NO175977B

NO175977B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolyl-alkensyrer

Info

Publication number: NO175977B
Application number: NO902632A
Authority: NO
Inventors: Joseph Alan Finkelstein; Joseph Weinstock; Richard Mcculloch Keenan
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1989-06-14
Filing date: 1990-06-13
Publication date: 1994-10-03
Also published as: EP0403159A2; HU903847D0; EP0955294B1; EP0403159A3; PL285591A1; IE902140L; NZ233997A; NO902632D0; SG52330A1; PT94377A; HK1025315A1; IE902140A1; HK1012384A1; ATE190051T1; IL94698A; CN1027504C; NO902632L; ZW9490A1; FI102610B1; LU90562I2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazolyl-alkensyrer som er angiotensin II reseptor-antagonister og anvendelige ved regulering av hypertensjon indusert eller forverret av angiotensin II, og ved behandling av kongestiv hjertesvikt, nyresvikt og glaukom. Forbindelsene kan benyttes som antagonister av angiotensin II, som antihypertensive midler og som midler for behandling av kongestiv hjertesvikt, nyresvikt og glaukom.

Klassen av. peptid-pressorhormoner, kjent som angiotensin, er ansvarlig for en vaso-pressorvirkning som inngår i etiologien av human hypertensjon. Utilstrekkelig aktivitet av renin-angiotensin-systemene har vist seg å være et nøkkel-element i essensiell hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og i enkelte former av hyresykdommer. I tillegg til den direkte virkning på arterier og arterioler, utøver angiotensin II (All), som en av de mest kjente potente endogene vasokon-striktorer, en stimulering av frigjøringen av aldosteron fra binyrebarken. Renin-angiotensin-systemet spiller derfor gjennom sin deltagelse i styringen av natriumhåndteringen i nyrene, en vesentlig rolle i kardiovaskulær hemostase.

Forstyrrelse av renin-angiotensin-systemet med konver-terende enzymhemmere, så som kaptopril, har vist seg klinisk anvendelig ved behandling av hypertensjon og kongestiv hjertesvikt (Abrams, W.B., et al., (1984), Federation Proe, 43., 1314). Det mest direkte forsøk på hemming av renin-angiotensin-systemet vil blokkere virkningen av All på reseptoren. Overbevisende indikasjoner foreligger på at All også bidrar til renal vasokonstriksjon og tilbakehold av natrium, noe som er karakteristisk for en rekke forstyrrelser som for eksempel hjertesvikt, cirrhose og komplikasjoner ved graviditet (Hollenberg, N.K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol. S176). Dessuten tyder nyere dyreforsøk på at hemming av renin-angiotensin-systemet kan være gunstig for å stanse eller bremse utviklingen av kronisk nyresvikt (Anderson, S. et al.,

(1985), J. Clin. Invest., 76, 612). En nyere patentsøknad (South African Patent Application No. 87/01.653) hevder dessuten at All antagonister er egnet som midler for å redusere og kontrollere forhøyet intraokulært trykk, spesielt glaukom, hos pattedyr.

Forbindel sene fremstillet i henhold til oppfinnelsen hemmer, blokkerer og antagoniserer virkningen av hormon All og er derfor anvendelige ved regulering og moderering av angiotensin-indusert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt og andre forstyrrelser knyttet til virkningen av All. Når forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen administreres til pattedyr, reduseres blodtrykk forhøyet som følge av All, mens andre manifestasjoner som skriver seg fra AII-intervensjon reduseres og kontrolleres. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har også diuretisk aktivitet.

Erkjennelsen av betydningen av blokkering og hemming av virkningene av All har stimulert andre forsøk på å syntetisere antagonister av All. De etterfølgende referanser omtaler imidazolderivater som er beskrevet å ha AII-blokkerende aktivitet og være egnet som hypotensive midler.

Furukawa et al, US-patent 4.340.598 beskriver imidazol-5-yleddiksyrer og imidazol-5-yl-propansyrer. Spesifikt innbefatter beskrivelsen l-benzyl-2-n-butyl-5-klorimidazol-4-eddiksyre og l-benzyl-2-fenyl-5-klorimidazol-4-propansyre.

Furukawa et al., US-patent 4.355.040 beskriver substi-tuerte imidazol-5-eddiksyrederivater. En forbindelse som spesifikt er omtalt er 1-(2-klorbenzyl)-2-n-butyl-4-klor-imidazol-5-eddiksyre.

Carini et al. i EP 253.310 omtaler visse imidazolyl-propensyrer. To mellomprodukter beskrevet i patentet er etyl 3-[l-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-klorimidazol-5-yl]propenoat og etyl 3-[2-butyl-4-klor-l-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl]-propenoat.

Waring, i PCT/EP 86/00297, omtaler også som mellomprodukter enkelte imidazolylpropenoat-forbindelser. På side 62, er formel (CX) etyl 3-[l-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2-fenyl-lH-imidazol-5-yl]-2-propenoat.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen som er blokkere av angiotensin II reseptorer, er representert ved den følgende formel (I):

hvor

R<1> er fenyl, bifenyl, naftyl, eller adamantylmetyl, hvor hver fenyl, bifenyl eller naftyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter valgt fra Cl, Br, F, I, Ci-C^alkyl, nitro, C02R<7>, tetrazol-5-yl, Ci-C^alkoksy, hydroksy, CONH2, CN eller CF3;

R<2> er C2-C10alkyl eller C3-C10alkenyl;

X er en enkeltbinding eller S;

R<3> er hydrogen, Cl, Br, F, I eller CF3;

R<*> er hydrogen;

R<5> er tienyl-Y-, imidazolyl-Y-, furyl-Y- eller pyridyl-Y-; hvor hver R<5> gruppe er usubstituert eller substituert med Ci-C^alkyl eller C1-CAalkoksy;

Y er Ci-Cg alkylen som er rettkjedet eller forgrenet, og er eventuelt substituert med fenyl;

R<6> er -Z-COOR<8> eller -Z-CONH2;

Z er en enkeltbinding, vinyl, -CH2-0-CH2-, -CONHCH2- eller metylen som eventuelt er substituert med Ci-C^alkyl;

R<7> er hydrogen eller Cj-CAalkyl; og

R<8> er hydrogen, C1-C6alkyl eller 2-di ( C-^- d,) alkyl) amino-2-oksoetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er representert ved formel (I) når: R<1> er fenyl usubstituert eller substituert med én til tre substituenter valgt fra klor, fluor, trifluormetyl, nitro, metyl, metoksy, hydroksy, karboksy, karbo-Ci-C^alkoksy, karbamoyl, cyano eller tetrazol-5-yl;

X er en enkeltbinding;

R2 er C-2-C8alkyl ;

R3 er hydrogen, klor, fluor eller trifluormetyl;

R* er hydrogen;

R<5> er tienylmetyl, furylmetyl, imidazolylmetyl eller pyridylmetyl, som hver eventuelt er substituert med metyl eller metoksy; og

R6 er COOH, COOC^alkyl eller CONH2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

E-isomerene (trans-stereokonfigurasjon av karboksy- og imidazolgruppene) er generelt mer aktive og er således fore-trukket fremfor Z-isomerene (cis).

Som benyttet her, betyr uttrykkene alkyl, alkenyl, alkoksy og alkynyl, karbonkjeder som er forgrenet eller ufor-grenet med lengden av kjeden bestemt av tallbetegnelsen foran uttrykket.

Særlige forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, innbefatter, men er ikke begrenset til, følgende: (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-buty1-1-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-furyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-buty1-1-{(2-klorfenyl)metyl}-1H-imidaz o1-5-y1]-2-(3-tieny1)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(5-metyl-2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(4-imidazolyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksyfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-nitrofenyl)metyl}-lH-imidazol-5-y1]-2-(2-tieny1)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-cyanofenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-buty1-1-{(4-metoksy-3-mety1fenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(5-metoksy-2-tienyl)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2,3-diklorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-y1]-2-(2-tieny1)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-buty1-1-{(4-karboksy-2-klorfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-buty1-1-{(4-karboksy-3-klorfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-heksyl-l-{(4-karboksyfenyl)metyl)-1H-imidazol-5~yl]~2-(2-tienyl)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-buty1-1-{(4-karboksymetoksyfeny1)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)mety1-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-trifluormetylfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Farmasøytiske preparater kan inneholde et farmasøytisk bæremiddel og en virksom mengde av en forbindelse med formel

Fremgangsmåter for å antagonisere angiotensin II reseptorer, består i å gi pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). Forbindelsene kan benyttes for å frembringe antihypertensiv aktivitet og for behandling av kongestiv hjertesvikt, glaukom og nyresvikt.

De nye forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen etter de fremgangsmåter som er angitt i karakteristikken til krav 1 og som er her beskrevet og illustrert gjennom eksemplene. Reagenser, beskyttelsesgrupper og funksjonaliteten på imidazolet og andre fragmenter av molekylet må være tilpasset de foreslåtte kjemiske om-dannelser. De enkelte trinn i syntesen må være forenelige med de funksjonelle grupper og med beskyttelsesgruppene på imidazolet og andre deler av molekylet.

Utgangsmaterialet, 2-R<2>X-imidazol, er kjent innen fag-området (J. Org. Chem., 45:4038, 1980) eller kan syntetiseres etter kjente fremgangsmåter. Imidazolet kan for eksempel omdannes til 2-n-butylimidazol ved å omsette imidazol med trietylortoformiat og p-toluensulfonsyre for å gi 1-dietoksyortoamid-imidazol, som så behandles med n-butyllitium for å gi 2-litiumderivatet av ortoamidet med påfølgende alkylering med n-butyl-jodid i et passende oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran (THF).

De følgende fremgangsmåter er egnet for fremstilling av forbindelser med formel (I), spesielt når

R<1> er 2-klorfenyl, R2 er n-butyl, R<3> er hydrogen, klor eller CF3, R<*> er hydrogen, R<5> er som beskrevet i formel (I), R6 er COOR<8> og R<8> er hydrogen, metyl eller etyl. l-R1-CH2-gruppen innføres i 2-R<2>X-imidazolet etter kjente fremgangsmåter, for eksempel ved omsetning med et R<1->CH2-halogenid, -mesylat eller -acetat, så som 2-klorbenzylbromid, i et passende oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid (DMF), i nærvær av en passende syre-akseptor, så som natriumalkylat, kalium- eller natriumkarbonat, eller et metallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, ved en reaksjonstemperatur på 25°C til 100°C, fortrinnsvis 50°C. Det resulterende l-R<1>CH2-2-R<2>X-imidazol hydroksymetyleres i 5-stillingen, for eksempel ved omsetning med formaldehyd i nærvær av natriumacetat i eddiksyre for å gi l-R<1>CH2-2-R<2>X-5-hydroksymetylimidazol-mellomprodukter.

Alternativt, kan l-R<1>CH2-2-R<2->5-hydroksymetylimidazol-mellomproduktene fremstilles ved å omsette en imidoeter, R<2->C(=NH)-O-alkyl, så som valeramidin-metyleter, med dihydroksyaceton i flytende ammoniakk under trykk for å gi 2-R<2->5-hydroksymetylimidazol. Dette mellomprodukt omsettes med eddiksyreanhydrid for å gi l-acetyl-5-acetoksymetyl-2-R<2->imidazol. Diacetat-mellomproduktet N-alkyleres, for eksempel ved bruk av 2-klorbenzyltriflat, og det resulterende 1-R<1>CH2-2-R<2->5-acetoksy-metylimidazol behandles med vandig base, så som 10% natriumhydroksydoppløsning, for å gi l-R<1>CH2-2-R<2->5-hydroksymetylimidazol-mellomproduktet.

Alternativt, fremstilles 2-R<1>S-imidazolforbindelsene etter følgénde fremgangsmåte. Benzylaminer, substituert med en til tre substituenter valgt fra halogen, C^alkyl, C^alkoksy, CN, N02, CF3, CC^C^alkyl, SC^alkyl eller SC^C^alkyl, alkyleres med et Ci-ealkyl-kloracetat, for eksempel metyl-kloracetat, i nærvær av en base, så som trietylamin, i et egnet oppløsnings-middel som dimetylformamid. Den resulterende alkylaminoalkyl-ester-forbindelse N-formyleres med maursyre i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, så som xylener, etterfulgt av C-formylering av karbonet i alfa-stilling til både amino- og estergruppene. Omsetning av dette mellomprodukt med surt tiocyanat, fortrinnsvis kaliumtiocyanat, i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. C^alkyl-alkohol, fører til l-RCH2-2-merkapto-5-alkanoatester-imidazol-forbindelser. Den frie tiogruppe i ester-imidazolet omsettes med en halogen-R<10->forbindelse, hvor R10 er C2_10alkyl, C3_10<a>lkenyl, C3-C10alkynyl, C3-C6cykloalkyl eller et eventuelt substituert (CH2)0.8Ph, fortrinnsvis propylbromid, i nærvær av en egnet base, så som natriumkarbonat, i et passende oppløsningsmiddel som etylacetat. Esteren reduseres til hydroksymetylimidazol-mellomproduktet ved reduksjon med et egnet reagens, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid, i et passende oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved en temperatur på -78°C til 25°C, fortrinnsvis mindre enn -10°C.

Hydroksymetylgruppen i ovennevnte mellomprodukt oksyderes til et aldehyd ved behandling med et egnet reagens, så som vannfri kromsyre-silikagel i tetrahydrofuran eller, fortrinnsvis, med aktivert mangandioksyd, i et egnet oppløsnings-middel, så som benzen eller toluen, eller fortrinnsvis metylenklorid, ved en temperatur på 25°C til 140°C, fortrinnsvis ved 25°C. De oppnådde l-R<1>CH2-2-R<2>X-imidazol-5-karboksaldehyder omsettes med et passende fosfonat av den type som er angitt i Tabell I (Eksempel 2-5). Fosfonatene fremstilles for eksempel fra trialkylfosfonoacetater ved alkylering med et passende halogenid, mesylat eller acetat, i nærvær av en egnet base, så som natriumhydrid, i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis glyme, ved en reaksjonstemperatur på 25°C til 110°C, fortrinnsvis ved 55°C, for eksempelvis å gi fosfonatene angitt i Tabell I. Omsetningen av imidazol-5-karboksaldehydene med fosfonatene utføres i nærvær av en egnet base, så som et metallalkoksyd, litiumhydrid eller fortrinnsvis natriumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, så som etanol, metanol, eter, dioksan, tetrahydrofuran eller fortrinnsvis glyme, ved en reaksjonstemperatur på 10°C til 50°C, fortrinnsvis ved 25°C, for å gi en variabel blanding av trans og cis, f.eks. (E) og (Z) , l-R<1>CH2-2-R<2>X-5-CH=C(R<5>)-(COO-alkyl)-imidazoler. Disse isomerene separeres lett ved kromatografi på silikagel med egnede oppløsningsmiddelsystemer, fortrinnsvis heksan i etylacetat-blandinger. Esterne hydrolyseres til syrene, l-R1-CH2-2-R2X-5-CH=C(R5) COOH-imidazoler, under bruk av baser, så som kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd eller natriumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddelsystem, som for eksempel vandige alkoholer eller diglyme. Trans- og cis-strukturen av syrene bestemmes lett ved NMR etter NOE-proto-kollen, og også gjennom de biologiske virkninger i og med at trans (E)-isomere syrer generelt utgjør de mer potente isomerer.

Alternativt fremstilles l-R<1>CH2-2-R<2>X-i"midazol-5-karboks-aldehyder etter følgende fremgangsmåte. Utgangs-2-R<2>X-imidazol-5-karboksaldehydene omsettes med et N-alkylerende beskyttelsesreagens, så som klormetylpivalat (P0M-C1), i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat, i et egnet oppløs-ningsmiddel, så som dimetylformamid, ved en temperatur på 20-50°C, fortrinnsvis 2 5°C, for å bevirke N-alkylering (f.eks. POM-derivatisering) av det minst hindrede nitrogenatom i imidazol-kjernen. Gruppen 1-R<X>CH2 inkorporeres i imidazolet ved N-alkylering av ovennevnte aldehyd med en halogenmetylbenzen-forbindelse, så som metyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat, ved en temperatur på 80°C til 125°C, fortrinnsvis ved 100°C. Beskyttelsesgruppen på 3-nitrogenet i imidazolringen fjernes ved basisk hydrolyse, for eksempel ved bruk av en tofase-blanding av etylacetat og vandig natriumkarbonat, for å gi l-R<1>CH2-2-R<2>X-imidazol-5-karboksaldehyd-forbindelser. Formel (I)-forbindelser kan fremstilles fra disse 5-karboksaldehyd-forbindelsene etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.

Forbindelser med formel (I) , hvori R<6> er COOR<8>, R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som beskrevet i formel (I) og R<8> er H, metyl eller etyl, fremstilles også etter følgende fremgangsmåter.

2-R<2>X-imidazol-utgangsmaterialene omsettes med trimetyl-silyletoksymetyl (SEM)-klorid for å gi 1-(trimetylsilyl)-etoksymetyl-2-R<2->imidazol. Reaksjonen utføres for eksempel i nærvær av natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid. 5-tributyltinn-derivatene fremstilles ved hjelp av litium, for eksempel med butyllitium i et egnet oppløsnings-middel, fortrinnsvis dietyleter og påfølgende behandling av litium-imidazol-derivatet med et tributyltinnhalogenid, fortrinnsvis tri-N-butyltinnklorid, ved -10°C til 35°C, fortrinnsvis ved 25°C. Det oppnådde l-SEM-2-R<2->5-tributyltinn-imidazol kobles med en ester av en a,/3-umettet syre som har en utgående gruppe i /3-stilling, så som en halogenid- eller trifluormetansulfonyloksygruppe, for eksempel BrCR<A>=C(R<5>)-(COOalkyl), i nærvær av en fosfinligand, så som bis(difenyl-fosfino)propan, eller trifenylfosfin og en palladium(II)-forbindelse, eller fortrinnsvis tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), med eller uten en base, så som tributylamin, ved en temperatur på 50°C til 150°C, fortrinnsvis ved 120°C. Både

(E)- og (Z)-olefiniske isomerer fremstilles gjennom denne fremgangsmåte, og de isomere esterne separeres lett ved kromatografi over silikagel. 1-SEM-gruppen fra (E)- og (Z)-isomerene hydrolyseres med syre, for eksempel vandig saltsyre, i et passende alkoholisk oppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol, hvorpå de 1-usubstituerte imidazolderivatene omdannes til 1-t-butoksykarbonyl (t-BOC)-imidazolene med di-t-butyldikarbonat (Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., (1976), 357, 1651). De oppnådde t-BOC-estere alkyleres og hydrolyseres med for eksempel 2-klorbenzyl-0-triflat i nærvær av en egnet base, fortrinnsvis diisopropyletylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, for å gi l-(2— klorfenyl)metylimidazol-derivatene (esterne). (E)- og (Z)-isomerene hydrolyseres til (E)- og (Z)-syrene etter den ovenfor beskrevne metode. Forbindelser med formel (I) fremstilles også etter følgende fremgangsmåte. -R2X-imidazol-5-karboksaldehydene, fremstillet som beskrevet ovenfor, omsettes med et substituert halv-syre, halv-ester-derivat av et malonat, så som etyl 2-karboksy-3-(2-tienyl)propionat, i

nærvær av en base, så som piperidin, i et egnet oppløsnings-middel, så som toluen, ved en temperatur på 80-llO°C, fortrinnsvis 100°C. De resulterende l-R1CH2-2-R2X-5-CH=C (R5) C00-alkyl-imidazoler hydrolyseres til de tilsvarende syrer med formel (I) ved alkalisk hydrolyse som ovenfor beskrevet.

Forbindelser med formel (I) hvor R<1> er 2-klorfenyl, R2 er n-butyl, R<3> er H, Cl eller CF3, R* er metyl, R<5> er som beskrevet for formel (I), R6 er COOR<8> og øvrige parametere som beskrevet ovenfor, fremstilles på følgende måte. l-R<1>CH2-2-R<2>X-imidazol-5-karboksaldehydene, fremstillet som beskrevet ovenfor, omdannes til de tilsvarende alkoholer med et metallorganisk derivat eller Grignard-reagens, fortrinnsvis metyllitium, i et egnet opløsningsmidel, så som tetrahydrofuran. Alkoholen oksyderes, for eksempel ved bruk av mangandioksyd, for å gi ketonet. De olefiniske esterne fremstilles fra ketonet ved omsetning med passende fosfonater for å gi (E)- og/eller (Z)-isomerene som lett lar seg separere. Syrene fremstilles fra esterne ved alkalisk hydrolyse som beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel (I) hvor R<3> er H, Cl, CH2OH eller CF3 fremstilles som følger. l-R<1->CH2-2-R<2>X-imidazol-5-karboks-aldehydene behandles med litiumderivatet av en substituert etyl- eller metylester. Disse litiumderivatene fremstilles ved omsetning av litiumdiisopropylamid i et egnet oppløsnings-middel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, med en sur ester, så som ROOC-CH2-Y-(2-tienyl), for å danne a-litiumdérivater ved -78°C til -10°C, fortrinnsvis ved -78°C, som deretter behandles med imidazolkarboksaldehydet. Den intermediære /3-hydroksygruppe i imidazolesteren omdannes til et mesylat eller et acetat, og mesylatet, eller fortrinnsvis acetatet, oppvarmes i et egnet oppløsningsmiddel, så som toluen, med en til to ekvivalenter av l,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-en, ved 50 til 110°C, fortrinnsvis ved 80°C, for å gi esterforbindelser med formel (I), så som 3-(imidazol-5-yl)-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre-estere. (E)-isomeren er den dominerende olefiniske isomer. Syrene fremstilles fra esterne ved den ovenfor beskrevne metode.

Forbindelser med formel (I), hvor R<1> er 2-klorfenyl, R<2> er n-butyl, R<3> er H, Cl, CF3 eller CH2OH, R* er H, R<5> er en heterocyklisk eller substituert heterocyklisk gruppe som beskrevet for formel (I) og R<6> er COOH, kan fremstilles ved oppvarming av l-R<1->CH2-2-R<2>X-imidazol-5-karboksaldehyder til 50-180°C, fortrinnsvis 14 0°C, med en passende substituert heterocyklisk eddiksyre og med eddiksyreanhydrid og kaliumkarbonat for å gi umettede syrer med formel (I), så som 3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl) metyl-lH-imidazol-5-yl]-2-R5-2-propensyre. Den trans-olefiniske syre utgjør hovedproduktet.

Forbindelser med formel (I) hvor R<6> er Z-COOR<8>, hvori Z er en eventuelt substituert metylengruppe, fremstilles ved å redusere trans- eller (E)-isomerene av 3-(imidazol-5-yl)-2-propensyre-esterne (fremstillet som beskrevet ovenfor) med et passende hydridreagens, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, for å gi de umettede alkoholforbindelsene. Disse forbindelsene omsettes med etylklorformiat, for eksempel med en base, fortrinnsvis trietylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, for å gi 5-EtOOCOCH2CR<5>==CR<A->imidazoler som omsettes med karbon-monooksyd i nærvær av en fosfinligand, fortrinnsvis trifenylfosfin med palladium(II)acetat i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur på 25-100°C, fortrinnsvis ved 40°C, for å gi 5-EtOOCCB^CR^CR^-imidazolene. De tilsvarende syrer fremstilles fra disse etylesterne ved basisk hydrolyse som beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel (I) hvor Z er -CH2COOR<8> som har ytterligere substituenter på karbonet i a-stilling til karboksylatgruppen, fremstilles ved å omdanne 5-EtOOCH2CR<5>=CH'1-imidazoler til litiumderivatet av esteren med et litiumdialkylamid, fortrinnsvis litiumdiisopropylamid, med påfølgende behandling med et alkyleringsmiddel, så som metyl-haiogenid, benzylbromid eller et heterocyklisk metylhalogenid, for å gi de monoalkylerte produkter eller dialkylerte produkter. Syreforbindelsene fremstilles fra esterne ved basisk hydrolyse.

Forbindelser med formel (I) hvor R6 er Z-COOR<8> hvori Z er

-CH2-0-CH2-, fremstilles fra umettede alkoholforbindelser som er oppnådd ved reduksjon av formel (I)-propensyre-estere. Alkoholen omsettes med et passende hydridreagens, så som natriumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, så som glyme og etterfølges av omsetning med et alkyleringsmiddel, så som metylbromacetat, for å gi 5-MeOOCCH2-0-CH2CR<5>=CR<*->imidazolene. De tilsvarende syrer fremstilles fra disse esterne ved basisk hydrolyse som beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel (I) hvor R6 er Z-COOR<8>, hvori Z er -C(0)NHCHR<9->, fremstilles fra formel (I)-propensyre-forbindelsene. Disse syrene omsettes med en passende substituert aminosyre, så som glycin-metylester-hydroklorid eller fenylalanin-metylester-hydroklorid, i nærvær av et amid-dannende reagens, så som N-hydroksysuccinimid og dicykloheksylkarbodiimid, i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved en temperatur på 20-50°C, fortrinnsvis 35°C. S-C^alkyl-OOCCHR<9>NHC(0)-CH2CR<5>=CR<4->imidazolene omdannes til deres korresponderende syrer ved basisk hydrolyse som beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel (I) hvor R<1->substituenten er substituert med hydroksy, dannes fra forbindelser med formel (I) hvor Rx-gruppen er substituert med C^Calkoksy under bruk av et eterspaltende reagens, så som bortribromid eller hydrogenbromidsyre.

Forbindelser med formel (I) hvor R<1->substituenten er substituert med karboksy, dannes fra formel (I)-forbindelser hvori R<*->gruppen er substituert med CO^-C^alkyl ved bruk av basisk hydrolyse, f.eks. med vandig natrium- eller kålium-hydroksyd i metanol eller etanol, eller ved bruk av sur hydrolyse, f.eks. med vandig saltsyre.

Forbindelser med formel (I) hvor R^substituenten er substituert med en tetrazol-5-yl-gruppe, fremstilles fra de korresponderende karboksyforbindelser. For eksempel omsettes syreforbindelser med formel (I) med et halogeneringsmiddel, så som tionylklorid, i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel benzen, for å gi de korresponderende syrehalogenid-forbindelsene. Syrehalogenidene omdannes deretter til primære amidforbindelser ved omsetning med konsentrert ammoniakk. Etterfølgende dehydratisering av amidene med oksalylklorid/- dimetylformamid i acetonitril/dimetylformamid fører til nitrilforbindelsene som er de umiddelbare forløpere for tetrazolforbindelsene med formel (I). Tetråzol-dannelse oppnås ved omsetning av nitrilene med azid, fortrinnsvis aluminium-azid fremstillet in situ ved omsetning av natriumazid med aluminiumklorid, i et egnet oppløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran. Formel (I)-forbindelser hvor R<6> er -Z-C02H, fremstilles fra disse tetrazolesterforbindelsene med formel (I) ved basisk hydrolyse som beskrevet ovenfor.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) dannes med passende organiske eller uorganiske syrer etter kjente metoder. For eksempel omsettes basen med en egnet uorganisk eller organisk syre i et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, så som etanol, med påfølgende isolering av saltet ved fjerning av oppløs-ningsmidlet, eller i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, når syren er oppløselig i dette, så som etyl-eter eller kloroform, hvorved det ønskede salt utskilles direkte eller isoleres etter fjerning av oppløsningsmidlet. Representative eksempler på egnede syrer er malein-, fumar-, benzo-, ascorbin-, pamoin-, rav-, bismetylensalicyl-, metan-sulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salicyl-, sitron-, glukon-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-,. benzensulfon-, salt-, hydrogenbromid-, svovel-, cykloheksylsulfam-, fosfor- og salpetersyre.

Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) hvor R<8> er H, fremstilles etter kjente fremgangsmåter fra organiske og uorganiske baser, innbefattet ugiftige alkalimetall- og jordalkalimetallbaser, for eksempel kalsium-, litium-, natrium- og kaliumhydroksyd; ammoniumhydroksyd og ugiftige organiske baser, så som trietylamin, butylamin, piperazin og (trihydroksymetyl)metylamin.

Angiotensin II antagonistaktivitet av forbindelsene med formel (I) fastslås in vitro etter in vitro og in vivo metoder. In vitro antagonistaktivitet bestemmes gjennom forbindelsenes evne til å konkurrere med <125>I-angiotensin II om binding til vaskulære angiotensin II reseptorer, og gjennom deres evne til å antagonisere den kontraktile respons på angiotensin II i isolert kaninaorta. In vivo aktivitet vurderes gjennom forbindelsenes effekti/itet som nemmere av pressor-respons på eksogen angiotensin II i bevisste rotter, og til å senke blodtrykket hos rotter med renin-avhengig hypertensj on.

Binding

Radioligand-bindingsbestemmelsen er en modifikasjon av en tidligere utførlig beskrevet metode (Gunther et al., Circ. Res. 47:278, 1980). En spesiell fraksjon av arterier fra rotte-mesenteriet inkuberes i Tris-buffer med 8 0 pM 125i-angiotensin II med eller uten angiotensin II antagonister i 1 time ved 25°C. Inkuberingen avsluttes ved hurtig filtrering, og reseptor-bundet 125I-angiotensin II oppfanget på filteret, bestemmes med en gamma-teller. Angiotensin II antagonistenes styrke uttrykkes som IC50, som er den konsentrasjon av antagonist som trengs for å fortrenge 50% av det totalt spesifikt bundne angiotensin II. Eksempel på IC50-verdier av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen (E-isomerer) er ca. 0,1 nM til ca. 100 /iM.

Aorta

Forbindelsenes evne til å antagonisere angiotensin II indusert vasokonstriksjon undersøkes i kaninaorta. Ring-segmenter snittes fra lungeaorta fra kanin og anbringes i organbad inneholdende fysiologisk saltoppløsning. Ring-segmentene anbringes over metallholdere og forbindes med kraft-transducere (force displacement) som er forbundet med en skriver. Kumulative konsentrasjons-responskurver overfor angiotensin II foretas enten uten antagonist eller etter en 30 minutters inkubering med antagonist. Antagonist-dissosiasjons-konstanter (KB) beregnes etter doseforhold-metoden ved å benytte de gjennomsnittlige effektive konsentrasjoner. Eksempel på KB av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen (E-isomerer) er ca. 0,1 nM til ca. 30 juM.

Forsøksdata

Den følgende tabell viser biologiske data for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, ved de undersøkelser som er beskrevet ovenfor.

Fotnote: NT betyr at den angitte forbindelse ikke ble

undersøkt ved den spesielle biologiske undersøkelse.

Hemming av pressor- respons overfor

angiotensin II i bevisste rotter

Rotter fikk innlagt femoralarterie- og venekatetere og en mavesonde (Gellai et al., Kidney Int., 15:419, 1979). To til tre dager etter det kirurgiske inngrep ble rottene anbragt i en holder og blodtrykket kontinuerlig overvåket fra arteriekateteret med en trykk-transducer og registrert på en polygraf. Forandringen i det gjennomsnittlige arterielle trykk som respons på intravenøs injeksjon av 250 mg/kg angiotensin II, ble sammenlignet til forskjellige tidspunkter før og etter administrasjon av forbindelsene i intravenøse eller perorale doser på 0,1 til 300 mg/kg. Den nødvendige dose for å frembringe 50% hemming av kontrollrespons på angiotensin II (IC50) ble benyttet for å anslå forbindelsenes styrke. IC50 av

(E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-

(2-tienyl)mety1-2-propensyre er 3,60 mg/kg i.v. og 44,00 mg/kg oralt.

Antihypertensiv aktivitet

Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene måles gjennom deres evne til å redusere det gjennomsnittlige arterielle trykk i bevisste rotter som er gjort renin-avhengig hypertensive ved underbinding av den venstre nyrearterie (Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208:310. 1979). Rotter med underbundne nyrearterier fikk innlagt katetere som beskrevet ovenfor. Syv til åtte dager etter underbinding av nyrearterien, som tilsvarer tidspunktet hvor plasma-renin-nivået er høyest, ble bevisste rotter fastspent og det gjennomsnittlige arterielle trykk kontinuerlig registrert før og etter intravenøs eller oral administrasjon av testfor-bindelsene. Den nødvendige dose av forbindelse for å redusere det gjennomsnittlige arterielle trykk med 30 mm Hg (IC30) benyttes som et estimat av styrken. IC30 av (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre er 1,80 mg/kg i.v. og 8,0 mg/kg oralt.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble også undersøkt ved de metoder som er angitt ovenfor med følgende resultat

Senkende virkninger av det intraokulære trykk for forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan måles etter en fremgangsmåte beskrevet av Watkins et al., J. Ocular Pharmacol., 1 (2):161-168 (1985).

Forbindelsene med formel (I) inkorporeres i hensiktsmessige doseringsformer, så som injiserbare preparater, eller for oralt virksomme forbindelser, kapsler eller tabletter. Faste eller flytende farmasøytiske bæremidler benyttes. Faste bæremidler innbefatter stivelse, laktose, kalsium-sulfatdihydrat, terra alba, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Flytende bæremidler innbefatter sirup, jordnøttolje, olivenolje, salt-oppløsning og vann. Bærer- eller fortynningsmidlet kan innbe-fatte materiale som gir forlenget frigjøringstid, så som glyceryl-monostearat eller glyceryl-distearat, alene eller sammen med en voks. Mengden av fast bæremiddel varierer betydelig men vil fortrinnsvis utgjøre fra 25 mg til ca. lg per doseringsenhet. Når det benyttes et flytende bæremiddel, vil preparatet være i form av en sirup, mikstur, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske, så som en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.

For lokal oftalmologisk administrasjon inkluderer egnede farmasøytiske preparater oppløsninger, suspensjoner, salver og faste applikatorer (solid inserts). Typisk farmasøytisk akseptable bæremidler er for eksempel vann, blandinger av vann og vann-blandbare oppløsningsmidler, så som lavere alkanoler, eller vegetabilske oljer, samt vann-oppløselige oftalmologisk akseptable ugiftige polymerer, for eksempel cellulose-derivater, så som metylcellulose. De farmasøytiske preparatene kan også inneholde ugiftige hjelpestoffer så som emulgerings-, konserverings-, fukte- og fyllmidler som for eksempel poly-etylenglykoler; antibakterielle komponenter, så som kvartære ammoniumforbindelser; buffer-ingredienser, så som alkali-metallklorid; antioksydanter, så som natriummetabisulfitt og andre konvensjonelle ingredienser, så som sorbitan-monolaurat.

Dessuten kan hensiktsmessige oftalmologiske bæremidler benyttes som bæremiddel for formålet, herunder konvensjonelle fosfat-buf fer-systemer.

Det farmasøytiske preparat kan også være i form av en fast applikator. For eksempel kan det benyttes en fast vann-oppløselig polymer som bærer for medikamentet. Faste vann-uoppløselige applikatorer av den type som fremstilles fra etylenvinylacetat-kopolymer, kan også benyttes.

De farmasøytiske preparatene fremstilles etter konven-sjonell teknikk innen den farmasøytiske kjemi og innbefatter blanding, granulering og komprimering, om nødvendig for tablettformer, eller blanding, påfylling og oppløsning av ingrediensene, alt etter forholdende, for å gi de ønskede orale, parenterale eller lokalt anvendelige produktene.

Doser av forbindelser med formel (I) i en farmasøytisk doseringsenhet i henhold til beskrivelsen ovenfor, vil være en effektiv, ugiftig mengde valgt i området 0,01-200 mg/kg virkestoff, fortrinnsvis 1-100 mg/kg. For human anvendelse gis den valgte dose til en pasient med behov for angiotensin II reseptorantagonisme, 1-6 ganger daglig, oralt, rektalt, lokalt, ved injeksjon eller kontinuerlig ved infusjon. Orale doseringsenheter for human administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1 til 500 mg virkestoff. Fortrinnsvis benyttes lavere doseringer for parenteral administrasjon. Oral administrasjon i høyere doser kan imidlertid også benyttes når det anses trygt og hensiktsmessig for pasienten. Lokale formu-leringer inneholder virkestoffet i en mengde fra 0,0001 til 0,1 (vekt/volum %), fortrinnsvis fra 0,0001 til 0,01. Som lokalt anvendelig enhetsdoseform kan det til øyet tilføres en mengde virkestoff på 50 ng til 0,05 mg, fortrinnsvis 50 ng til 5 ug.

Metoder for antagonisering av angiotensin II reseptorer i pattedyr, innbefattet mennesket, består i å gi pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). Metoder for å frembringe antihypertensiv aktivitet og for å behandle kongestiv hjertesvikt, glaukom og nyresvikt, består i å gi pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for å frembringe denne aktivitet.

Likeverdige med forbindelser med formel (I) anses forbindelser som ellers tilsvarer disse, hvor substituenter er innført i en hvilken som helst av de usubstituerte stillinger i forbindelsene med formel (I) under forutsetning av at slike forbindelser har den farmasøytiske anvendelse som formel (I)-forbindelser.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

(E)-3-r2-n-butvl-l-(( 2- klorfenvl)-metv1)- 1H- imidazo1- 5- v11- 2-( 2- t ieny1) metyl- 2- propensyre

(i) 2-n-butyl-l-(2-klor-

fenyl)metyl-lH-imidazol

Imidazol ble omdannet til 1-dietoksyortoamid-derivatet etter fremgangsmåten til Curtis & Brown, J. Org. Chem.,

(1980), 45, 20. Imidazol (12,8 g, 0,19 mol) og 118,4 g

(0,8 mol) trietylortoformiat ble omsatt i nærvær av 1 g p-toluensulfonsyre for å gi 20,6 g (61%), kp. 65-70°C (0,1 mm) 1-dietoksyortoamid-imidazol. Dette produktet (24,0 g, 0,14 mol) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (250 ml), avkjølt til -40°C og tilsatt n-butyllitium (0,14 mol, 56,4 ml av 2,5M i heksan) ved -40 til -35°C. Etter 15 minutter ble n-butyljodid (31,1 g, 0,169 mol) tilsatt ved -40°C, hvorpå reaksjonsblåndingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom eter og 0,3N saltsyre og det organiske lag gjentatte ganger ekstrahert med fortynnet saltsyre. De kombinerte vandige ekstraktene ble nøytralisert med natrium-bikarbonatoppløsning, ekstrahert med metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. En hurtig destillasjon på et Kugelrohr-apparat førte til 14,8 g (85%) 2-n-butylimidazol.

2-n-butylimidazol (9,7 g, 0,078 mol) ble oppløst i metanol (50 ml) og dråpevis tilsatt til en oppløsning av natriummetoksyd (fra natriumhydrid (2,31 g, 0,0934 mol) i metanol (250 ml). Etter 1 time ble oppløsningen inndampet til tørrhet og natriumsaltet tatt opp i tørr dimetylformamid

(150 ml) og tilsatt 2-klorbenzylbromid (16,3 g, 0,079 mol). Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 17 timer under argon, helt over i isvann og produktet ekstrahert over i etylacetat.

Ekstraktet ble vasket, tørket og konsentrert for å gi 18,5 g råprodukt, som ble krornatografert over silikagel med 2:1 etylacetat/heksan for å gi 11,9 g (61%) 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol som en olje. Tynnskiktkromatografi på silikagel med 4:1 etylacetat/heksan ga en Rf-verdi på 0,59.

(ii) 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)-mety1-5-hydroksymety1-lH-imidaz ol

Metode 1

En blanding av 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol (95,5 g, 0,384 mol), 37% formaldehyd (500 ml), natriumacetat (80 g) og eddiksyre (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 40 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, residuet omrørt med 500 ml 20% natriumhydroksyd-oppløsning i 4 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket, tørket og konsentrert. Råproduktet (117 g) ble hurtigkromatografert (flash chrom-atography) over 600 g silikagel under bruk av en gradient fra etylacetat til 10% metanol i etylacetat for å gi 8,3 g utgangsmateriale, 24,5 g av en blanding av utgangsmateriale og produkt, og 44 g (41%) 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)-metyl-5-hydroksymetyl-lH-imidazol; smp. 86-88°C (fra etylacetat). Videre eluering førte til bis-(4,5-hydroksymetyl)derivatet; smp. 138-140°C (fra etylacetat).

Metode 2

En blanding av valeramidin-metyleter-hydroklorid (250 g, 1,66 mol) og dihydroksyaceton (150 g, 0,83 mol) oppløst i flytende ammoniakk fikk stå over natten ved romtemperatur i en trykkbeholder, og ble deretter oppvarmet til 65°C i 4 timer ved 2 6 kg/cm<2>. Ammoniakken fikk fordampe og residuet ble oppløst i metanol (3 liter). Den resulterende oppslemming ble tilbake-løpsbehandlet med tilsatt acetonitril (1 liter). Oppløsningen ble i varm tilstand dekantert fra det faste ammoniumklorid. Dette trinn ble gjentatt og de kombinerte acetonitril-ekstraktene ble behandlet med kull, varmfiltrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi en mørk olje, 2-n-butyl-5-hydro-ksymetylimidazol (253 g, 1,63 mol, 98%).

Denne rå alkohol (253 g) ble behandlet med eddiksyre-anhydrid (400 ml) ved -15°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur under omrøring, hvorpå den ble omrørt i ytterligere 19 timer. Eddiksyreanhydridet ble inndampet under redusert trykk, residuet tatt opp i metylenklorid og den organiske fase vasket med 5% natriumbikarbonatoppløsning og vann. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi 323 g (83%) l-acetyl-4-acetoksymetyl-2-n-butylimidazol.

Dette diacetat ble N-alkylert etter følgende fremgangsmåte. Til en oppløsning av "triflic-anhydrid" (120 ml,

0,71 mol) i metylenklorid (200 ml) ble det ved -78°C under argon tilsatt en oppløsning av diisopropyletylamin (128 ml, 0,73 mol) og 2-klorbenzylalkohol (104 g, 0,72 mol) i metylenklorid (350 ml) i løpet av 20 minutter. Etter omrøring i ytterligere 20 minutter ved -78°C ble denne oppløsningen behandlet med l-acetyl-4-acetoksymetyl-2-n-butylimidazol (146 g, 0,61 mol) oppløst i metylenklorid (300 ml) i løpet av 2 0 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå oppløsningsmidlene ble fordampet. Det gjenværende 2-n-butyl-5-acetoksymetyl-l-(2-klorfenyl)-metyl-lH-imidazol ble benyttet uten rensing for hydrolyse av acetatgruppen.

En oppløsning av rå 2-n-butyl-5-acetoksymetyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol (250 g) i metanol (200 ml) ble behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning (700 ml) og blandingen oppvarmet på et dampbad i 4 timer. Etter avkjøling ble metylenklorid tilsatt og den organiske fase fraskilt, vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble oppløst i eter, avkjølt og tilsatt podekim for å gi det rå produkt. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 176 g 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-5-hydroksymetyl-lH-imidazol; smp. 138-140°C. Dette materiale var i alle henseende identisk med produktet fremstillet etter Metode 1.

(iii) 2-n-butyl-l-(2klorfenyl)-metyl-1H-imidazol-5-karboksaldehyd

En oppløsning av 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-5-hydroksymetyl-lH-imidazol (5,4 g, 0,0194 mol) i toluen (25 ml) ble tilsatt til en suspensjon av aktivert mangandioksyd (27 g) i metylenklorid (325 ml). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Faststoffet ble frafiltrert og filtratet konsentrert og hurtigkromatografert over silikagel med 6:4 heksan/etylacetat for å gi 4,16 g (78%) 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-karboksaldehyd, som en olje. NMR og IR stemte overens med strukturen.

(iv) (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre

Metode A

(a) trimetyl 3-(2-tienyl)-2-fos fonopropionat

Til en oppløsning av 2-tiofenmetanol (2,28 g, 0,02 mol) i karbontetraklorid (25 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (6,81 g, 0,026 mol) og oppløsningen tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med heksan (60 ml), avkjølt og filtrert. Det konsentrerte filtrat (4,6 g) ble hurtigkromatografert over silikagel med 7:3 heksan/etylacetat for å gi 2-klormetyltiofén (1,52 g, 57%) som en olje.

En suspensjon av natriumhydrid (0,271 g, 11,3 mmol) i tørr glyme (40 ml) ble under argon behandlet dråpevis med trimetylfosfonoacetat (1,87 g, 10,3 mmol) i glyme (5 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter ble 2-klormetyltiofen (1,5 g, 11,3 mmol) tilsatt og blandingen omrørt ved 65°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat og det organiske lag vasket med vann og saltvann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 1,9 g olje. Denne ble kromatografert over silikagel 4:1 etylacetat/heksan for å gi 800 mg (28%) trimetyl 3-(2-tienyl)-2-fosfonopropionat.

(b) Metyl (E)-3-[2-n-buty1-1-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl-2-(2-tienyl)-mety1-2-propenoat

Til en suspensjon av natriumhydrid (69 mg, 2,87 mmol) i glyme (5 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av trimetyl 3-(2-tienyl)-2-fosfonopropionat i glyme (3 ml) under en atmosfære av argon. Etter at gassutviklingen hadde stilnet ble blandingen oppvarmet til 50°C i 15 minutter. En oppløsning av 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-karboksaldehyd (0,53 g, 1,92 mmol) i glyme (3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 60-65°C i 5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat, hvorpå det organiske lag ble vasket med vann, tørket, konsentrert og hurtigkromatografert over silikagel for å gi 336 mg (41%) metyl (E)-3-[2-n-butyl-l-[(2-klorfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propenoat som en olje, som med hensyn til NMR var fullstendig i overensstemmelse med trans- eller E-formen av olefinet.

(c) (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)-metyl-2-propensyre

En oppløsning av metyl (E)-3-[2-n-butyl-l-[(2-klorfenyl)-metyl]-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propenoat

(336 mg, 0,783 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning (4 ml) og oppløsningen omrørt i 3 timer ved 25°C. pH ble justert til 5 hvorved det ut feltes et faststoff. Blandingen ble fortynnet med vann, avkjølt og filtrert for å gi 309 mg faststoff. Krystallisasjon fra etylacetat ga 195 mg (60%) (E)-3-[2-n-buty1-1-[(2-klorfenyl)-metyl]-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre; smp. 177-179°C.

Metode B

(a) Metyl 3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-3-hydroksy-2-(2-tienyl)metylpropanoat

Til en oppløsning av diisopropylamin (1,96 g, 0,0194 mol) i tørr tetrahydrofuran (4 0 ml), holdt ved -78°C under argon, ble det tilsatt n-butyllitium (7,3 ml, 0,0183 mol av 2,5M i toluen), hvorpå blandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble metyl 3-(2-tienyl)propanoat (2,83 g, 0,0166 mol) i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter ved -78°C. En oppløsning av 2-n-butyl-l-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-karboksaldehyd (3 g, 0,0111 mol) i tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved -78°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet ammoniumkloridoppløsning og eter, det organiske ekstrakt vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 6,67 g råprodukt. Dette ble hurtigkromatografert over 70 g silikagel med 4:1 etylacetat/heksan for å gi 4,03 g (81%) metyl 3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-yl]-3-hydroksy-2-(2-tienyl)metyl-propanoat.

(b) Metyl 3-acetoksy-3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metylpropanoat

En oppløsning av metyl 3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-yl]-3-hydroksy-2-(2-tienyl)metylpropanoat

(4,03 g, 9,02 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble behandlet med 4-dimetylaminopyridin (0,386 g, 3,16 mmol). Deretter ble eddiksyreanhydrid (8,5 ml, 9,02 mmol) dråpevis tilsatt til den omrørte blandingen. Blandingen ble omrørt i 18 timer og tilsatt vann (35 ml), hvorpå den ble omrørt i 1 time og deretter fortynnet med eter og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Eterlaget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet for å gi 3-acetoksy-tittel-derivatet som en olje (4,37 g, 99%).

(c) Metyl (E)-3-[2-n-buty1-1-{(2-klorfenyl )metyl}-lH-imidazol-5-yl]-(2-tienyl)metyl-2-propenoat

En blanding av metyl 3-acetoksy-3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl )metyl-1H-imida zol-5-yl]-2-(2-t ieny1)metylpropanoat (4,36 g, 8,92 mmol) i tørr toluen (80 ml) ble behandlet med l,8-diazabicyklo[5,4,0]unde.c-7-en (DBU) (3,2 ml, 21,4 mmol) og den resulterende oppløsning oppvarmet til 80°C under argon i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet utgnidd med eter og tilsatt aktivkull. Etter filtrering ble filtratet konsentrert til 6,29 g av en olje som ble krornatografert over silikagel med 65:35 heksan/etylacetat for å gi 2,89 g (76%) metyl (E)-3-[2-n-butyl-l-[(2-klorfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propenoat, som med hensyn til NMR og TLC (50% etylacetat i heksan; silikagel) var identiske med produktet fremstillet etter Metode A.

(d) (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)-metyl-2-propensyre

Basisk hydrolyse av denne ester (2,88 g, 6,71 mmol) ifølge Metode A (iii) ga 2,59 g (93%) (E)-3-[2-n-butyl-l-[(2-klorfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)mety1-2-propensyre; smp. 175-177°C som var identisk med produktet fra Metode

A.

Eksempel 2- 5

I Tabell I er det angitt andre eksempler på alkensyrer fremstillet fra 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-karboksaldehyd etter fremgangsmåter beskrevet i Eksempel 1 (Metode A). Reagenser og produkter er vist i Tabell I.

Eksempel 6

( E. E)-5-r2-n-butvl-l-(( 2- klorfenvl)- metvl>- lH-imidazol- 5- vl1- 4-( 2- tienyl) metyl- 2, 4- pentadiensyre

(i) (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl )metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propenol

Til en oppløsning av metyl (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl )metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propenoat, fremstillet i Eksempel 1, (2,60 g, 6,06 mmol) i 35 ml tetrahydrofuran ved -78°C under argon, ble det tilsatt en oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (1,5M, 8,9 ml, 13,3 mmol). Etter at tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur med fortsatt omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved langsom tilsetning av metanol og deretter iseddik og fire dråper 10% vandig salt-syreoppløsning. Vann (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml) etter at 40 ml vann var tilsatt til blandingen. De kombinerte ekstraktene ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med dietyleter. Det resulterende faststoff ble frafiltrert for å gi 1,72 g (71%) produkt; smp. 114-115°C.

(ii) (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)-metyl-2-prop i onaldehyd

Til en suspensjon av 8,0 g mangandioksyd i 80 ml benzen ble det tilsatt (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propenol (1,61 g,

4,02 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig i 0,5 timer. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert nesten til tørrhet, hvorpå residuet ble utgnidd med heksan. Det resulterende faststoff ble frafiltrert for å gi 0,669 g produkt; smp. 163,5-164,6°C.

Filterkaken ble varmet med etylacetat i 10 minutter og faststoffet frafiltrert. Filtratet ble avkjølt i is/vann og det resulterende faststoff frafiltrert for å gi 0,712 g ytterligere produkt; smp. 163,5-164,5°C.

(iii) Etyl (E,E)-5-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH^ imidazol-5-yl]-4-(2-tienyl)-metyl-2,4-pentadienoat

Til en suspensjon av (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propionaldehyd i 8 ml toluen, ble det tilsatt (karbetoksymetyl)-trifenylfosforan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet over natten ved 40°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble faststoffet frafiltrert for å gi 0,181 mg råprodukt. Kromatografi på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (6:4) ga 0,2345 (50%) av tittelforbindelsen som en olje. (iv) (E,E)-5-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-4-(2-tienyl)metyl-2,4-pentadiensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1 (iv), Metode A (c) under bruk av den ovenfor oppnådde etylester; hydrokloridsalt, smp. 191-192,5°C.

Alternativt, kan natriumsaltet av syren isoleres direkte fra reaksjonsblandingen før nøytralisasjon. Den rå basiske reaksjonsoppløsningen anbringes på en omvendt-fase hurtig-kolonne stabilisert med vann. Uorganiske stoffer ble vasket fra kolonnen med. vann (3 x void volum) og deretter ble produktet eluert med en 50:50 blanding av acetonitril i vann. Acetonitrilet ble fjernet i vakuum, hvorpå det ønskede natriumsalt ble oppnådd etter lyofilisering.

Eksempel 7

( E )- 3- r 2- n- butvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl)-1H-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre.

2-( N. N- dietylamino)- 2- oksoetylester

En oppløsning av (E)-3-[2-n-buty1-1-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre (Eksempel 1)

(5 mmol) i tørr dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med 2-klor-N,N-dietylacetamid (5,51 mmol) og deretter tilsatt pulverisert kaliumkarbonat. Denne blandingen ble oppvarmet til 70°C i 7 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det vann-vaskede, tørkede, konsentrerte produkt gikk over i fast form og førte, etter utgnidning med eter/heksan, til tittelesteren; smp. 139-140°C.

Eksempel 8

( E)- 3- f2- n- butvl- l-( f2- klorfenvl) metvl\-lH- imidazol- 5- yll- 2-( 4- pyridyl) metyl- 2- propensyre

(i) Metyl 3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)-mety1-1H-imidazol-5-y1]-3-hydroksy-2-(4-pyridy1)metylpropanoat

Til en oppløsning av diisopropylamin (3,58 ml, 25,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) holdt ved -78°C under argon, ble det tilsatt n-butyllitium (10,2 ml, 25,6 mmol 2,5M i toluen) og blandingen omrørt i 10 minutter. Deretter ble metyl 3-(4-pyridyl)propanoat (4,22 g, 25,6 mmol) (fremstillet ved omsetning av 4-pyridin-karboksaldehyd med trimetylfosfonoacetat i nærvær av natriumhydrid i etylenglykol-dimetyleter, etterfulgt av katalytisk hydrogenering av dobbeltbindingen med 10% palladium på kull ved 3 atm. hydro-gentrykk i en etylacetatoppløsning (98%) for å gi den mettede ester), tilsatt i tetrahydrofuran (40 ml) og denne blandingen omrørt i 30 minutter ved -78°C. En oppløsning av 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-karboksaldehyd (5,9 g,

21,3 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet ammoniumkloridoppløsning og eter, det

organiske ekstrakt vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og hurtigkromatografert over silikagel med 5% metanol i etylacetat for å gi 3,32 g (30%) metyl 3-[2-n-butyl-1-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-yl]-3-hydroksy-2-(4-pyridyl)metylpropanoat. TLC på silikagel med 5% metanol i etylacetat viste et homogent produkt med Rf 0,79.

(ii) Metyl 3-acetoksy-3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)propanoat

En oppløsning av metyl 3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-1H-imidaz ol-5-yl]-3-hydroksy-2-(4-pyridy1)mety1-propanoat (3,32 g, 7,5 mmol) metylenklorid (50 ml, 4-dimetylaminopyridin (150 mg, 1,3 mmol) og eddiksyreanhydrid (7,1 ml, 75 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt, blandingen omrørt i 2 timer og deretter fortynnet med metylenklorid og 5% natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble vasket med 5% natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket og konsentrert for å gi 4 g rå tittelforbindelse. TLC på silikagel med 5% metanol i etylacetat viste i det vesentlige én flekk med Rf 0,86. Intet utgangsmateriale ble observert. Materialet ble ikke ytterligere renset.

(iii) Metyl (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl )metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)metyl-2-propenoat

En blanding av metyl 3-acetoksy-3-[2-n-butyl-l-(2-klorfenyl )metyl-lH-imidazol-5-yl] -2- (4-pyridyl) -propenoat .

(7,5 mmol), toluen (50 ml) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) (3,4 ml, 22,5 mmol) ble oppvarmet til 90°C i 18 timer under argon. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med eter, vasket med saltvann, tørket og konsentrert til 3,1 g (97%) av tittelforbindelsen. NMR viste at trans- eller E-isomeren var primærproduktet.

(iv) (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl )metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridy1)metyl-2-propensyre

En oppløsning av metyl (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)metyl-2-propenoat (3,1 g, 7,3 mmol) i etanol (16 ml) ble behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning og blandingen omrørt i 18 timer ved 25°C. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, tilsatt vann, pH justert til 6,5 og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og krystallisert fra metanol/eter for å gi 0,48 g (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5— yl]-2-(4-pyridyl)metyl-2-propensyre; smp. 178-182°C (d) .

Eksempel 9- 14

I Tabell II er det angitt andre eksempler på alkensyrer fremstillet etter fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 8 (i-iv). Utgangsmaterialer og produkter er vist i Tabell II.

Eksempel 15

( E)-3-r2-n-butvl-l-(( 2- klorfenvl)-metyl)- 4- fluor- lH- imidazol- 5- yl]- 2-( 2- tienyl) mety1- 2- propensyre

Vannfritt hydrogenklorid (20,5 g, 0,562 mol) ble boblet inn i en omrørt oppløsning av valeronitril (31,8 g, 40,0 ml, 0,383 mol) i metanol (13,47 g, 17 ml, 0,421 mol) som var avkjø lt i et is/aceton-bad. Reaksjonsbeholderen ble tett tillukket og deretter oppbevart ved 10°C over natten. Til denne faste blandingen ble det ved 10°C under argon tilsatt 100 ml t-butylmetyleter. Etter at det var oppstått en frittstrømmende krystallinsk blanding, ble faststoffet oppsamlet og vasket med 400 ml t-butylmetyleter. Faststoffet ble umiddelbart anbragt i en vakuum-eksikkator over fosforsyreanhydrid og natriumhydroksyd for å gi 55,50 g (96%) valeramidin-metyleter-hydroklorid; smp. 103-105°C.

Fremgangsmåten til W. Lwosski, Synthesis, 263 (1971) ble fulgt. Til en blanding av valeramidin-metyleter-hydroklorid (37,91 g, 0,25 mol) og 50% vandig cyanamid (13,53 g, 25 ml, 0,322 mol) avkjølt i et isbad, ble det porsjonsvis tilsatt vannfritt dinatriumfosfat (12,01 g, 0,0846 mol). Etter at tilsetningen var fullført, ble isbadet fjernet, hvorved en olje og et faststoff utskiltes fra oppløsningen. Etter om-røring i ytterligere 30 minutter ble oljen avdekantert fra faststoffet. Faststoffet ble fordelt mellom vann og dietyleter , hvorpå oljen også ble oppløst i dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning og deretter tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 33,06 g (94%) valercyanamidin-metyleter.

Til en oppløsning av amidin-metyleteren fremstillet ovenf or (33,06 g, 0,236 mol) i 225 ml absolutt etanol ble det i én porsjon tilsatt 2-klorbenzylamin (33,39 g, 0,236 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 55,4 g (94%) av et faststoff med NMR som indikerte fravær av den funksjonelle metyleter.

Det sekundære amin ble alkylert ved bruk av følgende fremgangsmåte. En blanding av det ovenfor fremstillede produkt (35,0 g, 0,14 mol) og kaliumkarbonat (67,72 g, 0,49 mol) i 200 ml dimetylformamid ble omrørt under argon ved 60°C i 15 minutter. Til blandingen ble det i løpet av 10 minutter tilsatt etylbromacetat (24,56 g, 0,143 mol). Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonstemperaturen hevet til 75-80°C. Etter 30 minutter ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann (5 x) og mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske ekstrakt ble tørket med vannfritt natriumsulfat, hvorpå oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat i heksan for å gi 37,15 g (79%) av en olje.

2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-4-amino-5-karboetoksy-imidazol ble fremstillet etter følgende fremgangsmåte. Natriummetall (2,54 g, 0,110 g-atom) ble oppløst i absolutt etanol under argon. Til oppløsningen ble det tilsatt en opp-løsning av det ovenfor fremstillede produkt (37,07 g,

0,110 mol) i 175 ml absolutt etanol i løpet av 15 minutter. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det resulterende faststoff ble oppsamlet, vasket med vann og luft-tørket for å gi 25 g produkt; smp. 120-121°C.

4-amino-produktet ble fluorert ved bruk av fremgangsmåten til K.L. Kirk & L.J. Cohen, JACS, 95 (14), 4619 (1973). Fluor-borsyre (48%, 150 ml) ble tilsatt til 2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl ) metyl }-4-amino-5-karboetoksyimidazol (10,75 g,

0,032 mol) i en kvartskolbe. Den resulterende faste masse ble ultralydbehandlet og kraftig omrørt for å danne en suspensjon. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C, hvorpå natriumnitritt

(2,80 g, 0,0406 mol) i 5 ml vann langsomt ble tilsatt. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen belyst i 20 timer med en 450 watt kvikksølvdamp-lampe anbragt i en nedsenket kvartsbrøn n, som ble avkjølt med sirkulerende vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -2 0°C og pH justert til 6,4 med 50% vandig

natriumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert over i etylacetat (3 x) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske ekstrakt ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi 8,43 g råprodukt, som ble kromatografert på silikagel under eluering med kloroform for å gi 4,31 g 2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-4-fluor-5-karboetoksyimidazol.

Denne karboetoksyforbindelsen ble omdannet til det tilsvarende 5-formyl-derivat etter fremgangsmåten i Eksempel 6 (i og ii).

2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl)-4-fluor-5-formylimidazol ble omdannet til E-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-4-fluor-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tieny1)metyl-2-propensyre etter fremgangsmåten i Eksempel 8 (i-iv) ved å erstatte metyl 3-(4-pyridyl)propanoat med metyl 3-(2-tienyl)propanoat; smp. 126-127°C.

Eksempel 16

( E )- 3 -[ 2 -( 1- butenvl)- 1-(( 2 - klorfenvl) metvl>-1H-imidazol- 5- vll- 2-( 2- tienyl) metvl- 2- propensyre

En blanding av 2-n-butyl-l-(2-klorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-karboksaldehyd og N-bromsuccinimid i karbontetraklorid ble bestrålt for å gi 2-(1-brombutyl)imidazolet som ble dehydrobromert ved behandling av 1,8-diazabicyklo[4.5.0]undec-1-en i tetrahydrofuran for å gi 2-(1-butenyl)-1-(2-klorfenyl)-metyl-lH-imidazol-5-karboksaldehyd.

Det ovenfor fremstillede mellomprodukt og 3-(2-tienyl)-propenoatet fra Eksempel 1 i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 1, ble benyttet for å gi tittelforbindelsen; smp. 224-226°C.

Eksempel 17

3- f1-( 2- adamantyl) etyl)- 2- n- butyl- lH- imidazol-5- yl1- 2-( 2- tienvl) metyl- 2- propensyre

En blanding av 2-(1-adamantyl)etanol (10,7 g) og diisopropyletylamin (11 ml) i metylenklorid (70 ml) ble tilsatt til trifluoreddiksyre-anhydrid (16,75 g) i metylenklorid (70 ml) ved -78°C under argon. Etter omrøring av blandingen ved -78°C i 45 minutter ble l-acetyl-2-n-butyl-5-(acetoksymetyl)-imidazol i metylenklorid (50 ml) tilsatt, hvorpå blandingen fikk stå ved romtemperatur i 4 dager og deretter ble konsentrert og oppvarmet på et dampbad med 10% natriumhydroksyd (250 ml), fortynnet med 300 ml vann, ekstrahert med metylenklorid, tørket, filtrert og konsentrert til en olje. Kromatografi (silikagel) i metanol-kloroform ga 5-acetoksymetyl-l-[2-(1-adamantyl)etyl]-2-n-butylimidazol.

Den ovenfor fremstillede forbindelse (5,4 g) ble omrørt ved romtemperatur med kaliumhydroksyd (5,2 g) i etanol (200 ml) il time. Blandingen ble konsentrert, helt over i vann, omrørt og filtrert for å gi 1-[2-(1-adamantyl)etyl]-2-n-butyl-5-hydroksymetylimidazol. Hydroksymetylgruppen ble oksydert ved tilbakeløpsbehandling av imidazolforbindelsen (51,1 g) med mangandioksyd (20,3 g) i toluen (200 ml) for å gi 1-[2-(1-adamantyl)etyl]-2-n-butyl-imidazol-5-karboksaldehyd.

Diisopropylamin (0,563 g) ble dekket med 5 ml tetrahydrofuran og tilsatt 2 ml 2,5M n-butyllitium i heksan ved -78°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvorpå metyl 3-(2-tieny1)propenoat (0,89 g) i 3 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Etter 20 minutter ble 1,04 g 1-[2-(1-adamantyl)etyl]-2-n-butyl-imidazol-5-karboksaldehyd i 3 ml tetrahydrofuran tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter ved -78°C. Blandingen ble helt over i 40 ml mettet ammoniumklorid i vann, ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og krornatografert på silikagel under eluering med 70% etylacetat og 30% heksan for å gi metyl 3-.[l-(2-(1-adamantyl) etyl)-2-n-butyl-lH-imidazol-5-yl]-3-hydroksy-2-(2-tienyl)metyl)-propanoat. Til 1,27 g av denne forbindelsen i metylenklorid (25 ml) ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (1,25 g) og deretter dråpevis eddiksyre-anhydrid (2,75 g). Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter helt over i vann og opparbeidet for å gi 3-acetoksy-3-[1-(2-(1-adamantyl)etyl)-2-n-butyl-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienylmetyl)propanoat.

Den ovenfor fremstillede forbindelse (1,2 g) ble oppvarmet med l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (1 ml) i toluen (20 ml) til 8 0°C under omrøring i 1 time. Blandingen ble konsentrert og deretter omrørt med eter. Eterlaget ble avdekantert og tørket, frafiltrert, konsentrert og kromatografert for å gi metyl 3-[1-(2-(1-adamantyl)etyl)-2-n-butyl-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienylmetyl)-2-propenoat.

Denne esteren (0,63 g) ble hydrolysert i etanol (10 ml) ved bruk av kaliumhydroksyd (0,18 g) for å gi tittelforbindelsen; smp. 218-220°C..

Eksempel 18

( E )- 3- f 2- n- butyl- l- f f 4- karboksyfenyl) metvl>- lH- imidazol-5- yl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre

Etter fremgangsmåten i Eksempel 1 [(ii), Metode 2, (iii) og (iv), MetodeB] under bruk av 4-karbometoksybenzylalkohol i stedet for 2-klorbenzylalkohol, ble tittelforbindelsen fremstillet; smp. 250-253°C.

Eksempel 19

( E )- 3- r 2- n- butvl- 1- 1( 4- karboksy- 2- klorfenvl) metvl>-lH- imidazol- 5- yll- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre

En suspensjon av 2-butylimidazol-5-aldehyd (16,92 g, 0,111 mol, fremstillet ved mangandioksyd-oksydasjon av alkoholen, fremstillet i Eksempel 1, Metode 2), klormetylpivalat (21,77 g, 0,145 mol) og kaliumkarbonat (20,07 g, 0,145 mol) i 200 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur under argon i 4 dager. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og vasket med eter. De kombinerte filtrater ble fordelt mellom dietyleter og vann. Eterfasen ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 23,6 g 2-n-butyl-l-pivaloyloksymetylimidazol-5-aldehyd.

En blanding av etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat (5,28 g, 0,020 mol, US-patent 4.837.333) og 2-n-butyl-l-pivaloyloksymet yl-imidazol-5-aldehyd (4,45 g, 0,0167 mol) ble oppvarmet til 100°C under argon i 18 timer. Gjentatt utgnidning med eter ga

6,38 g av et krystallinsk salt. En suspensjon av dette saltet i 100 ml etylacetat ble omrørt i 0,5 timer med 100 ml 5% vandi g natriumkarbonat. Lagene ble separert, det vandige lag vasket

med etylacetat og de kombinerte organiske lagene vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Kromatografi av oljen over silikagel under eluering med etylacetat/heksan (1:1) ga 1,02 g 2-n-butyl-l-[(4-karboetoksy-2-klorfenyl)metyl]imidazol-5-aldehyd.

Etyl 2-karboksy-3-(2-tienyl)propionat (14 g, 0,061 mol) ble fremstillet ved omrøring av en oppløsning av dietyl 2-tienylmalonat (16,8 g, 0,0655 mol) og kaliumhydroksyd (4,41 g, 0,0786 mol) i 200 ml etanol under argon ved romtemperatur i 12 dager med påfølgende rensing ved fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum, oppløsning av residuet i vann, vask av det vandi ge lag med vandig saltsyre og med dietyleter.

En oppløsning av denne halv-syre, halv-ester (1,05 g, 4,62 mmol) i 5 ml toluen ble tilsatt til en tilbakeløpskokende oppløsning av 2-n-butyl-l-[(4-karboetoksy-2-klorfenyl)-imidazol-5-aldehyd (1,03 g, 3,08 mmol) og piperidin (0,26 g, 3,08 mmol) i 60 ml toluen. To ganger, med 1 times intervaller, ble ytterligere 1 g av halv-syren, halv-esteren tilsatt og oppløsningen deretter tilbakeløpsbehandlet i 17 timer. Fordampning av toluen og kromatografi av residuet over silikagel ved bruk av 2:3 etylacetat-heksan til eluering ga 0,39 g av diesteren av tittelproduktet. Denne ble hydrolysert i 2:1 etanol-vann med 5 ekvivalenter kaliumhydroksyd i 18 timer og opparbeidet på vanlig måte for å gi 0,260 g slutt-produkt; smp. 234-23 6°C. NMR av produktet var i overensstemmelse med strukturen.

Eksempel 20

( E)-3-r 2-n-butyl-l-(( 4- karboksv- 2- nitrofenyl) metyl\-1H- imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienyl) metvl- 2- propensyre Fremgangsmåten i Eksempel 10 ble fulgt under bruk av metyl 4-brommetyl-3-nitrobenzoat (fremstillet fra 4-metyl-3-nitrobenzosyre ved forestring med hydrogenklorid-holdig metanol etterfulgt av metylbromering med N-bromsuccinimid) for å gi tittelforbindelsen; smp. 163'C.

Eksempel 21

( E)- 3- r 2- n- butvl- 1-(( 4- karboksv- 3- klorfenvl) metvl)-1H-imidazol- 5- yl1- 2-( 2- tienvl) metvl- 2- propensyre Fremgangsmåten i Eksempel 19 ble fulgt under bruk av etyl 4-brorametyl-2-klorbenzoat (US-patent 4.837.333) i stedet for etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat for å gi tittelforbindelsen; 245-246°C.

Eksempel 22

( E)- 3- r 1-(( 2- klorfenvl) metvl\- 2- propvltio- lH-imidazol- 5- vll- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre

(i) 5-karboksymety1-1-(2-klorfenyl)-metyl-2-tio-lH-imidazol

En oppløsning av 2-klorbenzylamin (14,2 g, 0,1 mol) og trietylamin (13,9 ml, 0,1 mol) i dimetylformamid (100 ml) ble behandlet med metyl-kloracetat (10,9 g, 0,1 mol) og blandingen oppvarmet til 50°C i 3,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og faststoffet frafiltrert, hvorpå det konsentrerte filtrat ble hurtigkromatografert over silikagel med 6:5 heksan i etylacetat for å gi 15,3 g (71%) homogent metyl 2-[N-(2-klorfenyl)metyl]-aminoacetat. Dette produktet (15,2 g, 0,071 mol) i blandede xylener (100 ml), ble behandlet med 98% maursyre (2,74 ml, 0,0711 mol) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer med en Dean-Stark vann-separator. Inndampning ga 17,1 g (99%) metyl 2-[N-(2-klorfenyl)metyl]-N-formyl)aminoacetat. Dette formylerte produkt (17,0 g, 0,071 mol) ble oppløst i metylformiat (13,3 ml, 0,216 mol) og dråpevis tilsatt til en natriummetoksydblanding fremstillet ved å tilsette natriUmmetall (1,79 g,

0,0778 g-atom) til tetrahydrofuran (325 ml) etterfulgt av langsom tilsetning av metanol (3,15 ml, 0,0778 mol). Hele blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet. Råproduktet ble oppløst i 50% vandig metanol (200 ml), behandlet med kull, filtrert og oppløsningen avkjølt i is. Konsentrert saltsyre og deretter en oppløsning av kaliumtiocyanat (8,6 g, 0,0885 mol) i vann (20 ml)ble

tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i et oljebad holdt ved 90°C i 2,5 timer, deretter avkjølt til 10°C. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, vasket med kald etanol-vann og tørket ved 60°C for å gi 14,7 g (74%) 5-karboksymetyl-l-(2-klorfenyl)metyl-2-tio-1H-imidazol; smp. 72-74°C.

(ii) 1-(2-klorfenyl)metyl-5-karboksy-metyl-2-propy11io-1H-imidaz ol

En blanding av 5-karboksymetyl-l-(2-klorfenyl)metyl-2-tio-lH-imidazol (2 g, 7,08 mmol), etylacetat (20 ml), 5% natri umkarbonatoppløsning (40 ml) og propylbromid (4 ml, 44 mmol) ble oppvarmet til 60°C i 18 timer. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 2,23 g råprodukt. Utgnidning med eter førte til 1,63 g (71%) 5-karboksymetyl-1-(2-klorfenyl)metyl-2-propyltio-lH-imidazol; smp. 68-71°C (fra heksan) . (iii) E-3-[1-(2-klorfenyl)metyl-2-propyltio-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre En oppløsning av 5-karboksymetyl-l-(2-klorfenyl)metyl-2-propyltio-lH-imidazol (3,74 g, 11,5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble avkjølt til -78°C under argon, hvorpå en oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (30 ml av IM) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1,5 timer og fikk deretter langsomt oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonen ble avbrutt ved å helle blandingen over i is-avkjølt fortynnet eddiksyre, hvorpå produktet ble ekstrahert over i metylenklorid og de organiske ekstraktene vasket med vann, 5% natriumkarbonatoppløsning og saltvann. Det tørkede, konsentrerte produkt var et lysebrunt faststoff (3,32 g) . Krystallisasjon fra etanol/vann ga 1-(2-klorfenyl)metyl-5-hydroksymetyl-2-propyltio-lH-imidazol; smp. 98-101°C.

Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (iii og iv) ved bruk av 1-(2-klorfenyl)metyl-5-hydroksymetyl-2-propyltio-lH-imidazol i stedet for 2-n-butyl-1-(2-klorfenyl)metyl-5-hydroksymety1-1H-imidazol; smp. 161-162°C.

Eksempel 23

( E) - f 2- n- butvl- 1-( f 2- nitrofenvl) metvl)- 1H-imidazol- 5- vll- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 2-nitrobenzylbromid i stedet for 2-klorbenzylbromid; smp. 205-206°C.

Eksempel 24

( E)- r 2- n- butvl- l-(( 3- nitrofenvl) metvl)- 1H-imidazol- 5- yl]- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 3-nitrobenzylalkohol i stedet for 2-klorbenzylalkohol; smp. 182-184°C.

Eksempel 25

( E)- r 2- n- butvl- 1- 1( 4- nitrofenvl) metvl1-1H-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienyl) metvl- 2- propensvre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 42 ved å bruke 4-nitrobenzylbromid i stedet for etyl-4-brommetyl-3-klorbenzoat; smp. 198-200°C.

Eksempel 2 6

( E)- r2- n- butvl- l-(( 2- trifluormetvlfenvl) metvl)- lH-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienvl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 2-trifluormetylbenzyl-alkohol i stedet for 2-klorbenzylalkohol; smp. 202-203°C.

Eksempel 27

( E)- r2- n- butvl- l-(( 2. 3- diklorfenvl) metvl)- lH-imidazol- 5- yl" 1 - 2-( 2- tienyl) metvl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 2,3-diklorbenzylalkohol i stedet for 2-klorbenzylalkohol; smp. 184-185°C.

Eksempel 28

( E )-[ 2 -n-butvl-1-(( 3- metoksv- 2- nitrofenvl) metvlI- 1H-imidazol- 5- vl]- 2-( 2- tienvl) metvl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 3-metoksy-2-nitrobenzylbromid i stedet for etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat; smp. 213-215°C.

Eksempel 29

CE)- r 2- n- butvl- l- 1f2- cvanofenvl) metvl}- lH-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienvl) metvl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 2-cyanobenzylbromid i stedet for etyl-4-brommetyl-3-klorbenzoat; smp. 210-21<2>oC.

Eksempel 3 0

( E)- f 2- n- buty1- 1- f( 4- metoksy- 3- metylfenyl) metvl)- 1H-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 19 ved å bruke 4-metoksy-3-metylbenzylbromid i stedet for etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat; smp. 140-141°C.

Eksempel 31

( E )- r2- n- butvl- l-(( 3- metoksvfenvl) metvl1- 1H-imidazol- 5- vll- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 3-metoksybenzylalkohol i stedet for 2-klorbenzylalkohol; smp. 170-171°C.

Eksempel 32

( E)- r2- n- butvl- l-(( 2- metoksvfenvl) metvl>- lH-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensvre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 2-metoksybenzylalkohol og metansul-fonsyre-anhydrid i stedet for 2-klorbenzylalkohol og trifluoreddiksyre-anhydrid; smp. 186-187°C.

Eksempel 33

f E)- r 2- n- butvl- 1- i ( 2- hvdroksvfenvl) metvl)-1H-imidazol- 5- yl]- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 2-metoksy-forbindelsen fremstillet i Eksempel 32 ved å bruke bortribromid i metylenklorid; smp. 181-183°C.

Eksempel 34

( E)- f 2- n- butvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl)- lH- imidazol-5- vl1- 2-( 5- metoksy- 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel l ved å bruke 3-(5-metoksy-2-tienyl)-2-fosfono-propionat i stedet for 3-(2-tienyl)-2-fosfonopropionat; smp. 184-185, 5°C.

Eksempel 35

( E)- r 2- n- butvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl>- 1H-imidazol- 5- yll- 2-( 4- metoksy- 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å bruke 3-(4-metoksy-2-tienyl)-2-fosfono-propionat i stedet for 3-(2-tienyl)-2-fosfonopropionat; smp. 170-171°C.

Eksempel 3 6

( E)- 3- r 2- n- heksvl- 1-(( 4- karboksvfenvl) metvl>- 1H-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved bruk av kaproylamidin-metyleter-hydroklorid i stedet for valeramidin-metyleter-hydroklorid og bruk av 4-karbometoksybenzylalkohol i stedet for 2-klorbenzylalkohol;

smp. 210-212°C.

Eksempel 37

( E) - 3 - r 2- n- propvl- 1- f( 2 - nitrofenvl) metvl\-1H-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienvl) metvl- 2- propensvre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved bruk av butyramidin-metyleter-hydroklorid i stedet for valeramidin-metyleter-hydroklorid og 2-nitrobenzylalkohol i stedet for 2-klorbenzylalkohol; smp. 223°C.

Eksempel 38

( E)- 3- r 2- n- butvl- 1- 1( 2- klorfenvl) metvl)- lH- imidazol-5- yl]- 2- f1- f envl- 1-( 2- 1ienyl) fenvlmety11- 2- propensyre

Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (i, ii, iii, iv [Metode B]) ved å erstatte metyl 3-(2-tienyl)propanoat med metyl 3-fenyl-3-(2-tienyl)propanoat [fremstillet som i Tetra. 44(7) 2055 (1988)]; smp. 204-206°C.

Eksempel 39

( E)- 3- r2- n- butvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl)- lH- imidazol-5- yl1- 2- r 2- fenvl- 1-( 2- tienyl) etyl1- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (i, ii, iii, iv) [MetodeB]) ved å erstatte metyl 3-(2-tienyl)propanoat med metyl 3-benzyl-3-(2-tienyl)propanoat [fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Tetra. 44 (7) 2055 (1988)]; smp. 200-202°C.

Eksempel 40

( E)- 3— f 2- n- butvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl)- lH-imidazol- 5- vl]-2-(1-( 2- tienvl) pentyl1- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (i, ii, iii, iv) [Metode B]) ved å erstatte metyl 3-(2-tienyl)propanoat med metyl 3-(2-tienyl)heptanoat; smp. 161-163°C.

Eksempel 41

E- 3- f 2-n-butvl-1- f( 2- karboksvfenvl) metvl>-1H-imidazol- 5- vn- 2- f2- tienyl) mety1- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 19 ved å erstatte etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat med etyl 2-brommetylbenzoat; smp. 201-202°C.

Eksempel 42

E- 3- r 2-n-butvl-1-(( 3- karboksvfenvl) metvl)- 1H-imidazol- 5- vl1-2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (iv, Metode B) ved bruk av 2-n-butyl-l-[(4-karbometoksyfenyl)metyl]imidazol-5-aldehyd (fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet for fremstillIngen av 2-n-butyl-l-[(4-karboetoksy-2-klorfenyl)metyl]imidazol-5-aldehyd i Eksempel 19) og metyl 3-(2-tienyl)propanoat; smp. 243-244°C.

Eksempel 43

rE)- 3- r 2- n- butvl- 1- 1( 4 - hydroksy- 3- metylfenyl) metvl)-lH- imidazol- 5- yll- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet ved demetylering av (E)-2-n-buty1-1-{(4-metoksy-3-metylfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)mety1-2-propensyre, fremstillet i Eksempel 30,

ved bruk av bortribromid i metylenklorid; smp. 150-152°C.

Eksempel 44

( E)- 3- f 2- n- buty1- 1-(( 4- karbometoksyfenvl) metyl)-lH- imidazol- 5- vll- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av 2-n-butyl-l-[(4-karbometoksyfenyl)metyl]imidazol-5-aldehyd (fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av 2-n-butyl-l-[(4-karboetoksy-2-klorfenyl]metyl]imidazol-5-aldehyd i Eksempel 19) og t-butyl 3-(2-tienyl)propanoat etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (iv, Metode B), bortsett fra at i stedet for basisk hydrolyse for hydrolyse av t-butylesteren, ble benyttet trifluoreddiksyre; smp. 217-220°C.

Eksempel 45

( E)- 3- r 2- n- butvl- l-(( 4- cvanofenvl) metvl)- 1H-imida2ol- 5- yl]- 2- f 2- tienyl) metyl1- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av 2-n-butyl-[(4-cyanofenyl)metyl]imidazol-5-aldehyd (fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 19 som beskriver fremstillingen av 2-n-buty1-1-[(4-karboetoksy-2-klorfenyl)metyl]imidazol-5-aldeh yd) og metyl 3-(2-tienyl)propanoat etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (iv, Metode B), bortsett fra at i stedet for basisk hydrolyse av esteren med natriumhydroksyd, ble det benyttet hydrolyse med kaliumkarbonat; smp. 190-192°C.

Eksempel 46

( E)- 3- r 2- n- butvl- 1-( f 4- karbamovlfenvl) metvl)- 1H-imida z o1- 5- y1]- 2-( 2- tieny1)- metyl- 2- propensyre

Metyl (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-cyanofenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propanoat, fremstillet i Eksempel 45, ble underkastet hydrolyse med konsentrert saltsyre for å gi tittelforbindelsen; smp. 210-212°C.

Eksempel 47

( E)-3-f2-n-butvl-l-( T4- flH- tetrazol- 5- vl) fenvllmetvl)- lH-imida z ol- 5- y1]- 2-( 2- t ieny1) metvl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet fra metyl (E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-cyanofenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)-metyl-2-propanoat, fremstillet i Eksempel 45; smp. 246-248°C.

Eksempel 48

( E)- 3- r 2- n- propvl- l-(( 4- karboksyfenvl) metvl)- 1H-imidazol- 5- vl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensvre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten, i Eksempel 1 ved å erstatte valeramidin-metyleter-hydroklorid med butyramidin-metyleter-hydroklorid og erstatte 2-klorbenzylalkohol med 4-karbometoksybenzylalkohol; smp. 250°C (d) .

Eksempel 4 9

( E)- 3- r2- n- propvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl1- 1H-imidazol- 5- yl]-2-( 2- tienvl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å erstatte valeramidin-metyleter-hydroklorid med butyramidin-metyleter-hydroklorid; smp. 200°C.

Eksempel 50

( E)- 3- r2- n- heksvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl)- lH-imidazol- 5- vn- 2-( 2- tienvl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å erstatte valeramidin-metyleter-hydroklorid med kaproylamidin-metyleter-hydroklorid; smp. 161-163°C.

Eksempel 51

( E)- 3- r2- n- butvl- l-(( 4- karboksv- 2. 3- diklorfenvl)-metyl)- lH- imidazol- 5- yl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 19 ved å erstatte etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat med metyl 4-brommetyl-2,3-diklorbenzoat (fremstillet ved oksydasjon av 2,3-diklor-p-xylen med salpetersyre, etterfulgt av forestring med metanol/saltsyre, og metyl-bromering med N-bromsuccinimid).

Eksempel 52

( E)-3-r2-n-butvl-l-f( 4- karboksv- 2. 5- diklorfenvl) metvl)-1H- imidaz ol- 5- yl1- 2-( 2- tieny1) mety1- 2- propensyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 19 ved å erstatte etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat med metyl 4-brommetyl-3,6-diklorbenzoat (fremstillet ved oksydasjon av 2,5-diklor-p-xylen med salpetersyre, etterfulgt av forestring med metanol/saltsyre, og metyl-bromering med N-bromsuccinimid).

Eksempel 53

( E) - 3 - r 2- n- butvl- 1- U 4- karboksvnaftvi) metvlI- 1H-imidazol- 5- yl~| - 2- ( 2- tienyl) metyl- 2- propehsyre Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 19 ved å erstatte etyl 4-brommetyl-3-klorbenzoat med 4- brommetylkarbometoksynaftalen (fremstillet ved oksydasjon av 1,4-dimetylnaftalen med salpetersyre, etterfulgt av forestring med metanol/saltsyre, og metyl-bromering med N-bromsuccinimid).

Eksempel 54

( E)- 3- r2- n- butvl- l-(( 2. 3- diklorfenvl) metvl1- 1H-imidazol- 5- vll- 2-( 2- tienyl) metvl- 2- propenamid (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2,3-diklorfenyl)metyl-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, fremstillet i Eksempel 27,

ble behandlet med tionylklorid og deretter med ammoniumhydroksyd, for å gi tittelforbindelsen; smp. 185-187°C.

Eksempel 55

( E)- 3- r2- n- butvl- l- i ( 4- karbamovlfenvl) metvl)- lH-imidazol- 5- yl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propenamid

(E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksyfenyl)metyl}-lH-imidazol-5- yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre; fremstillet i Eksempel

18, ble behandlet med tionylklorid og deretter med ammoniumhydroksyd, for å gi tittelforbindelsen; smp. 204-206°C.

Eksempel 56

( E)-3-f2-n-butvl-l-/( 2- nitrofenvl) metvl)- lH-imidazol- 5- yl1- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propenamid

(E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-nitrofenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, fremstillet i

Eksempel 23, ble behandlet med tionylklorid og deretter med ammoniumhydroksyd, for å gi tittelforbindelsen; smp. 183-185°C.

Eksempel 57

( E)- 3- r2- n- butvl- l-(( 2- klorfenvl) metvl)-lH- imidazol- 5- vn- 2-( 2- tienvl) metYl- 2- propenoksY- eddiksyre Til en suspensjon av natriumhydrid (53 mg, 2,3 mmol) i 5 ml glyme ble det porsjonsvis tilsatt (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propenol (0,802 mg, 2,0 mmol, fremstillet som beskrevet i Eksempel 17). Etter omrøring i 30 minutter, ble metyl-brom-acetat (3,35 mg, 2,2 mol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter helt over i isvann. Produktet ble ekstrahert over i etylacetat (3 x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann og tørket med vannfritt magnesiums ulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble krornatografert på silikagel under eluering med heksan/etylacet at (4:6) for å gi 2,44 mg (26%) av esteren av tittelforbindelsen som en olje.

Esteren ble hydrolysert med base som beskrevet i Eksempel 1, iv, Metode A(c); smp. 141-142°C (etylacetat/metanol).

Eksempel 58

E- 3- r 2-n-butvl-1-(( 2- klorfenvl) metvl>- 1H-imidazol- 5- yl1- 2-( 2- tienvl) metyl- 2- propenyl- glycin

Til en oppløsning av (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)-metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre

(0,5 g, 1,2 mmol fremstillet i Eksempel 1) i tetrahydrofuran (12 ml) ble det tilsatt N-hydroksysuccinimid (0,153 g,

1,33 mmol), etterfulgt av dicykloheksylkarbodiimid (0,249 g, 1,2 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35°C i 1 time og deretter tilsatt glycin-metylester-hydroklorid (0,197 g, 1,57 mmol) og trietylamin

(0,22 ml, 1,57 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romte mperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med 20 ml etyla cetat og faststoffet frafiltrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og residuet kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/heksan (4:6) for å gi 0,258 g (44%) av ester-amidet som en olje.

Esteren ble hydrolysert til tittelsyreforbindelsen med base, som beskrevet i Eksempel 1 (iv, Metode A(c); smp. 175-177°C.

Eksempel 59

( E)- 3- r 2- n- butvl- 1-(( 2- klorfenvl) metvl)- 1H-imidazol- 5- yl]- 2-( 2- tienvl) metvl- 2- propenamid (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, fremstillet i Eksempel 1,

ble behandlet med tionylklorid og deretter med ammoniumhydroksyd, for å gi tittelforbindelsen; smp. 184-185°C.

Eksempel 60

( E)- 3- r 2- n- butvl- l-(( 2- trifluormetvlfenyl) metvl\-lH- imidazol- 5- yl]- 2-( 2- tienyl) metyl- 2- propenamid

(E)-3-[2-n-buty1-1-{(2-tri fluormety1fenyl)metyl}-1H-imida zol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, fremstillet i

Eksempel 26, ble behandlet med tionylklorid og deretter med ammoniumhydroksyd, for å gi tittelforbindelsen; smp. 207-208°C.

Eksempel 61

Et<y>l ( E)- 3-[ 2- n- butyl- l—(( 4- karbometoksvfenvl) metyl}-lH- imidazol- 5- yn- 2-( 2- tienvl) metvl- 2- propanoat Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 (iv, Metode B) ved bruk av 2-n-butyl-l-[(4-karbo-metoksyfenyl)metyl]imidazol-5-aldehyd, fremstillet etter fremg angsmåten beskrevet for fremstillingen av 2-n-butyl-l-[(4-karboetoksy-2-klorfenyl)metyl]imidazol-5-aldehyd i Eksempel 19, og etyl 3-(2-tienyl)propanoat; smp. 130-132°C.

Eksempel 62

En oral doseringsform av virkestoffet i forbindelser med formel (I) fremstilles ved å sikte, blande og fylle ingrediens ene over i hård-gelatinkapsler, for eksempel i de nedenfor angitte forhold.

Eksempel 63

Sukrose, kalsiumsulfat-dihydrat og oralt aktive formel (I)-forbindelser blandes og granuleres med en 10% gelatinopplø sning. De fuktige granuler siktes, tørkes, blandes med stivelse, talk og stearinsyre, siktes og presses til en

tablett.

Eksempel 64 (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksy-3-klorfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, 50 mg, dispergeres i 25 ml normal saltoppløsning for å fremstille et preparat til injeksjon.

Eksempel 65

En lokalt anvendelig oftalmologisk oppløsning for administrasjon av forbindelser med formel (I) fremstilles for eksempel ved under sterile betingelser, å blande ingrediensene i de nedenfor angitte forhold.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I): hvor R<1> er fenyl, bifenyl, naftyl, eller adamantylmetyl, hvor hver fenyl, bifenyl eller naftyl er usubstituert eller substituert med én til tre substituenter valgt fra Cl, Br, F, I, Ci-Cz.alkyl, nitro, C02R7, tetrazol-5-yl, Ci-C^alkoksy, hydroksy, CONH2, CN eller CF3; R2 er C2-C10alkyl eller C3-C10alkenyl; X er en enkeltbinding eller S; R3 er hydrogen, Cl, Br, F, I eller CF3; R<*> er hydrogen; R<5> er tienyl-Y-, imidazolyl-Y-, furyl-Y- eller pyridyl-Y-; hvor hver R<5> gruppe er usubstituert eller substituert med Ci-C^alkyl eller Ci-C^alkoksy; Y er Cx-C6 alkylen som er rettkjedet eller forgrenet, og er eventuelt substituert med fenyl; R6 er —Z-COOR<8> eller -Z-CONH2; Z er en enkeltbinding, vinyl, -CH2-0-CH2-, -CONHCH2- eller metylen som eventuelt er substituert med C-L-C^alkyl; R<7> er hydrogen eller Ci-C^alkyl; og R<8> er hydrogen, Ci-Cualkyl eller 2-di ( C^ C) alkyl) amino-2-oksoetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formel (II): hvor R<2>, R<3> og X er som ovenfor definert og R<1>' er R<1> som ovenfor definert, bortsett fra at substituentene på R<1>'-gruppen ikke innbefatter tetrazol-5-yl, OH eller C02H, med (C1-C4alkoksy)2-P(0)CH(R<5>)COOC1-C6alkyl, hvori R<5> er som ovenfor definert, i nærvær av en base; eller b) omsetning av en forbindelse med formel (III): hvor R2, R<3>, RA, R<5> og X er som ovenfor definert, med en forbindelse med formel (IV): hvor W er Cl, Br,. F, I, Cj-Qalkyl, nitro, C02C1-Ci(-alkyl, C1-CAalkoksy, CN eller CF3, og p er 0-3; eller c) omsetning av en forbindelse med formel (II), som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (V): hvor R<5> er som definert ovenfor, i nærvær av en base; eller d) omsetning av en forbindelse med formel (VI): hvor R<2>, R<3>, R<5> og X er som definert ovenfor, R<1>' er R<1> som definert ovenfor, bortsett fra at substituentene på R<1>'-gruppen ikke innbefatter tetrazol-5-yl, OH, eller C02H og R<11> er COCH3 eller S02CH3, med en base; eller e) omsetning av en forbindelse med formel (II), som definert ovenfor, med en passende heterocyklisk eddiksyre i eddiksyre anhydrid i nærvær av en base; og deretter: (i) for forbindelser med formel (I) hvor Z er -CH2-0-CH2-, reduksjon av den tidligere oppnådde ester med formel (I), etterfulgt av omsetning med et Cj-Cgalkylhalogenacetat, eller, (ii) for forbindelser med formel (I), hvor Z er -C(0)NHCH2-, hydrolyse av de tidligere fremstillede esterforbindelser med formel (I), etterfulgt av omsetning med en passende aminosyre i nærvær av et amid-dannende reagens; eller (iii) for forbindelser med formel (I) hvor Z er en metylengruppe, reduksjon av de tidligere fremstillede esterforbindelsene med formel (I), etterfulgt av omsetning med et C^-Cgalkyl-klorf ormiat og deretter omsetning med karbon-monooksyd i nærvær av en fosfinligand; eller (iv) for forbindelser med formel (I) hvor Z er en metylengruppe substituert med C1-C4alkyl, omsetning av de ovenfor fremstillede esterforbindelser med formel (I), hvor Z er en metylengruppe, med et litiumdialkylamid, etterfulgt av omsetning med et alkyleringsmiddel; og deretter, om nødvendig: (i) for forbindelser med formel (I) hvor ^-gruppen er substituert med hydroksy, fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelser med formel (I) hvor Rx-gruppen er substituert med C^^alkoksy; eller (ii) for forbindelser med formel (I) hvor R<1->gruppen er substituert med karboksy, hydrolyse av forbindelsene med formel (I) hvor R<*->gruppen er substituert med CC^C^alkyl; eller (iii) for forbindelser med formel (I) hvor R<1->gruppen er substituert med en tetrazol-5-yl-gruppe, behandling av forbindelsen med formel (I) hvor Rx-gruppen er substituert med karboksy, med et halogeneringsmiddel, etterfulgt av omdannelse til det primære amid ved omsetning med med ammoniakk, dehydratisering med oksalylklorid/dimetylformamid og omsetning med azid; eller (iv) for forbindelser med formel (I) hvor R<6> er -Z-COOH, hydrolyse av forbindelsene med formel (I) hvor R<6> er -Z-COOCi-Cgalkyl; eller (v) for forbindelser med formel (I) hvor R<6> er -Z-CONR<7>R<7>, hvor R7 er hydrogen, Cj-C^alkyl, eller (CH2) 0_4fenyl, behandling av forbindelsene med formel (I) hvori R<6> er -Z-COOH, med et halogeneringsmiddel, etterfulgt av omsetning med ammoniakk; og deretter eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor: R<1> er fenyl usubstituert eller substituert med én til tre substituenter valgt fra klor, fluor, trifluormetyl, nitro, metyl, metoksy, hydroksy, cyano, karboksy, karbo-Cx-CAalkoksy, karbamoyl eller tetrazol-5-yl; X er en enkeltbinding; R2 er C2-C8alkyl;R<3> er hydrogen, klor, fluor eller trifluormetyl; RA er hydrogen;R<5> er tienylmetyl, furylmetyl, imidazolylmetyl eller pyrid ylmetyl, som hver eventuelt er substituert med metyl eller metoksy; ogR<6> er C02H, CQzCi-Czalkyl eller CONH2, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse som er E (trans)-isomeren, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksyfenyl)metyl}-lH-imida zol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksy-3-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av: (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-karboksy-2-klorfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karbometoksyfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-heksyl-l-{(4-karboksyfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-propyl-l-{(4-karboksyfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-nitrofenyl)metyl}-lH-imidazol-5-y1]-2-(2-tieny1)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-S-yl] -2- (2-furyl) metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(4-imidazolyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-y1]-2-(3-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-buty1-1-{(2-klorfenyl)mety1}-1H-imidaz ol-5-yl]-2-(5-metyl-2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-cyanofenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-metoksy-3-metylfenyl)metyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-klorfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(5-metoksy-2-tienyl)metyl-2-propensyre, (E)-3-[2-n-butyl-1-{(2,3-diklorfeny1)metyl}-lH-imidaz ol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre; eller (E)-3-[2-n-butyl-l-{(2-trifluormetylfenyl)metyl}-lH-imida zol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksyfenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, karakterisert ved behandling av metyl 3-acetoksy-3-[2-n-butyl-l-{(4-karbometoksyfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metylpropanoat med 1,8-diazabi-cyklo[5.4.0]undec-7-en, etterfulgt av esterhydrolyse.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksy-3-klorfenyl)metyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, karakterisert ved omsetning av 2-n-butyl-l-[(4-karboetoksy-3-klorfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-aldehyd med etyl 2-karboksy-3-(2-tienyl)propionat i nærvær av piperidin, etterfulgt av esterhydrolyse.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboksynaft-l-yl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyre, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.