NO178546B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ACE-hemmere med nootrop virkning - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ACE-hemmere med nootrop virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO178546B NO178546B NO871282A NO871282A NO178546B NO 178546 B NO178546 B NO 178546B NO 871282 A NO871282 A NO 871282A NO 871282 A NO871282 A NO 871282A NO 178546 B NO178546 B NO 178546B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- carboxylic acid
- alanyl
- phenylpropyl
- formula
- Prior art date
Links
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- -1 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ODXRLCORPKTWCY-OAQYLSRUSA-N benzhydryl (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ODXRLCORPKTWCY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- AQGYIIJBBCFLEP-OAQYLSRUSA-N benzhydryl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound C([C@@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 AQGYIIJBBCFLEP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DDJNBZSWLFZKBV-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-ethylheptanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(CC)CCCCC DDJNBZSWLFZKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- RRDXSDSZCPEXCS-JQPXCMFYSA-N benzyl (2s,3as,6as)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C([C@@H]1C[C@@H]2CCC[C@@H]2N1C(=O)[C@@H](N)C)OCC1=CC=CC=C1 RRDXSDSZCPEXCS-JQPXCMFYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- KIVIOCIZZDVFRY-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 KIVIOCIZZDVFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MQGTZMCASHTGBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypentanoate Chemical compound CCCC(O)C(=O)OCC MQGTZMCASHTGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive angiotensin-converting-enzym-inhibitorer (ACE-inhibitorer), eller deres fysiologisk tålbare salter med nootrop (kognitiv friksjonsforbedrende) virkning.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av ACE-hemmere med nootrop virkning eller deres fysiologisk godtagbare salter med formel (II):
der:
n =1 eller 2,
R = fenyl,
r<1> = forgrenet eller uforgrenet lavere alkyl som eventuelt
kan være substituert med fenyl,
R^ og r<3> er ute eller forskjellige og betyr hydrogen,
en alifatisk rest med 1 til 21 C-atomer, difenyllavere-alkyl, benzhydril, mentyl eller benzyl,
R<4> og R<5> danner sammen med de bærende atomene et ringsystem fra rekken oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol,
eller spiro[(bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3'pyrrolidin], kjennetegnet ved at man omsetter deres fragmenter i et egnet oppløsningsmiddel eventuelt i nærvær av en base og/eller et koblingshjelpemiddel, reduserer eventuelt intermediært dannede umettede forbindelser, som Schiffske baser, forestrer eventuelle forbindelser med formel II med frie karboksylgrupper og overfører eventuelt de oppnådde forbindelsene eventuelt til deres fysiologisk godtagbare salter,
bortsett fra forbindelser der R, R<1>, R<4>, R<5> og n er som definert over og
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og begge har en av de følgende betydninger:
hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller benzyl.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av 2-[N-(lS)-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-cis, endo-2-azabicy-klo[3.3.0]oktan-3-S-karboksylsyreoctadesylester i fri form eller i saltform, kjennetegnet ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen angår også fremstilling av l-[N-(IS)dodecykloksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboksylsyre i fri form eller i saltform, kjennetegnet ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen angår også fremstilling av 2-[N-[(lS)etoksykar-bonyl-3-fenylpropyl )-L-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo-[3.3.0]oktan-3-karboksylsyreoctade'sylester i fri form eller i saltform, kjennetegnet ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
Forbindelsene med formel I er hemstoffer av angiotensin-converting-enzymer (ACE) respektiv mellomprodukter ved fremstilling av slike hemstoffer.
Som salter av forbindelsene med formel II kommer det alt etter disse forbindelsers sure eller basiske natur på tale alkali- eller jordalkalisalt eller salter med fysiologisk tålbare aminer eller salter med uorganiske eller organiske syrer som for eksempel HC1, HBr, H2SO4, maleinsyre, fumar-syre, vinsyre, sitronsyre.
Kapi11arstrukturen av hjernens blodkar adskiller seg fra de i andre områder av legemet. Hjernekapillarene er omgitt av et sjikt av endotelceller, som spesielt er snevert sammenknyttet med hverandre ("tight junctions"). Hjernekapillarer har dessuten meget mindre av de porer hvorigjennom andre blod-kapillarer i lavmolekylære stoffer kan tre inn eller ut i det omgivende vev. På denne måte får ved hjernekapillarer egenskapen av lipidoppløselighet en meget større betydning for fordelingen mellom blod og omgivende vev enn dette er tilfelle for resten av legemet.
Det er derfor foretrukket forbindelser med formel II, hvori minst en av restene R, R<1>, R<2> og R<3> betyr en lipofil rest, som en langkjedet alifatisk, alisyklisk-alifatisk, arali-fatisk eller heteroaralifatisk rest, en tilstrekkelig stor alisyklisk rest, eller en tilsvarende substituert alisyklisk, aromatisk eller heteroaromatisk rest, eller inneholder en slik som delstruktur.
Forbindelser med formel II kan bli fremstilt ved at man eksempelvis omsetter forbindelser med formel V, med forbindelse med formel VI.
Omsetningen av disse forbindelser kan eksempelvis gjennom-føres analogt i kjente peptidkoblingsfremgangsmåter, i et egnet organisk oppløsningsmiddel som DMF, CH2CI2. DMA i nærvær av koblingshjelpemidler som karbodiimider (for eksempel dicykloheksylkarbodiimid), difenylfosforylasid, alkanfosforsyreanhydrider , dialkylfosfinsyreanhydrider eller N,N-succinimidylkarbonater i et oppløsningsmiddel som CH3CN. Aminogrupper i forbindelse med formel V kan aktiveres med tetraethyldidfosfit. Forbindelsene med formel VI kan overføres til aktivester (for eksempel med 1-hydroksy-benzotriasol), blandede anhydrider (for eksempel med klor-maursyreester), asider eller karbodiimidderivater og dermed aktiveres (sml. Schroder, Liibke, The Peptides, Bind 1, New York 1965, s.76-136). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Likeledes lar det seg også omsette forbindelser med formel VII med forbindelser med formel VIII under dannelse av forbindelse med formel II.
hvori enten Y<1> betyr amino og Y<2> en avspaltbar gruppe, eller <yl> betyr en avspaltbar gruppe og Y<2> betyr amino. Egnede avspaltbare grupper er for eksempel Cl, Br, I, alkylsulfonyl-oksy eller arylsulfonyloksy.
Alkyleringen av denne type gjennomfører man hensiktsmessig i vann, eller et organisk oppløsningsmiddel som en lavere alifatisk alkohol (som etanol), benzylalkohol, acetonitril, nitrometan eller glycoleter ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksid eller et organisk amin.
Videre lar det seg kondensere forbindelser med formel IX med forbindelse med formel X,
hvori enten Ql betyr amino + hydrogen og Q<2> betyr okso, eller O<1> betyr okso og Q<2> betyr amino + hydrogen. Kondensasjonen gjennomføres hensiktsmessig i vann eller et organisk oppløs-ningsmiddel, som en lavere alifatisk alkohol ved en temperatur mellom -20"C og reaksjonsblandingens kokepunkt, i nærvær av et reduksjonsmiddel som NaBB^CN, idet direkte fåes forbindelse med formel I. Man kan imidlertid også redusere de som mellomprodukter dannede skjifske baser eller enaminer, eventuelt etter foregående isolering under dannelse av forbindelse med formel II, eksempelvis ved hydroginering i nærvær av en overgangsmetallkatalysator. Endelig fører også omsetningen av forbindelser med formel IX (Q<1> = H + NH2) med forbindelser med formel XI, eller deres omsetning med forbindelse med formel XII og XIII, hensikt-messig i nærvær av en base som natriumalkoholat i et organisk oppløsningsmiddel som en lavere alkohol, ved en temperatur mellom -10°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, til forbindelse med formel II (n=2),
idet intermediært dannede skjifske baser reduseres som nevnt ovenfor, og en karbonylgruppe overføres reduktivt (eksempelvis med et komplekst hydrid) til metylen.
I overnevnte formler V - XIII har R-R<5> den betydningen angitt under formel II. Temporært til beskyttelse av ikke i reaksjonen deltagende reaktive grupper innførte beskyttelses-grupper avspaltes etter avsluttet reaksjon på i og for seg kjent måte (sml. Schroder, Ltibke, loe. eit., s.1-75 og 246-270; Green "Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1981).
Fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel II kan eksempelvis også foregå under anvendelse av de for fagfolk kjente forestringsmetoder (se for eksempel Buchler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, vol. 1, New York 1970, s.802-825; Houben-Weyl, Methoden der Organi senen Chemie, Bind E5, 1985, s.656-773).
a) Omsetningen av en mono- eller dikarboksylsyre med den generelle formel II, hvori minst en av restene R<2> og R<3>
betyr hydrogen, den tilsvarende alkohol under sur katalyse (mineralsyre eller syreionutveksling).
b) Alkylering av en mono- eller dikarboksylsyre med den generelle formel II, hvori minst en av restene R<2> og R<3>
betyr hydrogen, med en forbindelse R<2>Z eller R<3>Z, hvori Z betyr en nukleofil avspaltbar gruppe (som halogen, tosylat), i et polart protisk eller dipolart aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en base som alkalimetallhydroksid eller -alkoholat.
c) Omsetningen av en mono- eller dikarboksylsyre med den generelle formel II, hvori minst en av restene R<2> og R<3>
betyr hydrogen, med et diazoalken i et inert organisk oppløsningsmiddel som CH2CI2.
Den nootrope virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble prøvet på mus som hadde en kroppsvekt på 20-25 gram i inhibitory (passiv) avoidance prøve (step-through Modell).
En modifisert form av den av J.KOPP, Z.BODANECKY og M.E. JARVIK omtalte prøvemetode ble omtalt av J. BURES, 0.BURES0VA og J.HUSTON i "Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior", Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983).
Tilsvarende disse 1itteraturangivelser betegnes et stoff som nootropt virksomt når det ved forsøksdyrene formår å oppheve den ved hjelp av et elektrokonvulsivt sjokk frembragt amnesi eller den ved hjelp av skopolamin induserte amnesi.
Forsøkene ble gjennomført etter modifiserte prøvemetoder. Som sammenligningsforbindelse tjente det kjente nootripikum 2-okso-l-pyrrolidinyleddiksyreamid (pirasetam). Den tidlige overlegenhet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til sammenligningsstoffet viser seg ved at den skopolamininduserte amnesi i inhibitory avoidance test lot seg oppheve med en MED (minimal effektiv dose) på 1,0-30 mg/kg p.o. Sammenligningsstoffet har en MED på ca. 500-1000 mg/kg p.o.
Forbindelsene fremstilt i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har for det meste bare en liten toksisitet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan videre benyttes i legemidler som inneholder de nevnte forbindelser. Legemidlene fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Som legemiddel anvendes de ifølge oppfinnelsen fremstilte farmakologisk virksomme forbindelser (=virksomme stoffer) enten som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer, i form av tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, idet det virksomme stoffinnhold utgjør inntil ca. 95 % , fortrinnsvis mellom 10 og 75 <t>.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for de ønskede legemiddel-formuleringer er vanlig for fagfolk på grunn av hans fagkunn-skaper. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, supposi-toriegrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre virksomme stoffbærere, kan det eksempelvis anvendes antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, avskummere, smakskorri-genter, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere og farvestoff.
De virksomme stoffer kan eksempelvis appliseres oralt, rectalt eller parenteralt (f.eks. intravenøst eller sub-kutant) idet den orale applikasjon er foretrukket.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med dertil egnede tilsetningsstoffer som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige metoder til egnede administreringsformer som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandig, alkoholisk eller olje-suspensjon eller vandig, alkoholisk eller oljeoppløsning. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesia, magnesiumkarbonat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå som såvel tørr- som fuktig granulat. Som olje-bærer-stoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante eller animalske oljer som solsikkeolje eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter, hvis ønsket med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsfor-midlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer i oppløsning suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel kommer det for eksempel på tale vann, fysiologisk koksaltopp-løsning eller alkoholer, for eksempel etanol, propanol, glycerin, dertil også sukkeroppløsninger som glucose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellig nevnte oppløsningsmidler.
I de følgende eksemplene vil oppfinnelsen forklares nærmere.
Eksempel 1
2- fN-( IS )- etoks. vkarbonyl- 3- fenylpropyl )- S- alanyl1 - els . endo- 2- azabicvklor3. 3. Oloktan- 3- S- karboksvlsyreoctadesylester 23 g av den analogt EP-A-79 022 fremstilte cis,endo-2-aza-bicyklo[3.3.0]oktan-3-karboksylsyreoctadesylester bringes til reaksjon med 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanin og 10,2 g dicykloheksylkarbodiimid i 200 ml dimetylformamid. Etter tre timers omrøring ved værelsestemperatur frasuger man fra utfelt dicykloheksylerinstoff, inndamper, opptar ill eddikester og utkryster med 3 x 500 ml 5£ig NaBX03. Den organiske fase inndampes, kromatograferes med eddikester/petroleter i forhold 2:1 over en søyle av 1 kg kiselgel og på denne oppnås tittelforbindelsen og den diastereomere (S,S,R)-forbindelse.
Eksempel 2: l- fN-( IS )- dodecykloksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyl~ l- 2S. 3aR. 7aR- oktahvdroindo1- 2- karboksylsyre a) 1- TN-( IS)- dodecykloksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- S- alanyll2S,.
3aR. 7aR- oktahydroindol- 2- karboksylsyre- benzylester 10 mmol S-alanyl]-2S, 3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboksylsyre-benzylester (fremstilt iflg. EP-A-84 164) oppløses i 30 ml vannfri etanol. Man innstiller oppløsningen ved
hjelp av etanolisk kaliumhydroksyd på en pH verdi på 7,0 og tilsetter 1 g pulverisert molekylarsjikt (4A) og deretter etter 10 mmol 2-keto-4-fenyl-smørsyredodecyl-ester. Det tildrypper langsomt en oppløsning av 1 g natriumcyanborhydrid i 10 ml vannfri etanol. Etter en reaksjonstid på 20 t ved 20-25"C filtreres reaksjons-oppløsningen og oppløsningsmiddelet avdestilleres.
Resten opptas i eddikester/vann. Etter eddikesterfasens inndampning kromatograferes resten på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:4).
b) Den ifølge a) dannede forbindelse hydrogeneres i etanol i nærvær av palladium-dyrekull ( 1056 ) ved 20-25° C under
normaltrykk. Etter katalysatorens avslutning bringes oppløsningen med 0,5 normal etanolisk klorhydrogen til sur reaksjon. Oppløsningen inndampes i vakuum og resten utdrives for krystallisering med diisopropylester.
Eksempel 3: 2- TN- f( 2S)- etoksvkarbonvl- 3- fenvlpropvll- L- alanvlI-[ IS. 3S. 5S1- 2- azabicvklor3. 3. 0loktan- 3- karboksylsvreisobutylester 2,00 g (4,80 mmol) 2-[N-[(lS)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl-] -L-alanyl]-(IS,2S, 5S )-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboksylsyre ble oppløst I 100 ml isobutanol tilsatt 0,1 ml konsen-trert svovelsyre og blandingen kokt under tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet fjernet på rotasjonsfordamper og resten opptatt i metylenklorid. En oppløsning ble vasket hver gang en gang med vann, mettet vandig NaCE03- oppløsning og igjen vann, tørket over MgS04, inndampet og ved kroomatografi på 200 g kiselgel (elueringsmiddel etylenklorid/eddikester 8:2) adskilt fra forurens-ninger.
Ved utbytte: 5156 av det teoretiske, oljeaktig produkt.
[oc]<g>° = -28,2° (c = l, metanol).
Dette produktet ble oppløst i eter, innstilt med mettet eterisk saltsyre på pH 2, oppløsningsmiddelet avdampet og resten krystallisert fra diisopropyleter.
Hydrokloridets data:
Smeltepunkt: 123 - 124°C
[a]§° = +17,7° (c = 1, metanol).
Eksempel 4: 2- TN- f( IS)- etoksvkarbonvl- 3- fenvlpropvl)- L- alanvl1-( IS. 3S. 5S )- 2- azat>lcyklof3. 3. Ol oktan- 3- karboksyl syrebenzhydryl-ester
2.07 g (4,97 mmol) 2-[N-[(IS)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]-oktan-3-karboksylsyre ble oppløst i 50 ml aceton og under isavkjøling tildryppet en opløsning av 1,16 g (5,98 mmol) difenyl-dlazometan i 50 ml aceton. Deretter ble oppløsningen omrørt 26 timer ved vaerelsestemperatur, oppløsningsmiddelet avdampet på rotasjonsfordamper og resten renset ved flash-kromatografi på 150 g kiselgel (elueringsmiddel toluen/etanol 98:2).
Utbytte: 2,55 g ( 88%) oljeaktig produkt.
[a]<g>° = -33,8° (c = 1, metanol).
Eksempel 5: 2- fN- f ( IS )- etoksykarbon. vl- 3- f envlpropvl )- L- alanvll -( IS .
3S. 5S )- 2- azabicvklor3. 3. Oloktan- 3- karboksylsyreoctadesylester 2.08 g (5,00 mmol) 2-[N-[(IS)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]--L-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboksylsyre ble oppløst i 25 ml absolutt dimetylformamid, tilsatt 1,00 g (10,0 mmol) kaliumhydrogenkarbonat og omrørt 90 min. ved 40° C. Etter avkjøling til vaerelsestemperatur ble det tildryppet en oppløsning av 4,0 g (12,0 mmol) 1-bromoktadekan i 20 ml absolutt dimetylformamid, omrørt 4 timer ved 40°C. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og rotasjonsfordampet ved ca. 1 torr og resten fordelt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase ble adskilt, tørket over MgS04 og inndampet.
Fra råproduktet (5,40 g ) ble det etter søylekromatografi på 200 g kiselgel (elueringsmiddel toluen/etanol 99:1) isolert 3,05 g ( 9256) av produktet.
[a]<g>° = -19,6° (c = 1, metanol).
Eksempel 6: 2- fN- f( IS)- benzyhydrvloksykarbonvl- 3- fenvlpropvl)- L- alanvl1-( IS. 3S. 5S)- 2- azabicyklo f 3. 3. 0Toktan- 3- karboksvlsvrebenzvl-ester
a) ( 2R)- hydroksy- 4- fenvlsmørsvrebenzhvdrylester
Til en oppløsning av 7,40 g (41,1 mmol) (2R)-hyrdoksy-4-fenylsmørsyre i 200 ml absolutt aceton ble det under isavkjøling i løpet av 20 min. tildryppet en oppløsning av 10,1 g (52,1 mmol) i difenyldiazometan i 400 ml absolutt aceton og reaksjonsblandingen omrørt 20 timer ved vaerelsestemperatur. Oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten utdrevet med 100 ml petroleter. Det ble dannet 6,4 g krystallinsk produkt. Moderluten ble inndampet og ved søylekromatografi på 700 g kiselgel (elueringsmiddel toluen/etanol 99:1) isolert ytterligere 6,0 g av produktet.
Samlet utbytte: 12,4 g (8756).
Smeltepunkt 88 - 89°C.
[a]j)° = -1,8° (c = 5, metanol).
b) 2- fN- f( IS)- benzyhydryloksvkarbonyl- 3- fenvlpropvl)- L-alanvll-( lS. 3S. 5S)- 2- azabicvklof3. 3. 01oktan- 3- karboksvl-svrebenzvlester
bi) 1,80 g (4,33 mmol) 2-(N-tert.butoksykarbonyl-L-alanyl )-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboksylsyre-benzylester ble oppløst i 4,5 ml trifluoreddiksyre og
omrørt 90 min. ved vaerelsestemperatur. Reaksjonsoppløs-ningen ble inndampet og for fjerning av trifluor-eddiksyreester behandlet tre ganger på rotasjonsfordamper med toluen. Resten, bestående av 1,90 g 2-(L-alanyl)-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karbeoksylsyrebenzylester-trifluor-acetat ble oppløst i 10 ml absolutt metylenklorid (oppløsning A).
b2) 1,63 g (4,71 mmol) (2R)-hydroksy-4-fenyl-smørsyrebenz-hydrylester fra eksempel 12 a) ble oppløst sammen med 0,4 ml absolutt pyridin i 25 ml absolutt metylenklorid og ved -10°C i løpet av 20 min. tildryppet 1,41 g (5,00 mmol) trifluormetandulfonsyreanhydrid. Deretter ble kjølebadet fjernet og etter oppnåelse av vaerelsestemperatur ble oppløsningsmiddelet avdampet. Resten ble filtrert over 50 g kiselgel med metylenklorid og inndampet. Det ble dannet 1,70 g 4-fenyl-(2R)-trifluormetylsulfonyloksy-smørsyrebenzhydrylester og oppløst i 10 ml absolutt metylenklorid (oppløsning B).
b3) Til oppløsningen A ble det satt 1,0 ml (7,40 mmol)
trietylamin og deretter tildryppet ved 0°C langsomt oppløsning B. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsopp-løsningen omrørt 19 timer ved vaerelsestemperatur, deretter vasket 3 ganger med vann, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble renset kromatografisk på 80 g kiselgel (elueringsmiddel cykloheksan/eddikester 8:2 og 7:3) og det ble dannet 0,95 g ( 30%) av det ønskede produkt.
Smeltepunkt: 81 - 85°C.
[a]jj° = -55,2° (c = 1, metanol).
Ved egnede kombinasjoner av de i foregående eksempler omtalte fremgangsmåter ble det fremstilt følgende ytterligere forbindelser (betegningene av ringsystemene tilsvarer de for forbindelsene med generell formel II):
Eksempel 25: 1- fN- fIS )- karboetoksybutyl)- S- alanvll- oktahydrocyklopenta-fblpvrrol )- 2- karboksylsyre
a) DL- 2- trifluormetylsulfonyloksy- pentasyreetylester
5 g (34 mmol) 2-hydroksyvaleriansyreetylester og 2,85 g
(35,9 mmol) absolutt pyridin ble oppløst i 100 ml absolutt CH2CI2 under beskyttelsesgass, avkjølt til 0°C og blandet med 9,66 g (34 mmol) trifluormetansulfonsyreanhydrid•
Etter oppvarming til vaerelsestemperatur ble det omrørt i 6 timer. Etter oppløsningens inndampning ble det dannede råprodukt renset søylekromatografisk (kiselgel, petroleter/CH2Cl2 6:1). Utbytte utgjorde 9,3 g av en fargeløs, svakt viskøs vsske.
IR: 2880 - 3000 1770, 1420
1200 - 1220 1150, 620 cm-<1>
b) N-( 1- S- karboetoksybutyl)- S- alaninbenzylester
4,9 g (17,6 mmol) av den således dannede trifluormetan-sulf onsyreester ble under nitrogen oppløst i 70 ml CH2CI2 absolutt med 4,08 g L-alaninbenzylester-hydroklorid (19 mmol) under tilsetting av 5,4 ml trietylamin og omrørt i tre timer ved vaerelsestemperatur. Oppløsningen ble
inndampet, råproduktet opptatt i eddikester og vasket tre ganger med vann, tørket og inndampet. De diastereomere ble spaltet ved en søylekromatografi (kiselgel, cyklo-heksan/eddikester 5:1). Utbyttet utgjorde pr. isomer 500 mg. Den i første filtrering isolerte diastereomere har S,S-konfigurasjon.
<3->H-NMR
S = 0,9 (t,CE3), 1,3 (t,CH3), 1,35 (d,CH3), 1,4 (m,CH2),
1,6 (m,CH2), 1,9 (s,NH), 3,3 (t.CH), 3,4 • , CE) ,
4,2 (m,CH2), 5,15 (q,CH2 Ph), 7,4 (s, CH aromat.) ppm.
c) N-( 1- S- karboetoksybutyl)- S- alanln
600 mg (1,95 mmol) benzylester (diastereomer A) ble
hydrogenert i 34 ml etanol med Pd på kull. Katalysatoren ble deretter frafUtrert og oppløsningen inndampet i vakuum. Produktet fremkom deretter som hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 137°C og et utbytte på 430 mg. d) 430 mg (1,98 mmol) N-(1-S-karboetoksybutyl)-S-alanin og 486 mg (1,98 mmol) L(-)-oktahydrocyklopenta-[b]-pyrrol-2-karboksylsyrebenzylester ble oppløst under nitrogen i 20 ml dimetylformamid og avkjølt i -10°C, blandet med 1,5 ml trietylamin og 2 ml n-propylfosfonsyreanhydrid. Det ble omrørt 1 time ved -10°C og deretter natten over ved vaerelsestemperatur. Oppløsningen ble opptatt i 200 ml eddikester og vasket med mettet NaHC03-oppløsning, 1056 vandig sitronsyre og mettet vandig NaCl-oppløsning. Etter tørkning og inndamping av oppløsningen ble de diastereomere forbindelser spaltet ved søylekromatografi (kiselgel, cykloheksan/eddikester 9:1). Utbyttet utgjorde 360 mg. Begge diastereomere hydrogeneres som omtalt i eksempel 94 c) med Pd/C i etanol og fremkom etter inndampning av oppløsningen som hvitt fast stoff.
Eksempel 26: 1- fN-( IS)- karboksybutyl- S- alanyll-( oktahvdrocyklopenta-fblpyrrol)- 2- karboksylsyre 60 mg (0,17 mmol) karboksylsyre ble innrørt i 2 ml 4N vandig KOH-oppløsning inntil fullstendig oppløsning av stoffet. Deretter ble oppløsningen satt til en sterkt sur ioneut-veksler og eluert med vandig 256-ig pyridinoppløsning. Etter oppløsningens inndampning utgjorde utbyttet 39 mg. Analogt med de i eksemplene 25 og 26 fremstilte forbindelser lar det seg ytterligere fremstille følgende forbindelser i henhold til formel II
hvori
n = 2
R<1> = CH3
R<2> = CH2H5
R<3> = H
samt R og molekyldelen
som er substituert i henhold til følgende oppførte tabell:
Claims (4)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av ACE-hemmere med nootrop virkning eller deres fysiologisk godtagbare salter med formel (II):
der:
n =1 eller 2,
R = fenyl,
r<1> = forgrenet eller uforgrenet lavere alkyl som eventuelt
kan være substituert med fenyl,
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
en alifatisk rest med 1 til 21 C-atomer, difenyllavere-alkyl, benzhydril, metyl eller benzyl,
R<4> og r<5> danner sammen med de bærende atomene et ringsystem
fra rekken oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol, eller spiro[(bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3'pyrrolidin], karakterisert ved at man omsetter deres fragmenter i et egnet oppløsningsmiddel eventuelt i nærvær av en base og/eller et koblingshjelpemiddel, reduserer eventuelt intermediært dannede umettede forbindelser, som Schiffske baser, forestrer eventuelle forbindelser med formel II med frie karboksylgrupper og overfører eventuelt de oppnådde forbindelsene eventuelt til deres fysiologisk godtagbare salter,
bortsett fra forbindelser der R, R<*>, R<4>, R^ og n er som definert over og
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og begge har en av de følgende betydninger: hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller benzyl.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[N-(IS )-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-cis, endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboksylsyreoctadesylester i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[N-(1S)-dodecykloksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-2S,3aR,7aR-oktahydroindol-2-karboksylsyre i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[N-[(lS)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-aza-bicyklo[3.3.0]oktan-3-karboksylsyreoctadesylester i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863610391 DE3610391A1 (de) | 1986-03-27 | 1986-03-27 | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871282D0 NO871282D0 (no) | 1987-03-26 |
| NO871282L NO871282L (no) | 1987-09-28 |
| NO178546B true NO178546B (no) | 1996-01-08 |
| NO178546C NO178546C (no) | 1996-04-17 |
Family
ID=6297417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871282A NO178546C (no) | 1986-03-27 | 1987-03-26 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ACE-hemmere med nootrop virkning |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0243645B1 (no) |
| JP (1) | JPS62240698A (no) |
| KR (1) | KR870008841A (no) |
| CN (1) | CN1031267C (no) |
| AT (1) | ATE102954T1 (no) |
| AU (1) | AU621278B2 (no) |
| CA (1) | CA1341064C (no) |
| CS (2) | CS276179B6 (no) |
| DD (1) | DD280765A5 (no) |
| DE (2) | DE3610391A1 (no) |
| DK (1) | DK172221B1 (no) |
| EG (1) | EG18175A (no) |
| ES (1) | ES2061447T3 (no) |
| FI (1) | FI91876C (no) |
| HU (2) | HU202118B (no) |
| IE (1) | IE62456B1 (no) |
| MA (1) | MA20919A1 (no) |
| NO (1) | NO178546C (no) |
| NZ (1) | NZ219764A (no) |
| OA (1) | OA08506A (no) |
| PH (1) | PH27210A (no) |
| PT (1) | PT84564B (no) |
| RU (1) | RU1836335C (no) |
| TN (1) | TNSN87045A1 (no) |
| ZA (1) | ZA872230B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| AU612137B2 (en) * | 1987-04-27 | 1991-07-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| DE3803225A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Hoechst Ag | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| US5037821A (en) * | 1988-06-01 | 1991-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor |
| US5093129A (en) * | 1989-01-30 | 1992-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor |
| US5032578A (en) * | 1990-09-17 | 1991-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
| CA2442717A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Saegis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for restoring cognitive function following systemic stress |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
-
1986
- 1986-03-27 DE DE19863610391 patent/DE3610391A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-18 ES ES87103938T patent/ES2061447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 EP EP87103938A patent/EP0243645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 DE DE87103938T patent/DE3789330D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 AT AT87103938T patent/ATE102954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 HU HU896609A patent/HU202118B/hu unknown
- 1987-03-25 EG EG18087A patent/EG18175A/xx active
- 1987-03-25 DD DD87301118A patent/DD280765A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 MA MA21159A patent/MA20919A1/fr unknown
- 1987-03-25 PH PH35073A patent/PH27210A/en unknown
- 1987-03-25 FI FI871304A patent/FI91876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 NZ NZ219764A patent/NZ219764A/en unknown
- 1987-03-25 HU HU871308A patent/HU203117B/hu unknown
- 1987-03-26 ZA ZA872230A patent/ZA872230B/xx unknown
- 1987-03-26 AU AU70649/87A patent/AU621278B2/en not_active Expired
- 1987-03-26 DK DK153587A patent/DK172221B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 RU SU874202302A patent/RU1836335C/ru active
- 1987-03-26 JP JP62070541A patent/JPS62240698A/ja active Pending
- 1987-03-26 NO NO871282A patent/NO178546C/no unknown
- 1987-03-26 PT PT84564A patent/PT84564B/pt unknown
- 1987-03-26 CA CA000533092A patent/CA1341064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 KR KR870002775A patent/KR870008841A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-03-26 IE IE78487A patent/IE62456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 CS CS872126A patent/CS276179B6/cs unknown
- 1987-03-27 CN CN87102304A patent/CN1031267C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 TN TNTNSN87045A patent/TNSN87045A1/fr unknown
- 1987-03-27 CS CS896519A patent/CS276385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 OA OA59095A patent/OA08506A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| NO861141L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider. | |
| JPH0471920B2 (no) | ||
| CZ416291A3 (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid, process of their preparation, compounds in which said derivatives are contained and their use | |
| LT3682B (en) | Method for preparing amino acid derivatives and pharmaceuthical compositions thereof | |
| NO178546B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ACE-hemmere med nootrop virkning | |
| US4508727A (en) | Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives | |
| US4218474A (en) | Derivatives of L- and DL-4-hydroxyphenylglycine | |
| IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO834441L (no) | Substituerte tetrapeptider | |
| NZ260675A (en) | Phosphinyloxymethyl ketones containing 1-3 amino acids as enzyme inhibitors; medicaments | |
| JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| CN101817769A (zh) | 脲基类肽氨肽酶n抑制剂及其应用 | |
| KR20010023656A (ko) | 골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제 | |
| PT92554A (pt) | Processo para a preparacao de peptideos inibidores de protease retroviral | |
| US5504189A (en) | Peptides, their preparation and use | |
| US4322436A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| EP0061684A1 (en) | Urea compounds as antihypertensives | |
| US4421765A (en) | Substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US4250192A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| AU611796B2 (en) | Amides of cyclomethylen-1, 2-bicarboxylic acids having therapeutical activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0559105B2 (no) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| RU2098424C1 (ru) | Производные дипептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, антигипертоническая фармацевтическая композиция |