NO176096B - Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrol-heptansyre-derivat - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av [R-(R<*>,R*)]-2-(4-f luorof enyl) -jS , <5-dihydroksy-5- (1-metyletyl) -3-fenyl-4- [ (fenyl-amino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre eller (2R-trans)-5-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid.

Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamider er blant de forbindelser som beskrives i US patentskrift nr. 4.681.893, hvilke er nyttige som inhibitorer av cholesterolbiosynteser. Forbindelsene der omfatter i store trekk 4-hydroksypyran-2-oner og de tilsvarende ringåpnede syrer avledet derav.

Det har nu uventet vist seg at enantiomeren med R-konfigurasjon av den ringåpnede syre av trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid, dvs. [R- (R*, R*) ] -2- (4-f luorf enyl) -/?, <S-dihydroksy-5- (1-metyletyl)-3-feny1-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-1-heptansyre, tilveiebringer overraskende inhibering av biosyntesen av cholesterol.

Det er kjent at 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) eksisterer som 3R-stereoisomeren. Videre ligger, som vist ved studiet av en rekke 5-substituerte 3,5-dihydroksypentansyrer av Stokker et al., i "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors. 1. Structural Modification of 5-Substituted 3,5-Dihydroxypentanoic acids and Their Lactone Derivatives", J. Med. Chem. 1985, 28, 347-358, all den biologiske aktivitet i det vesentlige hos trans-diastereomeren av (E)-6-[2-(2,4-diklorfenyl)etenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyranon med positiv rotasjon. Videre kreves tilsynelatende absolutt konfigurasjon av /3-hydroksy-<5-lakton-delen felles med mevinolin med formelen (la) og compactin med formelen (lb)

til inhibering av HMG-CoA reduktase. Dette er beskrevet av Lynch et al. i "Synthesis of an HMG-CoA Reductase Inhibitor; A Diastereoselective Aldol Approach" i Tetrahedron Letters, Vol. 28, nr. 13, s. 1385-1388 (1987) som 4R,6R-konfigurasjonen.

Imidlertid kunne fagmannen ikke på bakgrunn av ovennevnte beskrivelser forutse den uventede og overraskende inhibering av cholesterolbiosyntesen som oppnås ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse.

I overensstemmelse hermed tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av [R- (R*, R*) ] -2-(4-fluorfenyl)<5-dihydroksy-5-(1-metyletyl) -3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre (forbindelse med formel I)/ farmasøytisk akseptable salter derav og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)-etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (laktonformen av heptansyren

eller forbindelsen med formel II).

De farmasøytisk akseptable salter som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er slike som vanligvis avledes ved oppløsning av den frie syre eller laktonet, fortrinnsvis laktonet i vann eller vandig alkoholoppløsnings-middel eller andre egnede oppløsningsmidler med en passende base og isolering av saltet, ved inndampning av oppløsningen eller ved omsetning av den frie syre eller laktonet, fortrinnsvis laktonet og base i et organisk oppløsningsmiddel, hvor saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen.

I praksis er anvendelse av saltformen det samme som anvendelse av syre- eller laktonformen. Passende farmasøytisk akseptable salter innenfor oppfinnelsens rammer er slike avledet fra baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, l-deoksy-2-(metylamino)-D-glucitol, magnesiumhydroksyd, sinkhydroksyd, aluminiumhydroksyd, jern(II)-eller jern(III)hydroksyd, ammoniumhydroksyd eller organiske aminer så som N-metylglucamin, cholin, arginin eller lignende. Fortrinnsvis fremstilles litium-, kalsium-, magnesium-, aluminium- og jern(II)- eller jern(III)saltene fra natrium- eller kaliumsaltet ved tilsetning av det passende reagens til en < oppløsning av natrium- eller kaliumsaltet, dvs. tilsetning av kalsiumklorid til en oppløsning av natrium- eller kaliumsaltet av forbindelsen med formel I, gir kalsiumsaltet derav.

Den frie syre kan fremstilles ved hydrolyse av laktonformen med formel II eller ved å lede saltet gjennom en kationbytterharpiks (H+<-> harpiks) og avdampning av vannet.

Den mest foretrukne utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er fremstilling av [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-/3, 5-dihydroksy-5-(1-metyletyl) -3-f enyl-4- [ (f enylamino) - karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre,hemikalsiumsaltet.

Forbindelsene I eller II kan generelt fremstilles ved en fremgangsmåte som karakteriseres ved at man

1) behandler en forbindelse med formel (1)

med en forbindelse med formel (2) i tetrahydrofuran i ca. en time ved fra -80 til -9 0°C og derefter behandler med eddiksyre for å oppnå forbindelse (3) 2) behandler forbindelsen (3) fra trinn 1 med et lite overskudd av natriummetoksyd i metanol ved ca. -10°C i inntil 16 timer for å oppnå forbindelsen med formel (4) 3) behandler forbindelsen (4) fra trinn 2 med et stort overskudd av ved fra -30 til 40°C i inntil 5 timer for å oppnå forbindelsen med formel (5)

og

4) behandler forbindelsen (5) fra trinn 3 med trietylboran efterfulgt av natriumborhydrid i metanol efterfulgt.av tilsetning av hydrogenperoksyd for å oppnå [R-(R*,R*)]-2-(4-f luorofenyl) -j8 , c5-dihydroksy-5-(1-metyletyl) -3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-1H- pyrrol-l-heptansyre og farmasøytisk akseptable salter derav, eller om ønsket 5) ringslutter forbindelsen fra trinn 4 for å oppnå (2R-trans)-5- (4-fluorofenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4- hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid.

Racematet fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4.681.89 3 som herved inkorporeres som referanse.

Chiralsyntesen er vist i skjema 1 (hvor Ph er fenyl) nedenfor:

Skjema 1

Betingelsene i skjema 1 er generelt som angitt i eksempel 1-5 i det følgende.

En fagmann kan erkjenne variasjoner i skjema 1, som er hensiktsmessig for fremstillingen av forbindelsene.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og særlig forbindelsene med formel I inhiberer

biosyntesen av cholesterol som vist ved CSI-screening, hvilken er beskrevet i US patentskrift nr. 4.681.893 som herefter også er inkorporert som referanse. CSI-data for forbindelse I, dens enantiomer forbindelse II og racematet av disse to

forbindelser er som følger:

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i farmasøytiske preparater og administreres til pasienten i dosenivåer fra 10 til 500 mg pr. dag, hvilket for et normalt voksent menneske på ca. 70 kg vil bety en dose på 0,14 til 7,1 mg/kg legemsvekt per dag. Dosen er fortrinnsvis fra 0,5 til 1,0 mg/kg pr. dag.

Dosen administreres fortrinnsvis som enhetsdoseform. Enhetsdoseformen for oral eller parenteral anvendelse kan varieres eller justeres fra 10 til 500 mg, fortrinnsvis fra 20 til 100 mg i overensstemmelse med den særlige applikasjon og styrken av den aktive ingrediens. Preparatene kan om ønsket også inneholde andre aktive terapeutiske midler. Bestemmelse av optimal dose i en særlig situasjon ligger innenfor fag-mannens kompetanse.

Forbindelsene med formel I og II og deres farmasøytisk akseptable salter er generelt ekvivalente mht. aktivitet ved anvendelse som beskrevet her.

De etterfølgende eksempler illustrerer bestemte fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser. Disse eksempler er således ikke begrensende for

omfanget av oppfinnelsen.

Eksempel 1

285 ml 2,2 M n-butyllitium (i heksan) settes dråpevis til 92 ml diisopropylamin i 300 ml THF ved 50-60°C i en 1000 ml énhalset kolbe via skilletrakt og under nitrogen. Den godt omrørte gule oppløsning får oppvarmes til -2 0°C. Derefter føres den via rør til en suspensjon av 99 g S-(+)-2-acetoksy-1,1,2-trifenyletanol i 500 ml absolutt THF, oppbevart i en 2L-3-halset kolbe ved -70°C. Når tilsetningen er fullført får reaksjonsblandingen oppvarmes til -10°C i løpet av to timer. I mellomtiden fremstilles en suspensjon av 0,63 mol MgBr^ ved å dryppe 564 ml (0,63 mol) brom i en suspensjon av 15,3 g magnesium (0,63 mol) i 500 ml THF i en 3L kolbe utstyret med tilbakeløpskjøler og rører som er fastgjort over kolben. Når dette er avsluttet, avkjøles MgBr2 suspensjonen til -78°C og enolatoppløsningen (mørkebrun) overføres via rør til suspensjonen i løpet av 3 0 minutter. Omrøring fortsettes i 60 minutter ved -78°C. 150 g 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-l-(3-oksopro-pyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid i 800 ml absolutt THF tilsettes dråpevis i løpet av 3 0 minutter, hvorefter det omrøres i 90 minutter ved -78°C, hvorefter reaksjonen stanses med 2 00 ml AcOH ved -7 8°C. Reaksjonsblandingen overføres til et kaldt bad, 500 ml E^ O tilsettes og blandingen konsentreres i vakuum ved 40-50°C. 500 ml 1:1 EtOAc/heptan settes til den gule oppslemning og filtreres. Filtratet vaskes grundig med 0,5 N HC1, derefter flere ganger med H20 og endelig med EtOAc/heptan (3:1) som er avkjølt med tørris til -20°C. Det lysebrune krystallinske produkt (eksempel IA) tørres i vakuumovn ved 4 0°C. Utbyttet er 194 g.

Produkt IA omkrystalliseres fra EtOAc ved -10°C for å oppnå 100 g produkt IB og omkrystalliseres derefter fra aceton/pentan for å oppnå 90 g produkt 1C. Moderluten fra vask av det rå materiale kombineres og omkrystalliseres fra EtOAc/- heksan. 33 g IB viser følgende HPLC: 97,4:2,17 av R,S- til S,S-isomeren. 28,5 g 1C viser følgende HPLC: 95,7:3,7. IB og 1C kombinert omkrystalliseres fra CHCl^rMeOH 10:1, hvilket gir et produkt 1F som hvite krystaller i et utbytte på 48,7 g.

Moderluten fra den første vask med vann utkrystalliseres (EtOAc/heptan) for å oppnå 21,4 g produkt ID; HPLC: 71,56:25,52.

Moderluten fra IB og 1C kombineres og omkrystalliseres fra CHCl3/MeOH/heptan for å oppnå 55,7 g produkt 1G som hvite krystaller.

ID omkrystalliseres fra CHCl3/MeOH for å oppnå produkt 1H.

All moderlut samles, konsentreres og derefter oppløses residuet i varm CHCl3/MeOH 10:1, anbringes på silikagelkolonne og elueres med EtOAc/heksan 40:60. Materialet utkrystalliserer på kolonnen og silikagelen ekstraheres med CHCl3/MeOH og konsentreres. Omkrystallisering av residuet fra CHCl3/heptan 3:1 gir 33,7 g produkt II.

Moderluten fra II omkrystalliseres for å oppnå 18,7 g produkt IK.

Moderluten fra IK omkrystalliseres for å oppnå 6,3 g produkt IL.

II, IK og IL samles og omkrystalliseres fra CHCl3/heptan for å oppnå 48 g.

Den kombinerte moderlut fra II, IK og IL konsentreres for å oppnå 31 g IM.

Produkt 1F tilveiebringer følgende data.

Disse data er i overensstemmelse med formelen

Eksempel 2

162 g (0,2 06 M) av de samlede produkter 1F, 1G, 1H og IL fra eksempel 1 suspenderes i 800 ml metanol/THF (5:3). Avkjøles til 0°C og settes til 11,7 g natriummetoksyd. Blandingen omrøres inntil alt er oppløst, og anbringes derefter i fryser natten over. Reaksjonsblandingen får lov å oppnå romtemperatur, stanses med 15 ml HOAc og konsentreres derefter i vakuum ved 40°C for å oppnå det forventede produkt, herunder:

Dette produkt settes til 500 ml H20 og ekstraheres to ganger med EtOAc (3 00 ml). De kombinerte ekstrakter vaskes med mettet NaHC03, saltvann og tørres over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet kromatograferes på silikagel under eluering med EtOAc/heptan (1:4) for å oppnå 109 g farveløs olje som omkrystalliseres fra Et20/heptan for å oppnå:

73,9 g første utbytte, hvite krystaller,

8,2 g annet utbytte, hvite krystaller.

Krystallene tilveiebringer følgende data:

smp. 125-126°C, c*D<20>= 4,23° (1,17 M, CH30H) Disse data er i overensstemmelse med formelen

Eksempel 3

77 ml diisopropylamin oppløses i 250 ml THF i en 2000 ml trehalset kolbe utstyrt med termometer og skilletrakt.

Reaksjonsblandingen holdes under nitrogen. Blandingen avkjøles til -42°C og settes dråpevis til 200 ml 2,2 M n-butyllitium (i heksan) i løpet av 2 0 minutter og omrøres i 2 0 minutter før 62 ml t-butylacetat oppløst i 200 ml THF tilsettes dråpevis (i løpet av 3 0 minutter). Blandingen omrøres i 3 0 minutter ved - 40°C, derefter tilsettes 140 ml 2,2 M n-butyllitium i løpet av 20 minutter. Når tilsetningen er avsluttet, tilsettes 81 g av produktet fra eksempel 2 i 500 ml absolutt THF så hurtig som mulig uten at temperaturen får stige over -40°C. Omrøring fortsettes i fire timer ved -70°C. Reaksjonsblandingen stanses derefter med 69 ml iseddiksyre og får anta romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet tas op i EtOAc, vaskes grundig med vann, derefter mettet NH4C1, NaHC03 (mettet) og til slutt med saltvann. Den organiske fase tørres over vannfritt MgS04, filtreres og oppløsningsmidlet avdampes. NMR av reaksjonsblandingen stemmer overens med utgangsmateriale pluss produkt i ca. ekvivalente mengder pluss noe materiale på grunnlinjen av TLC. Materialet på grunnlinjen av TLC separeres fra utgangsmateriale, og produktet ekstraheres ved syre/base ekstraksjon. Den organiske fase tørres og konsentreres i vakuum for å oppnå 73 g. NMR og TLC stemmer overens med formelen

Eksempel 4

7 3 g råprodukt fra eksempel 3 oppløses i 500 ml absolutt THF og 120 ml trietylboran tilsettes, efterfulgt av 0,7 g t-butylkarboksylsyre. Blandingen omrøres under tørr atmosfære i 10 minutter, avkjøles til -78°C og 70 ml metanol tilsettes, efterfulgt av 4,5 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres igjen ved -78°C i seks timer. Derefter helles den langsomt i en 4:1:1 blanding av is/30% H202/H20. Denne blanding omrøres natten over og får derefter anta romtemperatur.

CHC13 (400 ml) tilsettes og blandingen deles. Vannfasen ekstraheres igjen med CHCl^. De organiske ekstrakter kombineres og vaskes grundig med H20 inntil det ikke kan finnes peroksyd. Den organiske fase tørres over MgS04, filtreres og oppløsningsmidlet avdampes.

Residuet behandles ved lynkromatografi på silikagel, dvs. EtOAc/heksan 1:3 for å oppnå 51 g.

Produktet oppløses i THF/MeOH og settes til 100 ml NaOH, derefter omrøres i fire timer ved romtemperatur. Oppløsningen konsentreres ved romtemperatur for å fjerne organisk oppløsningsmiddel, settes til 100 ml H20 og ekstraheres med Et20 to ganger. Den vandige fase gjøres sur med IN HCl og ekstraheres tre ganger med EtOAc. De samlede organiske faser vaskes med H20. Den organiske fase tørres med vannfritt MgS04, filtreres og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet tas opp i 2 liter toluen og oppvarmes til tilbakeløpskjøling under anvendelse av en Dean-Stark felle i 10 minutter.

Reaksjonsblandingen får avkjøles til romtemperatur natten over. Tilbakeløpskjøling gjentas i 10 minutter og avkjøling i 24 timer.

Ovennevnte prosedyre gjentas. Reaksjonsblandingen står ved romtemperatur i 10 dager, og konsentreres derefter for å oppnå 51 g farveløst skum.

Dette produkt oppløses i et minimum av CHC13 og kromatograferes på silikagel under eluering med EtOAc/heptan (50:50) for å oppnå 23 g rent materiale.

Kromatografi på silikagel i CHCl3/2-propanol (98,5:1,5) gir 13,2 g.

Eksempel 5

Fremstilling av 2R- trans- 5- f4- fluorfenyl)- 2-( 1-metvletvl)- N, 4- difenyl- 1-[ 2 -( tetrahvdro- 4- hvdroksy- 6- okso- 2H-pyran- 2- vl) etyl1- lH- pyrrol- 3- karboksamid

Produktet fra eksempel 4 omkrystalliseres fra EtOAc/heksan. Fraksjon 1 gir 8,20. g 4A. Moderluten gir 4,60 g 4B, HPLC av 4B viser at 100% av produktet er [R-(R*,R*)]isomeren. 4A omkrystalliseres for å oppnå 4,81 g 4C. 4B kromatograferes på silikagel i CHC1_/2-propanol for å 2 3 o oppnå 4,18 g 4D som farveløst skum, som viser = +24,53 (0,53% i CHC13). 4C omkrystalliseres og moderluten fra 4C gir 2,0 g. HPLC indikerer 100% av R-trans-isomeren 2R-trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1- metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2- yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid.

Eksempel 6

Hydrolyse av kjemisk lakton med formel II

Til en oppløsning av laktonet i THF ved romtemperatur settes en oppløsning av natriumhydroksyd i vann. Blandingen omrøres i to timer, HPLC: 99,65% (produkt), 0,34% (utgangs-lakton). Blandingen fortynnes med 3L vann, ekstraheres med etylacetat (2 x 11) og gjøres sur til pH= 4 ved tilsetning av 37 ml 5N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 1,5L porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter vaskes med 2 x 11 vann, saltvann og tørres, og gir efter filtrering etylacetatoppløsningen av den ønskede hovedsyre. Denne oppløsning anvendes direkte i fraksjonen av N-metylglucaminsaltet.

Etylacetatekstraktene fra saltvann-vann vasken konsentreres for å oppnå 15,5 g off-white fast stoff.

Eksempel 7

Kalsiumsalt fra natriumsalt og/ eller lakton

Et mol lakton (54 0,6 g) oppløses i 5 1 MeOH, efter oppløsning tilsettes 11 H20. Under omrøring tilsettes én ekvivalent NaOH og det følges med HPLC inntil 2% eller mindre lakton og metylester av diolsyren er til stede (det kan ikke anvendes overskudd av NaOH, da Ca(OH)2 vil dannes ved tilsetning av CaCl2). Tilsett kaustisk NaOH (51,3 ml, 0,98 ekv.) eller NaOH som tabletter (39,1 g, 0,98 ekv.).

Ovennevnte prosedyre er vist nedenfor:

Efter hydrolysen tilsettes 10 1 H20, derefter vaskes minst to ganger med en 1:1 blanding av EtOAc/heksan. Hver vask bør inneholde 10 1 EtOAc/heksan. Hvis natriumsaltet er rent tilsettes 15 1 MeOH. Hvis det er urent og/eller inneholder farve tilsettes 100 g G-60 trekull, og det omrøres i to timer og filtreres over supercel. Vask med 15 1 MeOH.

Det utføres en vekt/vol.% på reaksjonsblandingen, ved HPLC for å bestemme den eksakte mengde salt i oppløsningen. 1 ekv. eller et lite overskudd CaCl2<*>2H20 oppløses i 20 1 H20. Både reaksjonsblandingen og CaCl2 oppløsningen oppvarmes til 60°C. CaCl2 tilsettes langsomt under kraftig omrystning. Efter endt tilsetning avkjøles langsomt til 15 C og filtreres. Filterkaken vaskes med 5 1 H20. Tørring ved 50°C i vakuumovn.

Filterkaken kan omkrystalliseres ved oppløsning i 4 EtOAc (50°C), filtrering over supercel, vask med 1 1 EtOAc, og derefter tilsettes 3 1 heksan til 50°C oppløsningen.

Ovennevnte prosedyre er vist nedenfor:

Eksempel 8

Behandling av etvlacetatoppløsningen av den fri syre med formel I med N- metylglucamin

Til en oppløsning av den frie syre med formel I (0,106 M) i etylacetat (3 1) settes en oppløsning av N-metylglucamin (20,3 g, 0,106 M) i (1:1) vann-aceton (120 ml, 120 ml) under kraftig omrøring ved romtemperatur. Omrøring fortsettes i 16 timer og den uklare oppløsning konsentreres i vakuum til "250 ml. Toluen (1 1) tilsettes og blandingen konsentreres til et hvitt fast stoff "100 g. Det faste stoffet oppløses i 1670 ml aceton og filtreres i en trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører og termostat-kontrollert termometer. Kolben og filteret vaskes med 115 ml (1:1) vann-aceton og den klare oppløsning avkjøles langsomt. Dette tilveiebringer et bunnfall som oppløses påny ved oppvarmning til 65°C. Tilsetning av ytterligere 2 0 ml vann efterfulgt av vaskning gir et krystallinsk produkt som isoleres ved filtrering. Det faste stoffet vaskes med 1200 ml CH3C1 og vakuumtørres ved 255°C for å oppnå et hvitt fast stoff. Analyse av dette materiale indikerer at det inneholder 4% amin samt 0,4% rest-aceton og 0,67% vann. Analytiske resultater er som angitt nedenfor:

Smeltepunkt: 105-155°C (dekomponering)

Forventet analyse: C= 63,73, H= 6,95, N= 5,57, F2=9,53 Funnet analyse: C= 62,10, H= 6,89, N= 5,34, F2

C= 61,92, H= 7,02, N= 5,38, F2

H20 = 0,47% (KF)

HPLC: MeOH, H20, THF (40, 550, 250)

Econosil: C18, 5^, 25 CM

256 nm: 1,0 ml/min.

6-81 min.: 98,76%

Opt. Ret.: [a]<*>b= -10,33° (c= 1,00, MeOH)

Rest oppløsningsmiddel: CH2CH= 0,26%

Titreringer: HC104 (0,1 N) = 203,8%

Bu4N0H (0,1 N) = 98,5%

Andre salter som kan fremstilles analogt med fremgangs-måtene hensiktsmessig valgt blant eksempel 7 og 8 ovenfor kan være kaliumsaltet, hemimagnesiumsaltet, hemisinksaltet eller l-deoksy-2-(metylamino)-D-glucitolkomplekset av forbindelsen med formel I.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-f luorofenyl) -/?, S-dihydroksy-5- (1-metyletyl) -3-fenyl-4-[ (fenyl-amino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre eller (2R-trans)-5-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man

1) behandler en forbindelse med formel (1) med en forbindelse med formel (2) i tetrahydrofuran i ca. en time ved fra -80 til -90°C og derefter behandler med eddiksyre for å oppnå forbindelse (3) 2) behandler forbindelsen (3) fra trinn 1 med et lite overskudd av natriummetoksyd i metanol ved ca. -10°C i inntil 16 timer for å oppnå forbindelsen med formel (4)

3) behandler forbindelsen (4) fra trinn 2 med et stort overskudd av ved fra -3 0 til 4 0°C i inntil 5 timer for å oppnå forbindelsen med formel (5) og

4) behandler forbindelsen (5) fra trinn 3 med trietylboran efterfulgt av natriumborhydrid i metanol efterfulgt av tilsetning av hydrogenperoksyd for å oppnå [R-(R*,R<*>)]-2-(4-f luorof enyl) -/ 3 , <5-dihydroksy-5-(1-metyletyl) -3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptansyre og farma-søytisk akseptable salter derav, eller om ønsket

5) ringslutter forbindelsen fra trinn 4 for å oppnå (2R-trans)-5-(4-fluorofenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fra tilsvarende utgangsmaterialer fremstiller [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenyl)-/3, <S-dihydroksy-5- (1-metyletyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) -karbo-nyl ]-lH-pyrrol^l-heptansyre. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse omdannes til mononatriumsaltet. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse omdannes til monokaliumsaltet. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse omdannes til hemikalsiumsaltet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse omdannes til N-metylglucaminsaltet.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse omdannes til hemimagnesiumsaltet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse omdannes til hemisinksaltet.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse omdannes til l-deoksy-1-(metylamino)-D-glucitol-komplekset.