[go: up one dir, main page]

DK171298B1 - Substituerede propan-1-ol-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og terapeutiske præparater indeholdelde disse - Google Patents

Substituerede propan-1-ol-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og terapeutiske præparater indeholdelde disse Download PDF

Info

Publication number
DK171298B1
DK171298B1 DK299590A DK299590A DK171298B1 DK 171298 B1 DK171298 B1 DK 171298B1 DK 299590 A DK299590 A DK 299590A DK 299590 A DK299590 A DK 299590A DK 171298 B1 DK171298 B1 DK 171298B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
derivatives
alkyl
yield
meoh
Prior art date
Application number
DK299590A
Other languages
English (en)
Other versions
DK299590A (da
DK299590D0 (da
Inventor
Pierre Braquet
Colette Broquet
Benedicte Vandamme
Paola Principe-Nicolas
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of DK299590D0 publication Critical patent/DK299590D0/da
Publication of DK299590A publication Critical patent/DK299590A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171298B1 publication Critical patent/DK171298B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i DK 171298 B1
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte substituerede propan-1-ol-derivater, især hidtil ukendte 3-(N-methyl-N-alkyl)-amino-2-methoxymethyl-propan-l-ol-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling og tera-5 peutiske præparater indeholdende disse.
Disse hidtil ukendte forbindelser er ejendommelige ved de træk, der er angivet i den kendetegnende del af krav 1.
10 De omhandlede forbindelser er især interessante på grund af deres anti-tumoraktivitet, hvilken aktivitet man har fundet er betydelig større, end det er tilfældet for nært beslægtede forbindelser ifølge den kendte teknik, såsom f.eks. sådanne der er omtalt i: "Synthesis of Thioether 15 Phosphocholine Analogues", Eimar BOSIES, Dieter B.J. HERRMANN, Uwe BICKER, Rudi CALL og Wulf PAHIKE - LIPIDS.
Vol 22 nr. 11, 1987, p. 947-951.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en fremgangs-20 måde til fremstilling af de ovenfor nævnte forbindelser med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved de foranstaltninger, der er angivet i den kendetegnende del af krav 2. I visse tilfælde kan den som reaktionskomponent anførte amin ligeledes være opløs-25 ningsmidlet anvendt ved omsætningen. I dette tilfælde er definitionen "et støkiometrisk overskud" uden betydning.
Denne fremgangsmåde kan belyses ved følgende reaktionsskema I: 30 35 DK 171298 B1 co +
U
a c o w ><
2 C
II "j? o x s’ δ _ u ~ II at, O =
- I «Ν» Z
° v S-i n a-° > i_i_i
• CO
M
H +
r-H
u <s υ·ο
C
n * S =* =n 3 , f ° ε « 8 c U-f V ? « v 5-2 u O °
I-1-1--> I I I
CO
> + j; o o g N/ i" - o*cu ^ u o _, DJ O i
n i μ I I
η υ v 2 » x o*a-o
-> 0-2 u O
1 i_i_i
Cd id
W
w '
2 O
H
E* * <
Cd 2 3 DK 171298 B1
REAKTIONSSKEMA II
H0H2C. * CO,C2H5 5 _ o CH O * O —s. ^C02-C2H5 c y o —/ _i HOH,C ^ ^ CO,C,H5 h+ 0 C02-C2H5 \ 1) KOH ^C02-C„H5 ->0 -C yC 2
10 2) HC1 X0-^^C02H
Pyridin /°“X LiAlH4
^/0”\o__/_c02-C2H5-) 0~\ CH,OH
15 3 4 1) HNa , THF .,0—v -> 0 —^ y- CH,OCH3 5 20 2) CH3I N0_/ “0H r~0S02CH3 CH3 BH3/THF ΓΐςοΓΗ * —-)-0.,00,, »Wj_> 25 Uch,. Et=N L0CHjø "<CA>- DMS° 6 7 j*3 CH3
30 r-N-R r-N-R
H2/Pd/C
-ch2och3 J-> -ch2och3
OCH2ø —OH
8 9 35 4 DK 171298 B1
Den foreliggende opfindelse angår endelig terapeutiske præparater indeholdende en effektiv mængde af en af de tidligere anførte forbindelser I som aktiv bestanddel i kombination med farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler 5 og/eller bærestoffer.
Udgangsmaterialet med formlen II kan være fremstillet, således som det er vist i det foregående reaktionsskema II, og således som det er beskrevet mere detaljeret i 10 følgende præparationseksempler 1-9, hvori symbolet R be tegner C12H25, C16H33 og C18H37.
PRÆPARATIONSEKSEMPLER
15 1. Diethyl-2-phenyl-l,3-dioxan-5,5-dicarboxylat il
Man opvarmede i 3 timer under anvendelse af et Dean Stark apparat en blanding af 27 g (0,12 mol) diethyl-bis-(hydroxymethyl)malonat, 12,5 ml (0,12 mol) frisk destil-20 leret benzaldehyd og 0,2 g p-toluensulfonsyre i 250 ml tør toluen. Toluenen blev fjernet under vakuum, og ind-dampningsresten blev destilleret.
Kp 0,5: 170 °C (29,5 g, udbytte 78%) 25 Molekylvægt « 308 IR: 1740 cm"1 (C=0) 1HNMR 60 MHz CDC13, TMS.
6: 7,35 (s, 5H, ø); 5,4 (s, IH, CHø); 4,7 (d, 2H); 4,2 (m, 6H, 2H + OCH2CH3); 1,2 (m, 6H, OCH2CH3).
30 2. 5-Ethoxycarbonyl-2-phenyl-l,3-dioxan-5-carboxylsyre 2
Man satte 25 g (0,08 mol) af forbindelsen 1 til en opløsning af 6,6 g (0,11 mol) KOH i 140 ml ethanol. Efter om-35 røring i 4 timer ved stuetemperatur blev ethanolen efdam-pet, og inddampningsresten blev behandlet med 125 ml 1 N HC1 ved 0 °C. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket og 5 DK 171298 B1 tørret.
Man opnåede 21,6 g af forbindelsen 2 (95%), smeltepunkt 108 °C.
5
Molekylvægt - 280 IR (cm-1): 3400 (OH); 3100 - 3040 (ø); 1740 (COOEt); 1690 (C00H); 1100 (C-0-) ' 1HNMR 60 MHz; CDClg, TMS.
10 «: 7,4 (s, 5H, ø); 5,5 (s, IH, CHø); 4,9 (d, 2H, CH2); 4,25 (m, 4H, 2H og OCH2CH3); 1,5 (t, 3H, 0CH2CH3).
3. Ethyl-2-phenyl-l,3-dioxan-5-carboxylat 3 15 Man opvarmede under tilbagesvaling 9,2 g (0,033 mol) af forbindelsen 2 i 20 ml tør pyridin i 5 timer. Pyridinen blev fjernet under vakuum, inddampningsresten blev opløst i CH2C12, vasket med vand og derpå med saltvand, tørret og inddampet til dannelse af forbindelsen 3 (6,8 g, 88%) 20 smp. 69 °C.
Molekylvægt * 236 IR: 1740 cm'1 (OO) 1HNMR, 60 MHz, CDC13, TMS.
25 6: 7,4 (s, 5H, ø); 5,4 (d, IH, CHø); 3,8 - 4,8 (m, 6H); 3,2 (m, IH, H—C—C02Et); 1,3 (m, 3H, 0CH2CH3).
4. 5-Hydroxymethyl-2-phenyl-l,3-dioxan 4 30 Man satte langsomt til en blanding af 0,62 g (0,016 mol) LiAlH^ i 80 ml absolut diethylether en opløsning af 6,2 g (0,029 mol) af forbindelsen 3 i 60 ml absolut diethylether. Blandingen blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsatte man ved 0 °C 8 ml ethylacetat, 4 ml 35 vand og 4 ml 15% NaOH opløsning. Etherlaget blev dekanteret, tørret og inddampet til dannelse af 5,12 g (92%) af forbindelsen 4 i form af en gul olie. Molekylvægt - 194.
6 DK 171298 B1 TLF rf: 0,5 (CI^C]^) på aluminiumoxid.
IR: 3430 cm"1 (OH) 1HNMR 60 MHz, CDClg, TMS.
6: 7,4 (s, 5H, ø); 5,3 (d, IH, CHø); 4,3 - 3,2 (m, 6H); 5 2,2 (m, IH, CH - CHjOH); 1,3 (IH, OH).
5. 5-Methoxymethyl-2-phenyl-l,3-dioxan 5 \
Man satte dråbe for dråbe en opløsning af 5,12 g af for-10 bindeisen 4 i 40 ml THF til en blanding af HNa (50%, 1,06 g) i 40 ml tør THF, som var omrørt ved 0 °C. Efter 30 minutters forløb tilsatte man 6,6 ml CHgl, og blandingen blev omrørt ved 0 °C i 6 timer, hvorpå den blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Man tilsatte vand, og 15 blandingen blev ekstraheret med diethylether, det organiske lag blev vasket med vand indtil neutral reaktion og derpå med saltvand, tørret og inddampet. Inddampningsres-ten blev renset over en søjle af aluminiumoxid (elu-eringsmiddel CH2CI2) til dannelse af 4,8 g af forbindel-20 sen 5 (86%).
Molekylvægt 208.
TLF rf: 0,86 (CHjC^) aluminiumoxid.
IR: (cm"1): 3100 - 3034 (ø), 1100 (C-0) 25 1HNMR 60 MHz, CDC13, TMS.
6: 7,4 (s, 5H, ø); 5,5 (d, IH, H—C—ø); 4,8 - 3,2 (n, 9H); 2,3 (m, IH, CH - CHjOMe).
6. 2-Methoxymethyl-l-O-benzyl-propan-l,3-dlol 6 30
Man satte til 5,4 g (0,026 mol) af forbindelsen 5, som blev omrørt ved 0 °C, dråbe for dråbe en opløsning af BH^ i THF (M, 52 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer og blev derpå hurtigt afkølet med koldt 35 vand ved 0 'C og ekstraheret med diethylether. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev det rå reaktionsprodukt kromatograferet over silicagel (elueringsmiddel 7 DK 171298 B1 CH2C12 og derpå CH2Cl2/MeOH 99:1) til dannelse af 4 g af forbindelsen 6 (73%) i form af en viskøs olie.
Molekylvægt - 210.
5 TLF rf: 0,24 (CH2C12) på aluminiumoxid.
IR: (cm-1): H3450 (OH); 3100 - 3034 (ø); 1100 (C-0) 1HNMR 60 MHz, CDClg, TMS.
ti 7,3 (s, 5H, ø); 4,5 (s, 2H, CH2ø); 3,1 - 3,7 (m, 10H); 2,1 (m, IH, CH - CH20-); 2,6 (IH, OH).
10 7. 3-0-methylsulfonyl-2-methoxymethyl-l-Q-benzyl-propan- 1,3-diol 7
Man satte dråbe for dråbe 2,24 ml (0,029 mol) CISOjMe til 15 en opløsning af forbindelsen 6 (4 g, 0,019 mol) i en blanding af 60 ml tør diethylether og 40 ml tør CH2C12· Blandingen blev omrørt ved stuetempertur i 24 timer. Efter ekstraktion med CH2C12 blev det organiske lag vasket med saltvand ind til pH 7 og tørret. Opløsningsmidlet 20 blev afdampet, og inddampningsresten blev kromatograferet over silicagel (elueringsmiddel CH2Cl2/MeOH 99:1) til dannelse af forbindelsen 7 (4,6 g, 84%) i form af en viskøs olie.
25 Molekylvægt - 288.
TLF rf: 0,7 (CH2Cl2/Me0H : 95:5) silicagel IR: (cm"1): 1350 (S02); 1170 (S02); 1100 (C-O-C) 1HNMR 60 MHZ, CDClg, TMS.
6: 4,35 (d, 2H, CH20S02); 3,3 - 3,6 (m, 7H); 3,0 (s, 3H, 30 S02CH3); 2,3 (m, IH, CH - CH20).
De forskellige N,N-(methyl,alkyl)aminer, med undtagelse af N,N-(octadecyl,methyl)amin (Aldrich) blev opnået ud fra de tilsvarende alkylhalogenider og methylamin i over-35 ensstemmelse med fransk patentskrift nr. 784 599 fra 22. juli 1935 og tilhørende firmaet I.G. Farben A.G.
8 DK 171298 B1 8, 1-N, N-( methyl, alkyl )amino-2-methoxymethyl-3-0-benzyl-oxy-propan 8
Man satte 0,016 mol af forbindelsen 7 opløst i 15 ml DMSO 5 til en opløsning af 0,016 mol N,N-(methyl,alkyl)amin og Et^N (1,4 ml) i 60 ml DMSO. Blandingen blev omrørt ved 80 °C i 24 timer. Efter fjernelsen af DMSO under reduceret tryk blev inddampningsresten opløst i CH2C12, den organiske fase blev vasket med vand og tørret. Det rå reak-10 tionsprodukt blev kromatograferet (elueringsmiddel CH2Cl2/Me0H 98:2) til dannelse af forbindelsen 8 8a R * ci2H25 (udbyt-te 50% - viskøs olie) TLC rf : 0,16 (CH2Cl2/Me0H 95:5) 15 8b R * ^ΐ6Η33 <udbytte 51% “ viskøs olie) TLC rf : 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5) 8c R * ci8H37 58% - viskøs olie) 20 TLC rf : 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5)
IR: 1100 (C-0-) cm_1 1HNMR 60 MHz, CdClg, TMS
6: 7,3 (s, 5H, ø); 4,5 (s, 2H, CH2ø); 3,3 - 3,6 (m, 7H, 25 CH_ I 3 0CH3, 2CH20); 2,15 - 2,4 (m, 7H, CH2 -N-CH2); 1,8 (m, IH, CH - CH20); 1,25 stor sing. 2nH, NCH2(CH2)n, CH3; 0,9 (t, 3H, CH3).
30 9. 3-N,N-(methyl,alkyl)amlno-2-methoxymethyl-propan-l-ol 9
Opnået ved hydrolyse af 8 i CHClg med Pd/C 10% (40 psi, 5 ^ timer ved 40 °C).
9 DK 171298 B1 9a R ^12^25 79%) TLC rf : 0,36 (CH2Cl2/MeOH 90:10) 9b R - ci6H33 (u<Jbytte 87%) 5 TLC rf : 0,39 (CH2Cl2/MeOH 90:10) 9c R ci8H37 (u^bytte 85%) TLC rf : 0,39 (CH2Cl2/MeOH 90:10) Molekylvægt - 385 10 IH (cm-1): 3450 (OH); 1100 (C-O-C)
1HNMR, 60 MHz, CDC13, TMS
6: 5,3 (IH, OH); 3,3 - 3,8 (m, 7H, OCH3, 2 CH20); 2,7 (m, 7H, NCH3 og CH2-N-CH2); 2,2 (in, IH, CH-CH20); 1,25 stor sing. 2nH, NCH2(CH2)nCH3; 0,9 (t, 3H, CH3).
15
Den foreliggende opfindelse belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 10 20 3-N,N-(methyl,alkyl)amino-2-methoxymethyl-propan-l-0-phosphocholin
Alkyl betegner -C12H25, -C16H33 og -C18H37 25 0 I + A - -P-0(CH2)2-, Y *= -N(CH3)3 o" 30
Man satte til en afkølet (5 °C) omrørt opløsning af 7 mmol af forbindelsen 9 og 3 ml af NEt3 i 20 ml tør benzen 2 g (14 mmol) 2-chlor-2oxo-l,3,2-dioxaphospholan 1 4 ml CgHg, idet man arbejdede under cirkulerende nitrogen.
^ Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer og derpå filtreret. Filtratet blev afdampet under reduceret 10 DK 171298 B1 tryk. Inddampningsresten blev opløst i 50 ml tør CHgCN og overført til en reaktionsbeholder. 30 ml CH^CN, der var mættet med gasformigt NMe3, blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 65 °C i 24 timer. Opløsningsmidlet blev 5 afdampet, og inddampningsresten blev kromatograferet over silicagel (elueringsmiddel CHCl3(MeOH 90:10; 70:30; 30:70 og derpå MeOH) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse. s 10 10a R - C12H25 (udbytte 40%) MH+ - 467 TLC rf: 0,25 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7) 10b R = C16H33 (udbytte 44%) MH+ - 523 TLC rf: 0,26 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7) 15 10c R = C18H37 (udbytte 45%) MH+ - 551 TLC rf: 0,26 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7) IR (cm”1): 1240 (P-0); 1100 (C-O-C); 1040 (P-0)
20 1HNMR, 500 MHz, CHgOD, TMS
6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 1,45 (m 2H, NCH2CH2); 2,0 (m, IH, CH-CH20); 2,15 (s, 3H, NCH3); 2,3 (m, 4H, CH2-N-CH2); 3,15 [s, 9H, N+ (CH3)3]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-0CH3); 3,55 (m, 2H, 25 CH2N+); 3,85 (m, 2H, CH2OP); 4,25 (m, 2H, POCH2).
EKSEMPEL 11 3-N,N-(methyl,alkyl)amin-2-methoxymethyl-l-[6<-(N-30 pyridinium)pentylcarboxy]propan-bromid
Alkyl betegner -C12H25 og -C16H33 og -C18H3? 35 A - -C_(CH2)5-, n - 5, Y . -n(T^>
O
11 DK 171298 B1
Man tilsatte dråbevis en opløsning af 9 mmol af forbindelsen 9 og 25 mmol triethylamin i 15 ml ethanolfri tri-chlormethan til en opløsning af 10 mmol 5-bromhexanoyl-chlorid i 10 ml af samme opløsningsmiddel ved 0 °C under 5 cirkulerende nitrogen. Blandingen blev derpå omrørt i ca.
15 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet satte man til den således opnåede inddamp-ningsrest 30 ml tør pyridin, og blandingen blev derpå omrørt ved 80 °C under cirkulerende nitrogen i 24 timer.
10 Pyridin blev fjernet under vakuum, og inddampningsresten blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel CHClg og derpå CHCl^/MeOH 90:10) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 11a R * ci2H25 (udbyt,te 68%) 11b R - ci6H33 (u<*bytte 60%) 11c R * C18H37 (udbytte 71%) IR (cm"1): 1100 (C-O-C); 1740 (C=0); 1640 (pyridin)
1HNMR, 500 MHz, CDC13, TMS
20 *: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NCH3); 2,35 [t, 2H, C(0)CH2]; 3,35 (s, 3H, 0CH3); 3,45 (d, 2H, CH2-0CH3).
EKSEMPEL 12 25 3-N, N-(methyl, alkyl )amino-2-methoxymethyl-l-[61 -(N-pyri-dinium)pentylcarbamoyloxy]propan-bromid
Alkyl betegner ~C12H25 09 ”^16H33 09 _<118H37 30 35 12 DK 171298 B1 A - -C—NH(CH2)5-, n - 5, Y * -N ^ O ^
O
5 Man opvarmede i 2 dage ved 80 °C under cirkulering af nitrogen en blanding af 9 mmol af forbindelsen 9, 12 mmol 5-brompentylisocyanat i benzen og 30 ml pyridin. Pyridin-en blev fjernet under vakuum, ogNden således opnåede ind-dampningsrest blev opløst i CHCl^ samt vasket og tørret.
10 Opløsningsmidlet blev afdampet, og inddampningsresten blev kromatograferet (CHCl^ derpå CHCl^/MeOH 95:5, 90:10) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse.
12a R = Ci2H25 (udbytte 4^%) 15 12b R * ^16^33 (udbytte 52%) 12c R « ^i8H37 (udbytte 62%) IR (cm”1): 1100 (C-0-C); 1640 (pyridin); 1720 (CONH); 3350 (NH)
1HNMR, 500 MHz, CDClg, TMS
20 *: 0,90 (t, 3H, CHg); 1,2 [stor sing. 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NHC3); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, 0CH3); 3,4 (d, 2H, CH2-0CH3); 5,1 (t, 2H, CH2N+); 5,6 (d, IH, NH).
25 EKSEMPEL 13 3-N,N-(methyl,alkyl)amino-2-methoxymethyl-l-[6 * -(N-pjpe-ridinium)pentylcarbamoyloxy]propan-bromid 30 Alkyl betegner -C12H35, -0^33 og -C18H37 A - -C—NH(CH2)5-, n - 5, Y - -N^ ^ 0 35 13 DK 171298 B1
Denne forbindelse blev fremstillet ved samme fremgangsmåde som beskrevet 1 eksempel 12, men idet man anvendte piperidin i stedet for pyridin.
5 13a R - ci2H25 (udbytte 49%) 13b R - ci5H33 (udbytte 42%) 13c R ** ci8H37 (u<3bytte 53%) IR (cm-1): 1100 (C-O-C); 1720 (C0NH); 3350 (NH)
1HNMR, 500 MHz, CDC13, TMS
10 t>: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2 )n3; 2,15 (s, 3H, NCH3); [t, 2H, C(0)NHCH23; 3,35 (s, 3H, OCHg); 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2N+); 5,6 (d, IH, NH) EKSEMPEL 14 15 3-N,N-(methyl,alkyl)amino-2-methoxymethyl-1-[61 -(N-pyrro-lium)pentylcarbamoyloxy]propan-bromid
Alkyl betegner -C12H35, -C16H33 og -C18H37 20 + _
A - -C—NH(CH2)5-, n - 5, Y - -N S I
O
Denne forbindelse blev fremstillet ved samme fremgangs-33 måde som beskrevet i eksempel 12; men idet man anvendte pyrrol i stedet for pyridin.
14a R * ci2H25 (u<**>ytte 53%) 14b R - ^i6H33 (udbytte 61%) 30 14c r m C13H3^ (udbytte 48%) IR (cm-1); 1100 (C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
1HNMR, 500 MHz, CDC13# TMS
*: 0,85 (t, 3H, CHg); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, 35 0CH3); 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2N+); 5,6 (d, 14 DK 171298 B1 IH, NH).
EKSEMPEL 15 5 3-N,N-(methyl,alkyl)amlno-2-methoxymethyl-l-Γ 6'-(N-pyrro- lldlnium)pentylcarbamoyloxy]propan-bromid
Alkyl betegner -C^Hgg, -C12H35 og -C18H37
10 + /—I
A « -C—NH(CH2)5-, n - 5, Y « -N ' 0
Denne forbindelse blev fremstillet ved samme fremgangs-15 måde som beskrevet i eksempel 12; men idet man anvendte pyrrolidin i stedet for pyridin.
15a R * ^12^25 (u<*bytte 49%) 15b R ^i6H33 (udbytte 45%) 20 15c R 018Η27 (udbytte 56%) IR (cm"1): 1100 (C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
1HNMR, 500 MHz, CDCI3, TMS
6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, 25 OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CH2N+); 5,6 (d, IH, NH).
Toxicitet 30 Toxiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt per os på mus under anvendelse af sædvanlige metoder. Værdierne for deres LD^q er større end 650 mg/kg.
35 15 DK 171298 B1
Farmakologi
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet undersøgt for deres evne til at inhibere in vitro tumorcelleformerin-5 gen.
De inhiberer HL60 og A.427 tumorcelleformeringen efter 24 timer. N
10 HL60: promyelocytisk leukæmicellelinie Ά.427: lungecarcinoma cellelinie.
De udviser en cytostatisk virkning ved en dosis pé 0,02 mM, som ikke er en toxisk dosis for de to humane tumor-15 cellelinier. Alt i alt resulterede lungecarcinomacelleli-nien som værende mere følsom end den promyelocytiske leukæmicellelinie.
Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på lang-20 tidsformeringen er mere præcist beskrevet nedenfor.
Alle eksemplerne på forbindelser ifølge opfindelsen er blevet afprøvet og sammenlignet med en af de første beslægtede forbindelser, som er blevet opdaget, som inhibe-25 rende den neoplastiske cellevækst: l-0-octadecyl-2-0-me-thylglycero-3-phosphocholin (ΕΤ-Ιδ-ΟΟΗ^ eller methoxy PAF; Andreesen 1988).
Til denne undersøgelse anvendte man en lungecarcinom-30 cellelinie betegnet A.427; det drejer sig om forankrings afhængige celler.
A.427 cellerne blev dyrket i EMEM (Earle Minimum Essentiel Medium) substrat indeholdende natriumpyruvat og 35 ikke-essentielle aminosyrer (Flow Labs), som blev suppleret med 10% føtal okseserum (FBS; Gibso). Vækstsubstratet indeholdt 100 enheder penicillin og 100 ug streptomycin 16 DK 171298 B1 (Flow Labs) pr. ml. En enhed penicillin svarer til 0,6 ug rå penicillin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og referenceforbindel-5 sen ΕΤ-Ιβ-ΟΟΗ^ (Bachem; Schweiz) blev opløst i en opløsning indeholdende 60% ethanol og 40% saltholdig phosphat-puffer (PBS;, Flow Labs). Serievise fortyndinger blev fremstillet i PBS. Den afprøvede dosis var 0,02 mM. Behandlingstiden var på 24 timer ved 37 °C.
10
Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på lang-tidscelleformering og overlevelse er blevet bedømt ved at undersøge effektiviteten af udsåning og koloni-morfologien af A.427. Til gennemførelse af denne undersøgelse 3 15 udsåede man 1 x 10 A.427 celler, som forinden var be handlet med forbindelserne ifølge opfindelsen i 24 timer 2 i vævsdyrkningsflasker med et vækstareal på 25 cm .
Disse cellekulturer blev derpå inkuberet ved 37 °C i 15 20 dage. Ved afslutning af denne inkuberingstid blev cellekulturerne skyllet to gange med PBS, fikseret med 70% ethanol i 30 minutter og indfarvet i 30 minutter med 10% Giemsa (Sigma Chemical).
25 Resultaterne udtryktes som "relativ udsåningseffektivitet (P.E.)" værdier, som blev beregnet på følgende måde:
Antal kolonier dannet P.E. - - x 100
Antal celler udsået 30 og resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel.
Man har fundet, at kolonierne dannet efter behandling med forbindelserne ifølge opfindelsen har mistet deres sæd-35 vanlige profil, udviser en lavere reaktionsdygtighed over for farvning med Giemsa, og at deres størrelse alt i alt DK 171298 B1 17 er mindre end størrelsen af de ubehandlede kolonier.
Forbindelse P.E.(%) Forbindelse P.E.(%) 5 Kontrol 100 +2,2
Eks. 12-b 20,2+2,3** ET-18-0CH~ 33,4+1,5 Eks. 13-b 19,1+3,6***
Eks. 10-ad 27,1+2,6** Eks. 13-c 17,6+2,7*
Eks. 10-b 21,4+1,8* Eks. 14-a 22,7+3,1*
Eks. 10-c 14,2+0,9*** Éks. 14-b 27,3+3,3*
Eks. 11-a 23,2+2,4* Eks. 14-c 18,6+2,7**
Eks. 11-b 18,5+2,1* Eks. 15-b 21,7+3,3** 10 Eks. 12-a 25,6+3,1** Eks. 15-c 26,4+2,6**
De statistiske symboler henviser til en sammenligning mellem hvert af eksemplerne med referenceforbindelsen ET-15 18-OCHg. De forskellige symboler: *, ** og *** betyder, at resultatet henholdsvis er signifikant, meget signifikant og stærkt signifikant.
Posologi 20
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives ved human terapi fortrinsvis ved intravenøs indgift. Sædvanlig poso- 2 logi er fra 2,5 til 5 mg/dm pr. dag, 3 til 6 dage pr. måned ved langsom perfundering.
25 1 35

Claims (3)

18 DK 171298 B1 Patentkrav : 1. 3-(N-methyl-N-alkyl )-amino-2-methoxymethylpropan-l-ol-5 derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel: CH- ' i 3 i—N-R 10 -ch2och3 —O-A-Y I. hvori: 15 - R betegner en C^Q-C2Qalkylkæde; 0 - A betegner: -P-0-(CH0),-, -C-(CH,) -, eller -C-NH-(CH0) - 20. z z , z n ! z n 0" 0 0 idet n er et helt tal 2-10; og - Y betegner ammonium, alkylammonium, dialkylammonium, OK J trialkylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium eller pyrrolidinium, hvori hver alkylgruppe indeholder 1-6 carbonatomer, eller de er farmaceutisk acceptable salte deraf. 30
2. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede propan- l-ol -derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i et aprotisk opløsningsmiddel, i nærvær af 35 DK 171298 B1 19 triethylamin, ved en temperatur på 0-80 °C og under cirkulering af nitrogen reagerer forbindelsen: CH0
5 I D pN-R -ch2och3 —OH v II. 10 hvori R har den i krav 1 anførte betydning, med et støkiometrisk overskud på fra 10 til 100% af en forbindelse valgt blandt: 0
15 C1-P<Q, Br-(CH2)n-C-Cl og 0*C*N(CH2 )nBr, 0 idet n har den i krav 1 anførte betydning, og med et støkiometrisk overskud på fra 30 til 50% af ammoniak, N-alkylamin, N,N-dialkylamin, Ν,Ν,Ν-trialkylamin, pyridin, piperidin, pyrrol eller pyrrolidin, hvor hver alkylgruppe indeholder 1-6 carbonatomer. 25
3. Terapeutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en effektiv mængde af mindst en forbindelse ifølge krav 1 som en aktiv forbindelse i kombination med farmaceutisk acceptable excipienser og/eller bærestoffer. 30 35
DK299590A 1989-12-19 1990-12-18 Substituerede propan-1-ol-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og terapeutiske præparater indeholdelde disse DK171298B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898928580A GB8928580D0 (en) 1989-12-19 1989-12-19 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives
GB8928580 1989-12-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK299590D0 DK299590D0 (da) 1990-12-18
DK299590A DK299590A (da) 1991-06-20
DK171298B1 true DK171298B1 (da) 1996-08-26

Family

ID=10668132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK299590A DK171298B1 (da) 1989-12-19 1990-12-18 Substituerede propan-1-ol-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og terapeutiske præparater indeholdelde disse

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5118674A (da)
JP (1) JPH04208256A (da)
KR (1) KR910011759A (da)
AR (1) AR246742A1 (da)
AT (1) AT400333B (da)
AU (1) AU630056B2 (da)
BE (1) BE1004089A3 (da)
CA (1) CA2032224C (da)
CH (1) CH681624A5 (da)
DE (1) DE4040685A1 (da)
DK (1) DK171298B1 (da)
DZ (1) DZ1471A1 (da)
ES (1) ES2023607A6 (da)
FI (1) FI906162A (da)
FR (2) FR2656307B1 (da)
GB (2) GB8928580D0 (da)
GR (1) GR1000893B (da)
HK (1) HK118093A (da)
IE (1) IE65888B1 (da)
IN (1) IN173969B (da)
IT (1) IT1243412B (da)
LU (1) LU87853A1 (da)
MA (1) MA22013A1 (da)
MY (1) MY104781A (da)
NL (1) NL9002582A (da)
NO (1) NO177146C (da)
NZ (1) NZ236213A (da)
OA (1) OA09475A (da)
PT (1) PT96265B (da)
SE (1) SE469383B (da)
TN (1) TNSN90152A1 (da)
ZA (1) ZA909663B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6551623B1 (en) 1993-09-09 2003-04-22 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
ES2207639T3 (es) 1993-09-09 2004-06-01 Lorus Therapeutics Inc. Composiciones modulares inmunologicas a partir de las bilis.
EP0814821A1 (en) 1995-03-16 1998-01-07 Imutec Pharma Inc. Immunomodulating compositions from bile for the treatment of immune system disorders
US20040101569A1 (en) * 1996-05-16 2004-05-27 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
DE19711758C2 (de) * 1997-03-21 2003-06-18 Degussa Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanverbindungen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732263A1 (de) * 1977-07-16 1979-02-01 Schuler Gmbh L Vorrichtung zum herstellen einer sicke am umfang eines hohlzylinders
DE2820893C2 (de) * 1978-05-12 1986-02-20 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
WO1989007099A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
JP2534893B2 (ja) * 1988-06-24 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR1000688B (el) * 1989-12-22 1992-10-08 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης παραγωγων γλυκερινης.

Also Published As

Publication number Publication date
MY104781A (en) 1994-05-31
NO905373L (no) 1991-06-20
DE4040685A1 (de) 1991-06-20
KR910011759A (ko) 1991-08-07
GB2239239B (en) 1993-06-02
GR1000893B (el) 1993-03-16
AT400333B (de) 1995-12-27
FR2656307B1 (fr) 1992-09-18
GB2239239A (en) 1991-06-26
DZ1471A1 (fr) 2004-09-13
SE9004039L (sv) 1991-06-20
IT1243412B (it) 1994-06-10
BE1004089A3 (fr) 1992-09-22
TNSN90152A1 (fr) 1991-03-05
OA09475A (fr) 1992-11-15
ATA259590A (de) 1995-04-15
PT96265B (pt) 1998-06-30
GB9027421D0 (en) 1991-02-06
FI906162A (fi) 1991-06-20
AU630056B2 (en) 1992-10-15
IT9022438A0 (it) 1990-12-19
MA22013A1 (fr) 1991-07-01
FI906162A0 (fi) 1990-12-14
ES2023607A6 (es) 1992-01-16
DK299590A (da) 1991-06-20
NL9002582A (nl) 1991-07-16
AR246742A1 (es) 1994-09-30
NO177146B (no) 1995-04-18
FR2656797B1 (fr) 1992-09-18
GR900100812A (en) 1992-05-12
PT96265A (pt) 1991-09-30
US5118674A (en) 1992-06-02
ZA909663B (en) 1991-09-25
CA2032224C (en) 1996-12-10
AU6814290A (en) 1991-06-27
NZ236213A (en) 1993-03-26
CA2032224A1 (en) 1991-06-20
SE469383B (sv) 1993-06-28
GB8928580D0 (en) 1990-02-21
CH681624A5 (da) 1993-04-30
LU87853A1 (fr) 1991-05-07
NO177146C (no) 1995-07-26
SE9004039D0 (sv) 1990-12-18
FR2656307A1 (fr) 1991-06-28
IE65888B1 (en) 1995-11-29
FR2656797A1 (fr) 1991-07-12
JPH04208256A (ja) 1992-07-29
NO905373D0 (no) 1990-12-12
DK299590D0 (da) 1990-12-18
IN173969B (da) 1994-08-13
IT9022438A1 (it) 1992-06-19
HK118093A (en) 1993-11-12
IE904567A1 (en) 1991-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1428199A3 (ru) Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты)
US4876248A (en) Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation
FI58494C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1&#39;-bentsyylipyrrolidin-2&#39;-yylimetyyli) bentsamidien valmistamiseksi
KR880002273B1 (ko) 아미디노 피페리딘 유도체의 제조방법
TW201735B (da)
DK171298B1 (da) Substituerede propan-1-ol-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og terapeutiske præparater indeholdelde disse
SU1223843A3 (ru) Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей
DK171021B1 (da) Glycerolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og terapeutiske præparater indeholdende disse
JPS5951537B2 (ja) 新規α−アミノオキシカルボン酸ヒドラジド誘導体の製造法
US4377687A (en) Analogs of 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-(cycloheyl)-urea substituted by heterocyclic rings or alkyl radicals
PT89082B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados n-(23-vinblastinoilicos) do acido 1-amino-metilfosfonico
SU521839A3 (ru) Способ получени производных бензофенона или их солей
US2739152A (en) Dialkylaminoalkyl esters of diarylisonicotinic acids
NZ206293A (en) (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
KR100297180B1 (ko) 인지질유도체및이의제조방법
US4605647A (en) Oxaazaphosphorine compounds and pharmaceutical compositions
US2731469A (en) N-dialkylaminoalkyl derivatives of diarylisonicotinamides
EP0174085A2 (en) Bisarylamides of N,N&#39;-di-[1-aminoalkyl-2]-alkylene diamines having a cardiovascular activity
EP0465659A1 (en) Piperazine compound, production thereof, and medicinal use thereof
US2700045A (en) 2-(2&#39;-imidazoline-2&#39;-thiomethyl)-5-hydroxy-4-pyrone, 2-(2&#39;-imidazoline-2&#39;-thiomethyl)-5-alkoxy-4-pyrones and salts thereof
SU722480A3 (ru) Способ получени -аминоалкоксициклоалканов или их солей
US3153651A (en) 1-oxo-2-(3-glutarimidyl) ethane derivatives and preparation thereof
DE1003226B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, anaesthetisch wirksamer araliphatisch substituierter Saeureamide
JPS5833866B2 (ja) 新規チロシノ−ル誘導体
NZ209226A (en) Dimethylphosphoramidates

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed