NO178228B - Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,2-bisfosfonsyresalter - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse -angår en forbedret fremgangsmåte for. fremstilling av 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisfosfonsyresalter hvori sluttproduktet erholdes i særlig ren form og med høye utbytter i en én-karsprosedyre.

Det er kjent i henhold til US patentskrift 4.407.761 å fremstille 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisfosfonsyre ved omsetning av en aminocarboxylsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 og deretter hydrolysering av reaksjonsblandingen ved tilsetning av konsentrert saltsyre under opp-varming. Problemer oppstår fra denne reaksjon hvorved den ikke forblir homogen, og lokal stivning oppstår. Denne stivning forårsaker variable utbytter som delvis er et resultat av den eksoterme natur av reaksjonen med utvikling av varme soner. For å fremstille natriumsaltet krevde de kjente fremgangsmåter isolering av 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bisfosfonsyre og et ytterligere trinn for å omdanne mononatriumsaltet.

Foreliggende oppfinnelse løser disse problemer ved å tillåte at reaksjonsblandingen blir flytende og homogen, hvilket muliggjør en kommersiell fremstilling, reduserer an-tallet ffemgangsmåtetrinn og tilveiebringer en stor forbedring i isolert utbytte på fra 45-50% til 85-90%.

Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bis-fosfonsyresalter av formel (I)

hvori M betegner NH4<+>, Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, ved omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 ved en temperatur på fra 45°C til 125°C, fortrinnsvis 65°C, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at reaksjonen utføres i nærvær av methansulfonsyre, og at reaksjonsblandingen inne-holdende den dannede forbindelse av formel

behandles med en forbindelse valgt fra M(OH)n, (M)nC03 og (M)nP04, hvori n = 1 eller 2, ved en temperatur på 20-25°C og ved en pH på tilnærmet 4,3, hvoretter produktet gjenvinnes.

Reaksjonen kan utføres, om ønsket, i nærvær av et inert, organisk fortynningsmiddel som ikke oppløseliggjør reaksjonsproduktet og ved en temperatur på fra 45° til 125°C, selv om dette ikke er nødvendig når methansulfonsyre an-vendes .

Det er funnet at rene, krystallinske 4-amino-l-hydroxybutyliden-l , 1-bisf osf onsyresalter overraskende kan erholdes i høye utbytter når prosedyren ifølge oppfinnelsen an-vendes. Forbindelsen krystalliseres direkte fra reaksjonsblandingen i ca. 90% utbytte etter stansing av reaksjonen, hydrolyse og pH-justering til ca. 4,3 og hvor ingen ytterligere rensing er nødvendig.

Reaksjonen finner sted ved temperaturer på fra 45° til 125°C, fortrinnsvis ca. 65°C.

Generelt er hydrolysen fullført etter ca. 3 timers kokning "under tilbakeløpskjøling som vist ved kromatografisk test av reaksjonsløsningen.

Reaksjonen er vist skjematisk som følger:

4-amino-l-hydroxybuty1iden-1,1-bisfosfonsyremono-natriumsalt-trihydrat beskrevet her, er anvendbar som et farmasøytisk preparat og for behandling eller forhindring av sykdommer innbefattende benresorpsjon. Slike sykdommer som hypercalcemi av ondartet type, Pagets sykdom og osteoporose behandles med fordel med 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-bis-fosfonsyremononatriumsalt-trihydrat ifølge oppfinnelsen.

Andre farmasøytisk akseptable salter slik som f.eks. caleium-, kaliumsalter, kan fremstilles i henhold til frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel

Fremstilling av 4- amino- l- hydroxybutyliden- l, 1- bisfosfonsyre-mononatriumsalt- trihydrat

En 250 ml kolbe ble utstyrt med en mekanisk rører,

.et termometer, en tilsetningstrakt og en tilbakeløpskjøler gjennom hvilken saltvann ble sirkulert ved -20°C. Systemet var koblet til en kautisk "scrubber" som forårsaker et bak-trykk på 0,49-0,71 kg/cm 2 på systemet. Systemet ble spylt med nitrogen og fylt med 20 g (0,19 mol) aminosmørsyre, 80 ml methansulfonsyre og 24 g (0,29 mol) fosforsyre. For operasjoner i større målestokk kan methansulfonsyren til-settes først, etterfulgt av 4-aminosmørsyre og fosforsyre. Etter blanding økte varmen av nøytralisasjonen og løsningen reaksjonstemperaturen til 75°C. Suspensjonen ble aldret i 15 minutter ved 70-75°C som ga en klar, fargeløs løsning, -lysningen ble avkjølt til 35°C, og fosfortriklorid (PCl^)/ 40 ml (0,46 mol) ble tilsatt forsiktig i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 65°C og aldret ved denne temperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen skal ikke tillates å gå særlig over 65°C. Reaksjonsblandingen blir selvoppvarmende over 85°C, og under adiabat-iske betingelser vil temperaturen stadig øke. Ved 150° oppstår en eksoterm ledsaget av et stort trykkfall. Det anbe-fales derfor at reaksjonen umiddelbart stanses i kaldt vann hvis temperaturen når 85°C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og ble tilsatt til 200 ml avionisert vann i løpet av 5 minutter. Kolben ble skyllet med ytterligere 100 ml vann, og den kombinerte løsning ble aldret ved 95-100°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C og opp-rettholdt ved 20-25'°C mens pH ble justert til 4,3 med ca. 80 ml 50% NaOH. Den resulterende, hvite suspensjon ble deretter avkjølt til 0-5°C og aldret i 1 time. pH ble rejustert til_4,3 om nødvendig, og suspensjonen ble aldret ved 0-5°C i ytterligere 2 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med 2 x 50 ml kaldt (0-5°C) vann og 100 ml 95% EtOH. Utbyttet etter lufttørking ved 40°C til konstant vekt var 56,4 g (90%).

Analyse av 4- amino- l- hydroxvbutyliden- l, 1- bisfosfonsyre-mononatriumsalt- trihydrat

Reaksjonsproduktet ble analysert med følgende resul-tater:

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-amino-l-hydroxybutyliden-l , 2-bisf osf onsyresalter av formel (I) hvori M betegner NH4<+>, Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, ved omsetning av 4-aminosmørsyre med en blanding av fosforsyrling og PC13 ved en temperatur på fra 45°C til 125°C, fortrinnsvis ved 65°C, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av methansulfonsyre, og at reaksjonsblandingen inne-holdende den dannede forbindelse av formel behandles med en forbindelse valgt fra M(OH)n, (M)nC03 og (M)nP04, hvori n = 1 eller 2, ved en temperatur på 20-25 °C og ved en pH på tilnærmet 4,3, hvoretter produktet gjenvinnes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er M(0H)n.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at M er Na<+>, K<+> eller Ca<2+>.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at M er Na<+>.