NO176125B - Fremgangsmåte for fremstilling av granulater for orale multipartikkelblandinger med kontrollert frigjöring - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av granulater for orale multipartikkelblandinger med kontrollert frigjöring Download PDFInfo
- Publication number
- NO176125B NO176125B NO895114A NO895114A NO176125B NO 176125 B NO176125 B NO 176125B NO 895114 A NO895114 A NO 895114A NO 895114 A NO895114 A NO 895114A NO 176125 B NO176125 B NO 176125B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- producing
- granule according
- acid
- release
- biologically active
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 7
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 5
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat for orale multipartikkelblandinger med kontrollert frigjøring, basert på konseptet fast dispersjon, hvorved en biologisk aktiv substans blir dispergert i en syrebestandig eller frigjøringsbegrensende substans ved anvendelse av smelte-, løsningsmiddel- eller smelte-løsningsmiddel-metoden.
Fremgangsmåteproduktet virker i forutbestemte deler av tarmene og spesielt den nedre delen derav.
Når det aktive prinsippet i et oralt preparat (i en enkeltenhet eller et multipartikkelprodukt) skal målrettes mot tarmene, blir det hensiktsmessig belagt med et enkelt eller flerdobbelt skikt av et syrebestandig og/eller langsomt frigjørende belegg. For tiden kjenner man et betraktelig antall substanser og blandinger for anvendelse i slike belegg. Europeisk patentsøknad 0040 590 beskriver belegget på en kjerne som inneholder en terapeutisk aktiv substans med et enkelt skikt omfattende en syrebestandig polymer og en vannuløselig polymer. Et flerskiktet belegg er beskrevet i US-patent 3 431 338, hvor en medikamentholdig kjerne er belagt i rekkefølge med et syreløselig, alkalibestandig materiale, et vannløselig mellomskikt og et ytre alkaliløselig syrebestandig skikt. I praksis er de belagte preparatene ofte upålitelige, og dessuten er deres fremstilling vanskelig. Derfor er det et behov for forbedring av målrettede tarmmedikamenter.
En videre utvikling er å anvende begrepet fast dispersjon av det aktive prinsippet i den frigjøringsmodifiserende substansen som et alternativ til å belegge det aktive prinsippet med den frigjøringsmodifiserende substansen. En fast dispersjon som klart må adskilles fra enkle mekaniske blandinger er blitt definert som en dispersjon av én eller flere aktive bestanddeler i et inert bindemiddel i fast tilstand, fremstilt ved smelte- (fusjon), løsemiddel- eller smelte-løsemiddelmetoden (J.L. Ford, Pharm Acta Heiv. 67, 198 6, 69). Begrepet fast dispersjon ble introdusert av K. Sekuguch og N. Obi (Chem. Pharm. Bull. 9, 1961, 866) for å forbedre biotilgjengeligheten for et dårlig vannløselig medikament ved å dispergere det i et vannløselig bindemiddel. Mesteparten av påfølgende publikasjoner til idag vedrører fremdeles slike produkter med forbedret frigjøring. Men det er også blitt erkjent at et lignende konsept kan anvendes på produkter med opprettholdt frigjøring. Et eksempel er japansk patentsøknad (Kokai) 61 078 733, som beskriver et amorft fast preparat ment for oppløsning i tarmene, omfattende (a) et anti-inflammatorisk middel av typen ikke-steroid, såsom indometacin og (b) én eller flere pH-avhengige høymolekylære forbindelser, såsom en kopolymer av metakrylsyre og metyl-metakrylat. Det fremstilles ved å løse (a) og (b) i et felles løsningsmiddel, fjerne løsningsmiddelet og pulverisere det dannede faste stoffet. Det anvendes utelukkende korn som faller innenfor den nødvendige størrelsen, hvilket naturligvis medfører tap av substans. Når disse kornene skal videre bearbeides til tabletter, må de dessuten først granuleres, en fremgangsmåte hvorunder det eksisterer en fare for alvorlig å påvirke den glasslignende konsistensen av den faste dispersjonen, og således ødelegge hensikten i form av syrebestandig-het.
Påføring av faste dispersjoner av typen forbedret fri-gjøring på vannløselige bærerpartikler, såsom laktose, eller på partikler av kalsiumhydrogenfosfat som er løselige i nage-væskene, er blitt foreslått av henholdsvis K.H. Kim og C.J. Jarowski (J. Pharm. Sei. 66, 1977, 1536) og av J.L. Ford og M.H. Rubinstein (Pharm. Acta Heiv. 55 1980 1) .
Påføring av faste dispersjoner av den syrebestandige typen på et vannløselig inert kjernemateriale (sukrose) er beskrevet av A. Hasegawa et al. (Chem. Pharm. Bull. 3 3 1985 1615). Denne fremgangsmåten medfører en relativt omstendelig fremgangsmåte med forstøvningsbelegging av den faste dispersjonen på de vannløselige sukrosekjernene, hvortil det kreves et spesielt apparat. De således belagte sukrosepartiklene er sfæriske og jevne, og de kan ikke komprimeres til tabletter uten et ekstra granuleringstrinn. Dessuten er denne fremgangsmåten ikke egnet for faste dispersjoner av den frigjøringsbegrendende (pH-uavhengige) typen, da disse faste dispersjonene vil tillatte at det foregår vandig diffusjon allerede i mågens sure miljø, hvilket vil løse opp kjernene, forandre partiklenes form og gjøre frigjøringsegenskapene uforutsigbare og ukontrollerbare.
Det er nå blitt funnet at vannuløselige bærerpartikler ikke har de ovennevnte ulempene, og at granulater for orale multipartikkelblandinger hvori en biologisk aktiv forbindelse er innført i fast dispersjon med en syrebestandig eller fri-gjøringsbegrensende forbindelse kan fremstilles med større virkningsgrad og mere effektivt ved å blande denne faste dispersjonen med vannuløselige bærerpartikler.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelser en særpreget ved at før dispersjonen størkner, blir den blandet med vannuløselige bærerpartikler, hvoretter blandingen blir videre bearbeidet ifølge granuleringsmetoder kjent i teknologien. De kjente granuleringsmetoder kan være oscillerende sikting eller ekstrudering. Behov for aktivt å påføre det faste stoffet på bærerkjernene bortfaller.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er svært smidig,
siden den kan anvendes både på syrebestandige og frigjørings-begrensende preparater. Fremgangsmåten er også svært effektiv, siden ingen spesielle preparater kreves for det enkle trinnet for blanding av de vannuløselige bærerpartiklene med dispersjonen, og siden granulene øyeblikkelig kan komprimeres til tabletter, da de er irregulære i form og porøse.
Oppfinnelsen tilveiebringer også granulater for orale multipartikkelblandinger omfattende en biologisk aktiv substans i fast dispersjon med en syrebestandig og/eller frigjøringsbegrensende forbindelse, hvori den faste dispersjonen blir blandet med vannuløselige bærerpartikler.
Det vil forstås at i prinsippet en hvilken som helst biologisk aktiv forbindelse kan innføres i granulatene for orale multipartikkelblandinger ifølge denne oppfinnelsen, og spesielt de forbindelsene, f.eks. de terapeutiske (poly)pep-tidene som er sensitive for syre eller for fordøyelsesenzymer, og de som magen ikke kan tåle, men at hovedanvendelsen av denne oppfinnelsen ligger hos forbindelser som er ment å virke lokalt i tarmene. Eksempler på sistnevnte er kortikosteroider og ikke-steroidale anti-inflammatoriske forbindelser, spesielt beklometason 17,21-dipropionat og 5- eller 4-aminosalisylsyre eller deres derivater. Ytterligere eksempler er vismutforbindelser, spesielt kolloidalt vismut subsitrat. Det vil bli forstått at to eller flere biologisk aktive forbindelser også kan innføres i en blanding ifølge oppfinnelsen.
Syrebestandige og frigjøringsbegrensende forbindelser for anvendelse i blandingene ifølge oppfinnelsen kan være hvilken som helst eller en kombinasjon av de forbindelsene som er kjent for dette formålet i teknologien. Eksempler på kjente syrebestandige forbindelser er polymetakrylater, spesielt de som er kjent under navnet EUDRAGIT®-L og -S, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, celluloseacetat-trimellitat, polyvinylacetatftalat og shellac. EUDRAGIT®-S er blitt funnet å være en foretrukket syrebestandig forbindelse.
Eksempler på kjente frigjøringsbegrensende forbindelser er polymetakrylåtene kjent under navnet EURDAGIT®-RL, -RS og - NE, etylcellulose og polyvinylacetat, fettsyrer såsom stearin-syre, fettsyreestere såsom PRECIROL, langkjedede alifatiske alkoholer såsom cetyl-, stearyl-, cetostearyl- og myristyl-alkohol, hydrogenerte vegetabiliske oljer såsom hydrogenert lakserolje og hydrogenert bomullsfrøolje, vokser såsom bivoks og destillerte monoglycerider såsom glyceril-monostearat. EUDRAGIT®-RS er blitt funnet å være en foretrukket frigjøringsbegrensende forbindelse.
Prosentsatsen for den biologisk aktive forbindelsen (vekt%) i den faste dispersjonen kan variere mellom 0,01 og 99%, avhengig av de anvendte bestanddelene. Når den biologisk aktive forbindelsen er et kortikosteroid, såsom beklometason 17,21-dipropionat, er prosentsatsen (vekt%) i den faste dispersjonen fortrinnsvis 0,1-40%, mere fortrinnsvis 5-15%. Når den biologisk aktive forbindelsen er en ikke-steroidal anti-inflammatorisk forbindelse såsom 5- eller 4-aminosalisylsyre, er prosentsatsen (vekt%) i den faste dispersjonen fortrinnsvis 20-90%, mere fortrinnsvis 50-80%.
For dispergeringen av det biologisk aktive materialet i den syrebestandige eller frigjøringsbegrensende substansen, kan anvendes et organisk eller et vandig løsningsmiddel.
Som organisk løsningsmiddel er metylenklorid blitt funnet å være anvendelig for å dispergere steroider, såsom beklometason 17,21-dipropionat, i frigjøringsbegrensende substanser. For dispergering av nevnte steroider i syrebestandige substanser, og av ikke-steroidale anti-inflammatoriske forbindelser såsom 5- eller 4-aminosalisylsyre i både syrebestandige og frigjøringsbegrensende forbindelser, er en blanding av omlag like vektmengder etanol og metylenklorid blitt funnet å være svært anvendelig som løsningsmiddel.
Når det anvendes et vandig løsningsmiddel for å dispergere en vannløselige biologisk aktiv substans, f.eks. et terapeutisk peptid i den syrebestandige eller frigjørings-begrensende forbindelsen, er vandige polymere dispersjoner blitt funnet å være spesielt anvendbare som det vandige løsningsmiddelet. Eksempler på disse er vandige dispersjoner av polymetakrylater såsom EUDRAGIT®-L-30-D, EUDRAGIT®-RL-30-D, EUDRAGIT®-RS-30-D og EUDRAGIT®-NE-30, -40 ELLER -50D, vandige dispersjoner av submikronetylcellulosekuler (AQUACOAT) og vandige dispersjoner av submikromcelluloseacetatftalatkuler
(AQUATERIC).
Eksempler på vannuløselige bærere som kan anvendes, enkeltvis eller i kombinasjon, i blandingene ifølge oppfinnelsen, er pulverisert cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, kolloidal silisiumdioksyd, bentonitt, magnesiumaluminiumsilikat og kaolin. Mikrokrystallincellulose, slik som den er kjent under handelsnavnet AVICEL, er blitt funnet å være en foretrukket bærer.
Den foretrukne middelstørrelsen på bærerpartiklene er omlag 0,1 mm, og den foretrukne midlere partikkelstørrelsen for granulatet (bærer pluss fast dispersjon) er 0,1-2 mm, mere fortrinnsvis 0,5-1,2 mm.
Granulatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inkorpo-reres i hvilke som helst av preparatene for oral anvendelse som er kjent i teknologien, såsom sakketter, kapsler og fortrinnsvis tabletter, eventuelt også inneholdende farmasøytisk akseptable bindemidler.
Tabletter som inneholder granulatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har de praktiske fordelene som vanligvis følger med tabletter, og dessuten har de fordelen av å være multipartikkelblandinger, ved at de sprenges i magen, frigjør granulene som er små nok til å forlate magen raskt og sikkert. Alternativt kan tabletter som inneholder granulatene ifølge oppfinnelsen få disintegrere i en liten mengde vann, og således gi en homogen drikkbar dispersjon.
Det er kjent f.eks. fra S.S. Davis et al., GUT 1986 27 886-892, at mågens uttømming av orale multipartikkelblandinger har likheter med uttømmingen av flytende doseringsformer, og avviker fra uttømmingn av de større enkeltenhetene. Mens gjennomgangstiden i tarmene er omlag den samme for de tre doseringsformene hos både fastende og individer som får føde, har mågens uttømming av enkeltenheter som ikke disintegrerer i magen, en tendens til å være langsom og uregelmessig, spesielt fra full mage. Multipartikkeldoseringsformer har derfor en iboende fordel sammenlignet med enkeltenhetstabletter.
Orale multipartikkelblandinger med kontrollert fri-gjøring, spesielt tabletter, kan inneholde granulatene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
100 g av den syrebestandige EUDRAGIT®-S ble løst i en blanding av 240,5 g metylenklorid og 240,5 g etanol 96%. Deretter ble 15 g beklametason 17,21-dipropionat løst i EUDRAGIT®-S-løsningen ovenfor, og denne løsningen ble langsomt (i løpet av 5 minutter) tilsatt til 385 g av den vann-uløselige bæreren AVICEL PH 102 i en planetblander, som arbeidet ved 60 omdreininger pr. minutt. Den fullstendige blandingen ble delvis tørket i løpet av 1 time ved 50°C, til et løsningsmiddelinnhold på 10-15%, og deretter ført gjennom en oscillerende sikt med 1,0 mm åpninger. Det resulterende granulatet ble ytterligere tørket i løpet av 12 timer ved 50-
60°C til konstant vekt. Satsen med granuler som nå var klar for videre bearbeiding hadde en total vekt på omlag 500 g. 50 g av den hadde et fritt volum på 170 ml. Dets restinnhold av etanol og metylenklorid, bestemt ved GLC, var henholdsvis 1,5% og 0,015%.
Granulene hadde følgende partikkelstørrelsefordeling:
Termisk analyse viste at stoffet i den faste disper-sj onen var forskjellig fra en enkelt mekanisk blanding av samme konsentrasjon av beklametason 17,21-dipropionat-krystaller og EUDRAGIT®-S. Mens blandignen demonstrerte en skarp endoterm ved 210°C som er karakteristisk for beklametason 17,21-dipropionat, hadde den faste dispersjonen ingen endoterm opp til 230°C.
Innholdet av beklometason 17,21-dipropionat i granulene var 3,0% w/w, som bestemt ved HPLC.
Eksempel 2
Sprengningshjelpemidlene KOLLIDON®-CL og AVICEL® PH 102, begge i mengder på 28 g, ble tilsatt til 500 g av granulene fra eksempel 1 og blandet i 10 minutter. Deretter ble 5,5 g av smøremiddelet magnesiumstearat tilsatt og blandet i ytterligere 2 minutter. Massen ble deretter matet til en eksenterpresse-tabletteringsmaskin og produserte konkave tabletter med en diameter på 7 mm, en hardhet på 9-11 Kp og en disintegreringstid (til granuler) i 0,1 N HC1 ved 37 °C, på 3-5 minutter. Tablettene veide 112,3 mg pr. stykke og inneholdt 3 mg beklometason 17,21-dipropionat og 20 mg EUDRAGIT®-S.
Oppløsningshastighetene for disse tablettene ble testet ifølge USP-XXI ved 37°C, ved 75 omdreininger pr. minutt på bladrøreren. Én tablett ble lagt i et medium bestående av 400 ml 0,1 N HC1 + 2% cetomakrogol 1000 (pH 1,3). Etter 30 minutter var pH steget til 6,5 eller 7,0 ved tilsetning henholdsvis av 45 og 50 ml av 20% Na3POA.12H20 og fortynning til 500 ml med vann, hvoretter pH ble kontrollert og nøyaktig justert ved bruk av noen få dråper 4N NaOH eller 6N HC1. Beklometason 17,21-dipropionat ble bestemt i prøver av mediet som ble tatt til forskjellige tider, hvorved HPLC-metoden ble anvendt for kvantifisering mot en standard på 6 jxg/ml beklometason 17,21-dipropionat i fosfatbuffer med pH 7,0 + 2% cetomakrogol 1000. Resultatene som vist i fig. 1, viser klart en pH-avhengig frigjøring.
Eksempel 3
62,5 g av den frigjøringsbegrensende forbindelsen EUDRAGIT®-RL ble løst i 3 00 g metylenklorid. Deretter ble 7,5 g beklometason 17,21-dipropionat løst i EURDRAGIT®-RL-løsn-ingen ovenfor, og denne løsningen ble langsomt (i løpet av 5 minutter) tilsatt til 180 g AVICEL® PH 102 i en planetblander, som arbeidet ved 60 omdreininger pr. minutt. Den fullstendige blandingen ble delvis tørket i løpet av 1 time ved 50°C til et løsningsmiddelinnhold på 10-15%, og deretter passert gjennom en oscillerende sikt med 1,0 mm åpninger. Det resulterende granulatet ble ytterligere tørket i løpet av 12 timer ved 50-60 °C til konstant vekt på omlag 250 g. 50 g av det hadde et
fritt volum på 198 ml. Dets restinnhold av etanol og metylenklorid, bestemt ved GLC, var 0,012%.
Granulene hadde følgende partikkelstørrelsefordeling:
Termisk analyse viste at stoffet i den faste dispersjonen var forskjellig fra en enkel mekanisk blanding av samme konsentrasjon av beklometason 17,21-dipropionat-krystaller og EUDRAGIT®-RS. Mens blandingen viste en skarp endoterm ved 210"C som er karakteristisk for beklometason 17,21-dipropionat, hadde den faste dispersjonen ingen endoterm opptil 230°C.
Innholdet av beklometason 17,21-dipropionat i granulene var 2,75 vekt% som bestemt ved HPLC.
Eksempel 4
Disintegreringshjelpemidlene KOLLIDON®-Cl og AVICEL® PH 102, begge i mengder på 12,5 g, ble tilsatt til 222,5 g av granulene fra eksempel 3 og blandet i 10 minutter. Deretter ble 2,5 g av smøremiddelet magnesiumstearat tilsatt, og blandet i ytterligere 2 minutter. Massen ble deretter matet til en eksenterpresse-tabletteringsmaskin, som fremstilte konkave tabletter med en diameter på 7 mm, en hardhet på 6-7 Kp og en disintegreringstid (til <g>ranulene) i 0,1 N HC1 ved 37°C, på 3-5 minutter. Tablettene veide 117 mg pr. stykke og inneholdt 3 mg beklometason 17,21-dipropionat og 26 mg
EUDRAGIT®-RL.
Oppløsningshastigheten for disse tablettene ble testet i 300 ml pH 7 fosfatbuffer + 1% cetomakrogol 1000 i et beger på 400 ml. Magnetrøreren hadde en hastighet på 600 rpm. Beklometason 17,21-dipropionat ble bestemt i prøver av mediet tatt til forskjellige tider, hvorved HPLC-metoden ble anvendt for kvantifisering, mot en standard på 6 /xg/ml beklometason 17,21-dipropionat i fosfatbuffer med pH 7,0 + 1% cetomakrogol 1000. Resultatene, som vist i fig. 2, viser klart en opprettholdt frigjøring.
Eksempel 5
75 g av den frigjøringsbegrensende etylcellulosen og 75 g hydrogenert lakserolje ble løst i 1175 g metylenklorid. Deretter ble 500 g 5-aminosalisylsyre oppslemmet i løsningen ovenfor, og denne oppslemmingen ble tilsatt i løpet av 2 minutter til 450 g av den vannuløselige bæreren pulverisert cellulose i en planetblander, som arbeidet ved 60 omdreininger pr. minutt. Den fullstendige blandingen ble deretter passert gjennom en sikt med 1,0 mm åpninger. Det resulterende granulatet ble tørket i 12 timer ved 50-60°C til konstant vekt.
Oppløsningshastigheten for disse granulene ble testet ifølge USP-XXI ved 37°C, med bladrøreren ved 100 omdreininger pr. minutt. 555 mg granuler ble plassert i 1000 ml fosfat-buffermedium med pH 7,5, som var tilsatt 0,1% PLURONIC F68. Ved tidsintervaller opp til 12 timer ble absorbansen ved 326 nm målt ved bruk av et spektrofotometer utstyrt med et prøve-takingssystem med kontinuerlig strømming. 5-aminosalicyl-syreinnholdet ble beregnet ved bruk av absorbansverdien for en standard med 260 ixg/ ml 5-aminosalisylsyre i fosfatbuffer med pH 7,5, som inneholdt 0,1% PLURONIC F68.
Resultatene som vist i fig. 3, viser klart en opprettholdt frigjøring fra granulene.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat for orale multipartikkelblandinger med kontrollert frigjøring, basert på konseptet fast dispersjon, hvorved en biologisk aktiv substans blir dispergert i en syrebestandig eller frigjøringsbegrens-ende substans ved anvendelse av smelte-, løsningsmiddel- eller smelte-løsningsmiddelmetoden,
karakterisert ved at før dispersjonen størkner, blir den blandet med vannuløselige bærerpartikler, hvoretter blandingen blir videre bearbeidet ifølge granuleringsmetoder kjent i teknologien.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge krav 1,
karakterisert ved at den biologisk aktive substansen er et kortikosteroid.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge krav 2,
karakterisert ved at kortikosteroidet er beklometason 17,21-dipropionat.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge krav l,
karakterisert ved at den biologisk aktive substansen er et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge krav 4,
karakterisert ved at det anti-inf lammatoriske medikamentet er 5- eller 4-aminosalisylsyre, eller et derivat derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge krav 1,
karakterisert ved at den biologisk aktive substansen er en vismutforbindelse.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge krav 6,
karakterisert ved at vismutforbindelsen er kolloidalt vismutsubcitrat.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge hvilket som helst av kravene 1-7,
karakterisert ved at den syrebestandige forbindelsen er EUDRAGIT®-S.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge hvilket som helst av kravene 1-7,
karakterisert ved at den frigjøringsbegrensende forbindelsen er EUDRAGIT®-RS.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat ifølge hvilket som helst av kravene 1-9,
karakterisert ved at den vannuløselige bæreren er mikrokrystallinsk cellulose.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88202983 | 1988-12-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO895114D0 NO895114D0 (no) | 1989-12-19 |
| NO895114L NO895114L (no) | 1990-06-21 |
| NO176125B true NO176125B (no) | 1994-10-31 |
| NO176125C NO176125C (no) | 1995-02-08 |
Family
ID=8199893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO895114A NO176125C (no) | 1988-12-20 | 1989-12-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av granulater for orale multipartikkelblandinger med kontrollert frigjöring |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0375063B1 (no) |
| JP (1) | JPH02223513A (no) |
| KR (1) | KR900009059A (no) |
| CN (1) | CN1044398A (no) |
| AU (1) | AU622745B2 (no) |
| CA (1) | CA2005992A1 (no) |
| DE (1) | DE68909023T2 (no) |
| DK (1) | DK647689A (no) |
| ES (1) | ES2059710T3 (no) |
| FI (1) | FI896062A0 (no) |
| HU (1) | HU203279B (no) |
| IL (1) | IL92343A0 (no) |
| NO (1) | NO176125C (no) |
| NZ (1) | NZ231828A (no) |
| PT (1) | PT92616B (no) |
| ZA (1) | ZA899732B (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776493A (en) * | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
| GEP19971086B (en) * | 1991-02-22 | 1997-12-02 | Tillotts Pharma Ag | Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine |
| TW212139B (no) * | 1991-04-15 | 1993-09-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| WO1992018106A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
| US5248310A (en) * | 1992-03-27 | 1993-09-28 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
| US5512299A (en) * | 1992-03-30 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Method of treating oral inflammatory disease |
| WO1995016451A1 (fr) * | 1992-06-22 | 1995-06-22 | Franck Arno Gouchet | Comprimes a liberation controlee de 4-asa |
| FR2692484B1 (fr) * | 1992-06-22 | 1995-06-30 | Gouchet Franck | Nouvelle forme galenique de 4-asa a liberation controlee. |
| US5395627A (en) * | 1992-09-04 | 1995-03-07 | Akzo N.V. | Pharmaceutical granulate |
| US5573776A (en) * | 1992-12-02 | 1996-11-12 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
| US6902738B2 (en) | 1994-05-02 | 2005-06-07 | Josman Laboratories, Inc. | Topical oral dosage forms containing bismuth compounds |
| US5834002A (en) | 1994-05-02 | 1998-11-10 | Josman Laboratories, Inc. | Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate |
| US6426085B1 (en) | 1994-05-02 | 2002-07-30 | Josman Laboratories Inc. | Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis |
| AT403988B (de) * | 1994-05-18 | 1998-07-27 | Lannacher Heilmittel | Festes orales retardpräparat |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US6379651B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-30 | Josman Laboratories | Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases |
| US6372784B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-16 | Josman Laboratories, Inc. | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds |
| IT1301947B1 (it) * | 1998-07-28 | 2000-07-20 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche di beclometasone dipropionato per iltrattamento di malattie infiammatorie croniche della mucosa |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| ITMI991316A1 (it) * | 1999-06-14 | 2000-12-14 | Cip Ninety Two 92 S A | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina |
| US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| WO2000076478A1 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Cosmo S.P.A. | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical compositions |
| JP4310605B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
| US20030190343A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-10-09 | Pfizer Inc. | Palatable pharmaceutical compositions for companion animals |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| JP4694207B2 (ja) | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| PT1765292T (pt) | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
| US20070048373A1 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Cima Labs Inc. | Dried milled granulate and methods |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP2538923A2 (en) * | 2010-02-22 | 2013-01-02 | Lupin Limited | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone |
| IT1405012B1 (it) * | 2010-08-06 | 2013-12-16 | Sofar Spa | Composizioni di beclometasone dipropionato in microsfere gastroresistenti a rilascio modificato e processo per il loro ottenimento |
| US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
-
1989
- 1989-11-17 IL IL92343A patent/IL92343A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 KR KR1019890018375A patent/KR900009059A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-12-18 NZ NZ231828A patent/NZ231828A/en unknown
- 1989-12-18 FI FI896062A patent/FI896062A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-18 DE DE89203243T patent/DE68909023T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-18 ES ES89203243T patent/ES2059710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 EP EP89203243A patent/EP0375063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 JP JP1329380A patent/JPH02223513A/ja active Pending
- 1989-12-19 CA CA002005992A patent/CA2005992A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-19 PT PT92616A patent/PT92616B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 NO NO895114A patent/NO176125C/no unknown
- 1989-12-19 HU HU896686A patent/HU203279B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CN CN89109394A patent/CN1044398A/zh active Pending
- 1989-12-19 ZA ZA899732A patent/ZA899732B/xx unknown
- 1989-12-19 DK DK647689A patent/DK647689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-20 AU AU47131/89A patent/AU622745B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68909023D1 (de) | 1993-10-14 |
| AU622745B2 (en) | 1992-04-16 |
| AU4713189A (en) | 1990-06-28 |
| DE68909023T2 (de) | 1994-02-03 |
| ZA899732B (en) | 1990-09-26 |
| HUT53514A (en) | 1990-11-28 |
| NZ231828A (en) | 1992-03-26 |
| CN1044398A (zh) | 1990-08-08 |
| HU896686D0 (en) | 1990-02-28 |
| DK647689A (da) | 1990-06-21 |
| EP0375063A1 (en) | 1990-06-27 |
| FI896062A0 (fi) | 1989-12-18 |
| DK647689D0 (da) | 1989-12-19 |
| CA2005992A1 (en) | 1990-06-20 |
| NO895114D0 (no) | 1989-12-19 |
| PT92616A (pt) | 1990-06-29 |
| KR900009059A (ko) | 1990-07-02 |
| EP0375063B1 (en) | 1993-09-08 |
| HU203279B (en) | 1991-07-29 |
| NO176125C (no) | 1995-02-08 |
| JPH02223513A (ja) | 1990-09-05 |
| NO895114L (no) | 1990-06-21 |
| PT92616B (pt) | 1995-09-12 |
| IL92343A0 (en) | 1990-07-26 |
| ES2059710T3 (es) | 1994-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176125B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av granulater for orale multipartikkelblandinger med kontrollert frigjöring | |
| KR100384215B1 (ko) | 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물 | |
| CN101022788B (zh) | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途 | |
| US4772475A (en) | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation | |
| KR0175935B1 (ko) | 가교결합된 중합체 상에 지지되고 중합체 박막으로 피복된 약제의 방출이 조절되는 치료학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP4641696B2 (ja) | 消化管下部溶解性コーティング製剤 | |
| IL175388A (en) | Low-content tablets of active ingredient containing polymer network | |
| JPH11502217A (ja) | 下位胃腸管における制御された放出のための経口用組成物 | |
| JPS6248618A (ja) | 徐放性製剤およびその製造法 | |
| WO1999053905A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee a unites multiples | |
| WO2006130702A2 (en) | Modified release formulations of antihypertensive drugs | |
| CN100506234C (zh) | 用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的含有5-氨基水杨酸的药物组合物的制备方法 | |
| CA2634006C (en) | Pharmaceutical sustained release compositions comprising liothyronine or the sodium salt of liothyronine | |
| Goskonda et al. | Development of matrix controlled release beads by extrusion-spheronization technology using a statistical screening design | |
| NO331480B1 (no) | Farmasoytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse | |
| CN104758266B (zh) | 一种非洛地平缓释片及其制备工艺 | |
| JP2014088363A (ja) | 医薬品球状物 | |
| JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
| JPH0774166B2 (ja) | 徐放性被覆薬剤の製造方法 | |
| Liu et al. | Polymer-coated microparticles for the sustained release of nitrofurantoin | |
| JP2002370968A (ja) | 薬物含有徐放性顆粒およびそれを含む錠剤 | |
| AU2011202580B2 (en) | Low-dose tablets having a network of polymers | |
| CN101328284A (zh) | 纤维素及其衍生物的组合物及其在制药工业中的应用 | |
| Jia et al. | Preparation of indapamide slow-release pellets | |
| JPH10218762A (ja) | 放出制御型マトリックス錠及びその製造方法 |