoksyd, kaliumbutoksyd eller trietylamin kan være nødvendig til katalyse av reaksjonen eller nøytralisering av den syre som kan dannes. Dette trinn efterfølges av behandling av reaksjonsblandingen med HNR1<R>3 for å oppnå henholdsvis 5, 6 eller 7.
Behandling av 8 i skjema 13 med R2halogen i eteroppløsnings-midler i nærvær av en base så som natriummetoksyd, kalium-t-butoksyd eller trietylamin ved 0 til 150°C gir 9. Forbindelser 5, 6 eller 7 kan fremstilles fra 9 under anvendelse av henholdsvis 10, 11 eller 12 i aromatiske opplosningsmidler eller eteroppløsningsmidler ved 0 til 150°C. Anionet av forbindelse
10 kan dannes under anvendelse av baser så som trietylamin, kalium-t-butoksyd eller natriumhydrid. Reaksjonene som anvender 11 og 12 kunne anvende en base så som kalium, natrium, t-butoksyd, trietylamin. Fenol-OH av 1, 8 eller 9 kan være beskyttet med Q som beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel I, hvor n = 1, kan også fremstilles ved Wittig-type reaksjoner under anvendelse av aldehyd 1 eller 2 fra skjema 14 og fosforanreagenser av type 3 eller med fosfonater av type 4 under anvendelse av en egnet base så som kalium- eller natriumalkoksyd i et oppløsningsmiddel så som DMSO eller THF ved -78 til 60°C. En base så som NaH eller alkyllitium i et oppløsningsmiddel så som THF ved -78°C til tilbakeløpskjølingstemperatur kan også anvendes.
Alternativt kan aldehyder av type 5 fra skjema 14 (når de er hensiktsmessig beskyttet) omsettes med fosforanreagenser av typen 6 eller fosfonater av typen 7 under de ovenfor beskrevne betingelser.
Reagenser av typene 3, 4, 6 og 7 kan fremstilles ved standard fremgangsmåter fra de tilsvarende halogenmetylderivater 8 eller 9.
Et alternativ er en Knoevenagel-type reaksjon som anvender aldehyd 1 fra skjema 15 med syrederivater av type 2 eller deres estere (3) i et oppløsningsmiddel så som toluen eller pyridin ved tilbakeløpskjøling med en katalysator så som piperidin, piperidin/eddiksyre, ammoniumklorid eller ammonium-acetat. Fra estrene 3 kan mellomproduktet 4 isoleres, hvorefter forsepning ved standard fremgangsmåter, efterfulgt av en dekarboksylering under anvendelse av for eksempel kobberkinolin ved 100-250°C eller diisopropyletylamin i et oppløsningsmiddel så som toluen, xylen, mesitylen, glym eller diglym ved tilbake-løpskjøling ville gi forbindelsene med formel I.
Reagenser av type 2 og 3 kan fremstilles ved standard fremgangsmåter for eksempel ved reaksjon av den tilsvarende halogenmetylheterocykliske gruppe 5 med cyanid efterfulgt av hydrolyse av nitrilet.
Under anvendelse av Knoevenagel-type reaksjonen behandles aldehyd 1 fra skjema 16 og 2-(5-tiokso-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl)eddiksyre (fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Aust. J. Chem., 1979, 32, 161-5, N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy og S. Smith) i toluen/pyridin (2:1) med piperidin. Den resulterende blanding tilbakeløpskjoles for å oppnå styryl-triazoltionet.
Analogt omdannes aldehyd 1 fra skjema 16 til styryltriazolon under anvendelse av 2-(5-okso-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl)eddiksyre (N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy og S. Smith, Aust. J. Chem., 1979, 32, 161- 5).
Ar har den ovenfor angitte betydning, hvor n = 0.
Alternativt ville behandling av aldehyd 1 fra skjema 17 med en hensiktsmessig beskyttet metylheterocyklisk gruppe 2 fra skjema 17 (under anvendelse av for eksempel et alkyllitiumreagens for å danne et anion av 2, efterfulgt av dehydrering under anvendelse av metanolisk HC1 eller toluensulfonsyre ved tilbakelopskjøling i toluen) gi forbindelser med formel I.
En fagmann vil erkjenne variasjoner i sekvensen og i de egnede reaksjonsbetingelser fra de viste eller på annen måte kjente analoge reaksjoner som hensiktsmessig kan anvendes i fremgangsmåtene ovenfor til fremstilling av forbindelsene med formel I. Videre er utgangsmaterialene kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Produktene av de her beskrevne reaksjoner isoleres på konvensjonell måte så som ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Oppfinnelsen beskrives ytterligere ved hjelp av de etterfølgende representative eksempler.
EKSEMPEL 1
3. 5- bis( 1, 1- dimetyletyl)- 4- f f2- metoksyetoksy)-metoksy1benzonitril
2-metoksyetoksymetylklorid (4,1 g, 0,032 mol) settes dråpevis til en 0°C blanding av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzonitril (Louis A. Cohen, Journal of Organic Chemistry 22, 1333, 1957) (5,0 g, 0,022 mol) og diisopropyl-aminometan (4,2 g, 0,032 mol) i metylenklorid (50 ml). Blandingen settes til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i 18 timer. Oppløsningen fortynnes med metylenklorid (25 ml) og vaskes med vann (25 ml), kald 2M HC1 (20 ml), mettet vandig NaCl og tørres over MgS04" Filtreres og konsentreres i vakuum for å oppnå
6,7 g (6,9 g teoretisk, 97%) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzonitril som en gul olje.
EKSEMPEL 2
3. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- r( 2- metoksvetoksv) metoksvl-benzenkarboksimidsvrehvdrazid
97% vannfritt hydrazin (4,8 g, 0,151 mol) settes dråpevis til en omrort 0°C suspensjon av natriumhydrid (2,8 g av en 60% dispersjon i mineralolje, 0,071 mol) i tetrahydrofuran (70 ml) under nitrogen. Efter 90 minutter tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)-metoksy]benzonitril (6,7 g, 0,021 mol) i tetrahydrofuran
(15 ml). Efter omrøring i to timer ved 0°C, tilsettes vann (2,4 ml) dråpevis. Blandingen helles i kald, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (20 ml). Produktet ekstraheres med en 1:1 etylacetat/eterblanding (60 ml). Den organiske fase vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å oppnå 4,9 g (7,3 g teoretisk, 67%) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2- metoksyetoksy)metoksy]benzenkarboks-imidsyrehydrazid, smp. 13 3°C.
EKSEMPEL 3
5- f 3. 5- bis f 1. 1- dimetvletyl)- 4- f( 2- metoksyetoksy)- metoksy1fenvl]-1. 3. 4- tiadiazol- 2( 3H)- tion
Karbondisulfid (1,6 g, 0,021 mol) settes dråpevis til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzenkarboksimidsyrehydrazid (3,0 g, 0,085 mol) i absolutt etanol (36 ml). Blandingen får stå til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i tre timer. Blandingen befris for flyktige stoffer under redusert trykk, og residuet oppløses i isopropyleter, og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra isopropyleter/heksan for å oppnå 2,8 g 5-[3,5- bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]fenyl]-1,3,4- tiadiazol-2(3H)-tion (3,5 g teoretisk, 80%), smp. 134-135°C.
Beregnet: C, 58,50; H, 7,36; N, 6,82
Funnet: C, 58,65; H, 7,51; N, 6,81
EKSEMPEL 4
5- f 3. 5- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4- hvdroksyfenvl]- 1. 3, 4- tiadiazol-2( 3K )- tion
Vannfritt sinkbromid (7,3 g, 0,033 mol) settes til en suspensjon av 5-[3 ,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)-metoksy]fenyl]- 1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion (2,7 g, 0,007 mol) i metylenklorid (10 ml). Efter 18 timer fortynnes blandingen med metylenklorid (50 ml), vaskes med vann (20 ml), mettet vandig NaHC03 (20 ml), mettet vandig NaCl (20 ml) og tørres over
MgS04• Filtrering og konsentrering gir et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat/heksan for å oppnå 1,1 g (2,1 g teoretisk, 52%) 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion, smp. 259,5-260°C.
Beregnet: C, 59,59; H, 6,88; N, 8,69
Funnet: C, 59,65; H, 7,00; N, 8,65
EKSEMPEL 5
1. l- dimetvletvl- 2- f 3, 5- bis( 1 , 1- dimetvletyl)- 4- hydroksybenzoyll-hydrazinkarboksylsyre
Oksalylklorid (11,4 g, 0,089 mol) settes dråpevis til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoesyre (15,0 g, 0,059 mol) og 2 dråper dimetylformamid i metylenklorid (200 ml). Efter 30 minutter fjernes oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet oppløses i tetrahydrofuran (120 ml) og settes dråpevis til en omrørt 0°C suspensjon av 1,1-dimetyl-etylhydrazinkarboksylsyre i tetrahydrofuran (200 ml). Efter 30 minutter settes oppløsningen til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og residuet filtreres gjennom en propp av lynsilikagel under anvendelse av petroleumseter som elueringsmiddel. Konsentrering og triturering med 1:2 isopropyleter/heksan gir 12,2 g (14,5 g teoretisk, 84%) 1,l-dimetyletyl-2-[3,5- bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]hydrazinkarboksylsyre, smp. 196,5°C.
Beregnet: C, 65,91; H, 8,85; N, 7,69
Funnet: C, 66,05; H, 8,98; N, 7,60
EKSEMPEL 6
3. 5- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4- hydroksybenzoesyrehydrazid
1,l-dimetyletyl-2-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksy-benzoyl]hydrazinkarboksylsyre (4,0 g , 0,011 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) behandles med en blanding av vann (12 ml) og konsentrert saltsyre (30 ml). Den resulterende blanding oppvarmes på dampbad. Efter 20 minutter befris blandingen for flyktige stoffer under redusert trykk. Residuet oppløses i vann (100 ml) og behandles med IM NaOH, inntil oppløsningen er svakt basisk. Produktet ekstraheres med eter (600 ml) og den organiske fase vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04* Filtrering og konsentrering tilveiebringer et fast stoff som omkrystalliseres fra isopropyleter/heksan for å oppnå 1,9 g
(2,9 g teoretisk, 66%) 3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoesyre-hydrazid, smp. 187- 188°C.
Beregnet: C, 68,15; H, 9,15; N, 10,59
Funnet: C, 68,33; H, 9,28; N, 10,35
EKSEMPEL 7
5-[ 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- hvdroksvfenyl1- 1. 3, 4-oksadiazol- 2( 3H)- on
1,1'-karbonyldiimidazol (0,8 g, 0,005 mol) settes på én gang til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-
4- hydroksybenzoesyrehydrazid (1,0 g, 0,004 mol) og trietylamin (0,6 ml, 0,004 mol) i tetrahydrofuran (12 ml). Efter 18 timer konsentreres blandingen i vakuum, og residuet oppløses i eter. Oppløsningen vaskes med vandig 2M HC1, mettet vandig NaHC03 » mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtreres og konsentreres i vakuum for å oppnå et residuum, som renses ved lynkromatografi under anvendelse av 10% etylacetat/heksan som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan for å oppnå 0,6 g (1,1 g teoretisk, 55%) 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksyfenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on, smp. 246°C.
Beregnet: C, 66,19; H, 7,64; N, 9,65
Funnet: C, 66,24; H, 7,64; N, 9,63
EKSEMPEL 8
5- [ 3. 5- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4- hydroksyfenyl1- 1. 3. 4- oksadiazol-2( 3H )- tion
Kaliumhydroksyd (1,1 g, 0,019 mol) settes på én gang til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoesyrehydrazid (5,0 g, 0,019 mol) og karbondisulfid (3,4 g, 0,044 mol) i absolutt etanol (60 ml). Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved 0°C før oppvarmning til romtemperatur og omrøring i én time. Oppløsningen oppvarmes derefter til tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet oppløses i vann (100 ml) og vaskes med eter. Den vandige fase gjøres sur med 2M HC1, og produktet ekstraheres med en 1:1 blanding av etylacetat/eter. Den organiske fase vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04* Filtrering og konsentrering gir et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat/isopropyleter for å oppnå 2,2 g (5,8 g teoretisk, 38%) av det ønskede 5-[3,5-bis(l,1- dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-l,3,4-oksadiazol-2(3H)-tion, smp. 253,5°C.
Beregnet: C, 62,72; H, 7,24; N, 9,14
Funnet: C, 62,81; H, 7,29; N, 9,01
EKSEMPEL 9
2-(~ 3. 5- bis( l. 1- dimetyletyl)- 4- hvdroksybenzoyl1- hydrazin-karbotioamid
Oksalylklorid (11,5 g, 0,091 mol) settes dråpevis til en omrort 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzoesyre (15,0 g, 0,059 mol) i metylenklorid (120 ml) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml). Efter én time fjernes oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet oppløses i tetrahydrofuran (70 ml) og settes dråpevis til en omrørt 0°C suspensjon av tiosemikarbazid (10,9 g, 0,120 mol) i tetrahydrofuran (300 ml). Når tilsetningen er fullført, settes blandingen til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og residuet filtreres gjennom en prop av lynsilikagel under anvendelse av en 1:1 etylacetat/heptan blanding som elueringsmiddel. Konsentrering og triturering med 1:1 isopropyleter/heksan ga 17,6 g (19,4 g teoretisk, 91%) 2-[3,5- bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksybenzoyl]hydrazinkarbotioamid, smp. 210-211°C.
Beregnet: C, 59,41; H, 7,79; N, 12,99
Funnet: C, 59,47; H, 8,08; N, 13,21
EKSEMPEL 10
4-( 5- amino- l. 3. 4- tiadiazol- 2- yl)- 2, 6- bis( 1. 1- dimetyletvl) fenol
Metansulfonsyre (0,94 g, 0,010 mol) settes dråpevis til en 0°C suspensjon av 2-[3,5-bis(1,l-dimetyletyl-4-hydroksy-benzoyl]hydrazinkarbotioamid i toluen (19,5 ml). Når tilsetningen er fullført, oppvarmes suspensjonen til tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Blandingen avkjøles til 10°C og filtreres. Filtratet vaskes med kald toluen. Det faste stoff suspenderes
i vann (20 ml) og behandles med konsentrert NH40H. Blandingen filtreres, det faste stoff vaskes med kaldt vann (30 ml) og tørres i vakuum for å oppnå 0,4 g 4-(5-amino-l ,3 ,4- tiadiazol-
2-yl)-2,6-bis(l, 1-dimetyletyl)-fenol (1,9 g teoretisk, 20%), smp. 2 61°C.
Beregnet (0,1 hydrat): C, 62,55; H, 7,61; N, 13,68 Funnet: C, 62,32; H, 7,39; N, 13,40
EKSEMPEL 11
1 . l- dimetvletyl- 2-|" 3-[ 3 . 5- bis ( 1. 1- dimetyletyl) - 4- hvdroksvf enyl ] - l- okso- 2- propenvnhydrazinkarboksylsyre
Oksalylklorid (2,9 g, 0,023 mol) settes dråpevis til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-kanelsyre (4,3 g, 0,016 mol) i metylenklorid (30 ml) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml). Efter én time fjernes oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet oppløses i metylenklorid (30 ml) og settes dråpevis til en omrørt 0°C oppløsning av 1,1-dimetyl-etylhydrazinkarboksylsyre (4,5 g, 0,034 mol). Når tilsetningen er fullført, settes blandingen til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og residuet oppløses i metylenklorid (50 ml) og vaskes med vandig 2M HC1, méttet vandig NaCl og tørres med MgS04• Filtrering og konsentrering gir et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/isopropyleter for å oppnå 4,6 g (6,1 g teoretisk, 76%) 1,l-dimetyletyl-2-[3-[3,5- bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl ]-l-okso-2- propenyl]hydrazinkarboksylsyre, smp. 184°C.
EKSEMPEL 12
3. 5- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4- hvdroksykanelsvrehvdrazid
1,l-dimetyletyl-2-[3-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksyfenyl]-l-okso-2-propenyl]hydrazinkarboksylsyre (4,3 g, 0,011 mol) i absolutt etanol (20 ml) behandles med vandig 2M HCl (11,0 ml, 0,022 mol). Den resulterende blanding oppvarmes på dampbad i én time. Blandingen befris for flyktige stoffer under redusert trykk, og residuet fordeles mellom eter og vann. Fasene adskilles, og den vandige fase behandles med mettet
vandig NaHC03» inntil den er basisk. Produktet ekstraheres ut
med en blanding av 1:1 etylacetat/eter. Den organiske ekstrakt vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04* Filtrering og konsentrering gir et fast stoff som tritureres i varm heksan og filtreres for å oppnå 3,0 g (3,2 g teoretisk, 94%) 3,5-bis(l,l- dimetyletyl)-4-hydroksykanelsyrehydrazid, smp. 166°C.
EKSEMPEL 13
5- f2- r 3. 5- bis fl. 1- dimetvletyl)- 4- hvdroksvfenyl]- etenvll- 1. 3. 4-oksadiazol- 2( 3H)- on
Karbonyldiimidazol (0,7 g, 0,004 mol) settes på én gang til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-kanelsyrehydrazid (1,0 g, 0,003 mol) og trietylamin (0,4 g, 0,004 mol) i tetrahydrofuran (12 ml). Blandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og settes derefter til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i 4 5 minutter. Oppløsningen konsentreres, og residuet oppløses i eter (50 ml) og vaskes med vandig 2M HC1. Produktet ekstraheres fra den organiske fase ved behandling med vandig IM NaOH (20 ml). Den vandige ekstrakt gjøres sur ved behandling med kald vandig 2M HCl, og produktet ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04' Filtrering og konsentrering ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å oppnå 1,0 g (1,1 g teoretisk, 94%) 5-[2-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]etenyl]-1,3,4- oksadiazol-2(3H)-on, smp. >2 60°C.
Beregnet: C, 68,33; H, 7,65; N, 8,85
Funnet: C, 68,32; H, 7,71; N, 8,89
EKSEMPEL 14
CE)- 2. 4- dihvdro- 5- f 2- r 4- hvdroksv- 3. 5- bis( 1 . 1- dimetvl- etvl)-fenyl1etenyl1- 3H- 1. 2. 4- triazol- 3- tion
En oppløsning av 2-(5-tiokso-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3- yl)eddiksyre (fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Aust. J. Chem., 1979, 32, 161-5, Nowel W. Jacobsen, Bruce L. McCarthy, Stephanie Smith) (3,3 g, 0,021 mol) og 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksybenzaldehyd (4,9 g, 0,021 mol) i en 2:1 blanding av toluen/pyridin (300 ml) behandles med piperidin (0,021 mol).
Den resulterende blanding omrøres ved tilbakeløpskjøling i 48 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og residuet oppløses i eter, produktet ekstraheres fra den organiske fase med vandig IM NaOH. De samlede vandige faser gjøres sure ved behandling med vandig 2M HC1, og produktet ekstraheres med en 1:1 blanding av etylacetat/eter. Den organiske fase vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04. Filtrering og konsentrering gir et fast stoff som tritureres i varm isopropyleter og filtreres for å oppnå 2,3 g (6,9 g teoretisk, 33%) av det ønskede (E)-2,4-dihydro-5-[2-[4-hydroksy-3,5- bis(1,1-dimetyletyl)fenyl]-etenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-tion, smp. 243°C.
Beregnet: C, 65,22; H, 7,60; N, 12,68
Funnet: C, 65,26; H, 7,83; N, 12,40
EKSEMPEL 15
5- r 3. 5- bis( 1, 1- dimetvletyl)- 4- hydroksvfenyl1- 2. 4- dihydro- 3H-1. 2. 4- triazol- 3- on
Til en oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksy-benzoesyrehydrazin (2,8 g, 10,6 mmol) i etanol (140 ml) og vann (50 ml) settes IN HC1 (16 ml) og natriumcyanat (1,03 g, 16 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter og ved 3 5°C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, inndampes og fordeles mellom vann (100 ml) og etylacetat (100 ml). Den organiske fase tørres (MgS04) og inndampes. Det rå produkt ringsluttes ved tilbakeløpskjøling av en oppløsning i IN NaOH (2-3 ekv.) i 2 timer. Den nøytraliseres med IN HC1 og ekstraheres med etylacetat. Ren 5-[3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2, 4-triazol-3-on (0,32 g,
10%) adskilles fra 3,5-di-t- butyl-4-hydroksybenzoesyre ved lynkromatografi (silika, EtOAc), smp. 276- 280°C.
Analyse: <C>16<H>23<N>3<0>2
Beregnet: C, 66,41; H, 8,01; N, 14,52
Funnet: C, 66,31; H, 8,10; N, 14,3 6
EKSEMPEL 16
5- r 3. 5- bis( 1, 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksyfenyl1- 2, 4- dihydro- 4-metyl- 3H- l, 2, 4- triazol- 3- on
Metylisocyanat (1,02 g, 18 mmol) settes dråpevis til en oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoesyrehydrazid (2,35 g, 8,9 mmol) i absolutt etanol (100 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur, konsentreres og helles i isvann. Bunnfallet (1,2 g) oppsamles ved filtrering og oppløses i to ekvivalenter IN NaOH. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskjøles i tre timer og avkjøles og nøytraliseres derefter. Produktet ekstraheres i etylacetat. Ren 5-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4- hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-4-metyl-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,8 g, 30%) oppnås ved omkrystallisering fra metanol, smp. 308-312°C.
Analyse: C^H^O,,
Beregnet: C, 67,30; H, 8,31; N, 13,85
Funnet: C, 67,04; H, 8,30; N, 13,67
EKSEMPEL 17
5- r 2- r 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- hydroksvfenyl1etenyl1 - 2. 4- dihydro- 3H- l. 2. 4- triazol- 3- on
En oppløsning av 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzaldehyd (3,5 g, 15 mmol), 2-(5-okso-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl)eddiksyre (N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy, og S. Smith, Aust. J. Chem, 32 161-5 (1979)) (2,15 g, 15 mmol), og piperidin (1,3 g, 15 mmol) i pyridin (15 ml) og toluen (45 ml) oppvarmes ved tilbakeløpskjøling (med fjernelse av vann) i 40 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres, og inndampes. Residuet fordeles mellom etylacetat (100 ml) og IN HC1 (400 ml). Den organiske fase vaskes ytterligere to ganger med IN HCl (4 00 ml) og tørres (MgS04) og inndampes derefter. Residuet ble utkrystal-lisert efter tilsetning av varm diklormetan. Omkrystallisering fra isopropyleter/etylacetat gir 5-[2-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl) -4-hydroksyfenyl]etenyl]-2,4- dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-on (2,49 g, 40%), smp. 280-284°C.
Analyse: ci8<H>25N3°2
Beregnet: C, 68,54; H, 7,99; N, 13,3 2
Funnet: C, 68,50; H, 8,04; N, 13,30
EKSEMPEL 18
5- f 3. 5- bis ri. 1- dimetyletyl)- 4- r( 2- metoksyetoksy)- metoksy1 fenyl]-3H- 1. 2. 4- triazol- 3- tion
1 ,l'-tiokarbonyldiimidazol (0,64 g, 0,0036 mol) settes porsjonsvis til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2- metoksyetoksy)metoksy]benzenkarboksimidsyre-hydrazid (1,0 g, 0,0028 mol) og trietylamin (0,43 ml, 0,003
mol) i tetrahydrofuran (5,0 ml). Når tilsetningen er fullfort, oppvarmes blandingen til tilbakeløpskjøling i halvannen time. Oppløsningen avkjøles og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i eter (20 ml), og oppløsningen vaskes med vandig 2M HCl, mettet vandig NaHC03 > mettet vandig NaCl og tørres over
MgS04' Filtrering og konsentrering i vakuum gir 0,94 g produkt (1,1 g teoretisk, 86%) efter omkrystallisering fra etylacetat/- isopropyleter, smp. 187°C.
EKSEMPEL 19
5- T3. 5- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksvfenyl1- 3H- 1, 2. 4- triazol-3- tion
Vannfritt sinkbromid (6,6 g, 0,0292 mol) settes til en suspensjon av 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)-metoksy]fenyl]-3H- 1,2 ,4-triazol-3-tion (2,4 g, 0,0058 mol) i metylenklorid (6,0 ml). Efter 18 timer fortynnes blandingen med metylenklorid (30 ml), vaskes med vann (15 ml), mettet vandig NaHC03 (15 ml), mettet vandig NaCl (10 ml) og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering gir et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat/isopropyleter for å oppnå 0,8 g produkt (1,8 g teoretisk, 44%), smp. >250°C.
EKSEMPEL 20
5-[ 2-(" 3. 5- bis( l. 1- dimetyletyl) - 4- hydroksyfenyl 1 - etenyl 1- 1. 3. 4-oksadiazol- 2( 3H)- tion
Kaliumhydroksyd (0,5 g, 0,0096 mol) settes på én gang til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-kanelsyrehydrazid (2,8 g, 0,0096 mol) og karbondisulfid (1,7 g, 0,022 mol) i absolutt etanol (15,0 ml). Den resulterende blanding omrøres halvannen time ved 0°C før oppvarmning til tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsningen avkjøles, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet oppløses i vann (50 ml) og vaskes med eter (20 ml). Den vandige fase gjøres sur med vandig 2M HCl, og produktet ekstraheres med en 1:1 blanding av etylacetat/eter. De samlede organiske ekstrakter vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering gir et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat/heksan for å oppnå 1,4 g (3,2 g teoretisk, 44%) ønsket produkt, smp. 209,5°C.
Beregnet: C, 65,03; H, 7,28; N, 8,43
Funnet: C, 65,37; H, 7,66; N, 8,24
EKSEMPEL 21
5- T3, 5- bisfl. 1- dimetvletyl)- 4- hydroksyfenyl1- 1. 3. 4- tiadiazol-2( 3H)- tion
Trinn 1.
Til en oppløsning av 3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4- hydroksy-benzaldehydoksim (Louis A. Cohen, J. Org. Chem. 1957, 22, 1333)
(0,5 g, 2,0 mmol) i DMF (5,0 ml) avkjølt til 0°C settes N-klorsuccinimid (0,35 g, 2,6 mmol) i små porsjoner i løpet av 5 minutter. Når tilsetningen er fullført, settes blandingen til omrøring ved 0°C natten over.
Blandingen fortynnes med vann (5 ml) og ekstraheres med etylacetat (2 x 10 ml). De samlede organiske faser fortynnes med heksan (10 ml) og vaskes med vann (2 x 10 ml), saltopp-løsning (2 x 10 ml) og tørres (MgS04). Konsentrering gir 0,3 g (55%) av ønsket klorhydroksamat, smp. 138°C.
Trinn 2.
En oppløsning av ovenstående klorhydroksamat (0,3 g,
1,1 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) settes dråpevis til en 0°C suspensjon av vannfritt hydrazin (0,25 g, 7,7 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) langsomt i løpet av 40 minutter. Når tilsetningen er fullført, settes blandingen til omrøring i to timer ved 0°C. Oppløsningen helles i iskald mettet NaHC03 (5 ml) . ' Den vandige fase ekstrahertes med 1:1 EtOAc/Et20 (2 x 10 ml) . De samlede organiske faser vaskes med saltoppløsning (10 ml) og tørres (MgS04). Konsentrering i vakuum gir 0,15 g (49%) av ønsket hydrazinohydroksamat efter omkrystallisering (EtOAc/isopropyleter), smp. 172-175,5°C (spaltning).
Trinn 3.
Til en oppløsning av hydrazinohydroksamat (1,2 g, 4,3 mmol) i absolutt etanol (5 ml) avkjølt til 0°C settes karbondisulfid
(0,71 g, 9,3 mmol) dråpevis. Den resulterende oppløsning
omrøres i tre timer ved romtemperatur. Blandingen konsentreres, og residuet oppløses i eter (20 ml). Produktet ekstraheres med kald 2M NaOH (2 x 10 ml). De samlede vandige faser gjøres sure med kald 2M HCl. Produktet ekstraheres med 1:1 EtOAc/Et20 (2 x 15 ml).. De organiske ekstrakter vaskes med saltoppløsning (10 ml) og tørres (MgS04). Konsentrering og omkrystallisering (EtOH/H20) gir 0,8 g (58%) av det ønskede produkt efter tørring 1 vakuum ved 60°C, smp. 259-260°C.
EKSEMPEL 22
5-[ 3. 5- bis( l. 1- dimetvletyl)- 4- hvdroksyfenvl1- 1. 3. 4- tiadiazol-2f3H)- tion. ion fl-) , 2- hydroksv- N. N. N- trimetvletanamonium ( 1:1) salt
Cholinhydrogenkarbonat (4 6,6% vandig oppløsning, 0,07 63 mol) settes til en varm oppløsning av 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl) -4-hydroksyfenyl]- 1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion (25,0 g, 0,0775 mol) i metanol (100 ml). Når tilsetningen er fullført, oppvarmes blandingen til tilbakeløpskjøling i 1 time før avkjøling og konsentrering i vakuum. Residuet utkrystalliseres fra varm t-butyl-metyleter, filtreres og tørres i vakuum for å oppnå 23,9 g (32,9 g teoretisk, 73%) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl) -4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion,ion(1-),2-hydroksy-N,N,N-trimetyletanamonium (1:1) salt, smp. 190-191°C.
Beregnet: C, 59,26; H, 8,29; N, 9,87
Funnet: C, 59,27; H, 8,38; n, 9,81
EKSEMPEL 23
5- T3. 5- bis( l, 1- dimetvletvl)- 4- hydroksyfenvl1- 1. 3, 4- tiadiazol-2 f3H)- tion. mononatriumsalt. trihydrat
Til en opslæmning av 5-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion (52 g, 0,161 mol) i metanol (500 ml) og vann (500 ml) settes vandig IN NaOH (161 ml, 0,161 mol) ved romtemperatur. Når tilsetningen er fullfort, settes oppløsningen til omrøring ved romtemperatur i 1/2 time. Metanol fjernes i vakuum, og den resulterende vandige blanding lyofiliseres. Det resulterende faste stoff hydratiseres i en lukket ovn ved 20°C under nitrogen i 48 timer. Dette gir 63,9 g-(64,2 g, teoretisk, 99,5%) 5-[3,5-bis(1,1- dimetyletyl)-4- hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion, mononatriumsalt,tri-hydrat.
Beregnet: C, 48,22; H, 6,83; N, 7,03
Funnet: C, 48,48; H, 6,87; N, 6,97
EKSEMPEL 24
5- T3, 5- bisfl. 1- dimetvletyl)- 4- hydroksyfenyl]- l, 3, 4-tiadiazol- 2 f 3H)- tion. mononatriumsalt. pentahydrat
Til en 0°C oppløsning av 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion (5,16 g, 0,0159 mol)
i metanol (50 ml) settes vandig IM NaOH (15,9 ml, 0,0159 mol) dråpevis. Når tilsetningen er fullført, omrøres oppløsningen i én time ved romtemperatur, før den konsentreres i vakuum. Residuet oppslemmes i toluen og konsentreres. Produktet overføres fra kolben til en krystalliseringsplate og tørres i vakuum ved 80°C i 48 timer for å oppnå 5,5 g (5,5 g teoretisk, 100%) 5-[3,4-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3 ,4-tiadiazol-2(3H)-tion.mononatriumsalt.
Beregnet: C, 55,79; H, 6,14; N, 8,13
Funnet: C, 55,44; H, 6,18; N, 7,96
Materialet spres ut på en krystalliseringsplate og underkastes en atmosfære av fuktig luft i 48 timer. Dette gir 6,2 g (6,9 g teoretisk, 90%) 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4- tiadiazol-2(3H)-tion.mononatriumsalt.penta-hydrat (materialet smeltet over et stort temperaturintervall).
Beregnet: c, 44,23; H. 7,19; N.6,45
Funnet: C, 44,18; H, 7,25; N, 6,37
EKSEMPEL 2 5
5- f 3, 5- bisd. 1- dimetyletyl)- 4- hvdroksyfenyll- 2, 4- dihydro- 3H-1. 2 . 4- triazol- 3- tion
Natriummetoksyd (2,2 g, 0,041 mol) settes til en oppløsning av 2- [3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-hydroksybenzoyl]hydrazinkarbo-tioamid (4,0 g, 0,0124 mol) i metanol (50 ml). Den resulterende blanding omrøres ved tilbakeløpskjøling under en atmosfære av nitrogen i 24 timer. Oppløsningen avkjøles og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i vann (25 ml) og vaskes med eter (2 x 20 ml). Den vandige fase gjøres sur med kald vandig 2M HCl (25 ml), og produktet ekstraheres med en 1:1 blanding av etylacetat/eter (2 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering gir et residuum som renses ved lynkromatografi (Si02 , 30% etylacetat/heksan som elueringsmiddel). Det faste produkt omkrystalliseres fra etylacetat/heksan for å oppnå 2,3
g 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-tion. (3,8 g teoretisk, 61%), smp. 271°C.
Beregnet: C, 62,92; H, 7,59; N, 13,76
Funnet: C, 62,80; H, 7,68; N, 13,65
EKSEMPEL 2 6
5- r 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- hydroksyfenyl1- 1. 3, 4- tiadiazol-2( 3H)- on
Til en 0°C oppløsning av 3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzenkarbotiosyrehydrazid (2,0 g, 0,0072 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) settes trietylamin (0,39 g, 0,0039 mol) efterfulgt av karbonyldiimidazol (0,8 g, 0,0048 mol). Den resulterende blanding omrøres ved 0°C i én time. Det fortynnes med eter, og produktet ekstraheres med IM NaOH (2x). De samlede vandige faser samles og gjores sure med vandig 6M HCl. Produktet ekstraheres med 1:1 eter/etylacetat. De samlede organiske ekstrakter vaskes med mettet vandig NaCl, og konsentrering i vakuum gir 1,4 g (2,2 g teoretisk, 64%) 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4- hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-on efter omkrystallisering fra etylacetat/heksan, smp. 229°C.
Beregnet: C, 62,72; H, 7,24; N, 9,14
Funnet: C, 62,81; H, 7,23; N, 9,15
EKSEMPEL 27
N- T 5- r 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletvl)- 4- hydroksyfenyl1- 1. 3, 4- tiadiazol-2- yl]- urinstoff
En suspensjon av 4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2,6-bis (1 ,1-dimetyletyl) -fenol (1,0 g, 0,0032 mol) i eter (5 ml) settes til en 0°C oppløsning av N-karbonylsulfamylklorid (0,46 g, 0,0032 mol) i eter (5 ml). Den resulterende blanding omrøres 15 minutter, før tilsetning av vann (10 ml). Blandingen fortynnes med eter og vaskes med 2M HCl og mettet vandig NaCl. Ekstrahering med vandig IM NaOH (3x). De samlede vandige faser gjøres sure med vandig 2M HCl. Det resulterende bunnfall filtreres og vaskes med vann for å oppnå 0,6 g (1,2 g teoretisk, 53%) N-[5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol- 2-yl]-urinstoff efter tørring i vakuum ved 50°C, smp. >270°C.
Beregnet: C, 58,59; H, 6,94; N, 16,08
Funnet: C, 58,25; H, 6,93; N, 15,75
EKSEMPEL 28
4-( 5- amino- l. 3. 4- oksadiazol- 2- yl)- 2. 6- bis( 1. 1- dimetyletyl) fenol
Cyanogenbromid (0,9 g, 0,0083 mol) settes til en oppløsning av" 3,5- bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoesyrehydrazid
(2,2 g, 0,0083 mol) og natriumhydrogenkarbonat (0,7 g, 0,0083
mol) i dioksan (10 ml)/vann (10 ml). Den resulterende blanding omrores to timer ved romtemperatur. Oppløsningen konsentreres til halvt volum i vakuum, og residuet fortynnes med vann. Det resulterende faste stoff filtreres og omkrystalliseres fra etylacetat/heksan for å oppnå 1,5 g (2,4 g teoretisk, 58%) 4-(5- amino-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2,6-bis(l,1-dimetyletyl)-fenol efter tørring i vakuum ved romtemperatur, smp. 244-245°C.
Beregnet: C, 66,41; H, 8,01; N, 14,52
Funnet: C, 66,31; H, 7,99; N, 14,39
EKSEMPEL 29
( E)- 4- r 2-( 5- amino- l. 3. 4- oksadiazol- 2- yl) etenyl1- 2, 6- bis( 1, 1-dimetyletvl) fenol
Cyanogenbromid (0,7 g, 0,0067 mol) settes til en oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksykanelsyrehydrazid (1,9 g, 0,0067 mol) og natriumhydrogenkarbonat (0,56 g, 0,0067 mol) i dioksan (10 ml)/vann (10 ml). Den resulterende blanding omrøres i to timer ved romtemperatur. Oppløsningen konsentreres til halvt volum i vakuum, og residuet fortynnes med vann. Det resulterende faste stoff filtreres og omkrystalliseres fra etylacetat/heksan for å oppnå 1,1 g (2,1 g teoretisk, 52%) (E)-4-[2-(5-amino-l,3,4-oksadiazol-2-yl)etenyl]-2,6- bis(1,1-dimetyletyl)fenol efter tørring i vakuum ved romtemperatur,
smp. 221°C.
Beregnet: C, 68,54; H, 7,99; N, 13,3 2
Funnet: C, 68,92; H, 7,97; N, 13,28
EKSEMPEL 30
( E)- f 3. 5- bis( l. 1- dimetvletyl)- 4- hvdroksvfenyll- 2- propensyre- 2-[ fmetvltio) tioksometvllhvdrazid
Oksalylklorid (10,3 g, 0,0815 mol) settes dråpevis til en omrørt 0°C oppløsning av 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-kanelsyre (15,0 g, 0,0543 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml). Efter én time fjernes oppløsnings-midlet i vakuum. Residuet oppløses i tetrahydrofuran (75 ml) og tilsettes dråpevis til en omrørt 0°C oppløsning av metyl-hydrazinkarboditioat (7,9 g, 0,0652 mol). Når tilsetningen er fullført, settes blandingen til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og residuet oppløses i eter (100 ml) og vaskes med vandig 0,5M
HCl, mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering i vakuum gir et residuum som renses ved lynkromatografi (Si02) under anvendelse av 20% etylacetat/heksan som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan for å oppnå 8,2 g (20,7 g teoretisk, 41%) (E)-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-2-propensyre-2- [(metyltio)tiokso-metyl]hydrazid, smp. 200,5°C.
Beregnet: C, 59,96; H, 7,42; N, 7,3 6
Funnet: C, 59,94; H, 7,45; N, 7,09
EKSEMPEL 31
( E)- 2. 6- bis( 1. 1- dimetyletvl)- 4- r 2 - f 5-( metyltio)- 1. 3, 4- tiadiazol-2- vl1etenyl1fenol
p-Toluensulfonsyre (1,6 g, 0,0087 mol) settes til en oppløsning av (E)-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-
2- [(metyltio)tioksometyl]propensyrehydrazid (3,3 g, 0,0087
mol) i toluen. Efter oppvarmning ved tilbakeløpskjøling i én time, avkjøles oppløsningen og konsentreres. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra etylacetat/t-butyl-metyleter for å oppnå 2,1 g (3,2 g teoretisk, 66%) (E)-2 , 6-bis(1,1-dimetyletyl)-[2-[5-(metyltio)-1,3,4-tiadiazol- 2-yl]etenyl]fenol, smp. 194°C.
Beregnet: C, 62,95; H, 7,23; N; 7,73
Funnet: C, 63,24; H, 7,42; N, 7,66
EKSEMPEL 3 2
( E) - 2. 6- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4- f2- r5- rmetylsul fonvl)- 1. 3, 4-tiadiazol- 2- yl1etenyl]- fenol
Monoperoksyftalinsyre.magnesiumsalt.heksahydrat (1,4 g av et 80% rent fast stoff, 0,0056 mol) settes porsjonsvis til en 0°C oppløsning av (E)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[2-[5-(metyltio) -1,3,4-tiadiazol-2- yl]etenyl]-fenol (1,0 g, 0,0028 mol) i metanol (15 ml) og vann (7 ml). Når tilsetningen er fullført, settes oppløsningen til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i 2 timer. Blandingen oppvarmes derefter på dampbad i 45 minutter før avkjøling og konsentrering i vakuum. Residuet oppløses i eter og vaskes med mettet vandig NaHC03• mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering i vakuum gir et residuum som renses ved lynkromatografi (Si02) under anvendelse av en 15% etylacetat/heksan som elueringsmiddel, efterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksan for å oppnå 0,22 g (1,1 g teoretisk, 22%) (E)-2,6- bis(i,i-dimetyletyl)-4-[2-[5-(metylsulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]etenyl]fenol, smp. 2 35°C.
Beregnet: C, 57,84; H, 6,64; N, 7,09
Funnet: C, 57,88; H, 6,77; N, 7,00
EKSEMPEL 3 3
2. 6- bisf 1, 1- dimetvletyl)- 4- r 5-( metyltio)- 1. 3, 4- tiadiazol- 2-yl] fenol
5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4 - tiadiazol- 2(3H)-tion (3,0 g, 0,0093 mol) i tetrahydrofuran (15 ml) settes dråpevis til en omrørt 0°C suspensjon av natriumhydrid (0,37g av en 60% dispersjon i mineralolje, 0,0093 mol) i tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen. Efter 3 0 minutter tilsettes dråpevis en oppløsning av jodmetan (1,5 g, 0,0102
mol) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter omrøring i én time ved 0°C tilsettes eter (10 ml), og den resulterende blanding vaskes med vandig 2M HCl (10 ml), mettet vandig NaCl og tørres over MgS04•
Filtrering og konsentrering i vakuum efterfulgt av omkrystallisering fra eter/heksan gir 2,6 g 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metyltio)- 1, 3 ,4-tiadiazol-2-yl]fenol (3,1 g, teoretisk, 83%), smp. 122-122,5°C.
Beregnet: C, 60,68; H, 7,19; N, 8,3 2
Funnet: C, 60,73; H, 7,19; N, 8,18
EKSEMPEL 34
f f5- f 3. 5- bisf1. 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksvfenvl1- 1, 3, 4- tiadiazol-2- yl1tioleddiksyre
Vandig IM NaOH (12,4 ml, 0,0124 mol) settes til en 0°C oppløsning av 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol- 2(3H)-tion (2,0 g, 0,0062 mol) i metanol (20 ml). Dette efterfølges av tilsetning av 2-bromeddiksyre (0,95 g, 0,0068 mol) i én porsjon. Den resulterende blanding får stå til omrøring i fire timer med periodevis oppvarmning. Opp-løsningen konsentreres i vakuum, og residuet fordeles mellom eter og vann. Fasene adskilles, og den vandige fase gjøres sur med vandig 6M HCl. Den vandige fase ekstraheres med 1:1 etylacetat/eter (2 x). De samlede organisk faser vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering i vakuum tilveiebringer et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat/heksan, hvilket gir 1,6 g (2,4 g teoretisk, 68%) [[5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl ] -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-yl ] tio ] eddiksyre , smp. 187,5°C.
Beregnet: C, 56,82; H, 6,36; N, 7,36
Funnet: C, 56,64; H, 6,23; N, 7,13
EKSEMPEL 3 5
2. 6- bis( 1. 1- dimetyletvl)- 4- r 5-( metylsulfinyl)- 1, 3. 4- tiadiazol-2- <yl>1fenol
3i)% vandig hydrogenperoksyd (1,7 g, 0,015 mol) settes til en omrørt oppløsning av 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metyltio) -1, 3,4- tiadiazol-2-yl]-fenol (5,0 g, 0,015 mol) i iseddiksyre (20 ml). Den resulterende blanding oppvarmes til 90°C i 3 timer. Blandingen avkjøles og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved lynkromatografi (Si02, 25% etylacetat/heksan som
elueringsmiddel) for å oppnå et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat/heksan for å oppnå 1,4 g 2,6-bis(1,1- dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfinyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yl]fenol (5,3 g teoretisk, 26%), smp. 141,2°C.
Beregnet: C, 57,92; H, 6,87; N, 7,95
Funnet: C, 58,16; H, 6,97; N, 7,95
EKSEMPEL 36
2. 6- bis fl. 1- dimetyletyl)- 4- r 5-( metylsulfonyl)- 1. 3. 4- tiadiazol-2- yl1fenol m-klorperbenzoesyre (3,5 g av et 80-85% rent fast stoff, 0,016- 0,017 mol) settes porsjonsvis til en 0°C oppløsning av 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metyltio)-1,3,4-tiadiazol]-2-yl]-fenol (2,0 g, 0,0059 mol) i diklormetan (15 ml). Når tilsetningen er fullført, omrøres oppløsningen i fire timer ved 0°C. Blandingen fortynnes med diklormetan (20 ml), og den resulterende oppløsning vaskes med mettet vandig NaHC03 (20 ml), mettet vandig NaCl (10 ml) og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering i vakuum tilveiebringer et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat/heksan for å oppnå 1,6 g 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-fenol efter tørring i vakuum (2,2 g teoretisk, 73%), smp. 156,5°C.
Beregnet: C, 55,41; H, 6,56; N, 7,60
Funnet: C, 55,23; H, 6,53; N, 7,56
EKSEMPEL 3 7
2 , 6- bisfl . 1- dimetyletyl)- 4-( 5- hydrazino- l. 3, 4- tiadiazol- 2-vl) fenol
Til en oppløsning av 2 ,6-bis(l,1-dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yl]-fenol (4,1 g, 0,0111 mol)
i isopropylalkohol (30 ml) settes hydrazin (5,0 g, 0,10 mol). Den resulterende blanding oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen avkjøles og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i 1:1 etylacetat/eter og vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering i vakuum tilveiebringer et fast stoff som omkrystalliseres fra etanol/- vann.for å oppnå 2,6 g 2,6-bis(l,l- dimetyletyl)-4-(5- hydrazino-1,3,4-tiadiazol-2-yl)fenol efter tørring i vakuum (3,6 g teoretisk, 73%), smp. 109-122°C.
Beregnet: C, 59,97; H, 7,55; N, 17,48
Funnet: C, 59,99; H, 7,69; N, 17,4 5
EKSEMPEL 3 8
2. 6- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4- r 5-( metvlamino)- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-vllfenol
Til en oppløsning av 2,6-bis(l,1-dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]fenol (2,0 g, 0,0054 mol)
i etanol (10 ml) settes 25% etanolisk metylaminoppløsning (15 ml), efterfulgt av trietylamin (0,6 g, 0,006 mol). Den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløpskjøling i 3 timer. En ytterligere mengde 25% etanolisk metylaminoppløsning (15 ml) tilsettes, og blandingen omrøres natten over ved tilbakeløps-kjøling. Oppløsningen avkjøles, og de flyktige stoffer fjernes under redusert trykk. Residuet renses ved lynkromatografi (Si02) under anvendelse av 30% etylacetat/heksan som eluerings-
middel. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan for å oppnå 0,3 g (1,7 g teoretisk, 48%) 2 , 6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metyl-amino)-1,3,4-tiadiazol-2- yl]fenol, smp. 207,5-208°C.
Beregnet: C, 68,92; H, 7,89; N, 13,15
Funnet: C, 63,67; H, 7,96; N, 13,00
EKSEMPEL 39
N- r 5- f 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- hvdroksyfenyl1- 1. 3, 4- tiadiazol-2- vllguanidin. monohydroklorid
En blanding av natrium-tert-butoksyd (0,8 g, 0,0082 mol) i tert-butanol (10 ml) behandles med guanidin,hydroklorid (0,9 g, 0,0092 mol). Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. 2,6- bis(l,1-dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2- yl]fenol (1,0 g, 0,0027 mol) tilsettes derefter. Den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløpskjøling, omrøres natten over, avkjøles derefter og konsentreres i vakuum. Residuet utfelles fra -metanol/vann, og det faste stoff filtreres og vaskes med vann. Det faste stoff oppløses i eter og behandles med mettet eterisk HCl. Det resulterende bunnfall omkrystalliseres fra etanol/eter for å oppnå 0,8 g N-[5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2-yl]guanidin, monohydroklorid efter tørring i vakuum (1,0 g teoretisk, 74%), smp. 275,5°C.
Beregnet: C, 53,18; H, 6,83; N, 18,24
Funnet: C, 52,83; H, 6,84; N, 18,07
EKSEMPEL 4 0
f5- f3, 5- bis( l . 1- dimetyletyl)- 4- hydroksyfenyl1- 1. 3, 4- tiadiazol-2- yl1 cyanamid
Til en oppløsning av 2 ,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]fenol (5,0 g, 0,0136 mol)
i en blanding av DMF (20 ml) og vann (5 ml) settes cyanamid
(5,0 g, 0,119 mol) og trietylamin (1,4 g, 0,0136 mol). Blandingen oppvarmes til 80°C og omrøres natten over. Ytterligere en porsjon cyanamid (2,5 g, 0,059 mol) tilsettes, og blandingen omrøres i seks timer ved 80°C. Reaksjonen avkjoles og fordeles mellom vann og eter. Den vandige fase gjores sur med 6M-HC1 (40 ml). Det resulterende bunnfall filtreres og omkrystalliseres fra acetonitril/vann for å oppnå 3,4 g [5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3, 4-tiadiazol-2-yl]cyanamid (4,5 g teoretisk, 76%) efter tørring i vakuum ved 70°C, smp. >250°C.
Beregnet: C, 61,79; H, 6,71; N, 16,96
Funnet: C, 61,93; H, 6,82; N, 16,94
EKSEMPEL 41
2. 6- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4- f 5- f( 2- hydroksyetyl)- aminol- 1. 3, 4-tiadia2ol- 2- yl] fenol
Til en oppløsning av 2 ,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]fenol (4,0 g, 0,0109 mol)
i isopropylalkohol (15 ml) settes etanolamin (1,9 g, 0,03 2 6 mol). Den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonen avkjøles og konsentreres i vakuum. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra metanol/vann for oppnåav 3,2 g (3,8 g teoretisk, 83%) 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-[(2-hydroksyetyl)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-yl]fenol efter tørring i vakuum ved 65°C, smp. 212- 213,5°C.
Beregnet: C, 61,86; H, 7,79; N, 12,02
Funnet: C, 61,74; H, 7,64; N, 11,62
EKSEMPEL 4 2
5-[ 3. 5- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4- hydroksyfenvl]- 2, 4- dihvdro- 4-metyl- 3H- l. 2. 4- triazol- 3- tion
Metylisotiocyanat (4,2 g, 57,1 mmol) settes dråpevis til
en oppløsning av 3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoesyrehydrazid (7,6 g, 28,6 mmol) i 300 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer, konsentreres og helles i isvann. Bunnfallet oppsamles ved filtrering og oppløses i 60 ml IN NaOH. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskjøles i tre timer, avkjøles derefter og gjøres sur med 3N HCl. Den vandige blanding ekstraheres med etylacetat (3 x). De samlede ekstrakter vaskes med mettet vandig NaCl, tørres over Na2S04 og konsentreres i vakuum for å oppnå et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra 2- metoksyetanol (100 ml) gir 6,34 g
(9,1 g, teoretisk, 70%) triazoltion som et hvitt fast stoff, smp.
>300°C.
Beregnet: C, 63,91; H, 7,89; N, 13,15
Funnet: C, 63,94; H, 7,80; N, 13,13
EKSEMPEL 4 3
2. 6- bis fl. 1- dimetvletyl)- 4-[ 5-( metyltio)- 2H- 1, 2, 4- triazol- 3-yl] fenol
En oppløsning av 6,00 g (19,64 mmol) triazoltion (Eksempel 19) og 9,1 g (60,0 mmol) jodmetan i 50 ml absolutt etanol omrøres ved 50 til 60°C i 0,5 time og avkjøles derefter til romtemperatur. Reaksjonsblandingen behandles med 3 00 ml vandig 0,7 N NaOH, omrøres i 30 minutter og filtreres. Omkrystallisering av det resulterende faste stoff fra etanol- vann gir 5,26 g (6,27 g teoretisk, 84%) av det S-metylerte produkt som et fnugget, hvitt fast stoff, smp. 271-272°C.
Beregnet: C, 63,91; H, 7,89; N, 13,15; S, 10,04 Funnet: C, 63,61; H, 7,89; N, 12,96; S, 9,86
EKSEMPEL 4 4
2. 6- bisf 1. l- dimetvletvl)- 4- r 5-( metvlsulfinvl)- 2H- 1. 2, 4- triazol-3- yl1fenol
En 50°C oppløsning av 1,0 g (3,13 mmol) metyltiotriazol (Eksempel 43) i 50 ml 95% etanol behandles dråpevis med en oppløsning av 0,92 g (2,98 mmol) 80% monoperoksyftalsyre, magnesiumsalt (MMPP) i 4,5 ml vann i løpet av 20 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding omrøres ved 40 til 50°C i 2 timer og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat, ekstraheres med mettet vandig NaHC03 (tre ganger), vann og saltoppløsning, tørres over Na2S04 og konsentreres i vakuum. Lynkromatografi (Si02> 5% metanol-kloroform, 26 x 6,5 cm) efterfulgt av omkrystallisering fra aceton-vann gir 0,30 g (1,05 g teoretisk, 29%) sulfoksyd som et hvitt fast stoff, smp. 135-145°C.
Beregnet: C, 60,87; H, 7,51; N, 12,53
Funnet: C, 60,51; H, 7,41; N, 12,28
EKSEMPEL 45
2. 6- bisfl. 1- dimetvletyl)- 4- r 3- fmetvlsulfonyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol-5- yl] fenol
En 50°C oppslemning av 2,05 g (6,42 mmol) metyltiotriazol (Eksempel 43) i 20 ml absolutt etanol behandles med.3,9 g (6,3 mmol, 1,96 ækv.) 80% monoperoksyftalsyre, magnesiumsalt (MMPP)
i 16 ml H20. Reaksjonen oppvarmes ved 50°C i 6 timer og avkjøles til romtemperatur. Reaksjonen helles i kald, mettet vandig NaHC03 og filtreres, vaskes med NaHC03~oppløsning og vann. Omkrystallisering fra etanol-vann gir 1,41 g (2,26 g teoretisk, 62%) sulfon som et hvitt fast stoff, smp. 286-287°C.
Beregnet: C, 58,10; H, 7,17; N, 11,96
Funnet: C, 57,95; H, 7,38; N, 11,99
EKSEMPEL 4 6
5- T3. 5- bisfl. 1- dimetyletyl)- 4- hydroksyfenvll- 1. 3, 4- tiadiazol- 2-karbonitril
En oppløsning av 0,52 g (1,41 mmol) metylsulfon (Eksempel 36) og 0,15 g (3,06 mmol, 2,17 ækv.) NaCN i 4 ml dimetylformamid oppvarmes ved 65°C i 25 timer. Ytterligere en porsjon NaCN tilsettes, og reaksjonen oppvarmes ved 75°C i 16 timer og 85°C
i én time. Reaksjonsblandingen helles i 3N vandig HCl og ekstraheres med etylacetat (tre ganger). De samlede ekstrakter vaskes med saltoppløsning, tørres over Na2S04 og konsentreres i vakuum. Lynkrornatografi (Si02, 230-400 mesh, 15 x 4,5 cm, 15% etylacetat-heksan) gir 0,20 g nitril. Omkrystallisering fra cykloheksan gir 0,14 g (0,44 g teoretisk, 31%) ren nitril, smp. 140-140,5°C.
Beregnet: C, 64,73; H, 6,71; N, 13,32
Funnet: C, 64,99; H, 6,54; N, 13,3 2
EKSEMPEL 47
2. 6- bisfl. 1- dimetvletvl)- 4- f1. 3. 4- tiadiazol- 2- vl)- fenol
En oppløsning av 2,00 g (7,13 mmél) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl) -4-hydroksybenzenkarbotiosyrehydrazid (fremgangsmåten er beskrevet i Gompper R., Kutter E., Schmidt RR. Liebigs Ann. Chem. 1965, 684, 1374), 1,57 g (10,61 mmol) trietylortoformiat og 0,07 g (0,37 mmol) p-toluensulfonsyre i 30 ml absolutt etanol oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 6 timer, helles i 200 ml isvann og filtreres. Omkrystallisering fra t-butylmetyleter-heksan gir 1,56 g (2,07 g teoretisk, 75%) tiadiazol, smp. 150-151°C.
Beregnet: C, 66,17; H, 7,64; N, 9,65; S, 11,04
Funnet: C, 66,39; H, 7,64; N, 9,53; S, 10,89
EKSEMPEL 48
2, 6- bis( l. 1- dimetyletvl)- 4-( 5- metvl- l. 3. 4- tiadiazol- 2- yl) fenol
En oppløsning av 1,00 g (3,51 mmol) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl )-4-hydroksybenzenkarbotiosyrehydrazid i trietylortoacetat (10 ml) inneholdende en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre oppvarmes ved 100°C i 2 0 timer, avkjøles og konsentreres i vakuum. Kromatografi (Si02, 70-230 mesh, 10 x 3,5 cm, 50% etylacetat-heksan) efterfulgt av omkrystallisering fra cykloheksan gir 0,70 g (1,09 g teoretisk, 64%) 5- metyltiadiazol som et beige fast stoff, smp. 177-178°C.
Beregnet: C, 67,07; H, 7,95; N, 9,2 0
Funnet: C, 67,33; H, 7,96; N, 8,87
EKSEMPEL 49
2. 6-( bis fl. 1- dimetvletyl)- 4- r 5-( trifluormetyl)- 1, 3, 4- tiadiazol-2- yl] fenol
En oppløsning av 2,0 g (7,1 mmol) 3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzenkarbotiosyrehydrazid i 15 ml tetrahydrofuran settes dråpevis til en 0°C oppløsning av 2,1 g (18,4 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 20 ml tetrahydrofuran i nitrogenatmosfære. Reaksjonen omrøres ved 0°C til romtemperatur i løpet av 3 timer, ved romtemperatur i 19 timer og ved tilbake-løpskjøling i én time. Den avkjølte reaksjonsblanding fordeles mellom 100 ml t-butylmetyleter og 150 ml vann. Den vandige fase ekstraheres med t-butylmetyleter (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskes med 5% vandig NaHC03 (2 x 30 ml), 3N vandig HCl (2 x 30 ml) og saltoppløsning (50 ml), tørres over Na2S04 og konsentreres i vakuum for å oppnå et skum. Kromatografi (lyn, Si02> 70-230 mesh, 25% etylacetat-heksan, 13 x 3,5 cm) efterfulgt av omkrystallisering fra isopropanol-vann gir 1,03 g (2,54 g teoretisk, 41%) av titelforbindelsen, smp.
96-97°C.
Beregnet: C, 56,97; H, 5,91; N, 7,82
Funnet:; C, 57,29; H, 6,31; N, 7,74
EKSEMPEL 50
5- f 3. 5- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4- hvdroksyfenvl1- 1, 3, 4- tiadiazol-2- karboksylsyre- metylester
En 0°C oppløsning av 2,8 g (22,8 mmol, 1,10 ekv.) metyl-kloroksalat i 40 ml tetrahydrofuran behandles med en oppløsning av 5,8 g (20,7 mmol) 3 , 5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzen-karbotiosyrehydrazid (fremgangsmåten er beskrevet i Gomper R., Kutter D., Schmidt RR., Liebigs. Ann. Chem. 1965, 684, 1374, i 40 ml tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter. Reaksjonen omrøres ved romtemperatur i 48 timer og konsentreres i vakuum. Omkrystallisering fra etylacetat-cykloheksan derefter fra cykloheksan (to ganger) gir 2,98 g (7,21 g teoretisk, 41%) karbometoksytiadiazol som et gult fast stoff, smp. 154-155°C.
Beregnet: C, 62,04; H, 6,94; N, 8,04; S, 9,2 0 Funnet: C, 61,74; H, 6,91; N, 7,86; S, 8,81
EKSEMPEL 51
5- f 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- hvdroksvfenvl1- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-karboksamid
En oppløsning av 2,0 ml (3,20 mmol) 1,6 M n-butyllitium i heksan settes dråpevis til flytende ammoniakk (3-5 ml) ved -78°C i løpet av 10 minutter i nitrogenatmosfære. Den resulterende hvite oppslemning behandles langsomt med 10 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding av litiumamid ved -78°C behandles dråpevis med en oppløsning av 1,08 g (3,10 mmol) 5-[3, 5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2-karboksylsyremetylester i 3 ml tetrahydrofuran. Reaksjonen får stå til langsom oppvarmning til romtemperatur og omrøres dalt i 18 timer. Reaksjonen stanses med 100 ml mettet vandig NH4<C>1 og ekstraheres med t-butylmetyleter (3 x). De samlede organiske ekstrakter vaskes med saltoppløsning, tørres over Na2S04 og konsentreres i vakuum for å oppnå et gult fast stoff. Kromatografi (lyn, Si02, 70-230 mesh, 30% etylacetat-heksan) efterfulgt av omkrystallisering fra toluen gir 0,68 g (1,03 g teoretisk, 66%) av det ønskede produkt som et bleggult fast stoff, smp. 200-201°C.
Beregnet: C, 61,23; H, 6,95; N, 12,60
Funnet: C, 61,39; H, 6,93; N, 12,40
EKSEMPEL 52
5- T3, 5- bis( l. 1- dimetyletvl)- 4- hvdroksyfenyl1- 1, 3, 4- tiadiazol-2- karbotioamid
En blanding av 1,5 g (4,5 mmol) 5-[3,5-bis-(1,1-dimetyletyl) -4-hydroksyf enyl ] -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-karboksamid og 1,0 g (2,2 mmol) P2S5 i 20 ml dioksan oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i én time i nitrogenatmosfære. Reaksjonen helles gjennom en propp av Si02, vaskning med t-butylmetyleter. Omkrystallisering fra toluen gir 0,45 g (1,6 g teoretisk, 28%) tioamid som et gult fast stoff, smp. 215-216°C.
Beregnet: C, 58,42; H, 6,63; N, 12,02
Funnet: C, 58,76: H, 6,80; N, 11,73
EKSEMPEL 53
3. 5- bisf1. 1- dimetvletyl)- 4- f( 2- metoksyetoksy)- metoksy] benzoesvre-metvlester
2-metoksyetoksymetylklorid (24,0 g, 192,7 mmol) settes dråpevis til en 0°C blanding av 25,0 g (94,6 mmol) 3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoesyremetylester og 27,5 g (212,4 mmol) diisopropyletylamin i 50 ml CH2C12 i nitrogenatmosfære.
Reaksjonen omrøres ved 25°C i 24 timer og helles derefter i mettet vandig NH4<C>1 og fasene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med t-butylmetyleter (2 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter vaskes med mettet vandig NH4<C>1, vann og saltoppløsning (2 x) , tørres over Na2S04 og konsentreres i vakuum-for å oppnå 3 3,2 g av det ønskede produkt som en orangefarvet olje. Produktet er rent nok for anvendelse i etterfølgende reaksjoner. En prøve kan renses ved kromatografi (lyn, Si02, 230-400 mesh, 29 x 6,5 cm, 15% t- butylmetyleter-heksan) efterfulgt av Kugelrohr destillasjon.
Beregnet: C, 68,15; H, 9,15
Funnet: C, 67,78; H, 9,09
EKSEMPEL 54
5- r 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletvl)- 4- r( 2- metoksetoksv)- metoksvlfenvl1 - 1H- 1. 2. 4- triazol- 3- amin
En 0°C oppslemning av 7,00 g (63,3 2 mmol) aminoguanidin-hydroklorid i 30 ml metanol behandles med 3,42 g (63,31 mmol) natriummetoksyd. Blandingen behandles dråpevis med 5,60 g (15,89 mmol) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]-benzoesyre-metylester i 20 ml metanol i løpet av 30 minutter i nitrogenatmosfære. Reaksjonen oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 40 timer og helles i 400 ml isvann. Den vandige blanding nøytraliseres til pH 7 under anvendelse av 3N HCl. Bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra toluen for å oppnå 2,79 g (5,98 g teoretisk, 47%) av produktet som et hvitt fast stoff, smp. 233-235°C.
EKSEMPEL 55
4-( 3- amino- lH- l. 2, 4- triazol- 5- yl)- 2, 6- bis( 1. 1- dimetyletvl) fenol
Hydrogenklorid (g) bobles i 45 minutter gjennom en oppslemning av 2,50 g (6,66 mmol) 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]fenyl]-1H-1,2 ,4-triazol-3-amin i 45ml metanol nedsenket i et isbad. Reaksjonen er eksoterm og blir homogen. Reaksjonen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og konsentreres i vakuum for å oppnå et skum. Residuet styrkes i 50 ml t-butylmetyleter og får stå til avkjøling for å oppnå et hvitt fast stoff. Det faste stoff oppløses i vandig 1 N NaOH og ekstraheres med t-butylmetyleter (2 x) , og den vandige fase nøytraliseres til pH 7 med vandig 3N HCl. Det resulterende faste stoff isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fra acetonitril-vann for å oppnå 0,30 g (1,92 g, teoretisk, 16%) aminotriazol som et hvitt fast stoff, smp. >250°C.
Beregnet: C, 66,64; H, 8,39; N, 19,4 3
Funnet: C, 66,41; H, 8,32; N, 19,17
EKSEMPEL 56
3, 5- bis( l. 1- dimetyletyl)- 4- F( 2- metoksyetoksy)- metoksy1oksim-benzamid
En blanding av 19,0 g (0,06 mol) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzonitril og 3,0 g (0,09 mol) hydroksylamin i absolutt etanol (600 ml) omrøres og oppvarmes ved 80-90°C i 18 timer. Blandingen avkjøles, og etanol avdampes og efterlater et fast residuum. Omkrystallisering fra etylacetat og heksan gir 27,4 g (62%) analytisk rent 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]oksimbenzamid, smp. 134-135°C.
i
Analyse: C19H32<N>2°4
Beregnet: C, 64,74; H, 9,15; N, 7,95
Funnet: C, 64,73; H, 9,09; N, 7,83
EKSEMPEL 57
3. 5- bisfl. 1- dimetvletvl)- N- r fetoksvkarbonvl) oksv1- 4 - r( 2 - metoksyetoksy) metoksy1benzenkarboksimidamid
En oppløsning av 2,5 g (0,007 mol) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]oksimbenzamid og 1,0 g (0,009 mol) trietylamin i kloroform (15 ml) behandles med 0,8 g (0,007 mol) etylklorformiat i løpet av 10 minutter. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i én time, og vaskes derefter med vann (2 x 20 ml). Den organiske fase tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampes for å oppnå et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra kloroform og petroleumseter gir 2,6 g (85%) analytisk rent 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-N-[(etoksykarbonyl)oksy]-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzenkarboksimidamid, smp. 115-117°c.
Analyse: C22H36<N>2°6
Beregnet: C, 62,24; H, 8,55; N, 6,60
Funnet: C, 62,50; H, 8,72; N, 6,66
EKSEMPEL 58
3- r 3. 5- bis f 1. 1- dimetvletyl)- 4- r f 2- metoksyetoksy)- metoksy1 fenvl1-1. 2. 4- oksadiazol- 5 f 4H)- on
En oppløsning av 5,0 g (0,012 mol) 3,5-bis-(1,1-dimetyletyl) -N-[ (etoksykarbonyl ) oksy] -4- [ (2- metoksyetoksy)metoksy]-benzenkarboksimidamid i toluen (150 ml) omrøres ved 120-130°C i 18 timer. Toluen avdampes (vakuum), og den gjenværende olje størkner ved henstand. Det faste stoff omkrystalliseres fra etylacetat og heksan for å oppnå 3,1 g (70%) analytisk rent 3-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]fenyl]-1,2,4oksadiazol-5(4H)-on, smp. 112-114°C.
Analyse: <C>20<H>30<N>2°5
Beregnet: C, 63,46; H, 7,99; N, 7,40
Funnet: C, 63,82; H, 8,05; N, 7,33
EKSEMPEL 59
3- r 3 , 5- bis( l, 1- dimetvletvl)- 4- hydroksyfenyl1- 1, 2, 4- oksadiazol-5 ( 4H)- on
En blanding av 1,9 g (0,005 mol) 3-[3 , 5-bis(1 ,1-dimetyletyl) -4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]fenyl]-l,2,4-oksadiazol-5(4H)-on og 5,7 g (0,025 mol) sinkbromid i diklormetan (10 ml) omrøres kraftig ved romtemperatur i 3 timer. Diklormetan dekanteres derefter omhyggelig, og det hvite faste stoff vaskes med ytterligere diklormetan (2 x 50 ml). De samlede organiske faser vaskes med 10% natriumhydrogenkarbonat (2 x 50 ml), mettet natriumklorid (2 x 50 ml) og tørres (vannfritt magnesiumsulfat). Konsentrering efterlater et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat og heksan for å oppnå 0,7 g (48%) 3-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on, smp. 189- 191°C.
Analyse: <c>i6<H>22<N>2<0>3
Beregnet: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65
Funnet: C, 65,84; H, 7,58; N, 9,3 4
EKSEMPEL 60
3. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- r( 2- metoksyetoksy)- metoksy]- o-acetyloksimbenzamid
Analogt med eksempel 57 omsettes 6,0 g (0,017 mol) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]oksimbenzamid med 1,3 g (0,017 mol) acetylklorid for å oppnå 4,5 g (68%) analytisk rent 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)-metoksy]-O-acetyloksimbenzamid, smp. 134-137°C.
Analyse: <c>2i<H>34<N>2°5
Beregnet: C, 63,93; H, 8,69; N, 7,10
Funnet: C, 63,99; H, 8,87; N, 6,91
EKSEMPEL 61
3 - f 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletvl)- 4- rf2- metoksyetoksy)- metoksy1 fenyl1 - 5- metvl- l. 2. 4- oksadiazol
En oppløsning av 4,0 g (0,01 mol) 3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2- metoksyetoksy)metoksy]-O-acetyloksimbenzamid i xylen (125 ml) omrøres ved 120-130°C i 18 timer. Xylen avdampes (vakuum), og den gjenværende olje størkner ved henstand. Det faste stoff omkrystalliseres fra etylacetat og heksan for å oppnå 3,0 g (81%) analytisk rent 3-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksy-etoksy) metoksy]fenyl]-5-metyl-l,2,4-oksadiazol, smp. 75-77°C.
Analyse: <C>21<H>32<N>2°4
Beregnet: C, 66,99; H, 8,57; N, 7,44
Funnet: C, 67,21; H, 8,39; N, 7,37
EKSEMPEL 62
2. 6- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4-( 5- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- vl) fenol
Analogt med eksempel 59 omsettes 2,6 g (0,007 mol) 3-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]fenyl]-5-metyl-1,2,4-oksadiazol med 7,7 g (0,03 mol) sinkbromid for å oppnå 0,94 g (48%) 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-fenol, smp. 126-127°C.
Analyse: <c>i7H24<N>2°2
Beregnet: C, 70,79; H, 8,39; N, 9,72
Funnet: C, 70,78; H, 8,22; N, 9,61
EKSEMPEL 63
4-( 5- amino- l. 2. 4- oksadiazol- 3- yl)- 2. 6- bis( 1. 1- dimetyletyl) fenol
Til en oppløsning av 2,6 g (0,044 mol) guanidin i absolutt etanol (100 ml) settes dråpevis en oppløsning av 6,2 g (0,022 mol) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-N,4-dihydroksybenzenkarboks-imidoylklorid i absolutt etanol (60 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer, derefter inndampes den til tørrhet (vakuum). Oljen oppløses i etylacetat (125 ml) og helles i vann (125 ml). Under omrøring gjøres oppløsningen sur (pH 4,0- 5,0) med IN saltsyre. Den organiske fase adskilles, vaskes med vann (2 x 100 ml) og tørres (vannfritt magnesiumsulfat). Inndampning av den organiske fase efterlater 5,0 g rått materiale. Rensning ved lynkromatografi (silikagel, etylacetat/heksan som elueringsmiddel) gir 1,0 g (16%) analytisk rent 4-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2,6-bis(1,1- dimetyletyl)fenol, smp. 202-204°C.
Analyse: ci6H23<N>3°2
Beregnet: C, 66,41; H, 8,01; N, 14,52
Funnet: C, 66,56; H, 8,20; N, 14,56
EKSEMPEL 64
5- f 3. 5- bis( 1, l- dimetyletyl)- 4-[( 2- metoksyetoksy)- metoksy1 fenyl1 - 3- brom- l. 2. 4- oksadiazol
Til en kraftig omrørt suspensjon av 9,5 g (0,030 mol) 3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksetoksy)metoksy]benzonitril og 3,9 g (0,050 mol) natriumhydrogenkarbonat i toluen (5,0 ml) oppvarmet ved 90°C, settes 3,0 g (0,015 mol) fast dibrom-formaldoksim (G. R. Humphrey og S. H. B. Wright, J Heterocyclic Chem 26:23 (1989)) i små porsjoner i løpet av 20 minutter. Efter 18 timer ved 90°C avkjøles blandingen, fortynnes med etylacetat (40 ml), vaskes med mettet natriumklorid (2 x 40 ml) og tørres (vannfritt magnesiumsulfat). Avdampning av etylacetat efterlater en brun olje. Rensning ved lynkromatografi (silikagel, etylacetat/heksan som elueringsmiddel) gir 1,6 g (25%) analytisk rent 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksy-etoksy) metoksy ] f enyl ] -3-brom-l , 2 , 4-oksadiazol , smp. 89-91°C.
Analyse: C^H^BrN^
Beregnet: C, 54,42; H, 6,62; N, 6,35
Funnet: C, 54,73; H, 6,48; N, 6,31
EKSEMPEL 65
4-( 3- brom- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- 2. 6- bis( l. 1- dimetvletyl) fenol
Analogt med eksempel 59 omsettes 0,8 g (0,002 mol) 5-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]fenyl]-3-brom-1,2,4-oksadiazol med 2,0 g (0,009 mol) sinkbromid for å oppnå 0,4 g (65%) 4-(3-brom-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol, smp. 113-115°C.
Analyse: C16H21BrN2C>2
Beregnet: C, 54,39; H,5,99; N.7,93
Funnet: C, 54,53; H, 6,06; N, 7,88
EKSEMPEL 66
O- f 3. 5- bis( 1, 1- dimetyletyl)- 4- hvdroksybenzoyl]- oksimacetamid
En blanding av 1,7 g (0,007 mol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzoesyre, 0,5 g (0,007 mol) acetamidoksim (K. P. Flora, B. van't Riet, og G. L. Wampler, Cancer Research 38:1291
(1978)) og 0,9 g (0,007 mol) 1-hydroksy-benzotriazol.hydrat (1-HBT) i DMF (35 ml) avkjøles i et isbad. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid (1,5 g, 0,007 mol) tilsettes, og blandingen omrores ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles i isvann (60 ml) og ekstraheres med etylacetat (2 x 3 0 ml). Fasene adskilles, og den vandige fase gjøres basisk med 10% natriumhydrogenkarbonat, og ekstraheres derefter med etylacetat (50 ml). De organiske faser samles, filtreres og vaskes suksessivt med 10% natriumhydrogenkarbonat (2 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml) , og tørres derefter over vannfritt magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet efterlater et gult fast stoff. Rensning ved lynkromatografi (silikagel, etylacetat/heksan som elueringsmiddel) gir 1,3 g (62%) O-[3 , 5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]oksimacetamid, smp. 175-176°C.
Analyse: <c>i7<H>26<N>2°3
Beregnet: C, 66,63; H, 8,55; N, 9,14
Funnet: C, 66,59; H, 8,55; N, 9,04
EKSEMPEL 67
2. 6- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4- f3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- vl) fenol
En oppløsning av 4,2 g (0,01 mol) 0-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl) -4-hydroksybenzoyl ] oksimacetamid i xylen (125 ml) omrøres ved 120-130°C i 18 timer. Xylen avdampes (vakuum), og den gjenværende olje størkner ved henstand. Det faste stoff omkrystalliseres fra etylacetat og heksan for å oppnå 2,4 g (62%) analytisk rent 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(3- metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)fenol, smp. 126-127°C.
Analyse: C17H24<N>2<0>2
Beregnet: C, 70,79; H, 8,39; N, 9,72
Funnet: C, 70,87; H, 8,34; N, 9,60
EKSEMPEL 68
2- klor- 0- r3, 5- bis( l . 1- dimetyletyl)- 4- hydroksy- benzoyl] oksimacetamid
Analogt med eksempel 66 omsettes 13,2 g (0,05 mol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzoesyre med 5,7 g (0,05 mol) 2-klor-acetamidoksim (Karl P. Flora, Bart van't Riet og Galen L. Wampler, Cancer Research 38:1291 (1978)) i nærvær av l-HBT (7,1 g, 0,05 mol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (12,0 g, 0,06 mol). Avdampning av oppløsningsmidlet efterlater et fast stoff. Rensning ved lynkromatografi (silikagel, etylacetat/- heksan som elueringsmiddel) gir 12,1 g (67%) 2-klor-0-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]oksimacetamid, smp. 173-175°C.
Analyse: <C>17<H>25C1N203
Beregnet: C, 59,90; H, 7,39; N, 8,22
Funnet: C, 60,00; H, 7,46; N, 8,18
EKSEMPEL 69
4- T3- fklormetyl)- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- yl1- 2, 6- bis- fl. 1- dimetvletyl) fenol
En oppløsning av 3,7 g (0,011 mol) 2-klor-0-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzoyl]oksimacetamid i toluen (100 ml) omrøres ved 120-130°C i 18 timer. Toluen avdampes (vakuum), og den gjenværende olje størkner ved henstand. Det faste stoff omkrystalliseres fra etylacetat og heksan for å oppnå 2,8 g (80%) analytisk rent 4-[3-(klormetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol, smp. 93-94°C.
Analyse: <C>17<H>23C1N202
Beregnet: C, 63,25; H, 7,18; N, 8,68
Funnet: C, 63,25; H, 7,20; N, 8,66
EKSEMPEL 70
2. 6- bis( l. 1- dimetvletyl)- 4- C3-( l- pyrrolidinvlmetvl)- 1. 2.4-oksadiazol- 5- vl1fenol
En blanding av 0,5 g (0,002 mol) .4-[3-(klormetyl)-1,2 ,4-oksadiazol-5-yl]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol og 0,4 g (0,006 mol) pyrrolidin i DMF (10 ml) omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen helles i isvann (50 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 2 5 ml). Den organiske fase vaskes med vann (3
x 40 ml), tørres (vannfritt magnesiumsulfat), avdampes og efterlater en olje. Rensning ved lynkromatografi (silikagel, etylacetat/heksan som elueringsmiddel) gir 0,4 g (73%) analytisk rent 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[3-(1-pyrrolidinylmetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]fenol, smp. 100-102°C.
Analyse <C>21<H>31<N>3°2
Beregnet: C, 70,55; H, 8,74; N, 11,76
Funnet: C, 70,71; H, 8,82; N, 11,68
EKSEMPEL 71
4- r 3- f( dimetvlamino) metyl]- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vil- 2, 6- bis( l. l-dimetyletvl) fenol
Analogt med eksempel 70 omsettes 0,5 g (0,002 mol) 4-[3-(klormetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol med overskudd av dimetylamingass for å oppnå 0,3 g (59%) analytisk rent 4-[3-[(dimetylamino)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-2,6-bis(l,1-dimetyletyl)fenol, smp. 129-130°C.
Analyse: Ci9H29<N>3°2
Beregnet: C, 68,85; H, 8,82; N, 12,68
Funnet: C, 68,71; H, 9,01; N, 12,51
EKSEMPEL 72
2. 6- bis( 1. 1- dimetvletyl)- 4- r 3- r( metvlamino) metyl1- 1. 2, 4-oksadiazol- 5- yl1fenol
Analogt med eksempel 70 omsettes 0,8 g (0,002 mol) 4-[3-(klormetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-2,6-bis(l,1-dimetyletyl)fenol med overskudd av monometylamingass for å oppnå 0,2 g (31%) analytisk rent 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[3-[(metylamino)-metyl]-l,2,4-oksadiazol-5-yl]fenol, smp. 120-122°C.
Analyse: CigH27<N>3<0>2
Beregnet: C, 68,11; H, 8,57; N, 13,24
Funnet: C, 68,11; H, 8,88; N, 13,12
EKSEMPEL 7 3
2. 6- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4 - 13 - 1 ( metyltio) metyl1- 1, 2, 4- oksadiazol-5- yl1fenol
En blanding av 2,3 g (0,007 mol) 4-[3-(klormetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol og 0,7 g (0,009 mol) natriumtiometoksyd i metanol (90 ml) oppvarmes ved 7 5°C i halvannen time. Oppløsningen konsentreres til en tredjedels volum (-30 ml) og fortynnes med vann (50 ml), gjøres sur (pH 4) med IN saltsyre og ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). Den organiske fase vaskes med mettet natriumklorid (2 x 4 0 ml), tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampes for å oppnå et fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat og heksan gir 1,3
g (55%) analytisk rent (2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[3-[(metyltio) metyl ] -1 , 2 , 4-oksadiazol-5-yl ] fenol , smp. 97-98°C.
Analyse: C^H^N^S
Beregnet: C, 64,63; H, 7,84; N, 8,3 8
Funnet: C, 64,78; H, 7,87; N, 8,35
EKSEMPEL 74
2. 6- bis( l. 1- dimetvletvl)- 4- f 3- r( metvlsulfonvl)- metyl1- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl1fenol
En oppløsning av 1,2 g (0,002 mol) heksahydratmagnesium-saltet av monoperoksyftalsyre i vann (2,0 ml) settes til 0,4 g (0,001 mol) 2 ,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[3-[(metyltio)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl]fenol i absolutt etanol (4 ml) (eksoterm reaksjon), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Den klare oppløsning konsentreres, og residuet oppløses i dietyleter (50 ml), vaskes suksessivt med vann (30 ml), 10% natriumhydrogenkarbonat (30 ml), mettet natriumklorid (2 x 3 0 ml) og tørres (vannfritt magnesiumsulfat). Avdampning av eteren gir et fast stoff. Omkrystallisering fra dietyleter gir 0,3 g (71%) analytisk rent 2,6-bis(l,1-dimetyletyl)-4-[3-[(metylsulfonyl)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl]fenol, smp. 153-155°C.
Analyse: C^H^N^S
Beregnet: C, 58,99; H, 7,15; N, 7,64
Funnet: C, 59,16; H, 6,98; N, 7,56
EKSEMPEL 7 5
2, 6- bisf1. 1- dimetvletyl)- 4-( 3- triklormetvl- l. 2, 4- oksadiazol- 5-vl) fenol
Fast stoff 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)-metoksy]oksimbenzamid (6,0 g, 0,02 mol) settes langsomt porsjonsvis til kald trikloreddiksyreanhydrid (8 ml). Når tilsetningen er fullført, oppvarmes blandingen ved 120°C i 20 minutter, og helles derefter i isvann (20 ml). Det oljeaktige bunnfall ekstraheres med dietyleter (2 x 10 ml) og adskilles. Den organiske fase vaskes suksessivt med vann (2 x 10 ml), 10% natriumhydrogenkarbonat (2 x 10 ml) og vann (2 x 2 0 ml), og tørres derefter (vannfritt magnesiumsulfat). Avdampning av oppløsningsmidlet efterlater en olje som renses ved lyn-kromatograf i (silikagel, etylacetat/heksan som elueringsmiddel) for å oppnå 2,0 g (30%) analytisk rent 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(3-triklormetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)fenol, smp. 100-102°C.
Analyse: <C>17<H>21<C>13N202
Beregnet: C, 52,12; H, 5,40; N, 7,15
Funnet: C, 52,21; H, 5,37; N, 6,96
EKSEMPEL 7 6
4-( 3- amino- l. 2. 4- oksadiazol- 5- vl)- 2. 6- bis( 1. 1- dimetyletyl) fenol
En blanding av 3,8 g (0,014 mol) N'-cyano-3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzenkarboksimidamid, 1,0 g (0,014 mol) hydroksylamin-hydroklorid og 4,3 ml (4,2 g, 0,053 mol) pyridin i 50 ml absolutt etanol omrøres ved tilbakeløpskjøling (i nitrogenatmosfære) i 24 timer. Den avkjølte blanding filtreres og inndampes, og residuet fordeles mellom 250 ml vann og 100 ml eter. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med frisk eter, og de samlede organiske faser vaskes med saltoppløsning. Den organiske fase tørres (vannfritt natriumsulfat) og inndampes. Omkrystallisering av residuet fra etylacetat/heksan gir 2,0 g (50% utbytte) av det analytisk rene oksadiazolprodukt, smp. 167-170°C.
Analyse: ci6H23N3°2
Beregnet: C, 66,41; H, 8,01; N, 14,52
Funnet: C, 66,44; H, 8,12; N, 14,78
EKSEMPEL 77
N'- cyano- 3, 5- bis( l. 1- dimetyletyl)- 4- hydroksybenzen-karboksimidamid
Til en omrørt oppløsning av 17,6 g (0,063 mol) 3, 5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksybenzenkarboksimidsyreetylester (E. Muller, A. Rieker, R. Mayer, og K. Scheffler, Ann 645:36
(1961)) i 250 ml metanol (i nitrogenatmosfære) settes 3,2 g (0,076 mol) cyanamid. Blandingen omrøres ved tilbakeløps-kjøling i 16 timer, avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes, og residuet oppløses kortvarig på dampbad med 150 ml 15% etylacetat i diklormetan og filtreres påny. Sluttfiltratet kondenseres til 25 ml og kromatograferes over silikagel under anvendelse av 15% etylacetat i diklormetan efterfulgt av eluering med 25% etylacetat i diklormetan. Det oppnås et utbytte på 11,3 g (65%) kromatografert amidprodukt. Omkrystallisering av en prøve fra etylacetat/heksan gir det analytisk rene produkt med smp. 192-194°C.
Analyse: <C>16<H>23<N>3<0>
Beregnet: C, 70,29; H, 8,48; N, 15,37
Funnet: C, 70,22; H, 8,56; N, 15,25
EKSEMPEL 78
4- f 3-( dimetylamino)- 1, 2. 4- oksadiazol- 5- yl1- 2. 6- bis( 1 , 1- dimetyletvl) fenol
Til en omrørt blanding av 2,0 g (0,0069 mol) 4-(3-amino-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol og 2,0 g (0,0067 mol) paraformaldehyd i 45 ml iseddiksyre (i nitrogenatmosfære) settes 2,0 g (0,032 mol) natriumcyanoborhydrid porsjonsvis over ti minutter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer, avkjøles i is og behandles forsiktig med 250 ml isvann. Fast natriumkarbonat tilsettes, inntil reaksjonsblandingen blir lett basisk. Blandingen ekstraheres med etylacetat (4 x 100 ml), og de samlede organiske faser vaskes med saltoppløsning (2 x 200 ml), tørres (vannfritt natriumsulfat) og inndampes. Omkrystallisering av residuet fra vandig metanol gir 1,0 g (45% utbytte) av det analytisk rene produkt, smp. 135-138°C.
Analyse: C18<H>27<N3>02
Beregnet: C, 68,11; H, 8,57; N, 13,24
Funnet: C, 67,71; H, 8,31; N, 13,21
EKSEMPEL 79
5- f 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletvl)- 4- hydroksyfenyl]- 1. 3. 4- tiadiazol-2( 3H)- tion. magnesium ( 2:1)( salt)
En 0°C oppløsning av 9,90 g (24,84 mmol) 5-[3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion i 100 ml absolutt etanol behandles med 2,52 g (12,40 mmol) MgCl2'6H20 og omrøres i 5 minutter. Reaksjonen omrøres ved romtemperatur i 4,5 timer og konsentreres til 50 ml. Den resulterende oppløsning helles i 860 ml avionisert vann og avpasses for å oppnå 6,8 g (8,74 g teoretisk, 78%) magnesiumsalt som dihydrat efter tørring ved 80°C i 18 timer.
Beregnet: C, 54,65; H, 6,59; N, 7,97; S, 18,89; H20, 5,12
Funnet: C, 54,84; H, 6,85; N, 7,99; S, 19,29; H2°, 5,82
Omkrystallisering av en prøve fra toluen gir et smeltepunkt på 243-246°C.
EKSEMPEL 8 0
5- r 3. 5- bis fl. 1- dimetvletyl)- 4- hydroksvfenyl1- 1. 3. 4- tiadiazol-2f3H)- tion. kalsium f2:l) fsalt)
Kalsiumklorid.dihydrat (1,496, 0,0102 mol) settes på én gang til en oppløsning av 5-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksy-fenyl]-l,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion (8,11 g, 0,0204 mol) i tetrahydrofuran (80 ml). Den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved romtemperatur, før absolutt etanol (80 ml) tilsettes. Blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Oppløsningen konsentreres i vakuum, residuet oppløses i tetrahydrofuran, og produktet utfelles ved tilsetning av vann. Filtrering og tørring ved 80°C i vakuum gir 4,7 g (6,8 g teoretisk, 68%) 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol- 2(3H)tion,kalsium (2:1) (salt), smp. 212-231°C, analysert for 0,31 hydrat.
Beregnet: C, 55,37; H, 6,28; N, 8,07
Funnet: C, 55,56; H, 6,26; N, 7,95
EKSEMPEL 81
4- amino- 3- r3 , 5'- bis( l . 1- dimetyletyl) - 4- hydroksyfenvl 1- 2 . 4-dihydro- 5H- l. 2. 4- triazol- 5- tion
Til en oppløsning av 4,00 g (0,13. mol) 2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-4-[5-metyltio-l,3,4-tiadiazol-2-yl]-fenol i 100 ml etanol settes 20,64 g (0,41 mol) hydrazin.hydrat. Den resulterende blanding oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 4 timer, og avkjøles derefter til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og gjøres sur med kald 3 N HCl, og bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra N,N-dimetylformamid-vann for å oppnå 2,10 g (4,17 g teoretisk, 50%) 4-amino-3-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-5H-l,2,4-triazol-5-tion som et hvitt fast stoff, smp. 269-270°C.
Beregnet: C, 59,97; H, 7,55; N, 17,48
Funnet-: C, 60,30; H, 7,43; N, 17,40
EKSEMPEL 82
2. 6- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- r 5- metvltio- l. 3. 4- oksadiazol- 2-yl1fenol
Til en 0°C oppløsning av 17,95 g (0,059 mol) 5-[3 , 5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-tion i metanol (150 ml) settes 59 mol (0,059 mol) vandig 1 N NaOH i løpet av 15 minutter. Reaksjonen omrøres i 15 minutter, og derefter tilsettes 9,1 g (0,064 mol) jodmetan dråpevis. Reaksjonen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, konsentreres i vakuum, og det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra metanol-vann for å oppnå 15,01 g (18,91 g teoretisk, 79%) 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-metyltio-l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenol, smp. 101-102°C.
Beregnet: C, 63,71; H, 7,55; N, 8,74
Funnet: C, 63,75; H, 7,56; N, 8,73
EKSEMPEL 83
2. 6- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- r5- metylsulfonyl- 1. 3, 4- oksadiazol- 2-yl] fenol
En blanding av 15,00 g (0,046 mol) 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-metyltio-l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenol og 24,15 g (0,23 mol) NaHC03 i 600 ml CH2C12 omrøres ved romtemperatur under N2 atmosfære i én time. m-klorperbenzoesyre (23,74 g av et 80 til 85% rent fast stoff, 0,11 til 0,12 mol) settes til en 0°C reaksjonsblanding og omrøres i én time. Reaksjonen omrøres ved 25°C natten over, og behandles derefter med 10,00 g (0,12 mol) NaHC03 og 9,6 g (0,044-0,047 mol) m-klorperbenzoesyre. Reaksjonen omrøres natten over, vaskes derefter med vandig mettet NaHC03 » vann og vandig mettet NaCl, tørres over MgS04 og konsentreres i vakuum. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan (1:1) gir 7,89 g (16,21 g, teoretisk, 49%) 2,6-bis(1,1-dimetyletyl) -4- [ 5-metylsulf onyl-1 , 3 , 4- oksadiazol-2-yl]fenol, smp. 162-163°C.
EKSEMPEL 84
N- r5- r 3. 5- bisf 1. 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksvfenvl1- 1. 3. 4-oksadiazol- 2- yl1guanidin. monoklorid
Natrium (0,68 g, 29,7 mmol) oppløses i 40 ml t-butanol under N2 atmosfære. Guanidin-hydroklorid (3,31 g, 34,65 mmol) settes til natrium-t-butoksydoppløsningen. og omrøres ved romtemperatur i 0,5 time. 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl]- fenol (3,50 g, 9,93 mmol) tilsettes, og reaksjonen oppvarmes ved tilbakeløpskjøling natten over. Den avkjølte reaksjonsblanding konsentreres i vakuum og omkrystalliseres fra metanol-vann. Det faste stoff oppløses i dietyleter og behandles med eterisk HCl, og bunnfallet oppsamles og omkrystalliseres fra etanol-eter for å oppnå 1,53
g (3,29 g teoretisk, 46%) N-[5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]- 1,3,4-oksadiazol-2-yl]guanidin.monoklorid som et hvitt fast stoff, smp. 223-224°C.
Beregnet: C, 55,50; H, 7,12; N, 19,03
Funnet: C, 54,97; H, 7,22; N, 18,96
EKSEMPEL 8 5
r5- r 3. 5- bisri. 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksvfenvl1- 1, 3, 4- oksadiazol-2- vl1 cyanamid
Til en oppløsning av 3,00 g (8,51 mmol) 2,6-bis(1,1-dimetyletyl)- 4-[5-metylsulfonyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl]-fenol i 30 ml N,N- dimetylformamid og 5 ml vann settes 3,22 g (76,59 mmol) cyanamid og 0,9 g (8,51 mmol) trietylamin. Blandingen oppvarmes ved 60°C natten over under omrøring under N2 atmosfære. Reaksjonen avkjøles og fordeles mellom vann og eter. Fasene adskilles, og den vandige fase gjøres sur med vandig 6 N HCl,
og det resulterende bunnfall isoleres ved filtrering. Omkrystallisering fra acetonitril-vann gir 1,42 g (2,68 g teoretisk,
53%) [5-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-oksadiazol-2-yl]cyanamid som et hvitt fast stoff, smp. dek.
>230°C.
Beregnet: C, 64,95; H, 7,05; N, 17,82
Funnet: C, 64,60; H, 6,83; N, 17,56
EKSEMPEL 8 6
N- r 5- r 3 . 5- bis( l. 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksvfenvl 1- 1, 3, 4-tiadiazol- 2- ylImetansulfonamid
En oppslemning av 0,52 g (1,7 mmol) 4-(5-amino-l,3 ,4-tiadiazol-2-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol og 0,26 g (2,58 mmol) trietylamin i 6 ml toluen behandles med 0,30 g (2,58
mmol) metansulfonylklorid og oppvarmes ved 95-105°C i 21 timer i nitrogenatmosfære. Reaksjonen avkjøles til romtemperatur og helles i kald vandig 1 N NaOH (100 ml) og ekstraheres med t-butylmetyleter (3 x 20 ml). Den vandige fase gjøres sur med vandig 1 N HCl og filtreres for å oppnå et gult fast stoff. Omkrystallisering fra absolutt etanol gir 0,19 g (0,65 g, teoretisk, 29%) N-[5-[3 ,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2-yl]metansulfonamid som et fast stoff, smp. 293-294°C.
Beregnet: c, 53,24; H, 6,57; N, 10,96
Funnet: C, 53,18; H, 6,65; N, 10,71
EKSEMPEL 87
N- r 5- r 3. 5- bis fl. 1- dimetvletyl)- 4- hydroksyfenyl1- 1, 3. 4- tiadiazol-2- vl]- acetamid
Til en 0°C suspensjon av 4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2,6-bis(l,1-dimetyletyl)fenol (2,4 g, 0,0079 mol) i tetrahydrofuran (30 ml) settes trietylamin (1,1 ml, 0,0079 mol) efterfulgt av eddiksyreanhydrid (1,1 g, 0,0108 mol) dråpevis. Når tilsetningen er fullført, settes blandingen til oppvarmning til romtemperatur og omrøres i én time. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og residuet resuspenderes i eter. Produktet ekstraheres med 1 M NaOH (2 x) og de samlede vandige faser gjøres sure med 6 M HCl. Det resulterende bunnfall filtreres, vaskes med vann og tørres natten over i vakuum ved 8 0°C for å oppnå
2,0 g (2,7 g teoretisk, 73%) N-[5-3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1, 3 ,4-tiazol-2-yl]acetamid, smp. 326-328°C.
Beregnet: C, 62,22; H, 7,25; N, 12,09
Funnet: C, 62,40; H, 7,20; N, 11,76
EKSEMPEL 88
( E)- 5- r 2- f 3. 5- bis f 1. 1- dimetyletyl)- 4- hvdroksyfenyl1- etenyl1 - 1, 3, 4- tiadiazol- 2 f3H)- tion
Natriumtiometoksyd (0,5 g, 0,007 mol) settes til en oppløsning av (E)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[2-[5-(metyltio)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]etenyl]fenol (1,0 g, 0,0028 mol) i dimetylformamid (10 ml). Den resulterende blanding oppvarmes til 75°C i 2 timer. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med vann (20 ml). Blandingen behandles med 1 M NaOH (6 ml), og den vandige oppløsning vaskes med eter (2 x) . Den vandige fase gjøres sur ved tilsetning av kald 6 M HCl (3 ml), og produktet ekstraheres derefter med en 1:1 etylacetat/dietyleterblanding (2 x). De samlede organiske faser vaskes med saltopplosning og tørres over MgS04• Filtrering og konsentrering i vakuum, efterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksan gir 0,55 g (E)-5-[2-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-etenyl],-l ,3 ,4-tiadiazol-2 (3H)-tion. (0,98 g teoretisk, 57%), smp. 248-249°C.
Beregnet: C, 62,03; H, 6,94; N, 8,04
Funnet: C, 61,95; H, 6,87; N, 7,88
EKSEMPEL 89
Etvl- N- r5- r3. 5- bis fl. 1- dimetvletyl)- 4- hvdroksvfenvl1- 1. 2, 4-oksadiazol- 3- vllmetanimidoat
En blanding av 0,87 g (0,003 mol) 4-(3-amino-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol og 25 ml (22,3 g; 0,15 mol) vannfritt trietylortoformiat omrøres ved tilbake-løpskjøling (i nitrogenatmosfære) i 24 timer. Den avkjølte blanding inndampes, og residuet fordeles mellom 75 ml diklormetan og 100 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige fase ekstraheres flere ganger med frisk diklormetan, og de samlede organiske faser vaskes med saltopplosning. Den organiske fase tørres (vannfritt natriumsulfat) og inndampes. Omkrystallisering av residuet fra vandig acetonitril gir 0,70 g (67% utbytte) etyl-N-[5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl] -1 , 2 , 4-oksadiazol-3-yl ]metanimidoat , smp. 159-161°C.
Analyse: CigH27<N>3<03>
Beregnet: C, 66,06; H, 7,88; N, 12,17
Funnet: C, 65,90; H, 7,65; N, 12,22
EKSEMPEL 90
3, 5- bis( l. 1- dimetyletyl)- 4- f( 2- metoksyetoksy)- metoksy1 benzen-karbotioamid
Ned i en oppløsning inneholdende 10,0 g (0,03 mol) 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzonitril,
5,7 ml (0,04 mol) trietylamin og 14,2 ml (0,18 mol) pyridin, bobles hydrogensulfidgass i løpet av 15 timer. Blandingen helles i isvann (110 ml), og et oljeaktig bunnfall størkner ved henstand ved 0°C i 15 timer. Det faste stoff vaskes grundig med vann og filtreres. Omkrystallisering fra etylacetat og heksan gir 7,9 g (71%) analytisk rent 3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzenkarbotioamid, smp. 113-115°C.
Analyse: CigH31<N0>3S
Beregnet: C, 64,55; H, 8,84; N, 3,96
Funnet: C, 64,60; H, 8,93; N, 3,80
EKSEMPEL 91
5- r 3. 5- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksvfenvl1- 1. 2. 4-tiadiazol- 3- ol
En oppløsning av 3,15 g (0,009 mol) 3,5-(1,1-dimetyletyl)-4-[(2-metoksyetoksy)metoksyl]benzenkarbotioamid i tørr aceton
(8 ml) settes porsjonsvis til en -20°C oppløsning av 2,4 g (0,018 mol) oksalylklorid i aceton (4 ml). Efter omrøring ved
-20°C i 2 timer konsentreres blandingen til et orangefarvet fast stoff. Det rå 2-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4,5-tiazoldion (3,0 g) og azidotrime.tylsilan (2,5 ml, 0,019
mol) i xylen (25 ml) oppvarmes ved 120°C i 3,5 timer. Avdampning av oppløsningsmidlet efterlater et fast stoff som omkrystalliseres fra etylacetat og heksan for å oppnå 1,2 g (44%) analytisk rent 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,2,4-tiadiazol-3-ol, smp. 230-232°C.
Analyse: ci6H22N2°2S
Beregnet: C, 62,71; H.-7.24; N, 9,14
Funnet: C, 62,46; H, 7,35; N, 8,97
EKSEMPEL 92
Etvl- r r r5- r 3. 5- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4- hvdroksvfenvl1- 1, 3, 4-tiadiazol- 2- yl1aminoltioksometvl1karbamat
Til en suspensjon av 4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2,6-bis(1,1-dimetyletyl)fenol (1,5 g, 0,005 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) settes dråpevis etoksykarbonylisotiocyanat (0,64 g, 0,005 mol). Den resulterende blanding omrøres 18 timer ved romtemperatur før konsentrering i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etanol/vann for å oppnå 1,7 g (2,2 g teoretisk,
78%) av titelforbindelsen efter tørring i vakuum ved 50°C, smp.
>250°C.
Beregnet: C, 55,02; H, 6,46; N, 12,83
Funnet: C, 54,97; H, 6,37; N, 12,59
EKSEMPEL 93
N- T5- f 3. 5- bis( 1. 1- dimetyletvl)- 4- hydroksyfenyl1- 1, 3 . 4- tiadiazol-2- yl1tiourinstoff
En oppløsning av karbamatet (0,8 g, 0,0018 mol), fremstilt i eksempel 92, i dietyleter (10 ml) behandles med 4M NaOH (7,3 ml, 0,0293 mol). Den resulterende blanding oppvarmes til tilbakeløpskjøling i halvannen time. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med vann (20 ml). Fasene adskilles, og den vandige fase gjøres sur med 6M HCl (6 ml). Den vandige fase ekstraheres med 1:1 EtOAc/Et20 (2 x), og den samlede organiske fase vaskes med mettet NaCl og tørres over (MgS04). Filtrering og konsentrering i vakuum gir et fast stoff som omkrystalliseres fra metanol/vann for å oppnå 0,3 g (0,66 g teoretisk, 44.%) av tittelforbindelsen, smp. >280°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav eller hydrater, hvor n er null eller én, og W er hvor X er N, HRlt hvor Rx er hydrogen eller (C1_6) alkyl, 0 eller S; Z er 0, S, NR1 eller N, hvor R1 uavhengig er som ovenfor definert med det forbehold at når Z er NR^ eller N samtidig med at X er N eller NRX, så skal X være N, når Z er NRlf og X skal være NR^ når Z er N, og likeledes med det forbehold at når X er S eller 0, så skal Z være N, og når Z er S eller 0, så skal X være N; Y er (1) C-SR-]/ hvor Rx uavhengig er som ovenfor definert, (2) hvor R2 er (C-^g) alkyl, (3) hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, (4) C-NR1R3 hvor R1 uavhengig er som ovenfor definert, og R3 er hydrogen eller (C1_6)alk<y>l, (5) COR-l hvor R1 uavhengig er som ovenfor definert, (6) CR4 hvor 0 hvor m er 1, 2 eller 3, R11 og R13 er hydrogen, (C-^g)alkyl eller sammen med N danner pyrrolidinyl, X1Q er halogen eller N02, R5 er H, (Cj.g)alkyl eller 0Rlt pg R^ R2 og R3 uavhengig av hverandre er som ovenfor definert, karakterisert ved at man (I.A) for forbindelser med formel I hvor W er hvor n er null, Z er N, X er 0 eller S og Y er C-SH, (1) behandler forbindelser med formel x hvor n er null og X er O eller S, med karbondisulfid for å oppnå forbindelser med formel I, hvor n er null og X er hhv. O eller S, og Y er C-SH, (2) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med jodmetan for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er C-SCH3, (3) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 2 med rn-klorperbenzoesyre for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CS02CH3, (4) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med NH2CN for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHCN, (5) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med for å oppnå forbindelser hvor Y er (6) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med HNR1R3 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNR1R3, (7) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med NaCN for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CCN, (8) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med NH2NH2 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHNH2, (9) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med NH2CH2CH2OH for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHCH2CH2OH, (10) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med NaOR1 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er C0R1, (11) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 3 med NaSR2 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CSR2, (I.B) for forbindelser med formel I hvor n er null, Z er N, X er S og Y er CNH2, (1) behandler forbindelser med formel hvor n er null, med metansulfonsyre for å oppnå forbindelser med formel I, hvor Y er CNH2, (2) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med R_NCS for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (3) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med R NCO for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er 1 (4) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med Et02CNCS for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (5) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med C102SNC0 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (6) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med R2S02C1 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHS02R2, (7) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med eddiksyreanhydrid for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (8) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med 0 HCOOCCH- for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHCHO, (9) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (10) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 9 med P2S5 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (11) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 4 med NaOH for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (12) eventuelt behandler forbindelser fra trinn Mel for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (13) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 12 med H2NCN for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (14) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 12 med H-NSO Me for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (15) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 12 med CH„NO^ for å oDonå forbindelser med formel I hvor Y er (16) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med Cl2C=CHNG"2 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (17) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 16 med H2NR1R3 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (18) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med Cl2CS02Me for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (19) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 18 med H2NR1R3 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (20) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med (PhO) CNCN for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (21) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 20 med H2NR1R3 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (I.C) for forbindelser med formel I hvor n er null, Z er N, X er 0 og Y er NH2, (1) behandler forbindelser med formel hvor n er null, med BrCN for å oppnå forbindelser med formel I hvor X er 0 og Y er CNH2, og eventuelt kan trinn 2 til 21 i avsnitt B utføres, (I.D) for forbindelser med formel I hvor n er 1, Z er N, X er 0, S eller NH og Y er COH, CSH eller CNH2, (1) behandler en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen og derefter med NaOH for å oppnå forbindelser med formel I hvor n er 1, X er 0, S eller NH og Y er COH, CSH eller CNH2, (II.A) for forbindelser med formel I hvor W er og hvor n er null, X er 0, Z er N og Y er CCH2X10, hvor X10 er halogen, (1) behandler en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen efterfulgt av ringslutning til forbindelser med formel I, (2) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med HNR1R3 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CCH2NR1R3'(3) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med NaSR2 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CCH2SR2, (4) eventuelt oksyderer produktet fra trinn 3 med m-klorperbenzoesyre for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CCH2S02R2, (5) eventuelt behandler utgangsforbindelsen fra trinn 1 med en forbindelse med formel for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CR1, (II.B) for forbindelser hvor n er null, X er 0, Z er N og Y er CX1Q, hvor X1Q er halogen, (1) behandler en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvor Q er en passende beskyttelsesgruppe, (2) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med NaOH for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er COH, (3) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med HNR1R3 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNR1R3, (4) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med cyanamid for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHCN, (5) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med guanidin for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (II.C) for forbindelser med formel I hvor n er null, X er 0, Z er N og Y er CNH2, (1) behandler en forbindelse med formelen med hydroksylamin og en base (2) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med P^CHO for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CN(R1)2, (3) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med trietylortoformiat for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNCHOEt, (4) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med eddiksyreanhydrid for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHCOCH3, (5) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med eddikmaursyreanhydrid for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHCHO, (6) eventuelt behandler forbindelser fra trinn 1 med natriumnitritt og kaliumetylxantat for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CSH, (II.D) for forbindelser hvor n er null, X er 0, Z er N og Y er CSR1 behandler en forbindelse med formelen hvor Q er en passende beskyttelsesgruppe, med hydroksylamin, (II.E) for forbindelser hvor n er null, X er N, Z er 0 og Y er CNH2(1) behandler en forbindelse med formelen med guanidin, (2) eventuelt behandler utgangsoksimet fra trinn 1 med cyanoguanidin (dicyanodiamid) for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er (II.F) for forbindelser hvor n er null, X er N, Z er 0 og Y er COH, (1) behandler en forbindelse med formelen hvor Q er en passende beskyttelsesgruppe, med etylklorformiat efterfulgt av ringslutning, (2) eventuelt behandler forbindelsen fra trinn 1 med fosforoksyklorit og tiourinstoff for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CSH, (3) eventuelt behandler utgangsoksimet fra trinn 1 med P^COCl for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CRlf(4) eventuelt behandler utgangsoksimet fra trinn 1 med trikloreddiksyreanhydrid for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CC13, (5) eventuelt behandler utgangsoksimet fra trinn 1 med difenylcyanokarbonimidat for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNHCN, (II.G) for forbindelser hvor n er null, X er N, Z er S og Y er CC1, (1) behandler en forbindelse med formelen hvor Q er en passende beskyttelsesgruppe, med perkloretylmerkaptan og en base, (2) eventuelt behandler forbindelsen fra trinn 1 med vandig syre for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er COH, (3) - eventuelt behandler forbindelsen fra trinn l med tiourinstoff for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CSH, (4) eventuelt behandler forbindelsen fra trinn 1 med HNR1R3 for å oppnå forbindelser med formel I hvor Y er CNR1R3, (II.H) for forbindelser hvor n er null, X er S, Z er N og Y er COH, behandler en forbindelse med formelen med trimetylsilylazid, (II.I) for forbindelser hvor n er null, X er S, Z er N og Y er CNH2, behandler en forbindelse med formelen hvor Q er en passende beskyttelsesgruppe, med brom.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor W er og n er null, Z er N, X er S, og Y er CR4, hvor R4 er NHCSNHC02R2, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Y er som angitt i krav 1, n er null, X er N, NR1, hvor R^ er hydrogen eller (C1.6) alkyl, eller S ; Z er S, NR1 eller N, med det forbehold at når Z er NR^ eller N samtidig med, X er N eller NR1, så skal X være N, når Z er NR^ og X skal være NR1, når Z er N og likeledes med det forbehold at når X er S, så skal Z være N, og at når Z er S, så skal X være N, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X og Z er som angitt i krav 1, n er null, og Y er COR1, CSR^ NH II C-NHCN, C-NHCNH2, C-NHCOCH3, C-NHCOR5 eller C-NHS02R2, karakterisert ved at tiet anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X og Z er som angitt i krav 1, n er én, og Y er COR.,, CSRU NH II CNR R , C-NHCN, C-NHCNH , C-NHCOCH,, C-NHCORc eller ± z Z JD C-NHS02R2, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt blant 5-[3,5-bis(1,1- dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion eller cholin-, natrium-, kalsium-, magnesium- eller kaliumsaltet derav, 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-oksadiazol- 2(3H)-on, 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-tion, 4-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2,6- bis(1,1-dimetyletyl)fenol, eller 5-[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, karakterisert ved at det anvedes tilsvarende tilsvarende utgangamaterialer. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en n er null, og X er N, NF^, hvor R1 er hydrogen eller (C^) alkyl, eller S; Z er S, NHRX eller N med det forbehold at når Z er NR^^ eller N samtidig med at X er N eller NRX, så skal X være N, når Z er NRX, og X skal være NR1; når Z er N og likeledes med det forbehold at når X er S, så skal Z være N, og at når Z er S, så skal X være N, og Y er COR1, CSR1, C-NHCN, C-NHCOCH3, C-NHC0R5 eller C-NHSG"2R2, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor W er Y er som angitt i krav 1, n er én, og X er N, NR,, hvor R1 er hydrogen eller (C,_6) alkyl, eller S; Z er S, NR1 eller N, med det forbehold at når Z er NR^^ eller N samtidig med, X er N eller NR1, så skal X være N, når Z er NR1, og X skal være NR,, når Z er N og likeledes med det forbehold at når X er S, så skal Z være N, og at når Z er S, så skal X være N, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer. Fremgangsmåte ifølge krav 8 for fremstilling av forbindelsen 5-[2-[3,5- bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]etenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor W er Y er som angitt i krav 1, n er én, og X er N, NR,, hvor R, er hydrogen eller (C,_6) alkyl, eller S; Z er S, NR^ eller N, med det forbehold at når Z er NR.^ eller N samtidig med, X er N eller NR,, så skal X være N, når Z er NR1# og X skal være NR,, når Z er N og likeledes med det forbehold at når X er S, så skal Z være N, og at når Z er S, så skal X være N, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO894742A 1988-11-29 1989-11-28 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiadiazoler, oksadiazoler og triazoler NO178623C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27717188A 1988-11-29 1988-11-29
US42681489A 1989-10-30 1989-10-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894742D0 NO894742D0 (no) 1989-11-28
NO894742L NO894742L (no) 1990-05-30
NO178623B true NO178623B (no) 1996-01-22
NO178623C NO178623C (no) 1996-05-02

Family

ID=26958349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894742A NO178623C (no) 1988-11-29 1989-11-28 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiadiazoler, oksadiazoler og triazoler

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0371438B1 (no)
JP (1) JP2821208B2 (no)
KR (1) KR970004914B1 (no)
AT (1) ATE127116T1 (no)
AU (1) AU631385B2 (no)
CA (1) CA2004154C (no)
DE (1) DE68924044T2 (no)
DK (1) DK599789A (no)
ES (1) ES2075845T3 (no)
FI (1) FI93954C (no)
GR (1) GR3017688T3 (no)
IE (1) IE68850B1 (no)
NO (1) NO178623C (no)
NZ (1) NZ231534A (no)
PH (1) PH27025A (no)
PT (1) PT92451B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5102897A (en) * 1990-03-27 1992-04-07 Warner-Lambert Company 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues
US5143929A (en) * 1991-05-09 1992-09-01 Warner-Lambert Company 2-substituted thiazolidinone, oxazolidinone, and imidazolidinone derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5114958A (en) * 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
DE69301894T2 (de) * 1992-10-28 1996-11-07 Shionogi & Co Benzylidenderivate
FI951367A (fi) * 1994-03-28 1995-09-29 Japan Energy Corp Puriinijohdannaiset ja tulehdustautien tukahduttajat (suppressantit)
MX9705557A (es) * 1995-01-23 1997-10-31 Lilly Co Eli Metodo y composiciones para el tratamiento de la esclerosis multiple.
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
UA66401C2 (en) 1998-12-02 2004-05-17 Sentor Pharmaceuticals Inc 3,4,5-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6730700B2 (en) 1998-12-02 2004-05-04 Renovis, Inc. 3,4,5,-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical compositions containing the same
EP1440968A1 (en) * 1999-10-13 2004-07-28 Fmc Corporation Process to prepare aryltriazolinones and novel intermediates thereto
US6492527B1 (en) * 1999-10-13 2002-12-10 Fmc Corporation Process to prepare aryltriazolinones and novel intermediates thereto
SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
FR2883745A1 (fr) * 2005-04-01 2006-10-06 Galderma Res & Dev Nouveaux inhibiteurs de la tyrosinase et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2006103119A2 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Galderma Research & Development Tyrosinase inhibitors, process for the preparation thereof and use thereof in human medicine and also in cosmetics
WO2006103345A1 (fr) * 2005-04-01 2006-10-05 Galderma Research & Development Inhibiteurs de la tyrosinase et leur utilisation pour traiter les desordres hyperpigmentaires
FR2883875A1 (fr) * 2005-04-01 2006-10-06 Galderma Res & Dev Nouveaux inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
DE102008038220A1 (de) * 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
WO2011028651A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of human 15-lipoxygenase-1
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
CN103102348B (zh) * 2011-11-14 2016-06-08 上海交通大学 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
CL2012003253A1 (es) * 2012-11-22 2013-01-11 Univ Concepcion Compuestos derivados de 1,3,4-tiadiazol alquilamidas y de chalconas, antagonistas del receptor trpv-1; uso de los compuestos para tratar el dolor cronico.
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
RS64931B1 (sr) 2019-06-18 2023-12-29 Pfizer Derivati benzizoxazol sulfonamida

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215949B1 (no) * 1973-02-01 1976-07-02 Delalande Sa
US4212970A (en) * 1977-11-28 1980-07-15 Fuji Photo Film Co., Ltd. 2-Halomethyl-5-vinyl-1,3,4-oxadiazole compounds
JPS58150576A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
DE3302120A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (+)-antipode des (e)-1-cyclohexyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ens
GR862081B (en) * 1985-08-09 1986-12-24 Lilly Co Eli Di-t-butylphenol compounds
US4743606A (en) * 1986-03-25 1988-05-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine having anti-inflammatory and anti-arthritic properties
US4758578A (en) * 1987-01-29 1988-07-19 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylthiadiazolylsulfonamides, pharmaceutical compositions and use
WO1989006125A1 (en) * 1987-12-31 1989-07-13 Smithkline Beckman Corporation 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols

Also Published As

Publication number Publication date
IE68850B1 (en) 1996-07-24
CA2004154C (en) 1997-10-07
DK599789D0 (da) 1989-11-28
NZ231534A (en) 1992-02-25
CA2004154A1 (en) 1990-05-29
FI93954B (fi) 1995-03-15
KR970004914B1 (ko) 1997-04-08
DE68924044D1 (de) 1995-10-05
PT92451A (pt) 1990-05-31
PT92451B (pt) 1995-07-18
AU4562589A (en) 1990-06-21
NO894742D0 (no) 1989-11-28
FI895669A0 (fi) 1989-11-27
ATE127116T1 (de) 1995-09-15
GR3017688T3 (en) 1996-01-31
ES2075845T3 (es) 1995-10-16
DE68924044T2 (de) 1996-02-15
IE893785L (en) 1990-05-29
AU631385B2 (en) 1992-11-26
EP0371438A3 (en) 1991-03-27
FI93954C (fi) 1995-06-26
EP0371438B1 (en) 1995-08-30
NO894742L (no) 1990-05-30
DK599789A (da) 1990-05-30
NO178623C (no) 1996-05-02
EP0371438A2 (en) 1990-06-06
KR900007818A (ko) 1990-06-02
JP2821208B2 (ja) 1998-11-05
PH27025A (en) 1993-02-01
JPH02270865A (ja) 1990-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5376670A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
EP0371438B1 (en) 3,5-Di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxiphenyl- 1,2,4-thiadiazoles, -oxadiazoles as antiinflammatory agents
US5290800A (en) 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
US5356898A (en) Substituted 4,6-di-tertiary-butyl 5-hydroxy-pyrimidines
US5102897A (en) 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues
IE62214B1 (en) Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5155122A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
US4962119A (en) Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5114958A (en) 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5462952A (en) Fenamate 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as antiinflammatory agents
US5066668A (en) Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5212189A (en) Thiadiazole or oxadiazole analogs of fenamic acids containing substituted hydroxamate side chains as antiinflammatory agents
US5220025A (en) 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents