HU203279B - Process for producing granules for peroral pharmaceutical compositions of more parts and controlled dissolution of the active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás olyan többrészes, szabályozott hatóanyagleadású, perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítására, melyek biológiailag aktív hatóanyagainak célszerve a bélrendszer meghatározott, elsősorban alsóbb része.

Abban az esetben, ha valamilyen perorális készítmény (legyen az akár egyrészes, akár pedig többrészes) aktív hatóanyagának célszerve a bélrendszer, a készítményt a szokásos módon valamilyen, savakkal szemben ellenálló és/vagy a hatóanyag lassú leadását biztosító bevonat egyetlen vagy több rétegével látjuk el. Jelenleg számos olyan anyagot, illetve keveréket ismerünk, melyek jól alkalmazhatóak az ilyenfajta bevonatok készítésekor, A 0040590. számú európai szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, melyben a terápiás szempontból aktív hatóanyagot tartalmazó magot olyan egyrétegű bevonattal látják el, mely valamilyen, savakkal szemben ellenálló polimert és egy vízben oldhatatlan polimert tartalmaz. A 3 431 338. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többrétegű bevonatot ismertet, mely esetben a hatóanyagot tartalmazó magra sikeresen vittek fel először egy savoldékony, lúgokkal szemben ellenálló belső, majd egy vízben oldódó középső, végül pedig egy lúgoldékony, savakkal szemben ellenálló külső réteget. A gyakorlatban a bevonattal ellátott készítmények gyakran megbízhatatlannak bizonyulnak, emellett pedig előállításuk is nehézkes eljárást igényel. íly módon tehát szükség van arra, hogy tökéletesítsük az olyan hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítását, melyek célszerve a bélrendszer.

További fejlődést hozott az az eljárás, melynek során az aktív hatóanyag szilárd diszperzióját hozzák létre a hatóanyagleadást módosító anyagban ahelyett, hogy az aktív hatóanyagot vonnák be a hatóanyagleadást módosító anyaggal. A szilárd diszperzió — melyet világosan meg kell különböztetnünk az egyszerű, mechanikai eljárással előállított keverékektől — egy vagy több aktív hatóanyagot tartalmaz szilárd halmazállapotú, semleges kötőanyagban, és előállítása olvasztásos (fúziós), oldásos, illetve olvasztásos-oldásos módszerrel történik (J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 67 1986,69). A szilárd diszperzió módszerét elsőként K. Sekiguch és N. Obi (Chem. Pharm. Bull. 9,1961,866) alkalmazta, miáltal oly módon fokozható a gyengén vízoldékony hatóanyagok biológiai használhatósága, hogy valamilyen, vízben jól oldódó kötőanyagban diszpergáljuk. Az alábbiakban idézendő, számos közlemény alapján kitűnik, hogy mind a mai napig foglalkoztatja a szakembereket az ilyenfajta, fokozott hatóanyagleadású termékek problémája. Meg kell azonban azt is jegyezni, hogy hasonló elvek vonatkoznak az elhúzódó hatóanyagleadást biztosító készítményekre is. Példaként említhetjük a 61 078 733. számú japán szabadalmi leírást (Kokai), mely , olyan, a bélben oldódó, amorf, szilárd készítményt ismertet, mely a következő alkotóelemekből áll: (a) egy nem-szteroid típusú gyulladásgátló szer, mint például az indometacin és (b) egy vagy több pH-függő, nagy molekulatömegű vegyület, például a metakrilsav és a metil-metakrilát kopolimerje. A készítmény előállítása során először az (a) és a (b) összetevőt valamilyen általában alkalmazott oldószerben feloldják, majd eltávolítják az oldószert, és a keletkezett szilárd anyagot porrá őrlik. Csak a szükséges mérettartományba eső részecskéket használják fel, miáltal természetesen bizonyos anyagvesztességgel kell számolni. Továbbá, amikor ezeket a szemcséket a további feldolgozás során tablettákká kívánják alakítani, először granulációs eljárásra kerül sor, melynek során fennáll az a veszély, hogy hátrányosan befolyásolhatják a szüárd diszperzió üvegszerü konzisztenciáját, és íly módon meghiúsulhat az elérni kívánt cél, a savakkal szembeni ellenállóképesség.

A fokozott hatóanyagleadási típusú szilárd diszperziók felvitelét avízben oldódó vivőanyagrészecskékre, például laktózra, illetve gyomornedvben oldódó kalcium-hidrogén-foszfát részecskékre K. H. Kim és C. J. Jarowski (J. Pharm. Sci. 66, 1977, 1536), illetve J. L. Ford és Μ. H. Rubinsteín (Pharm. Acta Helv. 5519801) ismertették először.

A savakkal szemben ellenálló típusú szilárd diszperziók vízben oldódó, semleges maganyagra (szacharóz) történő felvitelét A. Hasegawa és munkatársai írták le először (Chem. Pharm. Bull. 33 1985 1615). Ez a módszer viszonylag nehézkes eljárást jelent, melynek során a szilárd diszperziót porlasztásos bevonással viszik fel — speciális készülék segítségével — a vízben oldódó szacharózmagokra. Az íly módon bevont szacharózrészecskék gömbalakúak, sima felszínűek és nem préselhetők tablettákká anélkül, hogy el ne végeznénk egy további lépést, a granulálási is. Ezen kívül a fenti módszer nem alkalmas a korlátozott hatóanyagleadású (pH-tól független) típusú szilárd diszperziók esetében történő felhasználásra, mivel ezek a szilárd diszperziók már a gyomor savas környezetében lehetővé teszik a vizes diffúzió létrejöttét, amelynek hatására a magok feloldódnak, megváltoztatva ezáltal a részecskék alakját és megjósolhatatlanná, ellenőrizhetetlenné téve a hatóanyagleadás jellegzetességeit.

Saját vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskékre nem jellemzőek a fenti hátrányos tulajdonságok, továbbá, hogy az olyan, többrészes perorális készítményekhez alkalmas granulátumok előállítása, melyekben a biológiailag aktív hatóanyagot valamilyen, savakkal szemben ellenálló, illetve hatóanyagleadást korlátozó vegyülettel alkotott, szilárd diszperzió formájában alkalmazzuk, hatékonyabb és hatásosabban történhet azálta, ha ezt a szilárd diszperziót vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskékkel keverjük össze.

Amikor vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskéket használunk, ezeket összekeverhetjük a diszperzióval annak megszilárdulása előtt anélkül, hogy szükség volna a szilárd anyagnak a vivőanyagmagokra, aktív módon történő felvitelére. Azt követően, hogy a kész keverék megszilárdult, további eljárásnak vetjük alá granulálás céljából, a szakterületen ismert granulációs módszereknek — például oszcilláló rostálásnak vagy sajtolásnak — megfelelően.

A találmány szerinti eljárás igen sokoldalú, mivel mind savakkal szemben ellenálló, mind pedig korlátozott hatóanyagleadású készítmények eseté-2HU 203279Β ben alkalmazható. Az eljárás azért is igen hatékony, mivel nincs szükség speciális készülékre azon egyszerű lépés során, amikor a vízben oldhatatlan vivőanyagrészecskéket összekeverjük a diszperzióval, továbbá azért, mivel a granulák — lévén szabálytalan alakúak és porózus szerkezetűek —, azonnal tablettáké sajtolhatok.

íly módon a találmány olyan eljárás többrészes, perorális, a szilárd diszperzió elvén alapuló készítmény előállítására, melynek során valamilyen, biológiailag aktív hatóanyagot savakkal szemben ellenálló vagy korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban diszpergálunk olvasztásos, oldásos vagy olvasztásos-oldásos eljárás segítségével, s amelyre az jellemző, hogy a diszperziót — megszilárdulását megelőzően — vízben oldhatatlan cellulóz vivőanyagrészecskékkel keverjük össze, majd ezt követően a kész keveréket további, a szakterületen ismert granulációs eljárásnak vetjük alá. *

Tekintetbe kell vennünk, hogy elvileg bármilyen, biológiailag aktív hatóanyagot bevihetünk a találmány szerinti eljárással előállított többrészes perorális készítményekben alkalmazott granulátumokba, előnyösen azonban olyan vegyületeket, amilyenek például a terápiás hatású polipeptidek, melyek savakra vagy az emésztőrendszer enzimeire érzékenyek, továbbá amelyek gyomorpanaszokat okoznak; a találmány legfőbb alkalmazási területe azonban az olyan vegyűletekre vonatkozik, melyek lokális hatást fejtenek ki a bélrendszerben. Ez utóbbiakra említhetjük példaként a kortikoszteroidokat és a nem szteroid jellegű gyulladásgátló vegyületeket, előnyösen a beklometazon-17,21-dipropionátot vagy a 4-amino-szalicilsavat, illetve származékaikat. További példaként sorolhatjuk a bizmutvegyületeket, előnyösen a kolloid bizmut-szubcitrátot, Meg kell jegyeznünk, hogy két vagy több biológiailag aktív hatóanyagot is bevihetünk a találmány szerinti eljárással előállított készítményekbe.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben felhasználható, savakkal szemben ellenálló és korlátozott hatóanyagleadást bztosító vegyületek a szakterületen ilyen célokra általában felhasznált vegyületek bármelyike, illetve ezek kombinációi is lehetnek. Az ismert, savakkal szemben ellenálló vegyűletekre példaként említhetjük a polimetakrilátokat, előnyösen azokat, amelyeket EUDRAGIT-L és -S márkanéven ismerünk, a hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátot, a cellulóz-acetátftalátot, a cellulóz-acetát-trimellitátot, a polivinilacetát-ftalátot és a sellakot. Az EUDRAGIT-S előnyös, savakkal szemben ellenálló vegyületnek bizonyult.

A korlátozott hatóanyagleadást biztosító vegyületekre példaként említhetjük az EUDRAGIT-RL, -RS és NE márkanéven ismert polimetakrílátokat, az etil-cellulózt és a polivínil-acetátot, zsírsavakat, mint például a sztearinsav, zsírsavésztereket, például a PRECIROL-t, hosszú szénláncú alifás alkoholokat, amilyenek például a cetil-, sztearil-, cetosztearil- és a mirisztil-alkohol, a hidrogénezett növényi olajokat, például a hidrogénezett ricinusolaj és a hidrogénezett gyapotmagolaj, viaszokat, például a méhviaszt és desztillált monoglicerideket, például a gliceril-monosztearátot. Az EUDRAGIT4

RS előnyös, korlátozott hatóanyagleadást biztosító vegyületnek bizonyult.

A biológiailag aktív hatóanyag tömegszázalékban (t/t) kifejezett aránya a szilárd diszperzióban 0,01 és 99% közöt változhat, a felhasznált összetevők típusától függően. Amennyiben a biológiailag aktív hatóanyag valamilyen kortikoszteroid, például beklometazon 17, 21-dipropionát, tömegszázalékba n(t/t) kifejezett aránya a szilárd diszperzióban előnyösen 0,1 és 40%, még előnyösebben 5 és 15% között van. Amikor biológiailag aktív vegyületként nem-szteroid jellegű gyulladásgátló szert alkalmazunk, például 5- vagy 4-amino-szalicilsavat, annak tömegszázalékban (t/t) kifejezett aránya a szilárd diszperzióban előnyösen 20 és 90%, még előnyösebben 50 és 80% között van.

A biológiailag aktív hatóanyagnak savakkal szemben ellenálló, illetve korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban történő diszpergálásához valamilyen szerves, illetve vizes oldószert használhatunk.

Szerves oldószerként metilén-klorid alkalmazását hasznosnak találtuk a szteroidoknak — például a beklometazon-17,21-dipropionátnak — valamilyen, korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban történő diszpergálása esetén. Az említett szteroidoknak savakkal szemben ellenálló anyagokban, valamint a nem-szteroid jellegű gyulladásgátló szereknek — például az 5- vagy 4-amino-szalicüsavnak — mind savakkal szemben ellenálló anyagban, mind pedig korlátozott hatóanyagleadást biztosító szerekben történő diszpergálásakor körülbelül azonos mennyiségű (tömegű) etanol és metilén-klorid keveréke bizonyult igen előnyös oldószernek.

Amikor valamilyen vizes oldószert alkalmazunk vízben oldható, biológiailag aktív hatóanyagok — például a terápiás hatású peptidek — savakkal szemben ellenálló vagy korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban történő diszpergálására, vizes oldószerként a vizes polimerdiszperziók bizonyultak különösen előnyösnek. A fentiekre példaként említhetjük a polimetakrilátok vizes diszperzióit, például az EUDRAGIT-L-30-D-t, az EUDRAGIT-RL-30-D-t, az EUDRAGIT-RS-30-Dt és az EUDRAGIT-NE-30, -40 vagy -50 D-t, a szubmikron nagyságú etil-cellulóz gömbök (AQUACOAT) vizes diszperzióit és a szubmikron nagyságú cellulóz-acetát-f tálát gömbök (AQUATERIC) vizes diszperzióit.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben — önmagukban vagy kombinációban - alkalmazható, vízben oldhatatlan vivőanyag például a porított cellulóz vagy mikrokristályos cellulóz. A mikrokristályos cellulóz — például az AVICEL védett néven ismert vegyület előnyös vivőanyagnak bizonyult.

A vivőanyagrészecskék előnyös mérete körülbelül 0,1 mm, a granulátum — vivőanyag + szilárd diszperzió — előnyös részecskenagysága pedig 0,1— 2 mm, még előnyösebben azonban 0,5-1,2 mm.

A találmány szerinti eljárás során felhasznált granulátumokat bármilyen, a szakterületen ismert, perorálisan alkalmazott készítmény formájában adagolhatjuk, például tasakok, kapszulák, előnyösen pedig tabletták alakjában, melyek tetszés sze3

-3HU 203279Β rint tartalmazhatnak valamilyen, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot is.

A találmány szerinti eljárással előállított granulátumokat tartalmazó tablettáknak olyan gyakorlati jellegű előnyei vannak, melyek általánosságban jellemzőek a tablettákra, továbbá a többrészes készítményekre jellemző előnyös tulajdonságokkal is rendelkeznek, azaz a gyomorban szétesve olyan granulátumok szabadulnak fel belőlük, melyek eléggé kis méretűek ahhoz, hogy a gyomrot gyorsan és teljesen elhagyják. Más esetben a találmány szerinti eljárással előállított granulátumokat tartalmazó tabletták szétesését oly módon is biztosíthatjuk, hogy kis mennyiségű vízbe helyezzük őket, miáltal homogén, iható diszperzió keletkezik belőlük.

A szakirodalomból — például S.S. Davis és munkatársainak közleményéből (GUT 1986 27 886892) — tudjuk, hogy a többrészes perorális gyógyszerkészítmények gyomorból való kiürülése a folyékony gyógyszerformák kiürüléséhez hasonlít, és különbözik a nagyobb, egyetlen egységet tartalmazókétól. Bár a fenti három gyógyszerfonna esetében körülbelül azonos a bélrendszeren történő áthaladási idő (tranzit-idő), mind éhező, mind pedig jóllakott egyének esetében, a gyomorban szét nem eső, egyetlen egységet tartalmazó gyógyszerformák gyomorból történő kiürülése lassabb és kiszámíthatatlanabb, mint a másik két típusé, elsősorban telt gyomor esetében. íly módon tehát a többrészes gyógyszerfonnák előnyösebbeknek tekinthetők az egyetlen egységet tartalmazó tablettáknál.

A találmány szerinti eljárás során tehát többrészes, szabályozott hatóanyagleadású perorális gyógyszerkészítmények ->- előnyösen tabletták — állíthatók elő, melyek a találmány szerinti eljárással készült granulátumokat tartalmaznak.

Az alábbiakban a találmány előnyös foganatosításí módjait mutatjuk be példáink segítségével:

1. példa

100 g savakkal szemben ellenálló EUDRAGITS-t oldottunk fel 240,5 g metilén-klorid és 240,5 g 96%-os etanol keverékében. Ezt követően 15 g beklometazon-17,21-dipropionátot oldunk fel a fenti EUDRAGIT-S oldatban, majd ezt az oldatot lassan (5 perc alatt) hozzáadtuk 385 g vízben oldhatatlan, AVICELHP 102 típusú vivőanyaghoz, olyan bolygó-keverőberendezésben, mely percenként 60-as fordulatszámmal működött. A kész keveréket egy órán keresztül, 50 C hőmérsékleten részlegesen megszárítottuk, 10-15%-.os oldószertartalom eléréséig, majd ezt követően 1,0 mm-es nyílásokkal ellátott oszcilláló rostán engedtük keresztül. Ezután az így keletkezett granulátumot tovább szárítottuk 50-60 ’C hőmérsékleten, 12 órán keresztül, a tömegállandóság eléréséig. A most már a további feldolgozásra kész granulátummennyiség össztömege körülbelül 500g, 50grammjának szabad térfogata 170 ml. Maradék etanol- és metilén-kloridtartalma — GLC módszerrel meghatározva — 1,5%, illetve 0,015% volt.

A granulák részecskenagyságának megoszlását az alábbiakban ismertetjük:

Méretek	Az összmennyiség százaléka
1000 7 μιη	0,9
1000-800 μπι	4,6
800-600 μπι	19,4
600-400 μπι	33,7
400-200 μΐη	29,4
200 μπι	12,0

Termikus analízis segítségével bebizonyítottuk, hogy a szilárd diszperzió anyaga különbözik attól az egyszerű, mechanikai úton előállított keveréktől, melyet a fentiekkel azonos beklometazon-17,21-dipropionát-krístály és az EUDRAGIT-S-keverékével hoztunk létre. Míg a keverék 210 ’C hőmérsékleten határozott endotermiát mutatott, mely jellegzetes a beklometazon-17,21-dipropionátra, a szilárd diszperziónak nem volt endoterm jellege 230 ’C hőmérsékleten.

A granulák beklometazon-17,21-dipropionáttartalma 3,0 tömegszázaléknak adódott, HPLC módszerrel meghatározva.

2. példa

Az 1. példában ismertetett granulák 500 grammjához szétesést elősegítő segédszert (adjuvánst) adtunk, éspedig Kollidon-CL-t és Avicel PH-t, mindkettőt 28 g-nyi mennyiségben. Tíz percen keresztül végzett keverést követően 5,5 g magnézium-sztearát kenőanyagot (síkosítószert) adtunk hozzá, és további 2 percen keresztül kevertük. Ezután a masszát excenteres tablettázógépbe töltöttük, mely 7 mm átmérőjű, konkáv tablettákat állított elő. A tabletták szilárdsága (keménysége) 9-11 Kp volt, a gra aulákká történő szétesés ideje pedig 3-5 perc volt 37 ’C hőmérsékleten, 0,1 N HC1 oldatban. A tabletták tömege egyenként 112,3 mg volt és 3 mg beklometazon-17,21-dipropionátot, valamint 20 mg EUDRAGIT-S-t tartalmaztak.

Az előállított tabletták szétesésének mértékét az USP-XXI leírásának megfelelően vizsgáltuk, 37 ’C hőmérsékleten, 75 ford/perc sebességű keverőlapát segítségével. Egy tablettát 400 ml 0,1 N HCl-t és 2% cetomacrogol 1000-t (pH- 1,3) tartalmazó közegbe helyeztünk. 30 perc múlva a pH-t 6,5 és 7,0 közötti értékre emeltük fel, 45, illetve 50 ml 20%-os Na₃PO4xl2H2O hozzáadásával, majd vízzel 500 ml-re egészítettük ki. Ezt követően a pH-t ellenőriztük, majd pontosan beállítottuk 4 N NaOH vagy 6 N HC1 néhány cseppjének felhasználásával. A közegből különböző időpontokban vett mintákból meghatároztuk a beklometazon-17,21-dípropionát mennyiségét. A mennyiségi meghatározásra a HPLC módszert használtuk, pH- 7,0-es foszfátpufferben és 2%-os cetomacrogol 1000-ben oldott, 6 μg/ml-es beklometazon-17,21-dipropionát standarddal szemben. Amint azt az 1. ábra szemlélteti, az eredmények nyilvánvalóan pH-függő hatóanyagleadásra utalnak.

3. példa

62,5 g korltozott hatóanyagleadást biztosító

-4HU 203279Β

Ί

EUDRAGIT-RL vegyületet oldottunk fel 300 g metilén-kloridban. Ezt követően 7,5 g bekomletazon-17,21-dipropionátot oldottunk fel a fenti EUDRAGIT-RL oldatban, majd ezt az oldatot lassan (5 perc alatt) hozzáadtuk 180 g ACICEL PH 102-höz, percenként 60-as fordulatszámmal működő bolygókeverőberendezésben. A kész keveréket egy órán keresztül, 50 ’C hőmérsékleten részlegesen megszárítottuk, 10-15%-os oldószertartalom eléréséig, majd ezt követően 1,0 mm-es nyílásokkal ellátott oszcilláló rostán engedtük keresztül. Ezután az így keletkezett granulátumot 50-60 ’C hőmérsékleten tovább szárítottuk 12 órán keresztül, körülbelül 250 grammos tömegállandóság eléréséig. A granulátum 50 grammjának szabad térfogata 198 ml volt. Maradék reziduális etanol- és metilén-kloridtartalma - GLC módszerrel meghatározva — 0,012% volt.

A granulák részecskenagyságának megoszlását az alábbiakban ismertetjük:

Méretek	Az összmennyiség százaléka
10007pm	2,6
1000-800 pm	21,3
800-600 pm	30,2
600-400 pm	26,0
400-200 pm	14,9
200 pm	5,0

Termikus analízis segítségével bebizonyítottuk, hogy a szilárd diszperzió anyaga különbözik attól az egyszerű, mechanikai úton előállított keveréktől, melyet a f entiekkel azonos beklometazon-17,21 -dipropionát-kristály és EUDRAGIT-RS keverékéből koncentrációkból hozhatunk létre. Míg a keverék 210 °C hőmérsékleten mutatott határozott endoterm jelleget, mely jellegzetes a beklometazon17,21-dipropíonátra, a sziláérd diszperziónak nem volt endoterm jellege 230 ’C hőmérsékleten.

A granulák beklometazon-17,21-dipropionáttartalma 2,75 tömegszázaléknak adódott, HPLC módszerrel meghatározva.

4. példa

A 3. példában ismertetett granulák 222,5 grammnyi mennyiségéhez szétesést elősegítő adjuvánst adtunk, éspedig Kolloidon-CL-t és AVICEL PH 102-t, mindkettőt 12,5g-nyi mennyiségben. Tíz percen keresztül végzett keverést követően 2,5 g magnézium-sztearát kenőanyagot (síkosítószert) adtunk hozzá, és további két percen keresztül kevertük. Ezutána masszáét excenteres tablettázógépbe töltöttük, mely 7 mm átmérőjű, konkáv tablettákat állított elő. A tabletták szilárdsága (keménysége) 67 Kp volt, a granulákká történő szétesés ideje 3-5 perc volt, 37 ’C hőmérsékleten, 0,1 N HC1 oldatban. A tabletták tömege egyenként 117 mg volt és 3 mg beklometazon-17,21-dipropionátot, valamint 26 mgEUDRAGIT-RL-t tartalmaztak.

Az előállított tabletták szétesésének mértékét 300 ml pH- 7-es foszfátpuffer és 1%-os cetomacro8 goi 1000 keverékében vizsgáltuk, egy 400 ml-es csőröspohárban. A mágneses keverőberendezés sebessége 600 ford/perc volt. A közegből különböző időpontokban vett mintákból meghatároztuk a beklometazon-17,21-dipropionát mennyiségét. A mennyiségi meghatározásra a HPLC módszert használtuk, pH- 7-es foszfátpufferben és 1%-os cetomacrogol 1000-ben oldott 6 pg/ml-es beklometazon-17,21-dipropionát standarddal szemben, Amint a 2. ábra mutatja, az eredmények nyilvánvalóan elhúzódó hatóanyagleadásra utalnak

5. példa g korlátozott hatóanyagleadást biztosító etilcellulózt és 75 g hidrogénezett ricinusolajat oldottunk fel 1175 g metilén-kloridban. Ezt követően 500 g 5-amino-szalicilsavat diszpergáltunk a fenti oldatban, majd ezt a diszperziót 2 perc alatt hozzáadtuk 450 g vízben oldhatatlan, porított cellulóz vivőanyaghoz, olyan bolygó-keverőberendezésben, mely percenként 60-as fordulatszáinmal működött. Ezt követően a kész keveréket 1,0 mm-es nyílásokkal ellátott rostán engedtük keresztül. A keletkezett granulátumot ezután 12 órán át szárítottuk 5060 ’C hőmérsékleten, tömegállandóság eléréséig,

A fenti granulák szétesésének mértékét az USPXXI leírásának megfelelően vizsgáltuk, 37 ’C hőmérsékleten, 100 ford/perc sebességgel működő keverőlapát segítségével, 555 mg granulátumot pH7,5-ös foszfátpuffer közeg 1000 ml-ébe helyeztük, melyhez azután 0,1% PLURONIC F68-at adtunk. Különböző — legfeljebb 12 óráig terjedő — időpontokban meghatároztuk 326 nm-en az abszorpció mértékét, olyan spektrofotométer segítségével, mely folyamatos mintavizsgálatra alkalmas rendszerrel volt ellátva. Az 5-amino-szalicilsavtartalmat oly módon számítottuk ki, hogy felhasználtuk a meghatározáshoz a 0,1% PLURONIC F68-at tartalmazó, pH- 7,5-ös foszfátpufferben oldott, 260 pg/ml koncentrációjú 5-amino-szalicílsav standard abszorpciós értékét.

Amint azt a 3. ábra mutatja, az eredmények nyilvánvalóan bizonyítják a granulákból történő elhúzódó hatóanyagleadásl.

Claims (8)

1. Eljárás többrészes, szabályozott hatóanyagleadású, a szilárd diszperzió elvén alapulú perorális gyógyszerkészítményekhez alkalmas granulátumok előállítására, melynek során biológiailag aktív hatóanyagot diszpergálunk savakkal szemben ellenálló, illetve korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagban, olvasztásos, oldásos, illetve olvasztásosoldásos módszerrel, azzal jellemezve, hogy a diszperziót — annak megszilárdulását megelőzően — vízben oldhatatlan cellulóz vivőanyagrészecskékkel keverjük össze, majd a keveréket ismert módon granuláljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumok biológiailag aktív hatóanyagaként kortikoszteroidot alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kortikoszteroidként beklometazon-17,215

-5HU 203279Β dipropionátot alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumok biológiail ag aktív hatóanyagként valamely nem-szteroid jellegű gyulladásgátló szert alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyulladásgátló szerként 5- vagy 4-aminoszalicilsavat alkalmazunk.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljá10 rás, azzal jellemezve, hogy a savakkal szemben ellenálló, illetve korlátozott hatóanyagleadást biztosító anyagként polimetakrilátot alkalmazunk.

7. Az 1 -6. igénypont bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy vízben oldhatatlan vivőanyagként mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-2 mm átlagos részecskenagyságú granulákat állítunk elő.