NO810134L - Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrrolderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye industriprodukter som er pyrrolderivater som særlig er aktive mot arytmi og blodplate-aggregasjon.

Derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:

hvor

R betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, et fenyl-radikal eller et pyridyl-2-radikal,

betyr et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal,

R^og R^ , som er like eller forskjellige, betyr hver et lavere alkyl- eller cykloalkylradikal, eller gruppen

betegner et cyklisk aminradikal som omfatter 1 eller

2 ringer, og som kan inneholde et annet heteroatom og inneholde substituenter, og

n er 2 eller 3.

Når gruppen

er et cyklisk aminradikal, kan blant nevnte aminer f.eks. angis: pyrrolidin, piperidin, 2,6-dimety1-piperidin, morfolin, piperazin og radikalet

I denne beskrivelse betegner "lavere alkylgruppe" rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbon-atomer.

Forbindelsene med formel (I) danner med uorganiske eller organiske syrer oppløselige salter.Fremstilling av disse salter med farmasøytisk godtagbare syrer omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Fremgangsmåten for fremstilling av derivatene med formel (I) består i det vesentlige i dannelse av pyrrol-ringen. Denne ringdannelse utføres ved omsetning av et . derivat med den generelle formel:

hvor har den ovenfor angitte betydning, Ac er en syregruppe : eller et funksjonelt derivat derav, P er et radikal av typen eller et radikal som senere tillater fremstilling av dette radikal, med et reagens valgt fra: • - et diketon med formelen - 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran.

Denne meget generelle fremgangsmåte kan, spesielt avhengig av betydningen av substituenten R^, utføres på forskjellige måter.

Når R^betyr hydrogen kan fremgangsmåten for fremstilling av pyrrol-ringen utføres i henhold til en av de to følgende metoder:

Metode A^

De forskjellige trinn i fremgangsmåten er angitt i det følgende reaksjonsskjerna:

Forbindelsen 1- fremstilles ved alkylering av etyl-acetamidomalonat i henhold.til kjente metoder. Ved forsepning i alkalisk miljø av forbindelse 1, får man den tilsvarende malonsyre som lett dekarboksyleres ved oppvarmning i surt miljø for å gi den substituerte smørsyre 2_. Denne forestres ved en kjent metode til metylesteren 3.. Esteren 3 omdannes til det tilsvarende amid _4 ved omsetning med ammoniakk i henhold til en kjent metode. Til slutt omdannes amidet 4_ til forbindelsen (I) ved oppvarmning med et ydiketon

i eddiksyre.

I det særlige tilfelle hvor R2= H oppnås forbindelsen (I) ved oppvarmning av amidet 4_ med 2 ,5-dimetoksy-tetrahydrof uran i absolutt alkohol i nærvær av eddiksyre.

Metode A2

De forskjellige trinn i fremgangsmåten er angitt i det følgende reaksjonsskjerna:

Hydrokloridet av metyl-2-amino-4-brom-butyratet 5

[Tetrahedron, 25, 5971-81 (1969)] omdannes til det tilsvarende pyrrol-derivat 6_ enten ved omsetning med et y-diketon eller ved omsetning med 2,5-dimetoksy-furan- slik som angitt under metode A^.

Ved omsetning av et amin

med forbindelsen 6_

oppløst i et inert oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen får man forbindelsen _7 som, ved amidering med ammoniakk, gir produktet (I), (R = H).

Metode B

Når betyr en fenylgruppe eller en pyridyl-2-gruppe, oppnås forbindelsene med formel (I) i henhold til følgende

reaksjonsskjerna ved å gå ut fra forbindelsen 8,

hvor R betyr en fenyl- eller pyridyl-2-gruppe og A betyr et funksjonelt syrederivat, dvs. en nitrilgruppe -C=N eller en estergruppe -COO-Alk (Alk betyr en metyl- eller etyl-gruppe).

Som ved metodene A^og omdannes amin-forbiridelsen 8 til den tilsvarende pyrrol-forbindelse 9_ ved omsetning med etY~diketon eller ved omsetning med 2,5-dimetoksy-tetrahydro-

furan.

Forbindelsen 9^alkyleres med

(Hal betyr

halogen) i et inert oppløsningsmiddel så som toluen i nærvær av en base så som natriumhydrid, og gir forbindelsen 10.

denne siste omdannes gruppen A til en amid-gruppe. Når A betyr en nitrilgruppe hydrolyseres denne f.eks. ved oppvarmning med natriumhydroksyd i fortynnet alkoholisk oppløsning. Når A betyr en estergruppe, omdannes denne til amidet ved omsetning med ammoniakk, eller når det dreier seg om voluminøse aminer, ved omsetning med det komplekse salt dannet med aluminiumhydrid og ammoniakk i tetrahydrofuran.

Metode C

Når er en alkylgruppe er de forskjellige reaksjonstrinn som vist i følgende reaksjonsskjerna:

Utgangsmaterialet 1_1 er en a-isocyanoester. Slike materialer er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder, særlig ved omsetning av den passende a-formyl-aminoester-forbindelse med fosgen.

Forbindelsen _11 alkyleres med

et

egnet oppløsningsmiddel og i nærvær av et alkaliseringsmiddel for å gi forbindelsen 12. Denne leder, efter behandling med syre i organisk oppløsning, til aminet L3. Dette omdannes til pyrrol-derivatet 1_4 som angitt ovenfor.

Til slutt omdannes ester-funksjonen til amidet ved omsetning med ammoniakk eller, fortrinnsvis, ved anvendelse av det komplekse salt dannet med litium-aluminiumhydrid og ammoniakk i tetrahydrofuran.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene med formel (I).

Eksempel 1

Metode A^

2-( 2, 5- dimety1- pyrrolyl- l)- 4- diisopropylamino- butyramid ( CM 7753)

1) 2- amino- 4- diisopropylamino- smørsyre

En blanding av 17,3 g etyl-2-(2-diisopropylamino-etyl)-acetamidomalonat og 4,4 g natriumhydroksyd i 300 ml vann og 150 ml etanol oppvarmes ved 96° i 3 timer under tilbakeløps-kjøling. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet opptas i 200 ml 2N saltsyre. Dette oppvarmes under tilbakeløp .5 timer.

Efter avkjøling nøytraliseres til pH 7 ved tilsetning av en natriumhydroksydoppløsning, og blandingen inndampes til tørrhet og residuet opptas i kloroform. Uoppløselig riatrium-klorid frafUtreres, oppløsningen tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.

Det brunaktige, faste residuum (11,3 g) anvendes som det er for følgende reaksjonstrinn.

2) Metyl- 2- amino- 4- diisopropylamino- butyrat

Til 30 ml metanol settes 22 g tionylklorid under av-kjøling for å holde temperaturen under -5°C og derefter tilsettes porsjonsvis 37,7 g av den ovenfor erholdte syre mens temperaturen hele tiden holdes.under -5°C. Efter.at til-setningen er avsluttet, får temperaturen stige til omgivelsestemperatur, og blandingen oppvarmes derefter i 2 timer ved 40°C. Metanolen avdampes og residuet opptas i minst mulig vann. 500 ml eter tilsettes, og under omrøring mettes den vandige fasen med kaliumkarbonat. Eterfasen fraskilles, og den vandige fase ekstraheres påny med eter. Eterekstraktene samles, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.

Det blir tilbake en gul væske (13 g) som anvendes som den er for følgende reaksjonstrinn.

3) 2- amino- 4- diisopropylamino- butyramid

I en autoklav avkjølt med et isbad, settes 3 g av den ovenstående esteroppløsning i 20 ml absolutt etanol, og en strøm av ammoniakk bobles igjennom i 1 time. Autoklaven lukkes og oppvarmes ved 150°C i 36 timer.

Alkoholen avdampes., og residuet opptas i vann og kloroform. Den organiske fasen fraskilles og vaskes med vann. De vandige faser inndampes til tørrhet og residuet ekstraheres med kloroform. De samlede kloroformekstrakter tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.

Det blir tilbake en farvet væske (1,54 g) som anvendes i følgende reaksjonstrinn uten rensning.

4) CM 7753

Den ovenfor erholdte olje (1,54 g) og 0,98 g heksan-2,5-dion oppløses i 40 ml eddiksyre og oppvarmes ved 100°C

i 3 timer. Oppløsningsmidlet avdampes, og reaksjonsblandingen alkaliseres med fortynnet natriumhydroksyd. Blandingen ekstraheres med eter, eterfasen tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får en sortaktig, viskøs væske som kromatograferes på en aluminiumoksydkolonne ved eluering med en blanding av heksan-etylacetat 70:30 (vol/vol).

Man får et gulaktig, fast stoff (1 g) som omkrystalliseres fra isopropyleter. Til- slutt oppnås farveløse krystaller, Sm.p.: 71-72°C.

Eksempel 2

Metode A2

2-( 2, 5- dimetyl- pyrrolyl- l)- 4-( 1, 4- diaza- bicyklo[ 4. 3. 0]-nonyl- 4)- butyramid ( CM 40018)

1) metyl- 2-( 2, 5- dimetyl- pyrrolyl- l)- 4- brom- butyrat

En blanding av 30 g av hydrokloridet av mety1-2-amino-4-brom-butyrat, 17,7 g heksandion-2,5 og 10,6 g vannfritt natriumacetat i 500 ml eddiksyre oppvarmes ved 100°C i 3 timer. Eddiksyren avdampes i vakuum, og residuet opptas derefter i vann og eter. Eterlaget fraskilles og vaskes suksessivt med vann,liatriumbikarbonat-oppløsning og påny med vann. Oppløsningen tørres over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet.

Residuet kromatograferes over en silikagélkolonne ved eluering med en blanding av pehtan-etylacetat 9:1 (vol/vol). Efter inndampning oppnås et krystallinsk fast stoff som vaskes med petroleter. Vekt: 15,1 g, sm.p. 79°C.

2) mety1- 2-( 2, 5- dimetyl- pyrrolyl- l)- 4-( 1, 4- diaza- bicyklo-[ 4, 3, 0]- nonyl- 4)- butyrat

11 g av den ovenfor erholdte ester og 10,1 g 1,4-diaza-bicyklo-[4.3.0]-nonan i 150 ml toluen oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 48 timer. Efter avkjøling vaskes den organiske oppløsning med vann, tørres over natriumsulfat og oppløsnings-midlet avdampes til tørrhet i vakuum.

Residuet kromatograferes over en aluminiumoksydkolonne

ved eluering med en blanding av pentan-etylacetat 95:5 (vol/vol).

Man får en olje (9 g), som anvendes som den er for det følgende reaksjonstrinn.

3) C M 40018

En strøm av tørr ammoniakkgass bobles gjennom en suspensjon av 1,71 g litium-aluminiumhydrid i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran, inntil utfelling er slutt. Derefter tilsettes under omrøring 3,19 g av en oppløsning av esteren erholdt som angitt ovenfor i 40 ml tetrahydrofuran, og blandingen oppvarmes så

ved 55-60°C i 3 timer 30 minutter. Blandingen avkjøles med et isbad og hydrolyseres méd en 40%ig natriumhydroksyd-oppløsning. Den filtreres, og oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet. Residuet opptas i kloroform og vann. Den organiske fasen fraskilles, og den vandige fasen ekstraheres påny med kloroform. De organiske ekstrakter blandes og tørres over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet.

Det faste residuum omkrystalliseres fra etylacetat (1,7 g), sm.p.: 166-167°C.

Eksempel 3

Metode B

2- fenyl- 2-( pyrrolyl- 1)- 4- diisopropylamino- butyramid ( CM 7611)

1) 2- fenyl- 2-( pyrrolyl- 1)- acetonitril

En blanding av 16,85 g av hydrokloridet av 2-amino-2-feny1-acetonitril, 8,2 g smeltet natriumacetat og 26,4 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 200 ml eddiksyre oppvarmes ved 100°C i 2 timer. Derefter avdampes eddiksyren i vakuum inntil tørrhet, og residuet opptas i eter. Det utfelte faste stoff tørres uten oppvarmning, og eteroppløsningen vaskes derefter med vann. Eteroppløsningen tørres over natriumsulfat og eteren avdampes til tørrhet.

Residuet destilleres under høyvakuum, k.p./0,03 mm Hg: 108-112°C. Destillatet krystalliserer, og det omkrystalliseres fra heksan; vekt: 8 g, Sm.p.: 51°C.

2) 2- feny1- 2-( pyrrolyl- 1)- 4- diisopropylamino- butyronitril

Én blanding av 5,16 g av det ovenfor erholdte nitril, 1,3 g natriumamid og 5,1 g■l-klor-2-diisopropylamino-etan i 150 ml toluen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling ekstraheres den organiske oppløsningen med en fortynnet saltsyre-oppløsning. Den sure vandige fase fraskilles, alkaliseres med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eter-oppløsningen tørres og oppløsningsmidlet avdampes til tørr-het. Residuet kromatograferes over en silikagelkolonne under eluering med en blanding av heksan-etylacetat 8:2 (volum/volum).

Det oppnås 6,35 g av det ønskede produkt som anvendes som det er for det følgende trinn.

3) CM. 7 611

En oppløsning av 6,07 g av det ovenfor erholdte nitril og 22,5 g kaliumkarbonat i 180 ml 96° etanol og 45 ml vann oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer.

Efter inndampning av alkoholen opptas residuet i vann og kloroform. Den organiske fase fraskilles, tørres over natrium sulfat og oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på en aluminiumoksyd-kolonne. Ved eluering med en blanding av heksan-etylacet.at 8-2 (volum/volum)

fjernes urenheter, og derefter elueres det ønskede produkt med en blanding av heksan-etylacetat 1:1 (volum/volum).

Ved omkrystallisering fra isopropyleter får man farveløse krystaller (4,5 g), sm.p.: 103-104°C.

Eksempel 4

Metode B

2-( pyridyl- 2)- 2-( pyrrolyl- 1)- 4- diisopropylamino- butyramid ( CM 795 4)

1) Et yl- 2-( pyridyl- 2)- 2-( pyrrolyl- 1)- acetat

En blanding av 22 g etyl-2-amino-2-(pyridyl-2)-acetat og 32,3 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 300 ml absolutt etanol og 150 ml eddiksyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer.

Oppløsningsmidlene avdampes til tørrhet under vakuum,

og residuet opptas i en vandig natriumbikarbonatoppløsning. Oppløsningen ekstraheres med eter og tørres over natrium-sulf at. Oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet, og residuet destilleres under redusert trykk, k.p./0,01 mm Hg: 115-122°C. Destillatet krystalliserer; sm.p.: 7.5-76°C, vekt: .11,3 g.

2) etyl- 2-( pyridyl- 2)- 2-( pyrrolyl- 1)- 4- diisopropylamino-b utyrat

En blanding av 15,65 g av den ovenfor erholdte ester, 3,57 g natriumhydrid og 12,4 g l-klor-2-diisopropylamino-etan i 500 ml vannfri toluen oppvarmes ved 100°C under en nitrogen-atmosfære i 1 time 30 minutter.

Efter avkjøling vaskes oppløsningen med vann og tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet. Man kromatograferer over en aluminiumoksyd-kolonne. Ved eluering med en blanding av pentan og etylacetat 95:5 (volum/ volum) får man 17,8 g av detønskede produkt, sm.p.: 45-47°C.

3) CM 7954

Tørr ammoniakk bobles gjennom en suspensjon av 1,14 g av dobbelt-hydridet av litium-aluminium i 60 ml vannfritt tetrahydrofuran inntil utfelling av komplekset er avsluttet. En oppløsning av 7,14 g av den ovenfor erholdte ester i 40 ml tetrahydrofuran tilsettes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer.

Blandingen hydrolyseres ved tilsetning av en 40% oppløsning av natriumhydroksyd, uoppløselig materiale frafiltreres og tetrahydrofuranet inndampes til tørrhet. Residuet opptas i eter, den organiske oppløsning vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra isopropyleter.

Man får farveløse krystaller (3,35 g), sm.p.: 128-129°C.

Eksempel 5

Metode C

2- metyl- 2-( pyrrolyl- 1)- 4- diisopropylamino- butyramid ( CM 40019)

1) etyl- 2- isocyano- 2- mety1- 4- di isopropylamino- butyrat

14,54 g etyl-2-isocyano-propionat og 19,75 g l-klor-2-diisopropylamino-etan oppløses i 300 ml vannfri. eter og 120 ml dimetylsulfoksyd. Oppløsningen avkjøles i et isbad og tilsettes porsjonsvis en suspensjon av 5,73 g 55-60% natriumhydrid i 90 ml vannfri eter. Efter avsluttet tilsetning tilbakeløpsbehandles blandingen i 2 timer. Efter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 300 ml isvann. Den organiske fase avdekanteres, og den vandige fase ekstraheres 3 ganger med eter. De organiske ekstrakter samles og vaskes med vann. Tørring utføres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet.

Residuet destilleres under redusert trykk; k.p./0,7 mm Hg: 102-106°C, vekt: 16 g. 2) ety1- 2- amino- 2- metyl- 4- diisopropylamino- butyrat Hydrogenklorid bobles gjennom 60 ml absolutt etanol tilsatt 1,57 g vann, inntil metning.

Denne oppløsning avkjøles til -10°C og tilsettes 16 g

av det ovenfor erholdte isocyanat oppløst i 18 ml absolutt etanol, hvorefter temperaturen får stige gradvis opp til omgivelsestemperatur, og blandingen får stå ved denne temperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet avdampes til tørrhet i vakuum, og residuet opptas i eter. Eter-oppløsningen vaskes med en mettet oppløsning av kaliumbikarbonat i vann. Den vandige fasen fraskilles og ekstraheres med eter. Eterekstraktene samles, tørres over kaliumkarbonat, og oppløsnings-midlet avdampes til tørrhet.

Den resterende olje (14,75 g) anvendes som den er for det følgende trinn.

3) etyl- 2- metyl- 2-( pyrrolyl- 1)- 4- diisopropylamino- butyrat

En blanding av 2 g av den ovenfor erholdte aminoester og 2,17 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 30 ml absolutt etanol og 15 ml eddiksyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlene avdampes til tørrhet i vakuum, og residuet opptas i eter. Eter-oppløsningen vaskes med vann, derefter med en vandig natriumbikarbonat-oppløsning og påny med vann. Tørring utføres' over natriumsulfat, og oppløsnings-midlet avdampes til tørrhet. Man kromatograferer over en kolonne av aluminiumoksyd.

Ved eluering med en blanding av pentan-etylacetat 98:2 (volum/volum) får man 1,1 g av det ønskede produkt.

4) CM 40019

Fremgangsmåten angitt i eksempel 4, 3) følges, under anvendelse av den ovenfor erholdte ester og en reaksjonstid på 1 time istedenfor 24 timer.

Ved samme behandling får man det forventede amid i et utbytte på 60%, sm.p.: 79-80°C [petroleter (k.p. 40-65°C)].

Eksempler 6- 11

Ved å følge fremgangsmåten i henhold til eksemplene 1 til 5, men ved å variere reaksjonskomponentene, erholdes produktene angitt i den nedenstående tabell I.

For hvert av produktene med formel (I) angis kodenummer, betydning av substituentene, fremstillingsmetode og endelig smeltepunkt og omkrystalliseringsmiddel.

Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen er blitt studert innen dyre-farmakologi, og særlig med henblikk på å demonstrere egenskapene deres.

Arytmiske egenskaper

P rotokoll

Den antiarytmiske effekt til disse molekyler på ventrikkel-arytmi i en dyremodell ble vurdert.

Bastard-hunder ble bedøvet, og fikk derefter innført,

ved retrograd kateterisering, en metallspiral i hjerteposen. Samtidig ble en mikrosender-frekvensmodulator festet til dyrets rygg og forbundet med to elektroder precordialt.

Dyret, som er lagt tilbake i kassen sin, utvikler da en progressiv trombose i forreste interventrikulære arterie. Således dannes et lokalisert, transmuralt, myokardialt infarkt som frembringer en unormal, men repetert, elektrisk aktivitet: ventrikke1tachykardi.

I denne tilstand får dyret administrert medikamentet •per os (P.O.), og det telémetriske system tillater overvåkning av utviklingen av arytmi i det aktuelle tidsrom.

Det sinusformede og det patologiske systoliske kompleks telles kontinuerlig ved elektroniske prosesser.

Således kan graden og varigheten av aktiviteten til produktet bestemmes.

Resultater

Resultatene for de forskjellige forbindelsene er angitt i tabell II nedenfor.

Virkningen av de undersøkte forbindelsene på véntrikkel-tachykardi er uttrykt enten ved gjenopprettelse av sinusrytmen eller ved en betraktelig forbedring i forholdet: antall unormale komplekser antall sinus-komplekser

Aktivitet som middel mot blodplate- aggregering

Forsøksprotokoll

In vitro og ex vivo undersøkelser på anti-aggregasjons-aktiviteten ble utført i henhold til Borns turbidiuretiske teknikk.

In vitro undersøkelsene ble utført på blodplaterikt plasma (PRP) fremstilt fra humant veneblod.

De forskjellige oppløsninger av forbindelsene som skulle undersøkes ble fremstilt på stedet. CM 7753, 7611, 7640, 7921, 7954, 40018, 40020 ble oppløst i en konsentrasjon på -2 2 x 10 Mi aceton.

-3 2 x 10 M vandige oppløsninger ble fremstilt med CM 40169, 40178. 2 pl av acetonoppløsningene med forbindelsene eller 40 yl av de vandige oppløsningene ble inkubert i 10 minutter ved 37°C med henholdsvis 388' og 350 \ il PRP. Efter inkuberingsperioden ble 10 ij 1 av en kollagen-oppløsning på 40 ug/ml tilsatt. Som kontroll ble anvendt 2 |j 1 aceton eller 40 pl destillert vann.

Ex vivo undersøkelser på en bavian ble utført bare på anti-aggregasjons-aktiviteten til CM 7753. I dette tilfelle ble CM 7753 administrert oralt i en dose på 50 mg/kg/dag i en periode på 5 dager..

Blodprøver for analyse av blodplate-aggregeringen ble tatt før forbindelsen ble administrert, 2 timer efter administrering av 50 rng/kg på dag 1 og 2 timer, efter siste administrering på dag 5.

Graden av blodplateaggregering ble bestemt ved grafisk

bestemmelse av maksimum utstrekning av aggregasjonen (MA)

Resultatene er uttrykt i % hemning av denne parameter beregnet i forhold til kontrollen (100% aggregering).

Resultater

In vitro undersøkelsen

Av de undersøkte forbindelsene ble to funnet å være særlig aktive med hensyn til blodplate-aggregering fremkalt med kollagen. Disse er CM 7640 og CM 7611 (IC 50 ligger ved ca. 30 yM).

Forbindelsene CM 7753 og 7954 hemmer 50% blodplate-aggregering i en konsentrasjon nær 100 yM. Andre forbindelser, CM 40018, 40020, 40169, 40178 og 7921 hemmer aggregeringen mindre kraftig (20 til 30% hemning ved en konsentrasjon på 100 yM) .

Ex vivo undersøkelsen

Undersøkt under ex vivo betingelser, hemmer CM 7753 særlig blodplateaggregering fremkalt av kollagen.

I fire bavianer anvendt for undersøkelsen ble 100% hemning oppnådd efter 5 dagers behandling med en dose "p,å 50 mg/kg/dag. Anti-aggregasjons-aktivitet'av mindre betydning ble. også observert med hensyn t.il ADP.

Disse resultatene viser at forbindelsene fremstilt

i henhold til oppfinnelsen har en kraftig virkning på eksperimentell arytmi og oppviser betraktelig aktivitet mot blodplate-aggregering. Følgelig kan forbindelsene med formel (I) anvendes for terapeutisk behandling på mennesker for å beskytte myokardiet ved å korrigere forstyrrelser i ventrikkel-rytmen som skyldes blodmangel, såvel som for korrigering av forstyrrelser i blodplate-aggregeringen.

Forbindelsene kan tilberedes i galeniske former for administrering oralt (tabletter, kapsler etc.) og parenteralt (injiserbare ampuller).

Den nødvendige dose for aktivitet mot blodplate-aggregering eller for å•gjenopprette sinusrytmen i

mennesker, er-mellom ca. 50 og 150 mg administrert intravenøst og ca. 400 og 800 mg administrert oralt, pr. dag.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye pyrrolderivater med formelen

hvor betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, et fenyl- radikal eller et pyridy1-2-radikal, R2 betyr et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal,R^ og R^ , som er like eller forskjellige, betyr hver et lavere alkyl- eller cykloalkylradikalT eller gruppen

betegner et cyklisk aminradikal som omfatter 1 eller 2 ringer, og som kan inneholde et annet heteroatom og inneholde substituenter, og n er 2 eller 3, og salter av disse derivater med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at pyrrolringen fremstilles ved at et derivat med formelen:

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, Ac er en syregruppe eller et funksjonelt derivat derav, og P er et radikal så som

eller et radikal som senere tillater fremstilling av nevnte radikal, omsettes med et reagens valgt fra et diketon. med formelen

og 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat forbindelsene med formel (I) hvor er H, fremstilles ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formelen:

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel (I) hvor R-^ er H, fremstilles ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formelen:

det oppnådde produkt omsettes med et amin med formelen

og ved omsetning med ammoniakk omdannes radikalet COOCH^ i det erholdte produkt til amidgruppen CONH^•

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel (I) hvor R^ er en fenylgruppe eller en pyridy1-2-gruppe fremstilles ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formelen:

det oppnådde produkt omsettes med et amin med formelen:

hvor Hal betegner halogen, og derivatet av syregruppen Ac omdannes til amidgruppen ved kjente metoder.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel (I) hvor er en■alkylgruppe, fremstilles ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formelen:

og estergruppen i det erholdte produkt omdannes derefter til •amidgruppen ved kjente metoder.