NO174204B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk aktivt 4'-demetylepipodofyll toksinglukosid-derivat - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk aktivt 4'-demetylepipodofyll toksinglukosid-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO174204B NO174204B NO904967A NO904967A NO174204B NO 174204 B NO174204 B NO 174204B NO 904967 A NO904967 A NO 904967A NO 904967 A NO904967 A NO 904967A NO 174204 B NO174204 B NO 174204B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- epipodophyllotoxin
- demethyl
- glucopyranosyl
- preparation
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 title 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 title 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 title 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 claims description 12
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N (5s,5ar,8ar,9r)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N tetramethoxymethane Chemical compound COC(OC)(OC)OC AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N triethoxymethoxyethane Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)OCC CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNBGBASBLCTIN-UHFFFAOYSA-L 2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate;n,n-dimethylformamide;n-[2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)butyl]-4-hydroxybutanamide;trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide;hydrochloride Chemical compound Cl.[I-].[I-].CN(C)C=O.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1.OCCCC(=O)NCC(CC)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1.C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 XDNBGBASBLCTIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000526 Experimental Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
En analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk, aktivt 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosid-derivat med formelen
hvor én av Rx 1 og 9 er C-j^-alkosy, og den andre er valgt blant hydrogen, og C-^-alkoksy.
Etoposid og teniposid er to derivater av 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosid. Den kliniske virkning av etoposid og teniposid ved behandlingen av forskjellige cancertyper er vel-dokumenteret, og etoposid er nylig blitt godkjent i USA
til behandling av småcellet lungecancer og testikkelcancer.
Den gunstige terapeutiske og farmakologiske profil av etoposid og teniposid har ført stor aktivitet med henblikk på å til-veiebringe andre aktive analoger innenfor samme klasse, og den utviste forskningsaktivitet innenfor dette område har ført til de i det foreliggende beskrevne, hittil ukjente analoger.
Disse hittil ukjente derivater oppviser god aktivitet overfor eksperimentell leukemi i testmodeller under anvendelse av dyr.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at man omsetter en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
hvor R<1> og R<2> har de ovenfor anførte betydninger, og Y er C]__ ej-alkyl, i nærvær av en syre i et reaksjonsinert løsningsmid-del.
Alkoksygruppen(e) har fortrinnsvis 1-3 karbonatomer.
I det foreliggende representerer uttrykkene "alkyJJi og "alkoksy" både uforgrenede og forgrenede karbonkjeder.
Utgangsmaterialet 4' -demetyl-4-O-Jl-D-glukopyranosyl-epipodofyllotoksin (heretter benevnt DGPE) er kjent i teknikken, og fremstillingen derav er beskrevet i f.eks. US-patentskrift nr. 3.524.844. Forbindelsen er også lett til-gjengelig ut fra etoposid ved syrehydrolyse. Andre utgangsmaterialer, dvs. ortoestere og ortokarbonater er enten kommer-sielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved i teknikken
kjente metoder.
Egnete ortoestere med formelen II er f.eks. trimetylor-toformiat, trimetylortoacetat, trimetylortobutyrat og trietyl-ortopropionat, og egnede ortokarbonater er f.eks. tetrametyl-ortokarbonat og tetraetyl-ortokarbonat. Kondensasjonsreaksjon-en utføres i et inert organisk løsningsmiddel, såsom acetonitril, metylenklorid, aceton eller lignende, ved en tempera-tur fra ca. 0 til ca. 400°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Kondensasjonen er vanligvis fullført etter ca. 1 til ca. 24 timer. Ortoester- eller ortokarbonatreagenset anvendes i en mengde, som er minst molær ekvivalent med DGPE- utgangsmaterialet, men det anvendes fortrinnsvis i en overskytende mengde i forhold til DGPE. Omsetningen er syrekatalysert, og egnede syrekatalysatorer er f.eks. en sulfonsyre, såsom tolu-ensulfonsyre eller kamfersulfonsyre.
Når det ved omsetningen anvendes en reagens med formelen (II), hvor R 1 og R 9 ikke er like, oppnås vanligvis en blanding inneholdende to ønskede produkter: ett, hvor R<1> er i aksial stilling og R<2> er i ekvatorial stilling, og et annet, hvor R<2 >er i aksial stilling og R<1> er i ekvatorial stilling. Ved anvendelse av f.eks. trimetyl-ortoformiat gir omsetningen således ett produkt, hvor metoksy er i aksial stilling (7"-J5-metoksy), og et annet produkt, hvor metoksy er i ekvatorial stilling (7"-a-metoksy). De to isomere produkter kan separeres under anvendelse av konvensjonelle separasjonsmetoder, f.eks. ved å underkaste blandingen kolonnekromatografi, såsom på C]_g-reversfasekolonne.
De således oppnådde forbindelser med formelen (I) kan videre derivatiseres til tilveiebringelse av det tilsvarende 4'-fosfat (forbindelser med formelen (I), hvor R^ er -P(0)-(0-M)2). Dette kan oppnås under anvendelse av kjente metoder til omdannelse av en hydroksygruppe til dens fosfatester. Slike metoder omfatter omsetning av en forbindelse med formelen (I) , hvor RJ er hydrogen, med et fosforyleringsmiddel, såsom fos-foroksyklorid, etterfulgt av hydrolyse til oppnåelse av fos-fatproduktet, eller omsetning av førstnevnte med difenylklor-fosfat etterfulgt av katalytisk hydrogenering til oppnåelse av
fosfatesteren.
Representative forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse vurderes med hensyn til antitumoraktivitet overfor transplanterbar murin P388 leukemi. CDFl-hunnmus inokuleres intraperitonealt med 106 P388 leukemiceller (dag 0). Testfor-bindelsene administreres intraperitonealt som en enkelt dose på dag 1, og dyrene iakttas i 50 dager. Den prosentvise stigning i middeloverlevelsestiden (MST) for de behandlede dyr i forhold til middeloverlevelsestiden for de ubehandlede kon-trolldyr ble bestemt og notert som %-T/C. Forbindelser med %-T/C-verdier på 125 eller mer anses for å ha signifikant anti-tumor-aktivitet. Tabell I viser resultatene av in vivo vur-deringen .
Representative forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse ble utprøvet også i in vitro cytotoksisitetsprøver overfor fire tumorcellelinjer. Disse cellelinjer dyrkes og holdes på 37°C under en fuktig atmosfære i en 5 prosentig CC^-inkubator: - B16-F10 murin melanoma i Eagle's MEM-medium (Nissui) inneholdende kanamycin (60 |ig/ml) og supplert med varme-inaktivert føtalt kalveserum (FCS, 10%) og ikke-essensielle aminosyrer (0,6%), - Moser human colon carcinoma i Eagle's MEM-medium supplert med FCS (10%), - K562 human myelogen leukemi og K562/ADM, én adriamycin-resistent underlinje, som ble stilt til rådighet av Dr. Takashi Tsuruo, University of Tokyo, i RPMI 1640 medium (Nissui) supplert med FCS (10%) , penicillin (100 U/ml) og streptomycin (100 [i.g/ml) .
I de forsøk, hvor det ble anvendt B16-F10 og Moser cellelinjer, ble det oppnådd eksponensielt voksende celler, de ble talt og deretter suspendert i dyrkningsmediet i en konsen-trasjon på henholdsvis 1,5 x IO<4> og 3 x IO<4> celler/ml. 24 timer etter anbringelse av cellesuspensjonen (180 |il) i brønner på en mikrotiterplate med 96-brønner ble det tilsatt testmaterialer (20 jil) til brønnene, og platene ble inkubert i 72 timer. Cytotoksisitet overfor tumorcellene ble bestemt kolorimetrisk ved 540 nm etter farging av levedyktige celler med en nøytralrød løsning. Hva angår K562- og K562/AMD-celle-linjene inkuberes 900 ul av cellesuspens jonen (8 x IO<4 >celler/ml) med testmaterialer (100 ^1) ved 37°C, 5% C02 i 48 timer i en vevsdyrkningsplate med 24 brønner. Cytotoksisitet ble bestemt ved telling av antallet celler under anvendelse av en celleteller. Resultater av in vitro cytotoksisitetsprøver er vist i tabell 2.
Testresultatene viser at forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er nyttige som antitumor-forbindelser.
Forbindelsene kan følgelig anvendes i en metode til in-hibering av mammale tumorer, hvilken metode omfatter administrering av en virksom tumor-inhiberende dose av en anti-tumor-forbindelse med formel (I) til en tumorbærende vert. Til dette formål kan legemidlet administreres på konvensjonell måte, herunder, men ikke begrenset til intravenøst, intra-muskulært, intratumoralt, intraarterielt, intralymfatisk eller oralt, idet intravenøs administrering foretrekkes.
Et farmasøytisk preparat inneholder en forbindelse med formelen (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. Antitumor-preparatet kan ha en hvilken som helst farmasøytisk form, som er egnet til den ønskede administreringsvei. Eksempler på slike preparater omfatter faste preparater til oral administrering, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere og granu-later, flytende preparater til oral administrering, såsom løs-ninger, suspensjoner, siruper eller eliksirer, samt preparater til parenteral administrering, såsom sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan også utformes som sterile, faste preparater, som kan løses i sterilt vann, fysiologisk saltvann eller et annet sterilt, injiserbart medium umiddelbart før anvendelse.
Optimale doser og kurer for en gitt pattedyrsvert kan lett bestemmes av fagmannen. Det er åpenbart, at den faktisk anvendte dose kan varieres i overensstemmelse med den særlige sammensetning av preparatet, den særlig anvendte forbindelse, administreringsmåten og det særlige sted, verten og sykdommen, som skal behandles. Det må tas hensyn til mange faktorer, som kan modifisere virkningen av legemidlet, herunder alder, vekt, kjønn, kost, administreringstidspunktet, administreringsveien, utskillelseshastigheten, pasientens tilstand, legemiddelkom-binasjoner, reaksjonssensibiliteter og alvorligheten av- sykdommen .
De følgende eksempler tjener til belysning av den foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling av 4'- demetvl- 4- 0- fl- D- qlukopvranosvl- epipodo-fvllotoksin fra etoposid
En blanding av etoposid (5,88 g, 10 mmol) i 30% vandig eddikksyre (100 ml, AcOH:H20 = 3:7) og acetonitril (50 ml) ble kokt med tilbakeløp i 9 timer og konsentrert i vakuum. Den resulterende rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (10% MeOH-CH2Cl2)/ og 2,60 g (51%) av tittelforbindelsen ble oppnådd som fargeløse krystaller, smp. 229- 233°C (225-227°C ifølge Heiv. Chim. Acta, 1969, 52:948).
Eksempel 1
Fremstilling av 4'- demetyl- 4- O-( 4, 6- O- lf- metoksvmetvliden- fl- D-glukopyranosyl) epipodofyllotoksin ( la) og 4'- demetyl- 4- O-( 4, 6-O- g- metoksvmetvliden- fi- D- qlukopvranosvl) epipodofyllotoksin _Qbl
Til en blanding av 4' -demetyl-4-O-ii-D-glukopyranosyl-epipodofyllotoksin (600 mg, 1,1 mmol) og trimetyl-ortoformiat (1,5 ml) i diklormetan (60 ml) ble det tilsatt kamfersulfonsyre (85 mg, 0,37 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket over Na2SO^. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å oppnå 860 mg av en råolje, som ble separert ved C-j_g — reversfasekolonnekromatografi (35% MeOH-H20), og det ble oppnådd 292 mg (45%) la som fargeløse krystaller fra MeOH og 60 mg (9%) lb som fargeløse krystaller fra MeOH.
la:
Smp. 195-198°C. Vurdert renhet 95% ved HPLC (LiChrosorb RP-18, 70% MeOH-H20).
IR Vmaks (KBr) cm-<1>:3400, 1760, 1610.
m \naks <Me0H) nm <£) 240 <sn' 13.300), 284 (4.200).
<1>H-NMR (CDC13) 5: 5,42 (1H, s, 7"-H), 4,68 (1H, d, J=7,3 Hz, 1"-H), 4,00 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax), 3,88 (1H, dd, J=5,l og 9,7 Hz, 6"-Heq), 3,85 (1H, t, J=9,5 Hz, 4"-H), 3,71 (1H, dt, J=2,2 og 9,2 Hz, 3"-H), 3,4- 3,5 (2H, m, 2" og 5"-H), 3,38 (3H, s, 7"-OCH3), 2,64 (1H, d, J=2,2 Hz, 3"-OH), 2,45 (1H, d, J=2,9 Hz, 2"-OH).
Analyse for C29H32014_^.
Beregnet: C: 55,95% H: 5,50%.
Funnet: C: 56,11%; H: 5,33%.
lb:
Smp. 203-205°C. Vurdert renhet 85% ved HPLC.
IR vmaks (Nujol) cm-1: 3350, 1760, 1603.
UV tanaks (MeOH) nm (e) 240 (13.200), 284 (4.300).
<1>H-NMR (CDC13) 5: 5,30 (1H, s, 7"-H), 4,68 (1H, d, J=7,3 Hz, 1"-H), 4,23 (1H, dd, J=4,6 og 10,4 Hz, 6"-Heq), 3,82 (1H, dt, J=2,2 og 8,8 Hz, 3"-H), 3,71 (1H, t, J=10,5 Hz, 6"-Hax), 3,54 (3H, s, 7"-OCH3), 3,46 (1H, t, J=8,8 Hz, 4"-H), 3,4-3,5 (2H, m, 2" og 5"-H), 2,72 (1H, d, J=2,6 Hz, 3"-OH), 2,40 (1H, d, J=2,9 Hz, 2"-OH).
Analyse for C29H32014 .
Beregnet: C: 55,95%; H: 5,50%.
Funnet: C: 56,07%; H: 5,32%.
Eksempel 2
Fremstilling av 4'- demetyl- 4- O-( 4, 6- O- if- etoksymetyliden- fi- D-glukopvranosvl) epipodofyllotoksin ( 2a) og 4'- demetvl- 4- O-( 4, 6-O- a- etoksvmetvliden- fi- D- glukopyranosvl) epipodofyllotoksin ( 2b)
Fremgangsmåten i eksempel 1 gjentas under anvendelse av 4'-demetyl-4-0-13-glukopyranosyl-epipodofyllotoksin (1,012 g, 1,8 mmol), trietyl-ortoformiat (6 ml) og kamfersulfonsyre (60 mg, 0,26 mmol) til oppnåelse av 450 mg (40%) 2a som fargeløse krystaller fra MeOH og 221 mg (19%) 2b som fargeløse krystaller fra MeOH.
2a:
Smp. 177-178°C. Vurdert renhet 90% ved HPLC.
IR vmaks (Nujol) cm<-1>: 3380, 1760, 1610.
UV A.maks (MeOH) nm (£) 240 (13.600), 285 (4.200). 1H-NMR (CDC13) 5: 5,52 (1H, s, 7"-H), 4,68 (1H, d, J=7,7 Hz, 1"-H), 4,03 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax), 3,87 (1H, t, J=9,5 Hz, 4"-H), 3,86 (1H, dd, J=5,l og 9,7 Hz, 6"-Heq), 3,71 (1H, dt, J=2,2 og 9,2 Hz, 3"-H) , 3,61 (2H, q, J=7,0 Hz, 7"-OCH2CH3) , 3,4-3,5 (2H, m, 2" og 5"-H), 2,62 (1H, d, J=2,2 Hz, 3"-OH), 2,43 (1H, d, J=2,6 Hz, 2"-OH), 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz. 7"-OCH2CH3).
Analyse for C30H34O14
Beregnet: C: 56,60%; H: 5,70%.
Funnet: C: 56,30%; H: 5,51%.
2b:
Smp. 168-171°C. Vurdert renhet 90% ved HPLC.
IR Vmaks (Nujol) cm-<1>: 3400, 1770, 1610.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 5,35 (1H, s, 7"-H), 4,68 (1H, d, J=7,7 Hz, 1"-H), 4,22 (1H, dd, J=4,7 og 10,6 Hz, 6"-Heq), 3,82 (2H, q, J=7,3 Hz, 7"- OCH2CH3), 3,70 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax), 3,45 (1H, t, J=9,l Hz, 4"-H), 3,4-3,5 (2H, m, 2" og 5"-H), 2,73 (1H, d, J=2,2 Hz, 3"-OH), 2,41 (1H, d, J=2,2 Hz, 2"-OH), 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz, 7M<->OCH2C<H>3).
Analyse for C3QH34014 ^ 2o.
Beregnet: C: 56,60%; H: 5,70%.
Funnet: C: 56,31%; H: 5,43%.
Eksempel 3
Fremstilling av 4'- demetyl- 4- O-( 4, 6- O- dimetoksymetyliden- fi- D-glukopyranosyl) epipodofyllotoksin ( 3)
Til en blanding av 4'-demetyl-4-0-Ji-D-glukopyranosyl-epipodofyllotoksin (344 mg, 0,61 mmol) og tetrametyl-ortokarbonat (0,5 ml) i tetrahydrofuran (3ml)-diklormetan (30 ml) ble det tilsatt kamfersulfonsyre (31 mg, 0,13 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å oppnå ett rått, halvfast stoff, som ble renset på en silikagelkolonne (5% MeOH-CH2Cl2), og det ble oppnådd 310 mg (80%) 3 som et fargeløst pulver.
1-
Smp.: 170-173°C. Vurdert renhet 95% ved HPLC.
IR Vmaks (KBr) cm<-1>: 3500, 1775, 1610.
UV ^maks (MeOH) nm (£) 240 (12.600), 284 (4.100).
1H-NMR (CDCI3) 5: 4,69 (1H, d, 3=1, 1 Hz, 1"-H), 4,04 (1H, dd, J=5,3 og 10,1 Hz, 6"-Heq), 3,95 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax), 3,7-3,8 (2H, m, 3" og 4"-H), 3,46 (3H, s, 7"-OCH3eq), 3,36 (3H, s, 7"-OCH3aq), 3,4-3,5 (2H, m, 2" og 5"-H), 2,63 (1H, d, J=2,l Hz, 3"-OH), 2,39 (1H, d, J=2,6 Hz, 2"-OH).
Analyse for C30H34O15
Beregnet: C: 55,21%; H: 5,56%.
Funnet: C: 55,68%; H: 5,43%.
Eksempel 4
Fremstilling av 4'- demetyl- 4- O-( 4, 6- dietoksymetvliden- fi- D-glukopyranosyl) epipodofyllotoksin ( 4)
Fremgangsmåten i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av 4'-demetyl-4-0-15-D-glukopyranosyl-epipodofyllo-toksin (101 mg, 0,18 mmol), tetraetyl-ortokarbonat (0,2 ml) og kamfersulfonsyre (25 mg, 0,11 mmol), og det ble oppnådd 81 mg (68%) 4 som et fargeløst, amorft faststoff.
1-
Smp. 152-156°C. Vurdert renhet 90% ved HPLC.
IR Vmaks (KBr) cm<-1>: 3450, 1776, 1610.
UV ^maks (MeOH) nm (e) 240 (12.700), 285 (4.300).
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,67 (1H, d, J=7,7 Hz, 1"-H) , 4,02 (1H, dd, J=5,9 og 10,4 Hz, 6"-Heq), 3,97 (1H, t, J=10,3 Hz, 6"-Hax), 3,76 (2H, q, J=7,3 Hz, 7n<->OCH2CH3eq), 3,74 (1H, t, J=9,5 Hz, 4"-H), 3,65 (2H, q, J=7, 3 Hz, 7"-OCH2CH3ax) , 3,4-3,5 (2H, m, 2" og 5"-H), 2,64 (1H, d, J=l,8 Hz, 3"- OH), 2,41 (1H, d, J=2,6 Hz, 2"-OH), 1,27 og 1,24 (6H, hver især t, J=7,0 Hz, 7"-OCH2C<H>3 x 2) .
Analyse for <C>32<H>38<0>15^1/2h20<:>
Beregnet: C: 57,22%; H: 5,85%.
Funnet: C: 57,19%; H: 5,97%.
Claims (7)
- PATENTKRAV. 1. Ananlogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt 4' -demetylepipodofyllotoksinglukosid-derivat med formelenhvor én av R<1> og R<2> er C-^tj-alkoksy, og den andre er valgt blant hydrogen, og C-^^-alkoksy, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelenhvor R 1 og R 7 har de ovenfor anførte betydninger, og Y er C1_5~alkyl, i nærvær av en syre i et reaksjonsinert løsnings-middel .
- 2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4'-demetyl-4-0-(4,6-0-p-metoksymetyliden-P-D-glukopyranosyl)epipodofyllotoksin, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer omsettes.
- 3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4'-demetyl-4-0-(4, 6-0-<x-metoksymetyliden-|3-D-glukopyranosyl)epipodofyllotoksin, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer omsettes.
- 4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4'-demetyl-4-0-(4, 6-0-|3-etoksymetyliden-p-D-glukopyranosyl)epipodofyllotoksin, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer omsettes.
- 5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4'-demetyl-4-0-(4, 6-0-a-etoksymetyliden-(3-D-glukopyranosyl)epipodofyllotoksin, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer omsettes.
- 6. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4'-demetyl-4-0-(4,6-0-dimetoksymetyliden-p-D-glukopyranosyl)epipodofyllotoksin, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer omsettes.
- 7. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4'-demetyl-4-0-(4, 6-dietoksymetyliden-(3-D-glukopyranosyl)epipodofyllotoksin, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer omsettes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/438,829 US5034380A (en) | 1989-11-20 | 1989-11-20 | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904967D0 NO904967D0 (no) | 1990-11-16 |
| NO904967L NO904967L (no) | 1991-05-21 |
| NO174204B true NO174204B (no) | 1993-12-20 |
| NO174204C NO174204C (no) | 1994-04-06 |
Family
ID=23742200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO904967A NO174204C (no) | 1989-11-20 | 1990-11-16 | Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt 4'-demetylepipodofyll toksinglukosid-derivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034380A (no) |
| EP (1) | EP0433678A1 (no) |
| JP (1) | JPH0686476B2 (no) |
| KR (1) | KR930007382B1 (no) |
| AU (1) | AU614698B2 (no) |
| CA (1) | CA2029748A1 (no) |
| FI (1) | FI905685A (no) |
| HU (1) | HU208019B (no) |
| IE (1) | IE904162A1 (no) |
| IL (1) | IL95884A (no) |
| NO (1) | NO174204C (no) |
| NZ (1) | NZ236106A (no) |
| PT (1) | PT95931A (no) |
| YU (1) | YU220790A (no) |
| ZA (1) | ZA909252B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW260671B (no) * | 1991-04-29 | 1995-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| US5458299A (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-17 | Collins; Kenneth | Aircraft deicing apparatus |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1171314A (fr) * | 1955-05-13 | 1959-01-23 | Sandoz Ag | Produits de condensation de glucosides avec des composés carbonyliques et leur préparation |
| JPS61227590A (ja) * | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体 |
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US4912204A (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-27 | Bristol-Myers Company | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides |
| DE3913326A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-11-08 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von etoposiden |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| JPH087254B2 (ja) * | 1989-08-07 | 1996-01-29 | 富士通株式会社 | 半導体集積回路装置 |
-
1989
- 1989-11-20 US US07/438,829 patent/US5034380A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-02 IL IL9588490A patent/IL95884A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029748A patent/CA2029748A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-16 NO NO904967A patent/NO174204C/no unknown
- 1990-11-16 NZ NZ236106A patent/NZ236106A/xx unknown
- 1990-11-16 FI FI905685A patent/FI905685A/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-19 JP JP2313797A patent/JPH0686476B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 ZA ZA909252A patent/ZA909252B/xx unknown
- 1990-11-19 HU HU907197A patent/HU208019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-19 AU AU66711/90A patent/AU614698B2/en not_active Ceased
- 1990-11-19 IE IE416290A patent/IE904162A1/en unknown
- 1990-11-19 KR KR1019900018740A patent/KR930007382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-19 EP EP90122095A patent/EP0433678A1/en not_active Ceased
- 1990-11-20 YU YU220790A patent/YU220790A/sh unknown
- 1990-11-20 PT PT95931A patent/PT95931A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO174204C (no) | 1994-04-06 |
| KR930007382B1 (ko) | 1993-08-09 |
| IL95884A0 (en) | 1991-07-18 |
| NO904967D0 (no) | 1990-11-16 |
| NZ236106A (en) | 1991-11-26 |
| NO904967L (no) | 1991-05-21 |
| JPH0686476B2 (ja) | 1994-11-02 |
| EP0433678A1 (en) | 1991-06-26 |
| ZA909252B (en) | 1991-09-25 |
| FI905685A (fi) | 1991-05-21 |
| AU614698B2 (en) | 1991-09-05 |
| AU6671190A (en) | 1991-05-23 |
| IL95884A (en) | 1994-10-21 |
| JPH03170494A (ja) | 1991-07-24 |
| HU208019B (en) | 1993-07-28 |
| HUT55406A (en) | 1991-05-28 |
| PT95931A (pt) | 1991-09-13 |
| IE904162A1 (en) | 1991-05-22 |
| CA2029748A1 (en) | 1991-05-21 |
| US5034380A (en) | 1991-07-23 |
| FI905685A0 (fi) | 1990-11-16 |
| YU220790A (sh) | 1992-09-07 |
| KR910009720A (ko) | 1991-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0323171B1 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU202547B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-phosphate derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| NO173239B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt etopodofyllotoksinglukosidacylderivat | |
| EP2675278B1 (en) | Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives | |
| NO329209B1 (no) | Farmasoytisk preparat inneholdende et sulfopyranosylacylglyserolderivat, slike forbindelser for anvendelse ved behandling av kreft, samt anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter | |
| EP0675125A1 (en) | A therapeutic agent for thrombocytopenia and indolocarbazole derivatives | |
| NO174204B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk aktivt 4'-demetylepipodofyll toksinglukosid-derivat | |
| JPH01149797A (ja) | プリン誘導体 | |
| KR900006234B1 (ko) | 신규의 3', 4'-디니트로겐 치환 에피포도필로톡신 배당체의 유도체 | |
| EP0304086B1 (en) | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides and their use | |
| CA2039874C (en) | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides | |
| CN103275105B (zh) | 一种氮杂糖并噻嗪烷酮衍生物及合成方法和其在药物制剂中的应用 | |
| US20040180841A1 (en) | Apoptolidin analogs and derivatives for inducing apoptosis in transformed cells | |
| CN109734768A (zh) | 去乙酰西地兰葡萄糖基改性化合物脂质体及其应用 | |
| US8877720B2 (en) | Epirubicin derivatives | |
| SU776558A1 (ru) | Способ получени бициклических лактолметил-эфиров в виде их эпимеров | |
| AU661278B2 (en) | Dynemicin analogs: syntheses, methods of preparation and use | |
| JPH05148292A (ja) | ６−ｏ−アルキルエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| JPS6318590B2 (no) | ||
| JPH05163292A (ja) | ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| WO1992002522A1 (en) | Dynemicin analogs: syntheses, methods of preparation and use | |
| JPS6259716B2 (no) | ||
| JPH0565520B2 (no) | ||
| EP0516154A1 (en) | Preparation of 6-0-acylelsamicin a derivatives |