NO175040B - Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for intravenös administrering av 3 - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av et nytt farmasøytisk preparat for intravenøs administrering omfattende 3a-hydroxy-5p-pregnan-20-on, i det etterfølgende an-gitt som pregnanolon, som aktiv bestanddel.

Det har lenge vært kjent at et utall steroider har farmakologisk virkning som anestetika. Det henvises i den sammenheng til eksempelvis Selye, Anaesthetic effeets of steroid hormones, Proe Soc Exp Biol Med, vol. 46, 116-121

(1941). Mange slike komponenter som er blitt testet, har imidlertid vist seg å lide av uønskede egenskaper som bevirker bivirkninger som har forhindret klinisk bruk av de undersøkte steroider. Løselighetskarakteristikaene for slike forbindelser har bevirket problemer som har vist seg vanskelige å overvinne. I særdeleshet er mange av disse forbindelser sterkt lipofile, hvilket har bidratt sterkt til problemer mht. fremstilling av stabile, klinisk anvendbare formuleringer for intravenøs bruk.

De anestetiske egenskaper av pregnanolon ble først beskrevet av Figdor et al, Central activity and structure in a series of watersoluble steroids, J Pharm Exp Therap. vol. 119, 299-309 (1957). I denne publikasjon var målet å overvinne administrering-detoksifiseringsproblemet med de kjente steroider med anestetisk aktivitet ved omdannelse til vann-løselige esterderivater, som således ville være egnet for intravenøs administrering (Figdor et al loe eit, s. 300). Substansene ble testet i vandig suspensjon inneholdende methylcellulose som suspenderingsmiddel. Resultatene var imidlertid ikke vellykket.

Gyermek beskriver i sin publikasjon "Pregnanolone: A Highly Potent, Naturally Occurring Hypnotic-Anaesthetic Agent", Proe Soc Exp Biol Med, vol. 125, 1058-1062 (1967) dyreforsøk under anvendelse av pregnanolon oppløst i propylenglycol. Da slike preparater ikke er egnet for klinisk bruk, ble det ikke gitt noen forslag på å løse problemet med å oppnå pregnanolon i en klinisk akseptabel og stabil admi-nistreringsformulering.

Tre steroider er blitt anvendt klinisk som anestetika, men ingen av disse anvendes for tiden. Forbindelsen 21- hydroxypregnan-3,20-dion, også kjent som hydroxydion, og under varemerket Viadril, ble introdusert i 1955. Det henvises i denne sammenheng til Laubach et al, Steroid anaesthetic agent, Science, vol. 122, 78 (1955). På grunn av flere ulemper ble denne trukket tilbake. Forbindelsen 3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion ble markedsført under varemerket Althesin. Det henvises i denne sammenheng til Atkinson et al, Action of some steroids on the central nervous system of the mouse, J Med Chem, vol. 8, 426-432

(1965) og britiske patentskrifter 1317184 og 1379730. Denne

substans ble brakt i løsning ved tilsetning av mindre aktivt 21-acetat og et koløsningsmiddel, en ikke-ionisk overflate-aktiv polyoxyethylert castorolje tilgjengelig under varemerket Cremophor-EL. Også dette steroidprodukt ble imidlertid trukket tilbake på grunn av alvorlige bivirkninger.

Det tredje anestetiske steroidprodukt, minaxolon, ble underkastet klinisk bedømmelse i 1979. Det ble trukket tilbake på grunn av problemer med dets toksikologiske profil.

US patentskrift nr. 3 917 830 beskriver et preparat for anvendelse ved injeksjon som et anestetisk middel omfattende 3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion i løsning i et inert, organisk væskemedium. Preparatet kan også være i form av en løsning som også inneholder vann, en ikke-vandig løsning eller en emulsjon eller en mikroemulsjon.

En studie over en olje-i-vann(o/w)-emulsjon som fore-. slått av Davis et al. i US patentskrift nr. 3 917 830, er blitt utført av Kabi.

Konsentrasjonen var 2,25 mg/ml alfaksalon og 0,75 mg/ ml alfadolonacetat.

Disse studier har vist at den optimale steriliser-ingsstabilitet av en emulsjon i henhold til US 3 917 830 er ved en pH på 8,2, men ved denne høye pH fremkommer nålformede krystaller ved en ristetest (lagring) som sannsynligvis skyldes hydrolysering av esteren og etterfølgende utfelling av uløselig alfadolon. Disse emulsjoner er således ikke stabile.

Sammenfatningsvis ble de opprinnelige screenings-undersøkelser i forsøksdyr, og fra hvilke studier dyrene ikke fikk anledning til å overleve, utført under anvendelse av tre typer av farmasøytiske formuleringer:

1) ex tempore løsninger i varm peanøtt- eller sesam-olje som ble injisert som overmettede løsninger etter å ha blitt avkjølt til kroppstemperatur, og enkelte ganger inneholdende et bunnfall av krystallinsk materiale, 2) ex tempore vandige suspensjoner fremstilt i rulle-møller med cellulosederivater som fortykningsmidler, 3) løsninger i vevsirriterende propylenglycol.

Syntesekjemien som fulgte disse studier, var rettet

mot derivater slik som acetater, semisuccinater med høyere vannløselighet enn moderforbindelsene, og også med evne. til å danne natriumsalter. Disse derivater må hydrolyseres i kroppen før de utøver den kliniske effekt som gir en uaksep-tabel langsom virkningsstart.

Som ovenfor beskrevet førte denne retning innen forsk-ningen ikke til klinisk akseptable formuleringer.

Det er følgelig et stort behov for et klinisk anvendbart effektivt anestetisk steroidprodukt som kan bringes i en administreringsform som er stabil og egnet for intravenøs administrering. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et slikt preparat omfattende en emulsjon av pregnanolon.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt, klinisk anvendbart og farmasøytisk akseptabelt preparat for intravenøs administrering, omfattende pregnanolon som aktiv bestanddel.

Det nye preparat er i stand til å motstå sterilisering ved autoklavering, som er en viktig fordel.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for intravenøs administrering av 3a-hydroxy-5(3-pregnan-20-on (pregnanolon), hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en olje-i-vann emulsjon fremstilles fra følgende komponenter, beregnet pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning:

a) pregnanolon i en mengde på fra 0,1 til 1,0 g

b) et lipoid i en mengde på fra 10 til 30 g, valgt fra gruppen bestående av kokosnøttolje, boragoolje, saflor-olje, bomullsfrøolje, soyabønneolje, og syntetisk-type-strukturert glyceridlipid som inneholder en blanding av lang-kjedete og middelskjedete fettsyrer i molekylet c) et emulgeringsmiddel i en mengde på fra 1 til 5 g,

valgt fra eggeplommefosfolipider og soyafosfolipider

d) vann for injeksjon

e) glycerol for å gjøre den sluttelige sammensetning

isotonisk,

hvorved komponent a) oppløses i komponent b), hvorpå den resulterende pregnanolon-lipoidsammensetning deretter emulgeres med komponent c), d) og e).

Om ønsket kan også følgende komponenter tilsettes:

f) acetylerte monoglycerider i en mengde på fra 0 til 20, fortrinnsvis fra 5 til 10 g pr. 100 ml av den sluttelige

sammensetning

g) kolesterylhemisuccinat, i en mengde på fra 0,01

til 0,2 g pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning.

Mengden av pregnanolon er fortrinnsvis fra 0,3 til

0,8, og prinsipielt fra 0,4 til 0,5 g pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning.

Mengden av lipoid er fortrinnsvis fra 15 til 20 g pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning. Lipoidet er farmakologisk inert.

Mengden av acetylerte monoglycerider, hvis tilstede-værende, er fortrinnsvis fra 5 til 10 g pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning.

Mengden av glycerol er slik at det oppnås en isotonisk sluttelig sammensetning, hvilket betyr en mengde på fra 1,0 til 2,5 g glycerol pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning.

For fremstilling av den nye olje-i-vann emulsjon er det hensiktsmessig å oppløse, i et første trinn, den aktive substans, pregnanolon, i lipoidet. Den resulterende løsning emulgeres deretter ved hjelp av konvensjonelt anvendte høy-trykkshomogenisatorer i et vandig medium omfattende vann for injeksjon, emulgeringsmiddel og glycerol som ovenfor spesi-fisert, og om ønsket, acetylerte monoglycerider og kolesterylhemisuccinat. I den resulterende emulsjon vil partikkel-størrelsen av oljedroplettene være mindre enn 5 p, hvor en stor del er mindre enn 1 u. Den midlere størrelse av oljedroplettene vil være mindre enn 1 u, fortrinnsvis fra 0,2 til 0,3 u.

Det fremstilte nye, intravenøst injiserbare preparat vil følgelig hovedsakelig omfatte en løsning av pregnanolon i den lipoide komponent som hydrofob fase, hvilken hydrofobe fase er emulgert i en hydrofil fase.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.

Eksempel 1

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ble fremstilt fra følgende komponenter:

I et første trinn ble pregnanolon blandet med soya-bønneolje, resulterende i hovedsakelig oppløsning deri. En emulsjon ble deretter fremstilt fra den resulterende pregnanolon-soyabønneoljesammensetning, sammen med de ytterligere angitte komponenter. Den resulterende emulsjon var stabil og hadde en midlere partikkelstørrelse på fra 0,2 til 0,3 ja og kunne steriliseres ved autoklavering uten spalt-ning.

Eksempler 2- 4

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 med følgende komponenter:

Eksempel 5

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ifølge eksempel 2 ble fremstilt med den forskjell at 0,05 g kolesterylhemisuccinat pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning også ble innbefattet i emulsjonen.

Eksempel 6

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ifølge eksempel 1 ble fremstilt med følgende komponenter:

Eksempel 7

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 med følgende komponenter:

Eksempel 8

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ifølge eksempel 7 ble fremstilt med den forskjell at 0,05 g kolesterylhemisuccinat pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning også ble innbefattet i emulsjonen.

Eksempel 9

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 med følgende komponenter:

Eksempel 10

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 med følgende komponenter:

Eksempel 11

En olje-i-vann emulsjon av pregnanolon ifølge eksempel 10 ble fremstilt med den forskjell at ikke noe acetylerte monoglycerider ble innbefattet i emulsjonen.

Emulsjonene ifølge eksempler 2-11 var stabile og hadde en midlere partikkelstørrelse som erholdt ifølge eksempel 1, og kunne motstå sterilisering ved autoklavering. Ved intra-venøs administrering i testdyr fremkalte de den ønskede anestetiske effekt uten å gi opphav til noen alvorlige bivirkninger.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for intravenøs administrering av 3a-hydroxy-5|3-pregnan-20-on (pregnanolon), karakterisert vedat en olje-i-vann emulsjon fremstilles fra følgende komponenter, beregnet pr. 100 ml av den sluttelige sammensetning: a) pregnanolon i en mengde på fra 0,1 til 1,0 g b) et lipoid i en mengde på fra 10 til 30 g, valgt fra gruppen bestående av kokosnøttolje, boragoolje, saflor-olje, bomullsfrøolje, soyabønneolje, og syntetisk-type-strukturert glyceridlipid som inneholder en blanding av lang-kjedete og middelskjedete fettsyrer i molekylet c) et emulgeringsmiddel i en mengde på fra 1 til 5 g, valgt fra eggeplommefosfolipider og soyafosfolipider d) vann for injeksjon e) glycerol for å gjøre den sluttelige sammensetning isotonisk, hvorved komponent a) oppløses i komponent b), hvorpå den resulterende pregnanolon-lipoidsammensetning deretter emulgeres med komponent c), d) og e).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det ytterligere anvendes acetylerte monoglycerider i en mengde fra 0 til 20 g.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat det ytterligere anvendes kolesterylhemisuccinat i en mengde på fra 0,01 til 0,2 g.