NO174851B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv hydroksyalkylfuranylderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav.

Strukturmessig nærliggende forbindelser med samme kvalitative terapeutiske egenskaper er beskrevet i NO 160.441, 160.849, 160.850, 163.956, 164.171, 167.803, 170.485, NO-søknad 850.084 og 870.407 samt EP-A 297.661.

De i den kjente teknikk beskrevne forbindelser skiller seg imidlertid fra de ovenfor beskrevne forbindelser på grunn av den nye art av substituenten CHR2(OR<1>) på furanyldelen i forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen.

I forbindelsen med formel I er

-A<1=>å<2->A^=A^- en toverdig rest med formelen

der ett eller to hydrogenatomer i restene (a-1) til (a-7) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, C1_6~alkyl, C1_6~alkyloksy, trifluormetyl eller hydroksy;

D C1_4-alkandiyl;

R<1>hydrogen, C^^-alkyl, aryl-C^^-alkyl eller C^^-alkyl-karbonyl;

R 2 hydrogen eller C^_^-alkyl;

R^ hydrogen eller C^^-alkyl;

n 0, 1 eller 2;

BNR<4>, 0, S, SO, S02eller CH2;

R<4>hydrogen, C^^-alkyl, Cg_^-cykloalkyl eller aryl-C1_6~alkyl;

L hydrogen, C^^-alkyl, Cg_6-cykloalkyl, Cg_6-alkenyl eventuelt substituert med aryl, C^^-alkylkarbonyl, C 1-6-alkyloksykarbonyl, arylkarbonyl, aryl-C^_^-alkyloksykarbonyl, C^_£-alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller en rest med formelen

der

r<5>er halogen, cyano, isocyanato, isotiocyanato, aryl, Het eller arylsulfonyl;

r<6>er hydrogen, aryl, Het eller C^^-alkyl eventuelt substituert med halogen, aryl eller Het;

R<7>er hydrogen, aryl, Het eller C1_&-alkyl eventuelt substituert med halogen, aryl eller Het;

R<8>er aryl eller naftalenyl;

Y er 0, S, NR<9>, idetR<9>er hydrogen, C1_6~alkyl eller C1_6-alkylkarbonyl;

Z<1>og Z 2 hver uavhengig er 0, S, NR<10>eller en direkte binding; idetR10 er hydrogen eller C1_6~alkyl;

X er 0, S eller NR1<1>, idet R<11>er hydrogen, C1_6-alkyl eller cyano; og

hver Alk uavhengig er C^_^-alkandiyl;

hver Het er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1,2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at ikke mer enn 2 oksygen-og/eller svovelatomer er til stede, idet den 5- eller 6-leddede ring eventuelt er kondensert med en 5- eller 6-leddet

karbocyklisk eller heterocyklisk ring også inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at den sistnevnte ring ikke inneholder mer enn 2 oksygen- og/eller svovelatomer og at det totale antall heteroatomer i det bicykliske ringsystem er mindre enn 6; og når Het er et monocyklisk ringsystem, kan det eventuelt være substituert med opptil 4 substituenter, når Het er et bicyklisk ringsystem kan det eventuelt være substituert med opptil 6 substituenter, idet substituentene er valgt blant en toverdig rest med formel X; halogen; isocyanato; isotiocyanato; nitro; cyano; trifluormetyl; en rest med formel -E; en rest med formelen -Y-E; eller en rest med formelen

-Z<1->C(=X)-Z<2>-E; der X, Y, Z<1>og Z<2>er som angitt ovenfor; og E er hydrogen, aryl eller C1_^-alkyl eventuelt substituert med aryl, C^^-alkyloksy, aryloksy, hydroksy eller C-j_6_ alkyloksykarbonyl; og

hver aryl er fenyl, eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, C^^-alkyl, C1_^-alkyloksy, C^^-alkyltio , merkapto, amino, mono- og di (C^^-alkyl )amino , karboksyl, C^^-alkyloksykarbonyl og C^^-alkylkarbonyl;

forutsatt at når R<5>er Het, er Het forskjellig fra en 2—amino-3,4-dihydro-4-okso-5-pyrimidinylgruppe, der hydrogen i 6-posisjon kan være erstattet med en C^^-alkylrest og hvori nitrogenatomet i 3-posisjon og nitrogenatomet i aminogruppen eventuelt er substituert, eller er forbundet med en toverdig rest med formelen -(CH2)2~»(CH2)3-, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH- eller -N=CH-CH2-, hvori en og eventuelt to hydrogenatomer i de toverdige rester hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med C^^-alkyl.

I forbindelsene med formel (I) der R<5>, R<6>og R<7>er Het, kan Het være delvis eller helt mettet, eller umettet. Forbindelsene med formel (I) der Het er delvis mettet eller umettet og er substituert med hydroksy, merkapto eller amino, kan også foreligge i tautomere former. Slike former er, selv om dette ikke uttrykkelig er sagt, ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.

Som brukt i de foregående definisjoner er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C^_^-alkyl definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer, som for eksempel metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, pentyl, heksyl og lignende; C^_^2-alkyl definerer C^_^-alkylrester som definert ovenfor og de høyere homologer derav med 7 til 12 karbonatomer; C3_6-cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; C3_£-alkenyl definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en dobbeltbinding og med fra 3 til 6 karbonatomer som for eksempel 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2—pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende, idet karbonatomet i nevnte Cg_^-alkenyl som er forbundet med et heteroatom, fortrinnsvis er mettet; C^_4-alkandiyl definerer to verdige, rette eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester med 1 til 4 karbonatomer som for eksempel metylen, 1,2—etan-diyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og de forgrende isomerer derav; C^_^-alkandiyl definerer C^^-alkandiylrester som angitt ovenfor og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer som for eksempel 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt ovenfor omfatter de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Saltformene kan hensiktsmessig oppnås ved å behandle baseformen av den tilsvarende forbindelse med formel (I) med egnede syrer i form av uorganiske syrer som hydrogenhalogensyre, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksan-sulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.

Uttrykket syreaddisjonssalt omfatter også de hydrater og solventaddisjonsformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse chirale sentra kan indikeres ved de stereokjemiske be-tegnelser R og S idet disse R- og S-angivelser tilsvarer de regler som er beskrevet i "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30.

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Dia-stereomerer kan separeres ved fysikalske metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende; og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsmetoder, for eksempel ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med chirale syrer. Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Hvis en stereospesifikk isomer er ønsket, blir forbindelsene fortrinnsvis syntetisert ved stereoselektive fremstillings-metoder. Disse metoder benytter fortrinnsvis enantiomert rene utgangsstoffer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er selvfølgelig ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.

Delen,

i forbindelsene med formel (I) som

definert ovenfor er spesielt (2-CHR20R1-furan-5-yl )_c1_4-alkyl-, (2-CER<2>0R<1->furan-4-yl)-C1_4-alkyl-, (2-CHR^R1-furan-3-yl )-C1_4-alkyl-, (3-CHR20R1-furan-5-yl J-C^-alkyl - , (3-CHR<2>0R<1->furan-4-yl)-C1_4-alkyl- eller (3-CHR<2>0R<1->furan-2-yl)-C1_4-alkyl-, derR1 ogR<2>er som angitt ovenfor og C1_4~alkyl definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl.

Spesielt kan resten Het som definert ovenfor være:

i) en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at ikke mer enn 2 oksygen- og/eller svovelatomer er til stede;

ii) en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, kondensert med en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet ring via 2 karbonatomer eller 1 karbon- og 1 nitrogenatom, idet resten av den kondenserte ring kun inneholder karbonatomer; eller

iii) en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, kondensert med en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring via ,2 karbonatomer eller 1 karbon- og 1 nitrogenatom, idet resten av den kondenserte ring inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen;

hvori Het i form av et monocyklisk ringsystem eventuelt kan være substituert med opptil 4 substituenter; og hvori Het i

form av et bicyklisk ringsystem eventuelt kan være substituert med opptil 6 substituenter, idet substituentene kan være de samme som angitt ovenfor.

Mer spesielt velges Het blant pyridinyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt blant halogen, amino, mono- og di(C1_^-alkyl )amino, aryl-C1_^-alkylamino, nitro, cyano, aminokarbonyl, C^^-alkyl, C]_6-alkyloksy, C^^-alkyltio, C^^-alkyloksykarbonyl, hydroksy, C1_^)-alkylkarbonyloksy, aryl-C^^-alkyl og karboksyl; pyridinyloksyd, eventuelt substituert med nitro; pyrimidinyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, amino, C^^-alkylamino, aryl-<C>1_6-alkylamino, hydroksy, C^^-alkyl, C^^-alkyloksy, C^_£-alkyltio og aryl-C^^-alkyl; pyridazinyl, eventuelt substituert med C1_^-alkyl eller halogen; pyrazinyl, eventuelt substituert med halogen, amino eller C1_^-alkyl; tienyl eventuelt substituert med halogen eller C^_6~alkyl; furanyl eventuelt substituert med halogen eller C^_^-alkyl; pyrrolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; tiazolyl eventuelt substituert med C^^-alkyl, C^^-alkyloksykarbonyl, aryl eller aryl-C^^-alkyl; imidazolyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt blant C^_^-alkyl, aryl-C1_6-alkyl og nitro; tetrazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 1,3,4-tiadiazolyl, eventuelt substituert med C^_^-alkyl; 5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin-2-yl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 4,5-dihydrotiazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; oksazolyl eventuelt substituert med C^^-alkyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl; 1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-pyrimidinyl, eventuelt substituert med C^^-alkyl;

4,5—dihydro-4-oksopyrimidinyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter valgt fra C^^-alkyl,amino, alkylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, aryl-C1_6~alkylamino og C1_&-alkylamino; 2,3-dihydro-3-oksopyridazinyl; 2-okso-3-oksazolidinyl; pyrrolidinyl; piperidinyl; morfo-linyl; tiomorfolinyl; dioksanyl, eventuelt substituert med

C1_^j-alkyl; indolyl, eventuelt substituert med hydroksy eller C^_^-alkyl; kinolinyl eventuelt substituert med hydroksy eller C^^-alkyl; kinazolinyl, eventuelt substituert med hydroksy eller C1_^-alkyl; kinoksalinyl, eventuelt substituert med C^_£-alkyl; ftalazinyl, eventuelt substituert med halogen; 1,3-diokso-lH-isoindol-2(3H)-yl; 2 ,3-dihydro-3-okso-4H-benzoksazinyl og 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, begge eventuelt substituert med C^_^-alkyl eller halogen; 2-okso-2H-l-benzopyranyl og 4-okso-4H-l-benzopyranyl, begge eventuelt substituert med C^_^-alkyl; og

en bicyklisk heterocyklisk rest med formelen

der X<1>og X<2>hver uavhengig er 0 eller S;

hverR1<2>uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl, aryl-C^_^-alkyl,

C1_6-alkyloksy-C1_^-alkyl, hydroksy-C^^-alkyl eller alkyloksykarbonyl;

hver R^-3 uavhengig er hydrogen, C^_^-alkyl, hydroksy, merkapto, C^_^-alkyloksy, C^^-alkyltio, halogen eller C]_£~alkyloksykarbonyl-C1_^-alkyl;

og de lange linjene i restene (c-1), (c-4), (c-5), (c-6) og (c-7) angir at ethvert hydrogenatom i restene inkludert R<12>og R<13>kan representere bindingen som forbinder Het til respektive Alk, Y eller Z<2>i restene med formlene (b-1), (b-2) og (b-3);

G<1>er -CH=CH-CH=CH- eller -S-CH=CH-;

G<2>er -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-,

-S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -CH=C(CH3)-0-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- eller —NH—N=CH-;G<3>er -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(C<H>2)2-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3<->,-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N-CH-N=CH- eller -CH=N-CH=N-;G<4>er -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- eller -CH=N-CH=N-; G<5>er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- eller -CH=N-CH=N-; G<6>er -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- eller -CH=N-CH=N-;

hvori ett eller to hydrogenatomer i restene G<1>,G<2>,G<3>,G<4>, G^ eller G^ eller i benzendelen av restene med formlene (c-2) eller (c-3) eventuelt kan være erstattet med C^_^-alkyl,

C^^-alkyltio, C^^-alkyloksy eller halogen når de er forbundet med et karbonatom; eller C^^-alkyl, C1_6-alkyloksykarbonyl eller aryl-C^^-alkyl når de er forbundet med et nitrogenatom.

Aryl som benyttet i definisjonen av R<1>, R<5>,R^ ogR<7>, er spesielt fenyl, eventuelt substituert med halogen, C1_^-alkyl eller C^^-alkyloksy; aryl som benyttet i definisjonen av R<4>og R<8>er spesielt fenyl som eventuelt er substituert med halogen.

En spesiell undergruppe blant forbindelsene med formel (I) omfatter de forbindelser med formel (I) der -A<1=>A<2->A<3=>A<4>-eren toverdig rest med formelen (a-1) eller (a-2); en annen spesiell undergruppe blant forbindelsene med formel (I) omfatter de med formel (I) der -A<1>=A<2->A<3=>A<4->er en toverdig rest med en formel (a-3) til og med (a-7).

Spesielt interessante forbindelser er de i den førstnevnte undergruppe der R<1>er hydrogen eller aryl-C^^-alkyl; eller R<3>er hydrogen; eller B er NH eller CHg; eller n er 1 eller 2; eller L er hydrogen, C^^-alkyl, C^^-alkylkarbonyl, C^_^-alkyloksykarbonyl eller en rest med formel (b-1), (b-2), (b-3) eller (b-4); eller

er (2-CHR20R1-furan-5-yl )-C1_4-alkyl eller (3-CHR20R1-furan-5-yl J-C^-alkyl; eller flere av de rester kan ha den nevnte betydning.

Mer spesielt interessante forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de spesielt interessante forbindelser med formel (I) der R<1>er hydrogen; eller R<2>er hydrogen; eller n er 1 eller 2; eller L er metyl eller en rest med formlene (b-1), (b-2) eller (b-3); eller R<5>er aryl eller Het; eller R<6>er C1_6~alkyl eller Het; eller R<7>er aryl, Het eller C1_6~alkyl; eller Y er 0 eller NH; eller Z<1>og Z<2>hver uavhengig er NR<10>eller en direkte binding, idet R<10>er hydrogen eller C1_&- alkyl; eller X er 0; eller hver Alk er C2_4-alkandiyl; eller Het er mer spesielt Het som beskrevet ovenfor; eller flere av restene kan ha den angitte betydning.

De mest interessante forbindelser er de mer spesielt interessante forbindelser der

R<5>er fenyl eventuelt substituert med C^^-alkyloksy; pyridinyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl; 2-okso-3-oksazolidinyl; 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolyl; eller en bicyklisk rest med formelen

der G<2>er -CH=CH-CH=CH-, -S(CH2)3-, -S-(CH2)2-, -<S->CH=CH-eller -CH=C(CH3)-0-; eller

r<6>er C1_^-alkyl; pyridinyl eventuelt substituert med nitro, pyrimidinyl; pyrazinyl; pyridazinyl eventuelt substituert med halogen; eller 2,3-dihydro-3-oksopyridazinyl; eller

resten (b-3) er (arylkarbonyl)-C1_^-alkyl, C^^-alkylamino-karbonyl-C1_6-alkyl eller en rest Het<1->C(=0)-NH-C1_&-alkyl der Het<1>er 1-metyl-lH-pyrrolyl, furanyl, tienyl eller aminopyrazinyl.

For å forenkle strukturfremstillingen av noen av forbindelsene og mellomproduktene i de følgende fremstillingseksempler og metodebeskrivelser vil den delen som inneholder imidazol-gruppen bundet til en benzen-, pyridin- eller pyrimidinring herefter representeres ved symbolet Q. a) Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (II) med et egnet

substituert diamin med formelen (III).

I denne og de følgende reaksjonsskjemaer betyr W en egnet avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor, brom eller jod; C1_6~alkyloksy; C^^-alkyltio, aryloksy eller aryltio; og X<1>betyr 0, S eller NH.

Derivatene med formel (II) der B er CH2og W er halogen kan dannes in situ for eksempel ved å halogenere den tilsvarende karboksylsyre med tionylklorid, fosfortriklorid, fosforyl-klorid, polyfosforsyre og lignende reagenser. Omsetningen av (II) med (III) kan gjennomføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et hydrokarbon som benzen, heksan og lignende; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et keton som 2-propanon, 2-butanon og lignende; en alkohol som metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, diklormetan og lignende; en organisk syre som eddiksyre, propan og lignende; et dipolart aprotisk oppløs-ningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid og lignende; eller en blanding av slike oppløsnings-midler.

Avhengig av arten av oppløsningsmidlet og W kan det være hensiktsmessig til reaksjonsblandingen å sette en base slik dette vanligvis gjøres ved gjennomføring av N-alkylerings-reaksjoner og/eller et jodidsalt, for eksempel et alkali-metalljodid. Forhøyede temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten. I enkelte tilfeller kan omsetningen mellom (II) og (III) først i et mellomprodukt med formel (II—a) som derefter kan ringsluttes til den ønskede forbindelse med formel (I), enten in situ eller, hvis ønskelig, efter isolasjon og rensing.

b) Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (IV) med et mellomprodukt med formel (V) ved å følge kjente substi-tueringsreaksjonsprosedyrer. I formel (IV) og i det følgende betyr M hydrogen når B er forskjellig fra CH2, eller M betyr alkali eller jordalkali, for eksempel litium eller magnesium, når B betyr CH2. c) På tilsvarende måte kan forbindelsene med formel (I) også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (VI) med et mellomprodukt med formel (VII) der M har den tidligere angitte betydning. I formel (VI) og i det følgende betyr W<1>en egnet avspaltbar gruppe, for eksempel halogen som klor, brom og lignende; eller en sulfonyloksy-gruppe som metansulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og 1ignende. d) Forbindelsene med formel (I) der B er -CItø-, forbindelser som representeres ved formel (I-a), kan også fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VIII) med et mellomprodukt med formel (IX) eller alternativt. e) Ved å omsette et mellomprodukt med formel (X) med et mellomprodukt med formel (XI).

Omsetningen av (IV), (VI), (VIII) og (X) med henholdsvis (V), (VII), (IX) og (XI) kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen og lignende;

en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan og lignende; N,N-dimetylformamid; N,N-dimetylacetamid; nitrobenzen; dimetylsulfoksyd; l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; og når M er hydrogen, kan oppløsningsmidlet også være en C^_£-alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende. I enkelte tilfeller og spesielt når B er et heteroatom kan tilsetningen av en base, for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat som natriumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat og lignende; natriumhydrid; eller en organisk base som N,N-dimetyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin og/eller tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis et alkali-metalljodid, være hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten.

f) Forbindelsene med formel (I) der B er -NR<4->, forbindelser som representeres ved formelen (I-b), kan også fremstilles

ved omsetning av et mellomprodukt med formel (XII) med et mellomprodukt med formel (VII) der B-M betyr en rest -NR<4->H, idet mellomproduktet representeres ved formel (VII-a), ved å følge kjente reduktive N-alkyleringsprosedyrer.

Omsetningen mellom (XII) og (VII-a) kan hensiktsmessig gjennomføres ved å blande reaktantene i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel med et egnet reduksjonsmiddel. Fortrinnsvis blir ketonet med formel (XII) først omsatt med mellomproduktet med formel (VII-a) for derved å danne et enamin som eventuelt kan isoleres og renses ytterligere, og derefter å redusere enaminet. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann; C1_^-alkanoler som metanol, etanol, 2-propanol og lignende; etre som 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan og lignende; dipolare aprotiske oppløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende; eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Egnede reduksjons-midler er for eksempel metall- eller komplekse metallhydrider som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid og lignende; fortrinnsvis kan hydrogen i nærvær av en egnet katalysator som for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull eller lignende, benyttes som reduksjonsmiddel. For å forhindre den uønskede ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen eller lignende. g) Forbindelsene med formel (I-b) der B er -NE-, forbindelser som representeres ved formelen (I-b-1), kan også fremstilles ved en cyklodesulfureringsreaksjon med et egnet tiourea med formel (II-a) der X er S, idet dette tiourea representeres ved formel (II-a-1), som kan dannes in situ ved kondensering av et isotiocyanat med formel (XIII) med et diamin med formel (III).

Denne cyklodesulfureringsreaksjon kan gjennomføres ved å omsette (II-a-1) med et egnet alkylhalogenid, fortrinnsvis jodmetan, i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel som en C^_^-alkanol som metanol, etanol, 2-propanol og lignende. Alternativt kan cyklodesulfureringsreaksjonen også gjennomføres ved omsetning av (II-a-1) med et egnet metalloksyd eller et salt som for eksempel et Hg(II)- eller Pb(II)oksyd eller -salt, for eksempel EgO, EgCl2, Eg(0Ac)2, PbO eller Pb(0Ac)2i et egnet oppløsningsmiddel ved å følge kjente prosedyrer. I enkelte tilfeller kan det være hensiktsmessig å supplere reaksjonsblandingen med en liten mengde svovel. Videre kan metandi imider, spesielt dicykloheksyl-karbodiimid, benyttes som cyklodesulfureringsmidler. h) Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved N—alkylering av et mellomprodukt med formel (XV) med et

egnet alkyleringsmiddel med formel (XIV).

N-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel vann; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsnings-middel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; eller blandinger av slike. Tilsetningen av en egnet base, for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoksyd, -hydrid, -amid, -hydroksyd eller -oksyd, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat, kaliumkarbonat, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natriumamid, natrium-hydroksyd, kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd og lignende; eller en organisk base, for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4—etylmorfolin, pyridin og lignende, kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkali-metalljodid, være hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre N-alkyleringen under en inert atmosfære, for eksempel under oksygenfri argon eller nitrogen.

Alternativt kan N-alkyleringsreaksjonen gjennomføres ved å anvende kjente betingelser for faseoverføringskatalyse-reaksjoner. Disse betingelser omfatter omrøring av reaktantene med en egnet base og eventuelt under en inert atmosfære som beskrevet ovenfor i nærvær av egnede faseoverførings-katalysatorer som for eksempel trialkylfenylmetylammonium, tetraalkylammonium, tetraalkylfosfonium, tetraarylfosfonium-halogenid, hydroksyd, hydrogensulfat og lignende katalysa-torer .

i) Forbindelsene med formel (I) der R<1>er hydrogen, forbindelser som representeres ved formelen (I-c), kan også fremstilles ved å kondensere et furanderivat med formel (XVI) med et aldehyd R<2->CHO (XVII) i nærvær av en egnet sur eller basisk katalysator.

j) Forbindelsene med formel (I-c) kan også oppnås ved å redusere et karboksylsyrederivat med formel (XVIII) der R er hydrogen, alkyl eller aryl, med et reduksjonsmiddel som for eksempel 1itiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, natriumborhydrid og lignende i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, 1,4-dioksan og lignende; eller alternativt ved å omsette karboksylsyren (XVIII) eller en saltform derav med et metallorganisk middel, spesielt C^^-alkyllitium og å redusere det således oppnådde mellomketon med et reduksjonsmiddel, for eksempel litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, natriumborhydrid og lignende i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, 1,4-dioksan og lignende.

k) Forbindelsene med formel (I) der L er forskjellig fra hydrogen, L representeres ved L<1>og forbindelsene med formelen (I-d), kan også fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med formel (I) der L er hydrogen, for-

bindelser som representeres med (I-e) med et alkyleringsmiddel med formel (XIX).

N-alkyleringsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) fra (XIV) og (XV).

1) Forbindelsene med formel (I-d) der L er Cg_^-cykloalkyl,<C>^_^2_alkyl, en rest med formelen (b-1), (b-2) eller (b-3), rester som representeres ved resten L<2>H og forbindelser ved formel (I-d-1), kan også fremstilles ved reduktiv N-alkylering av (I-e) med et egnet keton eller aldehyd med formelen L<2>=0(XX) der L<2>=0er et mellomprodukt med L<2>H2der to geminale hydrogenatomer er erstattet med =0og L<2>er en geminal toverdig rest omfattende<C>g_^-cykloalkyliden, C.j_12-alkyliden, R<5->C^_^-alkyliden, R6-Y-C1_Éj-alkyliden og R7-Z2-C(=X )-Z1-C1_6-alkyliden.

Den reduktive N-alkylering kan hensiktsmessig gjennomføres ved å følge de prosedyrer som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I-b) fra (VII-a) og (XII), mer spesielt ved å følge katalytiske hydrogenerings-prosedyrer.

m) Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (b-2) og R<6>er aryl eller Het, R<6>representeres ved R<6_a>og forbindelsene med formel (I-d-2), kan også fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel (I) der L er en rest med formel (b-2) og R^ er hydrogen, forbindelser som representeres ved formel (I-d-3), med en forbindelse med formel (XXI).

n) På samme måte kan forbindelsene med formel (I-d-2) også fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I-d-4) med en forbindelse med formel (XXII).

Alkyleringsreaksjonene av (I-d-3) med (XXI) og (I-d-4) med (XXII) kan hensiktsmessig gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran; og et dipolart aprotisk oppløsnings-middel, for eksempel N,N-dimetylformamid; N,N-dimetyl-acetamid; dimetylsulfoksyd; nitrobenzen; l-metyl-2-pyrroli-dinon; og lignende. Tilsetningen av en egnet base, for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en organisk base som N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonen. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.

o) Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (b-3), Z<1>er NH, Z<2>er forskjellig fra en direkte binding og X er forskjellig fra NR<11>, idet Z<2>og X representeres vedZ<2->a og X<2>, og forbindelsene med formel (I-d-5), kan fremstilles ved å omsette et isocyanat (X<2>= 0) eller

isotiocyanat (X<2>= S) med formel (I-d-6) med en forbindelse med formel (XXIII).

p) Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (b—3), Z<2>er NH, Z<1>er forskjellig fra en direkte binding og X er forskjellig fra NR<11>, idet Z<1>og X representeres vedZ<1>—<a>og X<2>og forbindelsene ved (I-d-7), kan fremstilles ved å omsette et isocyanat (X<2>= 0) eller isotiocyanat (X<2>= S) med formel (XXIV) med en forbindelse med formel (I-d-8).

Omsetningen av (XXIII) med (I-d-6) eller (XXIV) med (I-d-8) kan generelt gjennomføres i et egnet reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran og lignende, et halogenert hydrokarbon som triklormetan og lignende. Forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten.

q) Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (b-3), Z<2>er en direkte binding, Z<1>er forskjellig fra en direkte binding og X er forskjellig fra NR<11>idet Z<1>og X representeres ved Z<1->a og X<2>og forbindelsene ved (I-d-9), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXV) eller et reaktivt funksjonelt derivat derav med en forbindelse med formel (I-d-8).

Omsetningen av (XXV) med (I-d-8) kan generelt gjennomføres ved å følge kjente forestrings- eller amideringsprosedyrer. For eksempel kan karboksylsyren omdannes til et reaktivt derivat, for eksempel et anhydrid eller et karboksylsyre-halogenid, som derefter omsettes med (I-d-8); eller ved omsetning av (XXV) og (I-d-8) med et egnet middel i stand til å danne amider eller estre, for eksempel N,N-metantetrayl-bis[cykloheksamin], 2-klor-l-metylpyridiniumjodid og lignende. Reaksjonene kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan, et polart aprotisk oppløsningsmiddel<p>g lignende. Tilsetningen av en base som N,N-dietyletanamin og lignende er egnet.

r) Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel L<3->C2_£-alkandiyl idet L<3>er aryl, Het, arylsulfonyl eller en rest med formelen R<7->Z<2->C(=X) og forbindelsene

representeres ved formelen (I-d-10), kan også fremstilles ved en addisjonsreaksjon av en forbindelse med formel (I-e) og egnet alken med formel (XXVI). s) Forbindelsene med formel (I) der L er 2-hydroksy-C9_,-alkyl eller en rest med formelen (b-4), forbindelser som representeres ved formelen (I-d-11), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (I-e) med et epoksyd (XXVII) der R<14>er hydrogen, C1_4-alkyl eller en rest med formelen R<8>—0—CH2.

Omsetningen av (I-e) med henholdsvis (XXVI) og (XXVII) kan gjennomføres ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, en eter som tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, en alkohol som metanol, etanol, 1-butanol, et dipolart aprotisk oppløsnings-middel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende.

Det skal også nevnes at forbindelsene med formel (I) der R<5>,R<6>og R<7>er Het kan fremstilles ved å følge kjente prosedyrer for fremstilling av heterocykliske ringsystemer eller ved å følge analoge metoder. Et antall slike ringslutnings-prosedyrer er beskrevet for eksempel i US-PS 4 695 575 og i de deri angitte referanser, spesielt i US-PS 4 335 127; 4 342 870 og 4 443 451. Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre ved 1) å debenzylere en forbindelse med formel (I) der L er fenylmetyl, med et Cj^alkylklorformat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base for derved å oppnå en forbindelse med formel I der L betyr C^_4alkyloksykarbonyl; 2) å hydrolysere en forbindelse med formel (I) der L er4alkyloksykarbonyl i et vandig surt eller basisk medium for derved å oppnå en forbindelse med formel (I-e); 3) å omsette en forbindelse med formel (I) inneholdende en cyanosubstituent i nærvær av et reduksjonsmiddel for derved å oppnå den tilsvarende aminforbindelse; 4) å dehalogenere en forbindelse med formel (I) inneholdende en halogenpyridazinsubstituent i nærvær av et reduksjonsmiddel for derved å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (I) inneholdende en pyridazinsubstituent; 5) hydrolysering av en forbindelse med formel (I) inneholdende en pyridazinsubstituent ved i og for seg kjente prosedyrer for å oppnå den tilsvarende hydroksypyridazin-forbindelse med formel (I),

hvorefter man, hvis ønskelig, kan omdanne en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre eller, omvendt, omdanner en syreaddisjonssaltform til en fri base med alkali, og/eller fremstiller de stereokjemisk isomere former derav.

I alle de foregående og i de følgende fremstillingsveier kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.

Enkelte mellomprodukter og utgangsstoffer i de ovenfor angitte fremstillingsveier er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser, mens andre er nye. Et antall slike fremstillingsmåter skal beskrives i større detalj nedenfor.

Utgangsstoffer som mellomproduktene med formlene (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XV) og (XVI) kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge prosedyrer tilsvarende det som er beskrevet for eksempel i US-PS 4 219 559; 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575; 4 588 722; 4 835 161 og 4 897 401 samt i EP-A-0 206 415; 0 282 133; 0 297 661 og 0 307 014.

Mellomproduktene med formel (III) kan fremstilles fra et aromatisk utgangsmateriale med visinal halogen- og nitro-substituenter (XXVIII) ved omsetning med et egnet amin med formel (XXIX) ved å følge kjente nitro >amin-reduksjoner.

Mellomproduktene med formlene (V), (VII), (IX) og (XI) kan så fremstilles fra mellomproduktene med formel (III) ved å følge kjente prosedyrer for omdanning av aromatiske produkter med visinale aminogrupper til benzimidazoler, imidazopyridiner og/eller puriner.

Mellomproduktene med formel (XVIII) kan hensiktsmessig fremstilles ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (XV) med et egnet substituert furan-karboksylsyrederivat med formel (XXX) der R er hydrogen, alkyl eller aryl ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra mellomproduktene (XV) og (XIV).

Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav har brukbare farmakologiske egenskaper. Mer spesielt er de aktive antihistaminer, noe som klart kan vises for eksempel ved de resultater som oppnås i prøven "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality", prøven "Histamine antagonism in Guinea Pig" og prøven "Ascaris Allergy test in Dogs" beskrevet i "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", 251, 39-51

(1981). Bortsett fra antihistaminegenskapene viser de her beskrevne forbindelser generelt også serotonin-antagonisme slik dette kan vises i prøven "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats".

I lys av de antihistaminiske og serotoninergiske egenskaper er forbindelsene med formel (I) og deres syreaddisjonssalter meget brukbare ved behandling av allergiske sykdommer som for eksempel allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, kronisk urticaria, allergisk astma og lignende.

For fagmannen på området allergiske sykdommer hos varmblodige dyr er det enkelt å bestemme den effektive mengde ut fra de prøveresultater som nedenfor er gitt. Generelt tas det sikte på at en antiallergisk effektiv mengde er fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt, helst fra ca. 0,01 til ca. 1 mg/kg kroppsvekt.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere uten å begrense rammen av den. Evis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.

EKSPERIMENTELL DEL

A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER

Eksempel 1

En blanding av 28,8 deler etyl-4-(lE-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat (fremstilt som i eksempel 4 i US-PS 4 219 559), 33,9 deler etyl-5-klormetyl-2-furankarboksylat, 15,9 deler natriumkarbonat og 282 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 2 netter ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CECl3:CH30E i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Precipitatet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 31,2 deler tilsvarende 70 ,8S6 etyl-4-[ [l-[ [5-( etoksykarbonyl )-2-furanyl] -metyl] -1E-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 136,0°C (mellomprodukt 1).

På tilsvarende måte ble 4-(lE-benzimidazol-2-ylamino)heksa-hydro-lE-azepin-l-karboksylat (fremstilt som i eksempel 9 i EP-publ. 0 297 661) omdannet til etyl-4-[[4-[[5-(etoksykarbonyl )-2-furanyl]metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]amino]heksa-hydro-lE-azepin-l-karboksylat (mellomprodukt 2) og etyl-3-(lE-benzimidazol-2-ylamino)-l-pyrrolidinkarboksylat.mono-hydroklorid (fremstilt som i eksempel 8 i EP-publ. 0 297 661) til etyl-3-[[l-[[5-(etoksykarbonyl)-2-furanyl]metyl]-1E-benzimidazol-2-yl]amino]-1-pyrrolidinkarboksylat (mellomprodukt 3).

Eksempel 2

Til 470 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis satt 17,3 deler av en 50 #-ig natriumhydriddispersjon i mineral-olje og 91,6 deler 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-lE-benzimidazol (fremstilt som i eksempel 16 i US-PS 4 695 575) under omrøring under nitrogen. Efter omrøring i en time ble 67,9 deler etyl-5-klormetyl-2-furankarboksylat tilsatt dråpevis under avkjøling. Omrøringen ble fortsatt i en time og derefter ble vann satt til reaksjonsblandingen. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen og ekstrakten vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tørket azeotropt med metylbenzen to ganger og man oppnådde 119 deler tilsvarende 86, 7% etyl-5-[[2-[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-lE-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furankarboksylat (mellomprodukt 4).

Ved å følge den samme prosedyre og ut fra egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: metyl-5-[[2-[[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-amino]-lE-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furankarboksylat med smeltepunkt 124,4°C (mellomprodukt 5), etyl-5-[[2-[[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-amino]-lE-benzimidazol-l-yl]metyl]-3-furankarboksylat med smeltepunkt 121,9°C (mellomprodukt 6), metyl-5-[[2-[(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-lE-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-furankarboksylat med smeltepunkt 169,5°C (mellomprodukt 7), etyl-5-[[2-[(l-metyl-4-piperidinyl)amino]-lE-benzimidazol-1-yl]metyl]-3-furankarboksylat (E)-2-butendioat (1:2) med smeltepunkt 200,9°C (mellomprodukt 8), etyl-2-[[2-[[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-amino]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-3-furankarboksylat (mellomprodukt 9), etyl-4-[[1-[[3-(etoksykarbonyl)-2-furanyl]metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 162,3°C (mellomprodukt 10), etyl-4-[[l-[[2-(metoksykarbonyl)-3-furanyl]metyl]-1H-benzimidazo1-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 11) og metyl-3-[[2-[[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-amino]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furankarboksylat (mellomprodukt 12).

Eksempel 3

a) En blanding av 55 deler N-(2-furanylmetyl)-3-nitro-2-pyridinamin, 2 deler av en 4 %- ig oppløsning av tiofen i

metanol og 400 deler ammoniakkmettet metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 5 #-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 48 deler N<2->(2-furanyl-metyl )-2 , 3-pyridindiamin som en rest (mellomprodukt 13).

b) En blanding av 54 deler etyl-4-isotiocyanat-l-piperidinkarboksylat, 48 deler mellomprodukt 13 og 450 deler

tetrahydrofuran ble omrørt over natten under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan, og man oppnådde 76 deler tilsvarende 75% etyl-4-[[[2-[(2-furanylmetyl )amino]-3-pyridinyl]aminotioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 132,7^ (mellomprodukt 14).

På tilsvarende måte ble etyl-heksahydro-4-isotiocyanato-lE-azepin-l-karboksylat (som fremstilt i eksempel 9 i EP-publ. 0 297 661) omdannet til etyl-heksahydro-4-[[[[2-[[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]amino]-3-pyridinyl]-amino]tioksometyl]amino]-lE-azepin-1-karboksylat (mellomprodukt 15 ).

c) En blanding av 74 deler mellomprodukt 14, 96 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 deler svovel og 800 deler etanol

ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjons-

blandingen ble filtrert over diatomejord og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 52,5 deler tilsvarende 79$ etyl-4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 149,2°C (mellomprodukt 16).

Eksempel 4

a) En blanding av 16,3 deler 4,6-diklor-5-pyrimidinamin, 14 deler 5-(aminometyl)-2-furanmetanol, 12 deler N,N-dietyletanamin og 200 deler vann ble omrørt i 10 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi (silikagel;

CH2C12:CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 19,5 deler tilsvarende 76,6$ 5-[[(5-amino-6-klor-4-pyrimidinyl)amino]metyl]-2-furanmetanol med smeltepunkt 136,7°C (mellomprodukt 17).

b) En blanding av 18,5 deler mellomprodukt 17, 1 del 4 %- ig tiofenoppløsning i metanol, 119 deler metanol og 10 deler

kalsiumoksyd ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 10 ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man

oppnådde 15,9 deler tilsvarende 100$ 5-[[(5-amino-4-pyrimidinyl )amino]metyl]-2-furanmetanol (mellomprodukt 18).

Eksempel 5

a) En blanding av 15,9 deler 4-klor-3-nitropyridin, 12,7 deler 5-(aminometyl)-2-furanmetanol, 13,3 deler N,N-dietyletanamin og 745 deler triklormetan ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vandig K2C03, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril.

Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 17,76 deler tilsvarende 71,3$ 5-[[(3-nitro-4-pyridinyl)amino]-metyl]-2-furanmetanol med smeltepunkt 134,9°C (mellomprodukt 19).

b) En blanding av 17,3 deler mellomprodukt 19, 1 del 4 %- ig tiofenoppløsning i metanol og 158 deler metanol ble

hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 1 del 5 #-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 12,7 deler tilsvarende 83,9$ 5-[[(3-amino-4-pyridinyl)amino]metyl]-2-furanmetanol (mellomprodukt 20).

c) En blanding av 14,3 deler etyl-4-isotiocyanato-l-piperidinkarboksylat, 12,7 deler mellomprodukt 20 og 188 deler

N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 25,1 deler tilsvarende 100$ etyl-4-[[[[4-[[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]amino]-3-pyridinyl]-amino]tioksometyl]-amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 21).

Ved å følge den samme prosedyre ble mellomprodukt 18 omdannet til 4-[[[[4-[[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]-metyl]amino]-5-pyrimidinyl]-amino]tioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 22).

Eksempel 6

a) Til en oppløsning av 25 deler 1-(fenylmetyl)-4-piperidin-acetonitril i 178 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis

tilsatt 37,97 deler etylklorformat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur og så fordampet. Resten ble tatt opp i 90 deler etylacetat og det hele ble vasket suksessivt med 3N HC1, NaHC03og mettet NaCl. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten destillert (100-110°C/6,7 Pa), noe som ga 18,7

deler tilsvarende 81, 4% etyl-4-(cyanometyl)-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 24). b) En blanding av 18,32 deler mellomprodukt 24, 4,30 deler etanol og 74,5 deler triklormetan ble avkjølt i et isbad,

mens saltsyre ble boblet gjennom i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble satt hen i et kjøleskap i 48 timer og så fordampet. Resten ble triturert med 142 deler 1,1'-oksybisetan. Produktet ble tørket i vakuum og man oppnådde 14,2 deler tilsvarende 54,1$ etyl-4-(2-etoksy-2-imino-etyl)-l-piperidinkarboksylat.monohydroklorid (mellomprodukt 25).

Ved å følge den samme prosedyre ble l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetonitril omdannet til 0-etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinetanimidat.dihydroklorid (mellomprodukt 26).

B. FREMSTILLING AV SLUTTPRODUKTER

Eksempel 7

a) Til en omrørt blanding av 4,4 deler mellomprodukt 1 og 133,5 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis satt 5 ml av

en oppløsning av litiumtetrahydroborat i 2M tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Omrøringen ble fortsatt over natten ved tilbakeløpstemperatur og derefter ble det efter hverandre tilsatt 2-propanon og eddiksyre. Det hele ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og gjort basisk med K2CO3. Produktet ble ekstrahert med diklormetan.

Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnådde 2,08 deler tilsvarende 52, 2% etyl-4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-lH-benzimidazo1-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 141,6°C (forbindelse 3.05).

b) En blanding av 75,7 deler forbindelse 3.05, 106,5 deler kaliumhydroksyd og 390 deler 2-propanol ble omrørt over

natten ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble

reaksjonsblandingen fordampet og resten tatt opp i vann.

Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten filtrert over diatomejord. Filtratet ble fordampet og resten krystallisert fra 2-propanon, hvorved man oppnådde 46,5 deler tilsvarende 75, 0% 5-[[2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanol med smeltepunkt 156,3°C (forbindelse 3.11).

c) En blanding av 4,53 deler kloracetonitril, lb, 2b deler forbindelse 3.11, 8 deler natriumkarbonat og 141 deler

N,N-dimetylformamid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan og produktet ble filtrert av hvorved man oppnådde 17,71 deler tilsvarende 96, 9% 4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidin-acetonitril med smeltepunkt 209,8°C (forbindelse 3.22).

d) En blanding av 16,6 deler forbindelse 3.22 og 790 deler ammoniakkmettet metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk

og romtemperatur med 6 deler Raney-nikkel. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert suksessivt fra acetonitril og 2-propanol og man

oppnådde 7,4 deler tilsvarende 43,5% 5-[[2-[[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino]-lH-benzimidazol-1-yl]metyl]-2-furanmetanol med smeltepunkt 164,6°C (forbindelse 3.23).

e) Til en omrørt oppløsning av 1,38 deler l-metyl-lH-2-pyrrolkarboksylsyre, 2,81 deler 2-klor-l-metylpyridiniumjodid, 2,2 deler N,N-dietyletanamin og 199,5 deler diklormetan ble det satt en oppløsning av 3,7 deler forbindelse 3.23 i en blanding av diklormetan og N,N-dimetylacetamid. Efter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CEC13:CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,25 deler tilsvarende 47,2% N-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]—lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]-l-metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid med smeltepunkt 182,2°C (forbindelse 3.24).

Eksempel 8

a) Til en omrørt og under tilbakeløp kokende blanding av 12 deler litiumaluminiumhydrid i 445 deler tetrahydrofuran

ble det dråpevis satt en oppløsning av 137 deler mellomprodukt 4 i tetrahydrofuran under nitrogen. Tilbakeløps-kokingen ble fortsatt i en time. Efter avkjøling ble det suksessivt tilsatt etylacetat, 42 deler 15 %-ig NaOH

(dråpevis) og 36 deler vann. Det hele ble omrørt og filtrert. Filtratet ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 64,1 deler tilsvarende 51,4% 5-[[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl]-lE-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanol med

smeltepunkt 143,8°C (forbindelse 1.01).

b) Til en omrørt blanding av 14,1 deler 2-klor-l-metylpyridiniumjodid, 11,5 deler N,N-dietyletanamin og 282 deler

N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt 3,3 deler eddiksyre ved romtemperatur. Efter omrøring i en time ble det tilsatt 41,5 deler forbindelse 1.01. Omrøringen ble fortsatt over natten og derefter ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 40 deler tilsvarende 87,4% 5-[[2-[[l-(fenylmetyl )-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanolacetat(ester) (forbindelse 1.02). c) Til en omrørt og under tilbakeløp kokende blanding av 45,8 deler forbindelse 1.02 og 261 deler metylbenzen ble det dråpevis satt 122 deler etylklorformat. Tilbakeløpet ble fortsatt i en time. Efter avkjøling ble vann satt til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 44,0 deler tilsvarende 100% etyl-4-[[l-[[5-[(acetyloksy)-metyl]-2-furanyl]-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 1.03). Denne forbindelse inneholdt også en mengde av et biprodukt, nemlig etyl-4-[[1-[[5-[[(fenyl)metoksy]metyl]-2-furanyl]metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat .

d) En blanding av 44,0 deler forbindelse 1.03, 56 deler kaliumhydroksyd og 234 deler 2-propanol ble omrørt over

natten under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13: CH3OH (NH3 ) 95:5 -+ 80:20). Elueringsmidlet for den andre fraksjon ble fordampet og man oppnådde 27,5 deler tilsvarende 84,5% 5-[[2-(4-piperi-dinylmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanol (forbindelse 1.04).

Fordamping av første fraksjon ga 9 deler 2-[[5-(fenyl-metoksy)metyl]-2-furanyl]metyl]-2-(4-piperidinylmetyl)-lH-benzimidazol (forbindelse 1.05).

e) En blanding av 3,25 deler forbindelse 1.04, 2 deler polyoksymetylen, 2 deler av en 4 %-ig tiofenoppløsning i

metanol og 119 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %—ig palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan

og det hele ble vasket med vandig NH4OH. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert suksessivt fra 4-metyl-2-pentanon og acetonitril og man oppnådde 1,72 deler tilsvarende 50,7% 5-[[2-[(1-metyl-4-piperidinyl)metyl]-lH-benzimidazol-l-yljmetyl] -2-furanmetanol med smeltepunkt 158,1°C (forbindelse 1.17).

Eksempel 9

Gjennom en omrørt blanding av 8,4 deler mellomprodukt 16, 5,05 deler av en 40 %-ig formaldehydoppløsning og 4,25 deler piperidin ble det boblet saltsyre inntil alt faststoff var gått i oppløsning. Det hele ble omrørt over helgen og behandlet med ammoniakk. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCl3:CH30E 97:3 -♦ 98:2). Elueringsmidlet for de ønskede fraksjoner ble fordampet og resten ble krystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan hvorved man oppnådde 1,0 deler tilsvarende 12,5% etyl-4-[[3-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]-metyl]-3H-imidazo[4,5—b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 148,3°C (forbindelse 2,01).

Eksempel 10

En blanding av 105,9 deler mellomprodukt 25, 197,5 deler 5-[[(3-amino-2-pyridinyl)-amino]metyl]-2-furanmetanol og 470 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det hele ble gjort basisk med K2CO3og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten tatt opp i 435 deler metylbenzen. Noen deler 4-metylbenzensulfon-syre ble tilsatt og det hele ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling og basiskgjøring med vandig K2CO3ble produktet ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 156 deler tilsvarende 100% etyl-4-[[3-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]- metyl]-3H-imidazo[4,5—b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 2.13).

Eksempel 11

En blanding av 20 deler forbindelse 3.05 og 237 deler metanol ble surgjort med svovelsyre (pE 1) under omrøring. Omrøringen ble fortsatt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort basisk med ammoniakkmettet metanol og så fordampet. Resten ble tatt opp i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCl3:CH30E 97:3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 29 deler tilsvarende 100% etyl-4-[[l-[[5-(metoksyetyl)-2-furanyl]metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (forbindelse 3.06).

Eksempel 12

En blanding av 2 deler [(4-fluorfenoksy)metyl]oksiran, 3,26 deler forbindelse 3.11 og 39 deler 2-propanol ble omrørt i 48 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CECl3:CH30H(NB3) 97:3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan hvorved man oppnådde 2,80 deler tilsvarende 56,6% a-[(4-fluorfenoksy)-metyl]-4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinetanol med smeltepunkt 136,8°C (forbindelse 3.20).

Eksempel 13

Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 3,3 deler forbindelse 3.11, 1,01 deler 1,1'-oksybisetan og 94 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt 0,8 deler acetyl-klorid i N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og ble så fordampet. Resten ble kokt fire ganger i triklormetan og dekantert. De kombinerte flytende faser ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2Cl2:CH30E 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra metanol, hvorved man oppnådde 0,8 deler tilsvarende 21,7% l-acetyl-N-[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinamin med smeltepunkt 213,9°C (forbindelse 3.21).

Eksempel 14

En blanding av 3,7 deler 7-(2-brometyl )-3 ,4-dihydro-8-metyl-2E, 6E-pyrimido- [2 ,1-b][1,3]tiazin-6-on.monohydrobromid, 3,2 deler forbindelse 3.11, 2,1 deler natriumkarbonat og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt over natten ved tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; CE2CI9,: CE30E(NE3) 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket man oppnådde 1,5 deler tilsvarende 28,0% 3,4-dihydro-7-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]-metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-8-metyl-2E,6E-pyrimido[2,1—b][1,3]tiazin-6-on med smeltepunkt 116,9°C (forbindelse 3.31).

Eksempel 15

En blanding av 3,3 deler 2-kloracetonitril, 13 deler forbindelse 2.03, 5 deler N,N-dietyletanamin og 94 deler N,N-di-metylformamid ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av kaliumkarbonat ble reaksjonsblandingen fortyn-net med vann. Det hele ble omrørt kort og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan, filtrert av og tørket og man oppnådde 10,85 deler tilsvarende 74% 4-[[3-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-3E-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril (forbindelse 2.26)

Eksempel 16

En blanding av 3 deler 2-etenylpyridin, 3,7 deler forbindelse 2.28 og 122 deler 1-butanol ble omrørt over natten ved tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:CH30H: CE30H(NH3) 90:10:0 -» 90:8:2). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omdannet til

(E)-2-butendioat (2:3) salt i etanol. Saltet ble omkrystalli-sert to ganger fra etanol og man oppnådde 2,14 deler

tilsvarende 35,3% 5-[[2-[[1-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl] me tyl] -3H-imidazo[4,5—b]-pyridin-3-yl]metyl]-2-furanmetanol (E)—2butendioat (2:3) med smeltepunkt 159,8°C (forbindelse 2.35).

Eksempel 17

En blanding av 4,5 deler 3,6-diklorpyridazin, 11,1 deler forbindelse 1.14 og 3,2 deler natriumkarbonat ble omrørt i Vi time ved 150°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen for-tynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan og ekstrakten tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i acetonitril. Efter avkjøling ble precipitatet filtrert av og tørket og man oppnådde 9,72 deler tilsvarende 67,4% 5-[[2-[[l-[2-[(6-klor-3-pyridazinyl]amino]etyl]-4-piperidinyl]-metyl]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanol med smeltepunkt 188,4°C (forbindelse 1.21).

Eksempel 18

En blanding av 1,1 deler 4-klor-3-nitropyridin, 2,5 deler forbindelse 3.23, 1 del natriumkarbonat og 39,5 deler etanol ble omrørt over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og etanol og man oppnådde 1,9 deler tilsvarende 56,8% 5-[[2-[[1-[2-[(3-nitro-4-pyridinyl)-amino]etyl]-4-piperidinyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanol med smeltepunkt 191,CC (forbindelse 3.26).

Eksempel 19

En blanding av 1,74 deler 4-klor-3-nitropyridin, 4,22 deler forbindelse 4.11, 1,11 deler N,N-dietyletanamin og 149 deler triklormetan ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig K2CO3. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel;CH2CI2: CH30E:CH30H(NH3) 90:10:1). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og etanol. Produktet ble filtret av og tørket og man oppnådde 1,2 deler tilsvarende 21,2% 5-[[2-[[heksahydro-l-[2-[(3-nitro-4-pyridinyl]amino]etyl]-1H-azepin-4-yl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanol .hemihydrat med smeltepunkt 155,1°C (forbindelse 4.14).

Eksempel 20

Til en oppløsning av 1,3 deler litiumaluminiumhydrid i 89 deler tetrahydrofuran ble det satt en oppløsning av 4,6 deler mellomprodukt 3 i tetrahydrofuran. Efter koking under tilbakeløp i 2 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med etylacetat. Derefter ble det dråpevis tilsatt 7,9 deler 15 %-ig NaOH og 4,8 deler vann under omrøring. Det hele ble filtrert over diatomejord og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i ( silikagel; CIøtClj?: CH3OE: CH30H(NH3) 90:5:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert to ganger fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan, noe som ga 0,65 deler tilsvarende 18,4% 5-[[2-[(heksahydro-l-metyl-lH-azepin-4-yl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]metyl]-2-furanmetanol (for- bindelse 4.02).

Eksempel 21

En blanding av 2,5 deler 3-brom-N-(1-metyletyl)propanamid, 3,26 deler forbindelse (3.11), 1,26 deler natriumhydrogenkar-bonat og 39,5 deler etanol ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med en blanding av triklormetan og etanol og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 3,20 deler tilsvarende 72,8% 4-[[l-[[5-(hydroksymetyl )-2-furanyl]metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-N-(1-metyletyl)-l-piperidinpropanamid med smeltepunkt 139,7°C (forbindelse 3.12).

Eksempel 22

En blanding av 4,36 deler forbindelse 1.21, 1 del av en 4 %—ig tiofenoppløsning i metanol, 198 deler metanol og 2 deler kalsiumoksyd ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %—ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CH2C12:CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omdannet til etandioat-(l:3)-saltet i en blanding av metanol og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,51 deler tilsvarende 69,9% 5-[[2-[[l-[2-(3-pyrida-zinylamino)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-furanmetanol.etandioat (1:3) med smeltepunkt 203,5°C (forbindelse 1.24).

Eksempel 23

En blanding av 3,4 deler forbindelse 1.21, 0,82 deler natri-umacetat og 73,5 deler eddiksyre ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Efter at det hele var gjort basisk med K2C03, ble oppløsningen ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Til resten ble det satt 3,5 deler kaliumhydroksyd og 39 deler 2-propanol og det hele ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og vann satt til resten. Produktet ble ekstrahert med 1-butanol og ekstrakten tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; CH2C12:CH30H(NH3) 90:10). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omdannet til etandioat-(2:5)-saltet i etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,20 deler tilsvarende 45,7% 6-[[2-[4-[[l-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-LH-benzimidazol-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]amino]-3(2H)-pyridazinon.etan-dioat (2:5) med smeltepunkt 210,2°C (forbindelse 1.25).

Eksempel 24

En blanding av 22,4 deler mellomprodukt 15,13 deler kvikk-sølv(II)oksyd, en spiseskje svovel og 178 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble for-delt mellom H2SC>4 og diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silikagel; CE2C12:C2H50H 95:5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 9,9 deler tilsvarende 47,9% etyl-heksahydro-4-[[3-[[5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-lH-azepin-l-karboksylat (forbindelse 4.04).

Alle nye forbindelser som angitt i tabellene 1 til 6 ble fremstilt ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer. For hver forbindelse ble den virkelig benyttede prosedyre angitt i kolonnen "Eks. nr.".

C. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

Eksempel 25

De brukbare antihistaminegenskaper for forbindelsene med formel (I) kan vises i prøven "Protection of rats from compound 48/80-induced lethality", som er beskrevet i TJS-PS 4 556 660, og resultatene er gitt i tabell 7 nedenfor. Uttrykket "sc" betyr subkutan administrering.

Sammenligningsdata:

Antihistaminegenskapene for prøveforbindelsene ble bedømt i den prøve som kalles "Beskyttelse av rotter fra forbindelse 48/80-indusert letalitet", beskrevet i eksempel 25. ED5Q-verdiene som angitt i tabell I uttrykker den dose i mg/kg kroppsvekt ved hvilken prøveforbindelsene beskytter 50 % av de prøvede dyr mot forbindelse 48/80 indusert letalitet. Alle forbindelser, både de som fremstilles ifølge oppfinnelsen i venstre spalte og forbindelsen ifølge den kjente teknikk i høyre spalte, er identifisert ved forbindelsesnummeret som benyttes enten i foreliggende søknad eller i referansen.

D. PREPARATEKSEMPLER

Eksempel 26: Orale dråper

500 deler aktiv bestand, A.B., ble oppløst i 0,5 1 2—hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60~80°C. Efter avkjøling til 30~40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble omrørt godt. Derefter ble det tilsatt en oppløsning av 1750 deler natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, noe som ga en oral dråpeoppløsning inneholdende 10 mg/ml A.B. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.

Eksempel 27: Oral oppløsning

9 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 1 del propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne oppløsning ble det oppløst først 10 deler 2,3-dihydroksybutandionsyre og derefter 20 deler A.B. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den førstnevnte og det ble tilsatt 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70 %-ig sorbitoloppløsning. 40 deler natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbær-essens ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1, noe som ga en oral oppløsning inneholdende 5 mg A.B. pr. 5 ml teskje. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.

Eksempel 28: Kapsler

20 deler A.B., 6 deler natriumlaurylsulfat, 56 deler stivelse, 56 deler laktose, 0,8 deler kolloid silisiumdioksyd og 1,2 deler magnesiumstearat ble omrørt heftig. Den resulterende blanding ble derefter fylt i 1000 egnet, herdede gelatinkapsler som hver inneholdt 20 mg A.B.

Eksempel 29: Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettk. ierne

En blanding av 100 deler A.B., 570 deler laktose og 200 deler stivelse ble blandet godt og derefter fuktet med en oppløs-ning av 5 deler natriumdodecylsulfat og 10 deler polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Derefter ble det tilsatt 100 deler mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 deler hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex®). Det hele ble blandet godt og komprimert til tabletter, noe som ga 10 000 tabletter som hver inneholdt 10 mg aktiv bestanddel.

Belegg

Til en oppløsning av 10 deler metylcellulose (Methocel 60 HG®)i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en oppløsning av 5 deler etylcellulose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Derefter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 deler polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble satt til den førstnevnte og derefter ble det tilsatt 2,5 deler magnesiumoktadecanoat, 5 deler polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon (Opaspray K-l-2109®) og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i en belegningsapparatur.

Eksempel 30: Injiserbar oppløsning

1,8 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 deler propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Efter avkjøling til ca. 50°C ble det under

omrøring tilsatt 4 deler melkesyre, 0,05 deler propylenglykol og 4 deler A.B. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injeksjon q.s. ad 1 1 volum, noe som ga en oppløsning omfattende 4 mg/ml A.B. Oppløsningen ble sterilisert ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fylt i sterile beholdere.

Eksempel 31: Suppositorier

3 deler Å.B. ble oppløst i en oppløsning av 3 deler 2,3-dihydroksybutandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 deler overflateaktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Witepsol 555®) q.s. ad 300 deler ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte oppløsning. Den således oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur av 37~38°C for derved å tildanne 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml A.B.

Eksempel 32: Injiserbar oppløsning

60 deler A.B. og 12 deler benzylalkohol ble blandet godt og sesamolje ble tilsatt q.s. ad 1 1, noe som ga en oppløsning inneholdende 60 mg/ml A.B. Oppløsningen ble sterilisert og fylt i sterile beholdere.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der -A<1=>A2-A3=A<4->er en toverdig rest med formelen

der ett eller to hydrogenatomer i restene (a-1) til (a-7) hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, C^^-alkyl, C1_6-alkyloksy, trifluormetyl eller hydroksy; D er C1_4~alkandiyl; R<1>er hydrogen, C1_6~alkyl, aryl-C^^-alkyl eller C.j_6-alkylkarbonyl; R<2>er hydrogen eller C^_^-alkyl; R<3>er hydrogen eller C^^-alkyl; n er 0, 1 eller 2; B er NR<4>,0, S, SO, S02eller CH2; R<4>er hydrogen, C1_6~alkyl, C3_6-cykloalkyl eller aryl-C1_6~alkyl; L er hydrogen, C^^-alkyl, C3_6-cykloalkyl, C3_6~alkenyl eventuelt substituert med aryl, C1_6-alkylkarbonyl, C^^-alkyloksykarbonyl, arylkarbonyl, aryl-C^-alkyloksykarbonyl, C1_6-alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller en rest med formelen

der R<5>er halogen, cyano, isocyanato, isotiocyanato, aryl, Het eller arylsulfonyl; R<6>er hydrogen, aryl, Het eller C^^-alkyl eventuelt substituert med halogen, aryl eller Het; R<7>er hydrogen, aryl, Het eller C1_6-alkyl eventuelt substituert med halogen, aryl eller Het; R<8>er aryl eller naftalenyl; Y er 0, S, NR<9>, idetR<9>er hydrogen, C^-alkyl eller C 1_ 6-alkylkarbonyl; Z<1>og Z<2>hver uavhengig er 0, S, NR<10>eller en direkte binding; idet R<10>er hydrogen eller C^^-alkyl; X er 0, S eller NR<11>, idetR11 er hydrogen, C^-alkyl eller cyano; og hver Alk uavhengig er C^^-alkandiyl; hver Het er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at ikke mer enn 2 oksygen-og/eller svovelatomer er til stede, idet den 5- eller 6-leddede ring eventuelt er kondensert med en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring også inneholdende 1,2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at den sistnevnte ring ikke inneholder mer enn 2 oksygen- og/eller svovelatomer og at det totale antall heteroatomer i det bicykliske ringsystem er mindre enn 6; og når Het er et monocyklisk ringsystem, kan det eventuelt være substituert med opptil 4 substituenter, når Het er et bicyklisk ringsystem kan det eventuelt være substituert med opptil 6 substituenter, idet substituentene er valgt blant en toverdig rest med formel X; halogen; isocyanato; isotiocyanato; nitro; cyano; trifluormetyl; en rest med formel -E; en rest med formelen -Y-E; eller en rest med formelen -Z<1->C(=X)-Z<2>-E; der X, Y, Z<1>og Z<2>er som angitt ovenfor; og E er hydrogen, aryl eller C^_^-alkyl eventuelt substituert med aryl, C^_^-alkyloksy, aryloksy, hydroksy eller alkyloksykarbonyl; og hver aryl er fenyl, eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, nitro, cyano, trif luormetyl, C1_É>-alkyl, C1_^-alkyloksy, C^_^-alkyltio, merkapto, amino, mono- og di(C^_^-alkyl)amino, karboksyl, C^^-alkyloksykarbonyl og C^^-alkylkarbonyl; forutsatt at når R<5>er Het, er Het forskjellig fra en 2—amino-3,4-dihydro-4-okso-5-pyrimidinylgruppe, der hydrogen i 6-posisjon kan være erstattet med en C^_^-alkylrest og hvori nitrogenatomet i 3-posisjon og nitrogenatomet i aminogruppen eventuelt er substituert, eller er forbundet med en toverdig rest med formelen -(C^^"» (^2)3-1 -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH- eller -N=CH-CH2-, hvori en og eventuelt to hydrogenatomer i de toverdige rester hver uavhengig av hverandre kan være erstattet med C1_^-alkyl, karakterisert ved: a) omsetning av et mellomprodukt med formelen

der X<1>betyr 0, S eller NH og W er en reaktiv avspaltbar gruppe, med et substituert diamin med formelen

i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, idet reaksjonen i enkelte tilfeller skjer via et mellomprodukt med formelen

som in situ, eller hvis ønskelig, efter isolering og rensing, kan ringsluttes for å gi en forbindelse med formel (I); b) omsetning av et mellomprodukt,med formelen:

der M er hydrogen når B er forskjellig fra CE2eller M betyr et alkali- eller jordalkalimetall når B betyr CH2, med et mellomprodukt med formelen W-Q (V) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; c) omsetning av et mellomprodukt med formelen

der W<1>betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, med et mellomprodukt med formel M-B-Q (VII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; d) omsetning av et mellomprodukt med formelen

med et mellomprodukt med formelen M-Q (IX) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen e) omsetning av et mellomprodukt med formelen

med et mellomprodukt med formelen W^-CI^-Q (XI) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen (I-a); f) reduktivt å N-alkylere et mellomprodukt med formelen

med et mellomprodukt med formelen R<4->NH-Q (VII-a) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel med et reduksjonsmiddel, idet den reduktive N-alkyleringsreaksjon i enkelte tilfeller gjennomføres ved å omsette mellomproduktene (XII) og (VII-a) for å danne et enamin som kan isoleres og renses, og derefter å redusere enaminet for derved å oppnå en forbindelse med formelen g) cyklodesulfurering av et tiourea med formelen

som kan dannes in situ ved kondensering av et isotiocyanat med formelen

med et diamin med formelen (III), med et alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel ; h) N-alkylering av et mellomprodukt med formelen

med et alkyleringsmiddel med formelen

i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; i) kondensering av et furanderivat med formelen:

med et aldehyd med formelen R<2->CHO (XVII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen j) omsetning av et karboksylsyrederivat med formelen

der R er hydrogen, alkyl eller aryl med et reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller å omsette (XVIII) med en C^_^-alkyllitium og å redusere det således oppnådde mellomketon med et reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen (I-c); k) N-alkylering av en forbindelse med formelen

med et alkyleringsmiddel med formelen iA<->W<1>(XIX), i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen

1) reduktivt å N-alkylere en forbindelse med formel (I-e) med et keton eller aldehyd med formelen L<2>=0 (XX) der L<2>er en geminal toverdig rest omfattende C3_^-cykloalkyliden, C1_12-alkyliden, R<5->C1_6-alkyliden, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen m) alkylering av en forbindelse med formelen

med en reagens med formelenR6-8—^(XXI) derR^~a er aryl eller Het i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen n) alkylering av en forbindelse med formelen R^~<a->Y-H (XXII) med en forbindelse med formelen

i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formel (I-d-2); o) omsetning av en forbindelse med formelen

der X<2>er 0 eller S, med en forbindelse med formelen R<7->z2-<a_>H (XXIII) derZ2_<a>er 0, S eller NR<10>, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en forbindelse med formelen p) omsetning av en forbindelse med formelen

derZ1-a er 0, S eller NR1<0>med et isocyanat (X<2>=0) eller isotiocyanat (X<2>= S) med formelen R<7->N=C=X<2>(XXIV) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å gi en forbindelse med formelen q) omsetning av en forbindelse med formel (I-d-8) med en forbindelse med formelen R<7->C(=X<2>)-OH (XXV) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av et reagens i stand til å danne estre eller amider, eller ved omsetning av (I-d-8) med et reaktivt funksjonelt derivat av (XXV) efter omdanning av hydroksygruppen i (XXV) til en reaktivt avspaltbar gruppe i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen r) omsetning av en forbindelse med formelen (I-e) til et alken med formelen L<3->C2_6-alkendiyl-H (XXVI) der L<3>er aryl, Het, arylsulfonyl eller en rest med formelen R<7->Z<2->C(=X)-, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen s) omsetning av en forbindelse med formelen (I-e) med et epoksyd med formelen

der R<14>er hydrogen, C^^-alkyl eller en rest med formelen R<8->0-CH2-, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen

der Q betyr en rest med formelen

og 1) debenzylering av en forbindelse med formel (I) der L er fenylmetyl, med et C^_4alkylklorformat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base for derved å oppnå en forbindelse med formel I der L betyr Ci_4alkyloksykarbonyl; 2) hydrolysering av en forbindelse med formel (I) der L er Ci_4alkyloksykarbonyl i et vandig surt eller basisk medium for derved å oppnå en forbindelse med formel (I-e); 3) omsetning av en forbindelse med formel (I) inneholdende en cyanosubstituent i nærvær av et reduksjonsmiddel for derved å oppnå den tilsvarende aminforbindelse; 4) dehalogenering en forbindelse med formel (I) inneholdende en halogenpyridazinsubstituent i nærvær av et reduksjonsmiddel for derved å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (I) inneholdende en pyridazinsubstituent; 5) hydrolysering av en forbindelse med formel (I) inneholdende en pyridazinsubstituent ved i og for seg kjente prosedyrer for å oppnå den tilsvarende hydroksypyridazin-forbindelse med formel (I), og hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre eller, omvendt, omdanner en syreaddisjonssaltform til en fri base med alkali, og/eller fremstiller de stereokjemisk isomere former derav.