PT92554A - Processo para a preparacao de peptideos inibidores de protease retroviral - Google Patents

Description

-3- A sida, geralmente fatal quando atinge pacientes humanos, é provocada por HIV (vírus da imuno-deficiência humana), que é um retro-vírus. Ao passo que, actual mente, se consegue aliviar os efeitos da SIDA e prolongar a vida do paciente atingido, não existem, até à data, quaisquer preparados farmacêuticos que combatam eficazmente os factores causadores da SIDA, Um dos possíveis objectivos no tratamento desta doença consiste em prevenir a propagação/multiplicação do HIV sem, ao mesmo tempo, danificar as estruturas celulares intactas do paciente. 0 genoma dos dois tipos de HIV que se conhecem até agora, ou seja, HIV-1 e HIV-2, apresenta uma região que codifica a chamada 'gag-protease'. Além disso, ambos os vírus contêm uma zona que codifica os 1antigénios específicos para grupos' (gag). Os correspondentes genes são exprimidos sob a forma de proteína precursora e as proteínas 'gag' propriamente ditas são libertadas a partir daquela, por processo proteolíticos, através da gag-protease atrás mencionada. Também a própria gag-protease é excisada a partir de uma proteína precursora, a partir da qual se formam outras proteínas víricas, tais como a transcriptase reversa e a in-tegrase. Pensa-se que este processo decorra de forma autopro-teolítica. Sabe-se, também, de que a gag-protease cinde a principal proteína do núcleo (p24) de HIV-1 e de HIV-2, de preferência, no radical terminal-N da prolina, por ex., junto de Pe-Pro, Leu-Pro ou Tir-Pro. Assim, um p24 Pro-terminal, encurtado desta forma, é aproveitado, juntamente com outras proteínas virais, para a síntese do nucleocápsido e do invólucro virai de HIV-1 e de HIV-2. Sabe-se ainda de que a gag-protease do HIV-1 clivadas sequências de Leu-Fe, Leu-Ala, Met-Met e Fe--Leu com uma eficácia variável. É um facto assente de que, para além da sequência de aminoácidos, também a correspondente conformação concorre para determinar a especificidade da gag-protease. -4-

Se se conseguisse inibir a acção da gag-protease, o vírus não disporia então de quaisquer proteínas de estrutura funcionais ou das necessárias enzimas virais, dificultando-se, desta maneira, a sua multiplicação, ou até inibindo-a totalmente.

Assim, sente-se a falta de agentes inibidores, capazes de contrariar, parcial ou totalmente, a acção da gag-protease. Compostos deste género poderiam desempenhar um papel importante como agentes antivirais contra a SIDA ou quaisquer outras doenças causadas por retro-vírus.

Descobriu-se, de forma surpreendente, de que os compostos de acordo com o presente invento são apropriados como agentes inibitórios da gag-protease, dado que eles são capazes de inibir as gag-proteases mesmo numa gama de concentração nanomolecular.

Os compostos de acordo com o presente invento são compostos de fórmula

H VH · RZ-AAN-N^ • · • · / \ / • ·

I I

• I \ / em que AAn representa um radical bivalente, constituído por 1 a 5 radicais s\-aminoácidos bivalentes, e que está ligado ao 2 radical R através do seu radical terminal-N, e ao grupo NH-, através do seu radical terminal-C, AAG representa um radical -5-

bivalente, constituído por 1 ou 2 radicais (^-aminoácidos biva-lentes, e que está ligado ao grupo -C=0 através do seu radical terminal-N, e ao radical R1 através do seu radical terminal-C, R^· representa hidroxi, hidroxi eterifiçado, amino ou amino substituído, com excepção de um radical amino derivado de um #-aminoácido, e R representa hidrogénio ou um radical acilo, com excepção de um radical acilo, com excepção de um radical acilo insubstituído ou N-substituído, de um aminoácido natural. Além de se referir aos compostos de fórmula I, atrás indicada, o presente invento diz respeito aos sais daqueles compostos contendo grupos halogénicos (capazes de formarem sais), a processos para a preparação destes compostos, a preparados farmacêuticos que contêm os referidos compostos, e bem assim se refere à utilização daqueles compostos sob a forma de medicamentos ou para a preparação de composições farmacêuticas, e se refere ainda à produtos intermédios para a síntese dos compostos de fórmula I. A abreviatura AAN denota a sequência de aminoácidos que se encontra ligada ao radical terminal--N do radical central de (2S,4S,5S)-5-amino-6-ciclohexil-4--hidroxi-2-isopropilhexanoílo (amino acid(s) N-terminal). A abreviatura AAC representa a sequência de aminoácidos que se encontra ligada ao radical terminal-C do mesmo radical central (amino-acid(s) C-terminal).

No texto da presente memória descritiva, o termo 'inferior' empregado para a definição de grupos ou de radicais, por ex., alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, etc., significa de que os grupos ou radicais assim assinalados, contêm um número máximo de 7 átomos de carbono e, de preferência, um número máximo de 4 átomos de carbono, a não ser que haja qualquer menção em contrário.

Os átomos de oí-carbono substituídos dos radicais aminoácidos constituintes de AAN e de AAC, poderão apresentar a configuração R, S ou R,S. Preferem-se os -6-

compostos de fórmula I em que esses átomos de carbono apresentem a configuração ÍS. Os radicais ^-aminoácidos do radical central AAN poderão estar substituídos, no radical terminal-N, porralquilo inferior, por ex., metilo ou etilo, a fim de aumentar a estabilidade dos compostos de fórmula I em relação a uma possível degradação enzimática.

Um radical (jí-ami no ácido bivalen-te, que entra na constituição de AAN e de AAC, é, por ex., um radical de um ^-aminoácido natural que apresenta a configuração L, o que acontece geralmente no caso de proteínas, de um homólogo de um aminoácido deste género, por ex., em que a cadeia lateral de aminoácidos está encurtada ou alongada por um ou dois grupos metileno, e/ou em que um grupo metilo tem sido substituído por hidrogénio, um radical de um o(-aminoácido aromático substituído, por ex., fenilalanina ou fenilglicina substituída, em que o(s) substítuinte(s) pode(m) ser alquilo inferior, por ex., metilo, halogénio, por ex., flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxi, alcoxi inferior, por ex., metoxi, alcanoílo-xi inferior, por ex., acetoxi, amino, alquilo inferior-amino, por ex., metilamino, dialquilo inferior-amino, por ex., dime-tilamino, alcanoílo inferior-amino, por ex., acetilamino ou pivaloílamino, alcoxi inferior-carbonilamino, por ex., terc.--butoxicarbonilamino, arilmetoxicarbonilamino, por ex., benzi-loxicarbonilamino e/ou nitro, e poderá(ão) ocorrer uma ou mais vezes, um radical de fenilalanina ou de fenilglicina condensada com um núcleo benzénico, tal como o(-naftilalanina, ou um radical de uma fenilalanina ou fenilglicina hidrogenada, tal como ciclohexilalanina ou ciclohexilglicina, um radical de um 0t-aminoácido cíclico, pentagonal ou hexagonal, condensado a um núcleo benzénico, por ex., ácido indolilo-2-carboxílico ou ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino-3-carboxílico, um radical de um -aminoácido natural ou homólogo, em que um grupo carboxi na cadeia lateral está presente sob a forma esterifi-cada ou aminada, por ex., sob a forma de um grupo éster de alquilo inferior, tal como metoxicarbonilo ou terc.-butoxicar-bonilo, ou sob a forma de um grupo carbamoílo, um grupo alqui- -7-

lo inferior-carbaloílo, tal como metilcárbamoílo, ou um grupo dialquilo inferior-carbamoílo, tal como dímetilcarbamoílo, em que um grupo amino da referida cadeia lateral se encontra na forma acilada, por ex., na forma de um grupo alcanoílo infe-rior-amino, tal como acetilamino ou pivaloílamino, sob a forma de um grupo alcoxi inferior-carbonilamino, tal como terc.-buto-xicarbonilamino, ou sob a forma de um grupo arilmetoxicarbonil-amino, tal como benziloxicarbonilamino, ou em que um grupo hi-droxi da cadeia lateral está presente na forma eterificada ou esterifiçada, por ex., na forma de um grupo alcoxi inferior, tal como metoxi, na forma de um grupo arilo-alcoxi inferior, tal como benziloxi, ou sob a forma de um grupo alcanoíloxi inferior, tal como acetoxi, ou representa um radical de um epí-mero de um aminoácido deste tipo, ou seja, um aminoácido que apresenta a configuração D, típica de aminoácidos que não ocorrem na Natureza.

Aminoácidos deste género são, por ex., glicina (H-Gli-OH), alanina (H-Ala-OH), valina (H-Val-OH), norvalina (ácido ^-aminovalérico), leucina (H-Leu-OH), isoleu-cina (H-Ile-OH) norleucina (ácido p(-aminohexanóico, H-Nle-OH), serina (H-Ser-OH), homo-serina (ácido ^-amino-gama-hidroxibu-tírico), treonina (H-Tre-OH), metionina (H-Met-OH), cisteína (H-Cis-OH), prolina (H-Pro-OH), trans-3- e trans-4-hidroxipro-lina, fenilalanina (H-Fe-OH), tirosina (H-Tir-OH), 4-nitrofe-nilalanina, 4-aminofenilalanina, 4-clorofenilalanina, jP-fenil-serina (JB-hidroxif enilalanina) , f enilglicina, (5(-naf tilalanina (H-Nal-OH), ciclohexilalanina (H-Cha-OH), ciclohexilglicina, triptofano (H-Trp-OH), ácido indolino-2-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, ácido aspártico (-Asp-OH), asparagina (H-Asn-OH), ácido aminomalónico, ácido aminomalónico-mono-amida, ácido glutâmico (H-Glu-QH), éster mono-terc.-butílico do ácido glutâmico, glutamina (H-Gln-OH), /5p*] 4*a N—- -dimetilglutamina, histidina (H-His-OH), arginina (H- -Arg-OH), lisina (H-Lis-OH), N?-terc-butoxicarbonilolisina, delta-hidroxilisina, ornitina (ácido ol,delta-diaminovalérico), Ndelta_pivalo£lornitina^ ácido p(, gama-diaminobutírico ou ácido

X, B-diaminopropiónico. *

Os termos genéricos e as expressões gerais empregados no presente invento têm de preferência, os seguintes significados:

De preferência, um grupo hidroxi eterificado é esterificado por radicais orgânicos que possam ser removidos em condições fisiológicas e que, após remoção, dêem origem a produtos de clivagem farmacológicamente inócuos, na gama das concentrações respectivas.

Hidroxi eterificado representa R representa, por ex,, aciloxi-alcoxi inferior, em que acilo é o grupo acilo de um ácido carboxílico de alcano inferior, eventualmente ramificado, ou do ácido carbónico mono-esterifi-cado por alquilo inferior, eventualmente ramificado, por ex., alcanoíloxi inferior-alcoxi inferior, tal como acetoximetoxi, 1-acetoxietoxi, pivaloíloximetoxi ou 1-pivaloíloxietoxi, ou alcoxi inferior-carboniloxialcoxi inferior, tal como etoxicar-boniloximetoxi, 1-etoxicarboniloxietoxi, terc.-butoxicarboni-loximetoxi ou 1-terc.-butoxicarboniloxietoxi.

Hidroxi eterificado R^ representa também, preferencialmente, alcoxi inferior, por ex., metoxi ou etoxi, ariloxi, por:ex., fenoxi, ou arilo-alcoxi inferior, por ex., benziloxi.

Amino substituído R representa, por ex., um grupo amino que está substituído por um, ou eventualmente, por dois, radicais orgânicos, por ex., radicais hi-drocarbonetos alifáticos, saturados ou insaturados, insubsti-tuídos ou substituídos, e que contêm um número máximo de 18 átomos de carbono, de preferência, um número máximo de 10 átomos de carbono, ou por radicais aromáticos, hetero-aromáticos, aromático-alifáticos ou heteroaromático-alifáticos, substituídos ou insubstituídos, contendo um número máximo de 18, de pre -9-

ferência, 10, átomos de carbono.

Fica excluido como amino substituído Rx o radical de um sí-aminoácido ou os seus derivados es-terifiçados ou aminados, N-substituídos.

Um radical hidrocarboneto alifáti-co, saturado ou insaturado, substituído ou insubstituído, que substitui o grupo amino , é, por ex. , alquilo insubstituído ou substituído, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, ou cicloalquilo ou ciclo-alquilo-alquilo inferior, contendo entre 4 e 10 átomos de carbono .

Estes radicais podem estar substituídos por um ou mais dos grupos funcionais referidos em relação ao alquilo inferior Ra, adiante indicado, e ainda podem estar substituídos por sulfo.

Substituintes preferidos são hi-droxi, alcoxi inferior, por ex., metoxi, alcanoíloxi inferior, por ex., acetoxi, fenoxi substituído ou insubstituído, por ex., carbamoílfenoxi ou carbamoílo-hidroxi-fenoxi, carboxi, carboxi esterifiçado, por ex., alcoxi inferior-carbonilo, tal como metoxicarbonilo ou terc.-butoxicarbonilo, ou um carboxi esterifiçado que possa ser clivado em condições fisiológicas, por ex., 1-(alcanoíloxi inferior)-alcoxi inferior-carbonilo, tais como acetoximetoxicarbonilo, pivaloíloximetoxicarbonilo ou 1-propioniloxietoxicarbonilo, l-(alcoxi inferior-carbonilo-xi)-alcoxi inferior-carbonilo, tal como 1-(etoxicarboniloxi)--etoxicarbonilo, ou ot-amino-alcanoíloxi inferior-metoxicarbo-nilo, tal como cí-aminoacetoximetoxicarbonilo ou (S)-o(-amino--jB-metilbutiriloximetoxicarbonilo, carbamoílo, alquilo infe-rior-carbamoílo substituído ou insubstituído, por ex., hidro-xi-alquilo inferior-carbamoílo, tal como 2-hidroxietilcarba-moílo ou tris-(hidroximetilo)-metilcarbamoílo, amino, alquilo inferior-amino, por ex., metilamino, dialquilo inferior-amino, por ex., dimetilamino, alcoxi inferior-carbonilamino, por ex., terc.-butoxicarbonilamino, guanidino, um radical heterocícli-co saturado, pentagonal ou hexagonal, ligado através de um átomo de azoto e, caso se desejar, que está substituído por oxo, por ex., 1-piperidinilo, 4-morfolinilo ou 2-oxo-l-pirro-lidinilo, ou sulfo.

Um radical aromático ou aromático--alifático presente num. grupo R1 terá, de preferência, os mesmos significados que aqueles que mais adiante se indicam para arilo R ou R ou arilo-alquilo inferior R , e representa, por ex., fenilo ou fenilo-alquilo inferior.

Na fracção aromática, estes radicais poderão estar substituídos, por ex., por alquilo inferior tal como metilo ou etilo, hidroxi, hidroxi eterifiçado, por ex., alcoxi inferior, tal como metoxi ou terc.-butoxi, hidroxi esterifiçado, por ex., alcanoiloxi inferior, tal como acetoxi, ou halogénio, por ex., flúor ou cloro, carboxi, carboxi esterif içado, por ex., alcoxi inferior-carbonilo, tal como terc.--butoxicarbonilo, carbamoílo, amino, alquilo inferior-amino, : por ex., metilamino, dialquilo inferior-amino, por ex., dimetilamino, amino acilado, por ex., alcoxi inferior-carbonilamino, tal como terc.-butoxicarbonilamino, e ainda por nitro.

Alquilo inferior, presente num radical fenilo-alquilo inferior, poderá estar substituído pelos mesmos substituintes que substituem alquilo presente num radical R1.

Um radical hetero-aromático ou heteroaromático-alifático, presente num grupo r\ tem de preferência os mesmos significados que aqueles referidos, mais 3 b adiante, para heteroarilo R e R ou heteroarilo-alquilo inferior Ra e representa, por ex., piridilo-alquilo inferior, por ex., 2-, 3- ou 4-piridilmetilo, imidazolilo-alquilo inferior, -11-

por ex., 2-(4-imidazolilo)-etilo ou também 2-(2-/.4-imidazolil_7--etilamino)-etilo, ou indolilo-alquilo inferior, por ex., 3--indolilmetilo ou 2-(3-indolilo)-etilo.

De preferência, amino substituído representa alquilamino, por ex., metil-, etil-, n-propil-, isopropil-, n-butil-, isobutil-, terc.-butil-, n-pentil-, iso-pentil-, n-hexil-, n-octil- ou n-decil-amino, dialquilo infe-rior-amino, por ex., dimetilamino ou dietilamino, hidroxi-al-quilo inferior-amino, por ex., 2-hidroxietilamino, 1-hidroxi-but-2-ilamino, 5-hidroxipentilamino ou tris-(hidroximetil)-me-tilamino, do-(hidroxialquilo inferior)-amino, por ex., di-(2--hidroxietil)-amino, alcoxi inferior-alquilo inferior-amino, por ex., 2-metoxietilamino, alcanoíloxi inferior-alquilo inferior-amino, por ex., 2-acetoxietilamino, fenoxi-alquilo inferior-amino ou fenoxihidroxi-alquilo inferior-amino, em que fenoxi representa um radical insubstituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo ou por carbamoílo, por ex., 2-fenòxietilami-no, 2-(3-carbamoíl-4-hidroxifenoxi)-etilamino ou 3-(3-carba-moílfenoxi)-2-hidroxipropilamino, carboxialquiloamino ou ami-no-carboxi-alquilamino, em que o radical carboxi não se encontra na posição 1 do radical alquilo, por ex., 4-carboxi-n-bu-tilamino, 5-carboxi-n-pentilamino, 5-amino-5-carboxi-n-penti-lamino, 6-carboxi-n-hexilamino, 7-carboxi-n-heptilamino ou 8--carboxi-n-octilamino, e também dicarboximetilamino, alcoxi inferior-carbonilalquilamino ou acilamino-alcoxi inferior-car-bonilalquilamino, em que o radical carbonilo não se encontra na posição 1 do radical alquilo, por ex., 4-terc.-butoxicarbo-nil-n-butilamino, 5-terc.-butoxicarbonilamino-5-metoxicarbo-nil-n-pentilamino, 7-terc.-butoxicarbonil-n-heptilamino ou 8--terc.-butoxicarbonil-n-octilamino, e ainda dialcoxi inferior--carbonilmetilamino, por ex., dimetoxicarbonilmetilamino, carboxialquilamino esterifiçado, que possa ser clivado em condições fisiológicas, em que a função éster não se encontre na posição 1 do radical alquilo, por ex., 4-pivaloiloximetòxicar-bonil-n-butilamino, 7-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil)-n-hep- -12-

tilamino ou 7-pivaloíloximetoxicarbonil-n-heptilamino, carba-moílalquilamino ou hidroxi-alquilo inferior-carbamoílalquila-mino, em que o radical carbamoílo não se encontra na posição 1 do radical alquilo, por ex., 4-carbamoíl-n-butilamino, 7--carbamoíl-n-heptilamino ou 4- (tris-Z,Tiidroximetil7-metil )-car-bamoíl-n-butilamino, e ainda dicarbamoílmetilamino, di-(alquilo inferior-carbamoílo)-metilamino, por ex., di-(metilcarba-moíl)-metilamino, di-(hidroxi-alquilo inferior-carbamoílo)-me-tilamino, por ex., di-(2-hidroxietilcarbamoíl)-metilamino, ou bis -(dialquilo inferior-carbamoíl)-metilamino, por ex., bis--(dimetilcarbamoíl)-metilamino, amino-alquilo inferior-amino, por ex., 2-aminoetilamino ou 4-aminobutilamino, alquilo infe-rior-amino-alquilo inferior-amino, por ex., 2-metilaminoetil-amino, dialquilo inferior-amino-alquilo inferior-amino, por ex., 2-dimetilaminoetilamino ou 3-dimetilamionopropilamino, alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior-amino, por ex., 2-(terc.-butoxicarbonilamino)-etilamino, guanidino-alquilo inferior-amino, por ex., 2-guanidinoetilamino, heterociclilo--alquilo inferior-amino saturado, pentagonal ou hexagonal, ligado através de um átomo de azoto, por ex., 2-(4-morfolinil)--etilamino, 3-(4-morfolinil)-propilamino ou 3-(2-oxo-l-pirro-lidinil)-propilamino, alcenilo inferior-amino, por ex., alila-mino ou 2- ou 3-butenilamino, alcinilo inferior-amino, por ex., propargilamino, cicloalquilamino, por ex., ciclohexilami-no ou decahidroneftilamino, cicloalquilo-alquilo inferior--amino, por ex., ciclopropilmetilamino ou ciclohexilmetilami-no, naftilamino, fenilamino ou feniloalquilo inferior-amino, em que fenilo está insubstituído ou mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, por ex., metilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, por ex., metoxi ou terc.-butoxi, alcanoíloxi inferior, por ex., acetoxi, halogénio, por ex., flúor ou cloro, carboxi, alcoxi inferiorcarbonilo, por ex., terc.-butoxicar-bonilo, carbamoílo, amino, alquilo inferior-amino, por ex., metilamino, dialquilo inferior-amino, por ex., dimetilamino, acilamino, por ex., terc.-butoxicarbonilamino e/ou por nitro por ex., fenilamino, 2-, 3- ou 4-metilfenilamino, 4-bifenilil-amino, 4-hidroxifenilamino, 4-metoxifenilamino, 2,3-, 2,4- ou -13- 2,5-dimetoxifenilamino, 4-clorofenilamino, 2-, 3- ou 4-carbo-xifenilamino, 2-, 3- ou 4-metoxi- ou terc.-butoxi-carbonilfe-nilamino, 2-, 3- ou 4-carbamoílfenilamino, 4-aminofenilamino, 4-terc.-butoxicarbonilaminofenilamino ou 4-nitrofenilamino, e ainda, por ex., benzilamino, 4-metilbenzilamino, 4-bifenilil-metilamino, 4-metoxibenzilamino, 2-, 3- ou 4-carboxibenzila-mino, 2-, 3- ou 4-terc.-butoxicarbonilbenzilamino, 2-, 3- ou 4-carbamoílbenzilamino, 2-feniletilamino, 3-fenilpropilamino ou 5-fenilpentilamino, piridil-alquilo inferior-amino, por ex., 2-, 3- ou 4-piridilmetilamino, 2-(2-, 3- ou 4-piridil)-etila-mino ou 3-(2-, 3- ou 4-piridil)-propilamino, imidazolil-alqui-lo inferior-amino, por ex., 4-imidazolilmetilamino, 2-(4-imi-dazolil )-etilamino ou 2-(2-^4-imidazolil/-etilamino )-etilami-no, indolil-alquilo inferior-amino, por ex., 3-indolilmetila-mino ou 2-(3-indolil)-etilamino, ou sulfo-alquilo inferior--amino, por ex., 2-sulfoetilamino. 2

Acilo R apresenta, por ex., um número máximo de 25 átomos de carbono, de preferência, um número máximo de 19 átomos de carbono, e, em especial, significa o grupo acilo de um ácido carboxílico, de um semi-éster do ácido carbónico, de um ácido carbâmico ou tio-carbâmico in-substituído ou N-substituído, de uma oxalamida insubstituída ou N-substituída, de um ácido fosfórico, de um ácido sulfóni-co ou de um ácido amidossulfónico insubstituído ou N-substituído . 2

Grupos acilo R preferidos, são, por ex., alcanoílo, por ex., n-decanoílo, ou alcanoílo inferior, por ex., formilo, acetilo, propionilo, alcoxi inferior--alcanoílo inferior, por ex., alcoxi inferior-acetilo ou alcoxi inferior-propionilo, tal como metoxiacetilo ou B-metoxi-propionilo, fenóxi-alcanoílo inferior, por ex., fenoxiacetilo, naftoxi-alcanoílo inferior, por ex. , e<- ou ^-naftoxiacetilo, alcanoíloxi inferior-alcanoílo inferior, por ex. , alcanoíloxi inferior-acetilo ou alcanoiloxi inferior-propionilo, tal como acetoxiacetilo ou p-acetoxipropionilo, halo-alcanoílo inferior, 14

por ex. , ^(-haloacetilo, tal como o(-cloro-, ;(-bromo-, g/L-iodo-ou o(, d, p(-tricloroacetilo, ou halopropionilo, tal como B-cloro-ou p-bromo-propionilo, carboxialcanoílo inferior, por ex., carboxiacetilo ou }3-carboxipropionilo, alcoxi inferior-carbo-nilo-alcanoílo inferior, por ex., alcoxi inferior-carbonilo-acetilo ou alcoxi inferior-carbonilpropionilo, tal como meto-xicarbonilacetilo, pmetoxicarbonilpropionilo, etoxicarbonil-acetilo ou p-etoxicarbonilpropionilo, carbamoílo-alcanoílo inferior, por ex., carbamoílacetilo ou p-carbamoilpropionilo, alquilo inferior-carbamoílo-alcanoílo inferior, por ex., me-tilcarbamoílacetilo, dialquilo inferior-carbamoílo-alcanoílo inferior, por ex., dimetilcarbamoílacetilo, oxo-alcanoílo inferior, por ex., acetoxiacetilo ou propionilacetilo, hidroxi--carboxi-alcanoílo inferior, por ex., of-hidroxi-pC-carboxi-ace-tilo ou pf-hidroxi-p-carboxi-propionilo, hidroxi-alcoxi infe-rior-carbonilo-alcanoílo inferior, por ex., o(-hidroxi-^-etoxi-ou -metoxi-carbonilo-acetilo ou oé-hidroxi-p-etoxi ou -metoxi-carbonilo-propionilo, hidroxi esterifiçado alcoxi inferior--carbonilo-alcanoílo inferior, por ex., o(-acetoxi-0(-metoxicar-bonilo-acetilo, dihidroxi-carboxi-alcanoílo inferior, por ., ^JB-dihidroxi-p-carboxi-propionilo, dihidroxi-alcanoilo infe-rior-carbonilo-alcanoílo inferior, por ex., <?(,p-dihidroxi-p--etoxi- oi -metoxi-carbonilo-propionilo, dihidroxi esterifi-cado-alcoxi inferior-carbonilo-alcanoílo inferior, por ex., ¢(,p-diacetoxi-JJ-metoxicarbonilo-propionilo, p(-naftoxicarboxi--alcanoílo inferior, por ex., 2-o(-naftoxi-4-carboxibutirilo, 0(-naftoxi-alcoxi inferior-carbonilo-alcanoílo inferior, por ex., o(-naftoxi-etoxicarbonilo-acetilo, 2-o(-naftoxi-3-etoxicar-bonilo-propionilo, ou 2-0<-naftoxi-4-terc.-butoxicarbonilo-bu-tirilo, ot-naftoxibenziloxicarbonilo-alcanoílo inferior, por ex. , 2-ol-naftoxi-3-benziloxicarbonilpropionilo, ^-naftoxi-car-bamoílo inferior, por ex., 2 o(-naftoxi-4-carbamoílo-butirilo, ^-naftoxi-ciano-alcanoílo inferior, por ex., ^(-naftoxi-ciano-acetilo ou 2-o(-naftoxi-4-ciano-butirilo, o(-naftoxi-dialquilo inferior-amino-alcanoílo inferior, por ex., 2-of-naftoxi-5-di- metilamino-pentanoílo, φί-naf toxi-oxo-alcanoílo inferior, por ex., 2-o<’-naf toxi-4-oxo-pentanoílo, heterociclilo-alcanoílo in- -15- ferior, por ex., indolilacetilo ou benzofuranilacetilo, alca-noílo inferior, por ex., acriloílo, vinilacetilo, crotonoílo ou 3- ou 4-pentenoílo, alcinoílo inferior, por ex., propio-noílo ou 2- ou 3-butinoílo, cicloalquilcarbonilo, por ex., ciclopropil-, ciclobutil-; ciclopentil- ou ciclohexil-carboni-lo, bicicloalquilcarbonilo, por ex., decahidroneftil-2-carbo-nilo, endo- ou exo-norbornil-2-carbonilo, biciclo£2.2,2joct--2-ilcarbonilo ou biciclo£3.3.l7-non-9-ilcarbonilo, triciclo-alquilcarbonilo, por ex., 1- ou 2-adamatilcarbonilo, cicloal-cenilcarbonilo, por ex., 1-ciclohexenilcarbonilo ou 1,4-ci-clohexadienilcarbonilo, bicicloalcenilcarbonilo, por ex., 5--norbornen-2-ilcarbonilo ou biciclo/2.2.27octen-2-ilcarbonilo, cicloalquilo-alcanoílo inferior, por ex., ciclopropilacetilo, ciclopentilacetilo, ciclohexilacetilo ou 3-ciclohexilpropio-nilo, cicloalquilo-alcenoílo inferior, por ex., ciclohexil-acriloílo, cicloalcenilo-alcanoílo inferior, por ex., ciclo-hexenilacetilo ou 1,4-ciclohexadienilacetilo, benzoílo insubs-tituído ou mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, por ex., metilo, fenilo, halogénio, por ex., cloro, hidroxi, alcoxi inferior, por ex. , metoxi, e/ou por nitro, por ex., 4-cloro-, 4-metoxi- ou 4-nitro-benzoílo, e também fenilo-<^--naftilo- ou ^3-naftilo-alcanoílo inferior, em que fenilo pode estar insubstituído ou mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, por ex., metilo, fenilo, halogénio, por ex., cloro, hidroxi, alcoxi inferior, por ex., metoxi, e/ou por nitro, e em que alcanoílo inferior poderá estar insubstituído ou substituído, por ex., por hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, car-boxi, carboxi esterifiçado, carbamoílo, carbamoílo substituído, ,ciano, fosfono, fosfono esterifiçado, benzofuranilo e/ou por oxo, e, eventualmente, está ramificado, por ex., fenilace-tilo, <a?-naftilacetilo, ^-naftilacetilo, alquilo inferior-fenil-acetilo, tal como 4-metilfenilacetilo, alcoxi inferior-fenil-acetilo, tal como 4-metoxifenilacetilo, 3-fenilpropionilo, 3-(p-hidroxifenil)propionilo, difenilacetilo, di-(4-metoxifeni-lo)-acetilo, trifenilacetilo, anilinofenilacetilo substituído tal como 2-(o,ô-dicloroanilino)-fenilacetilo ou 2-(o,o-diclo-ro-N-benzilanilino)-fenilacetilo, 3-o(- ou 3-p-naftilpropionilo, -16- 3-fenilo- ou 3-p(-naftilo-2-hidroxi-propionilo, 3-fenil- ou 3-/>(-naftil-2-alcoxi inferior-propionilo, tal como 3-fenil-ou 3-p<-naftil-2-neopentiloxi-propionilo, 3-fenil- ou 3-<p(-naf-til-2-aciloxipropionilo, tal como 3-fenil-2-pÍEaloíloxi- ou -2-acetoxipropionilo, 3-íK-naftil-2-pivaloíloxi- ou -2-acetoxi--propionilo, 3-(i<-naftil-2-acetoacetoxipropionilo, 3-^-naftil--2-etilaminocarboniloxi-propionilo ou 3-o<-naf til-2-(2-amino-ou 2-benziloxicarbonilamino-2-metilpropioniloxi)-propionilo, 3-fenil- ou 3-ot-naf til-2-carboximetil-propionilo, 3-fenil-ou 3-p<-naf til-2-alcoxi inferior-carbonilo-propionilo, tal como 3-p(-naftil-2-etoxicarbonilpropionilo, 3-fenil- ou 3-íK--naftil-2-benziloxicarbonilmetil-propionilo, 3-fenil- ou 3-C^-naftil-2-carbamoílpropionilo, 3-fenil- ou 3- -naftil-2-terc.--butilcarbamoílpropionilo, 3-fenil- ou 3-o<-naftil-2-(2-dime-tilaminoetilo)carbamaíl-propionilo, S-ctf-naf til-2-(carboxi- ou terc.-butoxicarbonilo)-metilcarbamoílopropionilo, 3-fenil- ou 3-^-naftil-2-(3-hidroxi-2-propilo)-carbamoíl-propionilo, 3--fenil- ou 3-oí-naftil-2-(2,2-dimetoxietilo)-carbamoíl-propio-nilo, 3-fenil- ou 3-ítf-naftil-2-(5-am±no-5-carboxipentilo)-car-bamoíl-propionilo , 3-fenil- ou 3-ç^-naf til-2-ciano-propionilo, 3- fenil- ou 3-pí-naftil-2-cianometilpropionilo, 3-fenil-2-fos-fono- ou -fosfonometil-propionilo, 3-fenil-2-dimetoxifosforil-ou -dimetoxifosforilmetil-propionilo, 3-fenil-2-dietoxifosfo-rilo- ou -dietoxifosforilmetil-propionilo, 3-fenil-2-etoxi- ou -metoxihidroxifosforil-propionilo, 3-fenil- ou 3- -naftil--2-acetoxipropionilo, 3-fenil- ou 3-^-naftil-2-dimetilamino-metil-propionilo, 2-benzil- ou 2-p^-naf til-metil-4-ciano-buti-rilo, 4-fenil- ou 4-p^-naftil-3-carboxi-butirilo, 4-fenil- ou 4- o(-naftil-3-benziloxicarbonil-butirilo, 2-benzil-4- (2-benzo-furanilo)-4-oxo-butirilo, 2-benzil- ou 2-o^-naftil-metil-4-οχο--pentanoílo, 2-benzil- ou Σ-ο^-ηΒίtilmetil-4,4-dimetil-3-oxo-pentanoílo, 2-benzil- ou 2-(xí-naftil-metil-5-dimetilamino-pen-tanoílo, 2-benzil- ou 2-p6-naftilmetil-5-dimetilamino-4-oxo--pentanoílo, 2-benzil- ou 2-K-naftilmetil-5,5,-dimetil-4-οχο--hexanoílo, o(, p-diamino-f enilacetilo , p{,£diacilaminof enilace-tilo, tal como o^ja-dibenziloxicarbonilamino-fenilacetilo ou tf-pivaloílamino-p-benziloxicarbonilamino-f enilacetilo , f enilo- -17- alcenoílo inferior, por ex., JB-fenilacriloílo ou j3-f enilvinil-acetilo, naftilcarbonilo, por ex., ou p-naftilcarbonilo ou 1,8-naftalenodicarbonilo, indenilcarbonilo, por ex., 1-, 2-ou 3-indenilcarbonilo, indanilcarbonilo, por ex., 1- ou 2-in-dalilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo, por ex., 9-fenantrenil-carbonilo, pirrolilcarbonilo insubstituído ou substituído, por ex., 2- ou 3-pirrolilcarbonilo ou 4- ou 5-fenilpirrolil-2-car-bonilo, furilcarbonilo, por ex., 2-furilcarbonilo, tienilcar-bonilo, por ex., 2-tienilcarbonilo, piridilcarbonilo, por ex., 2-, 3- ou 4-pirididilearbonilo, indolilcarbonilo insubstituído ou substituído, por ex., 2-, 3- ou 5-indolilcarbonilo, 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5--dimetil-indolil-2-carbonilo, l-benzilindolil-2- ou -3-carbo-nilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indolil-2-carbonilo, ciclohepta/bj-pirrolil-5-carbonilo, quinolilcarbonilo insubstituído ou substituído, por ex., 2-, 3- ou 4-quinolilcarbonilo ou 4-hidroxi-quinolil-2-carbonilo, isoquinolilcarbonilo insubstituído ou substituído, por ex., 1-, 3- ou 4-isoquinolilcarbonilo ou 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolil-3-carbonilo, 2-quinoxalinilcarbo-nilo, 2-benzofuranilcarbonilo, 3-cromanocarbonilo, 3-tiocroma-nocarbonilo, benz/q7indõlil-2-carbonilo, jB-carbolinil-3-car-bonilo, pirrolidinilo-3-carbonilo, hidroxi-pirrolidinilcarbo-nilo, por ex., 3- ou 4-hidroxipirrolidinil-2-carbonilo, oso-pirrolidinilcarbonilo, por ex., 5-oxopirrolidinil-2-carbonilo, piperidinilcarbonilo, por ex., 2-, 3- ou 4-piperidinilcarbo-nilo, indolinilcarbonilo, por ex., 2- ou 3-indolinilcarbonilo, 1,2,3,4-tetrahídroquinolilcarbonilo, por ex., 1,2,3,4-tetra-hidroquinolil-2-, -3- ou -4-carbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolilcarbonilo, por ex., 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil-l-, -3- ou -4-carbonilo ou 1-oxo-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolil-3--carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo, por ex., metoxi-, eto-xi- ou terc.-alcoxi inferior-carbonilo, tal como terc-butoxi-carbonilo, 2-halo-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., 2-cloro-, 2-bromo, 2-iodo- ou 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, arilo-alco-xi inferior-carbonilo, por ex., arilmetoxicarbonilo, em que arilo representa fenilo, bifenililo, 1- ou 2-naftilo, flure-nilo, ou fenilo mono- ou poli-substituído por alquilo inferior -18-

por ex., metilo ou terc.-butilo, alcoxi inferior, por ex., metoxi, etoxi ou terc-butoxi, hidroxi, halogénio, por ex., cloro ou bromo, e/ou por nitro, por ex., fenilo-alcoxi infe-rior-carbonilo, tal como benziloxicarbonilo, 4-metoxibenzilo-xicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, difenilo-alcoxi infe-rior-carbonilo, tal como difenilmetoxicarbonilo, di-(4-metoxi-fenilo)-metoxicarbonilo ou tritiloxicarbonilo, flurenil-alco-xi inferior-carbonilo, tãl como 9-flurenilmetoxicarbonilo, e também oxamoílo ou alquilo inferior-oxamoílo, por ex., metil-ou etil-oxamoílo. 2

Em especial acilo R representa também um grupo acilo de um ácido carboxílico alifático, ci-cloalifático, cicloalifáticoalifático, aromático, aromático-alifático, heteroaromático ou heteroaromático-alifático, saturado ou insaturado, com excepção do aminoácido natural me-tionina, insubstituída ou N-substituída, cujo grupo acilo está substituído por um grupo tio, sulfinilo ou sulfonilo e, eventualmente, por outros grupos contendo hetero-átomos. 2

Substitumtes preferidos R são grupos acilo de fórmula

£ em que R representa alquilo inferior insubstituído ou substituído, alcenilo inferior, alcinilo inferior, mono-, bi- ou -19-

tri-cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo insubs-tituído ou substituído, arilo-alquilo inferior, ariloalcenilo inferior, heteroarilo insubstituído ou substituído, heteroari-lo-alquilo inferior, hidroxi insubstituído ou substituído, ou amino insubstituído ou substituído, RD representa hidrogénio, mono-, bi- ou tri-cicloalquilo, arilo insubstituído ou substituído, ou heteroarilo insubstituído ou substituído, m é igual a 0, 1 ou 2, n é igual a 0, 1 ou 2, p- é igual a 0, 1 ou 2, e q é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4. 0 átomo de carbono de metino, na fórmula parcial Ia e, se m for igual a 1, também o átomo de enxofre, poderão apresentar a configuração R, S ou R,S.

De preferência, alquilo inferior Ra contém 1 a 7 átomos de carbono e representa, por ex., meti-lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo ou terc.-butilo, cada um dos quais poderá estar substituído por um ou mais grupos funcionais, por ex., hidroxi, hidroxi eterifiçado, por ex., alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi, ou fenoxi, hidroxi esterifiçado, por ex., alcanoíloxi inferior, tal como acetoxi, halogénio, por ex., cloro ou bromo, hidroxi-sulfoni-loxi, carboxi, carboxi esterifiçado, por ex., alcoxi inferior--carbonilo, tal como metoxi- ou etoxi-carbonilo, carboxi ami-dado, por ex., carbamoílo ou mono- ou di-alquilo inferior-car-bamoílo, tal como metil- ou dimetil-carbamoílo, ciano, amino sibstituído, por ex., mono- alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, acilamino, ou amino substituído, em que o grupo amino faz parte de uma estrutura heterocíclica pentagonal ou hexagonal, contendo 1 ou 2 átomos de azoto e, caso se desejar, um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou por oxo.

Alquilo inferior substituído Ra representa, por ex., hidroxialquilo inferior, por ex., 2-hi-droxietilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, por ex., alcoxi inferior-etilo, tal como 2-metoxietilo, fenoxi-alquilo inferior, por ex., 2-fenoxietilo, alcanoíloxi inferior-alquilo in- -20-

ferior, por ex., alcanoíloxi inferior-etilo, tal como 2-ace-toxietilo, halo-alquilo inferior, por ex., haloetilo;,tal como 2-cloro- ou 2-bromoetilo, hidroxisulfoniloxi-alquilo inferior, por ex., 2-hidroxisulfoniloxietilo, carboxi-alquilo inferior, por ex., carboximetilo ou 2-carboxietilo, alcoxi inferior-car-bonilo-alquilo inferior, por ex., alcoxi inferior-carbonilme-tilo ou alcoxi inferior-carboniletilo, tal como metoxicarbo-nilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo ou 2--etoxicarboniletilo, carbamoíl-alquilo inferior, por ex., car-bamoílmetilo ou 2-carbamoíletilo, alquilo inferior-carbamoíl--alquilo inferior, por ex., metilcarbamoílmetilo, dialquilo inferior-carbamoílo-alquilo inferior, por ex., dimetilcarba-moílmetilo, ciano-alquilo inferior, por ex., 2-cianometilo, amino-alquilo inferior, por ex., 2-aminoetilo, alquilo infe-rior-aminoalquilo inferior, por ex., 2-metilaminoetilo, dialquilo inferior-amino-alquilo inferior, por ex., 2-dimetilamino-etilo, morfolino-alquilo inferior, por ex., 2-morfolinoetilo, piperidino-alquilo inferior, por ex., 2-piperidinoetilo, aci-laminoalquilo inferior, por ex., alcanoílo inferior-amino-alquilo inferior, tal como 2-acetilaminoetilo, benziloxicarbo-nilaminoalquilo inferior, tal como 2-benziloxicarbonilamino-etilo, alcoxi inferior-carbonilamino-alquilo inferior, tal como 2-terc.-butoxicarbonilaminoetilo, ou oxo-alquilo inferior por ex., 2-oxopropilo ou 2-oxo-butilo.

Alcenilo inferior Ra contém, por ex., entre 2 e 7 átomos de carbono, em especial entre 2 e 4 átomos de carbono, e representa, por ex., vinilo, alilo ou 2-oú :3-butenilo.

Alcenilo inferior R pode estar substituído pelos mesmos substituintes que substituem alquilo inferior, por ex., por hidroxi, hidroxi eterificado, por ex., metoxi, hidroxi esterifiçado, por ex., acetoxi, halogénio, por ex., cloro ou bromo, carboxi, carboxi esterifiçado, por ex., metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, ou por carboxi amida-do, por ex., carbamoílo. -21-

3 *

Alcinilo inferior R contém, por ex., entre 2 e 7 átomos de carbono, em especial entre 2 e 4 átomos de carbono e representa, por ex., etinilo, 1 -propini-lo ou 2-propinilo. 3 b

Cicloalquilo Ra ou R° contém, por ex., entre 3 e 8 átomos de carbono, em especial entre 3 e 6 átomos de carbono e representa, por ex., ciclopropilo, ciclo-butilo, iciclopentilo ou ciclohexilo. 3 b

Bicicloalquilo R ou R contém, por ex., entre 5 e 10 átomos de carbono, em especial entre 6 e 9 átomos de carbono, e representa, por ex., biciclo-hexilo, -heptilo, -octilo, -nonilo ou -decilo, por ex., biciclo^3.1.07 hex-1-, -2- ou -3-ilo, bicicloT?. 1.0/liept-l- ou -7-ilo, bici-clo/2.2.l7hept-2-ilo, por ex., endo- ou exo-norbornilo, bici-clo/3.2.r7oct-2-ilo, biciclo£3.3.0/oct-3-ilo ou biciclo£5.3.17 non-9-ilo, e ainda representa p^- ou ^β-decahidronaftilo. _ j.

Tricicloalquilo Ra ou RD contém, por ex., entre 8 e 10 átomos de carbono e representa, por ex., 2 6 triciclo/5.2.1.0 ' J7dec-8-ilo ou adamanilo, tal como 1-adaman-tilo. » 3

Cicloalquilo-alquilo inferior R contém, por ex., entre 4 e 10 átomos de carbono, em especial entre 4 e 7 átomos de carbono e representa, por ex., ciclopro-pilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclohexil-metilo.

Os radicais cicloalifáticos ou cicloalifático-alifáticos referidos atrás podem estar substituídos pelos mesmos substituintes que substituem alquilo inferior Ra.

Arilo Ra e R*5 contém, por ex., entre 6 e 14 átomos de carbono e representa, por exemplo feni- lo, indenilo, por ex., 2- ou 4-indenilo, 1- ou 2-naftilo, an-trilo, por ex., 1- ou 2-antrilo, fenantrilo, por ex., 9-fenan-trilo, ou acenaftenilo, por ex., 1-acenaftenilo.

Arilo R ou R está substituído, por ex., por alquilo inferior, por ex., metilo, fenilo, hidro-xi, alcoxi inferior, por ex., metoxi, aciloxi, por ex., alca-noíloxi inferior, tal como acetoxi, amino, alquilo inferior--amíno, por ex., metilamino, dialquilo inferior-amino, por ex., dimetilamino, acilamino, por ex., terc.-butoxicarbonil-amino, por ex., cloro, bromo ou iodo, e so substituintes podem encontrar-se em qualquer uma das posições no radical arilo, por ex., na posição orto, meta ou para do radical fenilo, e o radical arilo pode também estar poli-substituído pelos mesmos substituintes ou por substituintes diferentes.

Arilo-alquilo inferior R contém por ex., entre 7 a 15 átomos de carbono e apresenta, por ex., um radical insubstituído ou substituído, eventualmente ramificado, que vem indicado para alquilo inferior Ra, e um radical insubstituído ou substituído referido para arilo Ra ou R*3.

Um radical arilo-alquilo inferior deste género é, por ex., benzilo, alquilo inferior-benzilo, tal como 4-metilbenzilo, bifenililmetilo, tal como 4-bifenililmetilo, alcoxi inferior--benzilo, tal como 4- metoxibenzilo, 2-feniletilo, 2-(£-hidro-xifenil)-etilo, difenilmetilo, di-(4-metoxifenil)-metilo, tri-tilo ou d- ou p-naftilmetilo.

Arilo-alcenilo inferior Ra contém por ex., entre 8 e 16 átomos de carbono e apresenta, por ex., um radical insubstituído ou substituído mencionado para alce-nilo inferior R e um radical insubstituído ou substituído cl 13 mencionado para arilo Ra ou R . Um radical arilo-alcenilo inferior é, por ex., estirilo, 3-fenilalilo, 2-(^-naftil)-vini-lo ou 2-(B-naftil)-vinilo.

Heteroarilo Ra ou R*3 insubstituí-do ou substituído representa um radical mono-, bi- ou tri-cí-clico e contém 1 ou 2 átomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio ou de enxofre. ci b ^ R ou R é, por ex., pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, pidilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, p-carbolinilo ou um derivado desses radicais, condensado com um anel benzénico ou com um radical ciclopenta-no, ciclohexano ou cicloheptano.

Este radical heterocíclico poderá estar parcialmente saturado e, num átomo de azoto, ele poderá estar substituído por óxido alquilo inferior, por ex., metilo ou etilo, fenilo, ou feniloalquilo inferior, por ex., benzilo e/ou, em um ou em mais átomos de carbono, poderá estar substituído por alquilo inferior, por ex., metilo, fenilo, fenilo--alquilo inferior, por ex., benzilo, halogénio, por ex., cloro hidroxi, alcoxi inferior, por ex., metoxi, fenilo-alcoxi inferior, por ex., benziloxi, ou por oxo e representa, por ex., 2- ou 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por ex., 4- ou 5-fenilo-2--pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, metil-imidazo-lilo, por ex., l-metil-2-, -4- ou -5-imidazolilo, 1,3-tiazol--2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, l-oxido-2-, -3- ou -4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indolilo substituído, por ex., 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolilo, l-benzil-2-ou -3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta/b/--5-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quinolilo, 1- , 3- ou 4-isoquinolilo, 1-oxo—1,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2- quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotia-zolilo, benz/"e7indol-2-ilo ou ^-carbolin-3-ilo. â

Heteroarilo-alquilo inferior R contém, por ex., um radical insubstituído ou substituído, mencionado para alquilo inferior Ra e um radical insubstituído -24- ci b ou substituído mencionado para heteroarilo R ou Rc, e representar, por ex., 2- ou 3-pirrolilmetilo, 2-, 3- ou 4-piridil-metilo, 2-(2-, 3- ou 4-piridil)etilo, 4-imidazolilmetilo, 2--(4-imidazolil)-etilo, 2- ou 3-indolilmetilo, 2-(3-indolil)--etilo ou 2-quinolilmetilo. â *

Hidroxi R está insubstituido ou substituído, por ex., por alquilo inferior ou arilo e representa, por ex., hidroxi, metoxi, etoxi, n-butoxi, fenoxi, 4--hidroxifenoxi ou 3,4-metilenodioxifenoxi.

Amino R insubstituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo inferior ou por arilo-al-quilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo ou arilmefeoxicarbonilo ouufaz parte de um anel heterocíclicoo pentagonal ou hexagonal que contém 1 ou 2 átomos de azoto e, caso se desejar, um átomoade oxigénio ou de enxofre e representa, por ex., amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, n-butilamino, dimetilamino, dietilamino, benzilamino, acetil-amino, pivaloílamino, metoxietoxi- ou terc.-butoxi-carbonil-amino, benziloxicarbonilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidini-lo, l-metil-4-piridazinilo, 4-morfolinilo ou 4-tiomorfolinilo.

Sais são sobretudo os sais não-tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis, de compostos de fórmula I.

Estes sais formam-se, por ex., pelos compostos de fórmula I com grupos acídicos, por ex., um grupo carboxi, e são, em especial sais de metais alcalinos apropriados, por ex., sais de sódio ou de potássio, ou sais de metais alcalino-terrosos convenientes, por ex., os sais de magnésio ou de cálcio, e também sais de zinco ou sais de amónio, e também são aqueles sais que se formam com aminas orgânicas , tais como mono-, di- ou tri-alquilaminas insubstituídas ou substituídas por hidroxi, por ex., dietilamina, di-(2-hi-droxietil)-amina, trietilamina, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)- -25- -amina ou N-metil-D-glutamina.

Os compostos de fórmula I que contêm um grupo básico, por ex., um grupo amino, podem formar sais de adição de ácidos, por ex., com ácidos inorgânicos, por ex. , ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico, ou com ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfo-ácidos orgânicos, por ex., ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, áciod hidroximalei-co, ácido metilmaleico, ácido fumérieo, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ou ácido isonicotínico, e com aminoácidos, tais como, por ex., os ^-aminoácidos que estão referidos atrás, e também com ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-metilbenzenossulfónico ou ácido naftaleno-2-sulfónico, ou com outros compostos acídicos orgânicos, tal como o ácido ascórbico. Os compostos de fórmula I que apresentem grupos acídicos e básicos podem também formar sais internos.

Para efeitos de isolamento e de purificação é também possível utilizarem-se sais farmacêuticamente inaceitáveis.

Os compostos do presente invento exercem efeitos inibitórios sobre a gag-protease. Em especial, eles inibem a acção da gag-protease de HIV-1 e HIV-2 em concentrações tão baixas como a gama nanomolecular, pelo que eles são apropriados como agentes capazes de combaterem as doenças causadas por estas retro-vírus ou retro-vírus aparentados, por ex., a SIDA. A capacidade dos compostos de fórmula I para inibir a acção proteolítica, por ex., da HIV-1- -26-

-protease, pode demonstrar-se, por ex., através do método mencionado por J. Hansen et al. , (The EMBO Journal T_. 1785-1791 (1988). Mede-se a inibição da acção da gag-protease num substrato, que é uma proteína de fusão, exprimida em E. coli., da proteína precursora de gag e de MS-2. 0 substrato e os seus produtos de clivagem são separados mediante electroforese em gel de poliacrilamida e visualizados através da técnica de imuno-marcação com anticorpos monoclonais contra MS-2.

No âmbito de um ensaio ainda mais simples de utilizar e realizar, e que permite fazer afirmações quantitativas exactas:; utiliza-se como substrato para a gag-protease um icosa-pptido sintetizado que corresponde ao local de clivagem da proteína precursora de gag. Este substrato e os seus produtos de clivagem podem ser doseados através de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Neste teste, os compostos do presente invento apresentam efeitos inibitó- —6 rios em concentrações de 10 moles/1.

Através de mais um ensaio, é possível comprovar de que os compostos do presente invento, protegem as células que são geralmente infectadas por HIV, contra esta infecção ou pelo menos, retardam uma infecção deste género. Com o referido ensaio, a estirpe celular MT-2 que provoca a leucemia de células T em seres humanos (Sciences 229, 563 (1985)), e que mostra extremamente sensível ao efeito ci-topatogénico de HIV, é incubada com HIV, quer isoladamente, quer em presença de HIV e dos compostos do presente invento, e, decorridos alguns dias, procede-se à determinação da viabilidade das células. Os compostos de acordo com o presente invento exercem os seus efeitos inibitórios da infecção em con- _5 centrações de 10 moles/1.

Compostos preferidos de fórmula I apresentam dois ou mais radicais ^-aminoácidos no radical AAN, ou o radical ΔΔΝ é constituído por apenas um radical aA--aminoácido e, ao mesmo tempo, o radical R2 é um análogo de -2 7-

fenilalanilo (H-Fe-) e/ou estes compostos apresentam dois radicais c<-aminoácidos no radical AAC, ou o radical AAC é constituído por apenas um radical oí-aminoácido e, ao mesmo tempo, o radical representa um análogo do radical (ligado através do átomo de azoto), do aminoácido tirosina (-Tir-OH). 2

Um radical R que se pode considerar como análogo de fenilalanilo apresenta o elemento estrutural de fórmula (Ib) ./Λ./"3 S i em que o anel carbocíêlico poderá também estar total ou parcialmente saturado, um dos átomos de carbono do anel carbocí-clico poderá estar ligado a C2 ou Cg, formando um anel preferentemente pentagonal ou hexagonal, um dos átomos de carbono C2 e poderá ter sido substituído por um heterogrupo ou he-tero-átomo, tal como NH, 0 ou S, o.i.grupo carbonilo pode ser um grupo heterocarbonilo, tal como P=0, e as valências livres estão saturadas com hidrogénio ou outros substituintes, tais como alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfinilo-alquilo inferior, alquilo inferior--sulfonilo-alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, fenilo-alcoxi inferior, amino-alquilo inferior, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, alcanoílo in-ferior-amino-alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcanoílo inferior-alquilo inferior ou alquilo inferior-carbamoílo; de preferência, estes substituintes encontram-se em C2· \ -28-

Ύ Νο presente contexto, um anel carbocíclico total ou paEcialmente saturado é, por ex., ciclo-hexilo ou ciclohexenilo. Aneis pentagonais ou hexagonais neste sentido são, por ex., fenilo, ciclohexilo, pirrolilo, pirani-lo, dihidropiranilo ou tio-análogos dos referidos radicais he-terocíclicos. Estas definições aplicam-se também aos radicais R1 adiante referidos, que são análogos da tirosina. 2

Tais análogos R são, por ex., 3-fenilo- ou 3-ciclohexilopropionilo, que podem estar substituídos, em especial na posição 2, por substituintes, tais como: alquilo inferior, tal como metilo, etilo ou terc-butilo, al-quiltio inferior-alquilo inferior, tal como terc.-butiltiome-tilo, alquilo inferior-sulfinilo-alquilo inferior, tal como terc.-butilsulfinilmetilo, alquilo inferior-sulfonilo-alquilo inferior, tal como terc.-butilsulfonilmetilo, fenilo-alquilo inferior, tal como benzilo, hidroxi, alcoxi inferior, tal como metoxi, fenilo-alcoxi inferior, tal como benziloxi, aminoal-quilo inferior, tal como aminometilo ou 2-amino-2-propilo, alquilo inferior-amino-alquilo inferior, tal como metilaminome-tilo, alcanoílo inferior-amino-alquilo inferior, tal como ace-tilaminometilo, alcanoílo inferior, tal como acetilo, alcanoílo inferior-alquilo inferior, tal como acetilmetilo, isobuti- rilmetilo ou pivaloílmetilo, ou alquilo inferior-carbamoílo, 2 tal como metilcarbamoílo, ou análogos R deste género são, por ex., 2-naftilcarbonilo ou as suas formas hidrogenadas, como, por ex., 2-decahidronaftilcarbonilo, 2-(3-indolil)acetilo ou 2-(3-benzofuranil)-acetilo, 3-croman- ou 3-tiocroman-carboni-lo, ou dibenziloxifosforilo.

Um radical R^ que se pode consi- derar um análogo do radical (ligado através do átomo de azoto) do aminoácido tirosina, apresenta o elemento estrutural de fórmula (c)- \ / ·=· (Ic) em que o anel carbocíclico poderá conter um hetero-átomo, tal como azoto, e poderá também estar total ou parcialmente saturado e/ou substituído, -por ex. , por hidroxi ou por fenilo, o índice v é igual a 0 e 5, por ex., 0 a 3, um dos átomos de carbono do anel carbocíclico poderá estar ligado a um dos áto mos —(C) —, formando um anel preferentemente pentagonal ou he xagonal, e as valências livres estão saturadas por hidrogénio ou substituintes, tais como alquilo inferior ou hidroxi-alqui lo inferior. Um radical R que se pode considerar um análogo do radical do aminoácido tirosina pode também ser alquilo in-ferior-amino.

Análogos deste género são, por ex., butilamino, ciclohexilamino, 2-decahidronaftilamino, 6--hidroxi-2-tetrahidronaftilamino ou 2-tetrahidronaftilamino, 6-hidroxi-2-naftilamino ou 2-naftilamino, piridilmetilamino, fenilo - ou hidroxifenilo-alquilo inferior-amino, tal como 2--fenilo- ou hidroxifeniloetilamino ou 5-fenilo- ou hidroxife-nilo-pentilamino, l-hidroximetil-2-hidroxifeniletilamino ou bifenilo-alquilo inferior-amino, tal como 4-bifenililmetil-amino.

Compostos preferidos do invento são os compostos de fórmula II -30- Rz - A5 - A4 - A3

-I

\ / I \/\/\ / \ / 9 9 I I • · \ / -A2-A! - R1 (II) em que cada um dos radicais Al, A2, A3 e A4 representa um radical of-aminoácido bivalente, que está ligado através do seu radical N-terminal ao radical à esquerda na fórmula II e através do seu radical C-terminal, ao radical à sua direita, ou está ligado ao radical R , A5 representa uma ligação simples ou um radical bivalente constituído por um número máximo de 3 <p(-aminoácidos ligados por ligações peptídicas, e que está li- 2 gado, através do seu radical N-terminal, a R e a A4 através do radical C-terminal, e os restantes símbolos são tal como de define na fórmula I.

Preferem-se aqueles compostos de fórmula II, em que Al é escolhido de entre os radicais biva-lentes de tirosina (Tir), fenilalanina (Fe), naftilalahina (Nal), triptofano (Trp), lisina (Lis) e ácido aspártico (Asp), A2 é escolhido de entre os radicais bivalentes de valina (Vai), isoleucina (Ile), leucina (Leu), norleucina (Nle), fenilalanina (Fe), alanina (Ala), glicina (Gli), A3 é escolhido de entre os radicais bivalentes de valina (Vai), alanina (Ala), leucina (Leu), isoleucina (Ile), asparagina (Asn), glutamina (Gin), norleucina (Nle), fenilalanina (Fe), serina (Ser), e histidi-na (His), A4 é escolhido de entre os radicais bivalentes de fenilalanina (Fe), tirosina (Tir) (incluindo tirosina eteri- ficada por alquilo inferior), triptofano (Trp), ciclohexilala-nina (Cha), leucina (Leu), naftilalanina (Nal), histidina (His) ácido aspártico (Asp) eçlisina (Lis), e os restantes símbolos são tal como se define na fórmula II.

Preferem-se também os compostos de fórmula II, em que Al, A2, A3 e A4 têm os significados indicados atrás na alínea precedente, A5 significa uma ligação simples ou um radical bivalente constituído por um número máximo de 3<j(-aminoácidos ligados por ligações peptídicas, idênticos ou diferentes, e escolhidos entre arginina, prolina, histidina, lisina, ornitina e triptofano, Rx representa hidro-xi, alcoxi inferior, amino ou mono- ou di-ãlquilo inferior--amino e R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, arilo-alcoxi inferior-carbonilo ou um radical de fórmula

(CBz)n CH - (CHz) (C„2)q

(Ia), em que R representa alquilo inferior, insubstituído ou substituído por hidroxi ou por alcoxi inferior, por ex., metilo, etilo, isopropilo, terc.-butilo, 2-hidroxietilo ou 2-metoxi-etilo, fenilo, benzilo ou heteroarilo, contendo 1 ou 2 átomos de azoto, e que está insubstituído ou substituído por óxido ou por alquilo inferior, por ex., 2- ou 4-imidazolilo, 1-me-til-2-imidazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, l-óxido-2-, -3- ou -4-piridínio ou 2-pirimidinilo, R° representa ciclohexilo ou fenilo, m é igual a 0, 1 ou 2, n é igual a 1, £ é igual a 0 e £ é igual a 1 ou 2, bem como se preferem os sais . 32-

Destes compostos preferem-se aqueles em que A5 representa uma ligação simples ou o radical bivalente Arg-Arg-Pro.

Preferem-se especialmente os compostos de fórmula II e os seus sais, em que AI é escolhido de Tir, Fe, Trp, Nal, Lis e Asp, A2 e A3 são escolhidos de Vai, Ile, Leu, Nle e Ala, A4 representa Fe, Tir ou Nal, A5 representa uma ligação, R representa hidroxi, alcoxi inferior, al-quilo inferior-amino ou amino, e R representa hidrogénio, al-canoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, ou radicais in-substituídos ou substituídos por alcoxi inferior, tais como fenilo-alcoxi inferior-carbonilo, difenilo-alcoxi inferior ou fluorenilo-alcoxi inferior-carbonilo. São também especialmente preferidos os compostos de fórmula II e os seus sais, em que AI representa Tir, A2 é escolhido de Vai, Ile, Nle, Leu, Fe, Ala e Gli, A3 representa Vai, A4 representa Fe, Tir ou Nal, A5 representa uma ligação, R1 representa hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior-amino, ou amino, e R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, ou radicais in-substituídos ou substituídos por alcoxi inferior, tais como fenilo-alcoxi inferior-carbonilo, difenilo-alcoxi inferior-carbonilo ou fluorenilo-alcoxi inferior-carbonilo. São especialmente preferidos os compostos de fórmula II e os seus sais, em que Al representa Tir, A2 representa Vai ou Leu, A3 é escolhido de Vai, Leu,Ile, Nle, Ala, Asn, Gin, Fe, Ser e His, A4 representa Fe, A5 rere-senta uma ligação, R^ representa hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior-amino, ou amino, e R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, ou radicais in-substituídos ou substituídos por alcoxi inferior, tais como fenilo-alcoxi inferior-carbonilo, difenilo-alcoxi inferior--carbonilo ou fluorenilo-alcoxi inferior-carbonilo. -33-

Também se preferem especialmente os compostos de fórmula II, em que AI representa Tir, A2 representa Vai ou Leu, A3 representa Vai, A4 é escolhido de Fe, Tir, Tir eterifiçada com metilo, Trp, Cha, Leu, Nal e Lis, A5 representa uma ligação, representa hidroxi, alcoxi in- 2 ferior, alquilo mferior-ammo ou amino, e R significa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, ou radicais insubstituídos ou substituídos por alcoxi inferior, tais como fenilo-alcoxi inferior-carbonilo, difeniloalcoxi inferior-carbonilo ou fluorenilo-alcoxi inferior-carbonilo, bem como os seus sais.

Preferem-se também os compostos

de fórmula III \ / i H ÇH r2 — A3 —N · ·\ / \ / \ / \ / rA2 -A1 - R1 (III) \ / que estão abrangidos pelo âmbito dos compostos de fórmula I e em que todos os símbolos são tal como se define na fórmula II.

Preferem-se os compostos de fórmula III, em que AI é escolhido de radicais bivalentes de ti-rosina (Tir), fenilalanina (Fe), triptofano (Trp), ^-naftila-lanina (Nal), lisina (Lis), e ácido aspártico (Asp), A2 é escolhido de radicais bivalentes de valina (Vai), isoleucina (Ile), leucina (Leu), norleucina (Nle), fenilalanina (Fe), alanina (Ala) e glicina (Gli), A3 é escolhido de radicais bi- -34-

valentes de valina (Vai), leucina (Ile), asparagina (Nle), fenilalanina (Fe), os restantes símbolos são alanina (Ala), leucina (Leu), iso-(asn), glutamina (Gin), norleucina serina (Ser) e histidina (His), e tal como se define na fórmula I.

Preferem-se também os compostos 12 de fórmula III, em que Al, A2, R e R são tal como se define atrás e A3 representa o radical bivalente de tirosina (Tir) ou de tirosina eterifiçada por alquilo inferior.

Também se preferem os compostos de fórmula III, em que Al, A2 e A3 são tal como se define na alínea anterior, R significa hidroxi, alcoxi inferior, amino 2 ou mono- ou di-alquilo inferior-amino, e R representa um radical de fórmula R3 - S - (CH2) - CH - (CH2) - C “ (Ia)» (ò) n I P 0 m (CHz) L q em que R representa alquilo inferior insubstituído ou substituído por hidroxi ou por alcoxi inferior, por ex., metilo, etilo, isopropilo, terc.-butilo, 2-hidroxietilo ou 2-metoxi-etilo, fenilo, benzilo, ou heteroarilo, contendo 1 ou 2 átomos de azoto, e que está insubstituído ou está substituído por óxido ou por alquilo inferior, por ex., 2- ou 4-imidazolilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, l-óxido-2-, -3-ou 4-piridínio ou 2-pirimidinilo, R representa ciclohexilo ou fenilo, m é igual a 0, 1 ou 2, n é igual a 1, p é igual a 0 e q é igual a 1 ou 2. -35-

Preferem-se igualmente os compostos de fórmula III, em que Al, A2, A3 e R^ são tal como se „ £ define ha almea anterior, e representa um radical que apresenta o elemento estrutural de fórmula Ib, e que pode ser considerado como análogo de fenilala&ina, tal como foi definido atrás.

Preferem-se sobretudo os compostos de fórmula III, em que Al é escolhido de Tir, Fe, Trp,

Nal, Lis e Asp, A2 e A3 representam Vai ou Leu, R1 representa hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior-amino ou amino, e R representa um radical de fórmula Ia, em que R representa alquilo inferior, representa fenilo e m é igual a 2, n é igual a 1, p é igual a 0 e q é igual a 1, bem como os seus sais.

Preferem-se também especialmente os compostos de fórmula III e os seus sais, em que Al representa Tir, A2 é escolhido de Vai, Ile, Leu, Nle, Fe, Ala e

Gli, A3 representa Vai ou Leu, R^ representa hidroxi, alcoxi 2 inferior, alquilo mfenor-amino ou amino, e R representa um radical de fórmula I, em que R representa alquilo inferior, R° representa fenilo, e m é igual a 2, n é igual a 1, p é igual a 0 e £ é igual a 1. São também especialmente preferidos os compostos de fórmula III e os seus sais, em que Al representa Tir, A2 representa Vai ou Leu, A3 é escolhido de Vai,

Ala, Leu, Ile, Asn, Gin, Nle, Fe, Ser e His, Rx representa hi- 2 droxi inferior, alquilo mferior-amino ou amino, e R repre-senta um radical de fórmula Ia, em que Ru representa alquilo inferior, R significa fenilo e m é igual a 2, n é igual aj.1, £ é igual a 0 e £ é igual a 1.

Preferem-se também especialmente os compostos de fórmula III, e os seus sais, em que Al representa Tir, A2 representa Vai, A3 é escolhido de 3 Vai, Leu, -36-

Nle, Fe, Ala, Ser, Tir, e Tir eterifiçada por alquilo inferior, R^ representa hidroxi, alcoxi inferior, alquilo infe- 2 rior-amino ou amino, e R representa 3-fenilo- ou 3-ciclohexi-lo-propionilo, que está substituído, na posição 2, por alquilo inferior-sulfonilo-alquilo inferior ou por alcanoílo infe-rior-alquilo inferior.

Preferem-se também os compostos de fórmula \ / f R* - A3 4 f\ / \ / \ A2 - R1 (IV), /\ / • · que estão abrangidos pelo âmbito dos composto de fórmula I, e em que A2 e A3 são tal como se define na fórmula I, R"*" representa um radical que se pode considerar um análogo do radical (ligado através do átomo de azoto) do aminoácido tiro-2 sina, e R representa um radical que se pode considerar um análogo de fenilalanilo, bem como os seus sais.

Os compostos de fórmula IV que se preferem são aqueles compostos em que A2 é escolhido de radicais bivalentes de valina (Vai), isoleucina (Ile), norleu-cina (Nle), leucina (Leu), fenilalanina (Fe), alanina (Ala) e glicina (Gli), e A3 é escolhido de radicais bivalentes de valina (Vai), alanina (Ala), leucina (Leu), asparagina (Asn), glutamina (Gin), norleucina (Nle), fenilalanina (Fe), serina (Ser) e histidina (His), em especial aqueles em que cada um -37- dos símbolos A2 e A3 representa Vai ou Leu.

Preferem-se sobretudo os compostos de fórmula IV e os seus sais, em que A2 representa valina, A3 representa um radical escolhido de Vai, Leu, Nle, Fe, Ala, Ser, Tir, e Tir eterifiçada por alquilo inferior, R± representa alquilo inferior-amino ou um radical que apresenta o elemento estrutural de fórmula Ic, em qme o anel carbocíclico poderá estar insubstituído ou substituído por hidroxi ou por fenilo, o índice v é igual a 0 a 5, e as valências livres es-tão saturadas por hidrogénio, e R representa 3-fenilo- ou 3--ciclohexilo-propionilo, substituído na posição 2 por alquilo inferior-sulfonilo-alquilo inferior ou por alcanoilo inferior--alquilo inferior. O presente invento refere-se, antes de mais nada, aos compostos que se mencionam nos exemplos práticos, e os seus sais.

Os compostos de fórmula I segundo o presente invento e os sais daqueles compostos que contêm pelo menos um grupo halogénico, podem obter-se por processos conhecidos per se, por ex., através dos seguintes processos de síntese. a) Procede-se à condensação de um fragmento de um composto de fórmula I, contendo um grupo carboxi terminal, ou de um dos derivados acídicos reactivos daquele fragmento, com um fragmento complementar ao composto de fórmula I e contendo um grupo amino livre, ou com um dos seus derivados reactivos, contendo um grupo amino activado, para se formar uma ligação amídica (ligação peptídica); os grupos funcionais presentes nos reagentes, (com excepção dos grupos que participam na reacção) existem, eventualmente, sob a forma protegida, ou b) se procede à redução do grupo cetónico num composto de fórmula -38-

R2 - ΑΑΝ -

ÇH(CH3)2 9 . „Λ JH - c - AAC — R1 (V) , em que os símbolos são tal como se define atrás, e os grupos funcionais (com excepção do grupo cetónico que participa na reacção) estão eventualmente presentes na forma protegida, para se formar um grupo hidroxi, mediante reacções com um agente redutor apropriado, ou c) se faz reagir um aldeído de fórmula

(VI) em que os símbolos são tal como se define atrás, e os grupos funcionais (excepto o grupo aldeido) estão eventualmente presentes na forma protegida, com um composto organometálico de fórmula

-39-

em que os símbolos são tal como atrás se define, e M representa um radical de um metal, e se procede à hidrólise do produto de adição obtido, ou d) num composto de fórmula MC- R1 (VIU),

X ÇH(CH3)2 CH - CH - CHZ - CH - CH2 “ CeHn em que X representa um grupo de saída nucleófugo, os restantes símbolos são tal como atrás se define e os grupos funcionais estão eventualmente na forma protegida, se troca o subs-tituinte X por um grupo hidroxi, ou e) num composto de fórmula

Rz - AAN -

I OH CH(CHj)2 CH - CH - CH2 - CH - ÒH2 - CsHii - MC'

CN (IX), em que os símbolos são tal como atrás se define e AAC' tem o significado de AAC sem o grupo carbonilo terminal, e os grupos funcionais presentes existem, eventualmente, na forma pro- 1 tegida, se converte o grupo AAC-CN num grupo AAC-R , ou f) num composto de fórmula -40- R2 - AAN - A ÇH(ch3) :h - CH-CH - ÒH- Ή2 - C6Hh

- AAC - R1 (X), em que os símbolos são tal como atrás se define e os grupos funcionais encontram-se, eventualmente, na forma protegida, se reduz o grupo epoxi a um grupo hidroxi, mediante um agente redutor regiosselectivo, ou 2 g) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R representa um radical de fórmula

R a S - (CHz)(í) τη CH - (CH2) (CH,)q

(Ia), e m é igual a O ou 2, n é igual a 1 e p é igual a O, se adiciona um composto de fórmula Ra-S(0) H ou um dos seus sais, m a um composto de fórmula

(XI)» -41-

em que os símbolos são tal como atrás se define e os grupos funcionais estão eventualmente presentes na forma protegida, ou h) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R representa um radical de fórmula

R _ c _ (CH2)n " CH - (CHZ)] (0) (Ia), (CH2),

R e £ é igual a 0, se procede à alquilação de um composto de fórmula

(CH2)n- CH2

- AAN

(XII), H - CH - CH2 Ή2 - C6Hh :h(ch3)2 :h- - AAC - R1 em que os símbolos são tal como atrás se definem e os grupos funcionais estão eventualmente presentes na forma protegida, como um composto capaz de introduzir o radical R -(CH?) ~, e, " q caso se desejar, 1 se removem os grupos protectores presentes num composto resultante e/ou, caso se desejar, após a realização de um dos processos a) - h), atrás referidos, ou após a realização de -42-

qualquer outro processo para a preparação de um composto de fórmula I, se converte no seu sal um composto obtido de fórmula I com um grupo halogénico, ou se transforma um sal tesul-tante no composto livre ou num outro sal, e/ou se separam, eventualmente, as misturas isómeras resultantes e/ou, num composto de fórmula I se inverte a configuração de um átomo de carbono quiral e/ou se converte um composto de fórmula I num outro composto de fórmula I. 0 presente invento refere-se também aos compostos que são distintos dos compostos de fórmula I, e que possam ser obtidos de acordo com um qualquer dos processos atrás mencionados (produtos secundários), e se refere aos compostos de fórmula I e aos seus sais que tenham sido preparados por um processo diferente de qualquer um dos processos atrás referidos.

Processo a) (Formação de uma ligação de amida (ligação peptí-dica)

Fragmentos de um composto de fórmula I contendo um grupo carboxi terminal, susceptíveis de sofrer condensação com um fragmento complementar a um composto de fórmula I, formando uma ligação de amida, são, por ex., compostos de fórmula R2-OH, R2-A5-OH, R2-A5-A4-OH, R2-AAN-OH, -43-

H OH ÇH(CH3)2 Ο R2 - AAN - N - CH - CH - CH2 - CH - C - OH, CH2 — C6H11 H OH ÇH(CH3)2 g

R2 - AAN - N - ÇH - CH - CH2 - CH - C - A2 - OH CH2 - ΟεΗχι R2 - AAN -

CH - CH2 - C6Hh h(ch3)2 g Ή - C - AAC - OH, os ésteres activados ou anidridos reactivos derivados daqueles compostos, e também as amidas cíclicas reactivas. Os derivados ácidos reactivos podem também formar-se ín situ. Ésteres activados são sobretudo ésteres insaturados no átomo de carbono ligante do radical esterificante, por ex. , do tipo de éster vinílico, tal como ésteres de vinilo (que se podem obter, por ex., mediante trans -esterificação de um éster correspondente com acetato de vinilo; método do éster de vinilo activado), ésteres de carbamoíl-vinilo (que se podem obter, por ex., mediante o tratamento do ácido correspondente com um reagente de isoxazólio; método de 1,2-oxazólio ou método de Woodward), ou ésteres de 1-alcoxi inferior-vinilo (que se podem obter, por ex., pelo tratamento do ácido correspondente com um alcoxi inferior-acetileno; método de etoxi-acetileno), ou ésteres do tipo de amidino-éste-res, tais como amidino-ésteres N,N1-dissubstituídos (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com uma carbodiimida N,N'-dissubstituída apropriada, por ex., Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida; método de carbodiimida), ou amidino-ésteres N,N-dissubstituídos (que se podem 44-

obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com uma cianamida Ν,Ν-disubstituída; método de cianamida), ésteres de arilo convenientes, em especial ésteres fenílicos (substituídos por substituintes capazes de atrair electrões (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com um fenol apropriadamente substituído, por ex., 4-nitrofenol, 4-metilsulfonilfenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,6-pentaclorofenol ou 4-fenildiazofenol, na presença de um agente de condensação, tal como N,N'-diciclohexilcarbo-diimida; método do éster de arilo activado), ésteres de cia-nometilo (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com cloroacetonitrilo, na presença deuma base; método do éster cianometílico), tio-ésteres, em especial ésteres de feniltio que estão insubstituídos ou estão substituídos, por ex., por nitro (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com tiofenóis insubstituídos ou substituídos, por ex., por nitro, inter alia, com o auxílio do método do anidrido ou da carbodiimida; método do tio-éster activado), ou, em especial, amino- ou amido--ésteres (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com um composto de N-hidroxiamino ou de N-hidroxi-amido ou os seus derivados activados, por ex., N--hidroxi-succinimida, N-hidroxipiperidina, N-hidroxiftalimida, imida de ácido N-hidroxi-5-norbornen- ou -norbornan-2,3-dicar-boxílico, 1-hidroxibenzotriazole ou sais de benzotriazol-1--iloxifosfónio ou sais de O-benzotriazol-l-il-urónio, ou 3--hidroxi-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazin-4-ona, por ex., segundo o método da carbodiimida; método de N-hidroxi-éster activado ).

Anidridos de ácidos podem ser os anidridos simétricos ou, de preferência, os anidridos mistos, desses ácidos, por ex., anidridos com ácidos inorgânicos, tais como haletos de ácidos, em especial cloretos de ácidos (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, ou cloreto de oxalilo; método do cloreto de ácido), azidas

(que se podem obter, por ex., a partir deum éster de ácido correspondente através da hidrazida correspondente e mediante tratamento desta última com ácido nitroso; método de azida), ; anidridos com semi-ésteres do ácido carbónico, por ex., semi--ésteres de alquilo inferior do ácido carbónico (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com ésteres de alquilo inferior do ácido clorofórmico, ou com uma 1-alcoxi inferior-carbonilo-2-alcoxi inferior-1,2-dihidro-quinolina, por ex., l-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-dihidroquino-lina; método do anidrido misto de ácido O-alquilcarbónico), anidridos com ácido fosfórico dihalogenado, em especial diclo-rado (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com oxicloreto de fósforo; método do oxi-cloreto de fósforo), anidridos com outros derivados do ácido fosfórico (por ex., aqueles que se podem obter com fenilo-N--fenilfosforamido-cloridrato), ou com derivados do ácido fos-foroso, ou anidridos com ácidos orgânicos, tais como anidridos mistos com ácidos carboxílicos orgânicos (que se podem obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondente com um haleto de ácido carboxílico de alcano inferior insubstituído ou substituído ou um haleto de ácido carboxílico de fenilo--alcano inferior insubstituído ou substituído, por ex., cloreto fenilacético, cloreto de ácido piválico ou cloreto de ácido trifluoroacético; método do anidrido misto de ácidos carboxílicos) ou com ácidos sulfónicos orgânicos (que se podem obter, por ex., mediante tratamento de um sal, tal como um sal de um metal alcalino, do ácido correspondente, com um haleto de ácido sulfónico orgânico apropriado, tal como um cloreto de ácido sulfónico de alcano inferior ou cloreto de ácido arilo-sulfónico, por ex., cloreto de ácido metano- ou £-tolueno-sulfónico; método do anidrido misto de ácidos sulfónicos), bem como anidridos simétricos (que se podem obter, por ex., pela condensação do ácido correspondente, na presença de uma carbodiimida ou de 1-dietilaminopropino; método do anidrido simétrico).

Amidas cíclicas apropriadas são -46-

sobretudo amidas com anéis pentagonais diaza-cíclicas, de ca-ractér aromático, tais como amidas com imidazoles, por ex., imidazole (que se pode obter, por ex,. pela condensação do ácido correspondente, na presença de uma carbodiimida ou de 1-dietilaminopropino; método do anidrido simétrico).

Amidas cíclicas apropriadas são sobretudo amidas com anéis pentagonais diaza-cíclicos, de carácter aromático, tais como amidas com imidazoles, por ex., imidazole (que se pode obter, por ex., mediante tratamento do ácido correspondete com N,N1-carbonildiimidazole; método de imidazole), ou pirazoles, por ex., 3,5-dimetilpirazole (que se pode obter, por ex., através da hidroxida de ácido, mediante tratamento com acetilacetonas; métoso de pirazolida).

Fragmentos que contêm um grupo amino livre e que são complementares do composto de fórmula I, são, por ex., consoante o significado de R , uma amina primária ou secundária, ou ainda compostos de fórmula: OH ÇH(CH3)2 - AAC - R1, Η - AAN - CH - CH - CHZ - CH - ÍHZ - C6Hh ÇH(CH3)2 CH2 - CH - ΰ - AAC - R1 , Η — A4 — A3 — h — CH — ?H - C CH2 - CeHn Η - A3 H OH CH(CH3)2 N - ÇH - CH - CH2 - CH - - AAC - R1, "H2 - C6H:1 T Ϊ ch - ch2 - c: H2 - CêHxi H(CH 3); Η - N - ÇH - CH - CH2 - CH - C - AAC - R1 , H - AAC - R1 or H - AI - Rl . 0 grupo amino que está presente num fragmento complementar de um composto de fórmula I e que participa na reacção, encontra-se, de preferência, sob a forma livre, em especial se o grupo carboxi que com ele reagirá estiver presente na forma reactiva; no entanto, o grupo poderá também ser um derivado correspondente, por ex., um derivado obtido por reacção com um fosfito, tal como clorofosfito de dietilo, clorofosfito de 1,2-fenileno, diclorofosfito de etilo, clorofosfito de etileno ou pirofosfito de tetraetilo.

Um derivado de um fragmento complementar deste tipo, contendo um grupo amino, é, por ex., também um haleto de ácido car-bâmico ou um isocianato, sendo que o grupo amino que participa na reacção está substituído por halocarbonilo, por ex., clorocarbonilo, ou está modificado sob a forma de um grupo isocianato; neste último caso, é possível obterem-se apenas compostos de fórmula I que apresentam um átomo de hidrogénio no átomo de azoto do grupo amida que se forma durante a reacção .

Se o fragmento complementar contendo um grupo amino for uma amina mono- ou di-substituída por alquilo inferior ou por ariloalquilo inferior, então um composto de ureia correspondente também formará um derivado reactivo. Assim, por ex., quando se aquecem quantidades equi-moleculares deste composto de ureia e do componente contendo um grupo carboxi livre, obter-se-ão compostos correspondentes de fórmula I. Caso o fragmento complementar seja dimetilamina então a dimetilformamida também pode constituir um derivado reactivo.

Grupos funcionais presentes em compostos de partida, cuja reacção se pretende evitar, em especial grupos carboxi, amino, hidroxi, mercapto e sulfo, podem ser protegidos através de grupos protectores apropriados que se utilizam, geralmente, na síntese de compostos peptídicos, mas também na síntese de cefalosporinas e penicilonas. Estes grupos protectores podem já estar presentes nos compostos ou -48-

estádios precursores e destinam-se à protecção dos grupos funcionais em questão contra reacções secundárias indesejadas, tal como acilação, eterificação, esterificação, oxidação, solvólise, etc..

No entanto, os grupos protectores poderão também estar presentes nos produtos finais. Os compostos de fórmula I contendo grupos funcionais protegidos poderão apresentar uma maior estabilidade metabólica do que ós correspondentes compostos que contêm grupos funcionais livres. A protecção de grupos funcionais através desses grupos protectores, os próprios grupos protectores e as reacções através das quais se podem removê-las, vêm descritos, por ex., em manuais abalizados, tal como em J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, em "The Peptides", volume 3 (edites by E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, e em "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, vol. 15/1,

Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Um grupo carboxi pode ser protegido, por ex., sob a forma de um grupo éster que possa ser clivado de forma selectiva, em condições suaves. Um grupo carboxi protegido na forma esterificada pode ser esterificado sobretudo por um grupo alquilo inferior ramificado na posição 1 do grupo alquilo inferior ou substituído por substituintes convenientes na posição 1 ou 2 do grupo alquilo inferior.

Um grupo carboxi protegido, esterificado por um grupo alquilo inferior, ramificado na posição 1 do grupo alquilo inferior, é, por ex., terc.-alcoxi inferior carbonilo, por ex., terc.-butoxicarbonilo, ou arilo-metoxicar-bonilo contendo 1 ou 2 radicais arila, em que arilo representa fenilo insubstituído ou fenilo mono-, di- ou tri-substituí- -49-

do, por ex., por alquilo inferior, por .βχ;· > terc.-alquilo inferior, tal como terc.-butilo, alcoxi inferior, por ex., meto-xi, hidroxi, halogénios, por ex., cloro, e/ou por nitro, por ex., benziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo substituído pelos referidos substituíntes, por ex., 4-nitrobenziloxicarbonilo ou 4-metoxibenziloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo ou dife-nilmetoxicarbonilo substituído pelos substituíntes atrás mencionados, por ex., di-(4-metoxifenil)-metoxicarbonilo.

Um grupo carboxi protegido, este-rifícado por um grupo alquilo inferior substituído por subs-tituintes adequados na posição 1 ou 2, do grupo alquilo inferior, é, por ex., 1-alcoxi inferior-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., metoximetoxicarbonilo, 1-metoxietoxicarbonilo ou 1--etoxietoxicarbonilo, 1-alquiltio inferior-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., 1-metiltiometoxicarbonilo ou 1-etiltioetoxi-carbonilo, aroílmetoxicarbonilo, por ex., fenociloxicarbonilo, 2-halo-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., 2,2,2-tricloroeto-xicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo ou 2-iodoetoxicarbonilo, e também 2-trialquilo inferior-sililoaleoxi inferior-carbonilo, por ex., 2-trimetilsililetoxicarbonilo.

Um grupo carboxi pode também ser protegido sob a forma de um grupo sililoxicarbonilo orgânico. Um grupo sililoxicarbonilo orgânico é, por ex., um grupo tri-alquilo inferior-sililoxicarbonilo, por ex., trimetilsililoxi-carbonilo. 0 átomo de silício do grupo sililoxicarbonilo pode também estar substituído por dois grupos alquilo inferior, por ex., grupos metilo, e pelo grupo amino ou o grupo carboxi de uma segunda molécula de fórmula I. Os compostos que apresentem tais grupos protectores podem ser preparados, por ex., com dimetilclorossilano como agente de sililação.

Um grupo carboxi protegido é, de preferência, terc.-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., terc.--butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo ou difenilmetoxicarbonilo. -50-

Um grupo amino pode ser protegido, por ex., na forma de um grupo acilamino, arilmetilamino, mer-captoamina eterifiçado ou sililamino, ou sob a forma de um grupo azido.

Num correspondente grupo acilamino, acilo representa, por ex., o radical acilo de um ácido carboxílico orgânico contendo, por ex., um número máximo de 18 átomos de carbono, em especial o radical acilo de um ácido alcano inferior-carboxílico, insubstituído ou substituído, por ex., por halogénios ou arilo, ou o radical acilo de ácido benzóico insubstituído ou substituído, por ex., por halogénio, alcoxi inferior ou nitro, ou, de preferência, o radical acilo de um semi-éster. do ácido carbónico. Grupos acilo deste género são, por ex., alcanoílo inferior, tal como formilo, aceti-lo, propionilo ou pivaloílo, haloãlcanoílo inferior, por ex., 2-halo-acetilo, tal como 2-cloro-, 2-bromo-, 2-iodo-, 2,2,2--trifluoro- ou 2,2,2-tricloro-acetilo, benzoílo insubstituído ou substituído, por ex., por halogénio, alcoxi inferior ou nitro, por ex., benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-metoxibenzoílo ou 4-nitrobenzoílo, ou alcoxi inferior-carbonilo ramificado na posição 1 do radical alquilo inferior ou substituído de forma apropriada, na posição 1 ou 2, por ex., terc.-alcoxi in-ferior-carbonilo, tal como terc.-butoxicarbonilo, arilmetoxi-carbonilo contendo 1 ou 2 radicais arilo, que podem ser feni-lo insubstituído ou mono- ou poli-substituído, por ex., por alquilo inferior, por ex., terc.-alquilo inferior, tal como terc.-butilo, alcoxi inferior, tal como metoxi, hidroxi, halogénio, tal como cloro, e/ou por nitro, por ex., benziloxi-carbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo ou di-(4-metoxifenil)-metoxicarbonilo, aroílmetoxicarbonilo, por ex.’ fenaciloxicarbonilo, 2-haloalcoxi inferior-carbonilo, por ex., 2-cloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo ou 2-iodoetoxicarbonilo, 2-trialquilo inferior-sililo-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., 2-trime- tilsililetoxicarbonilo, ou 2-triarilsililo-alcoxi inferior--carbonilo, por ex., 2-trifenilsililetoxicarbonilo. -51-

\

V

Um grupo arilmetilamino é, por ex., mono-, di- ou, em especial, tri-fenilmetilamino, por ex., benzil-, difenilmetil- ou tritilamino.

Num grupo raercaptoamino eterifi-cado, o grupo mercapto eterifiçado representa sobretudo afil-tio substituído, por ex., 4-nitrofeniltio.

Um grupo sililamino é, por ex., um grupo trialquilo inferior-sililamino, por ex., trimetilsi-lilamino. 0 átomo de siliciodo grupo sililamino pode também estar substituído por apenas dois grupos alquilo inferior, por ex., dois grupos metilo, e pelo grupo amino ou grupo car-boxi de uma segunda molécula de fórmula I. Os compostos contendo grupos protectores deste género podem preparar-se, por ex., com dimetilclorossilano como agente de sililação.

Grupos amino-protectores preferidos são radicais acilo de semi-ésteres do ácido carbónico, em especial terc.-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo insubs-tituído ou substituído, por ex., 4-nitrobenziloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2-halo-alcoxi inferior-carbonilo, por ex., 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, e também tritilo e formilo.

Um grupo hidroxi pode ser protegido, por ex., por um grupo alcanoílo inferior substituído por halogénio, por ex., cloro, por ex., 2,2-dicloroacetilo, ou, em especial, por um radical acilo de um semi-éster do ácido carbónico, referido para os grupos amino protegidos. Um grupo hidroxi-protector preferido é, por ex., 2-cloroetoxicar-bonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 4^-nitrobenziloxicarboni-lo ou difenilmetoxicarbonilo. Um grupo hidroxi pode também estar protegido por trialquilo inferior-sililo, por ex., tri-metilsililo ou, de preferência, dimetil-terc.-butilsililo, um grupo alquilo fácilmente.separável, tal como terc.-alquilo inferior, por ex., terc.-butilo, um radical hidrocarboneto oxa-ou tia-alifático ou oxa- ou tia-cicloalifático, por ex., 1- -52- V> ·/ '

-alcoxi inferior-alquilo inferior ou X-àlqiiiltio inferior-al-quilo inferior, por ex., metoximetilo, l-metoxietilo, 1-eto-xietilo, metiltiometilo, 1-metiltioetilo ou 1-etiltioetilo, ou 2-oxa-'ou 2-tia-cicloalquilo contendo entre 5 e 7 átomos no anel, por ex., 2-tetrahidrofurilo ou 2-tetrahidropiranilo, ou um correspondente tia-análogo, ou também por 1-fenilo-al-quilo inferior, por ex., benzilo, difenilmetilo ou tritilo; os radicais fenilo podem também estar substituídos, por ex., por halogénio, por ex., cloro, alcoxi inferior, por ex., me-toxi, e/ou por nitro.

Dois grupos hidroxi adjacentes podem ser protegidos, por ex., por um grupo metileno, de preferência, um grupo metileno substituído, por ex., por alquili-deno inferior, por ex., isopropilideno, cicloalquilideno, por ex., ciclohexilideno, ou benzilideno.

Um grupo mercapto, tal como, por ex., o mercapto presente na cisteína, pode ser protegido sobretudo por S-alquilação com radicais alquilo insubstituídos ou substituídos, por sililação, formação de tioacetais, S-aci-lação ou pela formação de agrupamentos de dissulfuretos assimétricos. Grupos protectores de mercapto preferidos são, por ex. , benzilo insubstituído ou substituído no radical fenílico, por ex., por metoxi ou nitro, tal como 4-metoxibenzilo, dife-nilmetilo insubstituído ou substituído no radical de fenilo, por ex., por metoxi, tal como di-(4-metoxifenil)-metilo, tri-fenilmetilo, trimetilsililo, benziltiometilo, 2-tetrahidropiranilo, acilaminometilo, benzoílo, benziloxicarbonilo, alquilo inferior-aminocarbonilo, tal como etilaminocarbonilo, ou também alquiltio inferior, por ex., metiltio.

Um grupo sulfo pode ser protegido, por ex., por alquilo inferior, por ex., metilo ou etilo, ou por fenilo, ou pode ser protegido sobaa forma de uma sul-fonamida, por ex., na forma de um imidazolida. -53-

A condensação que conduz à formação de ligação peptídica (ligação de amida) pode realizar--se de maneira usual, por ex., tal como se refere em,manuais básicos, tal como Houben-Weyl, "Methoden der organischen Che-mie", 4th edition, vol. 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (edited by E. Gross and J. Meienhofer), volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York 1979/ 1980, or Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", Sprin-ger-Verlag, Berlin 1984. A condensação pode realizar-se na presença de um dos usuais agentes de condensação. Agentes de condensação. Agentes de condensação usuais são, por ex., car-bodiimidas, por ex., dietil-, dipropil- ou N-etil-N'-(3-dime-tilaminopropil)-carbodiimida ou, em especial, diciclohexilcar-bodiimida, e também compostos de carbonilo convenientes, por ex., carbonildiimidazole, compostos de 1,2-oxazólio, por ex., 3'-sulfonato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio e perclorato de 2-terc.-butil-5-metilisoxazólio, ou um composto de acilamino apropriado, por ex., 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroqui-nolina, ou derivados activados do ácido fosfórico, por ex., azida de difenilfosforilo, cianeto de dietilfosforilo, fenil--N-fenil-fosforamidocloridrato, cloreto de ácido bis-(2-oxo--3-oxazolidinil)-fosfínico ou hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio.

Caso se desejar, junta-se uma base orgânica, por ex., uma trialquilo inferior-amina contendo radicais espaçosos, por ex., etildiisopropilamina, ou uma base heterocíclica, por ex., piridina, 4-dimetilaminopiridina ou, de preferência, N-metilmorfolina. A condensação de anidridos de ácidos com aminas pode realizar-se, por ex., na presença de carbonatos, por ex., carbonatos de metais alcalinos ou hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos, tal como carbonato de sódio ou de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio -54-

s' (geralmente, juntamente com um sulfato):--’ '

De preferência, a condensação realiza-se num solvente inerte, polar, aprótico, de preferência um solvente anidro, ou numa mistura de solventes, por ex,, numa amida de um ácido carboxílico, por ex., formamida ou di-metilformamida, num hidrocarboneto halogenado, por ex., cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou clorobenzeno, numa cetona, por ex., acetona, num éter cíclico, por ex., tetrahi-drofurano, num éster, por ex., acetato de etilo, ou num nitri-ίώ, por ex., acetonitrilo, ou em misturas dos referidos solventes, eventualmente a uma temperatura reduzida ou aumentada, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -402C e cerca de +100°C, de preferência entre cerca de -10QC e cerca de +502C e, facultativamente, numa atmosfera de um gás inerte, por ex., numa atmosfera de azoto.

Os derivados de ácidos reactivos podem também formar-se in situ. Assim, por ex., os amidino--ésters N,N'-dissubstituídos podem formar-se, in situ, fazendo reagir a mistura do fragmento contendo um grupo carboxi livre e o fragmento complementar contendo um grupo amino, na presença de uma carbodiimida dissubstituída apropriada, por ex., diciclohexilcarbodiimida. Os amino- ou amido-ésteres destes ácidos podem também formar-se na presença do companhan-te de amino que se pretende acilar, fazendo reagir a mistura do ácido correspondente e dos materiais de amino de partida, na presença de uma carbodiimida dissubstituída, por ex., diciclohexilcarbodiimida, e de uma N-hidroxiamina ou N-hidroxia-mida, por ex., N-hidroxibenzotriazole, N-hidroxi-succinimida ou imida de ácido N-hidroxinorbornan-2,3-dicarboxílico, eventualmente na presença de uma base apropriada, por ex., 4-di-metilaminopiridina, N-metilmorfolina ou etildiisopropilamina. A condensação de um ácido carboxílico com o correspondente fragmento complementar do composto de fórmula I, e que apresenta um grupo amino livre, pode % "> *

também realizar-se de forma conhecida per se, com o auxílio de enzimas, por ex., tal como se revela nos trabalhos divulgados por H.D. Jakobke et al, em Angew, Chemie 9J_, 79 (1985).

Enzimas apropriadas são, por ex., termolisina, carboxipeptidase Y, quimotripsina, tripsina ou pepsina. De preferência, realiza-se a reacção em água ou em misturas de água com solventes orgânicos, por ex., com al-canóis inferior, tal como etanol, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, éteres, tal como tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, acetona, acetonitrilo ou poli-álcoois, por ex., etileno glicol ou di-, tri- ou poli-etileno glicóis, embora possa também ser realizada com solventes orgânicos não-miscíveis, por ex., cloreto de metileno ou acetato de etilo, a um pH de 5 a 8, de preferência, mais ou menos na zona do ponto neutro, e a temperaturas entre 09C e 50QC.

De preferência, os solventes e as condições reaecionais serão escolhidos de forma tal que venha a precipitar-se o composto desejado, ou que este seja extraído para a fase orgânica não-miscível, sendo, deste modo, retirado do equilíbrio reaccional. É também possível realizar a condensação com enzimas, tais como aquelas atrás mencionadas, que se encontram imobilizadas sobre um suporte adequado, e nos solventes orgânicos referidos, em mistura com um pequeno volume de água. 0 processo a) pode também realizar-se de forma automática, de maneira usual, por ex., de acordo com a técnica que se conhece sob a designação de síntese em fase sólida, inventada por R. Merrifield, e que vem descrita, por ex. , em Angew. Chem. 9_7, 801-812 (1985), Naturwis-senschaften 71. 252-258 (1984) or in R.A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sei., R2, 5131-5135 (1985).

Os fragmentos dos compostos de fórmula I,„que se condensam um com o outro, segundo o processo -56-

a), podem também ser utilizadas na forma dos racematos ou sob a forma das misturas diastereoisómeras. Formam-se, assim, misturas de diastereoisómeros que contêm compostos de fórmula I e que ainda têm de submeter-se à separação dos respectivos diastereoisómeros, segundo o processo i).

Processo b) (Redução de um grupo cetónico):

Os grupos funcionais contidos num material de partida de fórmula V, com excepção do grupo cetónico que se pretende reduzir, estão eventualmente protegidas por um dos grupos protectores referidos no processo a).

Para a redução do grupo cetónico num composto de fórmula V, são apropriados aqueles agentes redutores que, nas condições reaccionais do processo, sejam capazes de reduzir um grupo cetónico isolado de maneira selec-tiva, ou mais rápidamente, do que os grupos amidas presentes em compostos de fórmula I.

Convém referir, em especial, boro-hidretos apropriados, tais como borohidretos de metais alcali--: nos, em especial borohidreto de sódio, borohidreto de lítio ou cianoborohidreto de sódio, e ainda borohidreto de zinco, ou hidreto de alumínio apropriados, tais como hidretos de al-coxi inferior-alumínio de metais alcalinos contendo radicais espaçados, por ex., hidreto de tris-terc.-butoxi-alumínio de lítio. A redução pode também realizar--se com hidrogénio, na presença de catalisadores apropriados, tais como metais pesados catalisantes, por ex., níquel de -57-

Raney ou platina ou paládio catalisantes., por ex., platina fixado sobre carbono activado ou paládio sobre carvão activo, ou ainda segundo o método divulgado por Meerwein-Ponndorf--Verley, com o auxílio de alcanolates de alumínio, de preferência, 2-propanolato de alumínio ou etanolato de alumínio.

De preferência, a redução pode efectuar-se com quantidades estequiométricas ou com um excesso, apropriadamente doseado, do agente redutor, num solvente, inerte a temperaturas entre -80°C e o ponto de ebulição do solvente, de preferência, entre -20SC e +100SC, se necessário numa atmosfera de um gás inerte, por ex., nitrogénio ou árgon. Precisa-se de um excesso do agente redutor sobretudo nos casos em que aquele agente também reaja com o solvente, por ex., com os protões de solvente prótico.

Quando se utilizarem borohidreto de sódio, então solventes apropriados são solventes polares, próticos, por ex., metanol etanol ou isopropanol e, quando se utilizarem os restantes agentes redutores, são apropriados os solventes polares, apróticos, referidos no processo a), por ex., tetrahidrofurano.

Processo c) (Adição de um composto organometálico)

Num composto de partida de fórmula VI, os grupos funcionais, excepto o grupo aldeído, estão eventualmente protegidos pelos grupos protectores referidos no processo a). Estão também protegidos os grupos funcionais presentes num composto de fórmula VII. -58-

Num composto de fórmula VII, um radical de um metal -M é, por ex., -Li ou -MgHal, por ex., -MgCl, -MgBr ou -Mgl. A reacção de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula VII realiza-se de forma usual, num solvente anidro, inerte, aprótico, por ex., num éter, tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano, ou num hidrocarboneto, tal como benzeno ou tolueno, ou em misturas desses solventes, eventualmente sob arrefecimento, em especial após o início da reacção, por ex., até a uma temperatura de cerca de -30QC, ou sob aquecimento, por ex., até à temperatura de ebulição da mistura reaccional, eventualmente numa atmosfera de um gás inerte, por ex., numa atmosfera de azoto.

Uma forma preferida do processo constitui a reacção do aldeído de fórmula VI com um excesso do composto litiado de fórmula VII. A hidrólise do produto da adição + / realiza-se com solventes que libertem iões H , por ex., agua (mistura de gelo-água), ou ácidos diluídos, aquosos, por ex., ácidos minerais diluídos, tal como ácido sulfúrico aquoso, diluído, ou ácido orgânicos diluídos, por ex., ácido acético aquoso, diluído. A reacção de um composto de fórmula VI pode também ser realizada com um composto de fórmula VII, que tenha sido preparado in situ, e que tenha sido obtido, por ex., a partir do haleto correspondente, por ex., o cloreto correspondente, mediante reacção com um agente de me-talização, por ex., magnésio, lítio ou terc.-butil-lítio (terc.-butilato de lítio). 59-

Processo d) (Substituição nucleóflia)·:

Os grupos funcionais presentes num composto de partida de fórmula VIII, estão eventualmente protegidos pelos grupos protectores referidos no processo a).

Num composto de fórmula VII, o grupo nucleófugo de saída X representa, sobretudo, hidroxi esterifiçado por um ácido orgânico ou inorgânico, fofte, tal como um ácido mineral, por ex., um ácido halídrico, tal como um ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, ou um ácido sul-fúrico ou ácido halosulfúrico, por ex., ácido fluorossulfuri-co, ou representa hidroxi esterifiçado por um forte ácido sulfónico orgânico, tal como um ácido sulfónico de alcano inferior, insubstituído ou substituído, por ex., um ácido benze-nossulfónico insubstituído ou substituído por alquilo inferior, tal como metilo, halogénio, tal como bromo e/ou por nitro, por ex., um ácido metanossulfónico, ácido trifluorometa-nossulfónico ou ácido £-toluenossulfónico, ou representar hidroxi esterificado por ácido azotídrico.

Um reagente capaz de introduzir um grupo hidroxi é, por ex., uma base contendo hidróxido, por ex., hidróxido de sódio ou de potássio. De preferência, as condições reaccionais serão escolhidas de modo a que a reacção se processe, essencialmente, como uma substituição nucleófila de segunda ordem (SN2).

De preferência, a reacção com uma base contendo hidróxido se realiza em água, à qual se poderá adicionar como agente solubilizante, um solvente orgânico, por ex., etanol, tetrahidrofurano ou acetona. Realiza-se a reacção de substituição, eventualmente, a uma temperatura reduzida ou mais elevada, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -402C e cerca de +1002C, de preferência entre cerca de -10QC e cerca de +502C e, eventualmente, numa atmos- fera de um gás inerte, por ex., numa· atmosfera de azoto.

Processo e) (Transformação de um grupo ciano num grupo CORx):

Num composto de partida de fórmula IX, os grupos funcionais estão eventualmente protegidos pelos grupo protectores referidos em a). A transformação de um composto de fórmula IX num composto de fórmula I pode realizar-se, por ex., através de uma reacção de Ritter ou por meio de sais de imidas de ésteres de ácidos carboxílicos.

Na reacção de Ritter, os nitrilos são levados a reagir, na presença de um ácido forte, por ex., ácido sulfúrico a 85-90%, ou também ácido polifosfórico, ácido fluorídrico, ácido fórmiée, trifluoreto de boro ou outros áeidos de Lewis, com excepção de cloreto de alumínio, com compostos capazes de formarem iões carbénio no meio acídico, isto é, por ex., com olefinas, tal como propileno, ou álcoois, tal como álcool benzílico, e, na maioria dos casos, sem qualquer solvente ou, por ex., em ácido acético glacial.

Segundo uma variante da reacção de Ritter, faz-se reagir um nitrilo de fórmula IX com um alce-no e nitrato de mercúrio-(II) e o composto organomercurio obtido sobre seguidamente redução com borohidreto de sódio para se formar um composto N-substituído de fórmula I.

Através da adição de álcoois aos nitrilos de fórmula IX, adição essa catalisada por ácidos, de preferência catalisada pelo ácido clorídrico, obtêm-se éster- -61- -imidas de ácidos carboxílicos que dão origem a amidas de fórmula I mediante transposição térmica, a temperaturas superiores a cerca de 80QC.

I

Para a transformação de um nitri-lo no ácido livre, a hidrólise realiza-se com água, com vantagem num solvente orgânico inerte, que seja pelo menos parcialmente miscível com a água, tal como um éter (por ex., éter dietílico e diisopropílico, 1,2-dimetoxietano ou, em especial, dioxano ou tetrahidrofurano), ou alcanóis inferiores (por ex., metanol, etanol, álcool isopropílico, álcoois butílicos, em especial álcool terc.-butílico), sendo necessária uma quantidade relativamente grande de água nos casos mencionados em último lugar, a fim de se evitar a alcoólise. A hidrólise pode ser acelerada tanto por ácidos fortes., em especial ácidos inorgânicos, tal como ácido sulfúrico, ou, de preferência, ácidos halídricos, (por ex., ácido bromídrico ou, como ácido de eleição, ácido clorídrico) e também por bases, em especial bases inorgânicas, tal como hidróxidos e carbonatos de metais alcalinos, por ex., hidróxido de sódio e de potássio. Geralmente, as bases utilizam-se, pelo menos, em proporções estequiométricas, dando origem à formação de sais de ácidos carboxílicos como produtos principais.

Com vantagem, os catalisadores acídicos utilizam-se sob a forma de uma solução aquosa diluída a fim de se conseguirem os melhores resultados.

Produtos finais de fórmula I, em que R"*· representa hidroxi eterifiçado, podem obter-se quando se realiza a solvólise do nitrilo com o álcool correspondente (alcoólise), na presença de uma quantidade catalítica de um forte ácido anidro, com vantagem, ácido clorídrico gasoso, Geralmente, emprega-se um excesso do álcool como solvente embora seja possível juntar solventes orgânicos inertes, tais como éteres acíclicos e cíclicos (em especial, aqueles referidos atrás), e/ou alcanos inferiores halogenados (em especial -62- clorofórmio e diclorometano). Caso a solvólise seja realizada em condições rigorosamente anidras, o produto primário (imido-éster) deve ser hidrolisado, com vantagem pela adição de água à mistura reaccional. Por outro lado, se se realizar a solvólise na presença de um equivalente de água, aproxima-damente estequiométricos, obter-se-á directamente o éster desejado.

Processo f) (Redução do epóxido):

Num composto de partida de fórmula X, os grupos funcionais estão eventualmente protegidas pelos grupos protectores referidos no processo a).

Podem utilizar-se aqueles agentes redutores que, nas condições reaccionais do processo, sejam capazes de reduzir o grupo epoxi de forma selectiva ou mais rápidamente do que os grupos amida presentes, e que sejam capazes de abrir o epóxido por forma a que se obtenha uma quantidade suficiente e tão grande como possível, dos produtos reaccionais que apresente o grupo hidroxi, recentemente formado, na posição correspondente à apresentada na fórmula I. Exemplos destes agentes redutores são borohidreto de lítio ou cianoborohidreto de sódio/eterato de trifluoreto de boro. Quando se utilizar o reagente referido em último lugar, a reacção pode realizar-se, por ex., adicionando uma solução de eterato de trifluoreto de boro, BF^.0(C2Hg^, em tetrahi-drofurano, a 1 mole do composto de fórmula X, e a um excesso por ex., 1,4 - 3 moles, de cianoborohidreto de sódio, em te-trahidrofurano, a temperaturas elevadas, por ex., à temperatura de refluxo, de forma tal que o valor pH da solução reaccional seja mantido próximo do ponto de viragem do indicador -63- (verde de bromo-cresol) que também foi adicionado. De preferência, a redução com borohidreto dealítio realiza-se num éter, por ex., tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou éter dimetílico de dietileno glicol, a temperaturas entre a temperaturas ambiente e a temperatura de refluxo.

Processo g) (Adição a uma amida acrílica):

Um composto de fórmula Ra-S(0) H m poderá ser um tiol de fórmula R-SH ou um ácido sulfínico de fórmula R^SC^H.

Num composto de partida de fórmula XI, os grupos funcionais estão eventualmente protegidos pelos grupos protectores referidos no processo a). Os grupos funcionais presentes no composto de fórmula Ra-S(0)mH podem também estar protegidos.

Sais apropriados do composto de fórmula Ra-S(0)mH são, por ex., sais de metais alcalinos, por ex., sais de sódio ou de potássio. A adição de um composto de fórmu-la R -S(0) H, ou um dos seus sais apropriados, a um composto de fórmula XI, realiza-se de forma usual num solvente polar inerte, por ex., num éter polar, por ex., tetrahidrofurano, dioxano ou dimetoxietano, num alcanol inferior, por ex., metanol, etanol ou isopropanol, ou num solvente aprótico dipo-lar, por ex., dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsul-fóxido, triamida de ácido hexametilfosfórico, N-metilpirroli-dona ou acetonitrilo, ou, eventualmente, em misturas dos referidos solventes entre si ou com água, a temperaturas entre cerca de -30QC e o ponto de ebulição do solvente correspondente, por ex., entre 0°C e +80°C, por ex., a cerca de 50SC.

Em lugar do ácido sulfínico de fórmula Ra-SC>2H é preferível utilizar os seus sais, por ex., o sal de sódio ou de potássio.

Um sal de um tiol de fórmula R -SH pode também formar-se in situ, por ex., pela adição de uma base apropriada, por ex., um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, ou de um hidreto de um metal alcalino, por ex., hidreto de sódio, embora, neste caso, só se possam empregar solventes anidras. É também possível realizar a reacção de adição com um tiol livre de fórmula Ra-SH, na presença de uma base orgânica, por ex., uma maina terciária, por ex., trietilamina, N-metilmorfolina, dimetilanilina, diaza--biciclo/B . 4.0_7undec-7-eno ou diazabiciclo^. 3.07non-5-eno.

Processo h) (Alquilação no radical acilo de fórmula parcial Ia):

Num composto de partida de fórmula XII, os grupos funcionais estão eventualmente protegidos pelos grupos protectores referidos no processo a).

Um composto capaz de introduzir o radical R Por ex·' ° correspondente haleto, por ex., clorèto, brometo ou iodeto, ou um éster reactivo do álcool correspondente, por ex., um éster de um ácido sulfónico, tal como o éster de ácido metanosulfónico ou éster de ácido £-toluenossulfónico.

Para a alquilação, o composto de fórmula XII é, de preferência, convertido no correspondente anião, mediante processos usuais, com uma base forte, não-nu-cleófila, por ex., com o sal de lítio ou de potássio de uma amina secundária, estereoquímicamente impedida, por ex., com diisopropilamida de lítio, ciclohexilisopropilamida de lítio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidida, bis-(trimetilsilil)-amida de lítio ou de potássio, ou compostos semelhantes. Δ desprotona-ção com a base realiza-se, de preferência, a baixas temperaturas, por ex., entre -100QC e -509C, num solvente inerte polar, por ex., num éter polar, por ex., tetrahidrofurano, dio-xano ou dimetoxietano, eventualmente misturado com um hidro-carboneto, por ex., hexano ou tolueno, e/ou triamida de ácido hexametilfosfórico ou N,N'-dimetil-N,N'-propileno-ureia. Se o composto de fórmula XII contiver outros grupos metileno ou metino, dos quais se consegue separar mais prontamente os res-pectivos protões, por ex., aqueles que se encontram em posição adjacente à do grupo sulfinilo ou sulfonilo, então utilizar-se-ão para a obtenção do correspondente di- ou polianião, de preferência, dois ou mais equivalentes da base. 0 composto de fórmula XII, assim desprotonado, é levado a reagir com o agente de· alquilação capaz de introduzir o radical R -(CH2)^-, de preferência, in situ, a baixas temperaturas, por ex., entre -782C e -30°C, e com aquecimento subsequente, até à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente aumentada, por ex., a 50SC, no mesmo solvente ou na mesma mistura de solventes.

Se num composto de fórmula XII, n for igual a 0, então a alquilação poderá realizar-se em condições considerávelmente' mais suaves, por ex. , num dos referidos solventes ou em outros solventes polares, por ex., sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida ou acetonitrilo, com o agente de alquilação capaz de introduzir o radical R^-(CH2)q-, a tem- peraturas entre -30QC e a temperatura ambiente, aproximada-mente, e com uma amina terciária, por ex., trietilamina, N--metilmorf olina, diazabiciclo/3.4.0_7-undec-7-eno ou diazabi-ciclo/4.3.07non-5-eno, ou uma base inorgânica insolúvel, por ex., carbonato de potássio ou hidreto de sódio, ou um alcoola to, por ex., terc.-butanolato de potássio. A alquilação pode também ser realizada, com vantagem, em condições de uma trans ferência de fases, isto é, numa mistura bifásica constituída por uma base aquosa, por ex., numa solução de hidróxido de sódio, e um solvente orgânico imiscível, por ex., cloreto de metileno ou tolueno, bem como uma catalisador para a transferência de fases, por ex., um sal de amónio ou um sal de fosfó nio.

Processo i) (Operações subsequentes): 0 grupo , juntamente com o gru po carbonilo terminal do radical AAC, dos compostos de fórmula I, forma um grupo carboxi, um grupo carboxi esterifiçado, um grupo carboxamida ou um grupocarboxamida substituído. Quando se mencionarem tais grupos em relação com as operações subsequentes, estarão também incluídos - para além dos corres pondentes grupos que poderão estar presentes como substituin-tes, por ex., nos radicais aminoácidos Al, A2, A3, A4 e A5 -os grupos C-terminais formados por R1 e pelo grupo carbonilo que lhe está directamente ligado.

Num composto resultante de fórmula I, um grupo carboxamida pode estar substituída, um grupo carboxi presente sob a forma livre ou reactiva pode estar esterif içado, e um grupo carboxi esterifiçado poderá ser transformado no grupo carboxi livre ou num grupo carboxamida. X .·

Realiza-se a substituição de um grupo carboxamida ou de um outro grupo amino, por ex., mediante alquilação.

Agentes apropriados para a alquilação de um grupo carboxamida num composto de fórmula I são, por ex., compostos diazóicos, por ex., diazometano. 0 diazo-metano pode ser decomposto num solvente inerte, e o radical metileno livre, assim formado, irá?reagir com o grupo carboxamida no composto de fórmula I. De preferência, a decomposição de diazometano realiza na presença de catalisadores, por ex., na presença de um metal nobre, na forma finamente dividida, por ex., cobre, ou um metal nobre, por ex., cloreto de cobre-(I) ou sulfato de cobre-(II).

Outros agentes de alquilação são aqueles que se referem na primeira publicação da patente alemã nS 2.33.133, por ex., haletos de alquilo, ésteres de ácidos sulfónicos, sais de Meerwein ou 3-arilo-triazenos 1-substituí-dos, que se podem fazer reagir com um composto de fórmula I que contém um grupo carboxamida, nas condições reaccionais preferidas naquela especificação.

Para a esterificação de um grupo carboxi num composto de fórmula I, pode utilizar-se o ácido livre ou se pode converter o ácido livre num dos derivados reactivos, mencionados no processo a),'e fazer reagir o ácido com um álcool, ou o ácido livre ou um sal reactivo, por ex., o sal de césio de um ácido carboxílico, pode ser levado a reagir com o haleto correspondente ao álcool. A esterificação de um grupo carboxi pode realizar-se com os agentes de alquilação atrás indicados em relação à substituição do grupo carboxamida, e nas mesmas condições reaccionais, por ex., com diazometano, haletos de alquilos, ésteres de ácidos sulfónicos, sais de Meer-wéin, 3-arilo-triazenos 1-substituídos, etc.. -68-

Um dos métodos descritos no processo a), remoção dos grupos carboxi-protectores, ou, caso se desejar, hidrólise alcalina nas condições de reacção referidas em '! Organikum " , 15th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1976, pode ser adoptado para a transformação de um grupo carboxi esterifiçado, num composto de fórmula I, no grupo carboxi livre.

Num composto de fórmula I, um grupo carboxi esterifiçado pode ser convertido num grupo carbo-xamida insubstituído ou. substituído por meio de aminólise com amónia ou uma amina primária ou secundária. A aminólise pode realizar-se nas condições reaccionais referidas para tais reacções em "Organikum", 15th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East), 1976.

Num composto resultante, de fórmula I, em que os substituintes têm os significados atrás referidos e pelo menos um grupo hidroxi livre está presente, e os restantes grupos funcionais estão eventualmente presentes na forma protegida, o grupo hidroxi livre pode estar eterifi-cado ou esterifiçado. A eterificação deste grupo hidroxi pode realizar-se com os agentes de alquilação atrás indicados, e nas mesmas condições reaccionais, por ex., com dia-zometano, haletos de alquilo, ésteres de ácidos sulfónicos, sais de Meerwein, 3-arilo-tríazenos 1-substituídos, etc.. A esterificação do grupo hidroxi livre pode realizar-se com os agentes de acilação usuais, e nas condições reaccionais usuais, referidas em 'Organikum', por ex., com anidrido acético.

As referidas reacções de alquilação, eterificações, esterificações, etc., podem também realizar-se de maneira correspondente, num composto de partida, em -69-

vez de se realizar no composto final.

Num composto resultante, de fórmula I, um grupo tio pode ser oxidado para se formar um grupo sulfonilo ou um grupo sulfonilo, ou um grupo sulfinilo pode ser oxidado para ura grupo sulfonilo. A oxidação para o grupo sulfonilo pode realizar-se com a maioria dos agentes oxidantes habituais. Prefere-se utilizar aqueles agentes oxidantes capazes de oxidarem o grupo tio ou o grupo sulfinilo de maneira se-lectiva, na presença de outro grupos funcionais, por ex., a função amida e o grupo hidroxi, do composto de fórmula I, por ex., ácidos peroxicarboxílicos aromáticos alifáticos, por ex., ácido perbenzóico, ácido monoperftálico, ácido m-cloroperben-zóico, ácido peracético, ácido perfórmico ou ácido trifluoro-peracético. A oxidação com ácidos peroxicarboxílicos realiza-se nos solventes usuais, que são apropriados para este efeito, por ex., hidrocarbonetos clorados, por ex., cloreto de metileno ou clorofórmio, ésteres, acetato de etilo ou solventes semelhantes, a temperaturas entre -782C e a temperatura ambiente, por ex., entre -20QC e +102C, de preferência, a cerca de 09C. 0 ácido peroxicarboxílico pode também formar-se in situ; por ex., com peróxido de hidrogénio, em ácido acético ou ácido fórmico, cada um dos quais contém, eventualmente, anidrido acético, por ex., com 30% ou 90% de peróxido de hidrogénio em ácido acético/anidrido acético. São também apropriados outros compostos de peroxo, por ex., pero-xomonossulfato de potássio, em misturas de um alcanol inferior e água, por ex., metanol e água, ou etanol e água, ou em ácido acético aquoso, a temperaturas entre -70QC e +302C, por ex., entre -202C e a temperatura ambiente, e também meta-periodato de sódio em metanol ou misturas de metanol e água, a temperaturas entre 02C e 502C, por ex., mais ou menos à temperatura ambiente. -70-

Para a oxidação do grupo tio para o grupo sulfinilo, utilizam-se agentes oxidantes sele.ctivos em quantidades equimoleculares ou apenas num pequeno excesso, em condições reaccionais controladas, a fim de se impedir qualquer oxidação excessiva que conduza ao grupo sulfonilo. São apropriados, por ex., meta-periodato de sódio em metanol ou misturas de metanol e água, a temperaturas entre -15ec e a temperatura ambiente, por ex., a cerca de 02C, ácido m-clo-roperbenzóico em cloreto de metileno, clorofórmio ou acetato de etilo, a temperaturas entre -782C e 102C, de preferência, entre -302C e 02C, e também hipoclorito de terc.-butilo em alcanóis inferiores, por ex., metanol, ou peróxido de hidrogénio em acetona ou ácido acético, a temperaturas entre cerca de 02C, ou ainda o referido peroxomonossulfato de potássio, a baixas temperaturas.

Num composto resultante, de fórmula I, que contém um grupo sulfinilo, este grupo pode ser reduzido para um grupo tio. Preferem-se agentes redutores se-lectivos que não ataquem outros grupos funcionais do composto de fórmula I, por ex., a função amida,. Exemplos destes agentes redutores selectivos são dicloroborano, que, de preferência, se utiliza em tetrahidrofurano ou dimetoxietano, a temperaturas entre -3.02C e +102C, trifenilfosfina em tetracloreto de carbono ebuliente, triclorossilano ou hexaclorodissila-no, pentacarbonilo de ferro, e também hidrogenossulfito de sódio, em solventes aquosos/alcoólicos, por ex., água/metanol, água/etanol ou também água/tetrahidrofurano, a temperaturas entre -102C e +502C, e ainda hidrogénio na presença de quantidades catalíticas de paládio, por ex., paládio-em-carbono, em etanol ebuliente, ou ainda borohidreto de sódio na presença de cloreto de cobalto-(II).

Caso se desejar, um composto sulfonilo presente num composto resultante, de fórmula I, pode ser reduzido para um grupo tio, por ex., utilizando hidreto de diisobutil-alumínio, em éter ou tetrahidrofurano.

Num composto resultante, de fórmula I, que contém um grupo sulfonamida, este grupo pode ser alquilado da maneira atrás referida para grupos carboxamida, ou pode ser hidrolisado.com um ácido ou um metal alcalino, para se formar um grupo sulfo. Um grupo sulfenamida pode ser oxidado para o grupo sulfonamida com um dos reagentes na oxidação de grupos tio para grupos sulfonilo, por ex., peroxomo-nossulfato de potássio, e pode ser imediatamente hidrolisado in situ.

De igual modo, um grupo éster de ácido sulfónico pode ser convertido num grupo sulfo através de um ácido ou uma base, por ex., tal como atrás se descreve em relação à hidrólise de um grupo éster de ácido carboxílico.

Num composto resultante, de fórmula I, que contém um grupo sulfo, este grupo pode ser transformado, de maneira usual, num grupo de éster de ácido sulfónico ou num grupo sulfonamida, por ex., mediante conversão num grupo haleto de ácido sulfónico e reacção com um álcool, fenol ou amina. Um grupo éster de ácido sulfónico pode ser convertido, com uma amina, no correspondente grupo sulfonamida análogamente ao grupo de éster de ácido carboxílico.

Num composto resultante, de fórmula I, em que estão protegidos um ou mais grupos funcionais, estes grupos, por ex., grupos carboxi, amino, hidroxi, mercap-to e/ou sulfo, podem ser libertados de maneira usual, conhecida per se, eventualmente em várias etapas ou simultâneamente, mediante solvólise, em especial hidrólise, eventualmente hidrólise enzimática, alcoólise ou acidólise, ou mediante redução, em especial hidrogenólise, ou redução química. A remoção dos grupos protectores descreve-se nos manuais de base atrás referidos na secção de 'grupos protectores'. -72-

Assim, por ex., carboxi protegido, por ex., terc.-alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior--carbonilo substituído na posição 2 por um grupo sililo orgânico ou na posição 1 por alcoxi inferior ou alquiltio inferior, ou difenilmetoxicarbonilo insubstituído ou substituído, pode ser convertido em carboxi livre mediante tratamento com um ácido conveniente, por ex., ácido fórmico ou ácido trifluo-roacético, eventualmente com adição de um composto nucleófilo, por ex., fenol ou anisole. Benziloxicarbonilo insubstituído ou substituído pode ser libertado, por ex., mediante hidroge-nólise, isto é, mediante tratamento com hidrogénio, na presença de um catalisador para a hidrogenação metálica, tal como um catalisador de paládio. Benziloxicarbonilo substituído de maneira apropriada, tal como 4-nitrobenziloxicarbonilo, pode também ser convertido em carboxi livre mediante redução, por ex., mediante tratamento com um ditionite de um metal alcalino, por ex., ditionito de sódio, ou com um metal redutor, por ex., zinco, ou um sal de um metal redutor, tal como um sal de cromo-(II), por ex., cloreto de cromo-(II), geralmente na presença de um agente que liberte hidrogénio e que, conjuntamente com o metal seja capaz de gerar hidrogénio nascente, tal como um ácido, em especial um ácido carboxílico apropriado, tal como um ácido carboxílico de alcano inferior, insubstituído ou substituído, por ex., por hidroxi, por ex., ácido acético, ácido fórmico, ágido glicólice, ácido defenilglicólico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido 4-cloromandélico ou ácido tartárico, ou um álcool ou tio, e, eventualmente, com adição de água. É também possível converter 2-halo--alcoxi inferior-carbonilo (eventualmente, após a transformação de um grupo 2-bromoalcoxi inferior-carbonilo num grupo correspondente 2-iodo-alcoxi inferior-carbonilo) ou aroilme-toxicarbonilo em carboxi livre, mediante tratamento com um metal redutor ou um sal de um metal redutor, tal como atrás se refere. Aroílmetoxicarbonilo podé também ser clivado median te tratamento com um reagente nucleófilo, de preferência ca- -73-

paz de formar sais, tal como tiofenolato de sódio ou iodeto de sódio. 2-Trialquilo inferior-sililoalcoxi inferior-carbo-nilo pode também ser convertido em carboxi livre mediante tratamento com um sal de ácido fluorídrico, dando origem à formação do anião fluoreto, tal como um fluoreto de um metal alcalino, por ex., fluoreto de sódio ou de potássio, eventualmente na presença de um poli-éter mecrocíclico (1crown ether'), ou com um fluoreto de uma base orgânica, tal como fluoreto de tetraalquilo inferior-amónio ou fluoreto de trialquilo inferior-ar ilo-alquilo inferior-amónio, por ex., fluoreto de te-traetilamónio ou fluoreto de tetrabutilamónio, na presença de um solvente polar, aprótico, tal como sulfóxido de dimeti-lo ou N,N-dimetilacetamida. Carboxi esterifiçado por um grupo sililo orgânico, tal como trialquilo inferior-sililo, por ex., trimetilsililo, pode ser libertado de maneira usual, mediante solvólise, por ex., mediante tratamento com água, um álcool ou um ácido, ou também um fluoreto, tal como atrás se indica.

Carboxi esterifiçado pode também ser clivado por via enzimática, por ex., por arginina ou li-sina esterifiçada, tal como o éster metílico ou lisina, e pode serrclivado mediante tripsina.

Um grupo amino protegido é libertado de maneira usual e, consoante a natureza dos grupos pro-tectores, por emio de vários processos, mas, de preferência, por solvólise ou redução.

Assim, por ex., 2-halo-alcoxi inferior-carbonilamino (eventualmente após a conversão de um grupo 2-bromo-alcoxi inferior-carbonilamino num grupo 2-iodo--alcoxi inferior-carbonilamino), aróílmetoxicarbonilamino ou 4-nitrobenziloxicarbonilamino, pode ser clivado, por ex., mediante tratamento com um agente redutor apropriado, tal como zinco, na presença de um ácido carboxílico apropriado, tal como ácido acético aquoso.

Aroílmetoxicarbonilamino pode também ser clivado mediante tratamento com um reagente nucleó-filo, de preferência, capaz de formar sais, tal como tiofeno-lato de sódio, e 4-nitrobenziloxicarbonilamino pode também ser clivado mediante tratamento com um ditionite de um metal alcalino, por ex., ditionite de sódio.

Difenilmetoxièarbonilamino in-substituído ou substituído, terc.-alcoxi inferior-carbonila-mino ou 2-trialquilo inferior-sililoalcoxi inferior-carbonil-amino, pode ser libertado mediante tratamento com um ácido conveniente, por ex., ácido fórmico ou ácido trifluoroacético, benziloxicarbonilamino insubstituído ou substituído pode ser libertado, por ex., por meio de hidrogenólise, isto é, mediante tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador apropriado para a hidrogenação, tal como um catalisador de paládio, triarilmetilamino ou formilamino insubstituído ou substituído pode ser libertado, por ex., mediante tratamento com um ácido, tal como um ácido mineral, por ex., ácido clorídrico, ou um ácido orgânico, por ex., ácido fórmico, ácido acético, ou ácido trifluoroacético, eventualmente na presença de água, e um grupo amino protegido por um §rupo sililo orgânico pode ser libertado, por ex., mediante hidrólise ou al-coolise.

Um grupo amino protegido por 2--haloacetilo, por ex., 2-cloroacetilo, pode ser libertado por meio de tratamento com tioureia, na presença de uma base, ou com um sal tiolato, tal como um tiolato de metal alcalino da tioureia, e mediante solvólise subsequente, tal como alcoóli-se ou hidrólise, do produto de substituição resultante. Um grupo amino protegido por 2-trialquilo inferior-sililo-alcoxi inferior-carbonilo pode também ser convertido no grupo amino livre mediante tratamento com um sal do ácido fluorídrico, Cedendo aniões fluoreto, tal como atrás se refere em relação com a libertação de um grupo carboxi protegido de maneira correspondente. Sililo, tal como trimetilsililo, que se encontra -75-

ligado directamente a um hetero-átomo, tal como azoto, pode também ser separado por meio de iões fluoreto.

Amino protegido na forma de um grupo azido pode ser transformado em amino livre, por ex., por meio de redução, por ex., mediante hidrogenação catalítica com hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como óxido de platina, paládio ou níguel de Raney, ou também mediante tratamento com zinco, na presença de um ácido, tal como ácido acético. De preferência, a hidrogenação catalítica realiza-se num solvente inerte, tal como num hidro-carboneto halogenado, por ex., cloreto de metileno, ou, alternativamente, em água ou numa mistura de água e de um solvente orgânico, tal como um álcool ou dioxano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20QC e 30°C, ou sob arrefecimento ou aquecimento.

Um grupo hidroxi ou mercapto protegido por um grupo acilo apropriado, um grupo sililo orgânico, ou por 1-fenilo-alquilo inferior substituído, pode ser libertado análogamente a um grupo amino protegido de forma correspondente.

Um grupo hidroxi ou mercapto protegido por 2,2-dicloroacetilo pode ser libertado, por ex., mediante hidrólise básica, ao passo que um grupo mercapto protegido por terc.-alquilo inferior ou por um radical hidrocar-boneto 2-oxa- ou 2-tia-alifático ou -cicloalifático, pode ser libertado mediante acidólise, por ex., mediante tratamento com um ácido mineral ou um forte ácido carboxílico, por ex., ácido trifluoroacético. Um grupo sililo, por ex., um grupo trimetilsililo ou um grupo terc.-butildimetilsililo, pode ser igualmente removido mediante acidólise, por ex., por um ácido mineral, de preferência, ácido fluorídrico, ou um forte ácido carboxílico. -76-

Remo-se 2-halo-alcoxi inferior--carbonilo por meio dos agentes redutores atrás referidos, por ex. , metais redutores, tal como zinco, sais de metais redutores, táis como sais de cromo-(II), ou por meio de compostos contendo enxofre, por ex., ditionite de sódio ou, de preferência, sulfureto de sódio ou dissulfureto de carbono.

Dois grupos hidroxi que estão protegidos juntamente mediante um grupo metileno, de preferência substituído, tal como alcilideno inferior, por ex., isopropilideno, cicloalçilideno, por ex., ciclohexilideno, ou benzilideno, podem ser libertados mediante hidrólise ácida, por ex., na presença de um ácido mineral ou de um forte ácido orgânico.

Um grupo sulfo protegido sob a forma de um éster de ácido sulfónico ou sulfonamida, pode ser libertado, por ex., mediante hidrólise ácida, por ex., na presença de um ácido mineral, ou, de preferência, mediante hidrólise básica, por ex., com hidróxido ou carbonato de um metal alcalino, por ex., carbonato de sódio.

Sais de composto de fórmula I com grupos capazes de formarem sais, podem ser preparados de maneira conhecida per se. Assim, por ex., os sais dos compostos de fórmula I contendo grupos acídicos podem formar-se, por ex., mediante tratamento com compostos metálicos, tais como sais de metais alcalinos de ácidos carboxílicos orgânicos apropriados, por ex., o sal de sódio do ácido 2-etilhexanóico, ou com sais inorgânicos de metais alcalinos ou alcalinoterro-sos, por ex., hidrogenocarbonato de sódio, ou com amónia ou uma amina orgânica conveniente, de preferência, com quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente halogénico que se estiver a utilizar. Sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I podem obter-se de maneira usual, por ex·. , mediante tratamento com um ácido ou um reagente de permuta de aniões apropriado. Sais interno de compostos de fórmula I que contêm, por ex., um grupo carboxi livre e um grupo ami-no livre, podem ser libertados, por ex., neutralizando-se sais, como sais de adição de ácidos, até ao ponto isoeléctri-co, por ex., com bases fracas, ou mediante tratamento com permutadores de iões.

Sais podem ser convertidos, de maneira usual, nos compostos livres: sais de metais e de amónio, por ex., podem ser convertidos nos compostos livres mediante ácidos apropriados, e sais de adição de ácidos, por ex., me -diante tratamento com um agente básico conveniente.

Misturas estereoisómeras, em especial misturas diastereómeras, podem ser separadas nos isómeros individuais de maneira usual, por ex., mediante cristalização fraccionada, cromatografia, etc.

Racematos podem ser resolvidos de maneira usual, por ex., após a transformação dos antípodas ópti cos nos diastereoisómeros, por ex., mediante reacção com, bases ou ácidos, ópticamente activos. A configuração pode ser deliberadamen te invertida nalguns centros quirais num composto de fórmula I, por ex., no átomos de C-4, no radical 5-amino-6-ciclohexil -4-hidroxi-2-isopropihexanoílo central. Assim, por ex., a con figuração no átomo de C-4 pode ser invertida por uma substi -tuição nucleófila de segunda ordem, segundo o processo d), de pois de se converter o grupo hidroxi num grupo nucleófugo de saída X, e após reacção com um reagente que seja capaz de introduzir um grupo hidroxi. Ó presente invento refere-se também àquelas formas do processo segundo as quais se utiliza um com posto obtenível como produto intermédio, numa qualquer das suas etapas, como compoto de partida e se realizam as etapas restantes, ou segundo as quais se interrompe o processo numa -78-

qualquer das suas etapas, ou segundo as quais um composto obte nível de acordo com o presente processo é preparado nas condições reaccionais, sofrendo as transformações/tratamentos, seguintes in situ.

Preparados farmacêuticos

Os compostos, farmacológicamente aceitáveis, do presente invento podem ser utilizados, por ex., para a preparação de composições farmacêuticas que contenham uma quantidade efectiva do composto activo juntamente com ou em mistura com uma quantidade significativa de excipientes inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos e farmacêuticamente aceitáveis.

Os preparados farmacêuticos segun do o presente invento destinara-se a uma administração entérica, como por via nasal ou oral, ou se destinam a uma administração parentéricas, tal como uma administração intravenosa ou intramuscular, a animais de sangue quente (seres humanos e animais), e que contêm uma dose eficaz do composto farmacológicamente activo, quer isoladamente, quer em conjunto com uma quantidade significativa de um excipiente farmacêuticamente aceitável. A concentração do composto activo depende da espé cie do animal de sangue quente, do peso corporal, da idade e do estado de saúde, bem como depende do género da doença que se está a tratar e também do modo de administração. 0 presente invento refere-se também a um método para o tratamento de doenças causadas por retro-vírus, por ex. AIDS (SIDA), caracterizado por se admi -nistrar uma quantidade terapêuticamente eficaz do presente in vento. A posologia a administrar a animais de sangue quente, por ex., seres humanos com um peso corporal de cerca de 70 kg, -79- variam entre cerca de 3 mg a cerca de 3 g, de preferência, en tre cerca de 10 mg a cerca de 1,5 g, por ex, variam entre cer ca de 300 mg e 1000 mg, por pessoa, por dia, que podem ser fraccionados, de preferência, em 1 a 3 doses individuais, even tualqmente equivalentes. Crianças poderão receber apenas metade da dose para adultos.

Os novos preparados farmacêuticos contêm cerca de 1% a cerca de 95%, de preferência, entre cerca de 20% a cerca de 90% de composto activo. Os preparados farmacêuticos de acordo com o presente invento podem revestir por ex., a forma de uniddades de dosagem (doses unitárias), tais como ampolas, frascos, supositórios, drageias, comprimidos ou cápsulas.

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento podem ser preparadas de maneira conhecida per se, por ex., mediante processos usmais de disso lução, liofilização, misturação, granulação ou drageificação.

De preferência, utilizam-se soluções do composto activo e também suspensões, em especial solu ções ou suspensões aquosas, isotónicas, sendo possível, por ex., no caso de se tratar de preparados liofilizados que contenham o composto activo quer isoladamente, quer juntamente com um excipiente, por ex., menitol, obterem-se estes prepara dos imediatamente antes de serem tomados. Os preparados farmacêuticos podem ser esterilizados e/ou conter adjuvantes, por ex., conservantes, estabilizantes, humectantes e/ou emul-sivos, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões, e podem ser obtidos de maneira usual, mediaçte processos usuais de dissolução ou de liofilização. As referidas soluções ou suspenções poderão conter substâncias capazes de aumentarem a viscosidade, tal como carboximetil-celulose sódica, carboximetil-celulose, dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatina. -80-

As suspensões em óleo contêm como composto oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéti^ cos, que normalmente se empregam para injecções. Podem referir-se, neste contexto, sobretudo ésteres de ácidos gordos lí quidos que contêm como componente ácido um ácido gordo de cadeia longa contendo entre 8 e 22, em especial, entre 12 e 22 átomos de carbono, tais como, por ex., ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido pal-mítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquidíco, ácido behénico, ou os correspondentes ácidos insaturados, tais como, por ex., ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido linoleico. 0 componente alcoólico destes ésteres de ácidos gordos apresenta, no máximo, e átomos de carbono, e é um álcool mono- ou poli-hídrico, por ex., um álcool mono-, di- ou tri-hídrico, por ex., metanol, etanol, propa -nol, butanol ou pentanol ou seus isómeros, mas sobretudo gli-col ou glicerol. Assim, a título de exemplos de ésteres de ácidos gordos podem mencionar-se: oleato de etilo, miristato, de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2735" (trioleato de polioxietileno glicerol, fabricado por Gattefos-sé; Paris), "Myglyol 812" (triglicérido de ácidos gordos saturados com uma cadeia carbonada de Cg a , preparado por Chem. Werke Witten/Ruhr, RFA), mas em especial, óleos vegetais tais como óleo de sementes de algodão, óleo de amêndoa,azeite, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de soja e, sobretudo, óleo de amendoim. A preparação das composições injectáveis realiza-se de maneira usual, em condições assépticas, o mesmo se aplicando à sua incorporação em ampolas de frascos, bem como à vedação dos recipientes.

As preparações farmacêuticas destinadas a uma administração oral podem obter-se, combinando o composto activo com excipientes sólidos, granulando, eventua!L mente uma mistura resultante e, caso se desejar ou caso seja necessário, após a adição de adjuvantes apropriados, transfor -81-

mando a mistura ou o granulado em comprimidos ou núcleos de grageias.

Os preparados podem também ser incorporados em suportes de material plástico, que libertam os compostos activos, ou que permitem a sua difusão, de forma controlada.

Veículos apropriados são sobretudo (produtos de enchimento), tais como açucares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex., fosfato de tri-cálcio ou bidrogenofosfato de cálcio, e também ligantes, tais como cola branca, sob utilização de, por ex., amido de milho, trigo, arroz e fécula de batata, felatina, tragacanto, metil-ce-lulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil-celulose e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, caso se desejar, desintegrantes, tais como os amidos atrás referidos, também amido de carboxi-metilo, polivinilpirrolidona reticulada, ágar-ágar, ácido al-gínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio.

Adjuvantes são sobretudo agentes fluidificantes e lubrificantes, por ex., sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tal como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos de grageias podem ser munidos de revestimentos apropriados, eventualmente resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, soluções sacarinas concentradas que, eventualmente, contêm goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de vernizes em solventes orgânicos apropriados ou misturas desses solventes ou, para a preparação de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de apropriados preparados celulósicos, tais como ftalato de etilcelulose ou ftalato de hidroxipropil-metil-celulose. -82-

Podem adicionar-se corantes ou pigmentos aos comprimidos ou núcleos de drageias, pór ex., para uma melhor identificação ou para assinalar diferentes doses de compostos activo.

Compostos de partida: 0 presente invento refere-se igualmente aos novos compostos de partida e/ou aos produtos intermediários, bem como se refere a processos para a sua preparação. Os compostos de partida e as condições reaccionais serão escolhidos, de preferência, de tal modo que se obtenham os referidos compostos preferidos.

Os compostos de partida necessários para a realização do processo a) podem obter-se de acordo com processos conhecidos per se, por ex., a partir dos correspondentes aminoácidos, de maneira análoga à referida para o processooa), atrás descrito. Assim, por ex., pode obter-se um composto de fórmula

9H - ÇH - CH - CH2 CH2 “ CeHn S(

- AAC - R1 (XI11) análogamente ao processo mencionado no pedido de patente europeia ηθ EP 143 746 ou EP 258 183. -83-

'Compostos dç fórmula V podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula

(XIV) ou um dos seus derivados funcionais, apropriados, em que os símbolos são tal como atrás se define e os grupos funcionais excepto o grupo carboxi livre ou modificado, estão eventualmente presentes na forma protegida, com um composto organome-tálico de fórmula VII, em que M representa um radical de um metal, por ex., -Li ou -MgHal, tal como -MgCl, -MgBr ou -Mgl, e submetendo o produto da adição assim formado à solvólise.

Derivados funcionais apropriados de um ácido carboxílico de fórmula XIV são, por ex., o correspondente sal de lítio do ácido carboxílico, um haleto do ácido carboxílico, por ex., cloreto de ácido carboxílico, um anidrido, por ex., o anidrido simétrico do ácido carboxílico ou um anidrido misto de ácido carboxílico com um ácido carboxílico, estéricamente impedido, por ex., com ácido piválico, ou um tio-éster, por ex., o éster de 2-piridiltio. A reacção de um ácido carboxíli-co de fórmula XIV ou de um dos seus derivados funcionais com um composto de fórmula VII realiza-se de maneira usual, por ex., nas condições reaccionais referidas no processo c), mas, eventualmente, sob arrefecimento, por ex., a temperaturas entre cerca de -50°C e cerca de 09C. Segundo uma forma de realização preferida, do processo, faz-se reagir um éster de 2--piridiltio do ácido carboxílico de fórmula XIV com um compos- -84-

to de bromomagnésio de fórmula VII. Compostos de fórmula VI podem ser preparados de acordo com processos conhecidos per se, por ex., num composto de fórmula XIV, em que os símbolos são tal como atrás se refere e os grupos funcionais estão eventualmente presentes na forma protegida, se pode reduzir o grupo carboxi para se formar a função aldeído, segundo métodos conhecidos per se, por ex., através do correspondente éster metílico ou etílico, através de uma imidazolida ou por meio de uma N-metoxi-N-metilamida.

Compostos de formula VII podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um haleto conhecido, ou um haleto que pode ser preparado mediante métodos conhecidos per se, de fórmula

por ex., o cloreto, com um agente de metalização, por ex., magnésio, lítio ou terc.-butilato de.lítio.

Compostos de fórmula VIII são preparados, por ex., fazendo reagir um aldeído de fórmula VI com um composto organo-metálico de fórmula VII, segundo o processo c), e procedendo à esterificação do composto de hi-droxi obtido, de fórmula I,eventualmente após a separação dos isómeros, com um forte ácido orgânico ou inorgânico, correspondente à definição de X.

Nitrilos de fórmula IX podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula r2 - AAN -

ιΗ :h - ch2 C6Hi i :h(ch3)2 Ή - AAC' - Hal (XVI), em que os símbolos são tal como atrás se define, com um sal do ácido cianídrico.

Sais apropriados do ácido cianídrico deveriam ser suficientemente solúveis no solvente inerte escolhido, para que se possa dar qualquer reacção. Sais deste género são, por ex., cianeto de amónio, cianetos de metais alcalinos ou cianetos de metais alcalino-terrosos, por ex., cianeto de sódio ou de potássio, ou cianetos de metais de transição, por ex., cianeto de cobre.

Os cianetos de metais de transição são apropriados em virtude da sua fraca basificidade em comparação com-a inerente aos cianetos de metais alcalinos.

Consoante a natureza do cianeto utilizado e do solvente, estabelece-se um equílibrio entre as formas isómeras de nitrilo e de isonitrilo. Forma-se de preferência a forma de nitrilo se, por ex., realizar a reacção com aqueles cianetos de metais cujos catiões metálicos apresentam um peso atómico mais baixo do que o de cobre.

Solventes inertes apropriados são apropriados sobretudo solventes polares, apróticos, por ex., amidas de ácidos carboxílicos, por ex., dimetilformamida ou dimetilacetamida, nitrilos, por ex., acetonitrilo ou pro-pionitrilo, ou sulfóxidos de dialquilo inferior, por ex., sulfóxido de dimetilo.

Realiza-se a reacção à tempera tura ambiente, a uma temperatura mais baixa ou mais elevada, por ex., dentro de uma gama de temperaturas compreendidas entre cerca de -402C e cerca de +100°C, de preferência entre cerca de -10SC e cerca de +502C e, caso se desejar, numa atmosfera de um gás inerte, por ex., numa atmosfera de azoto.

Os epóxidos de fórmula X são preparados, por ex., fazendo reagir um composto de fórmula Z1 - Ϊ :h - cho :h2 - c6Hn (xvii), 1 em que Z representa um grupo ammo-protector, com um compes-to de fosforanilideno de fórmula

R (XVIII),

Q em que R representa um radical hidrocarboneto insubstituído 2 ou substituído e Z representa um grupo carboxi-protector, e transformando um composto -resultante de fórmula (XIX) -87- (XIX) -87- - Zz ÇH(CH3)2 Ζ1 ΗΝ - JH — CH = CH — CH - :h2 - C6Hh num epóxido, com um agente de epoxidação contendo o grupope- roxi e, num composto resultante, se removem então os grupos 12 2 protectores Z e Z , substituindo-os pelos grupos R -AAN- e -AAC-R·*", numa origem de sequência qualquer das etapas reaccio- nais.

Λ C

De preferência, R representa fe-nilo. A reacção de um composto de fórmula XVII com um composto de fosforanilideno de fórmula XVIII realiza-se nas condições reaccionais que se conhecem para as reacções de Wittig e que se descrevem, por ex., em 'Organikum'. 0 alceno de fórmula XIX, que se pode obter desta maneira, poderá fazer-se reagir ájn situ com o agente oxidante, por ex., ácido peracé- tico, ou ácido m-cloroperbenzóico. A remoção dos grupos pro-

12 2 1 tectores Z e Z e a introdução dos grupos R -AAN- e -AAC-R descrevem-se atrás no processo a).

Compostos de fórmula XI podem ser preparados, por ex., fazendo reagir um ácido acrílico de fórmula

Rb- (CH2) - Ç - COOH q CH2 (XX), ou um dos seus derivados funcionais, apropriados, com um composto de fórmula

H - AM

(XXI) OH ÇH(CH3)2 0 CH - CH - CH2 - CH - C - AAC - R1 CH2 - C6Hn de acordo com o processo a). 0 composto de fórmula XXI pode também ser preparado de acordo com o processo a), por ex., a partir de um composto de fórmula Z -AAN-OH, protegido no grupo amino, e a partir de um composto de fórmula XIII, com separação subsequente do grupo protector .

Composto de fórmula XII podem também obter-se pela condensação de um composto de fórmula XXI com o correspondente ácido carboxílico ou um dos seus derivados funcionais apropriados, de acordo com e processo a).

Os seguintes exemplos práticos servem para ilustrar melhor o presente invento, sem no entanto limitar-lhe de modo algum o seu alcance inventivo.

As temperaturas vêm referidas em graus centígrados. Os valores de foram determinados sobre placas de sílica-gel de camada fina, nos seguintes sistemas de solventes: A acetato de etilo/n-hexano 1:1 B acetato de etilo/n-hexano 1:2 C acetato de etilo/n-hexano 1:4 D acetato de etilo/n-hexano 1:6 E acetato de etilo/n-hexano 1:9 -89-

19:1 9:1 4:1 300:10:1 4:1 40:10:1 350:50:1 150:54:10:1 14: 6:1 150:54:10:1 180:20:2:1 170:26:3:1 800:5Sél 90:10:1 4:1 F cloreto de metileno/metanol G cloreto de metileno/metanol H cloreto de metileno/metanol I cloreto de metileno/metanol/água J cloreto de metileno/éter K cloreto de metileno/metanol/amónia concentrada L cloreto de metileno/metanol/amónia concentrada M cloreto de metileno/metanol/água/ácido acétido glacial N cloreto de metileno/metanol/água 0 clorofórmio/metanol/água/ácidoacético glacial P clorofórmio/metanol/água/áéido acético glacial Q clorofórmio/metanol/água/ácido acético glacial R acetato de etilo S cloreto de metileno/metanol/amónia concentrada T cloreto de metileno/metanol/amónia concentrada U tolueno/acetato de etilo

Assim, por ex., a abreviatura 1R^ÍA)' indica de que o valor de foi determinado no sistema solvente A. A razão dos solventes entre si indica-se em partes volumétricas.

Utilizam-se as mesmas abreviaturas para os sistemas de eluentes utilizados na cromatografia 'flash' e na cromatografia de pressão média.

Os tempos de retenção (tRet) na cromatografia líquida de elevada pressão (HPLC) determinam-se numa coluna de 5 u de Nucleosil de C18f em fase invertida, de 250 x 4,6 mm, com um débito de 1 ml/min. Gradiente A: -90- 0% > 100% de acetonitrilo, em água, contendo 0,05% de ácido trifluoroacético, em 60 min.; Gradiente B: 10% -» 100% de acetonitrilo, em água, contendo 0,05% de ácido trifluoroacético, em 40 min.T Assim, por ex., a abreviatura 1t^ t(A)' significa de que o tempo de retenção foi determinado com o gradiente A.

Os valores relativos à espectros-copia de ressonância magnética nuclear de protões ιΗ-RMN) indicam-se em ppm (partes por milhão), com referência ao te-trametilsilano como padrão interno, s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dupleto geminado, br = largo (broad).

Em relação à espectroscopia de massas com bombardeamento de átomos (eléctrõs) rápido (FAB-MS) os valores são indicados para a massa do protão (M+H)+.

Q 0 radical designado por -Cha - -Vai- assinala o radical bivalente do ácido (2S,4S,5S)-5-ami-no-6-ciclohexil-4-hidroxi-2-isopropilhexanóico e apresenta a fórmula seguinte

O radical designado por -Cha---

Vai- deriva do radical -Cha-^Val- na medida em que faz a ponte entre NH e OH através de um grupo isopropilideno, e apre-

senta a fórmula. \ / n \ / -Γ~ϊ i \ / \ / \ • · · — / \ / • · i i • · \ / 1 ΰ

Utilizam-se as abreviaturas que normalmente se adoptam na Química dos Péptidos para fazer referência aos radicais bivalentes de -aminoácidos naturais.

Os radicais da tirosina eterificada no grupo hidroxi fenólico pelo radical R são designados por Tir(OR). Nle assinala o radical da norleucina, Cha indica o radical da ciclohexilalani-na.

Outras abreviaturas: abs. = absoluto (anidro) BBSP = 2(S)-benzil-3-terc.-butilsulfonil-propionilo BOC = terc.-butoxicarbonilo BOP = hexafosfato de benzotriazol-l-il-oxitris-(dimetilamino>--fosfónio DCCI = diciclohexilcarbodiimida

DCU = diciclohexilureia -92-

DMF = DMSO = Fmoc = HBTU = HOBH = HOBt = conc.= min. = (b.p.) m.p. = Tcp = THF == Z dimetilformamida sulfóxido de dimetilo 9-fluorenilmetoxicarbonilo hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν*,N'--tetrametilurónio imida de ácido N-hidroxi-endo-norbornano-2,3-dicarbo-xílico 1-hidroxibenzotriazole concentrado minuto(s) =ponto de ebulição ponto de fusão triclorofenilo tetrahidrofurano benziloxicarbonilo EXEMPLO 1 Z-Arg-Arg-Pro-Fe-Val-Cha-Val-Val-Tir-OMe

Uma mistura de 160 mg de H-Fe-Val--Cha-Val-Val-Tir-OMe, 180 mg de Z-Arg-Arg-Pro-OH.HC1, 42 mg de cloridrato de trietilamina, 62 mg de DCCI, 42 mg de HOBt e 10 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. A DCU cristalizada é separada, por filtração, e o filtrado é concentrado, por evaporação. O resíduo é dissolvido em metanol e é precipitado com éter diisopropílico. Em segui- -93-

da, o produto bruto é purificado por meio de cromatografia 'flash', sobre 20 g de sílica-gel (eluente M). Rf(M) = 0,25; FAB-MS: (M+H)+ = 1337; te , (A) = 35,2 min.

Ret

Os compostos de partida podem ser preparados da seguinte forma: a) éster etílico de ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-ciclo-hexil-propiónico 243 g de ácido 2(S)-benziloxicar-bonilamino-3-ciclohexil-propiónico (Preparação: Helvetica Chimica Acta 5_7, 2131 (1974)) são colocados em 600 ml de to-lueno e 900 ml de etanol. A mistura reaccional é arrefecida até 0°C; juntam-se, gota a gota, dentro de 30 minutos, 88,3 g de cloreto de tionilo. Remove-se o dispositivo de arrefecimento e a mistura é agitada durante um período de 18 horas. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrada. Separa-se o resíduo mediante cromatografia flash (2 kg de sílica-gel 60, 40-63 um, eluente E). Reunem-se as fracções que contêm o produto desejado, concentram-se, por evaporação, e secam-se num alto vácuo. Obtém-se o composto em epígrafe na forma de um óleo ligeiramente amarelado. R^(E) = 0,2; R^(B)-= 0,52. b) 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-ciclohexil-propanol: 116,1 g de éster etílico de ácido 2(S)-benziloxicarbonilamino-3-ciclohexil-propiónico são introduzidos em 2,2 litros de tolueno, e a mistura é arrefecida até -65QC. Juntam-se, gota a gota, 836 ml de hidreto de diiso-butil-alumínio, a -652C, dentro de um período de 30 minutos, e a mistura é seguidamente agitada durante 20 minutos. Em se- -94-

guida, juntam-se, gota a gota, 84,2 ml de metanol, dentro de 10 minutos, a -652C e, em seguida, 825 ml de uma solução aquosa de tartarato de potássio e sódio, sem arrefecimento. A mistura reaccional é deitada sobre 3 litros de uma solução de tartarato de potássio e sódio/gelo e é extraída em 5 litros de éter. A fase etérea é lavada com 2 litros de água e, em seguida, é imediatamente deitada numa solução constituída por 106 g de cloridrato de semicarbazida e 156,5 g de acetato de sódio, em 620 ml de água e 620 ml de etanol. Em seguida, a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora e, seguidamente, é separada num funil separador, ex-traíndo-se a fase aquosa com 2 x 1,5 litro de éter. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação. 0 produto bruto é purificado por meio de cromato-grafia flash (2 kg de sílica-gel 60, 40-63 um, eluente A). A concentração, por evaporação, das fracções reunidas contendo o produto dá origem à formação da semicarbazona do composto em epígrafe, Rf(G) = 0,51.

Dissolvem-se 130 g desta semicarbazona em 1 litro de THF, juntando-se 282 ml de uma solução de formaldeído a 31% e, em seguida, 143 ml de 0,5M HC1, a 102C. A mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, e é filtrada e o filtrado é lavado com 0,5 litro de água, 0,5 litro de NaHCO^ e 0,5 litro de água. As fases aquosas são extraídas com 600 ml de éter. As fases etéreas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. Juntam-se 100 ml de tolueno ao resíduo e a mistura resultante é concentrada, por evaporação, obtendo-se o composto em epígrafe, que é tratado e transformado imediatamente . -95-

c) (1(S)-benziloxicarbonilamino-2-ciclohexil-etil)-oxirano:

Remove-se o óleo de 18,9 g de uma dispersão de hidreto de sódio (a 55%, em óleo) , num balão para sulfonações anidro, numa atmosfera de árgon, agitando-se 3 vezes em 50 ml de éter de petróleo (b.p. = 40-602C) e, seguidamente, procedendo à separação, por decantação, do solvente, de cada vez. Após a secagem num alto vácuo, obtém-se um pó cinzento que se introduz em 500 ml de THF; juntam-se-lhe 55,6 g de iodeto de trimetilsulfónio, após o que se a temperatura sobe a cerca de 402C. Ferve-se a suspensão cinzenta, ao refluxo, durante 1 hora e, em seguida, dentro de um período de 50 minutos, a -702, junta-se uma solução de 108,6 g de 2(S)--benziloxicarbonilamino-3-ciclohexil-propanol, em 250 ml de THF. A suspensão amarela é agitada, a 02, durante 2 horas. A solução turva, amarelada, é deitada em 500 g de gelo.A solução aquosa é extraída com 2,5 litros de éter e a fase orgânica é lavada com água e, depois de secar sobre sulfato de sódio, é concentrada por evaporação. O resíduo oleoso é separado por meio de cromatografia flash (2,5 kg de sílica-gel 60, 40-63 um, eluente C).

As fracções contendo o produto são reunidas, concentradas por evaporação e secas num alto vácuo. Obtém-se o composto em epígrafe (mistura diastereoisó-mera, cerca de 4 : 1) na forma de um óleo ligeiramente amarelado. Rf (I) = 0,71; Rf(C) = 0,16. d) 3(S)-benziloxicarbonilamino-4-ciclohexil-l-iodo-butan-2-(R,S)-ol:

Diluem-se 42,3 g de (l(S)-benzi-loxicarbonilamino-2-ciclohexiletil)-oxirano em 200 ml de ace-tonitrilo, e a solução obtida é arrefecida até 02C. Após a -96-

%

adição de 20,9 g de iodeto de sódio, juntam-se, gota a gota, a OSC, e durante um período de 30 minutos, 17,7 ml de trime-tilclorossilano. A mistura é agitada, a 0° - 3sc, durante 40 minutos, e, em seguida, é deitada em 700 ml de água gelada. A mistura aquosa é extraída com éter e a fase orgânica é lavada com 750 ml de uma solução aquosa, a 5%, de tiossulfato de sódio e 750 ml de uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de sódio e após concentração, por evaporação, obtém-se uma mistura oleosa do composto em epígrafe, que se transforma imediatamente. e) 3-Benziloxicarbonil-4(S)-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5(R)-iodometil-1,3-oxazolidina: 49,3 g do composto do exemplo 1 d) e 1,07 g de monohidrato de ácido p-toluenossulfónico são agitados em 140 ml de 2,2-dimetoxipropano e 450 ml de cloreto de metileno, durante 3 horas, à temperatura ambiente. A mistura é extraída, agitando-se entre 1 litro de cloreto de metileno e 500 ml de uma solução saturada, aquosa, de hidro-genocarbonato de sódio. A fase orgânica é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. O produto bruto é purificado mediante cromatografia flash (3 kg de sílica-gel 60, 40-63 um, eluente D). Após concentração por evaporação, das fracções purificadas, contendo o produto, obtém-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo ligei-ramente amarelo. Rf(C) = 0,55; R^(D) = 0,46. f) 2(R, S)-(3-benziloxicarbonil-4(S)-ciclohexilmetil-2,2-dime-til-l,3-oxazolidinil^5(S)-metil)-3-metil-butirato de metiloc 14,3 ml de diisopropilamina são dissolvidos, numa atmosfera de árgon, em 200 ml de tetrahidro- furano absoluto, e a mistura é arrefecida até 02. Seguidamente, juntam-se, gota a gota, a 0 - 52, 65,8 ml de uma solução 1,6 M de n-butilato de lítio; em hexano, durante um período de 20 minutos, e a mistura é agitada durante 20 minutos. Em seguida, a -702 a -752, juntam-se, gota a gota, 13,3 ml de isovalerianato de metilo, e a mistura é agitada durante 1,5 horas, a -752C. A uma temperatura entre -602C e -752C, adicionam-se, gota a gota, 320 ml de triamida de ácido hexametilfos-fórico, sob agitação. Asuspensão resultante é agitada durante 10 minutos e, por último, entre -702 e -75§, uma solução de 43,3 g do composto do exemplo 1 e), em 100 ml de tetrahidro-furano, é adicionada, gota a gota, durante 5 minutos. A mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 2,5 horas, e, por último, é deitada sobre uma mistura de 1 litro de uma solução saturada, aquosa, de cloreto de amónio e 500 g de gelo. A fase aquosa é extraída em 2 litros de acetato de etilo, e a fase orgânica é lavada com água e é seca sobre sulfato de sódio. Após a concentração, por evaporação, obtém-se a mistura diastereoisómera do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo. R^(C) = 0,36; R^(E) = 0,21 (valores relativos ao componente menos polar). g) Acido 2(R,S)-(3-benziloxicarbonilo)-4(S)-ciclohexilmetil--2,2dimetil-l,3-oxazolidinil-5(S)-metil)-3-metilbutírico: A cerca de 52, 1,77 ml de água são adicionados a 16,5 g de terc.-butanolato de potássio, em 250 ml de éter. A suspensão branca resultante é agitada num banho de gelo, durante mais 10 minutos e, em seguida, juntam--se-lhe 35,8 g do composto do exemplo If) (mistura diastereoisómera), em 250 ml de éter, mantendo-se a temperatura inferior a 102. Em seguida, a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas, e, por fim, é deitada em 500 ml de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo, e a fase orgâ- nica é lavada com uma solução saturada, aquosa, decloreto de sódio, é seca sobre sulfato de sódio e concentrada, por evaporação. Separa-se o produto oleoso, bruto, mediante cromato-grafia flash (2,5 kg de sílica-gel 60, 40-53 um, eluente O).

Obtém-se, sob a forma de um óleo cx amarelo, Z-Cha---Val-OH, o componente menos polar do composto em épigrafe, e que apresenta a configuração desejada do átomo de carbono ligado ao grupo isopropilo (Configuração S),

Rf(I) = 0,20; Rf(J) = 0,35. h) HC1.H-Val-Tir-OMe: 10,0 g de Z-Val-Tir-OMe são hidro-genados, à pressão normal, e à temperatura ambiente, em 200 ml de metanol e 24 ml de HC1 IN, na presença de 1,0 g de paládio--em-carvão (a 10% de Pd), até se'atingir o ponto de saturação. Filtra-se a mistura reaccional, e concentra-se o filtrado, por evaporação, e seca-se o produto, R^(N) = 0,64. i) Z-Cha—Val-Val-Tir-OMe:

Uma mistura de 2,06 g de HC1.H--Val-Tri-OMe, 3,12 g de Z-Cha—Val-OH, 1,74 g de DCCI, 1,22 g de HOBt, 0,75 g de N-metilmorfolina e 50 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A DCU é separada, por filtração, e o filtrado é concentrado e é seco num alto vácuo. O resíduo é purificado mediante cromatografia flash (100 g de sílica-gel 60, eluente B). R (A) = 0,36. -99-

j) H-Cha-C-Val-Val-Tir-OMe: 3,6 g de Z-Cha—Val-Tir-OMe são hidrogenados, sob pressão normal e à temperatura ambiente, em 80 ml de metanol/água (9:1), na presença de 360 mg de paládio--em-carvão (10% de Pd), até se atingir o ponto de saturação. A mistura reaccional é filtrada, e o filtrado é diluído com 30 ml de água e é agitada, à temperautra ambiente durante 5 horas. Depois de separar o solvente, por evaporação, liofili-za-se o composto em epígrafe a partir de dioxano/água (9:1). Rf(H) = 0,10. k) BOC-Val-Cha-c-Val-Tir-OMe

Obtém-se em analogia ao produto ç do processo do exemplo 1 i), partindo de 1,45 g de H-Cha—Val--Val-Tir-OMe, 630 mg de BOC-Val_OH, 530 mg de HOBH e 660 mg de DCCI. Purifica-se o composto através de re-precipitação a partir de metanol/solução de NaHCOg. Rf(G) = 0,75. 1) HC1. H-Val-Cha-c-Val-Val-Tir-OMe: 2,16 g de BOC-Val-Cha-^Val-Val--Tir-OMe são dissolvidos em 20 ml de HC1 4,3N, em dioxano, e a mistura é agitada, átemperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura reaccional é concentrada, por evaporação, e o resíduo é purificado por meio de cromatografia flash (60 g de sílica-gel 60, eluente G). Rf(G) = 0,18.

ra) Fmoc-Fe-Val-Cha-^-Val-Val-Tir-OMe:

Uma mistura de 240 mg de HC1.H--Val-Cha—Val-Val-Tir-OMe, 170 mg de Fmoc-Fe-OTcp, 0,15 ml de N-etildiisopropilamina e 10 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura reaccional é concentrada, por evaporação, e o resíduo é precipitado com 100 ml de éter diisopropílico. O precipitado é separado por filtração e, seguidamente, é liofilizado a partir de dioxano/água (9:1). n) H-Fe-Val-Cha-C-Val-Val-Tir-OMe:

Uma solução de 305 mg de Fmoc--Fe-Val-Cha—Val-Val-Tir-OMe, 5 ml de piperidina e 5 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 60 minutos, e, em seguida, é concentrada por meio de evaporação. O resíduo é dissolvido num pequeno volume de cloreto de metileno e é precipitado com éter diisopropílico. O precipitado é filtrado, a 09 e, em seguida, é liofilizado a partir de dioxano/água (9:1). Rf(M) = 0,7. EXEMPLO 2 BBSP-Val-Cha-Val-Val-Tir-OMe

Procedendo-se de maneira análoga à referida no Exemplo 1, preparasse o composto em epígrafe a partir de 760 mg de HC1.H-Val-Cha-Val-Val-Tir-OMe (Exemplo 11), 350 mg de ácido 2(S)-benzil-3-terc«~butilsulfonilpropió-nico (BBSP-OH), 190 mg de HOBt e 280 mg de DCCI, e o composto é purificado mediante cromatografia flash. Rf(G) = 0,50; FAB-MS: (M+M)+ = 913; tD . (A) = 42,1 min.

Ret O composto de partida é prepara- do da seguinte forma: a) ácido 2(S)-benzil-3-terc.-butilsulfonilpropiónico (BBSP-OH):

Fazem-se reagir 142 g de ácido 2(R,S)-benzil-3-terc.-butilsulfonilpropiónico com 85,7 g de (+)-desidro-abietilamina e 27,8 ml de trietiiamina, em 2 litros de isopropanol. Após de se ter procedido a 4 cristalizações do sal, a partir de isopropanol quente, liberta-se de novo o ácido, mediante extracção com uma solução diluída de carbonato de sódio, seguida de acidificação com ácido clorídrico diluído. Após a recristalização a partir de acetato de etilo/hexano obtém-se o composto em epígrafe com elevado grau de pureza óptica- (acima de 98% de ee):/õ(JT) = -10,9° (c = 0,91, em CH2C12); m.p. = 99-101flC. Rf(A) = 0,16; Rf(B) = 0,4. b) ácido 2(R,S)-benzil-3-terc-butilsulfonilpropiónico: 91,9 g de 2-benzil-3-terc.-butil-sulfonil-propionato de etilo são fervidos, ao refluxo, durante 15 horas, em 500 ml de ácido clorídrico 6N e 100 ml de ácido acético. Após o arrefecimento, o composto em epígrafe cris- 20 taliza directamente a partir da mistura reaccional. 30-q = -10,9s (c = 0,91 em CH2C12); m.p. 99-101S; Rf(A) = 0,16; R.p (B ) = 0,4. f

c) 2-Benzil-3-terc.-butilsulfonilpropionato de etilo: 60 g de éster etílico de ácido p<-benzílàcrílico são dissolvidos em 600 ml de etanol e a mistura obtida é levada a reagir com 0,83 g de metanolato de sódio e 37 ml de terc.-butilmercaptano. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas, é diluída em 500 ml de ácido sulfúrico 0,04N, aquoso, e, enquanto se arrefece com (R) gelo, juntam-se 260 g de Oxone (peroxomonossulfato de po tássio, KHSO,- a 50%, Ventron). A mistura reaccional é agitada, durante a noite, à temperatura ambiente, e, em seguida, é filtrada e concentrada. A. solução aquosa é extraída com cloreto de metileno e os extractos são secos sobre sulfato de sódio e são concentrados, por evaporação. M.p. 47-482; ^H-NMR (CDC13): 1,13 ppm (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 2,95 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,12 (q, 2H), 7,25 (m, 5H). d) o(-benzilacrilato de etilo:

Juntam-se 4,0 g de KOH em 50 ml de etanol, à temperatura ambiente, a 20 g de benzilmalonato de dietilo, em 40 ml de etanol, e a mistura reaccional é agitada, durante a noite, à temperatura ambiente, e é, concentrada por evaporação; juntam-se-lhe 7,1 ml de água e a mistura obtida é acidificada, num banho de gelo, com 6,3 ml de ácido clorídrico concentrado. Divide-se a mistura reaccional entre água e éter e a fase orgânica é seca e:o éter é separado, por destilação . Juntam-se ao resíduo resultante 12,9 ml de piri-dina, 0,61 g de piperidina e 1,78 g de para-formaldeído. A mistura é aquecida durante 90 minutos, num banho de óleo (1302) é arrefecida, juntam-se-lhe 220 ml de água e a mistura resultante é extraída 3 vezes com 75 ml de n-hexano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, HC1 IN, água, uma solu- 103-

ção saturada de NaHCO- e cloreto de sodio (solução salina). Obtém-se o composto em epígrafe mediante destilação. H-NMR (DMSO-dg): 1,2 ppm (t, 3H), 3,6 (d, 2H), 4,1 (q, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,25 (m, 5H). EXEMPLO 3

BBSP-Val-Cha-C-Val-Val-Tir-OH

Uma mistura de 65 mg de BBSP- -Val-Sha-Val-Val-Tir-OMe (Exemplo 2), 2 ml de 2N NaOH e 3 ml de dioxano é agitada, à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Em seguida, a mistura reaccional é diluída com 2 ml de HC1 2N e é liofilizada. Purifica-se o resíduo mediante croma-tografia flash (8 g de sílica-gel, eluente H). Rf(N) = 0,53. EXEMPLO 4 BBSP-Val-Cha-Val-Val-Tir-NH2

Procedendo-se de maneira análoga à referida no exemplo 2, prepara-se o composto em epígrafe a partir de 30 mg de HC1. H-Val-Cha—Val-Val-Tir-Nf^, 15 mg de ácido 2(S)-benzil-3-terc.-butilsulfonilpropiónico (BBSP-OH), 8 mg de HOBt e 12 mg de DCCI e purifica-se o composto assim 104-

obtido mediante cromatografia flash sobre 7 g de sílica-gel 60 (eluente F). R^-(G) = 0,32; FAB-MS; (M+H)+ = 898; tn ^(Α) = ± Ret 41,7 min.

Os compostos de partida podem preparar-se da seguinte maneira: a) HC1.H-Val-Cha-Val-Val-Tir-NH^

Prepara-se este composto análogamente ao processo do exemplo 1 1) a partir de 360 mg de BOC--Val-Cha-Val-Val-Tir-NH2 e de 5,0 ml de HC1 4,3N, em dioxano. Rf (L) = 0,3. b) BOC-Val-Cha-Val-Val-Tir-NH2

Prepara-se análogamente ao processo do exemplo 1 k) a partir de 300 mg de H-Cha-Val-Val--Tir-NH2, 147 mg de BOC-Val-OH, 122 mg de HQBH e 268 mg de DCCI. Rf(G) =0,33. c) H-Cha-Val-Val-Tir-NH2

Obtém-se análogamente ao processo cx do exemplo 1 j) pela hidrogenação de 600 mg de Z-Cha—Val--Val-Tir-NH2, na presença de 60 mg de paládio-em-carbono (a 10% de Pd). Rf(L) = 0,06.

\s d) Z-Cha--Val-Val-Tir-NH2:

Ajusta-se o pH a 5,5 - 6,0, com NaHCOg, numa solução de 772 mg de Z-Cha--Val-Val-Tir-OH, 590 mg de NH^Cl, 315 mg de DCCI, 217 mg de HOBt e 10 ml de DMF e, em seguida, agita-se durante 16 horas. Separa-se a DCU, por filtração, e o filtrado é concentrado, por evaporação. O resíduo é purificado por meio de cromatografia flash sobre 40 g de sílica-gel 60 (eluente F). Rf(G) = 0,40.

e) Z-Cha--Val-Val-Tir-OH

Este composto é preparado análogamente ao processo do exemplo 3, a partir de 790 mg de Z--Cha--Val-Val-Tir-OMe (exemplo 1 i), 4 ml de NaOH 4N e 16 ml de dioxano. (G) =0,07. EXEMPLO 5 N-(3-amino-3,3-dimetilpropanoíl)-Tir(OMe)-Val-Cha-Val-Val-Tir-NH^

Uma solução de 120 mg de N-(3- -terc.-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilpropanoíl)-Tir(OMe)-vai--Cha-Val-Val-Tir-NE^, em 1,0 ml de ácido trifluoroacético aquoso a 95%, é agitado durante 20 minutos. A mistura reaccio-nal é concentrada, por evaporação, e o resíduo é purificado mediante cromatografia flash sobre 10 g de sílica-gel 60 -106-

(eluente G). Rf(L) = 0,06.

Rf(K) = 0,46; FAB-MS: (M+H)+= 908; tR (A) = 35,6 min.

Os compostos de partida preparam-se da seguinte maneira: a) N-(3-Terc.-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilpropanoíl)-Tir--(OMe)-Val-Cha-Val-Val-Tir-NH2

Preparam-se analogamente ao processo do exemplo 1 i) a partir de 90 mg de H-Tir(OMe)-Val-•-Cha-Val-Val-Tir-NI^ , 31 mg de ácido 3-terc.-butoxicarbonil-amino-3,3-dimetilpropiónico, 26 mg de HOBt e 34 mg de DCCI e purifica-se mediante cromatografia flash sobre 8 g de sílica--gel 60 (eluente g). (G) = 0,30. b) H-Tir(OMe)-Val-Cha-Val-Val-Tir-NH.,

Prepara-se analogamente ao processo do exemplo 1 m) e 1 n) a partir de 260 mg de HCl.H-Val--Cha-Val-Val-Tir-IM^ (exemplo 4a)), 320 mg de Fmoc-Tir(OMe)--OTcp e 0,15 ml de N-etildiisopropilamina. c) Fmoc-Tir(OMe)-OTcp: 0,76 g de triclorofenol e 0,82 g de DCCI são adicionados, a 0S, a uma solução de 1,45 g de Fmoc-Tir(OMe)-OH, em 30 ml de THF absoluto, e a mistura reac-cional é agitada durante 1/2 hora, a 0S, e, em seguida, durante 2 horas,,à temperatura ambiente. A DCU é filtrada, a 0S, o filtrado é concentrado, por evaporação, 'e o resíduo é

cristalizado a partir de THF/hexano. EXEMPLO 6 Z-Arg-Arg-Pro-Tir (OMe) -Val-Cha-Val-Val-Tir-NH.,

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1, prepara-se o composto em epígrafe a partir de 150 mg de H-Tir(OMe)-Val-Cha-Val-Val-Tir-Nf^ , 150 mg de Z-Arg-Arg-Pro-OH.HCl, 35 mg de cloreto de trietilamónio, 50 mg de HOBt e 68 mg de DCCI. R (M) = 0,24; tRet (A) = 36,3 min. EXEMPLO 7 N-(2(R,S)-benzil-3-pivaloíl-propionil)-Nle-Cha-Val-Val~Tir-OMe

Uma solução de 20 mg de HC1.H--Nle-Cha-Val-Val-Tir-OMe, 22 mg de ácido (R,S)-2-benzil-3--pivaloílpropiónico (J.Med. Chem. 31, 1839 (1988)), 33 mg de HBTU e 24 ul de trietilamina, em 2 ml de DMF, é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura é concentrada exaustivamente, por evaporação, e o resíduo é lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e éter diisopro-pílico e, por último, é dissolvida em DMF. Precipita-se o produto com éter diisopropílico e, após a sua liofilização a partir de dioxano/terc.-butanol/água, obtém-se o composto em epígrafe sob a forma de uma mistura diastereoisómera. FAB-MS: -108-

(Μ+Η)+ = 891; Rf (ρ) = 0,55; HPLC: 2 diastereoisómeros na razão de 1,8 : 1, (B) = 30,0 e 30,4 min. O composto de partida pode ser preparado do seguinte modo: a) HC1.H-Nle-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Prepara-se análogamente ao pro- Λ cesso do exemplo 1 1) a partir de 50 mg de BOC-Nle-Cha-Val- -Val-Tir-OMe e 5 ml de HC1 4N, em dioxano. O produto é liofi- lizado a partir de dioxano. R._(P) = 0,15; tn . (B) = 19,9 min. r Ret b) BOC-Nle-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Uma solução de 60 mg de H-Cha--Val-Val-Tir-OMe (exemplo 1 j)), 28 mg de BOC-Mle-OH, 46 mg de HBTU e 35 ul de trietilamina em 2 ml de DMP, é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura é concentrada, por evaporação, e o resíduo é lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e éter diisopropílico e, por último, é dissolvido emlDMF. O produto é precipitado com éter diisopropílico e é liofilizado a partir de dioxano/terc.--butanol/água. FAB-MS: (M+H)+ = 761; Rf (P) = 0,50; tR (B) = 27,9 min. -109-

EXEMPLO 8 BBSP-Nle-Cha-Val-Val-Tir-OMe

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 7, prepara-se o composto em epígrafe a partir de 20 mg de HC1.H-Nle-Cha-Val-Val-Tir-OMe (exemplo 7 a)), 25 mg de ácido 2(S)-benzil-3-terc.-butilsulfonilpropió-nico (BBSP-OH), 33 mg de HBTU e 24 pl de trietilamina, e purifica-se mediante cromatográfia flash, sobre 10 g de sílica--gel (eluente P) e liofiliza-se a partir de dioxano/terc.--butanol/água. FAB-MS: (M+H)+ = 927; Rf (P) = 0,46; tRet(B)= =28,0 min. EXEMPLO 9 BBSP-Tir-Cha-Val-Val-Tir-OMe

Uma solução de 17 mg de BBSP-Tir-(OtBu)-Cha-Val-Val-Tir-OMe, em 2 ml de ácido trifluoroacético aquoso, a 95%, é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura é concentrada, por evaporação, e o resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre 10 g de sílica--gel (eluente P). As fracções que contêm o produto são concentradas, por evaporação, e o resíduo é dissolvido em DMF e precipitado com éter diisopropílico. Liofiliza-se o composto em epígrafe a partir de dioxano/terc.-butanol/água. FAB-MS: (M+H)+ = 977; Rf(P)=0,40; tRet<B) = 25,5 min. -110-

O composto dè partida é preparado da seguinte maneira: a) BBSP-Tir(OtBu)-Cha-Val-Val-Tir-OMe

Prepara-se análogamente ao processo do exemplo 7, a partir de 20 mg de H-Tir(OtBu)-Cha-Val--Val-Tir-OMe, 22 mg de ácido 2(S)-benzil-3-Terc.-butilsulfo-nilpropiónico {BBSP-OH), 30 mg de HBTU e 22 ul de trietilami-na. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia flash sobre 10 g de sílica-gel (eluente P) e liofilizado a partir de dioxano/terc.-butanol/água. Rf(P)= 0,55. b) H-Tir-(OtBu)-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Uma solução de 70 mg de Fmoc-Tir-(OtBu)-Cha-Val-Val-Tir-OMe, em 2 ml de dimetilacetamida/pipe-ridina (30:20, v/v), é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura é concentrada, por evaporação, e o resíduo é dissolvido em DMF e é precipitado com éter diiso-propílico. O resíduo oleoso é lavado com cloreto de metileno, dissolvido em DMF e de novo precipitado em éter diisopropíli-co, a 02C, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido amorfo. R^(P) = 0,30; = 22,3 min. c) Fmoc-Tir(OtBu)-Cha-Val-Val-Tir-QMe

Prepara-se análogamente ao pro- n cesso do exemplo 7, a partir de 60 mg de H-Cha-Val-Val-Tir-OMe 55 mg de Fmoc-Tir (OtBu)-OH, 46 mg de HBTU e 35 jil de trietil-amina. O produto bruto é purificado mediante cromatggrafia -111-

flash, sobre 20 g de sílica-gel (eluente P). As fracções que contêm o produto são concentradas por evaporação e o resíduo é precipitado a partir de DMF/éter diisopropílico. Rf(P) = 0,60; tRet (B) = 32,4 min. EXEMPLO 10 N-(2(R,S)-benzil-3-pivaloíl-propionil)-Ala-Cha-Val-Val-Tir-OMe

Uma mistura de 185 mg de H-Ala--Cha-Val-Val-Tir-OMe, 17,5 mg de ácido 2(R,S)-benzil-3-piva-loílpropiónico, 12,8 mg de HOBH, 15,6 mg de DCCI e 0,64 ml de DMF, é agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é elaborada em analogia ao processo do exemplo 1, obtendo-se uma mistura diastereoisómera do composto em epígrafe (após cromatografia em sílica-gel 60, eluente: acetato de etilo. FAB-MS: (M+H)+= 849,7; R^(R) = 0,7; tn . (B) = 27,5 e 27,9 min. O composto de partida é preparado da seguinte maneira: a} H-Ala-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Uma solução de 90 mg de BOC-Ala- C j -Cha-Val-Val-Tir-GMe, em 2,3 ml de ácido trifluoroacético a 95%, é agitada, a 0°, durante 1,5 horas. Junta-se um pequeno -112- volume de água à mistura reaccional, num banho de gelo, e o ácido trifluoroacético é neutralizado com NaHCO^ sólido. O resíduo é lavado várias vezes vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas são reunidas e secas sobre sulfato de sódio. Obtém-se o composto em epígrafe bruto depois de ter sido concentrado, por evaporação. R^(R) =0. b) BOC-Ala-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Uma mistura de 109,5 mg de H-Cha--Val-Val-Tir-OMe (exemplo 1 j)), 41 mg de B0C-Ala-0H, 49,6 mg de DCCI, 39,8 mg de HOBH e 2 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Depois do arrefecimento até 02C, e filtração, destila-se a DMF, num alto vácuo, a uma temperatura máxima de 60°. O resíduo é dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno, e a fase orgânica é lavada com 1 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e é seca sobre sulfato de sódio. Após concentração, por evaporação, purifica-se o composto em epígrafe, bruto, mediante cromatografia (38 g de sílica-gel 60, eluente: acetato de etilo). FAB-MS: (M+H)+ = 719; Rf (R) = 0,7. EXEMPLO 11 N-(2(R,S)-benzil-3-pivaloílpropionil)-Ser-Cha-Val-Val-Tir-OMe

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 10, prepara-se uma mistura diastereoi-sómero do composto em epígrafe a partir de 80 mg de H-Ser- -113- -Cha-Val-Val-Tir-OMe (produto bruto), 17,5 mg de ácido 2(R,S)--benzil-3-pivaloílpropiónico, 12,8 mg de HOBH e 15,8 mg de DCCI, em 0,64 ml de DMF. FAB-MS: (M+H)+ = 865; Rf(R) = 0,7; tRet(B) = 26,68 e 26,71 min. O composto de partida pode ser preparado da seguinte forma: a) H-Ser-Cha-Val-Tir-OMe:

Em analogia ao processo do exemplo 10a), prepara-se o composto em epígrafe a partir de 95 mg de BOC-Ser-Cha-Val-Val-Tir-OMe, ^m 2,3 ml de ácido tri-fluoroacético a 95%. Rr (R) =0. b) BOS-Ser-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 10b), obtém-se o composto em epígrafe de 109,5 mg de H-Cha-Val-Val-Tir-Ome, 45,1 mg de BOC-Ser-OH, 39,8 mg de HOBH e 49,6 mg de DCCI, e purifica-se mediante cromatografia. FAB-MS: (M+H)+ = 735; R^ (R) = 0,65. -114-

EXEMPLO 12 N-(2(R,S)-benzil-3-pivanoílpropionil)-Fe-Cha-Val-Val-Tir-OMe 48,5 mg de H-Fe-Cha-Val-Val-Tir--OMe e 20,8 mg de ácido 2(R,S)-benzil-3-pivaloílpropiónico são dissolvidos em 2 ml de DMF, juntando-se seguidamente, 31,7 g de BOP e 14,6 yil de trietilamina. A solução é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas e, em seguida, é concentrada, por evaporação. O resíduo é digerido num pequeno volume de éter diisopropílico. FAB-MS: (M+H)+ = 925;

Rf(S) = 0,5; tRet(B) - 30,7 e 31,1 min. O material de partida pode ser preparado da seguinte maneira: a) H-Fe-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Uma solução de 83 mg de Fmoc--Fe-Cha-Val-Val-Tir-OMe, 2,4 ml de piperidina e 2,4 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 90 minutos e, em seguida, é concentrada, por evaporação. 0 resíduo é dissolvido num pequeno volume de cloreto de metileno e é precipitado em éter diisopropílico. O precipitado é filtrado, a 09, e, em seguida, é liofilizado a partir de dioxano/água (9:1). FAB-MS: (M+H)+ = 695; Rf (Q) = 0,36. b) Fmoc-Fe-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Uma mistura de 50 mg de H-(2ha- -Val-Val-Tir-OMe, 67,3 mg de Fmoc-Fe-OTcp, 17 jil de N-etildi- <

isopropilamina e 1,2 ml de DMF, é agitada, à temperatura ambiente, durante 75 minutos. A mistura reaccional é concentrada, por evaporação, e o residuo é precipitado com 5 ml de éter diisopropílico. 0 precipitado é separado, por filtração e novamente precipitado a partir de DMF/éter diisopropílico. Rf(Q)=0,37. EXEMPLO 13 N-(2(R, S)-benzil-3-pivaloílpropionil)-Leu-Cha-Val-Val-Tir-OMe 35,5 mg de H-Leu-Cha-Val-Val-Tir--OMe e 16 mg de ácido 2(R,S)-benzil-3-pivaloílpropiónico são dissolvidos em 2 ml de DMF, juntando-se-lhes 28,5 mg de BOP e 11,2 pl de trietilamina. Depois de agitar, durante 150 minutos, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada, e o resíduo é digerido em 20 ml de éter diisopropílico. FAB-MS: (M+H)+ = 891; R (Q) = 0,57; tR (B) = 30,1 e 30,4 min. O composto de partida pode ser preparado da seguinte forma: a) H-Leu-Cha-Val-Val-Tir-OMe:

Uma solução de 108 mg de Fmoc--Leu-Cha-Val-Val-Tir-OMe, 3,2 ml de piperidina e 3,2 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 60 minutos e, em seguida, é concentrada, por evaporação. O resíduo é dissolvido num pequeno volume de DMF e é precipitado com 20 ml de -116-

éter diisopropílico. 0 precipitado é filtrado, a OQC, e, em seguida, é liofilizado a partir de dioxano/água (9:1). FAB--MS: (M+H)+ = 661; Rf (Q) = 0,64. b) Fmoc-Leu-Chaival-Val-Tir-OMe:

Uma mistura de 80 mg de H-Cha-Val--Val-Tir-OMe, 101 mg de Fmoc-Leu-OTcp, 27,5 jil de N-etildiiso-propilamina, e, 1,4 ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 90 minutos. A mistura reaccional é concentrada, por evaporação, e o resíduo é precipitado com 100 ml de éter diisopropílico. O precipitado é separado, por filtração, e, em seguida, é liofilizado a partir de dioxano/água (9:1).

Rf(Q) = 0,375. EXEMPLO 14 BBSP-Leu-Cha-Val-Val-Tir-OMe 35,5 mg de H-Leu-Cha-Val-Val-Tir-OMe e 18,4 mg de ácido 2(S)--benzil-3-terc.-butilsulfonilpropiónico (BBSP-OH) são dissolvidos em 1 ml de DMF, juntando-se-lhes 28,5 mg de BOP e 11,2 jil de trietilamina. Após agitação, à temperatura ambiente, durante 5 horas, a mistura reaccional é concentrada, e o resíduo é digerido em éter diisopropílico. FAB-MS: (M+H)+=927,5; Rf (Q) = 0,54; tRet(B) = 28,0 min. -117-

EXEMPLO 15 BBSP-Leu-Cha-Val-Val-p-bifenililmetilamina 40 mg de H-Leu-Cha-Val-Val-p-bi-fenililmetilamida e 18,4 mg de BBSP-9H são dissolvidos em 1 ml de DMF, juntando-se à mistura obtida 28,5 mg de BOP e 11 pl de trietilamina. Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 5 horas, a mistura reaccional é concentrada, e o resíduo é digerido em éter diisopropílico. FAB-MS: (M+H)+ = 916; Rf (Q) =0,58. O composto de partida pode ser preparado da seguinte forma: a) H-Leu-Cha-Val-Val -£-bifenililmetilamida

Uma solução de 108 mg de Fmoc-Leu--Cha-Val-Val-£-bifenililmetilamida, 3 ml de piperidina e 3ml de DMF é agitada, à temperatura ambiente, durante 60 minutos e, em seguida, é concentrada, por evaporação. O resíduo é dissolvido num pequeno volume de DMF e é precipitado com 20 ml de éter diisopropílico. O precipitado é filtrado, a 0°, e é liofilizado a partir de dioxano/água (9:1). FAB-MS: (M+H)+ = = 649; Rf(Q) = 0,72. b) Fmoc-Leu-Cha-Val-Val-p-bifenililmetilamida:

Uma mistura de 100 mg de H-Cha--Val-Val-£-bifenililmetilamida, 120 mg de Fmoc-Leu-OTcp, 35 ^il -118-

de N-etildiisopropilamina e 2 ml de DMF é; agitada, à temperatura ambiente, durante 90 minutos. A mistura reaccional é concentrada, por evaporação, e o resíduo é precipitado com 100 ml de éter diisopropílico. O precipitado é filtrado e, em seguida, é liofilizado a partir de dioxano/água (9:1). Rf (Q)= =0,41. c) H-Cha-Val-Val-£-bifenililmetilamida: 290 mg de N-(5(S)-azido-6-ciclo-hexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropilhexanoíl)-Vai-£-bifenililmetilamida são dissolvidos em 40 ml de metanol; juntam-se-lhes 70 mg de paládio-em-carvão (a 5% de Pd), e procede-se à redução mediante hidrogénio. Decorridas 2 horas, à temperatura ambiente, o catalisador é separado, por filtração, a solução é concentrada e o resíduo é precipitado. FAB-MS: (M+H)+ = 536 Rf (T) = 0,23. d) N-(5(S)-azido-6-ciclohexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropilhexanoíl )-Val-p-bif enililmetilamida: 360 mg de fluoreto de tetrabutil-amónio são adicionados a 386 mg de N-(5(S)-azido-6-ciclohexil--4(S)-terc.-butildimetilsililoxi-2(S)-isopropil-hexanoíl)-Val--£-bifenililmetilamida, em 5ml de DMF. Decorridas 4 horas, a solução é concentrada e o resíduo é dissolvido em cerca de 100 ml de acetato de etilo, e é lavado com uma solução de bicarbonato de sódio. Depois da concentração da solução, o resíduo cristaliza a partir de cloreto de metileno/hexano. FAB--MS: (M+H)+ = 562; Rf(U) = 0,12. e) N-(5(S)-azido-6-ciclohexil-4(S)-terc.-búi~ildimetilsililoxi-2(S)-isopropil-hexanoíl)Vai-p-bifenililmetilamida: 376 mg de ácido 5(S)-azido-6- -ciclohexil-4(S)-terc.-butildimetilsililoxi-2(S)-isopropilhe-xanóico (J.Org. Chem. 54_, 1178 (1989)) e 250 mg de valina-p--bifenililmetilamida são dissolvidos em 10 ml de DMF, juntando-se-lhes 404 mg de BOP e 0,16 ml de trietilamina. Decorridas 16 horas, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada e o resíduo é digerido com éter diisopropílico. FAB-MS: (M+H)+ = 676; R (U) = 0,45. f) Valina-p-bifenililmetilamida;

Deixam-se em repouso, durante 30 minutos, à temperatura ambiente, em 10 ml de dioxano/HCl 4N, 980 mg de BOC-Val-£-bifenililmetilamida. Em seguida, a mistu-r ra reaccional é concentrada e distribuída entre acetato de etilo e NaOH IN. A fase orgânica é concentrada e o resíduo é cromatografado sobre uma placa de sílica-gel. Rf (F) = 0,4. g) BOC-Val-p-bifenililmetilamida: 3,9 g de éster N-terc.-butoxicar-bonil-L-valina-N1-hidroxi-succinimida e 2,7 g de bifenililme-tilamina são agitados em 150 ml de cloreto de metileno, durante 1 hora, à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de sílica-gel e é concentrada, por evaporação, e o resíduo é cristalizado a partir de hexano. FAB-MS: (M+H)+ = 383;

Rf (U) = 0,28. -120 -120

Solução de gelatina

Combina-se uma solução aquosa,

Q filtrada em condições esterilizadas, de Z-Arg-Arg-Pro-Fe-Cha--Val-Val-Tir-OMe com uma solução de gelatina esterilizada, contendo fenol, como agente conservante, sob aquecimento em condições assépticas e em quantidades tais que 1,0 ml de solução tenha a seguinte composição: Z-Arg-Arg-Pro-Fe-Val-Cha^Val-Val-Tir-OMe 3 mg gelatina 150,0 mg fenol 4,7 mg água destilada, para perfazer 1,0 ml A mistura é introduzida em frascos de 1,0 ml de capacidade, em condições assépticas. EXEMPLO 17

Substância anidra esterilizada para injecção 5 mg de Z-Arg-Arg-Pro-Fe-Val- -Cha-Val-Val-Tir-OMe são dissolvidos em 1 ml de uma solução aquosa, juntamente com 20 mg de manitol. A solução é filtrada, -121-

em condições esterilizantes, e é introduzida, em condições assépticas, em ampolas de 2 ml de capacidade, congelada e liofilizada. Antes de ser utilizada, a substância liofiliza-da é dissolvida em 1 ml de água destilada ou 1 ml de uma solução salina fisiológica. Esta solução é administrada por via intramuscular ou intravenosa. Esta formulação pode também ser introduzida em ampolas injectáveis de câmara dupla. EXEMPLO 18

Spray nasal

Suspendem-se 500 mg de BBSP-Val- Λ

Cha-Val-Val-Tir-OMe, finamente triturado (5,0 um) numa mistu- {R) ra de 3,5 ml de Myglyol 812 e 0,08 g de álcool benzílico. A suspensão resultante é introduzida num recipiente munido de uma válvula dosificadora. Introduzem-se neste recipiente 5,0 g (R) de Freon , sob pressão por meio da válvula. Por meio de agitação dissolve-se o Freon na mistura de Myflyol/álcool benzílico. 0 recipiente de spray contém cerca de 100 doses individuais, que podem ser administradas, uma a uma. EXEMPLO 19

Comprimidos revestidos de verniz

Os seguintes componentes utilizados para a preparação de 10.000 comprimidos, cada um dos quais contém 100 mg de substância activa: BBSP-Val-Cha-Val-Val-Tir-OMe 1000 g amido de milho 680 g sílica coloidal 200 g estearato de magçésio 20 g ácido esteárico 50 g amido de carboximetilo sódico 250 g água q.s.

Uma mistura de BBSP-Val-Cha-Val--Val-Tir-OMe, 50 g de amido de milho e a sílica coloidal é transformada numa massa húmida com uma pasta constituída por 250 g de amido de milho e 2,2 kg de água desmineralizada. A massa assim formada é feita passar através de um crivo com malhas de 4 mm de largura e é seca, durante 30 minutos, a 452C, num dispositivo secador de camada fluidificada. Comprime-se o granulado seco através de um crivo com malhas de 1 mm de largura, e combina-se com uma mistura, préviamente peneirada (crivo com malhas de 1 mm de largura) de 330 g de amido de milho, estearato de magnésio, ácido esteárico e o amido de carboximetilo sódico, e comprime-se para a obtenção ligeiramente convexos todos os comprimidos.

Os comprimidos assim 1condenssa-dos' são revestidos, numa caldeira de drageificação com um diâmetro de 45 cm, por meio de pulverização homogénea, durante 30 minutos, com uma solução de 20 g de laca-goma e 40 g de hidroxipropilmetil-celulose (de baixa viscosidade), em 110 g de metanol e 1350 g de cloreto de metileno; procede-se à secagem simultânea mediante um sopro de ar (602<ϋ); -123-

Em vez dos compostos activos referidos nos exemplos 16 a 19, é também possível utilizar-se, nestes exemplos práticos, a mesma quantidade de um outro composto activo obtido segundo os processos adoptados nos exemplos anteriores. EXEMPLO 20

Inibição da gag-protease isolada de HIV-I

Procede-se à incubação prévia, a 372C, de 10 pl de uma solução de gagprotease de HIV-1 (ex-tracto de acetona de uma gag-protease exprimida em E. Coli segundo J. Hansen et al. , the EMBO Journal T_t 1785 (1988)) e 190 pl de uma solução-tampão de ácido p-morfolinoetanossulfó-nico (pH=6), contendo 0,01% de 2-amino-4-nitrofenol como padrão interno. Em seguida, juntam-se simultaneamente, 10 pl de uma solução 0,24 mM de DMSO do substrato H-Arg-Arg-Ser-Asn--Gln-Val-Ser-Gln-Asn-Tir-Pro-Ile-Val-Gln-Asn-Ile-Gln-Gli-Arg--Arg-OH (icosa-péptido de acordo com J. Schneider et al., Cell 54, 363 (1988), preparado numa aparelhagem de síntese automática para péptidos com unidades de aminoácidos Fmoc-protegi- dos) e 10 μΐ de uma solução de DMSO do composto cuja acção , -4 inibitória verificar, numa concentração de 22 x 10 M ou 22 x —6 10 M. Decorrida 1 hora, separam-se 50 pl da solução reaccio-nal, juntam-se-lhes 5 pl de ácido perclórico 0,3 M, e a mistura é centrifugada. Determina-se a quantidade de substrato não-consumido, e dos produtos de clivagem na solução que sobrenada, mediante HPLC, calculando-se a partir destes valores -4 -6 a inibição, em por cento; numa concentração de 10 e de 10 -124-

Para a análise por meio de HPLC utiliza-se uma coluna de Nucleoosil' de 5 p, de C^g, de fase invertida, de 125 x 4,6 mm; gradiente 10% de acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético, em água -> 25% de acetonitrilo/ 0,08% de ácido trifluoroacético, em água, em 30 minutos, débito de 1,5 ml/min. -4

Em concentrações de 10 M, os compostos referidos nos exemplos precedentes exercem uma acção —6 inibitória superior a 80% e, a uma concentração de 10 M, apresentam uma acção inibitória de mais de 20% e, regra geral, uma acção inibitória superior a 50%. EXEMPLO 21

Protecção contra uma infecção por HIV determinada no âmbito de um teste celular A estirpe celular MT-2, que se utiliza como T-célula humana que provoca a leucemia, foi tran£ formada por HTLV-1, e que produz de maneira contínua HTLV-1, o que torna as células extremamente sensíveis frente ao efeito citopatogénico de HIV (Science 229,563 (1985)). Cultivam-se as células MT-2 em um meio de RPMI 1640, contendo 12% de soro bovino fetal térmo-desactivado (Seromed Biochrom KG, Berlim, RFA), glutamina e antibióticos usuais (standards). Conservam--se as células a 37SC, numa atmosfera humidificada de 5% de CO2, em ar, utilizam-se as células para o teste celular durante a sua fase de crescimento logarítmico.

Procede-se ao cultivo de HIV LAV-03 (AIDS Research and Reference Reagent Program, NIH,

Bethesda, MD, USA) em células A 3.01. Determina-se o título mediante um ensaio com transcriptase inversa. Para o lote em η questão, o título eleva-se a 2 x 10 Ul/ml.

Introduzem-se 40.000 células MT-2, na fase de crescimento exponencial, em 50 μΐ de um meio de cultura, em cada uma das cavidades de uma placa de titulações 96, de fundo redondo.

Os compostos que se pretendem investigar são adicionais,na concentração dada, a 50 μΐ de um meio de cultura e, imediatamente depois desta operação, jun-ta-se HIV a 100 P1 de um meio de cultura. 100 pl de meio de cultura, sem HIV, são adicionados a amostras de comparação. Incubam-se as placas de titulação durante um período de 6 dias. Em seguida, mediante um ensaio MTT procede-se à determinação da viabilidade das células infestadas por HIV, e das células testemunhas; o ensaio de MTT fundamenta-se na redução de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazó-lio de coloração amarela (MTT, Sigma, St. Louis, EUA) por desidrogenases mitocondriais de células metabólicamente acti-vas, dando origem à formação de um formazano azul, que se pode medir, por meio de espectrofotometria, a 540 nm (J. Virologi-cal Methods 20^, 309 (1988). A viabilidade das células de comparação e das células infectadas por HIV é também determinada num hemocitómetro, segundo o método de exclusão com azul de tripano.

Os compostos analisados, constantes dos exemplos práticos precedentes, apresentam uma acção protectora contra uma infecção por HIV, em concentrações de _5 10 moles/litro.

Claims (2)

1. -126-

   REIVINDICAÇÕES; li. - Processo para a preparação de um composto de fórmula R2 -AAN-] ÇH \ / I \/\/\ / \ / • · I I • » \ / a —AAC-R1 (I), em que AAN representa um radical bivalente, constituído por um a cinco radicais de £<-amino-ácidos bivalentes, e que se 2 encontra ligado, através de modo N-terminal, ao radical R , e de modo C-terminal, ao grupo NH-, AAC representa um radical bivalente, constituído por um ou dois radicais oC-aminoácidos bivalentes, e que se encontra ligado, de modo N-terminal, ao grupo -C=0, e de modo C-terminal, ao radical R^ e R"*" representa hidroxi, hidroxi eterifiçada, amido ou aminossubstituído, com excepção de um radical amino derivado de um rá-amino-ácido, 2 e R representa hidrogénio ou um radical acilo, com excepção de um radical acilo, insubstituído ou N-substituído, de um amino-ácido natural, e de sais daqueles compostos que contenham grupos capazes de formarem sais, caracterizado por (a) se condensar, com formação de uma ligação amida, um fragmento de um composto de fórmula I, contendo um grupo car-boxi terminal, ou um derivado ácido reactivo daquele fragmento, com um fragmento que seja complementar relativamente ao composto de fórmula I e apresente um grupo amino livre, ou com um dos seus derivados reactivos, contendo um grupo amino activado, sendo que os grupos funcionais presentes na reacção, com excepção dos grupos que participam na reacção, estão eventualmente presentes sob a forma protegida, ou (b) se reduzir o grupo cetónico presente num composto de fórmula R2 - AAN ÒHz CH2 - ΟβΗιι £H(CH3)2 - AAC - R1 (V), em que os símbolos são tal como atrás definidos, e os grupos funcionais, com excepção do grupo cetónico que participa na reacção, estão eventualmente presentes sob a forma protegida, para se formar um grupo hidroxi, mediante reacção com um agente redutor apropriado, ou (c) se fazer reagir um aldeído de fórmula R2

   - ÇH - Ϊ - H CH2 - C6Hn (VI), em que os símbolos são tal como atrás se define, e os grupos funcionais, com excepção do grupo aldeído, estão eventualmente presentes sob.a forma protegida, com um composto organome-tálico de fórmula ÇH(CH3)2 ο Η - CH2 - CH - C - AAC - R1 (VII), em que os símbolos são tal como atrás se define e M representa um radical metálico, e se hidrolizar o produto de adição resultante, ou (d) num composto de fórmula R2 - AAN

   H - CH2 C6Hh :h(ch3)2 0 :h-ΰ - AAC - R1 (VIII), em que X representa um grupo separável nucleófugo, os restantes símbolos são tal como atrás se define, e os grupos funcionais estão eventualmente presentes na forma protegida, se substituir o substituinte X por um grupo hidroxi, ou (e) num composto de fórmula

   (IX). -129- em que os símbolos são tal como atrás se define e AAC' tem o significado de AAC sem o grupo carbonilo terminal, e os grupos funcionais presentes estão eventualmente presentes sob a forma protegida, se converter o grupo AAC1-CN num grupo AAC-R1, ou (f) num composto de fórmula R2 - AAN - Ϊ A çh(ch3)2 o ή - CH-CH - CH - c - AAC - R1 :h2 - c6hu (X), em que os simbolos são tal como atrás se define e os grupos funcionais estão eventualmente presentes na forma protegida, se reduzir o grupo epoxi a um grupo hidroxi, utilizando um agente redutor regiosselectivo, ou (g) para a preparação de um composto de fórmula I, em 2 que R representa um radical de formula a R

   (CHZ) - CH - (CH2) - C - (Ia) (CH2) e m é igual a 0 ou 2, n é igual a 0, se adicionar um composto de fórmula Ra-S(0) H ou um dos seus sais, a um composto de m fórmula Rb-(CH2) - c -q Hh2 - AAN -

   OH ÇH(CH3)z CH - CH - CH2 - CH - - C6Hii - AAC - R1 (XI), em que os símbolos são tal como atrás se define e os grupos funcionais são eventualmente presentes na forma protegida,ou (h) para a preparação de um composto de fórmula I, em 2 que R representa um radical de formula a R

   (CH2) n (Ia) - CH - (CH2) · I p (CH2) i 9 R e p é igual a 0, se proceder à alquilação de um composto de fórmula Ra- $ - (ch2) - ch2(ô) n m

   ÇH çh(ch3)2 ÇH - CH - CH2 - CH - CH2 - C6Hh - AAC - Rl (xii),

   em que os símbolos são tal como atrás se.definé e os grupos funcionais estão eventualmente presentes na forma protegida, com um composto capaz de introduzir o radical R -(Cí^) e caso se desejar, (i) se remover os grupos protectores presentes num com -posto resultante e/ou, caso se desejar, após a realização de um dos processos (a) - (h) atrás referidos, ou de qualquer ou tro processos para a preparação de um composto de fórmula I, se converter um sal resultante no composto livre ou num outro sal, e/ou se preparar, eventualmente, as misturas isómeras obtidas e/ou, num composto resultante de fórmula I, se inverter a configuração de um átomo de carbono quiral e/ou se converter um composto de fórmula I de acordo com o invento num outro composto de fórmula I de acordo com o invento. 2ã. - Processos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I e seus sais, o qual, no radical AAN, apresenta 2 ou mais radicais de ^-amino-ácidos, ou o radical AAN compreende apenas um radical de ^-aminoáêido e, ao mesmo tempo, o radical 2 R representa um análogo de fenilalanilo (H-Fen) e/ou apresenta 2-radicais -aminoácidos no fcadical AAC ou o radical AAC é constituido por apenas 1 radical cC-aminoáèido e, ao mesmo tempo, o radical R^ representa um análogo do radical (ligado atra^ vés do azoto) do amino-ácido tirosina (-Tir-OH). 3ã. - Processoide acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula -132- R2 - A5 - A4 - A3 \ / -I r .\/ \ / \

   - A2 - AI - R1 (II), / \ / • · I I • · \ / e os seus sais, em que cada um dos radicais Al, A2, A3 e A4 representa um radical o(-amino-ácido bivalente, que está ligado, de modo N-ter_ minai, ao radical do lado esquerdo na fórmula II, e de modo C-terminal, ao radical que se encontra do lado direito, ou que se encontra ligado ao radical Rx, A5 representa uma ligação simples ou um radical bivalènte constituído por um número máximo de 3 fot-amino-ácidos unidos por ligação peptídicas, e que se encontra ligado, através do radical N-terminal, a R e, através do radical C-terminal, se encontra ligado a A4, e R e R são tal como e define na reivindicação 1, em relação à fórmula I. 4ã. - Processos de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, e os seus sais, em que Al é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de tirosina, fenilalanina, naftilalanina, triptofano, lisina e ácido aspártico, A2 é escolhido do grupo constituido pelos radicais bivalentes de va-lina, isoleucina, leucina, nor-leucina, fenilalanina, alanina e glicina, A3 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, alanina, leucina, isoleucina, asparagina, glutamina, norleucina, fenilalanina, serina e histidina, A4 é 133-

   escolhido do grupo formado pelos radicais'bivalentes de fenil- alanina, tirosina, tirosina eterificada por alquilo inferior, triptofano, ciclohexilalanina, leucina, naftilálanina, histi- 1 2 dina, ácido aspártico e lisina e Δ5, R e R são tal como se define na reivindicação 3. 5^. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, e os seus sais, em que A5 representa uma ligação simples ou um radical bivalente constituído por um número máximo de 30Cr-aminoácidos, idênticos ou diferentes, ligados por ligações peptídicas, escolhidas do grupo formado pelos radicais bivalentes de arginina, prolina, histidina, lisina, or- nitina e triptofano, Rx representa hidroxi, alcoxi inferior, 2 amino ou mono- ou di-alquil inferior-amino, e R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, aril-alcoxi inferior-carbonilo ou um radical de fórmula a R

   (CHz) - CH - (CHa) n I p <CH.) (Ia), em que Ra significa alquilo inferior, insubstituído ou substituído por hidroxi ou por alcoxi inferior, fenilo, benzilo ou heteroarilo, contendo 1 ou 2 átomos de azoto, e que está insubstituído ou substituído por áxido ou por alquilo infe-rior, R representa ciclohexilo ou fenilo, m é igual a 0, 1 ou 2, n é igual a 1, p é igual a 0 e q é igual a 1 ou 2. -134-

   ~ > \ 6§. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II e um dos seus sais, em que A5 representa uma ligação simples ou o radical bivalente -arginina-arginina-prolina-. 7§. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, e um dos seus sais, em que Al é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de tirosina, fenilalani-na, triptofano, naftilalanina, lisina e ácido aspártico. A2 e A3 são escolhidos do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, isoleucina, leucina, norleucina, e alanina. A4 representa o radical bivalente de fenilalanina, tirosina ou naftalalina, A5 representa uma ligação, R representa hidroxi, 2 alcoxi inferior, alquil inferior-amino ou amino, e R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbo-nilo, ou fenil-alcoxi inferior-carbonilo, ou fluorenil-alcoxi inferior-carbonilo, em cada caso insubstituído ou substituído por alcoxi inferior. 8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II e um dos seus sais, em que Al representa o radical bivalente de tirosina, A2 representa um radical escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, isoleucina, norleucina, fenilalanina, alanina e glicina, A3 representa or radical bivalente de valina, A4 representa o radical bivalente de fenilalanina, tirosina ou naftilalanina, A5 representa uma ligação, R^ representa hidroxi, alcoxi inferior, alquil 2 inferior-amino ou amino, R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, ou fenil-alcoxi inferior--carbonilo, difenil-alcoxi inferior-carbonilo ou fluorenil--alcoxi inferior-carbonilo, em cada caso insubstituído ou substituído por alcoxi inferior. 9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II e um dos seus sais, em que AI representa o radical bivalente de tirosina, A2 representa o radical bivalen-te de valina ou de leucina, A3 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, leucina, isoleucina, norleucina, alanina, asparagina, glutamina, fenilalanina, se-rina e histidina, A4 representa o radical bivalente de fenilalanina, A5 representa uma ligação, Rx representa hidroxi,al- . . . 2 coxi inferior, alquilo inferior-amino ou amino, e R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior-carbònilo, ou representa fenil-alcoxi inferior-carbonilo, difenil-alcoxi inferior-carbonilo ou fluorenil-alcoxi inferior-carbonilo, em cada caso insubstituído ou substituído por alcoxi inferior.
2. 101. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por serpreparar um composto de fórmula II ou um dos seus sais, em que Al representa o radical bivalente de tirosina, A2 representa o radical bivalente de valina ou leucina, A3 representa o radical bivalente de valina, A4 representa um radical escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de fenilalanina, tirosina, tirosina eterifiçada com metilç, triptofano, ciclohexilalanina, naftil-alanina e lisina, A5 representa uma ligação, R1 representa hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amino ou amino, e R representa hidrogénio, alcanoílo inferior, alcoxi inferior--carbonilo, ou representa fenil-alcoxi inferior-carbonilo, difenil-alcoxi inferior-carbonilo ou fluorenil-alcoxi inferior -carbonilo, em cada caso insubstituído ou substituído por alcoxi inferior. 11§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula \ / I «-Α3-Ϊ f .\/ \ / \ 1 · Α2 - Α1 - R1 / \ / • · I I • $ \ / (III), e os seus sais, em que cada um dos radicais Al, A2 e A3 representa um radical c<~aminoácido bivalente, ligado de modo N-terminal , ao radical que na fórmula III se encontra do lado es-querdo, ou ao radical R e através de modo C-terminal, está ligado ao radical à sua direita naquela fórmula, ou ao radical 112 R e R e R sao tal como se define na reivindicação 1, em relação à fórmula I. 12^. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III e seus sais, em que Al é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de tirosina, fenilalanina, triptofano, ^-naftilalanina, lisina e ácido aspártico, A2 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de vali-na, isoleucina, leucina, norleucina, fenilalanina, alanina e glicina, A3 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, alanina, leucina, isoleucina, asparagina, glutamina, norleucina, fenilalanina, serina e histidina, e R"L 2 e R tal como se definem na reivindicação 11. 13i. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III e os seus sais, em que Al é escolhido do grupo formado pelos radicais foivalentes de tirosina, fenilalanina, triptofano, p(-naftilalanina, lisina e ácido aspártico, A2 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de vali- na, isoleucina, leucina, norleucina, fenilalanina e glicina, A3 representa o radical bivalente de tirosina ou de tirosina 1 2 eterifiçada por alquilo inferior, e R e R são tal como se refere na reivindicação 11. 14§. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 12 ou 13, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III e os seus sais, em que R^ representa hidroxi, alcoxi inferior, amino ou mono- ou di- 2 -alquilo inferior-amino, e R representa um radical de fórmula (Ia) R“ '(Sr tc"!>n “ ? ‘(CH!)p_ 8 m (ch2). onde R representa alquilo inferior, insubstituído ou substituído por hidroxi ou por alcoxi inferior, fenilo, benzilo ou heteroarilo, contendo 1 a 2 átomos e azoto, e que está insubs-tituído ou substituído por óxido ou por alquilo inferior, R° representa ciclo-hexilo ou fenilo, m é igual a 0, 1 ou 2, n é igual a 1, £ é igual a 0 e q é igual a 1 ou 2. 15â. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 12 ou 13, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III e os seus sais, em que R^ representa hidroxi, alcoxi inferior, amino ou mono- ou di-al- 2 quil inferior-amino, e R representa um radical que apresenta -138-

   o elemento estrutural de fórmula

   (Ib) V onde o anel carbocíclico poderá também estar total ou parcialmente saturado, um dos átomos de carbono do anei carbocíclico poderá estar ligado a C^ ou C^, formando um anel pentagonal ou hexagonal, um dos átomos de carbono C2 e poderá ter sido substituído por um grupo tjeterogéneo, ou um hetero-átomo, tais como NH, 0 ou S, o grupo carbonilo poderá representar um grupo heterocarbonilo P=0, e as valências livres estão situadas por hidrogénio ou por substituintes, tais como alquilo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior, alquil inferior--sulfinil-alquilo inferior, alquil inferior-sulfonil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, aminoalquilo inferior, alquil inferior--amino-alquilo inferior, alcanoíl inferior-amino-alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcanoil inferior-alquilo inferior ou alquil inferior-carbamoílo. 16§. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III e os seus sais, em que AI é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de tirosina, fenilalanina, triptofano, naftilalanina, lisina, e ácido aspártico, A2 e A3 representam o radical bivalente de valina ou de leucina, í< representa hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amino ou 2 , a amino, e R representa um radical de formula Ia, em que R significa alquilo inferior, R significa fenilo e m é igual a 2, n é igual a 1, p é igual a 0 e q é igual a 1. * -139-

   17ã. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III e os seus sais, em que Al representa o radical bivalente de tirosina, A2 representa um radical escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, isoleucina, leucina, norleucina, fenilalanina, alanina e glicina, A3 representa o radical bivalente de valina ou leucina, R^ representa hidroxi, alcoxi inferior, alquil inferior-amino ou amino e representa um radical de fórmula Ia, em que Ra significa alquilo inferior, R° representa fenilo e m é igual a 2, n ê igual a 1, p é igual a 0 e q é igual a 1. 18â. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III e os seus sais, em que Al representa o radical bivalente de tirosina, A2 representa o radical bivalente de valina ou leucina, A3 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, alanina, leucina, isoleucina, asparagina, glutamina, norleucina, fenilalanina, serina e his- tidina, R1 representa hidroxi, alcoxi inferior, alquil infe- 2 rior-amino ou amino, e R representa um radical de fórmula Ia, 3 b em que R significa alquilo inferior, R significa fenilo e m é igual a 2, n é igual a 1, p é igual a 0 e q é igual a 1. 19ã. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III, e os seus sais, em que Al representa o radical bivalente de tirosina, A2 representa o radical bivalente de valina, A3 representa um radical escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, leucina, norleucina, fe- nilalanina, alanina, serina, tirosina e tirosina eterifiçada por alquilo inferior, R^ representa hidroxi, alcoxi inferior, 2 alquil inferior-amino ou amino, e R representa 3-fenil- ou 3-ciclo-hexil-propionilo, substituído na posição 2, por alquilo inferior-sulfonil-alquilo inferior ou por alcanoil inferior- -íso-

   -alquilo inferior. 20ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula A3 \ / í -i T . \/\/\ / \ / • · I I • ♦ \ / a - A2 - R1 (IV) em que A3 representa um radical -aminoácido bivalente, que está ligado, de modo N-terminal, ao radical R e, de modo C--terminal, ao grupo ΜΗ-, A2 representa um radical -aminoácido bivalente, que está ligado, de modo N-terminal, ao grupo -C=0, e de modo C-terminal, ao radical r\ representa al-quil inferior-amino ou um radical que apresenta elemento estrutural de fórmula

   (Ic) em que o anel carbocíclico poderá conter um átomo de azoto e poderá também estar total ou parcialmente saturado e/ou subs- -141-

   tituído por hidroxi ou por fenilo, o índice v é igual a 0 a 5, um dos átomos de carbono do anel carbocíclico poderá estar ligado a um dos átomos -(C) -, para formar um anel pentagonal ou hexagonal, e as valências livres estão saturadas por hidro génio ou um substituinte, tal como alquilo inferior ou hidro- 2 xialquilo inferior, e R representa um radical que apresenta o elemento estrutural de fórmula

   (Ib) em que o anel carbocíclico poderá também estar total ou par -cialmente saturado, um dos átomos de carbono do anel carbocíclico poderá estar ligado a C2 ou , formando um anel pentagonal ou hexagonal, um dos átomos de carbono C2 e C3 poderá ter sido substituído por um hetero-grupo ou um heteroátomo NH, 0 ou S, o grupo carbonilo poderá representar um grupo hetero-carbonilo P=0, e as valências livres estão saturadas por hi -drogénio ou por substituintes, tais como alquilo inferior, alquil inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior, alquil inferior-sulfinil-alquilo inferior, alquil inferior-sulfonil--alquilo inferior, fenil-alquil inferior, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, alcanoil inferior-amino-al -quilo inferior, alcanoilo inferior, alcanoil inferior-alquilo inferior ou alquil inferior-carbamoílo. -142- \

   21§. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IV, e os seus sais, em que A2 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, isoleucina, norleucina, leucina; fenilalanina, alanina e glicina e A3 é escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, alanina, leucina, asparagina, glutamina, norleucina, fe -nilalanina, serina e histidina. 22§. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IV, e os seus sais, em que cada um dos símbolos A2 e A3 independentemente um do outro, representa o radical bivalente de valina ou de leucina. 23â. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por se preparar um composto de formula IV, e os seus sais, em que A2 representa o radical bivalente de valina, A3 representa um radical escolhido do grupo formado pelos radicais bivalentes de valina, leucina, norleucina, fenilalanina, alanina, serina, tirosina e tirosi-na eterifiçada por alquilo inferior, Rrl representa alquil inferior-amino ou um radical que apresenta o elemento estrutural de fórmula Ic, onde o anel carbocíclico poderá estar in-substituido ou substituído por hidroxi, ou pot fenilo, o Índice v é igual a 0 a 5, e as valências livres estão saturadas , 2 por hidrogénio, e R representa 3-fenil- ou 3-ciclohexil-pro-pionilo, substituído na posição 2, por alquil inferior-sulfo-nil-alquilo inferior ou por alcanoíl inferior-alquilo infe -rior. -143- 24i. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por sé preparar o composto de fórmula III, em que AI representa o radical bivalente de tiro sina, cada um dos símbolos A2 e A3 representa o radical biva- 1 2 lente de valina, R significa metoxi e R representa 2 —(S) — benzil-3-terc.-butilsulfonilpropionilo. 25ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição farmacêutica um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais, em conjunto com um excipíente, farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 13 de Dezembro de 1989

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