[go: up one dir, main page]

NO177146B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fosfolipid-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fosfolipid-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO177146B
NO177146B NO905373A NO905373A NO177146B NO 177146 B NO177146 B NO 177146B NO 905373 A NO905373 A NO 905373A NO 905373 A NO905373 A NO 905373A NO 177146 B NO177146 B NO 177146B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
yield
compound
meoh
pyridine
tms
Prior art date
Application number
NO905373A
Other languages
English (en)
Other versions
NO905373L (no
NO177146C (no
NO905373D0 (no
Inventor
Pierre Braquet
Colette Broquet
Benedicte Vandamme
Paola Principe-Nicolas
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO905373D0 publication Critical patent/NO905373D0/no
Publication of NO905373L publication Critical patent/NO905373L/no
Publication of NO177146B publication Critical patent/NO177146B/no
Publication of NO177146C publication Critical patent/NO177146C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye fosfolipid-derivater og mere spesielt nye 3-(N-metyl-N-alkyl)-amino-2-metoksymetylenpropan-l-ol-derivater. Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av fosfolipid-forbindelser med følgende formel:
hvor:
R står for en alkylkjede på fra 10 til 2 0 karbonatomer;
A står for:
idet n er et helt tall fra 2 til 10; - Y representerer følgende kvaternære grupper: trialkylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium eller pyrrolidinium, idet hver alkylgruppe har fra 1 til 6 karbonatomer.
Forbindelsene er mer spesielt interessante for sin anti-tumorvirkning, som er blitt funnet å være langt mer viktig enn nær beslektede forbindelser som er siste nytt på fagområdet, slik som f.eks. beskrevet i "Synthesis of Thioether Phosphocholine Analogues" (Eimar Bosies, Dieter B.J. Herrmann, Uwe Bicker, Rudi Gall og Wulf Pahike - Lipids. Vol. 22, nr. 11. 1987, s. 947-951).
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, omfatter at man i et aprotisk løsningsmiddel, i nærvær av trietylamin, ved en temperatur på fra 0 til 80°C, under nitrogensirkulasjon, lar forbindelsen
hvor R er som definert ovenfor, reagere med et støkiometrisk overskudd på fra 10 til 100% av en forbindelse valgt blant
og 0=C=N(CH2) nBr (idet n er som definert ovenfor), og med et støkio-metrisk overskudd på fra 30 til 50% av et amin Z som danner den ovenfor definerte kvaternære gruppe med formel Y, nemlig ammoniakk, N-alkyl-amin, N,N-dialkylamin, N,N,N-trialkylamin, pyridin, piperidin, pyrrol eller pyrrolidin. Selvfølgelig kan i noen til-feller reagenset Z også være løsningsmidlet for reaksjonen. Så definisjonen "et støkiometrisk overskudd" er meningsløs.
Fremgangsmåten kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna I.
Startmaterialet II kan fremstilles som oppsummert i følgende reaksjonsskjema II og beskrevet i detalj i følgende preparative eksempler 1-9, hvor R står for C12<H>25, C16H33 og C18<H>37.
Preparative eksempler
1. Dietyl- 2- fenyl- l, 3- dioksan- 5, 5- dikarboksylat 1
En blanding av dietyl-bis(hydroksymetyl)-malonat (27 g,
0.12 mol), ferskt destillert benzaldehyd (12,5 ml, 0,12 mol) og p-toluensulfonsyre (0,2 g) i 250 ml tørt toluen ble tatt under tilbakeløp i 3 timer ved å anvende et Dean Stark-apparat. Toluenet ble eliminert under vakuum, og resten ble destillert.
EQ 5: 170°C (29,5 g, utbytte 78%)
Molekylvekt =3 08
IR: 1 740 cm"<1> (C=0)
<1>HNME 60 MHZ CDC13, TMS
6: 7,35 (s, 5H, ø); 5,4 (s, 1H, CHø); 4,8 (d, 2H); 4,2 (m, 6H, 2H + OCH2CH3) ; 1,2 (m, 6H, OCH2<C>H3)
2. 5- etoksykarbonyl- 2- fenvl- 1. 3- dioksan- 5- karboksylsyre 2
25 g i (0,08 mol) ble tilsatt til en løsning av 6,6 g KOH (0,11 mol) i 14 0 ml etanol. Etter røring i 4 timer ved romtemperatur ble etanolen avdampet, og resten ble behandlet med HC1 1 N (125 ml) ved 0°C. Presipitatet ble filtrert av, vasket og tørket.
21,6 g av 2 ble oppnådd (95%). Smp. 108°C
Molekylvekt = 280
IR (cm"1) : 3400 (OH) ; 3100-3040 (ø) ; 1740 (COOEt) ; 1690 (COOH) ; 1100 (C-0-)
<1>HNMR 60 MHz; CDC13, TMS.
6: 7,4 (s, 5H, ø) ; 5,5 (s, 1H, CHø), 4,9 (d, 2H, CH2) ;
4,25 (m, 4H, 2H og OCH2CH3) ; 1,3 (t, 3H, OCH2C<H>3)
3. Etyl- 2- fenyl- l, 3- dioksan- 5- karboksylat 2
9,2 g (0,033 mol) av 2 i 20 ml tørt pyridin ble tatt under tilbakeløp i 5 timer. Pyridin ble eliminert under vakuum, og resten ble løst i CH2C12, vasket med vann, så med saltvann, tørket og avdampet, for å gi 3 (6,8 g, 88%), smp. 69°C.
Molekylvekt = 236
IR: 1 740 cm"<1> (C=0)
<1>HNMR, 60 MHz, CDCl3, TMS
6: 7,4 (s, 5H, ø); 5,4 (d, 1H, CHø); 3,8-4,8 (m, 6H) ;
3,2 (m, 1H, H-C-C02Et) ; 1,3 (m, 3H, OCH2CH3) .
4. 5- hydroksymetylen- 2- f enyl- 1, 3- dioksan 4.
Til en blanding av 0,62 g LiAlH^ (0,016 mol) i absolutt dietyleter (80 ml) ble det langsomt tilsatt en løsning av 6,8 g 3 (0,029 mol) i 60 ml absolutt dietyleter. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Så ble ved 0°C etylacetat (8 ml), vann (4 ml) og NaOH 15% (4 ml) tilsatt. Eterlaget ble dekantert, tørket og avdampet for å gi 5,12 g (92%) av 4, som en gul olje.
Molekylvekt = 194
TLC rf: 0,5 (CH2C12) på aluminiumdioksyd.
IR: 3439 cm'<1> (OH)
<1>HNMR 60 MHZ, CDCl3, TMS
6: 7,4 (s, 5H, ø) ; 5,3 (d, 1H, CHø); 4,3-3,2 (m, 6H) ;
2,2 (m, 1H, CH-CH20H) ; 1,3 (1H, OH)
5. 5- metoksymetylen- 2- fenyl- 1, 3- dioksan 5
Til en blanding av HNa (50%, 1,06 g) i 40 ml tørr THF, rørt ved 0°C, ble det tilsatt en løsning av 5,12 g 4 i 40 ml THF dråpevis. Etter 30 minutter ble CH3I (6,6 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 6 timer, så over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter, det organiske lag ble vasket med vann inntil nøytralt, så med saltvann, tørket og avdampet. Resten ble renset på aluminiumdioksyd-kolonne (elueringsmiddel CH2C12) for å gi 4,8 g 5 (86%).
Molekylvekt =2 08
TLC rf: 0,86 (CH2C12) aluminiumdioksyd.
IR: cm"<1>: 3100-3040 (ø) , 1100 (C-0-)
<1>HNMR 60 MHz, CDC13, TMS
5: 7,4 (s, 5H, ø); 5,5 (d, 1H, H-C-ø) ; 4,8-3,2 (m, 9H) ;
2,3 (m, 1H, CH-CH20Me) .
6. 2- metoksymetylen- l- 0- benzvlpropan- l, 3- diol 6
Til 5 (5,4 g, 0,026 mol) rørt ved 0°C ble det tilsatt en løsning av BH3 i THF (M, 52 ml) dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer, ble så stoppet med kaldt vann ved 0°C og ekstrahert med dietyleter. Etter eliminering av løsningsmidlet ble råproduktet kromatografert på silisiumdioksydgel (elueringsmiddel CH2C12, så CH2Cl2/MeOH 99:1) for å gi 6 (4 g, 73%) som en viskøs olje.
Molekylvekt =210
TLC rf: 0,24 (CH2C12) aluminiumdioksyd
IR: cm"<1>: 3450 (OH) ; 3100-3040 (ø) ; 1100 (C-0-)
<1>HNMR 60 MHz, CDC13, TMS
5: 7,3 (s, 5H, ø) ; 4,5 (s, 2H, CH2ø) ; 3,1-3,7 (m, 10H) ;
2,1 (m, 1H, CH-CH20-) ; 2,6 (1H, OH)
7. 3- 0. metylsulfonvl, 2- metoksymetylen- l- O- benzvlpropan-1. 3- diol 7
Til en løsning av 6 (4 g, 0,019 mol), i en blanding av
60 ml tørr dietyleter og 40 ml tørr CH2C12 ble det tilsatt dråpevis ClS02Me (2,24 ml; 0,029 mol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter ekstrahering med CH2C12 ble det organiske lag vasket med saltvann til pH 7 og tørket. Løsnings-midlet ble avdampet, og resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel (elueringsmiddel CH2Cl2/MeOH 99:1) for å gi 7 (4,6 g,
84%) som viskøs olje.
Molekylvekt = 288
TLC rf: 0,7 (CH2Cl2/MeOH: 95:5) silisiumdioksydgel
IR: cm"<1>:1350 (S02) ; 1170 (S02) ; 1100 (C-O-C)
<1>HNMR 60 MHz, CDC13, TMS (<5)
4,35 (d, 2H, CH2OS02) ; 3,3-3,6 (m, 7H) ; 3,0 (s, 3H, S02CH3) ;
2,3 (m, 1H, CH-CH20) .
De forskjellige N,N-(metylalkyl)aminer, med unntak av N,N-(oktadecylmety1)amin (Aldrich) ble oppnådd fra det tilsvarende alkylhalogenid og metylamin i henhold til I.G. Farbening A.G.
Fr. 784 599, 22. juli 1935.
8. l- N. N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetvlen- 3- 0- benzvloksy-propan 8
(0,016 mol) oppløst i DMSO (15 ml) ble tilsatt til en løsning av N,N-(metylalkyl)amin (0,016 mol) og Et3N (1,4 ml) i DMSO (60 ml). Blandingen ble rørt ved 80°C i 24 timer. Etter eliminering av DMSO under redusert trykk ble resten løst i CH2C12, den organiske fase ble vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatografert (elueringsmiddel CH2Cl2/MeOH 98:2) for å gi 8.
8_a R <=><C>12<H>25 (utbytte 50% - viskøs olje)
TLC rf: 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95:5)
8b R <=><C>16<H>33 (utbytte 61% - viskøs olje)
TLC rf: 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5)
8c R <=><C>18<H>37 (utbytte 58% - viskøs olje)
TLC rf: 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5)
IR: 1100 (C-0-) cm"<1>
<1>HNMR 60 MHZ, CDC13 TMS
5: 7,3 (s, 5H, ø) ; 4,5 (s, 2H, CH2ø) ; 3,3-3,6 (m, 7H,
0CH3, 2CH20) ; 2,15-2,4
1,8 (m, 1H, CH-CH20) ; 1,25 stor enk. 2nH, NCH2(CH2)n CH3; 0,9 (t, 3H, CH3)
9. 3- N, N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetvlenpropan- l- ol 9
Oppnådd ved hydrogenolyse av 8 i CHC13 med Pd/C 10% (40 psi,
5 timer ved 40°C).
9a R <=><C>12<H>25 (utbytte 79%)
TLC rf: 0,36 (CH2Cl2/MeOH 90:10)
9b R <=><C>16<H>33 (utbytte 87%)
TLC rf: 0,39 (CH2Cl2/MeOH 90:10)
9c R <=> C18<H>37 (utbytte 85%)
TLC rf: 0,3 9 (CH2Cl2/MeOH 90:10) Molekylvekt = 385
IR cm'<1>: 3450 (OH) 7 1100 (C-O-C)
<1>HNMR 60 MHz, CDCl3, TMS
<S: 5,3 (1H, OH) ; 3,3-3,8 (m, 7H, 0CH3, 2 CH20)
2,7 (m, 7H, NCH3 og CH2-N-CH2) ; 2,2 (m, 1H, CH-CH20) ;
1,25 stor enk., 2nH, NCH2 (CH2) nCH3; 0,9 (t, 3H, CH3)
Oppfinnelsen vil bli bedre forstått fra beskrivelsen av de følgende eksempler.
Eksempel 10:
3-N,N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetvlenpropan- l- 0- fosfocholin Alkyl står for -C12<H>25, <->C16<H>33 og -C18<H>37
Til en avkjølt (5°C), rørt løsning av 9 (7 mmol) og 3 ml
NEt3 i tørr benzen (20 ml) ble det tilsatt 2-klor-2-okso-l,3,2-dioksafosfolan (2 g, 14 mmol) i 4 mol C6H6 under nitrogensirkulasjon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer, så filtrert. Filtratet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble løst i tørr CH3CN (50 ml) og overført til en reaktor. 3 0 ml CH3CN mettet med NMe3 i gassform ble tilsatt, og blandingen ble opp-varmet ved 65°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble kromatograf ert på silisiumdioksydgel (elueringsmiddel CHCl3/MeOH 90:10; 70:30; 30:70, så MeOH) for å gi tittelforbindelsen.
10a R <=><C>12<H>25 (utbytte 4 0%) MH<+> =4 67
TLC rf: 0,2 5 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7)
10b R <=><C>16<H>33 (utbytte 44%) MH<+> = 523
TLC rf: 0,2 6 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7)
10c R <=><C>18<H>37 (utbytte 4 5%) MH<+> = 551
TLC rf: 0,2 6 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7)
IR cm"<1>: 1240 (P=0) ; 1100 (C-O-C) ; 1040 (P-0)
<1>HNMR, 500 MHz, CH3OD, TMS
<5: 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [stor enk, 2nH, (CH2)J; 1,45 (m, 2H, NCH2CH2) ; 2,0 (m, 1H, CH-CH20) ; 2,15 (s, 3H, NCH3) ; 2,3 (m, 4H,
+
CH2-N-CH2) ; 3,15 [s, 9H, N (CH3)3]; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,4 (d,
2H, CH2OP) ; 4,25 (m, 2H, POCH2) .
Eksempel 11
3- N, N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetylen- l- f 6'-( N- pyridin) pentyl-karboksy] propanbromid
Alkyl står for -C12<H>25, <-C>16<H>33 og -C18<H>37
En løsning av 9 (9 mmol) og trietylamin (25 mmol) i 15 ml etanol-fritt triklormetan ble tilsatt dråpevis til en løsning av 10 mmol 5-bromheksanoylkorid i 10 ml av det samme løsningsmiddel ved 0°C under nitrogensirkulasjon. Blandingen ble så rørt i omtrent 15 timer ved romtemperatur. Etter avdampning av løsnings-midlet ble 30 ml tørr pyridin tilsatt til den oppnådde rest, og blandingen ble så rørt ved 80°C under nitrogensirkulasjon i 24 timer. Pyridin ble eliminert under vakuum, og resten ble renset ved kolonnekromatografering (elueringsmiddel CHC13, så CHCl3/MeOH 90:10) for å gi tittelforbindelsen.
Ila R <=><C>12<H>25 (utbytte 68%)
11b R = C16<H>33 (utbytte 60%)
lic R <=><C>18<H>37 (utbytte 71%)
IR cm'<1>: 1100 (C-O-C) ; 1740 (C=0) ; 1640 (pyridin)
<1>HNMR 500 MHz, CDC13, TMS
6: 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [stor enk, 2nH, (CH2)J;
2,2 (s, 3H, NCH3) ; 2,35 [t, 2H, C(0)CH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3) ;
3,45 (d, 2H, CH2-OCH3) .
Eksempel 12
3- N, N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetylen- l- r 6'-( N- pvridin) pentyl-karbamovloksy1propanbromid
Alkyl står for -C12<H>25, <-C>16<H>33 og -C18<H>37
En blanding av 9 (9 mmol), 5-brompentylisocyanat (12 mmol) i benzen og 3 0 ml pyridin ble oppvarmet i to dager ved 8 0°C under nitrogensirkulasjon. Pyridin ble eliminert under vakuum, og den oppnådde rest ble løst i CHC13, vasket og tørket. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble kromatograf ert -(CHCl3/MeOH, 95:5, 90:10) for å gi tittelforbindelsen.
12a R <=><C>12H25 (utbytte 49%)
12b R <=><C>16<H>33 (utbytte 52%)
12c R <=><C>18H37 (utbytte 62%)
IR (cm'<1>): 1100 (C-O-C) ; 1640 (pyridin) 1720 (CONH) ; 3350 (NH) <1>HNMR 500 MHz, CDCl3, TMS
<5: 0,90 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [stor enk, 2nH, (CH2)n];
2,15 (s, 3H, NCH3) ; 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,4 (d, 2H
+
CH2-OCH3); 5,1 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, 1H, NH).
Eksempel 13
3- N. N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetylen- l-" 6 ' - fN- piperidin)-pentylkarbamoyloksvlpropanbromid
Alkyl står for -C12<H>35, <->C16H33 og -C18<H>37
Denne forbindelse fremstilles ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 12, men ved å anvende piperidin istedenfor pyridin.
13a R <=><C>12<H>25 (utbytte 49%)
13b R <=><C>16<H>33 (utbytte 42%)
13c R <=><C>18<H>37 (utbytte 53%)
IR (cm*1) : 1100 (C-O-C) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH)
<1>HNMR 500 MHz, CDC13, TMS
5: 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [stor enk., 2nH, (CH2)n];
2,15 (s, 3H, NCH3) ; 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, 0CH3) ;
+
3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, 1H, NH).
Eksempel 14
3- N, N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetylen- l- f 6' -( N- pvrrol) pentvl-karbamovloksvlpropanbromid
Alkyl står for -C12<H>35, <->ci6H33 0<3 ~ci8<H>37
Denne forbindelse fremstilles ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 12, men ved å anvende pyrrol istedenfor pyridin.
14a R <=><C>12<H>25 (utbytte 53%)
14b R <=><C>16<H>33 (utbytte 61%)
14c R <=><C>18<H>37 (utbytte 4 8%)
IR (cm"<1>): 1100 (C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
<1>HNMR, 500 MHZ, CDC13, TMS
6: 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [stor enk., 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NCH3) ; 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,4
+
(d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, 1H, NH).
Eksempel 15
3- N. N-( metylalkyl) amino- 2- metoksymetvlen- l- f 6'-( N- pyrrolidin)-pentylkarbamoyloksvlpropanbromid
Alkyl står for -C16<H>33, <->C^7H35 og -C18<H>37
Denne forbindelse fremstilles ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 12, men ved å anvende pyrrolidin istedenfor pyridin.
15a R <=><C>12<H>25 (utbytte 49%)
15b R <=><C>16<H>33 (utbytte 4 5%)
15c R <=><C>18<H>37 (utbytte 56%)
IR (cm"1) : 1100 (C-O-C) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH)
<1>HNMR, 500 MHz, CDC13, TMS
<S: 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [stor enk., 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCH3) ; 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, 0CH3) ; 3,4 (d, 2H,
+
CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, 1H, NH).
Toksisitet
Toksisiteten av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er blitt bestemt pr. os på mus, ved vanlige fremgangs-måter. Deres LD50-verdier er høyere enn 650 mg/kg.
Farmakologi
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er blitt undersøkt for sin evne til å inhibere in vitro tumorcelleproliferasjon.
De inhiberer HL60 og A.427 tumorcelleproliferasjon etter 24 timer.
HL60: promyelocytisk leukemicellelinje.
A.427: lungekarsinomcellelinje.
De viser cytostatisk virkning i en dose på 0,02 mM som ikke er en toksisk dose for de to humane tumorcellelinjer. Generelt viste lungekarsinomcellelinjen seg å være mer følsom enn den promyelocytiske leukemicellelinje.
Virkningen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen på langtidsproliferasjon er blitt nøyere beskrevet ovenfor.
Alle eksemplene i henhold til oppfinnelsen er blitt testet og sammenliknet med én av de først beslektede forbindelser som viste seg å inhibere neoplastisk cellevekst: l-0-oktadekyl-2-0-metylglycero-3-fosfocholin (ET180CH3 eller metoksy-PAF; Andreesen, 1988) .
Til dette studium er det blitt anvendt en lungekarsinomcellelinje, kalt A.427; de er festepunkt-avhengige celler.
A.427-celler ble dyrket i EMEM-medium som inneholdt natrium-pyrodruesyre og ikke-essensielle aminosyrer (Flow Labs), tilført 10% føtalt okseserum (FBS; Gibco). Vekstmediene inneholder 100 U/ml penicillin og 100 /xg/ml streptomycin (Flow Labs) .
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og referanseforbindelsen ET180CH3 (Bachem; Sveits) ble løst i en løsning som inneholdt 60% etanol og 4 0% fosfatbufret saltvann (PBS; Flow Labs). Seriefortynninger ble fremstilt i PBS. Den testete dose var 0,02 mM. Behandlingstiden varte i 24 timer ved 37°C.
Virkningen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen på langtids-celleproliferasjon og overlevelse er blitt evaluert ved å studere utplatingseffektiviteten og kolonimorfologien til A.427. For å utføre dette studium ble 1,103 A.427-celler, på forhånd behandlet i 24 timer med forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, sådd ut på vevskulturkolber med 2 5 cm<2> vekstområde.
Disse cellekulturer ble så inkubert ved 37°C i 15 dager.
Ved slutten av denne inkubasjonstid ble cellekulturene skyllet to ganger med PBS, fiksert med 70% etanol i 30 minutter og farget i samme tidsrom med 10% Giemsa (Sigma Chemicals).
Resultatene er uttrykt som "relativ utplatingseffektivitet (P.E.)" verdier beregnet som følger:
og oppsummert i følgende tabell.
Det er blitt funnet at koloniene dannet etter behandling med forbindelser i henhold til oppfinnelsen, har mistet sin vanlige profil og har lavere reaktivitet overfor Giemsa-farge, og generelt er deres størrelse mindre enn størrelsen av de ubehandlete kolonier.
De statistiske symboler refererer til sammenlikningen mellom hvert eksempel med referanse ET180CH3. De forskjellige symboler: NS, <*>, <**> og betyr at resultatet henholdsvis er ikke signifikant, signifikant, svært signifikant og høy-signifikant.
Dosering
I human-terapi blir forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis administrert via I.V. vei. Vanlig dosering er fra 2,5 til 5 mg/dm<2> pr. dag, 3-6 dager pr. måned i langsom perfusjon.
Sammenlikningsforsøk (fra Forsøksrapport)
Det ble testet seks forbindelser som er omtalt i britisk patentskrift nr. 2.020.663, for å definere deres antitumor-aktivitet.
Forbindelse 1: 3-N-palmityl-2-0-linolyl-l-0-fosfocholin (formel
i motholdet hvor R.,=palmityl; R2=linolyl;
R3=-N+(CH3)3) .
Forbindelse 2: 3-N-kapryl-2-0-linolyl-l-O-fosfocholin (formel i mot-holdet hvor R1 = kapryl; R2 = linolyl;
R3 = -N<+>(CH3)3) .
Forbindelse 3: 3-N-stearyl-2-0-linolyl-l-0-fosfocholin (formel i mot-holdet hvor R.,=stearyl; R2=linolyl; R3 = - N<+>(CH3)3) .
Forbindelse 4: 3-N-palmityl-2-0-palmityl-l-O-fosfocholin (formel i motholdet hvor R^palmityl; R2=palmityl; R3=-N+(CH3)3) .
Forbindelse 5: 3-N-palmityl-2-0-oleyl-l-O-fosfocholin (formel i mot-holdet hvor R1 = palmityl; R2 = oleyl; R3 = - N<+>(CH3)3) .
Forbindelse 6: 3-N-stearyl-2-N-oleyl-l-0-fosfocholin (formel i mot-holdet hvor R1 = stearyl; R2 = oleyl; R3 = - N<+>(CH3)3) .
Forsøket er blitt utført på lungekarsinomcellelinje som beskrevet i kapitlet FARMAKOLOGI ovenfor. Resultatene av forsøkene er som følger:
Etter dette forsøk har forbindelsene fra det nevnte patent ikke vist noen aktivitet som antitumormiddel sammenlignet med forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-(N-metyl-N-alkyl)-amino-2-metoksymetylenpropan-l-ol-derivater R står for en alkylkjede på fra 10 til 20 karbonatomer;
    idet n er et helt tall fra 2 til 10; Y representerer følgende kvaternære grupper: trialkylammonium, idet hver alkylgruppe har fra 1 til 6 karbonatomer, pyridinium, piperidinium, pyrrolium eller pyrrolidinium,karakterisert ved at man i et aprotisk løsnings-middel i nærvær av trietylamin, ved en temperatur på fra 0 til 80°C og under nitrogensirkulasjon lar forbindelsen hvor R er som definert ovenfor, reagere med et støkiometrisk overskudd på fra 10 til 100% av en forbindelse valgt blant
    eller 0=C=N(CH2)nBr (idet n er som definert ovenfor), og med et støkiometrisk overskudd på fra 30 til 50% av et amin som danner den ovenfor definerte kvaternære ammoniumgruppe med formel Y, nemlig N,N,N-trialkylamin, pyridin, piperidin, pyrrol eller pyrrolidin.
NO905373A 1989-12-19 1990-12-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fosfolipid-derivater NO177146C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898928580A GB8928580D0 (en) 1989-12-19 1989-12-19 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905373D0 NO905373D0 (no) 1990-12-12
NO905373L NO905373L (no) 1991-06-20
NO177146B true NO177146B (no) 1995-04-18
NO177146C NO177146C (no) 1995-07-26

Family

ID=10668132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905373A NO177146C (no) 1989-12-19 1990-12-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fosfolipid-derivater

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5118674A (no)
JP (1) JPH04208256A (no)
KR (1) KR910011759A (no)
AR (1) AR246742A1 (no)
AT (1) AT400333B (no)
AU (1) AU630056B2 (no)
BE (1) BE1004089A3 (no)
CA (1) CA2032224C (no)
CH (1) CH681624A5 (no)
DE (1) DE4040685A1 (no)
DK (1) DK171298B1 (no)
DZ (1) DZ1471A1 (no)
ES (1) ES2023607A6 (no)
FI (1) FI906162A (no)
FR (2) FR2656307B1 (no)
GB (2) GB8928580D0 (no)
GR (1) GR1000893B (no)
HK (1) HK118093A (no)
IE (1) IE65888B1 (no)
IN (1) IN173969B (no)
IT (1) IT1243412B (no)
LU (1) LU87853A1 (no)
MA (1) MA22013A1 (no)
MY (1) MY104781A (no)
NL (1) NL9002582A (no)
NO (1) NO177146C (no)
NZ (1) NZ236213A (no)
OA (1) OA09475A (no)
PT (1) PT96265B (no)
SE (1) SE469383B (no)
TN (1) TNSN90152A1 (no)
ZA (1) ZA909663B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6551623B1 (en) 1993-09-09 2003-04-22 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
ES2207639T3 (es) 1993-09-09 2004-06-01 Lorus Therapeutics Inc. Composiciones modulares inmunologicas a partir de las bilis.
EP0814821A1 (en) 1995-03-16 1998-01-07 Imutec Pharma Inc. Immunomodulating compositions from bile for the treatment of immune system disorders
US20040101569A1 (en) * 1996-05-16 2004-05-27 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
DE19711758C2 (de) * 1997-03-21 2003-06-18 Degussa Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanverbindungen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732263A1 (de) * 1977-07-16 1979-02-01 Schuler Gmbh L Vorrichtung zum herstellen einer sicke am umfang eines hohlzylinders
DE2820893C2 (de) * 1978-05-12 1986-02-20 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
WO1989007099A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
JP2534893B2 (ja) * 1988-06-24 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR1000688B (el) * 1989-12-22 1992-10-08 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης παραγωγων γλυκερινης.

Also Published As

Publication number Publication date
MY104781A (en) 1994-05-31
NO905373L (no) 1991-06-20
DE4040685A1 (de) 1991-06-20
KR910011759A (ko) 1991-08-07
GB2239239B (en) 1993-06-02
GR1000893B (el) 1993-03-16
AT400333B (de) 1995-12-27
FR2656307B1 (fr) 1992-09-18
GB2239239A (en) 1991-06-26
DZ1471A1 (fr) 2004-09-13
SE9004039L (sv) 1991-06-20
IT1243412B (it) 1994-06-10
BE1004089A3 (fr) 1992-09-22
TNSN90152A1 (fr) 1991-03-05
OA09475A (fr) 1992-11-15
ATA259590A (de) 1995-04-15
PT96265B (pt) 1998-06-30
GB9027421D0 (en) 1991-02-06
FI906162A (fi) 1991-06-20
AU630056B2 (en) 1992-10-15
IT9022438A0 (it) 1990-12-19
MA22013A1 (fr) 1991-07-01
FI906162A0 (fi) 1990-12-14
ES2023607A6 (es) 1992-01-16
DK299590A (da) 1991-06-20
NL9002582A (nl) 1991-07-16
AR246742A1 (es) 1994-09-30
FR2656797B1 (fr) 1992-09-18
GR900100812A (en) 1992-05-12
PT96265A (pt) 1991-09-30
US5118674A (en) 1992-06-02
ZA909663B (en) 1991-09-25
CA2032224C (en) 1996-12-10
DK171298B1 (da) 1996-08-26
AU6814290A (en) 1991-06-27
NZ236213A (en) 1993-03-26
CA2032224A1 (en) 1991-06-20
SE469383B (sv) 1993-06-28
GB8928580D0 (en) 1990-02-21
CH681624A5 (no) 1993-04-30
LU87853A1 (fr) 1991-05-07
NO177146C (no) 1995-07-26
SE9004039D0 (sv) 1990-12-18
FR2656307A1 (fr) 1991-06-28
IE65888B1 (en) 1995-11-29
FR2656797A1 (fr) 1991-07-12
JPH04208256A (ja) 1992-07-29
NO905373D0 (no) 1990-12-12
DK299590D0 (da) 1990-12-18
IN173969B (no) 1994-08-13
IT9022438A1 (it) 1992-06-19
HK118093A (en) 1993-11-12
IE904567A1 (en) 1991-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU795465A3 (ru) Способ получени 4-(полиалкокси-фЕНил)-2-пиРРОлидОНОВ
AU617304B2 (en) Novel cc-1065 analogs
US5750694A (en) Process for the preparation of 4,6-dichloropyrimidine
US4029673A (en) N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof
DE69116576T2 (de) Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6265413B1 (en) Camptothecin compounds and a method of preparation thereof
CA2032254C (en) Glycerol derivatives, a preparation process of the same and therapeutical compositions containing them
SU1223843A3 (ru) Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей
NO177146B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fosfolipid-derivater
US5532358A (en) Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2&#39;,3&#39;-E] [1,4] diazepin-6-ones
SU1148563A3 (ru) Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина
HINO et al. Synthesis of 3, 6-Diethoxycarbonyl-3, 6-epidithia-1, 4-dimethyl-2, 5-piperazinedione and Related Compounds. Formation of CS Bond by the Reaction of Carbanion and Sulfur Monochloride
AU618220B2 (en) New 2-carbonyl substituted n, n&#39;-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them
FI97883C (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi
JP3459270B2 (ja) Ｎ‐第３ブトキシカルボニル‐マレインイミドの製法
SU1042619A3 (ru) Способ получени енаминов р да 7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло /3,2,0/ гепт-2-ена
SU999965A3 (ru) Способ получени эфира азотной кислоты N-/2-оксиэтил/-никотинамида или его солей
US3183257A (en) Preparation of n-substituted phosphoramidothioates
US4182878A (en) 1-Phenyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-carbonitrile and a method for its preparation
DE19830167A1 (de) Neue Azatyrosin-Analoga
SU427947A1 (ru) Способ получения амидовили эфироамидов пиридилфосфоновойкислоты
Konstantinova et al. Synthesis of cationic ether lipids of alkyl type with short-chain substituents at the 2-position of the glycerol backbone