[go: up one dir, main page]

FI102610B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI102610B
FI102610B FI902970A FI902970A FI102610B FI 102610 B FI102610 B FI 102610B FI 902970 A FI902970 A FI 902970A FI 902970 A FI902970 A FI 902970A FI 102610 B FI102610 B FI 102610B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
butyl
imidazol
thienyl
formula
Prior art date
Application number
FI902970A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI102610B1 (fi
FI902970A0 (fi
Inventor
Joseph Weinstock
Joseph Alan Finkelstein
Keenan Richard Mcculloch
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of FI902970A0 publication Critical patent/FI902970A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102610B1 publication Critical patent/FI102610B1/fi
Publication of FI102610B publication Critical patent/FI102610B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

5 1 102610
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkee-nihappojen valmistamiseksi - Förfarande for framställning av farmakologiskt aktiva imidazolylalkensyror Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidatsolyylialkee-nihappojen valmistamiseksi, jotka ovat angiotensiini II re-septoriantagonisteja, ja jotka ovat käyttökelpoisia säätelemään liiallista verenpainetta, jota angiotensiini II in-10 dusoi tai pahentaa, ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan, munuaisen vajaatoiminnan ja glaukooman hoidossa.
Painetta kohottava peptidihormoniluokka, joka tunnetaan an-giotensiininä, vastaa verisuonien painetta kohottavasta 15 toiminnasta, johon liittyy ihmisellä liiallisen verenpaineen etiologia. Reniini/angiotensiini-järjestelmien riittämätön tehokkuus ilmenee olevan ratkaiseva tekijä olennaisessa liiallisessa verenpaineessa, kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa ja joissain munuaissairausmuodoissa. Val-20 timoihin ja pikkuvaltimoihin kohdistuvan suoran vaikutuksen lisäksi angiotensiini II (Ali), joka on yksi voimakkaimpia tunnettuja endogeenisiä verenpainetta nostavia aineita, saa ; aikaan aldosteronin lisämunuaiskuoresta vapautumisen stimu- , . loitumisen. Sen vuoksi reniini/angiotensiini-järjestelmällä 25 on, johtuen osallistumisestaan munuaisten natriuminkäsitte- I . lyyn, tärkeä merkitys sydän/verisuoni- tasapainossa.
• * · • · ·*· • · *·”* Reniini/angiotensiini-järjestelmän keskeytys konvertoivan « · · *·* * entsyymin inhibiittoreilla, kuten kaptopriilillä, on osoit- 30 tautunut kliinisesti käyttökelpoiseksi liiallisen verenpai- neen ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa; : Abrams, W.B. et ai.; Federation Proc. 43 (1984) 1314. Suo- : *·. rin lähestymistapa reniini/angiotensiini-järjestelmän inhi- • · · '!!/ bointiin olisi salvata Ali:n vaikutus reseptorilla. Vahvat 35 todisteet viittaavat siihen, että Ali vaikuttaa myös munu- ./·’ aisverisuonten supistumiseen ja natriuminpidätykseen, joka : on luonteenomaista joukossa häiriöitä, kuten sydämen vajaa toiminta, kirroosi ja raskauskomplikaatiot: Hollenberg, 2 102610 N.K.; J. Cardiovas. Pharmacol. £ (1984) S176. Lisäksi viimeaikaiset eläintutkimukset viittaavat siihen, että renii-ni/angiotensiini-järjestelmän inhibointi voi olla edullista kroonisen munuaisen vajaatoiminnan etenemisen pysäyttämi-5 sessä tai hidastamisessa: Anderson, S. et ai.; J. Clin.
Invest. 76. (1985) 612. Äskettäin julkaistussa SA-patentti-hakemuksessa 87/01653 esitetään myös, että AII-antagonistit ovat käyttökelpoisia lääkkeinä nisäkkäillä alentamaan ja kontrolloimaan kohonnutta silmänsisäistä painetta, erityi-10 sesti glaukoomaa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet inhiboivat, salpaavat ja antagonisoivat hormoni Ali:n toimintaa, ja ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia säätelemään ja hil-15 litsemään angiotensiinin indusoimaa liiallista verenpainetta, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, munuaisen vajaatoimintaa ja muita häiriöitä, jotka johtuvat Ali:n vaikutuksista. Kun tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan nisäkkäille, AII:sta johtuva kohonnut ve-20 renpaine alenee, ja muut AII:een liittyvät oireet minimoidaan ja kontrolloidaan. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä odotetaan olevan myös diureettista aktiivisuutta.
25 Ali:n vaikutusten salpaamisen ja inhiboinnin tärkeyden ha- . , : vaitseminen on stimuloinut muita yrityksiä Ali:n antagonis- • · · l·.] tien syntetisoimiseksi. Seuraavissa viitteissä on esitetty ”1 imidatsolijohdannaisia, joilla kuvataan olevan AII:ta sai- • · · **’ * paavaa aktiivisuutta ja jotka kuvataan käyttökelpoisina ve- 30 renpainetta alentavina aineina.
• · · • · · ··· • ·· V · Furukawa et ai., US-patenttijulkaisu 4 340 598 esittää imi- : datsol-5-yylietikkahapot ja imidatsol'5-yylipropaanihapot.
.··. Erityisesti julkaisu sisältää l-bentsyyli-2-n-butyyli-5- 35 kloori-imidatsoli-4-etikkahapon ja l-bentsyyli-2-fenyyli-5- kloori-imidatsoii-4-propaanihapon.
3 102610
Furukawa et al.# US-patenttijulkaisu 4 355 040 esittää sub-stituoidut imidatsoli-5-etikkahappojohdannaiset. Erityisesti esitetty yhdiste on 1-(2-klooribentsyyli)-2-n-butyyli-4-kloori-imidatsoli- 5- etikkahappo.
5
Carini et ai., EP-patenttijulkaisussa 253 310 esittää määrätyt imidatsolyylipropeenihapot, joissa alkeeniryhmä ei sisällä heteroaryyli-Y-substituutiota, kuten jäljempänä esitetyt, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet. Kaksi 10 tässä patenttijulkaisussa kuvattua välituotetta ovat etyy-li-3-[1-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloori-imidatsol-5-yyli]propenoaatti ja etyyli-3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-ami-nobentsyyli)imidatsol-5-yyli]propenoaatti.
15 Myös Wareing, patenttijulkaisussa PCT/EP-86/00297, esittää välituotteina määrätyt imidatsolyylipropenoaattiyhdisteet. Sivulla 62, kaava (CX) on etyyli-3-[1-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-2 - fenyyli-1H-imidatsol- 5-yyli]-2-propenoaatti.
20 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
CH2-R1 6 I 2 .R6 I .CR4=C^ VR5 N xr3 • · • · · jossa: • · * 25 R1 on fenyyli, bifenyyli, naftyyli tai adamantyylimetyyli, . jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 - 3 sub- • · · ;!;* stituentilla joukosta Cl, Br, F, I, Ci-C4-alkyyli, nitro, • · · ’·[ * CO2R7, tetratsol-5-yyli, Ci-C4-alkoksi, hydroksi, SC1-C4- : alkyyli, S02NHR7, S03H, CONR7R7, CN, S02C1-C4-alkyyli tai 30 CnF2n+1, jossa n on 1 - 3; R2 on C2-C10-alkyyli, C3-Cio-alkenyyli, C3_g-sykloalkyyli ·;··, tai (CH2) g.g-fenyyli; X on yksinkertainen sidos, S tai O; 4 102610 R2 on vety, Cl, Br, F, I, CHO, hydroksimetyyli, COOR7, CONR7R7, NO2 tai CnF2n+i, jossa n on 1 - 3; R4 on vety tai Ci-Cg-alkyyli; R5 on tienyyli-Y-, furyyli-Y-, pyratsolyyli-Y-, imidatso-5 lyyli-Y-, pyrrolyyli-Y-, triatsolyyli-Y-, oksatsolyyli-Y-, isoksatsolyyli-Y-, tiatsolyyli-Y-, pyridyyli-Y- tai tetrat-solyyli-Y-, jolloin kukin heterosyklinen rengas on substi-tuoimaton tai substituoitu ryhmällä Ci-C4-alkyyli, ¢^¢4-alkoksi, Cl, Br, F, I, NR7R7, C02R7, S02NHR7, S03H tai 10 CONR7R7; Y on yksinkertainen sidos, 0, S tai Ci-Cg-alkyyli, joka on suoraketjuinen tai haaroittunut tai mahdollisesti substituoitu fenyylillä tai bentsyylillä; R6 on -Z-C00R8 tai -Z-C0NR7R7; 15 Z on yksinkertainen sidos, vinyyli, -CH2-O-CH2-, metyleeni, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-C4-alkyylillä, yhdellä tai kahdella bentsyyliryhmällä, tienyylimetyylillä tai furyylimetyylillä, tai ryhmä -C(0)NHCHR9-, jossa R9 on H tai Ci-C4-alkyyli; 20 kaikki ryhmät R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci-C4-alkyyli; ja R8 on vety, C^-Cg-alkyyli tai 2-di(Ci-C4-alkyyli)amino-2-oksoetyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
. ; ; 25 .·. : Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa: • · · r1 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - • · V.l 3 substituentilla joukosta kloori, fluori, trifluorimetyy- • · · • li, nitro, metyyli, metoksi, hydroksi, sulfonamido, karbok-30 si, karbo-Ci-C4-alkoksi, karbamoyyli, syaani tai tetratsol- 5-yyli; • · « · X on yksinkertainen sidos; : .·. R2 on C2-Cg-alkyyli; !'*·! R3 on vety, kloori, fluori tai trifluorimetyyli; • · "* 35 R4 on vety tai Ci-C4-alkyyli; R5 on tienyylimetyyli, furyylimetyyli, imidatsolyylimetyyli tai pyridyylimetyyli, joista kukin on mahdollisesti substituoitu metyylillä tai nietoksilla; ja 5 102610 R6 on COOH, COOCi_2-alkyyli tai CONH2; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
E-isomeerit (karboksi- ja imidatsoliryhmien trans-stereoke-mia) ovat yleensä aktiivisempia, ja siten edullisia Z-iso-5 meereihin (cis) verrattuna.
Tässä käytettynä käsitteet alkyyli, alkenyyli ja alkoksi tarkoittavat hiiliketjuja, jotka ovat haaroittuneita tai haaroittumattornia, joilla on ketjun pituus, jonka määrittää 10 käsitettä edeltävä deskriptori.
Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat mm., mutteivät rajoittuvasti, seuraavat: (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-15 sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol- 5 -yyli]- 2 -(2 - furyyli)metyyli-2 -propeenihappo, (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(4-pyridyyli)metyyli-2-propeenihappo, 20 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-1H-imidat- sol-5-yyli]-2-(3-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-tienyyli)metyyli-2-propeenihap-po, • ‘ 25 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat- • « sol-5-yyli] -2- (4-imidatsolyyli)metyyli-2-propeenihappo, (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imid- :*·*: atsol-5-yyli] -2- (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, ♦ (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-nitrofenyyli)metyyli}-lH-imidat- , .·. 30 sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, » · · /··. (E)-3- [2-n-butyyli-l-{(2-syaanifenyyli)metyyli}- 1H-imidat- t · t sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, • · i (E)-3- [2-n-butyyli-l-{ (4-metoksi-3-metyylifenyyli)metyyli} - • 1 · \"· lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, 35 (E)-3- [2-n-butyyli-1-{ (2-kloorifenyyli)metyyli}- 1H-imidat- sol-5-yyli] -2- (5-metoksi-2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, 6 102610 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2,3-dikloorifenyyli)metyyli}-1Η-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksi-2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, 5 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksi-3-kloorifenyyli)metyyli}- lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, (E)-3-[2-n-heksyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imid-atsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karbometoksifenyyli)metyyli}-1H-10 imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, ja (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-trifluorimetyylifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol- 5-yyli]-2-(2 -tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan tässä kuvatuilla työtavoilla, ja niitä kuvataan esimerkeillä. Imidat-solin ja molekyylin muiden osien reagenssien, suojaryhmien ja funktionaalisuuden on oltava yhdenmukainen esitettyjen kemiallisten muutosten kanssa. Synteesin vaiheiden on olta-20 va yhteensopivia molekyylin imidatsoli- ja muiden osien funktionaalisten ryhmien ja suojaryhmien kanssa.
: Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että 25 a) kaavan II mukainen yhdiste • « · • ♦ · 11 * * CHo-R1 *·· I έ
*.··* | CHO
(x ··· N \ ^
RJ
* · · ,·. jossa R2, R3 4 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R1' 2 * · ♦ · 4 - 3 ,···, 30 tarkoittaa samaa kuin Rx kaavassa I paitsi, etteivät ryhmän 4 « · 102610 b) kaavan III mukainen yhdiste t-C4H90C=0 | CR4=CCOOC1-C6-alkyyli
X I
/ 1 *s
R‘-X-<( I III
N 3 5 jossa R2, R3, R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa (W)p p\^^^^/,CH20S02CF3
IV
10 jossa W on Cl, Br, F, I, Ci-C4-alkyyli, nitro, C02Ci-C4-al-kyyli, Ci-C4-alkoksi, SCi-C4-alkyyli, CN, SC>2Ci-C4-alkyyli, SO2NHR7 tai CnF2n+i, n on 1 - 3, p on 0 - 3, ja R7 on vety tai Ci_4-alkyyli; tai 15 . c) edellä määritelty kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa
\’*Ι 20 COOH
·*· / ···* r5-ch 1 i: \ v * COOCi-Cg-alkyyli . 25
« « I
*···* jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I; tai • « 9 • · f » • · • 1 · * * *
« · I
* I
f I I « I I
I I
8 102610 d) kaavan VI mukainen yhdiste R1 '-CH2 ?Rn
I I
I -CH-CHCOOC·, -Cg-alkyyli / r5 r2-x-i vi 3
RJ
5 jossa , r3, r5 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, R1' tarkoittaa samaa kuin R1 kaavassa I paitsi, että ryhmän R1' substituentteihin ei kuulu tetratsol-5-yyli, OH tai CO2H, ja R11 on COCH3 tai SO2CH3, saatetaan reagoimaan 10 emäksen kanssa; tai e) edellä määritelty kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan heterosyklisen etikkahapon kanssa etik-kahappoanhydridissä emäksen läsnä ollessa; 15 ja sen jälkeen: (i) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on -0¾ - 0-CH2-, edellä valmistettu kaavan I mukainen esteri pelkistetään, ja saatetaan sitten reagoimaan Ci-Cg-alkyylihalo- .. 20 geeniasetaatin kanssa; tai (ii) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on .···. -C(O)NHCHR9-, jossa R9 on H tai <^-04-alkyyli, hydrolysoisin daan tässä edellä valmistetut esteriyhdisteet, ja saatetaan • · · * 25 sitten reagoimaan sopivasti substituoidun aminohapon kanssa amidinmuodostusreagenssin läsnä ollessa; tai • · « • · · ·»· * · · *.* * (iii) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on me- •tyleeniryhmä, pelkistetään tässä edellä valmistetut esteri-30 yhdisteet, ja saatetaan sitten reagoimaan -Cg-alkyyli-klooriformiaatin kanssa ja sitten hiilimonoksidin kanssa fosfiiniligandin läsnä ollessa; tai 9 102610 (iv) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on mety-leeniryhmä, joka on substituoitu ryhmällä Ci-C4-alkyyli, bentsyyli, tienyylimetyyli tai furyylimetyyli, edellä valmistetut kaavan I mukaiset esteriyhdisteet, jossa Z on me- 5 tyleeniryhmä, saatetaan reagoimaan litiumdialkyyliamidin kanssa, ja sitten alkylointireagenssin kanssa; ja sen jälkeen tarvittaessa: 10 (i) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa R1 on sub stituoitu hydroksilla, kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa ryhmä R1 on substituoitu Ci-Cij-alkoksilla, poistetaan suojaryhmä; tai 15 (ii) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa ryhmä R1 on substituoitu karboksilla, hydrolysoidaan kaavan I mukai-setä yhdisteet, jossa ryhmä R1 on substituoitu C02Ci_4-al-kyylillä; tai 20 (iii) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa ryhmä R1 on substituoitu tetratsol-5-yyliryhmällä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä R1 on substituoitu karboksilla, käsitellään halogenointireagenssilla ja muutetaan sitten primääriseksi amidiksi reaktiolla ammoniakin kanssa, dehydra-25 toidaan oksalyylikloridi/dimetyyliformamidilla ja saatetaan reagoimaan atsidin kanssa; tai • · • · · • · · • · • · · :...· (iv) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa R^ on -Z- V : COOH, hydrolysoidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R6 30 on -Z-COOCi-Cg-alkyyli; tai • · « • · · • · · (v) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa R6 on -Z-C0NR7R7, jossa R7 on vety tai Ci-C4-alkyyli, kaavan I mu- :·: ; kaiset yhdisteet, jossa R6 on -Z-COOH, käsitellään haloge- 35 nointireagenssilla ja saatetaan sitten reagoimaan sopivasti substituoidulla amiinilla; 10 102610 ja muodostetaan sen jälkeen mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Lähtöaineet, 2-R2x-imidatsolit, ovat tekniikan tasolla tun-5 nettuja (J. Org. Chem. 45. (1980) 4038) , tai ne syntetisoidaan tunnetuilla tavoilla. Esimerkiksi, imidatsoli muutetaan 2-n-butyyli-imidatsoliksi saattamalla imidatsoli reagoimaan trietyyliortoformiaatin ja p-tolueenisulfonihapon kanssa, jolloin saadaan 1-dietoksiortoamidi-imidatsoli, ja 10 käsittelemällä sitten n-butyylilitiumilla, jolloin saadaan ortoamidin 2-litiumjohdannainen ja alkyloimalla n-butyyli-jodidilla sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani (THF).
15 Seuraava menettelytapa on käyttökelpoinen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa erityisesti, kun R1 on 2-kloorifenyyli, R2 on n-butyyli, R3 on vety, kloori tai CF3, R4 on vety, R8 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, R8 on COOR8 ja R8 on vety, metyyli tai etyyli.
20 Ryhmä 1-R1CH2 liitetään 2-R2X-imidatsoliin tunnetuilla menettelytavoilla, esimerkiksi R1-CH2-halogenidin, mesylaatin tai asetaatin, kuten 2-klooribentsyylibromidin reaktiolla sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi (DMF), sopivan happoakseptorin, kuten natriumalkylaatin, kalium- tai v ·' 25 natriumkarbonaatin tai metallihydridin, edullisesti nat- riumhydridin läsnä ollessa reaktiolämpötilassa 25 - 100 °C, edullisesti 50 °C. Tuloksena saatava l-R1CH2-2-R2-imidatso- • · · li hydroksimetyloidaan 5-asemaan esimerkiksi saattamalla reagoimaan formaldehydin kanssa natriumasetaatin läsnä ol-30 lessa etikkahapossa, jolloin saadaan l-R1CH2-2-R2X-5-hydr- • · · VV. oksimetyyli - imidatsolivälituotteita.
• · · • · · • • · * Vaihtoehtoisesti l-R1CH2-2-R2-5-hydroksimetyyli-imidatsoli- : : välituotteet valmistetaan saattamalla imidoeetteri, R2- 35 C(=NH)-O-alkyyli, kuten valeramidiinimetyylieetteri reagoi maan dihydroksiasetonin kanssa nestemäisessä ammoniakissa ’· : paineessa, jolloin saadaan 2-R2-5-hydroksimetyyli-imidat- " 102610 soli. Tämä välituote saatetaan reagoimaan etikkahappoanhyd-ridin kanssa, jolloin saadaan l-asetyyli-5-asetoksimetyyli- 2-R2-imidatsoli. Diasetaattivälituote N-alkyloidaan esimerkiksi käyttämällä 2-klooribentsyylitrifluorimetaanisulfo-5 naattia, ja tuloksena saatava l-R1CH2-R2-5-asetoksimetyyli-imidatsoli käsitellään emäksen vesiliuoksella, kuten 10-% natriumhydroksidiliuoksella, jolloin saadaan l-R1CH2-2-R2- 5-hydroks imetyy1i-imidat soiivälituote.
10 Vaihtoehtoisesti 2-R1S-imidatsoliyhdisteet valmistetaan seuraavalla menettelytavalla. Bentsyyliamiineja, joissa on 1- 3 substituenttia joukosta halogeeni, Ci_4-alkyyli, C^.
4-alkoksi, CN, NO2, CF3, CC^C^.g-alkyyli, SCi-4-alkyyli tai S02Ci_4-alkyyli, alkyloidaan Ci_g-alkyyliklooriasetaatilla, 15 esimerkiksi metyyliklooriasetaatilla emäksen, kuten tri-etyyliamiinin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi. Tuloksena saatavat alkyyliaminoalkyyli-esteriyhdisteet N-formyloidaan muurahaishapolla sopivan liuottimen, kuten ksyleenien läsnä ollessa, jonka jälkeen 20 seuraa sekä amino- että esteriryhmien α-hiilen C-formyloin-ti. Tämän välituotteen reaktio happaman tiosyanaatin, edullisesti kaliumtiosyanaatin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten Ci_4-alkyylialkoholissa tuottaa I-RCH2- 2- merkapto-5-alkanoaattiesteri-imidatsoliyhdisteitä. Este- 25 ri-imidatsolin vapaa tioryhmä saatetaan reagoimaan halogee- ; . ni-R10-yhdisteen kanssa, jossa R10 on C2-io_alkyyli» C3..10" • » · alkenyyli, C3-Cio"ai^ynyyli/ C3-Cg-sykloalkyyli tai mahdol- i.··* lisesti substituoitu (CH2)o-8-Ph' edullisesti propyylibro- v · midi, sopivan emäksen, kuten natriumkarbonaatin läsnä ol- 30 lessa sopivassa liuottimessa, kuten etyyliasetaatti. Esteri : pelkistetään hydroks ime tyyli-imidatsolivälituotteeksi pel- s*:': kistyksellä sopivalla reagenssilla, edullisesti di-iso- . *. butyylialumiinihydridillä sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, lämpötilassa -78 °C - 25 °C, edullisesti 35 alle -10 °C.
Tässä edellä valmistetun välituotteen hydroksimetyyliryhmä hapetetaan aldehydiksi käsittelemällä sopivalla reagenssil- 12 102610 la, kuten vedettömällä kromihappo/silikageelillä tetrahyd-rofuraanissa, tai edullisesti aktivoidulla mangaanidioksidilla sopivassa liuottimessa, kuten bentseeni tai toluee-ni, tai edullisesti metyleenikloridi, lämpötilassa 25 -5 140 °C, edullisesti 25 ®C. l-R^CH2-2-R2x-imidatsoli-5-kar- boksaldehydit saatetaan reagoimaan sopivan fosfonaatin, kuten taulukossa I lueteltujen kanssa. Fosfonaatit valmistetaan esimerkiksi trialkyylifosfonoasetaateista alkyloimal-la sopivalla halogenidilla, mesylaatilla tai asetaatilla 10 sopivan emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, edullisesti glymissä reaktiolämpötilassa 25 - 110 °C, edullisesti 55 °C:ssa, jolloin saadaan esimerkiksi taulukossa I luetellut fosfonaatit. Imidatsoli-5-karboksaldehydien reaktio fosfonaattien kanssa suoritetaan 15 sopivan emäksen, kuten metallialkoksidin, litiumhydridin tai edullisesti natriumhydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten etanoli, metanoli, eetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai edullisesti glymi, reaktiolämpötilassa 10 - 50 °C, edullisesti 25 °C, jolloin saadaan vaihteleva 20 seos trans- ja cis-, esimerkiksi (E)- ja (Z)-1-R^CH2-2-r2x- 5-CH=C(r5)(COO-alkyyli)imidatsoleja. Nämä isomeerit erotetaan helposti kromatografoimalla silikageelillä sopivissa liuotinjärjestelmissä, edullisesti heksaani/etyyliasetaatti-seoksilla. Esterit hydrolysoidaan hapoiksi, 1-R^CH2-2-r2x-25 5-CH=C(R5)COOH-imidatsoleiksi käyttäen emäksiä, kuten ka- . liumhydroksidi, 1itiumhydroksidi tai natriumhydroksidi sopi- *· '· vassa liuottinjärjestelmässä, kuten esimerkiksi alkoholien » '···* vesiliuoksessa tai diglymissä. Happojen trans- ja cis-raken- • · · : teet määritetään helposti NMR:llä NOE-menettelyllä, kuten 30 myös biologisilla aktiivisuuksilla, koska trans (E)-isomee-riset hapot ovat yleensä voimakkaampia isomeerejä.
;***; Vaihtoehtoisesti l-R^CH2-2-R2x-imidatsoli-5-karboksaldehydit ♦·· .
valmistetaan seuraavalla menettelytavalla. Lähtöaine-2-RZX- 35 imidatsoli-5-karboksaldehydit saatetaan reagoimaan N-alky- lointisuojausreagenssin, kuten kloorimetyylipivalaatin (POM-
Cl) kanssa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi, lämpöti- 13 102610 lassa 20 - 50 °C, edullisesti 25 °C, jolloin saadaan N-alky-lointi (esimerkiksi, POM-derivatisointi) imidatsoliytimen vähemmän estyneeseen typpeen. Ryhmä 1-R1CH2 liitetään imid-atsoliin N-alkyloimalla edellä valmistettu aldehydi halome-5 tyylibentseeniyhdisteellä, kuten metyyli-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaatti lämpötilassa 80 - 125 °C, edullisesti 100 °C. Imidatsolirenkaan 3-typen suojaryhmä poistetaan emäs-hydrolyysillä käyttämällä esimerkiksi etyyliasetaatin ja natriumkarbonaatin 2-faasiseosta, jolloin saadaan l-R1CH2-2-R2X-10 imidatsoli-5-karboksaldehydiyhdisteet. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa näistä 5-karboksaldehydiyhdisteistä edellä kuvatuilla menetelmillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on COOR8, R1, R2, 15 R3, R4 ja R5 ovat kaavalle I kuvatut,’ ja R8 on H, metyyli tai etyyli, valmistetaan myös seuraavalla menettelytavalla.
2-R2X-imidatsolilähtöaineet saatetaan reagoimaan trimetyyli-silyylietoksimetyyli (SEM)-kloridin kanssa, jolloin saadaan 20 1-(trimetyylisilyyli)etoksimetyyli-2-R2X-imidatsoli. Reaktio suoritetaan esimerkiksi, natriumhydridin läsnäollessa liuot-timessa, kuten dimetyyliformamidi. 5-tributyylitinajohdannai-set valmistetaan litioimalla esimerkiksi butyylilitiumilla . . sopivassa liuottimessa, edullisesti dietyylieetterissä, jota ' 25 seuraa litioimidatsolijohdannaisen käsittelyä tributyylitina- 1 . halogenidilla, edullisesti tri-N-butyylitinakloridilla -10 - 35 °C:ssa, edullisesti 25 °C:ssa. l-SEM-2-R2X-5-tributyyli-···* tinaimidatsoli yhdistetään α,β-tyydyttymättömän happoesterin Λ* : kanssa, jossa on β-asemassa lähtevä ryhmä, kuten halogenidi 30 tai trifluorimetaanisulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi
BrCR4=C(R5) (COOalkyyli) , fosfiiniligandin, kuten bis(di-:T: fenyylifosfino)propaanin tai trifenyylifosfiinin ja palla- . dium(II)yhdisteen, tai edullisesti tetrakis(trifenyylifos- fiini)palladium(O):n läsnäollessa, emäksen, kuten tri-35 butyyliamiinin kanssa tai ilman lämpötilassa 50 - 150 °C, edullisesti 120 °C. Sekä (E)- että (Z)-olefiiniset isomeerit valmistetaan tällä menettelytavalla, ja isomeeriset esterit erotetaan helposti kromatografoimalla silikageelillä.
14 102610 set esterit erotetaan helposti kromatografoimalla silikagee-lillä. (E)- ja (Z)-isomeerien 1-SEM-ryhmä hydrolysoidaan hapolla, esimerkiksi suolahapon vesiliuoksella sopivassa alkoholiliuottimessa, kuten metanoli tai etanoli, ja 1-5 substituoimattomat imidatsolijohdannaiset muutetaan 1-t- butoksikarbonyyli (t-BOC)-imidatsoleiksi di-t-butyylidikar-bonaatilla (Hoppe-Seyler·s Z. Physiol. Chem. 357 (1976) 1651). t-BOC-esterit alkyloidaan ja hydrolysoidaan esimerkiksi 2-klooribentsyyli-O-trifluorimetaanisulfonaatilla 10 sopivan emäksen, edullisesti di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, edullisesti metyleeni-kloridissa, jolloin saadaan l-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-imidatsolijohdannaiset (esterit). Estereiden (E)- ja (Z)-isomeerit hydrolysoidaan (E)- ja (Z)-hapoiksi edellä kuva-15 tulla menetelmällä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan myös seuraavalla menettelytavalla. Edellä kuvatulla tavalla valmistetut 1-R^CH2“2-R2x-imidatsoli-5-karboksaldehydit saatetaan reagoi-20 maan malonaatin substituoidun puoliesteri/puolihappo-johdannaisen, kuten etyyli-2-karboksi-3-(2-tienyyli)propionaatin kanssa emäksen, kuten piperidiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa lämpötilassa 80 - 110 °C, edullisesti 110 °C. Tuloksena saatavat l-R*CH2”2-R2X-5-25 CH=C(R®)COOalkyyli-imidatsolit hydrolysoidaan edellä kuva-·.: tulla emäshydrolyysillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi happoyhdisteiksi.
IM
• M • · · • · ·
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R* on 2-kloorifenyyli, 30 R^ on n-butyyli, R2 on H, Cl tai CF3, R^ on metyyli, R^ on kaavassa I kuvattu, R® on COOR®, ja muut parametrit ovat ... edellä kuvatut, valmistetaan seuraavasti. Edellä kuvatulla *···’ tavalla valmistetut l-R1CH9-2-R2X-imidatsoli-5-karboksal- • · · ' dehydit muutetaan organometallisella johdannaisella tai 35 Grignard-reagenssilla, edullisesti metyylilitiumilla sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa vastaaviksi alkoholeiksi. Alkoholi hapetetaan esimerkiksi mangaanidiok-·’ sidia käyttämällä, jolloin saadaan ketoni. Olefiiniset ,5 102610 esterit valmistetaan ketonista reaktiolla sopivilla fos-fonaateilla, jolloin saadaan (E)- ja/tai (Z)-isomeerejä, jotka erotetaan helposti. Näistä estereistä valmistetaan happoja edellä kuvatulla emäshydrolyysillä.
5
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R3 on H, Cl, CH2OH tai CF3, valmistetaan myös seuraavasti. l-R*(CH2)-2-R2X-imidat-soli-5-karboksaldehydit käsitellään substituoidun etyyli-tai metyyliesterin litiumjohdannaisella. Nämä litiojohdan-10 naiset valmistetaan litiumdi-isopropyyliamidin reaktiolla sopivassa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa happoesterin, kuten ROOC-CH2“Y~(2-tienyylin) kanssa, a-litiojohdannaisten muodostamiseksi -78 - -10 °C:ssa, edullisesti -78 °C:ssa, jotka käsitellään sitten imidatsolikar-15 boksaldehydillä. Imidatsoliesterin välituote-/3-hydroksiryhmä muutetaan mesylaatiksi tai asetaatiksi, ja mesylaatti tai edullisesti asetaatti kuumennetaan sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, 1-2 ekvivalentin kanssa 1,8-diatsobi-syklo[5.4.0]undek-7-eeniä 50 - 110 °C:ssa, edullisesti 80 20 °C:ssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia esteriyhdisteitä, kuten 3-(imidatsol-5-yyli)-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propee-nihappoestereitä. (E)-isomeeri on pääasiallinen olefiininen isomeeri. Hapot valmistetaan estereistä edellä kuvtulla menetelmällä.
25
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R* on 2-kloorifenyyli, R2 on n-butyyli, R3 on H, Cl, CF3 tai CH20H, R4 on H, R5
··· C
on kaavalle I kuvattu heterosyklmen ryhmä ja R° on COOH, voidaan valmistaa kuumentamalla 1-R^·-2-R2X-imidatsoli-5-30 karboksaldehydejä 50 - 180 °C:ssa, edullisesti 140 °C:ssa, sopivasti substituoidun aryylietikkahapon ja etikkahappoan-hydridin ja kaliumkarbonaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan • · *···* I mukaisia tyydyttymättömiä happoja, kuten 3-[2-n-butyyli- *.* * l-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-R3-2- 35 propeenihappo. Pääasiallinen tuote on trans-olefiininen happo.
* · ,6 102610
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R® on -Z-COOR®, jossa Z is mahdollisesti substituoitu metyleeniryhmä, valmistetaan pelkistämällä 3-(imidatsol-5-yyli)-2-propeenihappoestereiden trans- tai (E)-isomeerejä (valmistettu edellä kuvatulla 5 tavalla) sopivalla hydridireagenssilla, edullisesti di- isobutyylialumiinihydridillä sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan tyydyttymättömiä alkoholiyhdisteitä (5-HOCH2CH=CH-imidatsoleja). Nämä yhdisteet saatetaan reagoimaan etyyliklooriformiaatin kanssa 10 esimerkiksi emäksen, edullisesti trietyyliamiinin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, jolloin saadaan 5-EtOOCOCH2CH=CH-imidatsoleita, jotka saatetaan reagoimaan hiilimonoksidin kanssa fosfiiniligandin, edullisesti trifenyylifosfiinin läsnäollessa palladium(II)ase-15 taatilla sopivassa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofu-raanissa lämpötilassa 25 - 100 °C, edullisesti 40 °C:ssa, jolloin saadaan 5-EtOOCCH2CH=CH-imidatsolit. Vastaavat hapot valmistetaan näistä etyyliestereistä edellä kuvatulla emäs-hydrolyysillä.
20
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on -CH2COOR®, jossa on karboksylaattiryhmän α-hiilessä edelleen substituutiota, valmistetaan muuttamalla EtOOCH2CH=CH-imidatsoleja esterin litiumjohdannaiseksi litiumdialkyyliamidilla, edullisesti 25 litiumisopropyyliamidilla, ja käsittelemällä sitten alky-lointireagenssilla, kuten metyylihalogenidilla, bentsyyli-bromidilla tai heterosyklisellä metyylihalogenidilla, joi- ♦ « · loin saadaan monoalkyloituja tuoteyhdisteitä tai dialkyloi-tuja tuoteyhdisteitä. Happoyhdisteet valmistetaan estereistä 30 emäshydrolyysillä.
a(( Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R® on Z-COOR®, jossa Z
• · *···’ on -CH2-0-CH2“f valmistetaan tyydyttymättömistä alkoholiyh- • · · '.* * disteistä, jotka on saatu kaavan I mukaisia propeenihap- 35 poestereitä pelkistämällä. Alkoholi saatetaan reagoimaan sopivan hydridireagenssin, kuten natriumhydridin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten glymissä, jota seuraa reaktio alkylointireagenssin, kuten metyylibromiasetaatin kanssa, 17 102610 jolloin saadaan 5-Me00CCH2“0-CH2CR^=CR^-imidatsolit. Vastaavat hapot valmistetaan näistä estereistä edellä kuvatulla emäshydrolyysillä.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R® on Z-COOR®, jossa Z on -C(0)NHCHR9-, valmistetaan kaavan I mukaisista propeeni-happoyhdisteistä. Nämä hapot saatetaan reagoimaan sopivasti substituoidun aminohapon, kuten glysiinimetyyliesterihydro-kloridin tai fenyylialaniinimetyyliesterihydrokloridin kansio sa amidinmuodostusreagenssin, kuten N-hydroksisukkinimidin ja disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa sopivassa liuottimes-sa, kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilassa 20 - 50 °C, edullisesti 35 °C:ssa. 5-C1_4-alkyyli-00CCHR9NHC(0)-CH2-15 CR^=CR^-imidatsolit muutetaan vastaaviksi hapoikseen edellä kuvatulla emäshydrolyysillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R^-substituentti on substituoitu hydroksilla, muodostetaan kaavan I mukaisista 20 yhdisteistä, joissa ryhmä R^ on substituoitu Ci-C4-alkoksil-la eetterinlohkaisureagenssia, kuten booritribromidia tai bromivetyhappoa käyttäen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^-substituentti on 25 substituoitu karboksilla, muodostetaan kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R* on substituoitu C02Ci-C4-alkyylillä käyttäen emäshydrolyysiä, kuten natrium- tai kaliumhydroksi- • · · din vesiliuosta metanolissa tai etanolissa, tai käyttämällä hapanta hydrolyysiä, kuten suolahapon vesiliuosta.
30
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^-substituentti on ... substituoitu tetratsol-5-yyliryhmällä, valmistetaan vastaa- • · vista karboksiyhdisteistä. Esimerkiksi kaavan I mukaiset » · « '·' * happoyhdisteet saatetaan reagoimaan halogenointireagenssin, : 35 kuten tionyylikloridin kanssa sopivassa liuottimessa, esi- merkiksi bentseenissä, jolloin saadaan vastaavat happohalo-genidiyhdisteet. Sitten happohalogenidit muutetaan primäärisiksi amidiyhdisteiksi reaktiossa konsentroidun ammoniakin is 102610 kanssa. Amidien seuraavalla dehydratoinnilla oksalyyliklori-di/dimetyyliformamidilla asetonitriili/dimetyyliformamidissa saadaan nitriiliyhdisteet, jotka ovat kaavan I mukaisten tetratsoliyhdisteiden välittömiä prekursoreita. Tetratsolin-5 muodostus toteutetaan saattamalla nitriilit reagoimaan atsi-din, edullisesti alumiiniatsidin kanssa, joka valmistetaan in situ natriumatsidin reaktiolla alumiinikloridin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydro£uraanissa. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on -Z-CO2H, valmiΒΙΟ tetaan näistä kaavan I mukaisista tetratsoliesteriyhdisteis-tä edellä kuvatulla emäshydrolyysillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan sopivilla orgaanisilla 15 tai epäorgaanisilla hapolla tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. Emäs saatetaan esimerkiksi reagoimaan sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten etanolissa eristämällä suola liuottimen poistolla, tai veteen sekoittumattomassa 20 liuottimessa kun happo on siihen liukoinen, kuten etyylieet-terissä tai kloroformissa, jolloin haluttu suola erottuu suoraan tai eristetään poistamalla liuotin. Edustavia esimerkkejä sopivista hapoista ovat maleiini-, fumaari-, bent-soe-, askorbiini-, pamoa-, meripihka-, bismetyleenisalisyy-25 li-/ metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-·. ·; , viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, aspargiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-j*·'; , glutamiini-, bentseenisulfoni-, suola-, bromi vety-, rikki- , sykloheksyylisulfamidi-, fosfori- ja typpihapot.
30
Farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat kaavan I
... mukaisista yhdisteistä, joissa R® on H, valmistetaan tun- • « ***** netuilla menetelmillä orgaanisista ja epäorgaanisista emäk- * · * *·’ ’ sistä, mm. ei-toksisiset alkalimetalli- ja maa-alkaliemäk- • « :*: 35 set, esimerkiksi kalsium-, litium-, natrium- ja kaliumhyd- • roksidi; ammoniumhydroksidi, ja ei-toksisista orgaanisista emäksistä, kuten trietyyliamiini, butyyliamiini, pipertsiini ' ja (trihydroksimetyyli)metyyliamiini.
19 102610
Kaava I mukaisten yhdisteiden angiotensiini II-antagonis-tinen aktiivisuus määritetään in vitro- ja in vivo-menetel-millä. In vitro-antaaonistinen aktiivisuus määritetään yhdisteiden kyvyllä kilpailla ^25j_angi0tensiini n:n kanssa 5 sitoutumisesta verisuonten angiotensiini II reseptoreihin, ja niiden kyvyllä antagonisoida angiotensiini II:n supistus-vastetta eristetyssä kanin aortassa. In vivo-aktiivisuus arvioidaan yhdisteiden tehokkuudesta inhiboida eksogeenisen angiotensiini II:n pressorivaikutusta tajuissaan olevilla 10 rotilla, ja alentaa verenpainetta reniiniin liittyvän liiallisen verenpaineen rottamallissa.
Sitoutuminen
Radioligandisitoutumismääritys on modifikaatio aikaisemmin 15 yksityiskohtaisesti kuvatusta menetelmästä: Gunther et ai.; Circ. Res. 47.: (1980) 278. Rotan suoliliepeen valtimoiden erityistä jaetta inkuboidaan Tris-puskurissa 80 pM:n kanssa 125I-angiiotensiini usta angiotensiini II-antagonistien kanssa tai ilman 1 tunnin ajan 25 °C:ssa. Inkubointi pääte-20 tään nopealla suodatuksella, ja reseptoriin sitoutunut 125j_ angiotensiini II, joka on jäänyt suodattimeen, kvantisoidaan tuikelaskurilla. Angiotensiini II-antagonistien voimakkuus ilmaistaan IC5Q:nä, joka antagonistikonsentraatio, joka tarvitaan syrjäyttämään 50 % specifisesti sitoutuneen an-25 giotensiini II:n kokonaismäärästä. Esimerkinomainen tämän keksinnön yhdisteiden (E-isomeerien) IC50 on noin 0,1 nM -noin 100 μΜ.
« · • · · ♦ · · ·.· · Aortta 30 Yhdisteiden kykyä antagonisoida angiotensiini II:n indusoi- maa verisuonten supistusta tutkitaan kanin aortalla. Kanin rintakehäaortasta leikataan segmenttejä ja suspendoidaan .'*·. elinkylpyihin, jotka sisältävät fysiologista suolaliuosta.
• · »
Rengassegmentit asennetaan metallitukiin ja kiinnitetään 35 voimasyrjäytysantureihin, jotka on yhdistetty piirturiin.
Angiotensiini II:lie tehdään kumulatiiviset konsentraatio/-vaste-käyrät antagonistin puuttuessa tai 30-min antagonistin kanssa inkuboinnin jälkeen. Antagonistin disassosioitumis- 20 1 0 2 6 1 0 vakiot (Kg) lasketaan annos/suhde-menetelmällä keskimääräisiä tehokkaita konsentraatioita käyttäen. Esimerkinomainen tämän keksinnön yhdisteiden (E-isomeerien) Kg on noin 0,1 nM - noin 30 μΜ.
5
Anaiotensiini II-pressorivasteen inhibitio tajuissaan olevilla rotilla
Rotat valmistetaan sisäisillä reisivaltimo- ja -laskimoka-tetreilla ja vatsaputkella (Gellai et ai., Kidney Int. 15 10 (1979) 419). Rotat sijoitetaan 2-3 päivää kirurgisen toimenpiteen jälkeen rajoittimeen, ja verenpainetta tarkkaillaan valtimokatetrista jatkuvasti paineanturilla ja rekisteröidään polygrafilla. Keskimääräisen valtimopaineen muutosta vasteena laskimonsisäisiin 250 mg/kg angiotensiini 15 II!n injektioihin verrataan eri ajanhetkillä ennen yhdis teiden antoa laskimonsisäisesti tai oraalisesti annoksilla 3 - 300 mg/kg, ja sen jälkeen. Yhdisteen annosta, joka tarvitaan tuottamaan 50-% inhibitio angiotensiini II:n kontrollivasteelle (IC50), käytetään arvioitaessa yhdis-20 teiden voimakkuutta. (E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloori£enyy-li)metyyli)-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihapon IC5Q on 3,60 mg/kg i.v. ja 44,00 mg/kg oraalisesti.
25 Verenpainetta alentava aktiivisuus
Yhdisteiden verenpainetta alentava aktiivisuus mitataan '· '· niiden kyvyllä alentaa keskimääräistä valtimoverenpainetta • · · ’...· tajuissaan olevilla rotilla, joille on tehty reniiniin • · · : liittyvästä korkea verenpaine sitomalla vasen munuaisvaltimo 30 (Cangiano et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 208 (1979) 310). Rotat, joilta on sidottu munuaisvaltimo, valmistetaan edellä kuvatulla tavalla sisäisillä katetreilla. 7-8 päivää munuaisvaltimon sitomisen jälkeen, aikana, jona plasman
»•I
reniinitasot ovat korkeimmat, tajuissaan olevat rotat sijoi-35 tetaan rajoittimiin, ja keskimääräinen valtimopaine rekisteröidään jatkuvasti ennen tai jälkeen yhdisteiden annon laskimonsisäisesti tai oraalisesti. Yhdisteen annosta, joka tarvitaan alentamaan valtimopainetta 4,0 kPaslla (30 mm 21 102610
Hg) (IC50), käytetään voimakkuutta arvioitaessa. (E)-3-[2-n-butyyli-1-((2-kloorifenyyli)metyyli)-lH-imidatsol-5-yyli]- 2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihapon IC30 on 1,80 mg/kg i.v. ja 8,0 mg/kg oraalisesti.
5 Tämän keksinnön mukaisesti käytetyt silmänsisäistä painetta alentavat vaikutukset voidaan mitata menettelytavalla, jonka on kuvannut: Watkins, et ai.; J. Ocular Pharmacol. 1.(2) (1985) 161-168.
10
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisällytetään tarkoituksenmukaisiin annostelumuotoihin, kuten injektoitaviin formulaatioi-hin, tai oraalisesti aktiivisilla yhdisteillä, kapseleihin tai tabletteihin. Kiinteitä tai nestemäisiä farmaseuttisia 15 väliaineita käytetään. Kiinteitä väliaineita ovat mm. tärkkelys, laktoosi, kalsiumsulfaattidihydraatti, valkoinen kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Nestemäisiä väliaineita ovat mm. siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, 20 suolaliuos ja vesi. Samalla tavoin väliaine tai laimennus-aine voi olla mitä hyvänsä pidennetyn ajan vapauttavaa materiaalia, kuten glyseryylimonostearaatti tai glyseryyli-distearaatti, yksinään tai vahan kanssa. Kiinteän väliaineen määrä vaihtelee laajalla alueella, mutta sitä on edullisesti 25 noin 25 mg - 1 g annosyksikköä kohden. Nestemäistä väliainetta käytettäessä formulaatio on siirapin, eliksiirin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin injektoitavan nesteen, kuten ampullin tai vesipohjaisen tai vedettömän • · · V * nestesuspension muodossa.
30
Paikalliseen silmätautiopilliseen antoon soveltuvat farmaseuttiset koostumukset ovat mm. liuoksia, suspensioita, .***. voiteita ja kiinteitä sisälle lisättäviä insertioita. Tyy- # · · pillisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä väliaineita ovat 35 esimerkiksi vesi, veden ja veteensekoittuvien liuottimien, kuten alempien alkanolien tai kasvisöljyjen seokset, ja vesiliukoiset silmätautiopillisesti hyväksyttävät ei-tok-siset polymeerit, esimerkiksi selluloosajohdannaiset, kuten 22 1 0 2 6 1 0 metyylisellul°°sa. Farmaseuttinen formulaatio voi sisältää myös ei-toksisia apuaineita, kuten emulgoimis-, säilöntä-, kostutus- ja runkoaineita, kuten esimerkiksi polyetyleeni-glykolit; antibakteriaalisia komponentteja, kuten kvaternää-5 riset ammoniumyhdisteet; puskurointivalmistusaineita, kuten alkalimetallikloridi; hapetuksenestoaineita, kuten natrium-metabisulfiitti; ja muita tavanomaisia valmistusaineita, kuten sorbitaanimonolauraatti.
10 Lisäksi voidaan käyttää sopivia silmäväliaineita tämän keksinnön tarkoitukseen väliaineena, tavanomaiset fosfaat-tipuskuriväliainejärjestelmät mukaan lukien.
Farmaseuttinen formulaatio voi olla myös kiinteän sisään 15 asennettavan insertin muodossa. Lääkkeelle voidaan esimerkiksi käyttää väliaineena kiinteää vesiliukoista polymeeriä. Voidaan myös käyttää kiinteitä veteeniiukenemattornia in-serttejä, kuten etyleeni/vinyyliasetaatti-sekapolymeeristä valmistettuja.
20
Farmaseuttiset formulaatiot valmistetaan farmaseuttisen alan kemistin tavanomaisia tekniikkoja käyttämällä, joihin tekniikkoihin liittyy sekoittamine, rakeistaminen ja puristaminen, tarvittaessa, tablettimuodoille, tai sekoittaminen, 25 täyttäminen ja valmistusaineiden liuottaminen, mikäli soveliasta, jolloin saadaan haluttuja oraalisia, parenteraalisia • y tai paikallisesti käytettäviä tuotteita.
* » • * • · · » · · * Kaavan I mukaisten yhdisteiden annokset edellä kuvatussa 30 farmaseuttisessa annosyksikössä on tehokas, ei-toksinen määrä alueella 0,01 - 200 mg/kg aktiivista yhdistettä, edullisesti 1 - 100 mg/kg. Valittu annos annetaan angioten-siini II-reseptoriantagonismia tarvitsevalle ihmispotilaalle • · · 1-6 kertaa päivittäin oraalisesti, rektaalisesti, paikal-35 lisesti, injektiona tai jatkuvasti infusiolla. Oraaliset annosyksiköt ihmiskäyttöön sisältävät edullisesti 10 - 500 mg aktiivista yhdistettä. Parenteraaliseen antoon käytetään edullisesti pienempiä annoksia. Oraaliseen antoon voidaan 23 102610 kuitenkin käyttää suurempia annostuksia, kun se on potilaalle turvallista ja sopivaa. Paikalliset formulaatiot 5 sisältävät aktiivista yhdistettä määrän 0,0001 - 0,1 pai-no/tilavuus-%, edullisesti 0,0001 - 0,01 paino/tilavuus-%. Ihmisen silmään käytetään paikallisena annosyksikkönä aktiivisen yhdisteen määrää välillä 50 ng - 0,05 mg, edullisesti 50 ng - 5 ^g.
10
Mahdollisia kaavan I mukaisten yhdisteiden ekvivalentteja ovat yhdisteet, jotka muuten vastaavat niitä, joissa sub-stituentteja on lisätty kaavan I mukaisten yhdisteiden sub-stituoimattomiin asemiin, sillä ehdolla, että tällaisilla 15 yhdisteillä on kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen käyttökelpoisuus.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja farmaseuttisten formulaatioiden valmistusta. 20 Esimerkkejä ei ole tarkoitettu rajoittamaan tässä edellä kuvattua ja alla patenttivaatimuksissa esitettyä keksinnön suoja-alaa.
Esimerkki 1 • ·' 25 (E) -3- f2-n-butyyli-l- { (2-kloorifenyyli)metyyli} -lH-imidat- sol-5-vylil - 2- (tienyyli)metyyli-2-propeenihappo x***; (i) 2-n-butyyli-l- (2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli * 1 1 M· • » ♦ f » 1 • · ♦ 4 · I ··« m 1 · 4 4 · • 1 1 • · # t 0 91
1 « I «tl I
« I 1 I 1 * · « I · 24 102610
Imidatsoli muutettiin 1-dietoksiortoamidijohdannaiseksi menetelmällä, jonka ovat kuvanneet: Curtis ja Brown; J.
Org. Chem. 45 (1980) 20, Imidatsolia (12,8 g, 0,19 mol) ja 118,4 g (0,8 mol) trietyyliortoformiaattia saatettiin rea-5 goimaan 1 g p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, jolloin saatiin 20,6 (61 %), kp. 65 - 70 °C (13 Pa) 1-dietoksior-toamidi-imidatsolia. Tämä tuote (24,0 g, 0,14 mol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (250 ml), jäähdytettiin -40 °C:een, ja lisättiin n-butyylilitiumia (0,14 mol, 56,4 10 ml, 2,5 M heksaanissa) -40 - -35 °C:ssa. 15 min kuluttua lisättiin n-butyylijodidia (31,1 g, 0,169 mol) -40 °C:ssa, ja reaktiota sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Reaktio jaettiin eetterin ja 0,3 N suolahapon välillä, ja orgaaninen kerros uutettiin toistuvia kertoja laimealla 15 suolahapolla. Yhdistettyjen vesiuutteiden pH säädettiin neutraaliin arvoon natriumbikarbonaattiliuoksella, uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Flash-tislauksella Kugelrohr-laitteella saatiin 14,8 g (85 %) 2-n-butyyli-imidatsolia.
20 2-n-butyyli-imidatsolia (9,7 g, 0,078 mol) liuotettiin metanoliin (50 ml), ja lisättiin tipoittain natriummetok- sidin (natriumhydridistä (2,31 g, 0,0934 mol) metanolissa (250 ml)) liuokseen. 1 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin 25 kuiviin, ja natriumsuola otettiin kuivaan dimetyyliformami- diin (150 ml), ja lisättiin 2-klooribentsyylibromidia (16,3 '· g, 0,079 mol). Seosta kuumennettiin 17 tuntia 50 °C:ssa • · · ** argonin alla, kaadettiin jääveteen, ja tuote uutettiin • · · * etyyliasetaattiin. Uute pestiin, kuivattiin ja konsentroi- 30 tiin, jolloin saatiin 18,5 g raakatuotetta, joka kromatogra- foitiin silikageelillä 2:1 etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 11,9 g (61 %) 2-n-butyyli-l-(2-kloori-fenyy- .·**. li)metyyli-lH-imidatsolia öljynä. TLC (Thin layer chromatog- ··· raphy) silikageelillä 4:1 etyyliasetaatti/heksaanilla antoi 35 Rf-arvon 0,59.
(ii) 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-hydroksimetyy-li-lH-imidatsoli * * 25 1 0 2 6 1 0
Menetelmä 1
Seosta, jossa oli 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-1H-imidatsolia (95,5 g, 0,384 mol), 37-% formaldehydiä (500 ml), natriumasetaattia (80 g) ja etikkahappoa (60 ml), 5 kuumennettiin refluksoiden 40 tuntia argonin alla. Reaktio konsentroitiin tyhjiössä, ja jäännöstä sekoitettiin 4 tuntia 500 ml:n kanssa 20-% natriumhydroksidiliuosta, laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin, kuivattiin ja konsentroitiin. Raakatuote (117 g) flash-10 kromatografoitiin 600 g:11a silikageeliä gradientilla etyyliasetaatista 10 %:iin metanolia etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 8,3 g lähtöainetta, 24,5 g seosta, jossa oli lähtöainetta ja tuotetta, ja 44 g (41 %) 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli )metyyli-5-hydroksimetyyli-lH-imidatsolia; sp. 86 15 - 88 °C (etyyliasetaatista). Edelleen eluoimalla saatiin bis-(4,5-hydroksimetyyli)johdannainen; sp. 138 - 140 °C (etyyliasetaatista).
Menetelmä 2 20 Seos, jossa oli valeramidiinimetyylieetterihydrokloridia (250 g, 1,66 mol) ja dihydroksiasetoni (150 g, 0.83 mol) liuotettuna nestemäiseen ammoniakkiin, sai seistä yön yli huoneenlämpötilassa paineastiassa, ja kuumennettiin sitten
1 I
4 tuntia 65 °C:ssa 2,59 MPa:ssa. Ammoniakki sai haihtua, 25 ja jäännös liuotettiin metanoliin (3 1). Tuloksena saatua suspensiota refluksoitiin lisätyn asetonitriilin (1 1) '· '· kanssa. Liuos dekantoitiin kuumana kiinteästä ammoniumklo- • · · • · '···’ ridista. Tämä menettelytapa toistettiin, ja yhdistetyt
• M
V : asetonitriiliuutteet käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatet- 30 tiin kuumana, ja suodos konsentroitiin tyhjiössä, jolloin saatiin tumma öljy, 2-n-butyyli-5-hydroksimetyyli-imidatsoli (253 g, 1,63 mol, 98 %).
• · · • · • · ··· Tämä raaka-alkoholi (253 g) käsiteltiin etikkahappoanhydri-35 dillä (400 ml) -15 °C:ssa ja se sai sitten lämmetä ympäris-tön lämpötilaan sekoittaen, ja sekoitettiin sitten vielä 19 tuntia. Etikkahappoanhydridi haihdutettiin alennetussa : paineessa, jäännös otettiin metyleenikloridiin, ja orgaani- 102610 nen faasi pestiin 5-% natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saadaan 323 g (83 %) of l-asetyyli-4-asetok-simetyyli-2-n-butyyliimidatsoli.
5 Tämä diasetaatti N-alkyloitiin seuraavalla menettelytavalla. Liuokseen, jossa oli trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä (120 ml, 0.71 mol) metyleenikloridissa (200 ml) -78 °C:ssa argonin alla, lisättiin 20 min aikana liuos, jossa oli di-10 isopropyylietyyliamiinia (128 ml, 0,73 mol) ja 2-klooribent-syylialkoholia (104 g, 0,72 mol) metyleenikloridissa (350 ml). Kun oli sekoitettu edelleen 20 min -78 °C:ssa, tämä liuos käsiteltiin sitten 20 min aikana l-asetyyli-4-asetok-simetyyli-2-n-butyyli-imidatsolilla (146 g, 0,61 mol), joka 15 oli liuotettu metyleenikloridiin (300 ml). Sitten seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, ja liuottimet haihdutettiin. Jäljelle jäänyttä 2-n-butyyli-5-asetok-simetyyli-1-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsolia käytettiin puhdistamatta asetaattiryhmän hydrolyysiin.
20
Liuos, jossa oli raaka 2-n-butyyli-5-asetoksimetyyli-l-(2- kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli (250 g) metanolissa (200 ml), käsiteltiin 10-% natriumhydroksidiliuoksella (700 ml), ja seosta kuumennettiin 4 tuntia höyryhauteella. Jääh- 25 dytyksen jälkeen lisättiin metyleenikloridia, orgaaninen ; , faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroi- • · tiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, jäähdytettiin, ja • · '···* siemennettiin, jolloin saatiin raakatuote. Uudelleenkitey- • · » '.· : tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 176 g 2-n-butyy- 30 li-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-hydroksimetyyli-lH-imidat-solia; sp. 138 - 140 °C. Tämä materiaali oli kaikissa suhteissa identtinen menetelmällä 1 valmistetun tuotteen kans-sa.
··· «M « · · 4 » \ · 35 (iii) 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsol- 5-karboksaldehydi • Liuos, jossa oli 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-5- hydroksimetyyli-lH-imidatsoli (5,4 g, 0,0194 mol) metylee- 27 1 0 2 6 1 0 nikloridissa (25 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli aktivoitua mangaanidioksidia (27 g) metyleenikloridissa (325 ml). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 17 tuntia. Kiinteät aineet suodatettiin, ja suodos konsentroi-5 tiin ja flash-kromatografoitiin silikageelillä 6:4 heksaa-ni/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 4,16 g (78 %) 2-n-butyyli-1-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-karboksal-dehydia öljynä. NMR ja IR olivat rakenteen kanssa johdonmukaiset .
10
(iv) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo Menetelmä A
(a) trimetyyli-3-(2-tienyyli)-2-fosfonopropionaatti 15 Liuokseen, jossa oli 2-tiofeenimetanolia (2,28 g, 0,02 mol) hiilitetrakloridissa (25 ml), lisättiin trifenyylifosfiinia (6,81 g, 0,026 mol), ja liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin heksaanilla (60 ml), kylmennettiin ja suodatettiin. Konsentroitu suodos (4,6 g) 20 flash-kromatografoitiin silikageelillä 7:3 heksaani/etyyli asetaatilla, jolloin saatiin 2-kloorimetyylitiofeeniä (1,52 g, 57 %) öljynä.
Suspensio, jossa oli natriumhydridiä (0,271 g, 11,3 mmol) 25 kuivassa glymissä (40 ml) argonin alla, käsiteltiin tipoittaan trimetyylifosfonoasetaatilla (1,87 g, 10,3 mmol) gly- .·. : missä (5 ml). Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen- • · .···. lämpötilassa 1,5 tuntia. Sitten lisättiin 2-kloorimetyyli- • · tiofeeniä (1,5 g, 11,3 mmol), ja seosta sekoitettiin 18 • · · * 30 tuntia 65 °C:ssa. Reaktio jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin 1,9 g:ksi öljyä. Tämä kromatografoitiin • · · silikageelillä 4:1 etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin 35 saatiin 800 mg (28 %) trimetyyli-3-(2-tienyyli)-2-fosfono-propionaattia.
28 1 0 2 6 1 0 (b) metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yl-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaatti Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (69 mg, 2,87 mmol) glymissä (5 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5 trimetyyli-3-(2-tienyyli)-2-fosfonopropionaattia glymissä (3 ml) argonilmakehässä. Kun kaasun muodostus oli päättynyt, seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 15 min. Lisättiin liuos, jossa oli 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidat-soli-5-karboksaldehydiä (0,53 g, 1,92 mmol) glymissä (3 ml), 10 ja seosta sekoitettiin 5 tuntia 60 - 65 °C:ssa. Jäähdytetty reaktio jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, konsentroitiin ja flash-kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 336 mg (41 %) metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloorifenyy-15 li)metyyli]-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2- propenoaattia öljynä, jonka NMR oli täysin johdonmukainen olefiinin trans- eli E-muodon kanssa.
(c) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH- 20 imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo
Liuos, jossa oli metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloorife-nyyli)metyyli]-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli- 2-propenoaattia (336 mg, 0,783 mmol) etanolissa (10 ml), käsiteltiin 10-% natriumhydroksidiliuoksella (4 ml), ja 25 liuosta sekoitettiin 3 tuntia 25 °C:ssa. pH säädettiin arvoon 5, ja saostui kiinteä aine. Seos laimennettiin vedel-.·. : lä, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 309 mg .···[ kiinteää ainetta. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 195 mg (60 %) (E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloorifenyyli)metyy- • · · * 30 li]-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeeni- happoa; sp. 177 - 179 eC.
Menetelmä B
• · » (a) metyyli-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-35 lH-imidatsol-5-yyli]-3-hydroksi-2-(2-tienyyli)metyylipropa-noaatti
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,96 g, 0,0194 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml), jota pidettiin - 29 102610 78 eC:ssa argonin alla, lisättiin n-butyylilitiumia (7,3 ml, 0,0183 mol, 2,5 M tolueenissa), ja seosta sekoitettiin 10 min. Sitten lisättiin metyyli-3-(2-tienyyli)propanoaattia (2,83 g, 0,0166 mol) tetrahydrofuraanissa (2 ml), ja seosta 5 sekoitettiin 30 min -78 °C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 2-n-butyyli-l-l(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä (3 g, 0,0111 mol) tetrahydrofuraanissa (4 ml), ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 min -78 °C:ssa. Reaktio jaettiin kylläisen ammoniumkloridiliuoksen 10 ja eetterin välillä, orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettmällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin 6,67 g:ksi raakatuotetta. Tämä flash-kromatografoi-tiin 70 g:11a silikageeliä 4:1 etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 4,03 g (81 %) metyyli-3-[2-n-butyyli-l-(2-15 kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-3-hydroksi-2-(2-tienyyli)metyylipropanoaattia.
(b) metyyli-3-asetoksi-3-[2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyylipropa- 20 noaatti
Liuos, jossa oli metyyli-3-[2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-3-hydroksi-2-(2-tienyyli)-metyylipropanoaattia (4,03 g, 9,02 mmol) metyleenikloridissa (100 ml), käsiteltiin 4-dimetyyliaminopyriidillä (0,386 g, 25 3,16 mmol). Sitten sekoitettuun seokseen lisättiin tipoit- tain etikkahappoanhydridiä (8,5 ml, 9,02 mmol). Seosta sekoitettiin 18 tuntia, lisättiin vettä (35 ml), seosta • · .···. sekoitettiin 1 tunti, ja laimennettiin sitten eetterillä ja • ·
Ij! kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella. Eetterikerros * 30 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-3-asetoksijohdannainen öljynä (4,37 g, 99 %).
• · · (c) metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-35 lH-imidatsol-5-yyli]-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaatti
Seos, jossa oli metyyli-3-asetoksi-3-[2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)-metyylipropanoaattia (4,36 g, 8,92 mmol) kuivassa tolueenis- 3» 102610 sa (80 ml), käsiteltiin 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eenillä (DBU) (3,2 ml, 21,4 mmol), ja tuloksena saatua liuos kuumennettiin 3 tuntia 80 °C:ssa argonin alla. Liuotin haihdutettiin, jäännös trituroitiin eetterillä, ja lisättiin 5 aktiivihiiltä. Suodatuksen jälkeen suodos konsentroitiin 6,29 g:ksi öljyä, joka kromatografoltiin silikageelillä 65:35 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2,89 g (76 %) metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloorifenyyli)metyyli ]-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaat-10 tia, jonka NMR ja TLC (50 % etyyliasetaattia heksaanissa silikageelillä) olivat identtiset menetelmällä A valmistetun tuotteen kanssa.
(d) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli)-1H-15 imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo Tämän esterin (2,88 g, 6,71 mmol) emäshydrolyysi menetelmän A (iii) mukaisesti antoi 2,59 g (93 %) (E)-3-[2-n-butyyli- 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-lH-imidatsol-5-yyli]—2—(2— tienyyli)metyyli-2-propeenihappoa; sp. 175 - 177 °C, joka 20 oli identtinen menetelmästä A saadun tuotteen kanssa.
Esimerkit 2-5
Taulukossa I luetellaan muita esimerkkejä alkeenihapoista, jotka valmistettiin 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli- 25 lH-imidatsoli-5-karboksaldehydistä esimerkissä 1 (menetelmä A) kuvatuilla menetelmillä. Reagenssit ja tuotteet esitetään : taulukossa I.
♦ ·· ♦ · • · · • · • · «·· • · · « · · • · · / ♦ ·· • · 31 102610 * (S ~ Ί* S 2 V 8 υ 2
I I
·*» n '—m ^ . H - * ' A i* ; S s * , I H a 3* , 7 m · i λ g i * *" S w « _ λ
w * « <> K
4» * _ O £ - β O h r~
S u et - υ W
1 \l Ϊ S 2
* V s -2 srA
Ä & p S s " - Λ>1 *“» f» ^ *"* * ά ?f Ö Ϊ s *
M
-I 3 M Q· Q· 9 * “' S δ δ «I * S X s x x
‘ ' , I
; ,, ~ i Ή ·*
»H | »H
•':'· 6 5¾ * c i«i λ
β >* M
. J3 -H S 3 . . : · 7 £ «
• · · ζ ♦ S* I
• · *j N ή n
* I I I
***** « £"£·.£·
·...· J5 δ O O
:T: f δ δ δ • S o o o ** v w a· ai a
MO NO NO
ϊ · ϊ · - · oi o x o x • S · o «8 H * g X g X o ί h .*··. \ N n m « · · 102610 32 Λ 1*4 Ο ~ oc o 5 V ϊ CJ (η ~ » 7 N CJ — m 3 ~ η s« i /\ ;» C S J . . τ-ι · S '5 11 π » a ” » *— - *
.. — * I
S „ $3 5 * o ? 1 £ " 8 'k w " * \/ s ~s 13 \/ 7 O I „ t,
~ ο ό " 5 «t S
Ml «» 5 ~ ti ~ ϋ « >, * g Λ-S . ;? ·. » -5
Si !i \\
— 8 P
2C X ^ · ” p «
« I
Η 5 « S’ O 8 x ~ 8 £ ä 8 - / 0 rt 3 3 5 5 λ~ ^ S 5 2 9 CP " \ V · m M u H · - 3 1¾
*H H K| IS 0 *H H
* e,Sg * ! S
w w e p • c 9 p · i
9 P -H
• · .« 9 M
. * 8 oeixsxs 5 5 5
, . P Ή I
, P P n ; p p • · c
. < « P P P
• · , · « p • . , P P p * I 8 8 P 4
’ P Λ 0 P
• · 1 ««pc • · · > > >i« • m 7 Ή xt m • · i *> j< w s δ Λϊ·5 . * S "5 S3 •o · -h · o h ··· S w ^ -*-> ►.
*·· .5 Ti V-rlK
·.· · 3 «· m 5 5 5 ί*υ· 1* o 5 5 1 lii jO n 8 8 §1 § k--^ 7S" S· S y« ‘3 a - S ^°· < " fc·" ··· ® ·3 2 S / · · 5 r : *3x8 \ 3 -S o • · · P y M «
<* M M O P
, * M « 0 O « S * 3 33 5 " S Λ 3 * ... · * o , . tt. R 33 1 0 2 6 1 0
Esimerkki 6 (E- ia Z)-3-r2-n-butwli-l--n2-kloorifenvvlimetwli>-lH-imidatsol-5-vvli1 -2-(5-metvyli-2-furwlilmetvyli-2-propeeni-happo
5 Menetelmä A
Suspensioon, jossa on natriumhydridiä (0,02 mol) glymissä (30 ml), lisätään tipoittain argonin alla trimetyyli-3-(5-metyyli-2-furyl)-2-fosfonopropionaattia (0,02 mol). 1 tunnin kuluttua ympäristön lämpötilassa lisätään 2-n-butyyli-l-10 (2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä (0,0137 mol), ja seosta sekoitetaan 1 tunti 40 °C:ssa. Reaktio sammutetaan jäävedellä, tuote uutetaan eetteriin, ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-15 2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propenoaatti. (E)-esteri liuotetaan etanoliin (4 ml), ja lisätään 10-% natriumhydrok-sidiliuosta (0,5 ml). Liuosta sekoitetaan 17 tuntua 25 °C:ssa argonin alla, lisätään 10-% suolahappoliuosta pH-arvoon 3,5, ja kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä 20 ja kuivatan 40 °C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan E-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]- 2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propeenihappo.
Menetelmä B
25 (i) 2-n-butyyli-l-(trimetyylisilyyli)etoksimetyyliiimidat- soli .·. : Heksaanilla pesty 80-% natriumhydridi (1,45 g, 0,0483 mol) • · · dimetyyliformamidissa (80 ml) argonin alla, käsiteltiin • 4 ΙΙΓ tipoittain 25 °C:ssa liuoksella, jossa oli 2-n-butyyli- *** 30 imidatsolia (5,45 g, 0,0439 mol) dimetyyliformamidissa (14 ml), ja reaktiota sekoitettiin vielä 1 tunti. Sitten lisättiin 2-(trimetyylisilyyli)etoksimetyylikloridia (SEM-C1) (7,68 g, 0,0461 mol), seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäris- ··· tön lämpötilassa, ja jaettiin sitten jääveden ja etyyliase-: 35 taatin välillä. Pesty, kuivattu, konsentroitu orgaaninen 'V liuos kromatografoitiin silikageelillä 1:1 heksaanilla etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 10,8 g (96 %) 2-n-butyy-. . li-l-(trimetyylisilyyli)etoksimetyyli-imidatsolia.
34 102610 (ii) 2-n-butyyli-5-tributyylitina-l-(trimetyylisilyyli)etok-simetyyli-imidatsoli
Liuos, jossa oli 2-n-butyyli-l-SEM-imidatsolia (valmistettu 5 edellä) (6,37 g, 0,025 mol) etyylieetterissä (125 ml), käsiteltiin tipoittain n-butyylilitiumilla (0,0255 mol, 10,2 ml, 2,5 M heksaanissa) argonin alla huoneenlämpötilassa. Vielä 45 min sekoituksen jälkeen lisättiin tipoittain tributyylitinakloridia (8,83 g, 7,4 ml, 0,026 mol). Suspen-10 siota sekoitettiin yön yli, lisättiin kylläistä ammoniumklo-ridiliuosta, ja eetterikerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, konsentroitiin ja flash-kromatografoitiin silikageelillä 3:1 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 11,3 g (83 %) 2-n-butyyli-15 5-tributyylitina-l-(trimetyylisilyyli)etoksimetyyli-imidat- solia.
(iii) etyyli-(E- ja Z)-3-[2-n-butyyli-l-{(trimetyylisilyyli) etoksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyy- 20 li)metyyli-2-propenoaatti
Liuokseen, jossa on n-butyyli-5-tributyylitina-1-(trimetyylisilyyli )etoksimetyyli-imidatsolia (0,0208 mol) m-ksylee-nissä (150 ml), lisätään etyyli-3-bromi-2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propenoaattia (0,0233 mol), ja sitten i 25 tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(O):aa (0,416 mmol).
V ' Reaktioseosta kuumennetaan 8 tuntia 120 °C:ssa argonin alla.
:\i Jäähdytetty seos pestään vedellä, 10-% ammoniumhydroksidi- liuoksella ja suolaliuoksella. Liuos käsitellään aktiivihii- I»» lellä ja natriumsulfaatilla, suodatetaan, konsentroidaan « · · ’ 9 30 ja kromatografoidaan silikageelillä 9:1 heksaani/etyyliase-taattilla, jolloin saadaan etyyli-(Z)—3—[2-n-butyyli-l-{(trimetyylisilyyli)etoksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2- ... (5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propenoaatti.
* · * · • « 4 ’·* ' 35 (iv) etyyli-(E- ja Z)-3-[3-n-butyyli-l-t-butoksikarbonyyli- • « : lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-pro- • · ’ penoaatti * 102610 35
Liuosta, jossa on etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(trimetyyli-silyyli)etoksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-
2- furyyli)metyyli-2-propenoaattia (1,24 g, 3,52 nmol) etanolissa (10 ml), kuumennetaan 3,5 tuntia 60 °C:ssa 5 N
5 suolahappoliuoksen (20 ml) kanssa. Jäähdytetty reaktio säädetään emäksiseen pH-arvoon 10-% natriumhydroksidiliuok-sella, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan metanoliin (15 ml), lisätään trietyyliamiinia (1,5 ml, 10,6 mmol), ja di-10 tert-butyylidikarbonaattia (2,3 g, 10,5 mmol), ja seosta sekoitetaan 18 tuntia ympäristön lämpötilassa. Seos konsentroidaan tyhjiössä ja kromatografoitiin silikageelillä 4:1 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saadaan etyyli-(Z)- 3- [2-n-butyyli-l-t-butoksikarbonyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-15 2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propenoaatti öljynä. (E)- isomeeri valmistetaan samalla (Z)-isomeerille kuvatulla menettelytavalla.
(v) etyyli-(E- ja Z)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)-2 0 metyyli >-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli) metyy li- 2 -propenoaatt i
Sekoitettuun liuokseen, jossa on trifluorimetaanisulfonihap-poanhydridiä (387 mg, 1,37 mmol) metyleenikloridissa (1 ml), ja jota pidetään -75 ®C:ssa argonin alla, lisätään 25 liuos, jossa on 2-klooribentsyylialkoholia (196 mg, 1,37 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (177 mg, 1,37 mmol) : metyleenikloridissa (4 ml). 20 min sekoittamisen kuluttua - .···. 75 °C:ssa lisätään tipoittain 10 min aikana liuos, jossa on etyyli-(Z)-3-[2-n-butyyli-l-t-butoksikarbonyyli-lH-im-’ 30 idatsol-5-yyli ]-2- (5-metyyli-2-f uryyli) metyyli-2-propenoaat- tia metyleenikloridissa (2 ml), ja seosta sekoitetaan yön yli 25 ®C:ssa. Lisätään sekoittaen 5-% natriumbikarbonaat-tiliuosta ja kerrokset erotetaan, pestään ja kuivataan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös trituroidaan 1:1 35 heksaani/etyyliasetaatilla, kiinteä aine suodatetaan pois, V ja suodos konsentroidaan ja kromatografoidaan silikageelillä 7:3 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyh- 36 102610 diste. Otsikko-(E)-isomeeri valmistetaan samalla (Z)-isomeerille kuvatulla menettelytavalla.
(vi) (Z)-3-[2-n-butyyli-1-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-1H-5 imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propee-nihappo
Otsikkoyhdisteet valmistetaan vastaavien etyyliestereiden emäshydrolyysillä esimerkin 6 menetelmässä A kuvatulla menettelytavalla.
10
Esimerkki 7
(E)-3-Γ 2-n-butvvli-l-lf2-kloorifenvyli)metyvli>-lH-imidat-sol-5-wlil-2-/3-tienvvli1metwli-2-buteenihaPDQ
(i) 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-(cr-hydroksi)- 15 etyyli-lH-imidatsoli
Liuos, jossa oli 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsolkarboksaldehydiä (Esimerkki l(iii)) (1,1 g, 3,97 mmol), liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (15 ml), jäähdytettiin -78 °C:een argonin alla, ja lisättiin tipoit-20 tain liuos, jossa oli metyylilitiumia (3,64 ml, 1,2 M di-etyylieetterissä, 4,57 mmol). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, sammutettiin ammoniumkloridiliuoksella, lämmitettiin ympäristön lämpötilaan ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Pesty, kuivattu, konsentroitu tuote flash-kromatografoitiin 25 silikageelillä etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 1,07 g (92 %) 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-(a-hydroksi)-etyyli-lH-imidatsolia.
• · · • · • » · (ii) [2-n-butyyli-l-{ (2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-30 5-yyli]metyyliketoni
Seosta, jossa oli 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-(a-hydroksi)etyyli-lH-imidatsolia (1,07 g, 3,65 mmol), ... aktivoitua mangaanidioksidia (6 g) ja tolueenia (75 ml), kuumennettiin 17 tuntia 90 - 100 °C:ssa vähäisessä alipai-35 neessa Dean-Stark-vedenerottimella. Epäorgaaniset aineet suodatettiin, konsentroitu suodos lisättiin flash-silikagee-lipylvääseen, ja tuote eluoitiin 3:7 heksaani/etyyliasetaa- 37 102610 tiliä, jolloin saatiin 0,628 g (59 %) [2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyy li) metyyli}-lH-imidat sol-5-yyli ] metyyliketonia.
(iii) metyyli- (E) -3- [ 2-n-butyyli-1 - {(2-kloorifenyyli) metyy-5 li}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(3-tienyyli)metyyli-2-butenoaatti
Absoluuttiseen etanoli (3 ml) lisätään äskettäin leikattua natriumia (55 mg). Sitten lisätään trimetyyli-3-(3-tienyy-li)-2-£osfonopropionaattia (2,16 mmol) ja [2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsoli-5-yyli]metyylike-10 töniä (0,628 g, 2,16 mmol), ja seosta sekoitetaan 17 tuntia 70 °C:ssa. Reaktio konsentroidaan, jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä, ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan ja kromatografoidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
15 (iv) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(3-tienyyli)metyyli-2-buteenihappo Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 (menetelmä A,iii) mukaisesti käyttämällä metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2- 20 kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(3-tienyyli)- metyyli-2-butenoaattia metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)-metyyli-2-propenoaatin sijasta.
25 Esimerkki 8 (El-3-Γ 2-n-butvyli-1-/(2-kloori-6-fluorifenvvlilmetyyliV-
: lH-imidatsol-5-vvli 1 -2-(2-tienvvli)metwli-2-propeenihaDDO
* · .···. (i) 2-n-butyyli-l-(2-kloori-6-fluorifenyyli)metyyli-lH- • · ··· imidatsoli • · · • « · 30 Liuos, jossa oli 2-n-butyyli-imidatsolia (3,75 g, 0,03 mol) kuivassa dimetyyliformamidissa (4 ml), lisättiin natrium-hydridiin (0,95 g) dimetyyliformamidissa (18 ml). Kun kaasunmuodostus oli loppunut, seosta sekoitettiin 1 tunti • « · argonin alla, ja lisättiin 2-kloori-6-fluoribentsyyliklori-: 35 dia (5,5 g, 0,031 mol) dimetyyliformamidissa (7 ml) eksoter misen reaktion käynnistämiseksi. Seosta sekoitettiin 17 tuntia ympäristön lämpötilassa, laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Pesty, kuivattu, konsentroi- se 102610 tu orgaaninen kerros antoi 7,63 (94 %) otsikkoyhdistettä, jonka NMR oli johdonmukainen rakenteen kanssa. Tätä materiaalia käytettiin edelleen puhdistamatta.
5 (ii) 2-n-butyyli-l-(2-kloori-6-fluorifenyyli)metyyli-lH-imidat s oii-5-karboksaldehydi Käytettiin esimerkin l(ii-iii) menettelytapoja. 7,63 g:sta raakaa 2-n-butyyli-l-(2-kloori-6-fluorifenyyli)metyyli-lH-imidatsolia ja suhteellisista määristä muita reagensseja 10 saatiin 2,8 g 2-n-butyyli-l-(2-kloori-6-fluorifenyyli)metyy-li-5-hydroksimetyyli-lH-imidatsolia kromatografian jälkeen silikageelillä 3 % metanolilla metyleenikloridissa; sp.
106 - 108 eC (etyyliasetaatista). Tämä materiaali hapetettiin mangaanidioksidilla ja käsiteltykin edellä kuvatulla 15 tavalla, jolloin saatiin 0,88 g (63 %) 2-n-butyyli-2-(2-kloori-6-fluorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksal-dehydi; sp. 88 - 90 °C (etyyliasetaatista).
(iii) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloori-6-£luori£enyyli)metyy-20 li}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeeni-happo Käytetään esimerkin 1 menetelmän Ά menettelytapaa. 2-n-butyyli-l-(2-kloori-6-fluorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä, trimetyyli-3-(2-tienyyli)-2-fosfonopro-25 pionaattia, natriumhydridiä ja glymiä pidetään 1 tunti 60 °C:ssa, jolloin saadaan silikageelillä kromatografoimisen jälkeen 50 % heksaani/etyyliasetaatilla metyyli-(E)-[2-n-butyyli-l-{ (2-kloori-6-fluorifenyyli)metyyli>-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaattia ja vastaavaa 30 cis- eli (Z)-isomeeriä. (E)-isomeeri hydrolysoidaan, jolloin saadaan (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloori-6-£luorifenyyli)-metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-pro- ... peenihappo.
• · • · · 35 Esimerkki 9 : j : l E) -3- Γ 2-n-butvvli-l--f (2-kloorif envvli) metyyli> - lH-imidat- sol-5-yvli1-2-(2-tienyyli^-2-propeenihappo • · · 39 102610 Seos, jossa on 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-1H-imidatsoli-5-karboksaldehydiä (2 mmol), 2-tienyylietikkahap-poa (2,3 mmol), kaliumkarbonaattia (0,91 mmol) ja etikkahap-poanhydridiä (1 ml), kuumennetaan vähitellen 140 °C:een ja 5 pidetään tässä lämpötilassa 6 tuntia. Jäähdytetty reaktio laimennetaan vedellä, ja kiinteä aine erotetaan, trituroi-daan useita kertoja eetterillä, ja kiinteä aine kiteytyy, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
10 Esimerkki 10 (El -3-r2-n-butvvli-l--f (2-kloorifenvylilmetvvlil-lH-imidat-sol-5-vvlil-2-(2-furvvlil-2-propeenihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti käyttämällä 2-furyylietikkahappoa 2-tienyylietikkahapon sijasta.
15
Esimerkki 11 (El-3-r2-n-butyvli-l-{f 2-kloorifenvvli)metyyli1-lH-imidat-sol-5-yyli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-henteenihappo (i) etyyli-3-trifluorimetaanisulfonyylioksi-2-heptenoaatti 20 Etyyli-3-ketoheptanoaattia (2,07 g, 12 mmol) liuotettiin dimetyyliformamidiin (60 ml) argonin alla, ja lisättiin nat-riumhydridiä (357 mg, 14,4 mmol). 30 min kuluttua huoneenlämpötilassa lisättiin kiinteää N-fenyylitrifluorimetaani-sulfonamidia (Tetra. Letters 24 (1983) 979) (4,97 g, 13,8 25 mmol). Reaktiota sekoitettiin 2 tuntia, laimennettiin eet-teri/vedellä, ja tavallisella käsittelyllä saatiin kromato-grafian jälkeen 5:95 eetteri/heksaanilla 3,45 g (94 %) « · .**·. etyyli-3-trifluorimetaanisulfonyylioksi-2-heptenoaattia.
« · · • · · « I < • · · 30 (ii) etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(trimetyylisilyyli)etok- simetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-heptenoaatti
Liuos, jossa on 2-n-butyyli-5-tributyylitina-l-(trimetyyli- • · '···* silyyli)etoksimetyyli-imidatsolia (esimerkki 6, menetelmä : 35 B(ii)) (3,63 mmol) ja etyyli-3-trifluorimetaanisulfonyyliok- si-2-(2-tienyyli)metyyli-2-heptenoaattia (3,62 mmol) tetra-hydrofuraanissa (5 ml), lisätään seoskseen, jossa on litium-• · kloridia (11,1 mmol) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)pal- 102610 40 ladium(O):aa (0,076 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Reaktiota kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden argonin alla, jäähdytetään, laimennetaan eetterillä, ja eetterikerros pestään vedellä, 10-% ammoniumhydroksidiliuoksella ja suo-5 laliuoksella. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Tuote kromatografoidaan silikageelillä heksaanigra-dientilla etyyliasetaatissa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
(iii) etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-1-{(2-kloorifenyyli)metyy-10 li>-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-heptenoaat-ti
Seurataan esimerkin 6 menetelmän B(iv, v) menettelytapaa käyttämällä etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(trimetyylisilyy-li)etoksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyy-15 li-2-heptenoaattia etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(trimetyy-lisilyyli)etoksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli- 2-furyyli)metyyli-2-heptanoaatin sijasta, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
20 (iv) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-1H- imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-hepteenihappo
Edellä valmistettu etyyliesteri liuotetaan etanoliin, ja lisätään 10-% natriumhydroksidiliuosta. Vielä 1 ml emästä lisätään usean tunnin aikana, ja seosta sekoitetaan yön 25 yli huoneenlämpötilassa. Jäähdytetty reaktio säädetään laimealla suolahappoliuoksella happamaan pH-arvoon 5, uute- .·. ; taan metyleenikloridilla ja tuloksena saatava jäännös tri- • · · .···*. turoidaan eetteri/heksaanilla, jolloin saadaan otsikkoyh- • · diste.
• · · 30
Esimerkki 12 (E) -3- Γ 2-n-butvvli-1- -f 12-kloorif envvli) metyyli V -lH-imidat-sol-5-vvli1-4-f3-tienvvli)-2-buteenihappo • · · (i) etyyli-4-(3-tienyyli)-3-trifluorimetaanisulfonyylioksi-: 35 2-butenoaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 11(i) mukaisesti käyt-
I I I
tämällä etyyli-4-(3-tienyyli)-3-ketobutanoaattia etyyli-3-ketoheptanoaatin sijasta.
41 102610 (ii) etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-1-{(trimetyylisilyyli)etok-simetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-4-(3-tienyyli)-2-butenoaatti Liuokseen, jossa on 2-n-butyyli-l-SEM-imidatsolia (esimerkki 6, menetelmä B(i)) (5,32 mmol) etyylieetterissä (16 ml), 5 lisätään hitaasti n-butyylilitiumia heksaanissa (6,5 mmol). Edelleen 1 tunin sekoittamisen jälkeen 25 °C:ssa lisätään liuos, jossa on sinkkikloridia eetterissä (6,5 ml, 1,0 H), ja sitten tetrahydrofuraania (15 ml). Edelleen 75 min sekoittamisen jälkeen, sinkkikloridi-imidatsoliadditiotuote 10 siirretään argonin alla liuokseen, jossa on etyyli-4-(3- tienyyli)-3-trifluorimetaanisulfonyylioksibutenoaattia (6,41 mmol) ja tetrakis(tri£enyyli£osfixni)palladium(0):aa (317 mg) tetrahydrofuraanissa (30 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 20 tuntia 25 °C:ssa ja käsitellään, kuten esimerkissä 15 12(ii), jolloin saadaan etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{trime- tyylisilyyli)etoksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-4-(3-tie-nyyli)-2-butenoaatti.
(iii) etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyy-20 li}-lH-imidatsol-5-yyli]-4-(3-tienyyli)-2-butenoaatti
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmän B(iv, v) menettelytavan mukaisesti käyttämällä etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l--{ (trimetyylisilyyli)etoksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-4-(3-tienyyli)-2-butenoaattia etyyli-(E)-3-[2-n-25 butyyli-l-{(trimetyylisilyyli)etoksimetyyli}-lH-imidatsol- 5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propenoaatin sijas-ta. Otsikkoyhdiste on öljy.
• · · • · • i (iv) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{ (2-kloorifenyyli)metyyli}-lH- 30 imidatsol-5-yyli]-4-(3-tienyyli)-2-buteenihappo
Edellä saatu etyyliesteri (520 mg) liuotetaan etanoliin (5 ml) ja 5 N suolahappoliuokseen (40 ml), ja liuos kuumennetaan hitaasti 100 °C:aan alhoholin haihtuessa. Kun on • · · ♦ ♦ '···’ kuumennettu 100 °C:ssa 6 tuntia, reaktio jäähdytetään, ja '.· : 35 valkoinen sakka kerätään, kuivataan ilmassa, ja trituroidaan sitten eetteri/metanolilla, jolloin saadaan (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]- 4-(3-tienyyli)-2-buteenihappohydrokloridi.
42 1 0 2 6 1 0
Esimerkki 13 f El -4-f2-n-butwli-l-/ f 2-kloorifenwlil metyyli V-lH-imidat-sol-5-wli 1-3-(5-metwli-2-f urvvli) metwli-3-buteenihappo (i) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli)-lH- 5 imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-propenoli
Liuos, jossa on metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorife-nyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)-metyyli-2-propenoaattia (esimerkki 6, menetelmä A) (1,5 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), jota pidetään -10 78 °C:ssa argonin alla, käsitellään tipoittain liuoksella, jossa on di-isobutyylialumiinihydridiä tolueenissa (3,30 mmol, 2,2 ml, 1,5 M). Seos saa lämmetä ympäristön lämpötilaan, ja sitä sekoitetaan vielä 17 tuntia. Ylimääräinen pelkistysreagenssi sammutetaan metanolilla ja vedellä, 15 lisätään laimeaa etikkahappoa ja metyleenikloridia, ja orgaaninen kerros pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
(ii) etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}- 20 lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-2-pro- penyylikarbonaatti
Liuokseen, jossa on (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)-metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)metyy-li-2-propenolia (6,86 mmol) metyleenikloridissa (20 ml) ja 25 trietyyliamiinia (12,4 mmol), jäähdytettynä 0 °C:seen argonin alla, lisätään tipoittain etyylikloroformiaattia (1,34 g, 1,18 ml, 12 mmol). Sitten reaktiota sekoitetaan ympäris- ··· ί,.,ϊ tön lämpötilassa yön yli. Lisätään etyyliasetaattia, sakka :T; suodatetaan, ja konsentroitu suodos flash-kromatografoidaan 30 silikageelillä 3:7 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
(iii) etyyli-(E)-4-[2-n-butyyli-l-{ (2-kloorif enyyli )metyy-li)-lH-imidatsoli-5-yyli]-3-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli- ·’ 35 3-butenoaatti : Liuos, jossa on etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{ (2-kloorifenyy- : li)metyyli)-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-furyyli)- metyyli-2-propenyylikarbonaattia (3,77 mmol) tetrahydrofu- • ♦ 43 1 0 2 6 1 0 raanissa (12 ml) hiilimonoksidi-ilmakehässä, käsitellään trifenyylifosfiinilla (0,188 mmol) ja palladiumdiasetaatil-la, ja seosta kuumennetaan 2,5 tuntia 40 °C:ssa. Konsentroitu reaktioseos ilisätään flash-silikageelipylvääseen ja 5 eluoidaan 1:1 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
(iv) (E)-4-[2-n-butyyli-1-{(2-klooritenyyli)metyyli>-1H-imidatsol-5-yyli]>-3-(5-metyyli-2-furyyli)metyyli-3-butee-10 nihappo
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menetelmän A(iii) menettelytavalla käyttämällä edellä valmistettua etyyliesteriä etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-1-{(2-kloorifenyyli)metyyli >- 1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaatin 15 sijasta.
Esimerkki 14 (E)-4-Γ 2-n-butvvli-l-{(2-kloorifenvvlilmetwli>-lH-imidat-sol-5-vvlil-2-metvvli- ia -2.2-dimetvvli-3-(2-tienvvli)-20 metvvli-3-buteenihappo (i) etyyli-(E)-4-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-metyyli-3-(2-tienyyli)metyyli-3-butenoaatti
Litiumdi-isopropyyliamidia (0,85 mmol, 1 M tetrahydrofuraa- 25 nissa) jäähdytetään -78 °C:ssa argonin alla, ja lisätään liuos, jossa on etyyli-(E)-4-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyy- . · · ·. li)metyyli >-lH-imidatsol-5-yyli]-3-(2-tienyyli)metyyli)-3- ♦ · butenoaattia (0,709 mmol), valmistettu esimerkin 13 tavalla käyttämällä metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloorifenyyli)-30 metyyli]-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-pro- penoaattia (esimerkki 1), tetrahydrofuraanissa (5 ml). 10 min kuluttua lisätään metyylijodidia (0,71 mmol). Sitten ·»· seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, laimennetaan • · · : : 10-% ammoniumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla.
35 Kuivattu, konsentroitu tuote kromatografoidaan silikageelil-lä 6:4 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
.4 102610 (ii) (E)-4- [ 2-n-butyyli-1-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-1Η-imidatsol-5-yyli]-2-metyyli-3-(2-tienyyli)metyyli-3-butee-nihappo
Liuosta, jossa on edellä valmistettu etyyliesteri etanolis-5 sa, kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden 10-% natriumhydrok-sidiliuoksen kanssa. Etanoli haihdutetaan, lisätään vettä, ja vesikerros uutetaan eetterillä. Vesikerros säädetään happamaan pH-arvoon 1 laimealla suolahappoliuoksella, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja konsentroidaan kiin-10 teäksi aineeksi. Trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydrokloridisuola.
(iii) (E)-4-[2-n-butyyli-1-{(2-kloorifenyyli)metyyli >-1H-imidatsol-5-yyli]-2,2-dimetyyli-3-(2-tienyyli)metyyli-3- 15 buteenihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 14(i,ii) menettelytavan mukaisesti käyttämällä 2 ekvivalenttia metyylijodidia.
Esimerkki 15 20 (El -4-r2-n-butvvli-l--f (2-kloorifenvvlilmetyyliV-lH-imidat- sol-5-yyli1-2-(2-tienvvli)metvvli-3-(2-tienvvli)metvvli-3-buteenihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 14(i,ii) menettelytavan mukaisesti käyttämällä alle 1 ekvivalenttia 2-kloorimetyy-25 litiofeenia metyylijodidin sijasta.
Esimerkki 16 :T: (E) -4-r2-n-butvvli-l--f (2-kloorifenyvli)metyyli1-lH-imidat- sol-5-wli1-2-bentsvvli-3-(2-tienvvlilmetvvli-3-buteenihappo 30 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 14(i,ii) mukaisesti mutta käyttämällä alle 1 ekvivalenttia bentsyylibromidia *·· suuremmalla liuotinlaimennoksella.
• · • · • · · • · · • · · *. . Esimerkki 17 35 (E.E) -5-r2-n-butwli-l--f f 2-kloorifenwlilmetwli>-lH-imidat- sol-5-wli1—4—(2-tienvvli)metvyli-2.4-pentadieenihappo -.V (i) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH- imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoli 45 1 0 2 6 1 0
Liuokseen, jossa oli metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloo-rifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli) metyy-li-2-propenoaattiaf joka valmistettiin esimerkissä 1, ((2,60 g, 6,06 mmol) 35 ml:ssa tetrahydrofuraania -78 °C:ssa ar-5 gonin alla, lisättiin liuos, jossa oli di-isobutyylialumii-nihydridiä (1,5 M, 8,9 ml, 13,3 mmol). Kun lisäys oli täydellinen, reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sekoitetusta jatkettiin 1 tunti. Reaktio käsiteltiin lisäämällä hitaasti metanolia, ja lisäämällä sitten jääetikkahap-10 poa, sitten 4 tippaa 10-% suolahapon vesiliuosta. Lisättiin vettä (10 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa yön yli. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla (3x75 ml) kun seokseen oli lisätty 40 ml vettä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuottimet 15 poistettiin tyhjiössä. Jäännös trituroitiin dietyylieet- terillä. Tuloksena saatu kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 1,72 g (71 %) tuotetta; sp. 114 - 115 °C.
(ii) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-20 imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propionaldehydi
Suspensioon, jossa oli 8,0 g mangaanidioksidia 80 ml:ssa bentseeniä, lisättiin (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli) metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenolia (1,61 g, 4,02 mmol). Reaktiota sekoitettiin ; 25 kiivaasti 0,5 tuntia. Kiinteät aineet suodatettiin ja pes tiin etyyliasetaatilla. Suodos konsentroitiin lähes kuivak- .···’ si, ja sitten jäännös trituroitiin heksaanilla. Tuloksena • · ii! saatu kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 0,669 g ’ tuotetta; sp. 163,5 - 164,6 °C.
30
Suodatinkakkua kuumennettiin 10 min etyyliasetaatin kanssa, ja kiinteät aineet suodatettiin. Suodos jäähdytettiin jää/- ··» vedessä, ja tuloksena saatu kiinteä aine suodatettiin, : : : jolloin saatiin 0,712 g lisää tuote; sp. 163,5 - 164,5 eC.
. .'·! 35 (iii) etyyli-(E,E)-5-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli} - lH-imidatsol-5-yyli ] -4-(2-tienyyli)metyyli-2,4-pentad-ienoaatti « 102610
Suspensioon, jossa oli (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorife-nyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propionaldehydiä 8 ml:ssa tolueenia, lisättiin (karbetok-simetyyli)trifenyylifosforaania. Reaktiota kuumennettiin 5 yön yli 40 °C:ssa. Huoneenlämpötilaan jäähdytyksen jälkeen kiinteät aineet suodatettiin, jolloin saatiin 0,181 mg raakatuotetta. Kromatografiällä silikageelillä eluoimalla heksaani/etyyliasetaatilla (6:4) saatiin 0,2345 g (50 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
10 (iv) (E,E)-5-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-4-(2-tienyyli)metyyli-2,4-pentadieenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin l(iv) menetelmän A(c) menettelytavan mukaisesti edellä valmistettua etyyliesteriä 15 käyttämällä; hydrokloridisuola, mp. 191 - 192,5 °C.
Vaihtoehtoisesti hapon natriumsuola eristetään suoraan reaktioseoksesta ennen neutralisoimista. Raaka emäksinen reaktioliuos lisätään käänteisfaasi-flash-pylvääseen, joka 20 on tasapainotettu vedellä. Epäorgaaniset aineet pestään pylväästä vedellä (3 mitätöntä tivavuutta), ja tuote eluoi-daan sitten 50:50 asetonitriili/vesi-seoksella. Asetonitrii-li poistetaan tyhjiössä, ja haluttu natriumsuola saadaan lyofilisoinnin jälkeen.
:T; 25
Esimerkki 18 (Ε1-3-Γ 2-n-butvvli-1-112 -kloorif envvli) metyyli V - lH-imidat-sol-5-vvlil-2- (2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo. 2- f N, N- • · · dietvvliaminol -2-oksoetwliesteri 30 Liuos, jossa oli (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)-metyyli>-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-pro-peenihappoa (esimerkki 1) (5 mmol) kuivassa dimetyylifor- • · '···* mamidissa (10 ml), käsiteltiin 2-kloori-N,N-dietyyliaseta- • · · ·.· ; midilla (5,51 mmol), ja sitten jauhetulla kaliumkarbonaatil- . 35 la. Tätä seosta kuumennettiin 7 tuntia 70 °C:ssa, laimennet tiin vedellä, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vedellä pesty, kuivattu, konsentroitu tuote kiinteytyi, ja trituroinnin 47 1 0 2 6 1 0 47 jälkeen eetteri/heksaanilla saatiin otsikkoyhdiste; sp.
139 - 140 eC.
Esimerkki 19 5 (El -3- Γ 2-n-butyvli-l--f (2-kloorifenvvli1metYvli-4-hvdrok- simetvvlil-lH-imidatsol-5-vvli 1 -2- f 2-tienvvli \ metvvli-2-propeenihappo (i) 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli) metyyli-4-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydi 10 Liuos, jossa oli 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-4,5-bis(hydroksi)metyyli-lH-imidatsolia (esimerkki l(ii)) (310 mgf 1 mmol) metyleenikloridissa (5 ml), käsiteltiin 4-dime-tyyliaminopyridiinillä (5,2 mg), trietyyliamiinilla (1,5 mmol) ja t-butyylidimetyylisilyylikloridilla (192 mg, 1,24 15 mmol). Seosta sekoitettiin 20 tuntia 25 °C:ssa, laimennettiin vedellä, ja orgaaninen kerros pestiin hyvin vedellä, kuivattiin, konsentroitiin ja kromatografoitiin silikagee-lillä etyyliasetaatti/metanoli-gradientilla jolloin saatiin 127 mg (24 %) bis-(4,5-t-butyylidimetyylisilyyli)eetteriä 20 ja 252 mg (59 %) 2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli-5-hydroksimetyyli-lH-imidatsolia. Tämä monoeetteri (252 mg) hapetettiin 5-karbok-saldehydiksi käyttämällä mangaanidioksidia esimerkissä l(iii) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 170 mg 2-n-butyy-25 li-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-4-(t-butyylidimetyylisilyyli- oksi)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä öljynä.
• · • ·· :T: (ii) etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli]- 4-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)metyyli}-lH-imidatsol-5- 30 yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaatti
Tetrahydrofuraaniin (80 ml) lisätään n-butyylilitiumia (15,5 ,···, mmol heksaanissa), ja sitten lisätään -78 °C:ssa argonin * · alla di-isopropyyliamiinia (2,4 ml, 17,1 mmol). Lisätään . paljaaltaan metyyli-3-(2-tienyyli)propanoaattia (15,3 mmol) ' 35 5 - 6 min aikana, ja seosta sekoitetaan vielä 30 min -78 °C:ssa. Lisätään kanyylillä liuos, jossa on 2-n-butyyli-l-’·’ (2-kloorifenyylimetyyli-4-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä (10,2 mmol) tetra- 48 1 0 2 6 1 0 hydrofuraanissa (10 ml), ja reaktioseosta sekoitetaan 15 min. Reaktio jaetaan kylläisen ammoniumkloridin ja eetterin välillä, ja eetterikerros pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan, jolloin saadaan raakatuote. Tämä kromato-5 grafoidaan silikageelillä 20 - 50 %:lla etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saadaan seos, jossa on isomeerisiä hydroksiesterituotteita. Liuosta, jossa on tätä seosta (8,54 mmol) metyleenikloridissa (100 ml), käsitellään dimetyyli-aminopyridiinillä (3 mmol), ja sitten etikkahappoanhydridil-10 lä (84 mmol), ja liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Reaktio kaadetaan veteen, sekoitetaan 20 min, ja tuote uutetaan eetteriin. Eetteriuutteet pestään laimealla suolahappoliuoksella, vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksel-la ja suolaliuoksella. Kuivattu, konsentroitu /3-asetoksies-15 terituotteiden seos käytetään suoraan lohkaisureaktioon. Liuokseen, jossa on /3-asetoksiesterituotetta (4,5 mmol) tolueenissa (60 ml), lisätään 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek- 7-eeniä (DBU) (10,9 mmol), ja seosta kuumennetaan 24 tuntia 90 °C:ssa. Reaktio konsentroidaan 10 mltksi, laimennetaan 20 eetterillä ja flashsuodatetaan 14 x 3 cm silikageelitulpan läpi huuhtoen eetterillä, jolloin saadaan raaka olefiininen tuote. Kromatografoimalla silikageelillä etyyliasetaatti/-heksaani-gradientilla saadaan homogeeninen etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli]-4-t-butyylidime-25 tyylisilyylioksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyy-li)metyyli-2-prepenoaatti. Asetaatin poistolla DBU:11a :...· saadaan pääosin trans (E)-isomeeriä.
• · · < » · « · * (iii) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli-4-30 hydroksimetyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo ,·*, Liuos, jossa on etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{ (2-kloorifenyy- • · li) -4-t-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli}-lH-imidatsol- t i · *. . 5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaattia (0,287 mmol) : 35 absoluuttisessa etanolissa (3 ml), käsitellään erissä 6 : tunnin jaksoissa 10-% natriumhydroksidiliuoksella (3x1 * ml). Kun on sekoitettu yön yli 25 °C:ssa, reaktiota kuumen netaan 50 °C:ssa 4 tuntia, ja konsentroidaan sitten tyh- 49 102610 jiössä. Jäljelle jäänyt tuote otetaan veteen, säädetään happamaksi pH-arvoon 5-6, ja uutetaan metyleenikloridilla. Eristetty, kuivattu, konsentroitu tuote trituroidaan meta-noli/eetterillä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
5
Esimerkki 20 (El -3-r2-n-butvvli-l-<f (2-kloorifenvvlilmetyyli 1-lH-imidat-sol-5-vvli1-2-(4-pyridvvli Ϊ metyyli-2-propeenihappo {i) metyyli-3-[2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-1H-10 imidatsol-5-yyli]-3-hydroksi-2-(4-pyridyyli)metyylipropa- noaatti
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (3,58 ml, 25,6 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), jota pidettiin -78 °C:ssa argonin alla, lisättiin n-butyylilitiumia (10,2 15 ml, 25,6 mmol, 2,5 M tolueenissa), ja seosta sekoitettiin 10 min. Sitten lisättiin metyyli-3-(4-pyridyyli)propanoaat- tia (4,22 g, 25,6 mmol) (valmistettu 4-pyridiinukarboksal- dehydin reaktiolla trimetyylifosfonoasetaatin kanssa nat- riumhydridin läsnäollessa etyleeniglykolidimetyylieetteris- 20 sa, ja sitten kaksoissidoksen katalyyttisellä hydrogenoin- nilla 10-% Pd/C:llä 304 kPa:n vetyilmakehässä etyyliasetaat- tiliuoksessa (98-%), jolloin saatiin tyydyttynyt esteri) tetrahydrofuraanissa (40 ml), ja tätä seosta sekoitettiin 30 min -78 °C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 2-n-butyyli- 25 l-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä (5,9 g, 21,3 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja sekoi- .·, ; tusta jatkettiin 30 min -78 eC:ssa. Reaktio jaettiin kylläi- • · · sen ammoniumkloridiliuoksen ja eetterin välillä, orgaaninen • · uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatil- • * · ’·* ’ 30 la, konsentroitiin ja flash-kromatografoitiin silikageelillä 5-% metanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 3,32 g (30 %) metyyli-3-[2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-3-hydroksi-2-(4-pyridyyli)metyylipro-panoaattia. TLC silikageelillä 5-% metanolilla etyyliasetaa-35 tissa osoitti homogeenisen tuotteeen, jonka Rf oli 0,79.
(ii) metyyli-3-asetoksi-3-[2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyyli)-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(4-pyridyyli)propanoaatti 50 1 0 2 6 1 0
Liuosta, jossa oli metyyli-3-[2-n-butyyli-l-(2-kloorifenyy-li)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-3-hydroksi-2-(4-pyridyyli)-metyylipropanoaattia (3,32 g, 7,5 mmol) metyleenikloridia (50 ml), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (150 mg, 1,3 mmol) ja 5 etikkahappoanhydridiä (7,1 ml, 75 mmol), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin vettä (5 ml), seosta sekoitettiin 2 tuntia, ja laimennettiin sitten mety-leenikloridilla ja 5-% natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi pestiin 5-% natriumbikarbonaattiliuoksella 10 ja suolaliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 4 g raakaa otsikkoyhdistettä. TLC silikageelillä 5-% metanoli/etyyliasetaatilla osoitti olennaisesti 1 täplän omaavan materiaalin, Rf 0,86. Ei havaittu lähtöainetta.
Tätä materiaalia ei puhdistettu edelleen.
15 (iii) metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli} -lH-imidatsol-5-yy li] -2- (4-pyridyyli)metyyli-2-prope-noaatti
Seosta, jossa oli metyyli-3-asetoksi-3-[2-n-butyyli-l-(2-2 0 kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(4-pyridyyli)- propenoaattia (7,5 mmol), tolueenia (50 ml) ja 1,8-diat-sabisyklo[5,4,0]undek-7-eeniä (DBU) (3,4 ml, 22,5 mmol), kuumennettiin 18 tuntia 90 °C:ssa argonin alla. Jäähdytetty seos laimennettiin eetterillä, ja pestiin suolaliuoksella, 25 kuivattiin ja konsentroitiin 3,1 g:ksi (97 %) otsikkoyhdistettä. NMR osoitti, että trans- eli E-isomeeri oli päätuote.
* * · (iv) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH- :': imidatsol-5-yyli]-2-(4-pyridyyli)metyyli-2-propeenihappo 30 Liuos, jossa oli metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorife- nyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(4-pyridyyli)metyyli- 2-propenoaattia (3,1 g, 7,3 mmol) etanolissa (16 ml), käsi- ... teltiin 10-% natriumhydroksidiliuoksella, ja seosta sekoi- • « ;;; tettiin 18 tuntia 25 °C:ssa. Liuos konsentroitiin tyhjiössä, 35 lisättiin vettä, pH säädettiin arvoon 6,5, ja tuloksena saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 0,48 g (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5- 51 102610 yyli]-2-(4-pyridyyli)metyyli-2-propeenihappoa; sp. 178 -182 °C (hajoaa).
Esimerkit 21-26 5 Taulukossa II luetellaan muita esimerkkejä alkeenihapoista, jotka valmistettiin esimerkissä 20 (i-iv) kuvatuilla menetelmillä. Lähtöaineet ja tuotteet esitetään taulukossa II.
• · # · · • · · • · 1 · 1 52 102610 9 Λ Ο τ» 9 JS £t
w <J
« ο υ υ "“u I
., · · · · r« « ol £ 2 2 ° — n · «o f» I r« I 7 7 7^7 J Λ m ^ • ΙΛ «Λ «O f F*
Λ ^ ·»« M M
^x!s«/k 5" i °.ν:*ς· 9 9 4-ä-q: !i >' ! c 9 9 ? S 9 9 il ) 9 3|
\ MC
»H C •H O'
-H C P M •H H
• H U -H •H O
o • 9 • i-l
P
H "ttl — _ >. B
n « « 8 Hi· 2 rt k < 2 « S' rt 3 »0-1 H rt *1 rt
3 O » O
β Λ g Ji
H _ -rt 5 O
• arts • > J< »
-rt* I I
8 5 · ® · ·; * β' ί 2 Ä A S ϊ «av
Hrt 8 8 8 8 3 S S
Rsj 8 G O 0 ö * ϋ S
-Γ* _rt< _IN _lrt „ _<s _-| S > -rt 1 4- o 6 4‘4- ¢- il! 5 M · c 2 - u p e
3 OOP
O ^*§ E
« · · -P >W Λ -/^T o o e 9 • . « λ. , Ί — _ <>— * · p o o o vz 2 ^ « y* h c ί Γ ~ sr r ( 3 s -s u
\ ) > CNH
/ ( -H «H M
( \ o -p p o \ ' p «M p n ' 0 O O *0 9 «H O >» •H G 0 P « j* 0 «fl
Ji M
• · « O
• * -S Hl JJ! Λ| mi «ei ·.. o #Hl <^l PS.I rMI <M< « I · · 102610 53
Esimerkki 27
Esimerkin 20 (i-iv) menettelytavalla käytettäessä metyyli- 3-(4-pyridyyli)propanoaatin sijasta seuraavia: metyyli-3-(4-tiatsolyyli)propanoaatti, 5 metyyli-3-(1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)propanoaatti, ja metyyli-3-(1-tosyylipyratsol-3-yyli)propanoaatti; tuotteet ovat; 3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol- 5-yyli]-2-(4-tiatsolyyli)metyyli-2-propeenihappo, 10 3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol- 5-yyli]-2-(1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyyli-2-propeenihappo, ja 3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(3-pyratsolyyli)metyyli-2-propeenihappo.
15
Esimerkki 28 (E)-3-r2-n-butvvli-l--f (2-kloorifenvvli)metwlil-4-fluori-lH-imidatsol-5-vvlil-2-f 2-tienwli>metwli-2-propeenihappo Vedetöntä suolahappoa (20,5 g, 0,562 mol) ohjattiin sekoit-20 ettuun liuokseen, jossa oli valeronitriiliä (31,8 g, 40,0 ml, 0,383 mol) metanolissa (13,47 g, 17 ml, 0,421 mol), jota jäähdytetyin jää/asetoni-hauteella. Reaktioastia suljettiin tiiviisti ja säilytettiin sitten 10 °C:ssa yön yli. Täkän kiinteään seokseen 10 °C:ssa argonin alla lisättiin 25 100 ml t-butyylimetyylieetteriä. Kun oli muodostunut vapaas ti virtaava kiteinen seos, kiinteä aine kerättiin ja pestiin :/·; 400 ml:lla t-butyylimetyylieetteriä. Kiinteä aine sijoitet- tiin välittömästi tyhjiöeksikkaattoriin fosforianhydridille :*·*: ja natriumhydroksidille, jolloin saatiin 55,50 g (96 %) 30 valeramidiinimetyylieetterihydrokloridia; sp. 103 - 105 °C.
Seurattiin menettelytapaa, jonka on kuvannut: W. Lwosski, ... Synthesis, 263 (1971). Seokseen, jossa oli valeramidiini- • · metyylieetterihydrokloridia (37,91 g, 0,25 mol) ja 50 % • ♦ · 35 syaaniamidin vesiliuosta (13,53 g, 25 ml, 0,322 mol), joka oli jäähdytetty jäähauteella, lisättiin erissä vedetöntä dinatriumfosfaattia (12,01 g, 0,0846 mol). Kun lisäys oli suoritettu loppuun, jäähaude poistettiin, ja liuoksesta 102610 54 aikoi erottua öljyä ja kiinteää ainetta. Kun oli sekoitettu vielä 30 min, öljy dekantoitiin kiinteästä aineesta. Kiinteä aine jaettiin veden ja dietyylieetterin välillä, ja myös öljy liuotettiin dietyylieetteriin. Yhdistetyt orgaaniset 5 uutteet pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 33,06 g (94 %) valer-syaaniamidiinimetyylieetteriä.
10 Liuokseen, jossa oli edellä valmistettu amidiinimetyylieet-teri (33,06 g, 0,236 mol) 225 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin yhtenä eränä 2-klooribentsyyliamiinia (33,39 g, 0,236 mol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, ja sitten liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin 15 saatiin 55,4 g (94 %) kiinteää ainetta, jonka NMR ilmaisi metyylieetterifunktionaalisuuden puuttumisen.
Sekundäärinen amiini alkyloitiin seuraavaa menettelytapaa käyttäen. Seosta, jossa oli edellä valmistettua tuotetta 20 (35,0 g, 0,14 mol) ja kaliumkarbonaattia (67,72 g, 0,49 mol) 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 15 min argonin alla 60 °C:ssa. Tähän seokseen lisättiin 10 min aikana etyylibromiasetaattia (24,56 g, 0,143 mol). Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktiolämpötila nostettiin 25 75-80 °C:een. Reaktioseos suodatettiin 30 min kuluttua.
: : Suodos konsentroitiin tyhjiössä. Jäännös jaettiin etyyliase- taatin ja veden välillä. Orgaaninen uute pestiin vedellä • · (5x) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja sitten 30 liuotin poistettiin tyhjiössä. Raakatuote kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin 37,15 g (79 %) öljyä.
• · · • · '···* 2-n-butyyli-l-{ (2-kloorifenyyli)metyyli>-4-amino-5-karbo- 35 etoksi-imidatsoli valmistettiin seuraavalla menettelytavalla. Natriummetallia (2,54 g, 0,110 g-atornia) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin argonin alla. Tähän liuokseen lisättiin 15 min aikana liuos, jossa oli edellä valmistettu 55 102610 tuote (37,07 g, 0,110 mol) 175 ml:ssa absoluuttista etanolia. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Tuloksena saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, 5 jolloin saatiin 25 g tuotetta; sp. 120 - 121 °C.
4-aminotuote fluorinoitiin käyttämällä menettelytapaa, jonka ovat kuvanneet: K.L. Kirk ja L.J. Cohen; JACS, 95(14) (1973) 4619. Fluoriboorihappoa (48 %, 150 ml) lisättiin 2-n-butyy-10 li-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-4-amino-5-karboetoksi-im-idatsoliin (10,75 g, 0,032 mol) kvartsipullossa. Tuloksena saatua kiinteää massaa sonikoitiin ja sekoitettiin kiivaasti suspension muodostamiseksi. Tämä suspensio jäähdytettiin 0 °C:een, ja sitten lisättiin hitaasti natriumnitriittiä (2,80 15 g, 0,0406 mol) 5 ml:ssa vettä. Jäähaude poistettiin, ja sitten reaktioseosta säteilytettiin 20 tuntia 450-W elohopealampulla, joka oli asennettu kvartsiseen upotusastiaan, jota jäähdytettiin kiertovedellä. Reaktioseos was jäähdytettiin -20 °C:een, ja pH säädettiin 50-% natriumhydroksidin 20 vesiliuoksella pH-arvoon 6,4. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin (3x), ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 8,43 g raakatuotetta, joka kromatografoitiin sili-' 25 kageelillä kloroformilla eluoimalla, jolloin saatiin 4,31 g 2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-4-fluori-5-kar- • « boetoksi-imidatsolia.
• · · • · • · • · · Tämä karboetoksiyhdiste muutettiin vastaavaksi 5-formyyli-30 johdannaiseksi esimerkin 17 (i ja ii) menettelytavalla.
2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-4-fluori-5-for-myyli-imidatsoli muutettiin E-3-[2-n-butyyli-l-{ (2-kloori- • · fenyyli)metyyli}-4-fluori-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyy-'·’ ) 35 li)metyyli-2-propeenihapoksi esimerkin 20 (i-iv) menettely- : tavalla korvaamalla metyyli-3-(4-pyridyyli)propanoaatti metyyli-3-(2-tienyyli)propanoaatilla; sp. 126 - 127 C®.
• · 56 102610
Esimerkki 29 (E)-3-Γ 2-n-butvvli-1-1(2-kloorifenvvlilmetyyli\-4-bromi-lH-imidatsol-5-vvli1-2-l2-tienvvli1metvvli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 28 menettelytavalla 5 käyttämällä vastaavaa 4-bromilähtöainetta (valmistettu menetelmällä, joka kuvataan US-patenttijulkaisussa 4340598).
Esimerkki 30 (E)-3-r2-n-butwli-l-/(2-kloorifenvvlilmetvvliV-4-trifluo-10 rimetvvli-lH-imidatsol-5-vyli1-2-(2-tienvvlilmetvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste saadaan käyttämällä 2-n-butyyli-l-(2-kloori-fenyyli)metyyli-4-trifluorietyyli-lH-imidatsoli-5-karboksal-dehydiä (valmistettu käsittelemällä vastaava 4-bromiyhdiste 15 trifluorimetyylijodidilla ja kuparilla) esimerkin 20 menettelytavalla.
Esimerkki 31
Esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 2-klooribentsyyli-20 bromidin sijasta seuraavia: 2-metyylibentsyylibromidi, 4-metoksibentsyylibromidi, ja 4-fenyylibentsyylibromidi; ja käyttämällä esimerkin 1 fosfonopropionaattia, 25 (MeO)2P(0)CH(CH2-2-tienyyli)COOMe, saadaan seuraavat tuot teet: .·, ; (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-metyylifenyyli)metyyli}-lH-imidat- • ·· #*./ sol-5-yyli ] -2- (2-tienyyli) metyyli-2-propeenihappo, t” (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-metoksifenyyli)metyyli>-lH-imidat- • · · *** * 30 sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, ja (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-fenyylifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo.
Esimerkki 32 35 Seuraava propenoaatin metyyliesteri valmistetaan kuten V esimerkissä 31: metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-[(4-metoksifenyyli)metyyli]-] lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaatti.
* » 57 1 0 2 6 1 0 Tätä käsitellään booritribromidilla metyleenikloridissa huoneenlämpötilassa 6 tuntia, ja sitten reaktioseos tiivistetään ja käsitellään etyyliasetaatti/vesi-seoksella. Pesty etyyliasetaattikerros haihdutetaan, jolloin saadaan (E)-3-5 [2-n-butyyli-l-[(4-hydroksifenyyli)metyyli]-lH-imidatsol- 5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo.
Esimerkki 33 (Ε1-3-Γ2-(1-butenvvli1 -l-{(2-kloorifenvvli)metyyliV-1H-10 imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo Säteilytettiin seosta, jossa oli 2-n-butyyli-l-(2-kloorife-nyyli)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä ja N-bromi-sukkinimidiä hiilitetrakloridissä, jolloin saatiin 2-(l-bromi-butyyli)imidatsoli, josta poistettiin hydrobromia 15 käsittelemällä l,8-diatsabisyklo[4.5.0]undek-l-eenillä tetrahydrofuraanissa, jolloin saatiin 2-(1-butenyyli)-1-(2-kloorifenyyli)metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydi.
Edellä valmistettua välituotetta ja esimerkin 1 3-(2-tienyy-20 li)propenoaattia käytettiin esimerkin 1 menettelytavassa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 224 - 226 °C.
Esimerkki 34 ‘i"' (E1-3-r2-fenvvli-l-{l2-kloorifenvvliImetvvlil-lH-imidatsol- 25 5-vvli1-2-(2-tienvvlilmetvvli-2-propeenihappo v · Esimerkin 1 (ii) menetelmän 2 menettelytavalla käyttämällä i,’·· bentsamidiinimetyylieetteriä valeramidiinimetyylieetterin sijasta valmistetaan 2-fenyyli-5-hydroksimetyyliiimidatsoli ;*·’.· ja muutetaan 2-fenyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-hydrok- 4 30 simetyyli-lH-imidatsoliksi. 5-hydroksimetyyliryhmä hapete taan mangaanidioksidia käyttämällä esimerkin 1 (iii) menettelytavalla. Tuloksena saatua 2-fenyyli-l-(2-kloorifenyyli)-... metyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydiä käytetään esimerkin 21 menettelytavalla metyyli-3-(2-tienyyli)propanoaatin * 35 kanssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
* · » ; ; Esimerkki 35 58 102610
Esimerkin 34 menettelytavalla käyttämällä seuraavia amidii-nimetyylieettereitä!
CioH2iC=NH(OCH3) ja C2H5ONH(OCH3)? 5 saadaan seuraavat tuotteet: (E)-3-[2-dekyyli-1-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol- 5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo ja (E)-3-[2-etyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol- 5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo.
10
Esimerkki 36 {Ε1-3-Γ2-n-butvvli-l--f (2-kloorifenvvli)metwlil-4-formvl-lH-imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-DropeenihaDPQ Otsikkoyhdiste valmistetaan hydrolysoimalla laimealla suo-15 lahapolla 4-t-butyylidimetyylisilyylioksiryhmä etyyli-3- [2-n-butyyli-l-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-4-(t-butyylidime-tyylisilyylioksi)metyyli]-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli )metyyli-2-propenoaatista, joka valmistettiin esimerkin 20(ii) tavalla, ja hapettamalla 4-hydroksimetyyliryhmä 20 sitten mangaanidioksidilla karboksaldehydiksi.
Esimerkki 37 3-Γ 1-f2-adamantvvli)etvvli)-2-n-butvvli-lH-imidatsol-5-vvl·i^ -2-l2-tienvvli)metwli-2-propeenihappo 25 Seos, jossa oli 2-(1-adamantyyli)etanolia (10,7 g) ja di-isopropyylietyyliamiinia (11 ml) metyleenikloridissa (70 ml), lisättiin trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiin • · · (16,75 g) metyleenikloridissa (70 ml) -78 °C:ssa argonin : : : alla. Kun seosta oli sekoitettu 45 min -78 °C:ssa, lisättiin 30 l-asetyyli-2-n-butyyli-5-(asetoksimetyyli)imidatsolia metyleenikloridissa (50 ml), ja seos sai seistä huoneenlämpötilassa 4 päivää, ja konsentroitiin sitten ja kuumennettiin ,·«»' höyryhauteella 10-% natriumhydroksidin (250 ml) kanssa, • « !!! laimennettiin 300 ml:11a vettä, uutettiin metyleenikloridil- 35 la, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljy. Kromatografoimalla (silikageeli) metanoli/kloroformilla saatiin 5-asetoksimetyyli-l-[2-(l-adamantyyli)-etyyli]-2-n-butyyli-imidatsoli.
59 102610
Edellä valmistettua yhdistettä (5,4 g) sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaiiumhydroksidin (5,2 g) kanssa etanolissa (200 ml) 1 tunti. Seos konsentroitiin, kaadettiin veteen, sekoitettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin l-[2-(l-ada-5 mantyyli)etyyli]-2-n-butyyli-5-hydroksimetyyliimidatsolia.
Hydroksimetyyliryhmä hapetettiin refluksoimalla imidatsoli-yhdistettä (51,1 g) mangaanidioksidin (20,3 g) kanssa to-lueenissa (200 ml), jolloin saatiin l-[2-(1-adamantyyli)-etyyli]-2-n-butyyli-imidatsol-5-karboksaldehydi.
10
Di-isopropyyliamiini (0,563 g) peitettiin 5 ml:11a tetrahyd-rofuraania, ja lisättiin 2 ml 2,5 M n-butyylilitiumia hek-saanissa -78 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 15 min, sitten lisättiin metyyli-3-(2-tienyyli)propenoaattia (0,89 g) 3 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. 20 min kuluttua lisättiin 1,04 g 1—[2 —(1-adamantyyli) etyyli]-2-n-butyyli-imidatsoli-5-kar-boksaldehydiä 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin 30 min -78 °C:ssa. Seos kaadettiin 40 ml:aan kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta, uutettiin eetterillä, 20 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, konsentroitiin ja kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla 70 % etyyliasetaatilla ja 30 % heksaanilla, jolloin saatiin metyyli 3-[l-(2-(1-adamantyyli)etyyli)-2-n-butyyli-lH-imid-atsol-5-yyli]-3-hydroksi-2-(2-tienyylimetyyli)propanoaatti. 25 1,27 g:aan tätä yhdistettä metyleenikloridissä (25 ml) li sättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,25 g), sitten etikka- ·.’·· kahappoanhydridiä (2,75 g) tipoittain. Seosta sekoitettiin • · · :...· 1 tunti, ja kaadettiin sitten veteen ja ja käsiteltiin, :T: jolloin saatin 3-asetoksi-3-[1-(2-(1-adamantyyli)etyyli)- 30 2-n-butyyli-lH-imidatsol-5-yyli] -2- (2-tienyylimetyyli) propa noaatti .
... Edellä valmistettu yhdistettä (1,2 g) kuumennettiin 1,8- diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eenin (1 ml) kanssa tolueenissa 35 (20 ml) 80 °C sekoittaen 1 tunti. Seos konsentroitiin, ja sekoitettiin sitten eetterin kanssa. Eetterikerros dekan-toitiin ja kuivattiin, suodatettiin, konsentroitiin ja ;·*·’ kromatografoitiin, jolloin saatiin metyyli-3-[l-(2-(l-ada- so 102610 mantyyli) etyyli)-2-n-butyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyylimetyyli)-2-propenoaatti.
Tämä esteri (0,63 g) hydrolysoitiin etanolissa (10 ml) 5 käyttämällä kaliumhydroksidia (0,18 g), jolloin saatiin otsikkoyhdiste; 218 - 220 °C.
Esimerkki 38 fE)-3-T2-n-butvvli-l-r(2-kloorifenvvli)metyyli Ί-4-karboksi-10 lH-imidatsol-5-vvlil-2-(2-tienvvli)metwli-2-propeenihappo (E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloorifenyyli)metyyli)-4-hydrok-simetyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, joka valmistettiin esimerkin 19 tavalla, esteröidään 4-metoksibentsyylialkoholilla, jolloin saadaan 15 p-metoksibentsyylipropenoaatti. 4-hydroksimetyyliryhmä hapetetaan asetonissa käyttämällä hapanta vesiliuosta, joka sisältää kromihappoa (Jonesin reagenssi), ja esteri hydrolysoidaan 10-% natriumhydroksidia käyttämällä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
20
Esimerkki 39
(E)-3-Γ 2-n-butvvli-1-f(2-klooritenvvli1metyyli Ί-4-karbamovv-li-lH-imidatsol-5-vvliT-2- (2-tienwlilmetwli-2-propeenihap-BS
25 4-metoksibentsyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-[(2-kloorifenyyli)- metyyli]-4-karboksi-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)- '·I* metyyli-2-propenoaatti, joka valmistettiin esimerkin 38 *··.* tavalla, käsitellään oksalyylikloridilla metyleenikloridissa • · · * 0 °C$ssa, jolloin saadaan happohalogenidi, joka käsitellään 30 ammoniumhydroksidillä, ja esteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 40 (E1 - 3- f 2 -n-butvvli-1- Γ (2-kloorif envvli) metwli 1 -4-dimetvv-35 likarbgunoYyli-lH-imidatsol-5-VYin-2-f 2-tienwli)metwli-2- propeenihappo
Otsikkoyhdiste saadaan käsittelemällä esimerkin 39 tavalla ri 102610 61 valmistettu 4-klooriformiyyli-imidatsoli ammoniumhydroksidin sijasta dimetyyliamiinilla.
Esimerkki 41 5 (El -3-Γ 2-n-butvvli-l--( (4-karboksifenvvliimetyyliV-lH-imidat- soli-5-yvli1-2-(2-tienwli)metyvli-2-propeenihaPDO Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 [(ii) menetelmä 2, (iii) ja (iv) menetelmä B] menettelytavalla käyttämällä 4-karbometoksibentsyy1ialkoholia 2-klooribentsyy1ialkoholin 10 sijasta; sp. 250 - 253 °C.
Esimerkki 42 (Ei-3-r2-n-butvvli-l-{(4-karbokgi-2-kloorifenvvlilmetwlii-lH-imidatsol-5-vvli 1-2-( 2-tienwli) metwli-2-propeenihappo 15 2-butyyli-imidatsoli-5-aldehydin (16,92 g, 0,111 mol, valmistettu esimerkin 1 menetelmässä 2 valmistetun alkoholin mangaanidioksidihapetuksella), kloorimetyylipivalaatin (21,77 g, 0,145 mol) ja kaliumkarbonaatin (20,07 g, 0,145 mol) suspensiota 200 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitettiin 20 ympäristön lämpötilassa argonin alla 4 päivää. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Yhdistetyt suodokset jaettiin dietyylieetterin ja veden välillä. Eetterifaasi pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroi-25 tiin tyhjiössä, jolloin saatiin 23,6 g 2-n-butyyli-l-piva-lyylioksimetyyli-imidatsoli-5-aldehydiä.
• · · • · • ·
Seosta, jossa oli etyyli-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaattia • · · *·’ ’ (5,28 g, 0,020 mol, US-patenttijulkaisu 4837333) ja 2-n- 30 butyyli-l-pivaloyylioksimetyyli-imidatsoli-5-aldehydiä (4,45 g, 0,0167 mol), kuumennettiin 18 tuntia 100 °C:ssa argonin alla. Toistuvilla trituroinneilla eetterillä saatiin 6,38 : *]: g kiteistä suolaa. Tämän suolan suspensiota 100 ml:ssa etyyliasetaattia sekoitettiin 0,5 tuntia 100 ml:n kanssa 35 5-% natriumkarbonaatin vesiliuosta. Kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaa- • · niset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsul-faatilla ja konsentroitiin, jolloin saadaan öljy. Kromato- 62 1 0 2 6 1 0 grafoixnalla tämä öljy silikageelillä etyyliasetaatti/hek-saanllla (1:1) eluoiden saatiin 1,02 g 2-n-butyyli-l-[(4-karboetoksi-2-kloorifenyyli)metyyli]imidatsoli-5-aldehydiä.
5 Etyyli-2-karboksi-3-(2-tienyyli)propionaatti (14 g, 0,061 mol) valmistettiin sekoittamalla liuosta, jossa oli dietyy-li-2-tienyylimalonaattia (16,8 g, 0,0655 mol) ja kalium-hydroksidia (4,41 g, 0,0786 mol) 200 ml:ssa etanolia argonin alla huoneenlämpötilassa 12 päivää ja puhdistamalla sitten 10 poistamalla liuotin tyhjiössä, liuottamalla jäännös veteen, pesemällä vesikerros suolahapon vesiliuoksella ja dietyyli-eetterillä.
Liuosta, jossa oli tätä puolihappo/puoliesteriä (1,05 g, 15 4,62 mmol) 5 ml:ssa tolueenia, lisättiin 2-n-butyyli-l-[(4- karboetoksi-2-kloorifenyyli)imidatsoli-5-aldehydin (1,03 g, 3,08 mmol) ja piperidiinin (0,26 g, 3,08 mmol) refluk-soituvaan liuokseen 60 ml:ssa tolueenia.
20 Kahdesti, 1 tunnin välein lisättiin vielä 1 g puolihappo/-puoliesteriä, ja sitten liuosta refluksoitiin 17 tuntia. Haihduttamalla tolueeni ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttämällä eluointiin 2:3 etyyliasetaatti/hek-saania saatiin 0,39 g otsikkotuotteen diesteriä. Tätä hyd- . 25 rolysoitiin 2:1 etanoli/vedessä 5 ekvivalentilla kalium- hydroksidia 18 tuntia ja käsiteltiin tavallisella tavalla, jolloin saatiin 0,260 g lopputuotetta; sp. 234 - 236 °C.
• · II! Tämän tuotteen NMR oli sovussa rakenteen mukainen.
• · · 30 Esimerkki 43 (Ei-3-Γ2-n-butvvli-l--f f 4-sulfonamidofenvvliimetvvliV-lH-imidatsol-5-yyli1-2-(2-tienyvli)metvyli-2-propeenihappo • ♦ · ί.,.ί Seurataan esimerkin 42 menettelytapaa käyttämällä 4-bromi- metyylibentseenisulfonamidia (Braselton, et ai., Anal. Chem.
35 48 (1976) 1386) metyyli-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaatin sijasta, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
: Esimerkki 44 63 102610 (E1-3-r2-n-butwli-l--f (4-karboksi-2-nitrofenwlilmetwliV-lH-imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienwli>metwli-2-propeenihaDDO Seurataan esimerkin 42 menettelytapaa käyttämällä metyyli-4-bromimetyyli-3-nitrobentsoaattia (valmistettu 4-metyyli-5 3-nitrobentsoehaposta esteröimällä kaasumaisella suolahapolla metanolissa, ja bromaamalla sitten metyyli N-bromisuk-kinimidillä), jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 45 10 (Ε1-3-Γ 2-n-butyyli-1- -f (4-karboksi-3-kloorif enwli) metyyli V- lH-imidatsol-5-wli 1 -2-12-tienvvli) metwli-2-propeenihappo Seurattiin esimerkin 42 menettelytapaa käyttämällä etyyli-4-bromimetyyli-2-klooribentsoaattia (US-patenttijulkaisu 4837333) etyyli-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaatin sijasta, 15 jolloin saatiin otsikkoyhdiste; 245 - 246 °C.
Esimerkki 46 f E ΐ —3— Γ1—-f f2-kloorifenvvli1metwli>-2-propvlthio-lH-imidat-sol-5-wli1-2-12-tienwli lmetwli-2-propeenihappo 20 (i) 5-karboksimetyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-2-tio-lH- imidatsoli
Liuos, jossa oli 2-klooribentsyyliamiinia (14,2 g, 0,1 mol) ja trietyyliamiinia (13,9 ml, 0,1 mol) dimetyyliformamidissa (100 ml), käsiteltiin metyyliklooriasetaatilla (10,9 g, 25 0,1 mol), ja seosta kuumennettiin 50 4C:ssa 3,5 tuntia.
Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin eetterillä, kiinteät aineet suodatettiin, ja konsentroitu suodos flash-kromato- • · · :...ϊ grafoitiin silikageelillä 6:5 heksaani/etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 15,3 g (71 %) homogeenista metyyli-2-[N-30 (2-kloorifenyyli)metyyli]euninoasetaattia. Tämä tuote (15,2 g, 0,071 mol) ksyleenien seoksessa (100 ml) käsiteltiin 98-% muurahaishapolla (2,74 ml, 0,0711 mol), ja seosta .···, refluksoitiin 2,5 tuntia Dean-Stark-vedenerottimella. Haih duttamalla saatiin 17,1 g (99 %) metyyli-2-[N-(2-kloorife-35 nyyli)metyyli-N-formyl)aminoasetaattia. Tämä formyloitu tuote (17,0 g, 0,071 mol) liuotettiin metyyliformiaattiin (13,3 ml, 0,216 mol) ja lisättiin tipoittain natriummetok-sidiseokseen, joka valmistettiin lisäämällä natriummetallia 64 1 0 2 6 1 0 (1,79 g, 0,0778 g-atomia) tetrahydrofuraaniin (325 ml) , ja lisäämällä sitten hitaasti metanolia (3,15 ml, 0,0778 mol)* Yhdistettyä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, ja haihdutettiin sitten kuiviin. Tämä raakatuote 5 liuotettiin 50-% metanolin vesiliuokseen (200 ml), käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin, ja liuos jäähdytettiin jäässä. Konsentroitua suolahappoa, ja sitten kaliumtiosya-naatin (8,6 g, 0,0885 mol) vesiliuosta (20 ml). Seosta kuumennettiin 2,5 tuntia öljyhauteessa, jota pidettiin 90 10 °C:ssa, ja jäähdytettiin sitten 10 °C:een. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä etanoli/vedellä ja kuivattiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin 14,7 g (74 %) 5-kar-boksimetyyli-1-(2-kloorifenyyli)metyyli-2-tio-lH-imidat-solia; sp. 72 - 74 eC.
15 (ii) 1-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-karboksimetyyli-2-propyy-litio-lH-imidatsoli
Seosta, jossa oli 5-karboksimetyyli-l-(2-kloorifenyyli)-metyyli-2-tio-lH-imidatsolia (2 g, 7,08 mmol, etyyliasetaat-20 tia (20 ml), 5-% natriumkarbonaattiliuosta (40 ml) ja pro-pyylibromidia (4 ml, 44 mmol), kuumennettiin 18 tuntia 60 °C:ssa. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 2,23 g raa-katuotetta. Trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 1,63 . 25 g (71 %) 5-karboksimetyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyyli-2- propyylitio-lH-imidatsolia; sp. 68 - 71 eC (heksaanista).
« · · « · (iii) E-3-[ l-( 2-kloorif enyyli)metyyli-2-propyylitio-lH- **’ * imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo 30 Liuos, jossa oli 5-karboksimetyyli-l-(2-kloorifenyyli)metyy-li-2-propyylitio-lH-imidatsolia (3,74 g, 11,5 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), jäähdytettiin -78 °C:een
• M
ί.,.ί argonin alla, ja lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli di- isobutyylialumiinihydridiä tolueenissa (30 ml, IM). Seosta 35 sekoitettiin 1,5 tuntia -78 °C:ssa, ja annettiin siten lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan. Reaktio sammutettiin kaatamalla laimeaan etikkahappoon, johon oli lisätty jäätä, tuote uutettiin metyleenikloridiin, ja orgaaniset uutteet » S5 102610 pestiin vedellä, 5-% natriumkarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Kuivattu, konsentroitu tuote oli vaaleankullan-ruskea kiinteä aine (3,32 g). Kiteyttämällä etanoli/vedestä saatiin 1-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-hydroksimetyyli-2-5 propyylitio-lH-imidatsolia; sp. 98 - 101 eC.
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin l(iii ja iv) menettelytavalla käyttämällä 1-(2-kloorifenyyli)metyyli-5-hydrok-simetyyli-2-propyylitio-lH-imidatsolia 2-n-butyyli-l-(2-10 kloorifenyyli)metyyli-5-hydroksimetyyli-lH-imidatsolin sijasta; sp. 161 - 162 °C.
Esimerkki 47 (El -3-1 (l-(2-kloorifenyyli)metwlil-2-proDenwlitio-lH-15 imidatsol-5-wli 1 -2- (2-tienvvlilmetvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistetaan seuraamalla esimerkin 46 menettelytapaa käyttämällä allyylibromidia propyylibromidin sijasta.
20 Esimerkki 48 f E1 -3- Γ -f 1— f 2-kloorif envvli 1 metyyli}-2-pentvvlitio- lH-imidat-sol-5-vvlil-2-(2-tienvvlilmetvvli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistetaan seuraamalla esimerkin 46 menettelytapaa käyttämällä 1-bromipentaania propyylibromidin 25 sijasta.
I.. Esimerkki 49 • · (El -3- Γ ·( 1- (2-kloorifenvvlilmetyvli>-2-bentsvvlitio-lH-im- • · ^ V * idätsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli1metvvli-2-propeenihappo 30 Otsikkoyhdiste valmistetaan seuraamalla esimerkin 46 menettelytapaa käyttämällä bentsyylibromidia propyylibromidin sijasta.
• · · t ···
Esimerkki 50 35 (Ε1-3-Γ «f 1— (2-kloorifenyvli 1 metyyli!-2-svklohekswlitio- 1H- ' imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli1metvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistetaan seuraamalla esimerkin 46 menet-
• * I
66 102610 telytapaa käyttämällä sykloheksyylibromidia propyylibromidin sijasta.
Esimerkki 51 5 (El-3-r-Q-f 2-kloorit envvlil metyyli V-2-heptwlitio-lH-imidat- sol-5-vvli 1-2 - (2-tienwli) metwli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistetaan seuraamalla esimerkin 46 menettelytapaa käyttämällä 1-bromiheptaania propyylibromidin sijasta.
10
Esimerkki 52 (E)-3-Γ 41-(2-kloorifenvvlilmetvvli>-2-heksenwlitio-lH-imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienwli)metwli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistetaan seuraamalla esimerkin 46 menet-15 telytapaa käyttämällä 6-bromi-l-hekseeniä propyyli bromidin sijasta.
Esimerkki 53 (E) -3- Γ -f 1- (2-kloorif envvli)metyyli>-svklopropvvlitio-lH-20 imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistetaan seuraamalla esimerkin 46 menettelytapaa käyttämällä syklopropyylibromidia propyylibromidin sijasta.
25 Esimerkki 54 (El -3-Γ2-n-butvvli-l--f Γ2-kloori-4-(lH-tetratsol-5-vvli) -f envvli 1 metyyli V-lH-imidatsol-S-vvli T -2 - (2-tienwli 1 metyyli- ♦ « · : 2-propeenihappo
Seurattiin esimerkin 42 menettelytapaa käyttämällä t-butyy- 30 li-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaattia (valmistettu 3-kloo- ri-4-metyylibentsoehaposta esteröimällä 2-metyylipropeenilla .···, konsentroidun rikkihapon läsnäollessa, ja bromaamalla sitten • · metyyli N-bromisukkinimidillä) etyyli-4-bromimetyyli-3- • · f , klooribentsoaatin sijasta, jolloin saatiin etyyli-(E)-3- 35 [2-n-butyyli-l-{[2-kloori-4-(karbo-t-butoksi)fenyyli]metyy- li>-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaat-ti. t-butyyliesteri muutetaan vastaavaksi happoyhdisteeksi trifluorietikkahappoa käyttämällä.
67 102610
Etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloori-4-karboksifenyyli)-metyyli>-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-pro-penoaatin suspensioon bentseenissä lisätään tionyyliklori-dia. Tulokseksi saatavaa seosta kuumennetaan 90 min 50 5 °C:ssa, ja haihdutetaan sitten öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännös otetaan heksaaniin ja haihdutetaan jälleen. Happo-kloridi käsitellään konsentroidulla ammoniumhydroksidilla, ja sitten reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä, ja 10 kuivataan 50 °C:ssa tyhjiössä, jolloin saadaan primäärinen amidijohdannainen.
Dimetyyliformamidin liuokseen asetonitriilissä lisätään oksalyylikloridia 0 °C:ssa argonin alla. 3 min kuluttua 15 kanyylin kautta lisätään liuos, jossa on edellä valmistettua amidia dimetyyliformamidissa. 5 min myöhemmin lisätään pyridiiniä; reaktioseosta sekoitetaan vielä 5 min 0 °C:ssa, ja jaetaan sitten etyyliasetaatin ja 50-% ammoniumkloridin vesiliuoksen välillä. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä 20 ja suolaliuoksella. Etyyliasetaattiuute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan vastaava nitriilijohdannainen.
Tetrahydrofuraania lisätään argonin alla sekoittaen seok-25 seen, jossa on edellä valmistettua nitriiliä ja alumiini-kloridia. Natriumatsidia lisätään kerralla, ja huuhdotaan sitten tetrahydrofuraanilla, ja reaktiota kuumennetaan 22 • « « ' tuntia 65 °C:ssa, ja jäähdytetään sitten huoneenlämpötilaan.
Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja käsitellään 30 10-% suolahappoliuoksella sekoittaen kiivaasti 5 min. Etyy liasetaattikerros pestään vedellä ja suolaliuoksella. Etyy- • · · : : liasetaattikerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla « · · : ja haihdutetaan, jolloin saadaan etyyli-(E)-3-[2-n-butyyli- l-{[2-kloori-4-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]metyyli}-lH-35 imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaatti.
Otsikkopropeenihappoyhdiste valmistetaan edellä olevasta 5β 102610 etyyliesteristä emäshydrolyysillä käyttäen emäksen metano-li/vesi-liuosta.
Esimerkki 55 5 (E1 - Γ 2-n-butwli-l--f (2-nitrof enwli 1 metwli>-lH-imidatsol~ 5-vvli 1 -2- (2-tienwli 1 metvvli-2--propaanihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 2-nitrobentsyylibromidia 2-klooribentsyylibro-midin sijasta; sp. 205 - 206 °C.
10
Esimerkki 56 (E) -r2-n-butvvli-l--f (3-nitrof enwli 1 metyyli V-lH-imidatsol-5-νν1ίΊ-2-(2-tienvvlilmetwli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla 15 käyttämällä 3-nitrobentsyylialkoholia 2-klooribentsyylial-koholin sijasta; sp. 182 - 184 eC.
Esimerkki 57 (El -r2-n-butvvli-l--f f4-nitrofenvvlilmetYvlil-lH-imidatsol-20 5-vvli1-2-(2-tienvvli1metvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 42 menettelytavalla käyttämällä 4-nitrobentsyylibromidia etyyli-4-bromimetyyli- 3-klooribentsoaatin sijasta; sp. 198 - 200 °C.
25 Esimerkki 58 (E 1- Γ2-n-butvvli-l-'( f 2-trif luorimetwlifenwliImetwliV-lH-imidatsol-5-vvli 1-2-( 2-tienwli 1 metvvli-2-propeenihappo • · · : Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 2-trifluorimetyylibentsyylialkoholia 2-kloori-30 bentsyylialkoholin sijasta; sp. 202 - 203 °C.
.***. Esimerkki 59 (El -r2-n-butvvli-l--f (2.3-dikloorifenvvlilmetwli>-lH-imidat- • · · sol-5-wlil -2- (2-tienvvli lmetwli-2-propeenihappo 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 2,3-diklooribentsyylialkoholia 2-klooribentsyy-lialkoholin sijasta; sp. 184 - 185 °C.
69 1 0 2 6 1 0
Esimerkki 60 (El -f 2-n-butvyli-l--f (3-metoksi-2-nitrofenvvli1 metyyli V-1H-imidatsol-5-wli1-2- f 2-tienvvlilmetvvli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 42 menettelytavalla 5 käyttämällä 3-metoksi-2-nitrobentsyylibromidia etyyli-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaatin sijasta; sp. 213 - 215 °C.
Esimerkki 61 (El-Γ2-n-butvvli-1-1(2-svaanifenvvlilmetyyli!-lH-imidatsol-10 5-vyli1-2-f2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 2-syaanibentsyylibromidia etyyli-4-bromimetyyli- 3-klooribentsoaatin sijasta; sp. 210 - 212 eC.
15 Esimerkki 62 f Ei -r2-n-butvvli-l--f f 4-metoksi-3-metvvlifenvvli)metvyliV-lH-imidatsol-5-vyli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 42 menettelytavalla käyttämällä 4-metoksi-3-metyylibentsyylibromidia etyyli-4-20 bromimetyyli-3-klooribentsoaatin sijasta; sp. 140 - 141 °C.
Esimerkki 63 (E) - Γ 2-n-butvvli-l--f (3~metoksifenwlii metyyli V-lH-imidatsol- 5-vvlil-2-(2-tienvvli1metvvli-2-propeenihappo 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 3-metoksibentsyylialkoholia 2-klooribentsyyli- 111 alkoholin sijasta; sp. 170 - 171 °C.
• · ·
Esimerkki 64 30 (E 1 - Γ 2-n-butyvli-l--f f 2-metoksifenwli)metwlil-lH-imidatsol-5-vvli Ί-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo • · ·
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla ΓΓ: käyttämällä 2-metoksibentsyylialkoholia ja metaanisulfoni- V happoanhydridiä 2-klooribentsyylialkoholin ja trifluorime- 35 taanisulfonihappoanhydridin sijasta; sp. 186 - 187 °C.
: * : Esimerkki 65 70 102610 (E) - f 2-n-butvvli-l--f (2-hvdroksif enyyli) metvvlil-lH-imidat-sol-5-wlil-2-(2-tienw]Lilmetwli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 64 valmistetusta 2- metoksiyhdisteestä käyttämällä booritribromidia metylee-5 nikloridissa; 181 - 183 Ce.
Esimerkki 66 (El -r2-n-butwli-l--f (2-kloorifenwlil metyyli 1-lH-imidatsol-5-vvli1-2-(5-metoksi-2-tienvvlilroetyvli-2-propeenihappo 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 3-(5-metoksi-2-tienyyli)-2-fosfonopropionaattia 3- (2-tienyyli)-2-fosfonopropionaatin sijasta; sp. 184 - 185,5 °C.
15 Esimerkki 67 (E) - Γ 2-n-butwli-1- -f (2-kloorif enwli 1 metwli 1 - lH-imidatsol-5-vvli1 — 2 — f4-metoksi-2-tienvyli)metwli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla käyttämällä 3-(4-metoksi-2-tienyyli)-2-fosfonopropionaattia 20 3-(2-tienyyli)-2-fosfonopropionaatin sijasta; sp. 170 - 171 °C.
Esimerkki 68 (El -3-r2-n-heksvvli-l-'f (4-karboksifenvvlilmetvvlil-lH-im-25 idätsol-5-vvli1-2-(2-tienvyli1metvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 menettelytavalla :...· käyttämällä kaproyyliamidiinimetyylieetterihydrokloridia : valeramidiinimetyylieetterihydrokloridin sijasta ja käyt tämällä 4-karbometoksibentsyylialkoholia 2-klooribentsyyli-30 alkoholin sijasta; sp. 210 - 212 °C.
.***. Esimerkki 69 • · ,···. ( E) -3-r2-n-propvvli-l-/ (2-nitrofenvvlilmetvvlil-lH-imidat- \ * sol-5-vyli 1 -2- f 2-tienvyli1 metwli-2-propeenihappo 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla käyttämällä butyramidiinimetyylieetterihydrokloridia valeramidiinimetyy-lieetterihydrokloridin sijasta ja 2-nitrobentsyylialkoholia 2-klooribentsyylialkoholin sijasta; sp. 223 °C.
τι 102610
Esimerkki 70 lE) -3- Γ 2-n-butvvli-1- ·ί i 2-klooritenyvli \ metvvlil-lH-imidat-sol-5-vvlil-2-r1-fenvvli-l-f2-tienyyli)fenyylimetYylil-2-propeenihappo.
5 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 (i, ii, iii , iv [menetelmä B]) tavalla korvaamalla metyyli-3-(2-tienyyli)-propanoaatti metyyli-3-fenyyli-3-(2-tienyyli)propanoaatilla [valmistettiin kuten julkaisussa Tetra. 44(7) (1988) 2055]; sp. 204 - 206 °C.
10
Esimerkki 71 (E) -3- Γ 2 -n-butvvli-1- -f (2 -kloorif envvli) metyyli\ - lH-imidat-sol-5-vvli i-2-r 2-f envvli-1- f 2-tienvvli ] etvylil -2-propeeni-happo 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 1 (i, ii, iii, iv [menetelmä B]) tapaa korvaamalla metyyli-3-(2-tienyyli)propanoaatti metyyli-3-bentsyyli-3-(2-tienyyli)propanoaatilla [valmistettiin tavalla, joka kuvataan julkaisussa Tetra. 44.(7) (1988) 2055]; sp. 200 - 202 eC.
20
Esimerkki 72 f E1 -3-f 2-n-butvvli-1--f 12-kloorifenvvlilmetwlil-lH-imidat-sol-5-vvlil-2--Γ1-(2-tienwli 1 pentvlV-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 (i, ii, iii, iv 25 [menetelmä B]) tavalla kosvaamalla metyyli-3-(2-tienyyli)- propanoaatti metyyli-3-(2-tienyyli)heptanoaatilla; sp. 161 - 163 °c.
• · « • · ♦
Esimerkki 73 30 E-3-Γ 2-n-butwli-l--f (2-karboksif envvli 1 metyyliV-lH-imidat- sol-5-wli1-2-(2-tienvvli)metyyli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 42 tavalla korvaamal-la etyyli-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaatti etyyli-2-bro-V mimetyylibentsoaatilla; 201 - 202 °C.
35
Esimerkki 74 E-3-Γ 2-n-butwli-l--f (3-karboksif envvli) metyyli V-lH-imidat-sol-5-vvlil-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo 72 102610
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 (iv, menetelmä B) tavalla käyttämällä 2-n-butyyli-l-[(4-karbometoksifenyyli)-metyyli]imidats°li-5-aldehydiä (valmistettu menetelmä, joka kuvattiin esimerkissä 42 2-n-butyyli-l-[(4-karboetoksi-2-5 kloorifenyyli)metyyli]imidatsoli-5-aldehydin valmistukselle) ja metyyli-3-(2-tienyyli)propanoaattia; sp. 243 - 244 °C.
Esimerkki 75 f El -3-r2-n-butwli-l--f M-hvdroksi-3-metvvlifenwli) metwli V-10 lH-imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistettiin demetyloimalla (E)-2-n-butyyli- l-{(4-metoksi-3-metyylifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, joka valmistettiin esimerkissä 62, käyttämällä booritribromidia metyleeni-15 kloridissa; sp. 150 - 152 °C.
Esimerkki 76 (El - 3-Γ2-n-butvvli-l--f (4-karbometoksifenvvli)metvvli>-lH-imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenihappo 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttämällä 2-n-butyyli-l-[(4-karbometoksifenyyli)metyyli]imidatsoli-5-aldehydiä (valmistettiin menetelmällä, joka kuvataan esimerkissä 42 2-n-butyyli-l-[(4-karboetoksi-2-kloorifenyyli)metyyliJimidat-soli-5-aldehydin valmistukselle) ja t-butyyli 3-(2-tienyy-25 li)propanoaattia esimerkin 1 (iv, menetelmä B) tavalla paitsi, että emäshydrolyysin sijasta käytettiin t-butyyli- ... esterin trifluorietikkahappohydrolyysiä; sp. 217 - 220 eC.
• · · • · « m
Esimerkki 77 30 f E ί -3- Γ 2-n-butwli-l-i (4-svaanifenwli)metwliV-lH-imidat- sol-5-wli1-2-f2-tienvvli1metvvli-2-propeenihappo • · ·
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttämällä 2-n-butyyli-[(4-syaanifenyyli)metyyli]imidatsoli-5-aldehydiä (valmistettu esimerkin 42 menetelmällä, joka kuvaa 2-n-butyyli-l-[(4-35 karboetoksi-2-kloorifenyyli)metyyli]imidatsoli-5-aldehydin valmistusta) ja metyyli-3-(2-tienyyli)propanoaattia esimerkin 1 (iv, menetelmä B) tavalla paitsi, että esterin emäs- 73 102610 hydrolyysin sijasta natriumhydroksidilla käytettiin kalium-karbonaattihydrolyysiä; sp. 190 - 192 eC.
Esimerkki 78 5 f E1 —3— Γ 2-n-butvvli-l-{ M-karbamowlifenvvlilmetwliV-lH- imidatsol-5-wli1-2-(2-tienvvli)metyyli-2-propeenihappo Metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-1-{(4-syaanifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propanoaatti, joka valmistettiin esimerkissä 77, hydrolysoitiin konsent-10 roidulla suolahapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 210 - 212 eC.
Esimerkki 79 (E) -3-r2-n-butvyli-l--f Γ 4-(lH-tetraol-5-vvli)fenvvlilmetvv-15 lii-lH-imidatsol-5-vv1i1-2-(2-tienyvli)metvyli-2-prooeeni- happo
Otsikkoyhdiste valmistettiin metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-syaanifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyy-li)metyyli-2-propanoaatista, joka valmistettiin esimerkissä 20 77, käyttämällä esimerkissä 54 kuvattua menettelytapaa; sp. 246 - 248 eC.
Esimerkki 80 (El-3-Γ 2-n-propvvli-l-l(4-karboksifenvvlilmetyyliV-lH-im-25 idatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli imetvvli-2-propeenihappo
Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 1 tavalla korvaamalla valeramidiinimetyylieetterihydrokloridi butyr-amidiinimetyylieetterihydrokloridilla ja korvaamalla 2-klooribentsyylialkoholi 4-karbometoksibentsyylialkoholilla; 30 sp. 250 °C (hajoaa).
Esimerkki 81 • · (Ε1-3-Γ2-n-propvvli-1 -f (2-klooritenvvli 1 metyyliV-lH-imidat- • · · * sol-5-vvli1-2-(2-tienyvli)metyvli-2-propeenihappo 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 1 tapaa korvaamalla valeramidiinimetyylieetterihydrokloridi butyr-amidiinimetyylieetterihydrokloridilla; sp. 200 °C.
I i 74 102610
Esimerkki 82 (E)-3-f2-n-heksyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yylil-2-(2-tienvyli)metyyli-2-propeenihappo Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 tavalla korvaamal-5 la valeramidiinimetyylieetterihydrokloridi kaproyyliamidii-nimetyylieetterihydrokloridilla; sp. 161 - 163 °C.
Esimerkki 83 (E)-3-f2-n-butyyli-l-((4-karboksi-2.3-dikloorifenyyli)-10 metyyli}-lH-imidatsol-5-yylil-2-(2-tienyyli)metyyli-2- propeenihappo (i) metyyli-2,3-dikloori-4-metyylibentsoaatti Klooria kuplitettiin suspensioon, jossa oli 17,2 g ferri-kloridia 1516 g:ssa p-ksyleeniä, kunnes seos sisälsi 40,5 % 15 2-kloori-l,4-ksyleeniä, 43 % 2,5-dikloori-l,4-ksyleeniä ja 16.5 % 2,3-dikloori-l,4-ksyleeniä kaasukromatografian perusteella. Tislaamalla paineessa 15 mmHg saatiin 710 g fraktiota, jonka kiehumispiste oli 95 - 106 °C ja joka sisälsi 30 - 40 % 2,3-dikloori-l,4-ksyleeniä. Trituroimalla 20 isopropanolilla ja konsentroimalla sen jälkeen isopropano-liliuos saatiin 360 g tuotetta, joka sisälsi 45 % 2,3-di-kloori-l,4-ksyleeniä. Refluksoimalla 251 g tätä tuotetta 3.5 litran kanssa 45-%:ista typpihappoa 23 tunnin ajan ja .· . jäähdyttämällä sen jälkeen 3 litralla jäävettä saatiin 25 kiinteä tuote, joka liuotettiin kaiiumhydroksidin 6,4-%:i- *... seen vesiliuokseen. Tämä uutettiin kahdesti etyyliasetaa- • · · . tiliä. Hapottamalla vesiliuos saatiin kiinteä tuote, joka • · · liuotettiin 3200 ml:aan metanolia, joka sisälsi 50 ml väke-··· w • · vää rikkihappoa, ja refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos • · · * 30 väkevöitiin tyhjössä, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Konsentroimalla saatiin öljy, joka vielä : sisälsi jonkin verran happoa, joten esteröinti toistettiin, ··· :*·*: jolloin saatiin 198 g sekaestereitä (39 % 2,5-dikloori- ja 52 % 2,3-dikloori-l,4-ksyleeniä). Raakaseoksen toistuva 35 kromatografointi (silikageeli, liikkuva faasi 80:20 heksaa- '··’ ni-metyleenikloridi) antoi 53 g materiaalia, joka sisälsi 98 % metyyli-2,3-dikloori-4-metyylibentsoaattia.
102610 75 (ii) metyyli-4-bromimetyyli-2,3-diklooribentsoaatti Seosta, jossa oli 40 g (0,183 mol) metyyli-2,3-dikloori-4-metyylibentsoaattia, 34,17 g (0,192 mol) N-bromisukkinimi-diä, 0,4 g (0,0017 mol) bentsoyyliperoksidia ja 640 ml hii- 5 litetrakloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa samalla säteilyttämällä 150 wattisella valonheitinlampulla 2,5 tuntia. Konsentroimalla suodatettu reaktioseos tyhjössä saatiin 54 g materiaalia, jota trituroitiin pentaanilla, minkä jälkeen liete säilytettiin lämpötilassa 5 °C 18 tunnin 10 ajan, jolloin saatiin 34,6 g (63,5 %) tuotetta; sp. 57 -61 °C.
(iii) metyyli-4-[(2-butyyli-5-formyyli-4-jodi-lH-imidatsol- l-yyli)metyyli]-2,3-diklooribentsoaatti 15 Suspensiota, jossa oli 26,7 g (0,096 mol) 2-butyyli-4-jodi-imidatsoli-5-karboksaldehydiä ja 28,01 g (0,203 mol) kuivaa kaliumkarbonaattia 350 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin argonin alla 20 min. Sitten lisättiin 30 g (0,10 mol) metyyli-4-bromimetyyli-2,3-diklooribentsoaattia ja 20 seosta sekoitettiin lämpötilassa 80 °C 1,5 tuntia. Reaktio-seos kaadettiin veteen ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Suodattamalla eetterin ja veden rajapintaan muodostunut kiinteä aine saatiin 19,35 g tuotetta. Eetterikerros pestiin 4 kertaa vedellä, kerran suolaliuoksella ja kon-:'.it 25 sentroitiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä tuote.
Uudelleenkiteyttämällä yhdistetyt kiinteät tuotteet metano- • · · S, ; lilla saatiin 32,55 g (68 %) tuotetta; sp. 135 - 137 °C.
• · · • ·
Mt • · (iv) metyyli-4-[(2-butyyli-5-formyyli-lH-imidatsol-l-yyli)- • · # *·’ 30 metyyli]-2,3-diklooribentsoaatti
Suspensiota, josssa oli 34,2 g (0,069 mol) metyyli-4-[(2-butyyli-5-formyyli-4-jodi-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli] -2,3- ·«· ’·'< · diklooribentsoaatt ia ja 6,84 g 10-%:ista palladiumia hii- . .·. lellä 850 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitettiin vedyn alla !!!_ 35 paineessa 3 torria yhden tunnin ajan. Seos suodatettiin
Celite®:n läpi ja konsentroitiin tyhjössä tilavuuteen 300 I t : '·· ml. Tämä liuos pestiin 5-%:isella natriumkarbonaattiliuok- 102610 75 sella, vedellä ja suolaliuoksella ja konsentroitiin sitten öljyksi, joka kiteytyi seistessään. Tuote liuotettiin 25 mitään kuumaa metanolia ja jäähdytettäessä saatiin kiteitä. Suspensio laimennettiin hitaasti vedellä ja suodatettiin 5 sitten, jolloin saatiin 24,39 g (96 %) kiteitä; sp. 94 -96 °C.
(v) metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karbometoksi-2,3-di-kloorifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)-10 metyyli-2-propanoaatti
Seosta, jossa oli 19,0 g (0,051 mol) metyyli-4-[(2-butyyli-5-formyyli-1H-imidatsol-1-yyli)metyyli]-2,3-diklooribentso-aattia, 47,6 g (0,208 mol) 2-karbetoksi-3-tienyylipropioni-happoa, 2,19 g (0,026 mol) piperidiiniä ja 900 ml bentsee-15 niä, kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia käyttäen Dean-
Stark-erotinta veden poistamiseksi. Lisättiin vielä 13,33 g (0,058 mol) tienyylipropionihappoa ja refluksointia jatkettiin 5 tuntia. Lisättiin vielä 26,6 g (0,116 mol) esteriä ja 1 ml piperidiiniä ja refluksointia jatkettiin vielä 18 20 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin siirappi, joka liuotettiin eetteriin ja tehtiin sitten happamaksi eetteripitoisella kloorivetyhapolla. Saatu kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eette-; rillä, jolloin saatiin 20,05 g (68 %) kiteitä, sp. 165 - . .25 166 °C.
% % % • * ♦ • · ♦ ^ . (vi) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksi-2,3-dikloorifenyy- m · · I..* li)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli] -2- (2-tienyyli)metyyli-2- • · propaanihappo • · · *·* * 30 Seosta, jossa oli 19,5 g (0,034 mol) metyyli-(E)-3-[2-n- butyyli-l- {(4-karbometoksi-2,3-dikloorifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli] - 2- (2-tienyyli)metyyli-2-propanoaattia ja 9,60 g (0,24 mol) natriumhydroksidia, 100 ml etanolia ja 100 ml vettä, kuumennettiin höyryhauteella homogeenisen 35 liuoksen muodostamiseksi, jota sitten sekoitettiin lämpötilassa 25 °C 18 tuntia. Seos konsentroitiin höyryhauteella • ’·. tilavuuteen 100 ml, suodatettiin ja laimennettiin 150 77 102610 ml:11a vettä. pH säädettiin arvoon 3,38 10-%:isella kloori-vetyhappoliuoksella. Saatu kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine suspendoitiin 350 ml:aan asetonia, jota kuumennettiin refluksointilämpötilaan ja lisät-5 tiin hitaasti 200 ml vettä. Seos väkevöitiin tilavuuteen 300 ml. Jäähdyttämällä ja suodattamalla saatiin kiinteä aine, jota pestiin vedellä ja kuivattiin lämpötilassa 90 °G tyhjössä (0,5 mmHg), jolloin saatiin 15,35 g (91 %) otsikossa mainittua yhdistettä; sp. 245 - 247 °C.
10
Esimerkki 84 (E)-3-r2-n-butyyli-l-((4-karboksi-2.5-dikloorifenyyli)-metyyli}-lH-imidatsol-5-vylil -2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihapoo 15 Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 42 tavalla korvaamalla etyyli-4-bromimetyyli-3-klooribentsoaatti metyyli-4-bro-mimetyyli-3,6-diklooribentsoaatilla (valmistettu hapettamalla 2,5-dikloori-p-ksyleeni typpihapolla ja esteröimällä sitten metanoli/suolahapolla ja bromaamalla metyyli N-bro-20 misukkinimidillä); sp. 145 °C.
Esimerkki 85 (E)-3-f2-n-butyyli-l-{(4-karboksinaft-l-yyli)metyyli)-1H-., imidatsol-5-yyli1 -2- (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo 25 (i) 2-butyyli-5-hydroksimetyyli-4-jodi-imidatsoli • * * *... N-jodisukkinimidiä (148,75 g, 0,661 mol) lisättiin sekoi- • · · *·* * tettuun liuokseen, jossa oli 2-butyyli-4-hydroksimetyyli- *. *: imidatsolia (100,78 g, 0,652 mol) 500 ml:ssa absoluuttista ··· l...‘ etanolia. 20 min jälkeen liuosta kuumennettiin lämpötilaan • · · ·/· · 30 45 - 45 °C 45 min ajan, laimennettiin 2,5 litralla vettä ja jäähdytettiin. Kiteinen tuote otettiin talteen suodattamal- : la, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 174,5 g ··♦ (95 %) kiteitä; sp. 166 - 166,5 °C.
35 (ii) 2-butyyli-4-jodi-imidatsoli-5-karboksaldehydi
Sekoitettua seosta, jossa oli 174,1 g (0,62 mol) 2-butyyli-5-hydroksimetyyli-4-jodi-imidatsolia ja 360 g (4,14 mol) 78 102610 mangaanidioksidia 3 litrassa metyleenikloridia, refluksoi-tiin 24 tuntia käyttäen erotinta veden poistamiseksi. Kuuma reaktioseos suodatettiin Celite®:n läpi, jota sitten pestiin 4,5 litralla kiehuvaa metyleenikloridia. Yhdistetyt 5 suodokset konsentroitiin kuivaksi tuotteeksi, jäännös liuotettiin kahdesti 150 ml:aan metanolia ja liuos konsentroitiin kuivaksi tuotteeksi. Jäännös liuotettiin 130 ml:aan metanolia ja jäähdytettiin. Kiteytymisen jälkeen lisättiin hitaasti 700 ml vettä. Seos jäähdytettiin, kiinteä tuote 10 otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 145,2 g (84 %) tuotetta; sp. 104 - 105 °C.
(iii) metyyli-4-[ (2-butyyli-5-formyyli-4-jodi-lH-imidatsol-1-yyli)metyyli]naftaleeni-1-karboksylaatti 15 Suspensiota, jossa oli 29,53 g (0,214 mol) jauhemaista kaliumkarbonaattia, 60,00 g (0,214 mol) 2-butyyli-4-jodi-imidatsoli-5-karboksaldehydiä ja 65,68 g (0,235 mol) metyyli-4 -bromimetyylinaf taleeni- 1-karboksylaattia (E.A. Dixon, A. Fischer ja F.P. Robinson, Can. J. Chem. 59, 2629 (1981)) 20 600 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 5 tuntia argo nin alla lämpötilassa 70 °C. Lisättiin vielä 6,56 g (0,0235 mol) mainittua bromimetyyliesteriä ja suspensiota sekoitettiin vielä 15 tuntia lämpötilassa 70 °C. Reaktioseos kaadettiin veteen ja saatu kiinteä tuote otettiin talteen suo-25 dattamalla, pestiin vedellä ja trituroitiin useita kertoja * 250 ml:lla kiehuvaa metanolia, jolloin saatiin 86,8 g *·* (85 %) kiinteää tuotetta; sp. 177,5 - 179 °C.
• · • · · • · · • · ··· (iv) metyyli-4- [ (2-butyyli-5-formyyli-lH-imidatsol-l-yyli) - 0 · * ί.ί ’ 30 metyyli] naf taleeni-1-karboksylaatti
Suspensiota, jossa oli 40,0 g (83,9 mmol) metyyli-4-[(2- • ;*· butyyli-5-formyyli-4-jodi-lH-imidatsol-l-yyli) metyyli] naf - «·· taleeni-l-karboksylaattia, 9,07 g (92,4 mmol) kaliumase-taattia ja 6,0 g 10-%:ista palladiumia hiilellä 1,2 litras-35 sa etyyliasetaattia, hydrattiin 2 tuntia. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja lisättiin vielä 8,0 g 10-%:-ista palladiumia hiilellä ja 9,01 g (92,4 mmol) kaliumase- 79 102610 taattia. Reaktioseosta hydrattiin vielä 2 tuntia, kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja liuos konsentroitiin noin kolmasosaan tilavuudesta. Etyyliasetaattiliuos pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesium-5 sulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi. Uudelleenkiteyttämällä metyleeniklori-di-heksaanilla saatiin 25,77 g (87,6 %) värittömiä kiteitä; sp. 95,5 - 97 °C.
10 (v) metyyli-(E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karbometoksinaft-l- yyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaatti
Otsikkoyhdiste valmistettiin 25,0 g:sta metyyli-4-[(2-butyyli-5- formyyli-1H-imidatsol-1-yyli)metyyli]naf taleeni-15 1-karboksylaattia käyttäen esimerkissä 20 esitettyä menetelmää, jolloin saatiin 22,12 g (56 %) tuotetta hydroklori-disuolana; sp. 217 - 218 °C.
(vi) (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksinaft-l-yyli)metyyli}- 20 1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-propeenihappo
Lietettä, joka sisälsi 14,46 g (26,14 mmol) metyyli-(E)-3- [2-n-butyyli-l-{(4-karbometoksinaft-l-yyli)metyyli}-lH- imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propenoaattia, 8,38 g (2,09 mmol) kaliumhydroksidia seoksessa, jossa oli ; · . 25 165 ml etanolia ja 85 ml vettä, sekoitettiin ympäristön * lämpötilassa 18 tuntia. Konsentroimalla tyhjössä ja laimen- ; tamalla vedellä saatiin 400 ml kirkasta liuosta. pH säädet- • · · tiin arvoon 4,03 kloorivetyhapolla, jolloin saatiin kitei- 'V, tä, jotka kiteytettiin uudelleen metanolilla, jolloin saa- • « · 30 tiin 9,89 g (80 %) värittömiä kiteitä; sp. 218 - 219 °C osittaisena hydraattina.
i « * ♦ ♦ · »♦· ·* 80 1 0 2 6 1 0
Esimerkki 86 (El-3-Γ 2-n-butvvli-1-4(2.3-dikloorifenvvli)metyyli >- 1H-imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propenamidi (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2,3-dikloorifenyyli)metyyli-lH-im-5 idatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, joka valmistettiin esimerkissä 59, käsiteltiin tionyylikloridilla ja sitten ammoniumhydroksidilla esimerkissä 54 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 185 - 187 °C.
10 Esimerkki 87 (El -3-Γ 2-n-butvvli-!-·( (4-karbamovvlifenvvli 1 metyyli 1-1H-imidatsol-5-vvlil-2-(2-tienvvlilmetvvli-2-propenamidi (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, joka 15 valmistettiin esimerkissä 41, käsiteltiin tionyylikloridilla ja sitten ammoniumhydroksidilla esimerkissä 54 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 204 - 206 °C.
Esimerkki 88 20 (El -3-Γ2-n-butvvli-1--f (2-nitrofenyyli 1 metyyli)·-lH-imidatsol- 5-vvlil-2-(2-tienvvli1metyyli-2-propenamidi (E)-3-[2-n-butyyli-1-{(2-nitrofenyyli) metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, joka valmistettiin esimerkissä 55, käsiteltiin tionyylikloridilla ja 25 sitten ammoniumhydroksidilla esimerkissä 54 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 183 - 185 °C.
• · · ' Esimerkki 89 E-3- Γ 2-n-butvvli-l--( (2-kloorifenvvli 1 metyyli 1-lH-imidatsol-30 5-vvlil-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propeenioksietikkahappo
Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (53 mg, 2,3 mmol) 5 mlsssa glymiä, lisättiin erissä (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorif enyyli) metyyli }-lH-imidatsol-5-yyli]-2- (2-tienyyli) -metyyli-2-propenolia (0,802 mg, 2,0 mmol, valmistettiin 35 esimerkissä 17 kuvatulla tavalla). 30 min sekoituksen jälkeen lisättiin tipoittain metyylibromiasetaattia (3,35 mg, 2,2 mmol). Reaktiota sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, ja sitten seos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin 81 102610 etyyliasetaattiin (3x). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla heksaani/etyy-5 liasetaatilla (4:6), jolloin saatiin 2,44 mg (26 %) otsik-koyhdisteen esteriä öljynä.
Esteri saippuoitiin emäksellä esimerkin 1, iv, menetelmässä A(c) kuvatulla tavalla; sp. 141 - 142 °C (etyyliasetaatti/-10 metanoli).
Esimerkki 90 E-3-r2-n-butvvli-l--f (2-kloorifenwli)metwli\-lH-imidatsol-5-vvli1-2-(2-tienvvli)metvvli-2-propenyvlialvsiini 15 Liuokseen, jossa oli (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyy-li)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappoa (0,5 g, 1,2 mmol, valmistettu esimerkissä 1) tetrahydrofuraanissa (12 ml), lisättiin N-hydroksisuk-kinimidiä (0,153, 1,33 mmol), ja sitten disykloheksyylikar-20 bodi-imidiä (0,249 g, 1,2 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennettiin 35 °C:ssa 1 tunti, ja sitten lisättiin glysiinimetyyliesterihydrokloridia (0,197 g, 1,57 mmol) ja trietyyliamiinia (0,22 ml, 1,57 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos laimennettiin 25 20 ml:11a etyyliasetaattia, ja kiinteät aineet suodatettiin.
Suodos konsentroitiin kuiviin, ja jäännös kromatografoitiin '•y silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla (4:6), jolloin saatiin 0,258 g (44 %) esteriamidia öljynä.
30 Esteri saippuoitiin otsikkoyhdisteeksi emäksellä esimerkissä 1 (iv, menetelmä A(c) kuvatulla tavalla; sp. 175 - 177 eC.
• · · 1 · · * · · *.· : Esimerkki 91 (E) -3-r2-n-butvvli-l-'f (2-kloorifenvvlilmetyyli>-lH-imidat-35 sol-5-yvli1-2-(2-tienvvlilmetvvli-2-propenamidi (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, joka valmistettiin esimerkissä 1, käsiteltiin tionyylikloridilla 32 102610 ja sitten ammoniumhydroksidillä esimerkissä 54 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 184 - 185 °C.
Esimerkki 92 5 (E) -3-Γ 2-n-butvvli-l--f f2-trifluorimetvvlifenvvlilmetvvliy- lH-imidatsol-5-vvli^-2- f 2-tienwlilmetwli-2-propenamidi (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-trifluorimetyylifenyyli)metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, joka valmistettiin esimerkissä 58, käsiteltiin tionyyliklo-10 ridilla ja sitten ammoniumhydroksidilla esimerkissä 54 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 207 -208 °C.
Esimerkki 93 15 Etyyli-lEl-3-r2-n-butvvli-l-l(4-karbometoksifenwli1metyy li! -lH-imidatsol-5-vvli 1 -2- (2-tienwli )metvvli-2-propanoaat-ti
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1 (iv, menetelmä B) tavalla käyttämällä 2-n-butyyli-l-[(4-karbometoksifenyyli)-20 metyyli]imidatsoli-5-aldehydiä, joka valmistettiin esimerkissä 42 2-n-butyyli-l-[(4-karboetoksi-2-kloorifenyyli)metyyli ]imidatsoli-5-aldehydin valmistukselle kuvatulla menetelmällä, ja etyyli-3-(2-tienyyli)propanoaattia; sp. 130 -132 °C.
25
Esimerkki 94 '···' Oraaliseen antoon aktiiviset kaavan I mukaiset yhdisteet • · « *·1 * valmistetaan oraaliseen antomuotoon seulomalla, sekoittamal la ja täyttämällä koviin gelatiinikapseleihin valmistusai-30 neita esimerkiksi alla esitetyissä suhteissa.
:***; valmistusaineet määrät »· · ♦ · « ♦ · · ♦ · · (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksifenyyli)- 100 mg 35 metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2- (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo magnesium stearaatti 10 mg laktoosi 100 mg 33 102610
Esimerkki 95
Sakkaroosikalsiumsulfaattidihydraatti ja oraalisesti aktiiviset kaavan I mukaiset yhdisteet sekoitetaan ja rakeistetaan 10-% gelatiiniliuoksen kanssa. Märät rakeet seulo-5 taan, kuivataan, sekoitetaan tärkkelyksen, talkin ja stea-riinihapon kanssa, seulotaan ja puristetaan tabletiksi.
valmistusaineet määrät 10 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksi-2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)-metyyli-2-propeenihappo 75 mg 15 kalsiumsulfaattidihydraatti 100 mg sakkaroosi 15 mg tärkkelys 8 mg talkki 4 mg steariinihappo 2 mg 20
Esimerkki 96 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksi-3-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo, 50 mg, dispergoigaan 25 mitään normaalista suolaliuosta 25 injektoitavan formulaation valmistamiseksi.
... Esimerkki 97 * * ·
Paikallisesti käytettävä silmätautiopillinen liuos kaavan I mukaisten yhdisteiden antoon formuloidaan sekoittamalla 30 valmistusaineet esimerkiksi alla esitetyissä suhteissa.
• · · :...· valmistusaineet määrät (ma/ml) ί.ί · (E)-3-[2-n-butyyli-l-{2-kloori- * fenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2- 35 (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo 1,0 kaksiemäksinen natriumfosfaatti 10,4 monoemäksinen natriumfosfaatti 2,4 •: klooributanoli 5,0 84 102610 hydroksipropanolimetyyliselluloosa 5,0 steriili vesi tarpeen mukaan 1,0 ml:aan 1,0 N natriumhydroksidi tarpeen mukaan pH-arvoon 7,4 5 On ymmärrettävä, ettei keksintö rajoitu tässä edellä esitettyihin suoritusmuotoihin, ja että varataan oikeus kuvattuihin suoritusmuotoihin ja kaikkiin modifikaatioihin, jotka kuuluvat seuraavien patenttivaatimusten suoja-alaan.
• · · • · · • · • · ·

Claims (17)

  1. 85 1 0 2 6 1 0
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I CH.-R1 6 I .R I cr4=c^ VR5 R2-X------j I
  3. 5. R3 jossa: R1 on fenyyli, bifenyyli, naftyyli tai adamantyylimetyyli, jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 sub-stituentilla joukosta Cl, Br, F, I, Ci*C4-alkyyli, nitro,
  4. 10 CO2R7, tetratsol-5-yyli, Ci-C4-alkoksi, hydroksi, SC!-C4-alkyyli, S02NHR7, SO3H, CONR7R7, CN, S02C1-C4-alkyyli tai CnF2n+l# jossa n on 1 - 3; R2 on C2-C1Q-alkyyli, C3-C1o-alkenyy1;i-' C3_g-sykloalkyyli tai (CH2)0.g-fenyyli; 15. on yksinkertainen sidos, S tai O; r3 on vety, Cl, Br, F, I, CHO, hydroksimetyyli, COOR7, CONR7R7, N02 tai CnF2n+1, jossa n on 1 - 3; R4 on vety tai Ci-Cg-alkyyli; R5 on tienyyli-Y-, furyyli-Y-, pyratsolyyli-Y-, imidatso-20 lyyli-Y-, pyrrolyyli-Y-, triatsolyyli-Y-, oksatsolyyli-Y-, isoksatsolyyli-Y-, tiatsolyyli-Y-, pyridyyli-Y- tai tetrat-solyyli-Y-, jolloin kukin heterosyklinen rengas on substi- ? : **' tuoimaton tai substituoitu ryhmällä Ci-C4-alkyylx, C1-C4- *·' 1 alkoksi, Cl, Br, F, I, NR7R7, C02R7, S02NHR7, S03H tai
  5. 25 CONR7R7; t Y on yksinkertainen sidos, O, S tai Ci-Cg-alkyyli, joka on »1 1 V ’ suoraketjuinen tai haaroittunut tai mahdollisesti substitu- t !·. oitu fenyylillä tai bentsyylillä; R6 on -Z-COOR8 tai -Z-CONR7R7; 30. on yksinkertainen sidos, vinyyli, -CH2-0-CH2-, metyleeni, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-C4-alkyylillä, yhdel-/· lä tai kahdella bentsyyliryhmällä, tienyylimetyylillä tai se 102610 furyylimetyylillä, tai ryhmä -C(O)NHCHR9-, jossa R9 on H tai Ci-C4-alkyyli; kaikki ryhmät R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai C C4-alkyyli; ja
  6. 5 R8 on vety, Ci-Cg-alkyyli tai 2-di(C1-C4-alkyyli)amino-2-oksoetyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: a) kaavan II mukainen yhdiste 10 CHj-R1' I -CHO N___ R2-X-II R3 jossa R2, r3 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R1' tarkoittaa samaa kuin R1 kaavassa I paitsi, etteivät ryhmän 15 R1' substituentteihin kuulu tetratsol-5-yyli, OH tai CO2H, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa (Ci-C4-alkok-si)2P(O)CH(R1)COOCi-Cg-alkyylin kanssa, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I; tai • 20 b) kaavan III mukainen yhdiste ]·.._ t-C4Hg0C=0 ‘ . I CR2=CCOOC1-C6-alkyyli ♦··* / r5 is '—\ 1 * N \ 3 R3 • · · 25 jossa R2, R3, R2, R1 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 2 • · · « · « 87 1 0 2 6 10 (w)D p \^^^ch2oso2cf3 IV jossa W on Cl, Br, F, I, Ci-C4-alkyyli, nitro, CC^Ci-Cij-al-kyyli, Ci-C4-alkoksi, SCi-C4-alkyyli, CN, S02Ci-C4-alkyyli,
  7. 5 SO2NHR7 tai CnF2n+i» a on 1 - 3, p on 0 - 3, ja R7 on vety tai Ci-4-alkyyli; tai c) edellä määritelty kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa kaavan V mukaisen yhdis 10 teen kanssa COOH R5-CH
  8. 15. V COOC^-Cg-alkyyli jossa r5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I; tai 20 d) kaavan VI mukainen yhdiste R1' -CH2 OR11 I I I .CH-CHCOOCj-Cg-alkyyli : : • · · • · · • · · • · · 25 jossa R^, r3, r5 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, : R1' tarkoittaa samaa kuin R1 kaavassa I paitsi, että ryhmän ··· R1' substituentteihin ei kuulu tetratsol-5-yyli, OH tai • , *, CO2H, ja R11 on COCH3 tai SO2CH3, saatetaan reagoimaan ;; · emäksen kanssa; tai Χ·: 30 ·; e) edellä määritelty kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan heterosyklisen etikkahapon kanssa etik-kahappoanhydridissä emäksen läsnä ollessa; 88 1 0 2 6 1 0 ja sen jälkeen: (i) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on -CH2-O-CH2-, edellä valmistettu kaavan I mukainen esteri 5 pelkistetään, ja saatetaan sitten reagoimaan Ci-Cg-alkyyli-halogeeniasetaatin kanssa; tai (ii) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on -C(O)NHCHR9-, jossa R9 on H tai C^-C^alkyyH, hydrolysoi-10 daan tässä edellä valmistetut esteriyhdisteet, ja saatetaan sitten reagoimaan sopivasti substituoidun aminohapon kanssa amidinmuodostusreagenssin läsnä ollessa; tai (iii) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on me-15 tyleeniryhmä, pelkistetään tässä edellä valmistetut esteri- yhdisteet, ja saatetaan sitten reagoimaan Ci-Cg-alkyyli-klooriformiaatin kanssa ja sitten hiilimonoksidin kanssa fosfiiniligandin läsnä ollessa; tai 20 (iv) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa Z on mety-leeniryhmä, joka on substituoitu ryhmällä Ci-C4-alkyyli, bentsyyli, tienyylimetyyli tai furyylimetyyli, edellä valmistetut kaavan I mukaiset esteriyhdisteet, jossa Z on me-’ tyleeniryhmä, saatetaan reagoimaan litiumdialkyyliamidin : · 25 kanssa, ja sitten alkylointireagenssin kanssa; :*·.· ja sen jälkeen tarvittaessa: • · • · · • « • · 89 102610 (iii) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa ryhmä R1 on substituoitu tetratsol-5-yyliryhmällä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä R1 on substituoitu karboksilla, käsitellään halogenointireagenssilla ja muutetaan sitten pri- 5 määriseksi amidiksi reaktiolla ammoniakin kanssa, dehydra-toidaan oksalyylikloridi/dimetyyliformamidilla ja saatetaan reagoimaan atsidin kanssa; tai (iv) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa R® on -Z-10 COOH, hydrolysoidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R2 on -Z-COOCi-Cg-alkyyli; tai (v) kaavan I mukaisia yhdisteitä varten, joissa R^ on -Z-CONR3R3, jossa R3 on vety tai Ci-C4-alkyyli, kaavan I mu- 15 kaiset yhdisteet, jossa R2 on -Z-COOH, käsitellään halogenointireagenssilla ja saatetaan sitten reagoimaan sopivasti substituoidulla amiinilla; ja muodostetaan sen jälkeen mahdollisesti farmaseuttisesti 20 hyväksyttävä suola. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on fenyyli, joka on • .· substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla jou- • *· 25 kosta kloori, fluori, trifluorimetyyli, nitro, metyyli, : : : metoksi, hydroksi, sulfonamido, syaani, karboksi, karbo-C^- 2 r4 on tienyylimetyyli, furyylimetyyli, imidatsolyylimetyyli • · · **| * tai pyridyyl ime tyyli, joista kukin on mahdollisesti substi 3 tuoitu metyylillä tai nietoksilla; ja 35 r6 on CO2H, CC>2Ci-C2-alkyyli tai CONH2. 4 R5 on vety tai Ci-C4-alkyyli; 5 R1 on C2-C8-alkyyli; • · «
  9. 30 R6 on vety, kloori, fluori tai trifluorimetyyli; 6 C4-alkoksi, karbamoyyli tai tetratsol-5-yyli; • · .*·*. X on yksinkertainen sidos; 102610
  10. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on E-(trans)- isomeeri .
  11. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan yhdiste, joka on (E)-3-[2-n-butyyli- 1-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 10
  12. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (E)-3-[2-n-butyyli- 1-{(4 -karboksi- 3 -kloori fenyyli)metyyli}-1H-imidatsoi- 5 -yy-li]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo tai sen farma- 15 seuttisesti hyväksyttävä suola.
  13. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (E)-3-[2-n-butyyli- 1-{(4-karboksinaft-l-yyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2- 20 (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo tai sen farmaseuttises ti hyväksyttävä suola.
  14. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- * ..· tä, että valmistetaan yhdiste, joka on: ; '· 25 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-1H-imidat- :: : sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; (E) -3- [2-n-butyyli-l- {(4-karboksi-2-kloorifenyyli)metyyli} - • · t*’*; lH-imidatsol-5-yyli] -2- (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; ··· (E) -3- [2-n-butyyli-l- {(4-karbometoksifenyyli)metyyli} -1H-30 imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; (E)-3-[2-n-heksyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imid- • « « l” atsol-5-yyli] -2- (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; • · · m\ * (E)-3-[2-n-propyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imid- atsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; 35 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-nitrofenyyli)metyyli}-lH-imidat- sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-1H-imidat-soi- 5 -yyli]-2 -(2 - furyy1i)metyyli-2 -propeenihappo; 9! 102610 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(4-imidatsolyyli)metyyli-2-propeenihappo; (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(3-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; 5 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat- sol-5-yyli]-2-(5-metyyli-2-tienyyli)metyyli-2-propeenihap-po; (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-syaanifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; 10 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-metoksi-3-metyylifenyyli)metyyli}- lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-sol-5-yyli]-2-(4-pyridyyli)metyyli-2-propeenihappo; (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat-15 sol-5-yyli]-2-(5-metoksi-2-tienyyli)metyyli-2-propeenihap-po; (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2,3-dikloorifenyyli)metyyli}-lH-imi-datsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; tai (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(2-trifluorimetyylifenyyli)metyyli}-20 1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  15. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (E)-3-[2-n-bu- ·. tyyli-1-{(4-karboksifenyyli)metyyli}- 1H-imidatsol-5-yyli] - j '.· 25 2- (2-tienyyli)metyyli-2-propeenihapon valmistamiseksi, tun- nettu siitä, että käsitellään metyyli-3-asetoksi-3-[2-n- :*·,· butyyli-l-{ (4-karbometoksifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5- • · .*··. yyli]-2-(2-tienyyli)metyylipropanoaatti 1,8-diatsabisyklo- ·♦«. [5.4.0]undek-7-eenillä ja hydrolysoidaan sitten esteri. 30 . 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (E)-3-[2-n- * · - *·” butyyli-1-{(4-karboksi-3-kloorifenyyli)metyyli}-lH-imidat- * · ♦ *·* * sol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihapon valmista miseksi, tunnettu siitä, että 2-n-butyyli-l-[(4-karboetok-35 si-3-kloorifenyyli)metyyli]-lH-imidatsoli-5-aldehydi saate taan reagoimaan etyyli-2-karboksi-3-(2-tienyyli)propionaa-tin kanssa piperidiinin läsnä ollessa ja hydrolysoidaan sitten esteri. 92 102610
  16. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (E)-3-[2-n-butyyli-1-{(4-karboksinaft-1-yyli)metyyli}-1H-imidatsoi- 5 -yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään metyyli-3-asetoksi-5-5 [2-n-butyyli-1-{(4-karbometoksinaft-l-yyli)metyyli}-lH- imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyylipropanoaatti 1,8-di-atsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä ja hydrolysoidaan sitten esteri.
  17. 10 Patentkrav
FI902970A 1989-06-14 1990-06-13 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi FI102610B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36607989A 1989-06-14 1989-06-14
US36607989 1989-06-14
US50641290A 1990-04-06 1990-04-06
US50641290 1990-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902970A0 FI902970A0 (fi) 1990-06-13
FI102610B1 FI102610B1 (fi) 1999-01-15
FI102610B true FI102610B (fi) 1999-01-15

Family

ID=27003220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902970A FI102610B (fi) 1989-06-14 1990-06-13 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0403159B1 (fi)
JP (1) JPH0768223B2 (fi)
KR (1) KR0165837B1 (fi)
CN (2) CN1027504C (fi)
AT (2) ATE190051T1 (fi)
CA (1) CA2018438C (fi)
CY (1) CY2232B1 (fi)
DE (3) DE69033469T2 (fi)
DK (2) DK0403159T3 (fi)
ES (2) ES2142789T3 (fi)
FI (1) FI102610B (fi)
GR (1) GR3033452T3 (fi)
HK (2) HK1012384A1 (fi)
HU (1) HU208537B (fi)
IE (2) IE20000297A1 (fi)
IL (1) IL94698A (fi)
LU (1) LU90562I2 (fi)
MA (1) MA21896A1 (fi)
NL (1) NL300006I2 (fi)
NO (1) NO175977C (fi)
NZ (1) NZ233997A (fi)
PH (1) PH27592A (fi)
PL (3) PL165609B1 (fi)
PT (1) PT94377B (fi)
SG (1) SG52330A1 (fi)
ZW (1) ZW9490A1 (fi)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
ATE146076T1 (de) * 1990-06-22 1996-12-15 Du Pont Behandlung des chronischen nierenversagens mit imidazol-angiotensin-ii-rezeptorantagonisten
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE69131021T2 (de) * 1990-12-14 1999-08-12 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
GB9110532D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
GB9121463D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE4210787A1 (de) * 1992-04-01 1993-10-07 Bayer Ag Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
AU1884595A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
US20030004202A1 (en) 1997-04-28 2003-01-02 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
ATE217619T1 (de) * 1994-09-02 2002-06-15 Smithkline Beecham Corp Endothelin-rezeptor-antagonisten
MY119312A (en) * 1995-10-06 2005-05-31 Novartis Ag At 1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
JP2000502104A (ja) * 1995-12-21 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体アンタゴニスト
ES2189940T3 (es) 1996-02-29 2003-07-16 Novartis Ag Antagonista de receptor at1 para la estimulacion de la apoptosis.
AR011126A1 (es) 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
CN1314881A (zh) 1998-07-18 2001-09-26 拜尔公司 亚氨酰胺衍生物
CN1636561A (zh) 1998-12-23 2005-07-13 诺瓦提斯公司 At－1受体拮抗剂在治疗与at－1受体增加有关的疾病中的应用
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
CN100496490C (zh) * 2003-07-31 2009-06-10 尼科克斯公司 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
JP2008515903A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 拡張機能障害または拡張期心不全の予防または処置のためのレニン阻害剤の使用
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2703231A1 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Orchid Research Laboratories Limited Histone deacetylase inhibitors
AR072477A1 (es) * 2008-07-11 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso.
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
CN102584628B (zh) * 2011-12-30 2015-04-22 浙江外国语学院 一种n-羧甲基戊脒的合成方法
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4798843A (en) * 1987-07-09 1989-01-17 Smithkline Beckman Corporation 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0403159A2 (en) 1990-12-19
HU903847D0 (en) 1990-11-28
EP0955294B1 (en) 2003-09-24
EP0403159A3 (en) 1991-12-27
PL285591A1 (en) 1991-03-25
IE902140L (en) 1990-12-14
NZ233997A (en) 1991-04-26
NO902632D0 (no) 1990-06-13
SG52330A1 (en) 1998-09-28
PT94377A (pt) 1991-03-20
HK1025315A1 (en) 2000-11-10
IE902140A1 (en) 1991-01-02
HK1012384A1 (en) 1999-07-30
ATE190051T1 (de) 2000-03-15
IL94698A (en) 1994-07-31
CN1027504C (zh) 1995-01-25
NO902632L (no) 1990-12-17
ZW9490A1 (en) 1990-10-31
FI102610B1 (fi) 1999-01-15
LU90562I2 (fr) 2000-06-05
HU208537B (en) 1993-11-29
DE69033469T2 (de) 2000-09-07
HUT55011A (en) 1991-04-29
ATE250587T1 (de) 2003-10-15
DK0955294T3 (da) 2004-02-02
NL300006I1 (nl) 2000-07-03
CA2018438A1 (en) 1990-12-14
KR0165837B1 (ko) 1999-02-18
CN1048038A (zh) 1990-12-26
CN1048159C (zh) 2000-01-12
MA21896A1 (fr) 1991-04-01
IL94698A0 (en) 1991-04-15
DK0403159T3 (da) 2000-08-14
DE69034103T2 (de) 2004-07-15
PL166669B1 (pl) 1995-06-30
FI902970A0 (fi) 1990-06-13
CA2018438C (en) 2000-08-08
NO175977B (no) 1994-10-03
PT94377B (pt) 1997-02-28
DE10075018I1 (de) 2000-09-21
KR910000658A (ko) 1991-01-29
GR3033452T3 (en) 2000-09-29
PL165609B1 (pl) 1995-01-31
NO175977C (no) 1995-01-11
EP0955294A3 (en) 2000-04-19
JPH03115278A (ja) 1991-05-16
PL166722B1 (pl) 1995-06-30
JPH0768223B2 (ja) 1995-07-26
AU633322B2 (en) 1993-01-28
AU5690190A (en) 1991-01-10
DE69034103D1 (de) 2003-10-30
EP0403159B1 (en) 2000-03-01
EP0955294A2 (en) 1999-11-10
ES2142789T3 (es) 2000-05-01
ES2207091T3 (es) 2004-05-16
CN1079649A (zh) 1993-12-22
IE20000297A1 (en) 2000-12-13
NL300006I2 (nl) 2000-10-02
CY2232B1 (en) 2003-04-18
PH27592A (en) 1993-08-31
DE69033469D1 (de) 2000-04-06
DE10075018I2 (de) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI102610B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi
EP0425211B1 (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles
US5185351A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
JP2958055B2 (ja) イミダゾリルアルケン酸
US5312828A (en) Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
JPH07215944A (ja) 置換５−（アルキル）カルボキシアミドイミダゾール
JP3214856B2 (ja) イミダゾリル−アルケン酸
US5234917A (en) Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
EP0585383A1 (en) Chemical compounds
US5418250A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

FG Patent granted

Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION