CN114344309B - 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents
一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114344309B CN114344309B CN202111648478.1A CN202111648478A CN114344309B CN 114344309 B CN114344309 B CN 114344309B CN 202111648478 A CN202111648478 A CN 202111648478A CN 114344309 B CN114344309 B CN 114344309B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- allopregnanolone
- self
- emulsifying
- oil
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical class C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 title claims abstract 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 58
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 40
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 39
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 39
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 39
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 38
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 12
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 9
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 32
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 abstract description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical class C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 72
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 9
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 3
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 2
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 2
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950009652 brexanolone Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法。本发明提供别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂能够完全溶解所述的别孕烷醇酮衍生物，该自乳化制剂生物利用度高的、半衰期长，能够长时间维持体内稳定生理浓度的别孕烷醇酮，且适用于口服给药。该别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：（a）5‑25重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；（b）45‑80重量％的油相；（c）10‑50重量％的至少一种亲水性表面活性剂；以及（d）0‑30重量％的助乳化剂；所述别孕烷醇酮衍生物具有如下式Ⅰ所示结构，其中，R为含1‑10个碳的烷基。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法。
背景技术
别孕烷醇酮(brexanolone)，化学名为：(3α,5α)-3-羟基-孕甾-20-酮，结构式如下式所示，是一种神经活性类固醇物质。2019年，SAGE Therapeutics公司在美国上市了别孕烷醇酮注射液，商品名为：Zulresso，上市适应症为：成人产后抑郁症(PPD)。
别孕烷醇酮及其衍生物是近年来研究的热点，有多家医药公司正在开发别孕烷醇酮类衍生物。早在1986年就已经有人指出别孕烷醇酮是GABAA受体的正向调节剂，别孕烷醇酮可能主要与GABAA受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑的作用。研究表明，别孕烷醇酮含量的下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，外源性给予别孕烷醇酮可以显著地改善上述精神症状。
但是，别孕烷醇酮的水溶性低，口服生物利用度差，人体血浆半衰期大约为45分钟，可被快速代谢，不利于制成口服制剂。
专利文献CN104736158A公开了一种将别孕烷醇酮与环糊精配制形成组合物，并将其静脉输注以治疗癫痫或持续性癫痫的方法，别孕烷醇酮与环糊精的组合物中，环糊精所占比例为1～30％，其血药浓度为50～2300nM，治疗过程长达24小时以上。然而，环糊精为高分子化合物，具有一定肾毒性风险(药用超分子材料环糊精衍生物的安全性研究，中国材料科技与设备，2009年第5期，第1-3页)，因而存在安全隐患。
2019年，SAGE治疗公司的别孕烷醇酮注射液在美国获批上市，商品名为：ZULRESSO，别孕烷醇酮注射液是一种无菌、透明、无色且不含防腐剂的静脉注射制剂，其将别孕烷醇酮与磺丁基β-环糊精钠形成包合物，以提高别孕烷醇酮的溶解度。别孕烷醇酮注射液通过静脉注射产生稳定的、生理浓度的别孕烷醇酮以达到治疗效果，但其需要长达60个小时的静脉输注，输液方式复杂，在输注期间需要专业的医护人员进行持续的现场监测并进行必要的干预。导致别孕烷醇酮注射液患者依从性差，医护人员使用极其不便利。别孕烷醇酮注射液的输注方式如下：0-4h：以30μg/kg/h的剂量进行输注；4-24h：将剂量增加至60μg/kg/h；24-52h：将剂量增加至90μg/kg/h(对于不能耐受90微克/公斤/小时的患者，也可考虑将剂量设为60μg/kg/h)；52–56h：将剂量减少至60μg/kg/h；56–60h：将剂量降低至30μg/kg/h。
因此，寻找一种能提高别孕烷醇酮的溶解度和生物利用度的制剂是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明目的在于提供了一种别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，该自乳化制剂能够完全溶解所述的别孕烷醇酮衍生物，生物利用度高、半衰期长，能够长时间维持体内稳定生理浓度的别孕烷醇酮，且适用于口服给药。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，
本发明提供一种别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：
(a)5-25重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；
(b)45-80重量％的油相；
(c)10-50重量％的至少一种亲水性表面活性剂；以及
(d)0-30重量％的助乳化剂；
所述别孕烷醇酮衍生物具有如下式Ⅰ所示结构，
其中，R为含1-10个碳的烷基。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述油相为大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、薄荷油、杏仁油、鱼肝油、鲨鱼油、貂油、中链脂肪酸甘油酯、单-/二-辛酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单-/二-蓖麻油酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。在一些具体实施方案中，所述油相为蓖麻油、芝麻油、玉米油、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯中的至少一种；所述油相的量为55-70重量％。在具体实施方案中，所述油相为单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯、抗坏血酸-6棕榈酸酯、吐温20、吐温80、聚氧乙烯(20)单油酸酯、聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80中的至少一种。在具体实施方案中，所述亲水性表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80中的一种，所述亲水性表面活性剂的量为15-30重量％。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述自乳化制剂中可以不含有助乳化剂(即当助乳化剂含量为0时)，也可以含有助乳化剂(即当助乳化剂的含量大于0时)；当含有助乳化剂时，所述助乳化剂可以选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述助乳化剂为聚乙二醇400、丙二醇、乙醇中的一种，所述助乳化剂的量为0-15重量％。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述R为含有1-6个碳的烷基，如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基中的一种。在一些具体的实施方案中，所述R为含有2-5个碳的烷基，所述别孕烷醇酮衍生物的量为8-20重量％。
在本发明的一些优选实施方案中，别孕烷醇酮衍生物的实例如下：
在一些具体的实施方案中，本发明的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：
(a)8-20重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；
(b)55-70重量％的油相；以及
(c)15-30重量％的至少一种亲水性表面活性剂；
(d)0-15重量％的助乳化剂；
所述别孕烷醇酮衍生物具有如下式Ⅰ所示结构，
其中，R为含2-5个碳的烷基。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述油相为大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、薄荷油、杏仁油、鱼肝油、鲨鱼油、貂油、中链脂肪酸甘油酯、单-/二-辛酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单-/二-蓖麻油酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。在一些具体实施方案中，所述油相为蓖麻油、芝麻油、玉米油、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯中的至少一种。在具体实施方案中，所述油相为单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯、抗坏血酸-6棕榈酸酯、吐温20、吐温80、聚氧乙烯(20)单油酸酯、聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80中的至少一种。在具体实施方案中，所述亲水性表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80中的一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述自乳化制剂中可以不含有助乳化剂(即当助乳化剂含量为0时)，也可以含有助乳化剂(即当助乳化剂的含量大于0时)；当含有助乳化剂时，所述助乳化剂可以选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述助乳化剂为聚乙二醇400、丙二醇、乙醇中的一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述R为丙基、异丙基、丁基、戊基、己基中的一种。
本发明还提供了所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的制备方法，包括以下步骤：将原料药、油相、亲水性表面活性剂、助乳化剂(如有)混合均匀，充分搅拌至原料药完全溶解，即得本发明所述的自乳化制剂。
本发明提供的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂中可以进一步包含固化剂，所述固化剂选自聚乙二醇8000、双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，所述固化剂的含量为0-10重量％。在一些实施方案中，所述固化剂选自聚乙二醇8000、双硬脂酸甘油酯中的一种，所述固化剂的含量为3-6重量％。
本发明所述的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂可直接填充于胶囊中用于口服；在一些实施方案中，所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂中可进一步包含固化剂，并填充于胶囊中用于口服。
本发明还提供了一种药物制剂，含有所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂和药学上常用的辅料。
进一步的，所述药学上常用的辅料为吸附剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的至少一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述吸附剂选自无水磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、氢氧化铝凝胶粉、氯化钠、预胶化淀粉、蔗糖粉、葡萄糖粉、甘露醇、山梨醇淀粉、环糊精、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000聚乙二醇8000中的至少一种。在一些实施方案中，所述吸附剂为乳糖、无水磷酸氢钙、微粉硅胶、硅酸镁铝中的一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖粉、蔗糖粉、山梨醇中的至少一种。在一些实施方案中，所述稀释剂为微晶纤维素。
在上述药物制剂的一些实施方案中，粘合剂可以为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的至少一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉中的至少一种。在一些具体的实施方案中，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述矫味剂选自甜菊素、阿司帕坦、枸橼酸、食用香精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的至少一种。在一些具体实施方案中，所述矫味剂为枸橼酸。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种。在一些具体的实施方案中，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂为口服制剂，所述口服制剂可以为颗粒剂、片剂、分散剂、胶囊剂。
本发明还提供了一种含本发明别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的药物制剂的制备方法，将包括：将吸附剂与本发明别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂混合制粒，然后与稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂混合，填充胶囊。
本发明所述的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重。可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次口服，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
有益效果
本发明别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂是由式Ⅰ所示别孕烷醇酮衍生物、油相、亲水性表面活性剂、助乳化剂(如有)组成的热力学稳定的均一体系，在环境温度下和少量水环境中搅拌即能自发形成粒度较小的O/W型微乳。本发明的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂具备显著改善的药代动力学性质，该自乳化制剂半衰期(T1/2)长，生物利用度(AUC)高，能够较好的起到治疗作用。本发明的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂能够极大克服已上市的别孕烷酮醇静脉给药制剂的给药时间长、需要医护人员持续关注的缺点；且本发明的自乳化制剂通过口服给药，能极大的提高患者的依从性及医护工作者的给药便利性。
附图说明
图1口服给予本发明自乳化制剂、对比例制剂后犬血浆中别孕烷醇酮的药代动力学曲线。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的自乳化制剂及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
定义和说明
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明中，术语“烷基”指的是具有1-10个碳原子的饱和单价烃基，进一步地是指具有1-5个碳原子的饱和单价烃基。甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等都是术语“烷基”的具体示例。
本发明中，术语“别孕烷醇酮衍生物”是指别孕烷醇酮与有机酸形成的酯类前药，具有如式Ⅰ所示结构本发明的“别孕烷醇酮衍生物”在进入人体后可通过代谢产生别孕烷醇酮并产生药效。
本发明中，术语“别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂”、“本发明自乳化制剂”可以替换使用，均是指本发明的发明内容所述由式Ⅰ所示别孕烷醇酮衍生物、油相、亲水性表面活性剂、助乳化剂(如有)组成的自乳化制剂。
根据本发明的递送系统中每一组分(即，油相和亲水性表面活性剂)各自具有增溶特性且部分地有助于活性成分溶解。基本上有助于药物溶解的那些亲油性表面活性剂在本文定义为“主要”溶剂。然而，应了解，溶解性可受溶剂/制剂的温度影响。
亲水性表面活性剂组分为达到制剂在胃肠道内的所需分散性和药物释放所需。即，亲水性表面活性剂除作为辅助溶剂外，也需要用其将药物从脂质载体基质中或主要溶剂中释放出。在此方面，高HLB表面活性剂，例如Cremophor RH40，通常可满足要求。可对高HLB表面活性剂的水平(量)进行调整以提供最佳药物释放，而不损及活性成分的溶解。
在本发明中可使用任何药学上可接受的亲水性表面活性剂(即，HLB值大于10)。一些非限制性实例包括：蓖麻油或氢化蓖麻油乙氧基化物(HLB＞10)，例如，Cremophor EL(聚氧乙烯(35)蓖麻油)、Cremophor RH40(聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、Etocas 40(聚氧乙烯(40)蓖麻油)、Nikkol HCO-60(聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、Solutol HS-15(聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)、Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)和抗坏血酸-6棕榈酸酯。优选Cremophor RH40。
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸衍生物，例如，吐温20(聚氧乙烯(20)单月桂酸酯)、吐温80(聚氧乙烯(20)单油酸酯)、Crillet 4(聚氧乙烯(20)单油酸酯)和Montanox 40(聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯)。优选吐温80(聚山梨醇酯80)。
Gelucires(月桂酸和硬脂酸的聚乙二醇甘油酯)，优选地，Gelucire 50/13(硬脂酸聚乙二醇甘油酯)、Gelucire 44/14(月桂酸聚乙二醇甘油酯)。(就Gelucires而言，第一个数字(即，50)对应物质的熔点而第二个数字(即，13)对应HLB数值)。
本文所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“预防或治疗”意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，否则百分比和份数按重量计算，以下实施例中使用的辅料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明采用下述缩略词：API代表原料药，即药物活性成分；本发明表格中含有“-”的，均是指不含有相应的成分；本发明中“NA”表示未测得相应数据。
测试方法：
高效液相色谱(HPLC)分析方法：
所用仪器为Waters arc+2414HPLC；色谱柱：YMC-pack ODS-AQ(150*4.60mm，3μm)；
测定条件如下：
进样体积：20μl；
流速：1.0ml/min；
检测波长：200nm；
样品浓度：1.0mg/ml；
稀释液：乙腈；
柱温：35℃；
流动相A：90％乙腈溶液；以100％的流动相A进行洗脱。
实施例1.化合物2的自乳化制剂
处方见下表1，下表1中为化合物2的自乳化制剂处方，表1的组成详情(mg/胶囊和重量％)是基于每个0号硬明胶胶囊约500mg填充重量。然而，在小于约100mg/胶囊的自乳化制剂量下，可针对允许使用较小的硬明胶胶囊(例如，1号或需要时，更小型号)的较小总填充重量按比例调整制剂。
表1化合物2自乳化制剂处方
制备工艺：将处方量的API与油相(如蓖麻油、单油酸甘油酯或单亚油酸甘油酯)、乳化剂(如聚氧乙烯(35)蓖麻油EL、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH40)、吐温80或Labrosal)、助乳化剂(如有，如乙醇、丙二醇或PEG400等)混合，室温下于磁力搅拌器中充分搅拌至API完全溶解，得到澄清油溶液，然后按照500mg/粒装量灌装于胶囊壳中。
自乳化效率评估实验：采用目测的分级方式对上表1中各处的自乳化制剂的自乳化效率进行评价。具体操作如下：取各处方样品约1g，然后以1：50(v/v)的比例用蒸馏水稀释(37℃)并轻轻振摇，目测标准分为5个等级，
A：迅速分散乳化，形成澄清或微微泛蓝的微乳；
B：迅速分散乳化，形成蓝白色微乳；
C：分散乳化稍慢，形成亮白色奶状乳剂；
D：分散乳化较慢，液体呈暗灰白色，外观略带油状；
E：分散乳化困难，无法形成均一体系，一直都有油滴存在。
制剂稳定性评估实验：上市实施例中的部分样品置25±2℃、60±5％RH条件下的恒温恒湿箱中放置3个月，进行长期稳定性实验。分别于第0、1、3月时间点取样，观察各时间点本发明自乳化制剂胶囊内容物外观性状并检测API含量，具体结果见上表1。
通过上述实验可知，表1中所述化合物2各处方的自乳化效果好，稳定性好。
实施例2.各化合物在不同成分中的溶解度
分别取不同油相或亲水性表面活性剂各10g置于100mL具塞锥形瓶中，分别逐次向其中加入各化合物至不溶，并记录相应用量m，目测溶解度S＝m/10g。另室温下置恒温培养振荡器中振摇48h，离心后取上清液，采用HPLC法检测溶解度，结果见表2。下表2中以数值范围表示的均为目测溶解度，下表2中以具体数值表示的均为HPLC法检测溶解度。
表2各化合物在不同溶剂中的饱和溶解度
各化合物在本发明所述的油相及亲水性表面活性剂中均具有良好的溶解性能，本发明所述的自乳化制剂适用于本发明所述的化合物1-7。
实施例3.根据本发明化合物的优选自乳化制剂
处方见下表3
表3本发明化合物的优选自乳化制剂
制备工艺：将处方量的API与油相(如蓖麻油或单亚油酸甘油酯)、乳化剂(如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80或Labrosal等)、助乳化剂(如有，如乙醇、丙二醇或PEG400等)混合，室温下于磁力搅拌器中充分搅拌至API完全溶解，得到澄清油溶液，然后按照500mg/粒装量灌装于胶囊壳中。
按实施例1中自乳化效率评估实验及制剂稳定性评估实验方法，评估上表3中各制剂的自乳化效率和稳定性，具体见上表3。通过实验可知，本发明所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的自乳化效率高、稳定性好。
实施例4本发明所述含固化剂的自乳化胶囊剂
处方见下表4
表4含固化剂的自乳化胶囊剂
制备工艺如下：
步骤一、将油相(如单亚油酸甘油酯等)、亲水性表面活性剂(如聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油等)及固化剂(如PEG8000、双硬脂酸甘油酯等)于60～70℃下搅拌均匀；
步骤二、将原料药在相同温度下溶解于步骤一所制备的混合物中；
步骤三、将步骤二所得的混合物趁热灌装于硬的明胶或羟丙甲维素胶囊壳中，冷却至室温，即得。
按实施例1中自乳化效率评估实验及制剂稳定性评估实验方法，评估上表4中各制剂的自乳化效率和稳定性，具体见上表4。通过实验可知，本发明所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂可以进一步的包含固化剂，含有固化剂的自乳化制剂的自乳化效率高、稳定性好。
对比例1.
处方(上市别孕烷醇酮注射制剂(ZULRESSO)处方，以1000mL量计)
| 成分 | 重量 | 组成％(W/V g/mL) |
| 别孕烷醇酮 | 5.0g | 0.5％ |
| 磺丁基-β-环糊精钠 | 250.0g | 25％ |
| 一水柠檬酸 | 0.265g | 0.0265％ |
| 无水柠檬酸钠 | 2.57g | 0.257％ |
| 注射用水 | 定容至1000mL |
制备方法：
步骤一、将柠檬酸和柠檬酸钠溶于约80％注射用水中，加热至35～40℃，加入磺丁基倍他环糊精，搅拌、溶解；加入HCl或NaOH溶液将溶液的pH调至5.8～6.2范围；
步骤二、将API加入至步骤一所得溶液中，35～40℃搅拌(高剪切)、溶解，用HCl或NaOH溶液调pH至6.0±0.1；
步骤三、加入注射用水定容，过滤除菌、终端灭菌，即得。
对比例2
处方见下表5
表5
制备方法：将处方量的API与油相(如蓖麻油或单亚油酸甘油酯)、亲水性表面活性剂(如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80或Labrosal等)、助乳化剂(如有，如乙醇、丙二醇或PEG400等)混合，室温下于磁力搅拌器中充分搅拌至API完全溶解，得到澄清油溶液，然后按照500mg/粒装量灌装于胶囊壳中。
按实施例1中自乳化效率评估实验及制剂稳定性评估实验方法，评估上表5中各制剂的自乳化效率和稳定性，具体见上表5。
测试例1药代动力学性质研究
本实验目的旨在研究比格犬单次口服给与本发明自乳化制剂和对比例制剂，检测血浆中别孕烷醇酮，并评估其在比格犬体内药物代谢动力学(PK)特性。
实验材料：雄性比格犬(体重6-10kg，购自北京玛斯生物技术有限公司)、本发明自乳化制剂(按本发明实施例3方法制备)、纯化水(自制)、对比例1所述制剂、对比例2所述制剂。
实验方法：将雄性比格犬随机分组(每组5只)，实验组3组(分别给予按实施例3处方3-5、3-6、3-7所述的自乳化制剂)，对照组3组(分别给予对比例1制剂、对比列2处方5-1、处方5-2所述的制剂)。试验期间自由饮水，隔夜禁食，给药前半小时给予110g饲料。经口灌胃给药，对各组比格犬分别按20mg/kg(以别孕烷醇酮量计)的剂量给予本发明的自乳化制剂和对比例制剂。
给药前0min，给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h和24h各采集血样至K2EDTA抗凝管中，于冰上暂存至离心。
采血后30min内需离心出血浆(2-8℃条件下，以3200rpm离心10min)，离心后将血浆转移至96孔板或离心管中，冰盒转运，≤-60℃保存至LC-MS/MS检测。采用LC-MS/MS生物分析方法检测比格犬血浆中的药物浓度，采用非房室模型，使用WinNonlin(Version6.3或更新版本)对血药浓度-时间数据进行分析，评估其在比格犬体内药物代谢动力学(PK)特性，数据见表6，药代动力学曲线见图1。
表6.口服给予本发明自乳化制剂、对比例制剂后比格犬血浆中别孕烷醇酮的药代动力学参数
通过表6中数据可以看出：本发明的自乳化制剂具备显著改善的药代动力学性质，本发明的自乳化制剂半衰期(T1/2)长，生物利用度(AUC)高，能够较好的起到治疗作用。本发明的自乳化制剂能够极大克服已上市的别孕烷酮醇静脉给药制剂的给药时间长、需要医护人员持续关注的缺点；且本发明的自乳化制剂可以通过口服给药，能极大的提高患者的依从性及医护工作者的给药便利性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：
（a）17重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；
（b）66重量％的单亚油酸甘油酯；
（c）17重量％的聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油；
所述别孕烷醇酮衍生物具有如下所示结构，
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111648478.1A CN114344309B (zh) | 2021-12-30 | 2021-12-30 | 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111648478.1A CN114344309B (zh) | 2021-12-30 | 2021-12-30 | 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114344309A CN114344309A (zh) | 2022-04-15 |
| CN114344309B true CN114344309B (zh) | 2024-02-06 |
Family
ID=81103439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111648478.1A Active CN114344309B (zh) | 2021-12-30 | 2021-12-30 | 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114344309B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5028600A (en) * | 1986-02-13 | 1991-07-02 | Kabivitrum Ab | Novel pharmaceutical composition |
| WO1995001162A1 (en) * | 1993-07-02 | 1995-01-12 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical emulsions containing bioactive steroids |
| CN1823743A (zh) * | 2005-12-26 | 2006-08-30 | 沈阳药科大学 | 一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药系统及制备工艺 |
| CN105188670A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 微分药物发展联合有限公司 | 乳液制剂 |
| WO2020123551A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Halo Science LLC | Stable formulations of anesthetics and associated dosage forms |
| WO2021034883A1 (en) * | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Topical neurosteroid formulations |
| TW202146027A (zh) * | 2020-02-27 | 2021-12-16 | 美商布里生物科學股份有限公司 | 神經活性類固醇之前藥 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150374826A1 (en) * | 1999-06-30 | 2015-12-31 | Lipocine Inc. | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
-
2021
- 2021-12-30 CN CN202111648478.1A patent/CN114344309B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5028600A (en) * | 1986-02-13 | 1991-07-02 | Kabivitrum Ab | Novel pharmaceutical composition |
| WO1995001162A1 (en) * | 1993-07-02 | 1995-01-12 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical emulsions containing bioactive steroids |
| CN1823743A (zh) * | 2005-12-26 | 2006-08-30 | 沈阳药科大学 | 一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药系统及制备工艺 |
| CN105188670A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 微分药物发展联合有限公司 | 乳液制剂 |
| WO2020123551A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Halo Science LLC | Stable formulations of anesthetics and associated dosage forms |
| WO2021034883A1 (en) * | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Topical neurosteroid formulations |
| TW202146027A (zh) * | 2020-02-27 | 2021-12-16 | 美商布里生物科學股份有限公司 | 神經活性類固醇之前藥 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| N‑Ammonium Ylide Mediators for Electrochemical C−H Oxidation;Masato Saito，等;J. Am. Chem. Soc.;第143卷;第7859−7867页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114344309A (zh) | 2022-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10912763B2 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
| US20130184290A1 (en) | Self-emulsifying formulations and methods of use thereof | |
| US9616025B2 (en) | Compressed tablet containing Δ9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment | |
| DK2600846T3 (en) | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING 6'-fluoro- (N-methyl or N, N-dimethyl -) - 4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3 , 4, b] indole] -4-amine | |
| EP3104844B1 (en) | Complexes of sirolimus and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2022518356A (ja) | レラコリラント含有医薬製剤、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物 | |
| EP1330244A1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| US11478485B1 (en) | Compositions and methods for treating CNS disorders | |
| CA3083555A1 (en) | Pharmaceutical formulation of 3.alpha.-ethynyl-3.beta.-hydroxyandrostan-17-one oxime | |
| CN114344309B (zh) | 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 | |
| CN102470121A (zh) | 包含决奈达隆的药物组合物 | |
| BG107773A (bg) | Състави, съдържащи модафинилни съединения | |
| CN112168781A (zh) | 他克莫司的自微乳组合物及其制备方法 | |
| US20200197370A1 (en) | NANOPARTICULATE FORMULATION COMPRISING AN mPGES-1 INHIBITOR | |
| WO2018156585A1 (en) | Solid oral formulations of amphotericin b | |
| AU2002211677B2 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| CN118141823A (zh) | 一种黄体酮药物组合物 | |
| KR101799539B1 (ko) | 도세탁셀을 포함하는 경구용 고형지질나노입자 조성물 | |
| CN115804753A (zh) | 阿戈美拉汀自微乳组合物、胶囊剂及其应用 | |
| WO2020028508A1 (en) | Solid oral formulations of amphotericin b | |
| AU2002211677A1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| TW201235348A (en) | Pharmaceutical composition containing dronedarone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Room 616, 6th Floor, Building F6, No. 9 Weidi Road, Xianlin Street, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province, 210018 Applicant after: Nanjing minoway Medical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 637, building a, phase I, Zhongdan Ecological Life Science Industrial Park, no.3-1, xinjinhu Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province, 210018 Applicant before: Nanjing minoway Medical Technology Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |